Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Biotransformation, Abbauwege, Steuerung der Leberfunktion

 
© H. Hinghofer-Szalkay
Biotransformation: βίος = Leben, trans = (hin)über, formare = bilden
Kininogen: κινεῖν = bewegen, γενεά = Abstammung
Krebs-Henseleit-Zyklus: Hans A. Krebs, Kurt Henseleit (Harnstoffzyklus)
Zytochrom: κύτος = Zelle, χρῶμα = Farbe (Hämprotein!)
Die Leber ist eine Umbaustation, die
   -- in - körpereigene oder körperfremde - Moleküle funktionelle Gruppen einfügt (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Dealkylierung, Dehalogenierung - Phase-I-Reaktionen) und
   -- Moleküle mit zusätzlichen (meist gut wasserlöslichen) Gruppen versieht (konjugiert: Glukuronierung, Sulfatierung, Methylierung, Azetylierung, Konjugation mit Aminosäuren und Glutathion - Phase-II-Reaktionen).

So macht sie Stoffe besser löslich und - über Harn, Atemluft, Schweiß - ausscheidbar.

Die Anpassungsfähigkeit der Leberzellen ist beträchtlich - so kann die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase (das limitierende Enzym der Cholesterinsynthese) bei steigendem Bedarf (abnehmender Konzentration von Cholesterin oder Mevalonat) bis zu 200-fach steigen.
Hormone (Insulin, Glukagon, Adrenalin, Kortisol, hGH) und Zytokine (IL-6, TNF) wirken auf Hepatozyten steuernd ein, andererseits bildet die Leber IGF und Vorstufen von Mediatoren und Hormonen (Kininogen, Angiotensinogen).

Stickstoffausscheidung und der Einfluss auf die pH-Regulation sind über den Glutamin-Harnstoff-Mechanismus miteinander verknüpft.


Biotransformation Steuerung der Leberfunktion Harnstoff, Ammonium, Säure-Basen-Haushalt


>Abbildung: Detoxifizierung durch Phase-1- und Phase-2-Reaktionen
Nach einer Vorlage in tuberose.com
Phase 1 - Veränderung funktioneller Gruppen: Oxidation, Reduktion, Hydrolyse u.a. Phase 2: Kopplung: Glukorunierung, Sulfatierung u.a. (Konjugation → Wasserslöslichkeit)

Leberzellen kann man sich als chemische Fabriken vorstellen, in denen verschiedene Vorgänge z.T. räumlich getrennt ablaufen (Kompartmentierung). Proteine können in den Lysosomen der Leberzellen vollständig abgebaut werden. Die lysosomale Aufnahme der Biomoleküle erfolgt z.T. durch spezifische Carrier.

Durch Biotransformation werden verschiedene körpereigene Stoffe (z.B. Steroidhormone, Bilirubin, Ammoniak) sowie Medikamente oder Gifte z.T. aktiviert, z.T. inaktiviert, bzw. in ausscheidbare Form gebracht. Die Erlangung besserer Wasserlöslichkeit ist dabei ein entscheidender Faktor. Enzyminduktion, z.B. von Zytochrom P450 (Phase-1-Reaktion, s. unten), beschleunigt die Vorgänge.
  Als First-pass-Effekt bezeichnet man den Anteil der Eliminierung einer Substanz (eines Medikaments), der bei der ersten Leberpassage (nach der Sekretion bzw. "Injektion" der Substanz in die Blutbahn) eliminiert wird.

Meist erfolgt die Biotransformation in einem zweiphasigen Ablauf: Zuerst kommt es am betreffenden Molekül zu Abänderung funktioneller Gruppen (Phase-1-Reaktion); schon dadurch wird das Molekül oft inaktiviert. In einer Phase-2-Reaktion kommt es zum Hinzufügen polarer Gruppen:
  "Phase-1-Reaktionen" fügen in Moleküle (Metabolite, Fremdstoffe) funktionelle Gruppen ein (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Dealkylierung, Dehalogenierung u.a.). Mischfunktionelle Monooxygenasen sind die zentralen Enzyme des Phase-I-Metabolismus. Eine zentrale Stellung hat das im endoplasmatischen Retikulum lokalisierte Häm-Protein Zytochrom-P450-Enzym (CYP), von dem ≈500 Gene in über 70 Genfamilien bekannt sind.

CYP-Enzyme sind Oxidoreduktasen und werden z.B. für die Hydroxylierung von Cholekalziferol (Vitamin D3) in der Leber (z.B. CYP 2R1, CYP 3A4, CYP 27A1) zu 25-(OH)D3 benötigt, aber auch für die Metabolisierung zahlreicher Medikamente. Ihre Isoformen sind unterschiedlich auf die Gewebe verteilt (z.B. metabolisiert die Niere 25-(OH)D3 u.a. mittels CYP 27B1 zu 1,25-(OH)2D3, und mittels CYP 24A1 zu 24,25-(OH)2D3).

Auch die zytosolischen Alkoholdehydrogenasen (ADH, 7 Isoenzyme) gehören zu der Gruppe der Phase-I-Enzyme, sie dehydrieren Alkohole zu Aldehyden und Ketonen und finden sich vor allem in Leber, Nieren und Lunge. Weitere Beispiele sind Aldehyddehydrogenasen, Xanthinoxidase, Reduktasen, Esterasen.

Genetische Polymorphismen beeinflussen die enzymatischen Aktivitäten (z.B. des P-450), was unterschiedliche Geschwindigkeiten der Verstoffwechselung bedingt (schnelle / langsame Metabolisierer). Folge ist u.a. rascher oder verzögerter Abbau von Medikamenten.

Die Phase-I-Reaktion betrifft viele wasserunsösliche Stoffe wie Steroide, Prostaglandine, Medikamente. Die betreffenden Enzyme finden sich in Mikrosomen und im endoplasmatischen Retikulum.

Giftstoffe durchlaufen die Phase 1, werden typischerweise neutralisiert und eventuell in kleinere Moleküle zerteilt. Diese betreten dann die Phase 2, wo die Bruchstücke wasserlöslich und ausscheidbar gemacht werden:

  "Phase-2-Reaktionen" konjugieren (anschließend oder auch alleine) mit endogenen - meist gut wasserlöslichen - Molekülen (Glukuronierung, Sulfatierung, Methylierung, Azetylierung, Konjugation mit Aminosäuren und Glutathion) und machen den "Entfernungskandidaten" so besser löslich bzw. ausscheidbar (über Harn, Atemluft, Schweißsekretion).


Beispiel: Glukuronierung
 
In diese Gruppe gehören Glukuronyl-, Glutathion-S-, N-Azetyl-, Sulfo-, Methyltransferasen.

So können toxische Substanzen entschärft werden ("Entgiftung"), manchmal aber auch harmlose Metaboliten Toxizität erlangen ("Giftung").
 
Ein spezielles Beispiel betrifft den Abbau von Alkohol, der zu Azetaldehyd oxydiert wird: Durch die Alkohol-Dehydrogenase (ADH), Zytochrom P-450 und Katalase in Peroxisomen. Azetaldehyd wird anschließend durch Aldehyd-Dehydrogenase zu Azetat abgebaut.

  Mehr über Alkoholabbau und Folgewirkungen s. dort.

 Die Leber steht unter dem Einfluss verschiedener chemischer Führungsgrößen - Konzentrationswerte verschiedener Substrate, aber auch von Transmittern, Mediatoren und Hormonen.
<Abbildung: Input- und Outputwege der Leber
Nach: Thomson AW, Knolle PA., Antigen-presenting cell function in the tolerogenic liver environment. Nature Reviews Immunology 2010; 10: 753-66
Zufluss über Pfortaderblut: Resorbierte und "eigene" Stoffe aus GI-System; Abtransport über Hohlvene: Wasser, Salze, Vitamine, Spurenelemente, Nähr- und Signalstoffe; über Galle: Gallensaure Salze, Gallenfarbstoffe, Cholesterin, Detoxifikationsprodukte

  Beispielsweise kann die Leber je nach Bedarf Energie speichern (Glykogenbildung) oder bereitstellen. Insulin fördert den Speicherungsmechanismus; Adrenalin bewirkt über ß2-Rezeptoren Energiebereitstellung durch Glykogenolyse und Glukoneogenese. Für den Kohlenhydratmetabolismus ist sie mit Glukosetrasportern (GLUT2) bestückt, die Glukose in Abhängigkeit von der aktuellen extrazellulären Konzentration (Blutzuckerspiegel) durch die Membran schleusen.

  Die Bildung von Plasmaproteinen und Lipiden ist ebenfalls substrat- und hormonabhängig (Insulin, "kontrainsulinäre" Hormone).

  Das Wachstumshormon wirkt an der Leberzelle anabol (vermehrte Aminosäureaufnahme und -verwertung) und bewirkt die Freisetzung von IGF1 (s. unten).

  Bei Energiemangel werden Fettsäuren zu Ketonkörpern umgebaut, die zum Teil für mangelnde Glukose im Energiestoffwechsel einspringen können. Dazu müssen sich die Zellen in Gehirn und Muskulatur umstellen: Sie erhöhen die Exprimierung der Enzyme, die für die Überführung von Ketonkörpern in AcCo-A notwendig sind.

  Regulation der Cholesterinsynthese: Das limitierende Enzym ist die HMG-CoA-Reduktase - sie reduziert HMG-CoA zu Mevalonat. Ihre Aktivität kann (durch erhöhte Transkription / Translation / Enzymstabilität) um das 200-fache steigen, wenn der Bedarf für Mevalonsäure-Abkömmlinge im Stoffwechsel erhöht ist.
  Bei steigender Cholesterin- oder Mevalonatkonzentration in der Zelle nimmt die Bildung der HMG-CoA-Reduktase ab, und umgekehrt.

Das HMG-CoA-Reduktase-Molekül hat eine Domäne, welche sich durch die Membran des endoplasmatischen Retikulums erstreckt und wahrscheinlich als Rezeptor dient. Das könnte die cholesterinabhängige Steuerung der Enzymaktivität erklären.

>Abbildung: Hämoglobinabbau, Urobilinogenausscheidung
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
Leberzellen nehmen Bilirubin auf, indem sie dieses von der Bindung an Albumin lösen. Sie glukuronieren es, machen es so wasserlöslich und scheiden es mit der Galle in den Darm aus. Dort erfolgt die Umwandlung zu Urobilinogen (s. auch dort)
  Interleukin-6 und TNF gehören zu den (stressinduzierbaren) immunologischen Faktoren, die auf die Leberzelle direkt steuernd einwirken können (stressinduzierte Serumkinasen: Akutphasenproteine).

  Die Leber selbst bildet insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGFs) und Vorstufen von Mediatoren / Hormonen (hochmolekulares Kininogen , Angiotensinogen).
 
Aus dem Aminosäurestoffwechsel (meist über Transaminierungen) anfallendes Ammoniak wird im Rahmen des Harnstoffzyklus (Krebs-Henseleit-Zyklus ) in Harnstoff umgewandelt.
  Der Harnstoffzyklus ist der wichtigste Ausscheidungweg für Stickstoff (Ammoniak ist ein Zellgift). Aufgrund der Enzymausstattung kann der Harnstoffzyklus nur in Leberzellen vollständig ablaufen (2 Reaktionen in Mitochondrien, 3 im Zytosol, <Abbildung unten).

Die Biosynthese eines Harnstoffmoleküls erfordert den Verbrauch von ATP, ist also energieaufwändig - aber wesentlich, damit sich kein Rückstau von (in höherer Konzentration toxischen) Stickstoffträgern im Körper ergibt.

Der Harnstoffzyklus dient nicht nur der Stickstoffentsorgung des Körpers, sondern ist auch für die Biosynthese verschiedener Moleküle dienlich, wie NO, Kreatin oder biogene Amine.
Die Harnstoff-Biosynthese ist reguliert und kann sich anpassen: Bei hoher Proteinzufuhr kommt es zur Induktion von Enzymen des Harnstoffzyklus, d.h. die Kapazität zur Stickstoffausscheidung nimmt zu.
<Abbildung: Harnstoff
Die "heilige Formel des Mediziners"
  Referenzwerte für Harnstoff s. dort
 
Bis ins 19. Jahrhundert galt die Annahme, dass organische Moleküle nur von lebenden Zellen, nicht aber im Labor ("künstlich") produziert werden können. 1828 gelang der Gegenbeweis: Friedrich Wöhler stellte Harnstoff als erste organische Substanz synthetisch aus einer "unbelebten" Substanz (Ammoniumzyanat) her.

 

<Abbildung: Harnstoffzyklus
Nach Blair NF, Cremer PD, Tchan MC. Urea cycle disorders: a life-threatening yet treatable cause of metabolic encephalopathy in adults. Pract Neurol 2015; 15: 45-8
Beim Aminosäurestoffwechsel fällt Ammoniak an, das durch 5 Reaktionen zu Harnstoff umgewandelt wird: Die ersten beiden laufen in Mitochondrien ab (Enzyme: CPS1, OTC), die folgenden im Zytoplasma (Enzyme: ASS1, ASL, ARG1). Vollständig lauft die Reaktionskette nur in der Leber ab. Die Harnstoffsynthese benötigt Energie (ATP-Verbrauch)

Der Säure-Basen-Status bestimmt die Art der hepatischen Stickstoffausscheidung - als Ammoniumsalz oder Harnstoff. Beide entstammen dem Eiweißabbau. Über das Glutamin-Glutamat-System, an dem Leber und Nieren beteiligt sind, wird dabei auf die Erfordernisse der Säure-Basen-Bilanz Rücksicht genommen:

  Harnstoff konsumiert bei seiner Bildung sowohl H+ - als auch HCO3-; bei ausgeglichenem Säure-Basen-Haushalt wird Stickstoff vorwiegend als Harnstoff gebunden (periportale Zone 1 des Leberläppchens).

  Bei Azidose hingegen wird vermehrt Glutamat herangezogen, um Ammonium zu binden, es entsteht Glutamin (Zone 3 des Azinus). Im proximalen Tubulus wird es zu alpha-Ketoglutarat und Ammonium gespalten. Mit Ammoniumchlorid gelangen saure Valenzen zur Ausscheidung. Alpha-Ketoglutarat wird abgebaut, und es entsteht Bikarbonat.

Als Ammonium (ammonia) wird die Summe aus Ammonium im chemischen Sinne (NH4+) und freiem Ammoniak (NH3) bezeichnet. Bei einem Blut-pH von 7,4 liegen 98% des Gesamt-Ammoniums als NH4+ vor (pK des NH3 - NH4+ - Systems 8,9). Andererseits kann NH3 leicht durch Barrieren wie die Blut-Hirn-Schranke diffundieren (und bei Hyperammonämie Vergiftungserscheinungen bewirken), da es gut lipidlöslich ist.
  Ammonium entsteht renal durch Hydrolyse aus Glutamin und durch bakteriellen Abbau im Darm (≈4g - etwa 240 mM - Ammonium entstehen pro Tag im Colon, das Pfortaderblut hat eine mehrfach höhere Ammoniumkonzentration als das systemische Blut. Dieses Ammonium gelangt unmittelbar zur Leber).
  Die Leber "entgiftet" Ammonium (neurotoxische Wirkung höherer Serumkonzentrationen - hepatische Enzephalopathie): Der Harnstoffzyklus ist normalerweise nur zu einem Viertel seiner maximalen Kapazität ausgenützt (funktionelle Reserve). Dabei entsteht Harnstoff (≈20g/d), der (wie auch Glutamin) renal ausgeschieden wird. Erhöhung des Ammoniumspiegels beruht fast immer auf gestörter hepatischer Elimination.

Skelettmuskulatur und Gehirn bilden aus Ammonium Glutamat (Glutaminsynthetase), und zwar linear proportional der Ammoniumkonzentration. Glutamin und Aspartat sind wichtige Aminogruppenspender; Transaminierungreaktionen ermöglichen den Umbau von Aminosäuren ineinander. Die Transaminasen Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) spielen dabei eine zentrale Rolle.
  Referenzwerte für Ammonium s. dort.
Eine Reise durch die Physiologie


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