Adaptation

>Abbildung: Hepatischer Abbau von Äthylalkohol und Auswirkungen chronischen Alkoholkonsums
Nach Molina PE, Alcohol - intoxicating roadblocks and bottlenecks in hepatic protein and lipid metabolism. Amer J Physiol - Endocrin Metab 2008; 295: E1-2

Grüne Pfeile: Anregung, rote unterbrochene Pfeile: Inhibition

Abkürzungen und Beschreibung s. Text

Die Leber oxidiert Alkohol zu Azetaldehyd (>Abbildung). Das erfolgt auf mehreren Wegen, und zwar - bedeutungsmäßig in dieser Reihenfolge - über die Alkohol-Dehydrogenase (ADH - zytosomal), Zytochrom P-450 (CYP2E1 - endoplasmatisches Retikulum), und Katalase (Peroxisomen).

Die Alkohol-Dehydrogenase (ADH - Klasse I-Isoform) ist ein zytosomales Enzym, das sich in der Leber und auch in der Magenschleimhaut findet (Abbau schon vor Eintritt in die Blutbahn, begünstigt durch längere Verweildauer) und unterschiedlich ausgeprägt wird (z.B.im Schnitt effektivere Enzymaktivität bei Männern im Vergleich zu Frauen, bei europäischstämmigen Menschen im Vergleich zu asiatischstämmigen).

Das mikrosomale ethanoloxidierende System (MEOS) kann den Abbau weiter steigern. MEOS ist durch mehrmalige Induktion "trainierbar", der Abbau von Alkohol erfolgt beschleunigt.

Die Metabolisierung von Äthanol liefert 29 kJ/g (7 Cal/g) Energie (zum Vergleich: Kohlenhydrate und Proteine 17 kJ/g bzw. 4,1 Cal/g, Fette 37 kJ/g bzw. 9,3 Cal/g). Seine Energiedichte ist damit relativ hoch - sie liegt zwischen der von Fetten einerseits und Kohlenhydraten andererseits.

Azetaldehyd wird dann durch mitochondriale Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH2) zu Azetat abgebaut. Produkte dieses metabolischen Weges senken den zellulären Gehalt am Methioninprodukt und Methyldonor S-Adenosylmethionin (SAMe), das Methyltransferasen als Substrat brauchen. Gleichzeitig steigt der Spiegel an Homocystein, Azetaldehyd und Sauerstoffradikalen (ROS). Das bedingt eine Stressreaktion im endoplasmatischen Retikulum (ER stress): Es kommt zu Aktivierung von Promotor-Sequenzen, die als sterol regulatory element-binding proteins (SREBP-1c und -2c) bezeichnet werden, dies führt zu Anhäufung von Triglyzeriden.

Die Aktivität des metabolischen Schlüsselenzyms AMP kinase (AMPK) steht unter mehrfachem alkoholbedingten Einfluss:

AMPK wird durch Alkohol, endoplasmatischen Stress, Tumornekrosefaktor (TNF) und ROS gehemmt;

Adiponektin aus dem Fettgewebe fördert hingegen seine Tätigkeit (chronischer Alkoholkonsum hemmt die Freisetzung von Adiponektin).

AMPK fördert Fettsäureoxydation und -transport durch Aktivierung des nukleären Hormonrezeptors peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα), unterdrückt SREBP-1c (was die Lipogenese hemmt), und hemmt die Azetyl-CoA-Karboxylase (ACC). Letzteres senkt die Synthese und steigert die Oxydation von Fettsäuren (via Absinken des Malonyl-CoA-Spiegels und der Aktivität von Carnitin-Palmitoyltransferase I (CPT I).

Insgesamt führen alkoholbedingte Veränderungen zu beeinträchtigtem Fettstoffwechsel und Fettleber. Auch die hepatische Proteinsynthese (peptide chain initiation) ist betroffen - z.B. der Wechsel zwischen aktiven und inaktiven Formen des eIF2·eIF2B-Komplexes, was die Bildung des 43S-Präinitiationskomplexes (43S prä-IC) verhindert (dieser hilft beim Rekrutieren ribosomaler 40S-Einheiten an die mRNS). Chronischer Alkoholkonsum erweitert diesen Defekt auf die Fähigkeit des elF4-Komplexes, die Anbindung zwischen 43S-Komplex und 5'-Ende der mRNS zu ermöglichen - was die Eiweißsynthese weiter beeinträchtigt.

Zu: Steuerung der Leberfunktion