Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Physiologie der Nierenfunktion und der ableitenden Harnwege

Tubuläre Resorption, Vorgänge entlang des gesamten Nephrons
© H. Hinghofer-Szalkay

Claudin: claudere = schließen
Cubilin: CUB steht für Domänen von Komplement (C), Uegf und Bone morphogenic protein-1
Fanconi-Syndrom: Guido Fanconi
Inulin: Von inula helenium, seit dem Altertum als Heilpflanze und Gewürz verwendet (Apicius)
Resorption: re = zurück, sorbere = Flüssiges zu sich nehmen, hinunterschlucken





Glomerulär filtrierte Stoffe werden tubulär rückresorbiert - vorausgesetzt, es gibt für sie entsprechende Wege: Entweder durch die Tubuluszellen hindurch (Transportmechanismen über die apikale und basolaterale Membran der Tubuluszellen, oder sie sind primär membrangängig) oder zwischen ihnen (parazellulärer Weg).

Manche Stoffe - wie das Kreatinin aus dem Muskelstoffwechsel oder der Indikatorstoff Inulin (
ein pflanzlicher Zucker) - werden nicht rückresorbiert, das heißt, sie werden nach ihrer Filtration vollständig ausgeschieden (die Kreatinin- bzw. Inulinclearance dient als Maß für die glomeruläre Filtrationsleistung).

Fast alle im Filtrat vorhandenen Stoffe werden rückresorbiert, meist zum Großteil in den proximalen Tubuli. Die dafür vorhandenen Transporter können gelegentlich überfordert sein, Beispiel: Bei erhöhtem Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie) kann nicht die gesamte filtrierte Glukose bewältigt werden, das tubuläre Maximum für Glukose ist dann überschritten, und Glukose tritt in den Harn über (Glukosurie).

60-70% des glomerulär filtrierten Wassers wird in den proximalen Tubuli zurückgewonnen. Das erfolgt isoton, osmotisch an die Rückresorption von Salzen (vor allem Kochsalz) geknüpft. Neben Natrium und Chlorid (zu ≈65%) werden im proximalen Tubulus vor allem Kalium (≈80%), Kalzium (≈65%), Magnesium (≈60%) und Phosphat (≈80%) rückresorbiert. Glukose und Aminosäuren gelangen proximal-tubulär vollständig in den Kreislauf zurück (soferne ihr tubuläres Maximum nicht überschritten wurde).

Die Ausscheidung der Salze hängt vom jeweiligen Elektrolytstatus ab: So werden bei minimaler Kaliumversorgung nur 2% der glomerulär filtrierten Menge mit dem Harn ausgeschieden (Clearance etwa 2,5 ml/min), bei hohem Kaliumangebot hingegen bis zu 150% (blockierte Rückresorption plus Sekretion: Clearance ca. 180 ml/min). Das heißt, die Clearanceleistung hat in diesem Fall eine Spanne von etwa 1:70.

Harnsäure wird sowohl rückresorbiert - so gut wie vollständig, dann wieder zur Hälfte sezerniert und dann nochmals zum größeren Teil resorbiert, im Endeffekt werden 10% der glomerulär filtrierten Menge ausgeschieden (≈10-fach konzentriert im Vergleich zur Plasmakonzentration). Etwa 40% des filtrierten Harnstoffs werden mit dem Harn ausgeschieden.



Orte und Mechanismen der Rückresorption Proximaler Tubulus    Wasser und Kochsalz Sekretion von Protonen Bikarbonat Ammoniummechanismus, Pufferbasen Glukose, Aminosäuren, tubuläres Maximum Kalium Kalzium Magnesium Phosphat Harnsäure
 
Orte und Mechanismen der Rückresorption
 

Die verschiedenen Nephronabschnitte haben folgende Hauptaufgaben:

  Proximales Nephron: Resorption von Wasser und allen Stoffen, die im Körper verbleiben sollen. 60-70% der filtrierten Flüssigkeitsmenge werden im proximalen Tubulus zurückgewonnen; 30-40% betreten die Henle-Schleife.

  Henle-Schleife: Aufbau eines osmotischen Gradienten, Harnstoffzirkulation.

  Distales Nephron / Sammelrohr: Feineinstellung der Stoffmengen (Ausscheidung / Rückgewinnung) und der osmotischen Konzentration. Hier greifen Vasopressin (Wasserresorption), Aldosteron (Natriumresorption) und natriuretische Peptide an (Natriumausscheidung). Erniedrigte Osmolalität im Blut regt die Freisetzung von Aldosteron an, erhöhte Osmolalität die von Vasopressin. 
 
Im Glomerulus filtrierte und im Tubulus nicht oder nur geringfügig rückresorbierte Stoffe werden im Nephron automatisch angereichert: Soferne sie zu einem geringeren Prozentsatz rückresorbiert werden als Wasser (≈99%), nimmt ihre Konzentration in der Tubulusflüssigkeit zu. Die schließlich verbleibende Flüssigkeit (≈1% des Filtratvolumens) wird als Harn ausgeschieden, und die Konzentration von Stoffen, die tubulär überhaupt nicht rückresorbiert wurden, erhöht sich im Vergleich zum Blutplasma auf etwa das Hundertfache. Dies trifft z.B. für Kreatinin (eine körpereigene Substanz aus dem Muskelstoffwechsel) und Inulin (ein körperfremdes Kohlenhydrat) zu.
 
Tubuluszellen haben auch über Rückresorption und Sekretion hinausgehende Funktionen, wie den Abbau von Peptidhormonen. Bei Nierenversagen steigen die entsprechenden Hormonkonzentrationen im Blut an.
 
Proximaler Tubulus
 
Transzellulär
(durch die Epithelzelle - d.h. die apikale und basolaterale Membran - hindurch):
 
Luminale (apikale) Membran
 
     Na+-H+-Antiport, aktiviert durch intrazellulären pH-Abfall (zelluläre Azidose), sezerniert H+ sekundär-aktiv im Austausch gegen Na+
 
     Natriumkanäle für sekundär-aktiven Kotransport mit Glukose (SGLT 1/2), Aminosäuren, Phosphat, Laktat, Azetat, Zitrat
 
     Peptide und Proteine (Albumin, Mikroglobulin, Lysozym), die glomerulär filtriert wurden, werden mittels Endozytose zurückgewonnen - s dort
 
Basolaterale Membran
 
     Na+-K+-Pumpe
  
     Na+-Bikarbonat-Kotransport
 
     K+-Cl--Symport

Parazellulär (durch den - mit Schlussleisten abgedichteten - Spaltraum zwischen den Epithelzellen hindurch):
 
Frühproximal wandert Wasser - dem osmotischen Gradienten folgend - aus dem Tubulus. Chloridionen folgen diesem osmotischen Gradienten mit Verzögerung, vorübergehend ladet sich das Lumen leicht negativ auf. Das lumennegative transepitheliale Potenzial unterstützt die Wanderung von Anionen (Cl-) aus dem Lumen. Ein solvent drag bringt z.B. auch Harnstoff und Na+ Richtung Blut. Später kann das transepitheliale Potenzial im Tubulus (durch parazelluläre Resorption von Chloridionen) lumenpositiv werden und dadurch die Resorption von Na+ unterstützen.


Henle-Schleife

 Dünner Schenkel:
 
Parazelluläre Aufnahme
 
Dicker aufsteigender Schenkel:
Transzellulär:
 
Luminale Membran:
 
     Na+-K+-2Cl--Symport (elektroneutral)
 
     Na+-H+-Antiport
 
Basolaterale Membran:
 
     Na+-K+-Pumpe
 
     K+-Cl--Symport

Parazellulär:
 
Elektrisches Potential treibt Natrium aus dem Lumen (im Gegensatz zu anderen Tubulusabschnitten ist das Potential im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle'schen Schleife lumen-positiv)


  Distaler Tubulus (pars convoluta)
Transzellulär

Luminale Membran:
 
     Na+-Cl--Symport
 
Basolaterale Membran:
 
     Na+-K+-Pumpe
 
Kortikales Sammelrohr (Hauptzelle)
Transzellulär

Luminale Membran:
 
     Na+-Kanäle
 
     Cl--HCO3--Antiport
 

Basolaterale Membran:
 
     Na+-K+-Pumpe

Elektrische Potentiale entlang des Tubulus im Überblick:

  
  Im proximalen Tubulus baut sich nur ein schwaches transepitheliales Potential auf (pars convoluta -2 mV, pars recta +3 mV).
 
     Im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife ist das Lumen elektropositiv (+15 mV),
 
     im distalen Tubulus unterschiedlich (-5 bis +5 mV) und
 
     im Sammelrohrsystem deutlich elektronegativ (-40 mV) geladen.

Dementsprechend wird der parazelluläre Transport von Kationen oder Anionen gefördert oder behindert, zusätzlich zum Konzentrationsgefälle.

 
   
Übersicht s. dort


Der Großteil der Rückresorption erfolgt im proximalen Tubulus
 
Ein proximaler Tubulus ist ≈15 mm lang und ≈50 µm dick. Seine Lumenweite beträgt 20-40 µm; Tubuluszellen verfügen über je mehrere Tausend (bis ≈7.103) Mikrovilli. Die Nephrone einer Niere haben eine Gesamtlänge von ≈50 km; ihre innere Gesamtoberfläche beträgt ≈20 m2.

Die Filtrationskräfte, die zum Rückstrom von Wasser aus dem Tubulus in das Blut der vasa recta führen, setzen sich aus hydrostatischen und kolloidosmotischen Druckkomponenten zusammen:
 
 
Tubuläre Filtrations- / Resorptionskräfte (+ in die Kapillare, - in das Interstitium gerichtet)
 
Blutplasma: Kolloidosmotischer Druck
Peritubuläre Kapillare: Hydrostatischer Druck (Blutdruck)
Interstitium: Hydrostatischer Druck (Gewebedruck)
Interstitium: Kolloidosmotischer Druck

≈ +30 mmHg
≈ -20 mmHg
≈ +10 mmHg
≈ -5 mmHg
Gesamt +15 mmHg
 
In Summe ergibt sich aus diesen Zahlen ein tubulärer Resorptionsdruck (in die peritubuläre Kapillare gerichtet) von etwa 15 mmHg. Dieser führt zu einem Rückstrom filtrierten Wassers aus den Tubuli in den Blutkreislauf. Mit dem Wasser bewegen sich einige Ionen auf dem parazellulären Weg mit (solvent drag), Wasser kann aber auch transzellulär zum Blut gelangen (Aquaporine). Welche gelösten Stoffe wie stark parazellulär und/oder transzellulär Richtung Blut gelangen, hängt von Druck- und Ladungsverhältnissen, Teilchengröße und insbesondere Ausstattung der Tubulusepithelien mit Transportmolekülen ab.
 

>Abbildung: Resorption aus dem proximalen Tubulus
Nach einer Vorlage bei uic.edu/classes

Elektrolyte, Glukose, Aminosäuren, Vitamine werden z.T. durch sekundär-aktiven (durch den Na+-Gradienten angetriebenen) Transport resorbiert (apikale Membran am Tubuluslumen, oben) und über die basolaterale Membran (unten) an das Blut weitergegeben. Seitlich sind die Epithelzellen über tight junctions verknüpft. Wasser folgt dem osmotischen Gradienten




Die meisten der glomerulär filtrierten Moleküle werden in den Tubuli (weitgehend oder vollständig) zurückgewonnen und in den Kreislauf retourniert. Dazu haben die Zellen des proximalen Tubulus gemeinsame Eigenschaften:
 
    Mikrovilli in der luminalen Membran → große Resorptionsoberfläche
 
    Zellmembran voller Carriermoleküle (vor allem apikal)
 
    Zahlreiche Mitochondrien (Antrieb ATP-verbrauchender Transportvorgänge in der basolateralen Membran)
 
    Seitliche interzelluläre Kontakte (tight junctions) sind für Wasser durchgängig (parazelluläre Resorption)
 
    Membranen enthalten zahlreiche Aquaporin 1-Kanäle (transzelluläre Passage von Wasser)
 
Transepitheliales Potential: Die Transportvorgänge durch das Tubulusepithel führen zunächst zu einer leichten (-2 mV) negativen Aufladung des Lumens gegenüber dem Interstitium (es werden - transzellulär - etwas mehr positive als negative Ladungen resorbiert).

Dieses Potential zieht zwar Chloridionen (Cl-) - parazellulär - Richtung Interstitium, aber nicht genug, um mit der Resorption anderer Ionen Schritt zu halten. Im weiteren Verlauf des Tubulus reichert sich Chlorid im Lumen an (Cl--Gradient), und das transepitheliale Potential kehrt sich um, es wird in distalen Teilen des proximalen Tubulus lumen-positiv (+3 mV) Damit wandern nun Kationen zusammen mit Wasser vermehrt parazellulär Richtung Interstitium (solvent drag). Das treibt in distalen Teilen des proximalen Tubulus einen beträchtlichen Teil der Resorption sowohl von organischen Molekülen als auch von Ionen an.

So werden die meisten Inhaltsstoffe des Primärharns in peritubuläre Kapillaren iso-osmotisch zurückgeholt - Wasser, Elektrolyte, Zucker, Aminosäuren etc. Auch werden jeden Tag 150-200 mg Albumin glomerulär filtriert und von den Tubuluszellen endozytiert.
 
Sekretion im proximalen Tubulus: Die proximalen Tubuli resorbieren nicht nur, sie verfügen auch über mehrere Sekretionsmechanismen. Dies betrifft organische Moleküle; sie werden über organische Ionentransporter (Kationen über OCT, Amionen über OAT) über die Zellmembran befördert. Diese Transporter ermöglichen die Ausscheidung z.B. von Konjugaten (Sulfatierung, Glukuronierung in der Leber) von Katecholaminen oder Azetylcholin, Gallensäuren, Oxalsäure oder Hippursäure. Da die organischen Transporter nicht besonders substratspezifisch sind, können über sie auch zahlreiche Pharmnaka ausgeschieden werden.
 
    Zu organischen Kationen zählen u.a. Pharmaka wie Morphine oder Chinin (basolaterale Aufnahme durch das Membranpotential unterstützt, luminale Sekretion über Kationen-Protonen-Austauscher),
 
    zu organischen Anionen PAH (dieses wird an der basolateralen Membran gegen ein Dikarboxylat, an der luminalen Membran gegen ein Anion getauscht), Oxalsäure, Furosemid, Penicillin oder Salizytat.
 
Rückresorption von Wasser und Kochsalz
 
Mit glomerulär filtriertem Wasser (150-200 l/d) filtrieren die Nieren etwa 1,5 kg Kochsalz täglich. Diese enorme Menge wird - zusammen mit ≈99% des filtrierten Wassers - tubulär fast vollständig (bis auf 8-15 g/d, also knapp 1% der filtrierten Menge, die mit dem Urin verloren gehen) wieder rückresorbiert. Diese Rückresorption erfolgt zu 2/3 im proximalen Tubulus, der Rest in Henle-Schleife und distalem Tubulus, wobei letzterer Anteil regulierbar ist.
  

<Abbildung: Wie die Niere mit Chlorid umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Die Resorption von Chlorid erfolgt
 
    im proximalen Tubulus über solvent drag, Chloridkanäle und K/Cl-Kotransport;
 
    in der Henle-Schleife über Na/K/Cl-Kotransport (apikal), Chloridkanäle und Bikarbonat-Cl-Kotransport (basolateral);
 
    im distalen Tubulus üner Na/Cl-Kotransport (apikal) und Chloridkanäle (basolateral);
 
    im Sammelrohr elektrisch-parazellulär und transzellulär (apikal Bikarbonat-Cl-Kotransport, basolateral Chloridkanäle).

  GRF = glomeruläre Filtrationsrate  HBase:  z.B. Bikarbonat oder Oxalat 
 
     Über Transportersysteme s. dort

Der proximale Tubulus hat eine hohe H2O-Permeabilität, und die Rückresorption von H2O ist im Wesentlichen durch die Rückresorption von NaCl bestimmt (das wegen der Menge - führendes Salz der extrazellulären Flüssigkeit - die Resorptionsleistung am stärksten bestimmt). Die Resorption erfolgt isoton, d.h. die Osmolalität von ≈290 mOsm bleibt erhalten, und die Na+-Konzentration in Tubuluslumen und Blutplasma bleiben praktisch gleich hoch.

Das Plasma in den peritubulären Kapillaren hat infolge der starken glomerulären Filtration einen hohen kolloidosmotischen Druck (≈35 mmHg) und nimmt mit zunehmender Rückresorption von Wasser aus den Tubuli wieder auf "normale" 25 mmHg ab (Durchschnittswert entlang der vasa recta ≈30 mmHg). Der hydrostatische Filtrationsdruck ist niedrig (≈20 mmHg), da den vasa recta das vas afferens und vas efferens in Serie vorgeschaltet sind.

Im Interstitium beträgt der hydrostatische Druck ≈10 mmHg, der kolloidosmotische ≈5 mmHg (Proteine werden über Lymphgefäße aus dem Interstitium entfernt).

Der Rücktransport ist abhängig davon, welcher Transportmechanismus in den Tubuluszellen zur Verfügung steht (z.B. Ionenpumpen, SGLT - Natrium-Glukose-Kontransporter, sorgt für parallele Rückresorption von Glukose und Natrium) und wie belastbar dieser ist.

      Würde keine Rückresorption stattfinden, ginge in einer halben Stunde mehr Flüssigkeit verloren als das gesamte Plasmavolumen beträgt (entsprechend ≈5% des Körpergewichts).

Die molekularen Transportmechanismen beruhen zum Großteil auf der Aktivität der Na-K-Pumpe der basolateralen Membran; sie inkludieren Austauscher, Ionenkanäle, parazelluläre Diffusion.
 
Als Beispiel zeigt die <Abbildung die Modelle für den Chloridtransport in verschiedenen Nephronabschnitten. Die Resorption von Chlorid inkludiert parazelluläre Diffusion und transzelluläre Mechanismen - Ionenkanäle und Transporter.

Natrium wird nach seiner Resorption über die luminale Membran an der basolateralen Membran durch die Na+-K+-Pumpe Richtung Blut weitertransportiert (was den größten Teil des Energieaufwandes der Niere beansprucht). Es wird aus dem Nephron in vielfacher Weise resorbiert ( vgl. dort).
 

>Abbildung: Wie die Niere mit Natrium umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Die aktuellen Ausscheidungswerte können je nach Kochsalzangebot stark vom hier gezeigten durchschnittlichen Wert (0,1 M/d) abweichen


Wie sezerniert die Niere Protonen?

Bei weitem am meisten saure Valenzen gibt der Körper über die Atmung in Form von CO2 ab (etwa 15.000 mM pro Tag). Für die Ausscheidung von einigen nichtflüchtigen Säuren kommen nur die Nieren in Frage - sie entfernen über den Harn saure (bei üblicher Ernährung) oder auch basische Valenzen (bei vegetarischer Kost, metabolischer Alkalose).

Damit ist die Niere ein unverzichtbares Organ für die Säure-Basen-Regulation des Körpers.

"Titrierbare" Säure im Harn sind
 
    Phosphate (aus Nukleinsäuren),
 
    Sulfate (aus schwefelhaltigen Aminosäuren),
 
    Harnsäuren bzw. Urate (aus Purin-Nukleotiden),
 
    Oxalsäure bzw. Oxalate (aus Stoffwechsel bzw. Ernährung),
 
    Milchsäure bzw. Laktate (aus unvollständigem Glukoseabbau),
 
    allenfalls Ketonkörper (aus Fettsäuren),
 
dazu kommen
 
    Ammoniumionen (NH4+), die Protonen transportieren (NH3 + H+ <-> NH4+).

Die Summe der mit dem Harn zu eliminierenden sauren Valenzen beträgt 50-100 mM/Tag. Als Protonen ausgeschieden (also ohne Pufferung in Wasser gelöst) würde der Harn dabei einen pH von ungefähr 1,3 haben - viel zu sauer für das Gewebe des Harntrakts. Tatsächlich scheidet man mit dem Harn täglich nur etwa 5 µM Protonen frei aus (Harn-pH meist zwischen 5,0 und 6,0); mehr als 99,99% in gepufferter Form, vorwiegend als primäres Phosphat sowie als Ammoniumionen.

Über Ort und Mechanismus der Säureausscheidung entlang des Nephrons s. dort
 
Bikarbonatresorption

 
Bikarbonat wird über einen apikalen Na+/H+-Antiporter elektroneutral aufgenommen und verläßt die Tubuluszelle basolateral über einen Natrium-Bikarbonat-Kotransporter (NBC1) - dabei wird Na+ gegen seinen elektrochemischen Gradienten transportiert.

Na+ wird mit Bikarbonat über die basolaterale Membran der proximalen Tubuluszelle durch NBC1 Richtung Blut "mitgenommen".

In Summe wird so im proximalen Tubulus Natriumbikarbonat resorbiert - etwa 90% der glomerulär filtrierten Menge.

Der proximale Tubulus gewinnt mittels eines luminalen Na+/H+-Antiporters ≈90% des filtrierten Bikarbonats zurück.

Karboanhydrase (CAH, carbonic anhydrase) sowohl in der Zelle als auch in der apikalen Membran wird für die Umwandlung zwischen H+ und CO2 benötigt (<Abbildung).
 

<Abbildung: Resorption von Natriumbikarbonat im proximalen Tubulus

Für die Interkonversion zwischen Protonen und Kohlendioxid wird Karboanhydrase (CAH) benötigt. Der Ionentransport benötigt
 
    apikal einen Natrium-Protonen-Austauscher und
 
    basolateral die Natrium-Kalium-Pumpe (ATPase), einen Kaliumkanal sowie einen Natrium-Bikarbonat-Kotransporter (violette Markierungen).
 
Karboanhydrase (CAH) wirkt in der luminalen Membran (dunkelrot) und intrazellulär (grün)

Im Lumen entsteht aus H+ und Bikarbonat wiederum CO2 (das wiederum leicht durch die Membran diffundiert, vgl. dort):

CO2 + H2O  <=>  H2CO3  <=>  H+ + HCO3-
 

Wird die Karboanhydrase im proximalen Tubulus gehemmt, sinkt die H+-Ausscheidung, was zu einer Azidose führen kann.

>Abbildung: Wirkungen "auf Herz und Nieren"

Herz und Nieren sind funktionell eng verknüpft: Das Myokard reagiert auf verschiedene Reize mit der Produktion natriuretischer Peptide, diese bremsen den Reninmechanismus und wirken vasodilatierend. Beides erniedrigt - direkt oder über die Volumenregulation - blutdrucksenkend.

  AT II = Angiotensin II


Eine spezialisierte Region des Epithels früher distaler Tubuluszellen, die macula densa, misst die tubuläre Salzkonzentration und stimuliert - wenn diese gering ist - die Freisetzung von Renin aus den granulären juxtaglomerulären Zellen afferenter Arteriolen. Dadurch entsteht ein Regelmechanismus für tubulo-glomeruläres Funktionsfeedback, Natriumbilanz im Körper, und arteriellen Blutdruck ( s. dort).

Die Salz-und Wasserresorption kann durch Angiotensin II angeregt werden; dies ist wiederum durch natriuretische Peptide hemmbar.



Angiotensin II in physiologischer Konzentration reguliert die Aktivität des
Na+/H+-Austauschers Isoform 3 (NHE3) im proximalen Tubulus über den Angiotensin-Rezeptor G-Protein-Mechanismus hinauf. Dies ist ein Schlüsselmechanismus für die Regulierung von extrazellulärem Volumen und Blutdruck.
 
Ammonium-Mechanismus und Pufferbasen
 
s. auch dort
 

>Abbildung: Molekülmodelle für Ammoniak, Wasser und Harnstoff
Nach Weiner ID, Verlander JW, Ammonia transporters and their role in acid-base balance. Physiol Rev 2017; 97: 465-94

Die Moleküle zeigen starke Polarität (positiv blau, negativ rot), obzwar sie keine Netto-Ladung aufweisen


Durch gesteuerte Rückresorption von Bikarbonat sowie Sekretion von Ammonium (NH4+/NH3) spielt der proximale Tubulus eine wichtige Rolle für den Säure-Basen-Haushalt: Ammonium wird in das Tubuluslumen sezerniert - getrennt als H+ und NH3; im Tubuluslumen rekombinieren diese zu NH4+-Ionen, die nur schwer in die Tubuluszelle wiederaufgenommen werden können ("Protonenfalle"). NH3 ist zwar neutral, aber durch die asymmetrische Ladungsverteilung dennoch ein polares Molekül mit Dipoleigenschaften (ähnlich wie Wasser oder Harnstoff - >Abbildung), und seine Bewegung durch Zellmembranen ist spezifisch reguliert, z.B. durch Aquaporine.
 

<Abbildung: Tubulärer Glutamin-Metabolismus
Nach Weiner ID, Verlander JW, Ammonia transporters and their role in acid-base balance. Physiol Rev 2017; 97: 465-94

Proximale Tubulusepithelzellen nehmen glomerulär filtriertes Glutamin apikal aus dem Tubuluslumen über einen Aminosäuretransporter (blau) so gut wie vollständig wieder auf.
 
Es gelangt dann entweder in Mitochondrien - hier entsteht Malat, das von der Zelle zu Glukose weiterverwertet und über Glukosetransporter (GLUT2 und GLUT1, grün) exportiert wird - oder über Austausch mit aromatischen Aminosäuren basolateral in Interstitium und Blutkreislauf.
 
Glutamin kann auch aus dem Interstitium aufgenommen werden (orange).
 
Die Expression der verschiedenen Membrantransporter erfolgt in den jeweiligen Nephronabschnitten bedarfsabhängig, d.h. je nach Stoffwechsellage - vor allem im proximalen Tubulus. Bei der Verwertung von Glutamin fällt u.a. Ammonium an.

  MDH, Malat-Dehydrogenase  OAA, Oxalazetat  PEPCK, Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase  PK, Pyruvatkinase


Die Hauptlast der renalen Ammoniumsynthese tragen die proximalen Tubuli.

Ammonium wird in der Niere fast ausschliesslich (97-98%) aus dem Aminosäureabbau (vorwiegend Glutamin) gewonnen, nur 2-3% des im Harn ausgeschiedenen Ammonium kommen von den Glomeruli:
Das kleine Glutaminmolekül wird in den Glomeruli filtriert und von den Tubuluszellen - mittels entsprechender Transporter, die bedarfsgemäß exprimiert werden können - sowohl apikal (aus dem Filtrat) als auch basolateral (aus dem Interstitium) zur Gänze rückresorbiert.

Unter Basisbedingungen wird die Hälfte des gebildeten Ammoniums mit dem Harn ausgeschieden, die andere Hälfte in das Blut aufgenommen.
 
     Bei metabolischer Azidose steigt der ausgeschiedene Anteil auf bis zu 80% an; nur ausgeschiedenes Ammonium entlastet den Pufferstatus, da die Bildung von
NH4+ und HCO3- äquimolar erfolgt, d.h. auf ein Ammonium entfällt jeweils ein Bikarbonat.
 
     Bei der Metabolisierung von Glutamin fällt Glukose an (<Abbildung). Im postabsorptiven Normalzustand trägt die Niere mit etwa 20% zur Glukoseversorgung des Körpers bei (den größeren Teil übernimmt die Leber), im chronischen Hungerzustand kann dieser Anteil auf 45% ansteigen - die Niere kann zu einem bedeutenden Glukoseproduzenten werden, z.B. auch bei metabolischer Azidose oder Hypokaliämie.
 

>Abbildung: Epithelialer Ammoniumtransport in der Niere
Nach Weiner ID, Verlander JW, Ammonia transporters and their role in acid-base balance. Physiol Rev 2017; 97: 465-94

Gezeigt ist der physiologische Basiszustand. Prozentzahlen (blau) relativ zur im Harn ausgeschiedenen Ammoniummenge (=100%).
 
 Nur wenig Ammonium (2-3%) stammt aus der glomerulären Filtration, wesentlich mehr produzieren die proximalem Tubuli - durch Abbau von Glutamin (je zwei Mol Ammonium und Bikarbonat pro Mol Glutamin). Ammonium reichert sich im Mark an (Henle'sche Schleife) und wird im aufsteigenden Schenkel rückresorbiert, im frühen distalen Segment verbleiben 20-40%.
 
Die Sammelrohre sezernieren Ammonium (60-80%) durch parallelen Transport von H+ und NH3 (die Wand des Sammelrohrs ist für NH4+ undurchlässig).
 
Sulfate (grüne Kreisfläche) im renalen Interstitium binden Ammoniumionen und stabilisieren das Säure-Basen-Gleichgewicht


Renal entstandenes Ammonium wird von allen Nephronsegmenten transportiert (>Abbildung).

Bei der tubulären Ammoniumsynthese fällt weiters Bikarbonat an, dieses wird in das Blut exportiert und stärkt hier die Pufferfähigkeit. Werden Säuren abgepuffert, entsteht aus Bikarbonat CO2, und dieses wird über die Atmung entfernt.

In das Blut aufgenommenes Ammonium wird normalerweise von der Leber entfernt.
Erhöhte Ammoniumspiegel im Blut - bei Leberversagen - wirken neurotoxisch und können u.a. Lethargie und zerebrales Ödem verursachen.

 
Rückresorbiert werden weiters Glukose und Aminosäuren (vollständig; Clearance = 0), Glyzerin, Laktat, Pyruvat, Ketonkörper u.a. Dazu stehen der Tubuluszelle verschiedene Transporter (SLC: solute carrier) zur Verfügung, sowohl apikal als auch basolateral.
 
 
Transport auf Hochtouren: Das tubuläre Maximum
 
Transporter haben eine jeweils maximale Förderkapazität. Übersteigt das luminale Angebot dieses Maximum, bleibt der nicht wiederaufgenommene Teil im Tubulussystem zurück und wird mit dem Harn ausgeschieden. Als tubuläres Maximum bezeichnet man die höchste tubuläre Transportkapazität für einen zu transportierenden Stoff.
 

>Abbildung: Glukoseresorption durch eine proximale Tubuluszelle
Nach Bakris GL, Fonseca VA, Sharma K, Wright EM, Renal sodium–glucose transport: role in diabetes mellitus and potential clinical implications. Kidney Int 2009; 75: 1272-7

Der SGLT-Transporter befördert 90% der glomerulär filtrierten Glukose zurück in das Blut


   Glukose wird über einen Natrium-Glukose-Kotransporter an der apikalen (lumenwärts gerichteten) Membran der Tubuluszellen aufgenommen (SGLT-Transporter, >Abbildung weiter oben). Dieser sekundär-aktive Transport hängt von der Tätigkeit der Na-K-Pumpe der basolateralen Membran ab, welche den (einwärts gerichteten) Natrium-Gradienten aufrechterhält. SGLT-2 wird also für die Glukoseresorption im proximalen Tubulus benötigt; funktioniert es (genetisch bedingt) nicht, geht Glukose (bei normalen Blutzuckerwerten) mit dem Harn verloren.
 
  SGLT-2-Hemmer behindern die tubuläre Glukoseresorption und senken - insulinunabhängig - den Blutzuckerspiegel (Diabetes-II-Behandlung), sie führen auch zu Kalorienverlust.

Glukose verlässt die Tubuluszelle mittels eines GLUT2-Transporters durch erleichterte Diffusion.
 

Bei Überschreiten des tubulären Maximums für Glukose wird nicht resorbierte Glukose mit dem Harn ausgeschieden (Glukosurie).

Das tubuläre Maximum für Glukose (Blutzucker) ist mehr als doppelt so hoch (≈14 mM) als für totale Rückresorption bei normalem Nüchtern-Blutzuckerspiegel (≈5 mM) erforderlich (daraus ergibt sich eine funktionelle Reserve, die z.B. bei postprandialer Hyperglykämie nutzbar ist). Stark erhöhter Blutzuckerspiegel überfordert das tubuläre Maximum, der Zucker wird nur teilweise wiederaufgenommen, der Rest tritt im Harn auf (Glukosurie: Glukosekonzentration von ≥0,8 mM oder ≥15 mg/dl Nüchternurin).

   Aminosäuren (Gesamtkonzentration im Plasma ≈2,4 mM) werden im proximalen Tubulus mit Hilfe sekundär-aktiven Transports aus dem Tubulus zum Blut rückresorbiert. Zunächst werden sie apikal teils Na+- und/oder H+-gekoppelt, teils über erleichterte Diffusion in die Tubuluszelle aufgenommen; dann verlassen sie die Zellen über deren basolaterale Membran meist mittels erleichterter Diffusion.

Die Transporter können jeweils mehrere Aminosäuren über die Membran bringen (neutrale, saure, basische). So bringt der Zystintransporter auch andere basische Aminosäuren über die Membranbarriere (Lysin, Arginin, Ornithin). Defekte von Membrantransportern betreffen daher nicht nur eine, sondern mehrere Aminosäuren (z.B. bei Zystinurie).

Manchmal werden Aminosäuren auch aus dem Blut aufgenommen, z.B. Glutamin für Stickstoffausscheidung und Glukoneogenese.

Auch Oligopeptide im Ultrafiltrat können aufgeschlossen und wiederverwertet werden (
s. dort).

Die tubulären Transportmaxima sind nicht hoch, so dass es bei gesteigerten Aminosäuren-Konzentrationen im Blutplasma zu partieller Ausscheidung und Stabilisierung der Plasmawerte kommt.
 
  
Kaliumresorption
   

<Abbildung: Molekulare Mechanismen des Kaliumtransports in verschiedenen Nephronabschnitten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Der Kaliumaustausch erfolgt para- und transzellulär, die Ausscheidung unterliegt je nach Bedarf starken Schwankungen

 
ENaC = epithelialer Natriumkanal


Die Niere reguliert die Kaliumbilanz des Körpers. K+ wird glomerulär filtriert (≈0,8 M/d, d.h. 8-mal die tägliche orale Aufnahme), im proximalen Tubulus zu ≈80% und in der aufsteigenden Henle-Schleife zu ≈10% rückresorbiert, und im distalen Tubulus gar nicht (niedriges Kaliumangebot) oder unter Einfluss von Aldosteron zu 20-180% (der filtrierten Menge) - abhängig von der Kaliumbilanz - sezerniert.

Wird Kalium vermehrt benötigt (Kaliummangel), wird es nur geringgradig (zumindest 1-3% der filtrierten Menge) mit dem Harn ausgeschieden.

Die Tubulusepithelzellen exprimieren Transportmoleküle in unterschiedlichem Muster, demnach unterscheiden sich die molekularen Transportmechanismen  je nach Nephronabschnitt (<Abbildung):

    Die Kaliumresorption erfolgt im proximalen Tubulus weitgehend passiv und folgt der Rückresorption von Kochsalz. Der Mechanismus ist im proximalen Abschnitt solvent drag (Mitbewegen in Filtrat), im distalen zunehmend auch parazelluläre Diffusion (durch das transepitheliale elektrische Potential erleichtert).

Der proximale Tubulus resorbiert den Hauptanteil (80-90%) des glomerulär filtrierten Kaliums. Am Kaliumtransport des proximalen Tubulus nehmen teil (<Abbildung):
 
      Basolaterale Na+-K+-Pumpe,

      basolateraler K+-Cl--Kotransport,

      Diffusion durch K+-Kanäle (apikal - meist inaktiv, basolateral - Öffnungswahrscheinlichkeit abhängig von Aktivität der Na/K-Pumpe)

      Solvent drag (parazellulärer Weg)
 

 
     Im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife erfolgt die Kaliumresorption jeweils zur Hälfte

      passiv-parazellulär (unterstützt durch die positive Aufladung des Tubuluslumens) und

      transzellulär, d.h. über Na+/K+/2Cl--Kotransport (apikal) und K+-Permeasen - die basolaterale Membran ist sowohl für K+ als auch für Cl- durchgängig.

     Die Schaltzellen (intercalated cells) der kortikalen Sammelrohre spielen u.a. eine wesentliche Rolle für die H+-Sekretion. Dabei besteht eine Wechselwirkung mit der Kaliumresorption (<Abbildung). K+ wird von der apikalen Membran aktiv in die Tubuluszelle transportiert und verlässt sie basolateral über einen Kaliumkanal. Man unterscheidet Schaltzellen vom Typ A (sezernieren H+ in das Tubuluslumen, z.T. im Austausch gegen Kalium, <Abbildung) und Typ B (sezernieren Bikarbonat im Austausch gegen Chlorid).

     Die Hauptzellen (principal cells) der späten distalen Tubuli und kortikalen Sammelrohre können Kalium über Kotransport mit Chlorid oder über Kaliumkanäle sezernieren. Hier wie auch überall sonst spielt die Na+-K+-Pumpe eine aktive Rolle (<Abbildung).

Das lumen-negative Potenzial im Sammelrohrsystem unterstützt die Kaliumsekretion.
   
  Zu den Kalium-Austauschmengen in den Nierenabschnitten s. dort

 
Kalziumresorption
 
Kalzium wird glomerulär filtriert (etwa 10 Gramm pro Tag, entsprechend ≈0,25 M/d) - nur der nicht an Protein gebundene Anteil (≈50%) steht für die Filtration zur Verfügung.

vgl. dort   
 

>Abbildung: Resorption von Ca++ im Nephron
Nach einer Vorlage in Koeppen BM, Stanton BA: Renal Physiology, 3rd ed. Mosbly 2001

Links: Der Kalziumsensor CaSR hemmt den Na/K/2Cl- Kotransporter, was die Diffusion von Kalium in das Lumen und damit das lumenpositive Potential reduziert. Dadurch nimmt die treibende Kraft (+ → -) für die parazelluläre Resorption von Ca++ ab (die "Nachfrage" steuert das "Angebot").
 
Das Schleifendiuretikum Furosemid hemmt den Na/K/2Cl-Symporter, verringert das lumen-positive Potential und reduziert dadurch die Ca++-Resorption (Anwendung bei Hyperkalzämie).

Rechts: Kalziumionen werden über einen epithelialen Ca
++-Kanal (TRPV5) über die apikale Membran aufgenommen, an Calbindin gebunden (gedämpfter [Ca++]-Anstieg) und in Mitochondrien und endoplasmatischem Retikulum deponiert.
 
Der Na/Cl-Symporter an der apikalen Membran fördert die
Ca++-Aufnahme über TRPV5-Kanäle. Er ist thiazid-sensitiv; Thiazide (frühdistal wirkende Diuretika) werden daher eingesetzt, um den Kalziumverlust bei Diuretikumbehandlung zu limitieren.
 
Parathormon stimuliert Ca++-Exportpumpen (PMCA) und einen Na+-Ca++-Austauscher (NCX), Kalzium gelangt über die basolaterale Membran in Interstitium und Blut

Die Rückresorption erfolgt (>Abbildung)
 
      zu 65-70% vom proximalen Tubulus (parazelluläre Diffusion),
 
      25% im aufsteigenden (dicken) Teil der Henle-Schleife - teils parazellulär, angetrieben durch das lumen-positive Potential (Antrieb: Na/K/2Cl- Kotransporter und K+-Rückdiffusion in das Lumen), teils aktiv-transzellulär unter Beteiligung von CaSR in der basolateralen Membran der Tubuluszellen und Kontrolle von Parathormon,
 
      der Rest auf 99,5% im distalen Tubulus und Sammelrohr (apikal über Kalziumkanäle, basolateral über Na+-Ca++-Antiport und eine Ca++-ATPase).

Nur 0,5% der filtrierten Kalziummenge - entsprechend 200 mg/d, im Darm wird die gleiche Menge netto aufgenommen - werden im Harn ausgeschieden (≈5 mM,
s. auch dort).

Anders verhält es sich bei Kalzium-Überschuss (übertriebene Zufuhr oder Immobilität → Knochenabbau): Dann wird
Ca++ vermehrt ausgeschieden, was der Bildung von Nierensteinen Vorschub leisten kann (diese können aus Kalziumoxalat, Kalziumphosphat, Ammonium-Magnesiumphosphat, Harnsäure oder Zystin - oder Kombinationen davon - bestehen).

Die Resorption von Ca++ erfolgt sowohl para- als auch transzellulär, letztere Route wird durch Parathormon (ab dem aufsteigenden Teil der Henle-Schleife) und andere Hormone gefördert.

Ca++-Ionen dringen über ECaC (epithelial calcium channels) leicht in die Tubuluszellen ein (starke Konzentrationsdifferenz plus Membranpotential), müssen dann von Bindungsprotein (Calmodulin) "abgefangen" werden, um den Konzentrationsgradienten für die Ca++-Aufnahme aufrechtzuerhalten. Der Transfer von Ca++-Ionen über die basolaterale Membran der Tubuluszelle erfolgt direkt energieabhängig (Ca++-ATPase, die Zahl dieser Transporter steigt mit dem intrazellulären Kalziumspiegel) und über Na
+-Ca++-Austauscher.
 
Magnesiumresorption
 

<Abbildung: Magnesium-Rückresorption in der Niere
Nach de Baaij JHF, Hoenderop JGJ, Bindels RJM. Magnesium in Man: Implications for Health and Disease. Physiol Rev 2015; 95: 1-46

Etwa 95% des glomerulär filtrierten Mg++ (100%) werden tubulär rückresorbiert:
 
     10-25% im proximalen Tubulus im Gefolge der Natrium- und Wasserresorption durch NHE3 (Na+-H+ exchanger type 3) und AQP1 (Aquaporin 1).
 
     50-70% im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife - parazellulär, abhängig von der Natrium- und Kaliumresorption mittels NKCC2 (Na+-K+-2Cl-cotransporter).
 
Die Claudine 16 und 19 beeinflussen die Magnesium-Permeabilität.
 
     10% des filtrierten Magnesiums werden im distalen Tubulus  rückresorbiert - reguliert durch hormonelle Einflüsse: Endothelialer Wachstumsfaktor (EGF) und Insulin aktivieren über ihre Rezeptoren (EGFR, IR) die intrazelluläre Signalkette (PI3K, Phosphoinositol-3-Kinase; Rac1, Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1) und regen - wie auch Östrogene - die Expression von TRPM6 (transient receptor potential melastatin type 6) an.
 
TRPM6 beeinflusst die Mg++-Aufnahme über den Spannungsgradienten, der sich aus der Diffusion von Kalium über ROMK (renal outer medulla K+ channel) und Kv1.1-Kaliumkanäle ergibt (voltage-gated K+ channel 1.1). An der basolateralen Membran passiert Mg++ möglicherweise unter dem Einfluss von CNNM2 (Cyclin M2), das als Magnesium-Sensor agiert.
 
Mg++ wandert abhängig vom Na+-Gradienten, der durch die Na+-K+-ATPase entsteht - deren Aktivität wiederum vom K+-Recycling via Kir4.1 abhängig ist. FXYD2 codiert die γ-Untereinheit der Na+-K+-ATPase, seine Transkription wird reguliert durch HNF1β (hepatocyte nuclear factor 1β) und PCBD1 (pterin-4 alpha-carbinolamine dehydratase 1).

  Barttin ist eine Chloridkanal-Untereinheit, unverzichtbar für die renale Chlorid-Rückresorption  Cdk5, cyclin-dependent kinase 5  ClC-Kb, chloride channel Kb

Die Resorption von Magnesium - das im Blutplasma zu etwa 60% in ionisierter, nicht eiweißgebundener Form vorliegt und als solche filtriert wird - erfolgt in verschiedenen Tubulusabschnitten unterschiedlich (<Abbildung):

        Der größte Teil (50-70%) des filtrierten Magnesiums wird vom dicken Teil des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife rückresorbiert (hauptsächlich parazellulär: Claudin 16 , auch Paracellin genannt, ist ein Bestandteil von tight junctions und kontrolliert die parazelluläre Diffusion - Mutationen dieses Moleküls können zu Magnesiumverlust führen. Das lumen-positive Potential von +10 mV - bestimmt durch die Aktivität des Na+-K+-Cl--Kotransporters NKCC2 und die Sekretion von K+ an der apikalen Membran - treibt die Magnesiumionen blutwärts),

  
     10-25% im proximalen Tubulus, wobei die Resorption von Natrium (durch NHE3, Na+-H+ exchanger type 3) und Wasser (durch Aquaporin 1) Voraussetzung ist

        10% vom Sammelrohrsystem; die Mechanismen sind komplex und werden durch Insulin, Östrogene und Wachstumsfaktoren positiv beeinflusst (diese fördern die Expression von TRPM6 (transient receptor potential melastatin type 6), das die Mg++-Aufnahme verstärkt. Diese ist wiederum von Spannungsgradienten abhängig, die unter dem Einfluss von Kaliumkanälen und der Natrium-Kalium-Pumpe stehen.

        Etwa 5% des glomerulär filtrierten Magnesiums werden im Harn ausgeschieden, abgestimmt auf die Netto-Resorption im Darm (ca. 100 mg/d).
 
Phosphat: Resorption und Ausscheidung
 

<Abbildung: Wirkungen des Parathormons
Nach Martin TJ, Parathyroid Hormone-Related Protein, Its Regulation of Cartilage and Bone Development, and Role in Treating Bone Diseases. Physiol Rev 2016; 96: 831-71

Parathormon aus den Epithelkörperchen der Scbhilddrüse fördert die Kalziumresorption in Knochen und Nieren. In der Niere regt Parathormon die Phosphatausscheidung an. Es aktiviert auch Vitamin D3, dadurch wird Kalzium und Phosphat vermehrt im Darm aufgenommen

Das glomeruläre Filtrat enthält etwa 1 mM/l Phosphat - bei pH=7 liegen 80% als HPO4-- und 20% als H2PO4- vor. Täglich werden ≈7 Gramm Phosphat glomerulär filtriert, rund das Zehnfache der gesamten in der extrazellulären Flüssigkeit vorhandenen Menge.

      Etwa 80% werden im proximalen Tubulus mittels eines Na+/Pi-Symports (der durch Parathormon gehemmt wird) rückresorbiert (Pi = "anorganisches" P, d.h. Phosphat),
 
      ≈10% im distalen (die Transporter arbeiten pH- und Na+-abhängig);
 
      ≈10% der filtrierten Menge werden im Harn ausgeschieden, was durch Nahrungsaufnahme kompensiert wird (Phosphat findet sich in pflanzlicher wie tierischer Kost in ausreichendem Maß).
 
Der proximale Tubulus resorbiert Phosphat über einen Na+/Pi-Symporter.

     Der wichtigste Einfluss auf die Phosphatbilanz der Niere ist das Phosphatangebot: Erhöhter Plasma-Phosphatspiegel steigert die renale Sekretion von Phosphat, während Phosphatmangel die tubulären Phosphattransporter hinaufreguliert und die Sekretion vermindert.

Ferner hängt die Bilanz von hormonellen Faktoren - vor allem Parathormon (PTH) -
und vom Säure-Basen-Gleichgewicht ab.

Die Phosphatausscheidung steigt durch
 
     PTH (rasche Wirkung: G-Protein-gekoppelter Rezeptor; cAMP → Proteinkinase A, Phospholipase C → Proteinkinase C; Herunterregulierung des Natrium-Phosphat-Kotransporters an der apikalen Membran der Tubuluszellen)
 
     hohes Angebot (Nahrung: steigender Phosphatspiegel)
 
     Kalzitonin
 
     Azidose (Phosphatpuffer im Harn verhindert zu starken pH-Abfall)
 
     Parathormon senkt die Phosphatresorption in der Niere und steigert sie in Darm und Knochen: Das balanciert sich aus, physiologischerweise bleibt der Phosphatspiegel durch Parathormon unverändert.

Parathormon reduziert die Resorption (steigert die Ausscheidung) von Phosphat.

Das Gleichgewicht wird u.a. zugunsten der Phosphatresorption beeinflusst durch Wachstum, Phosphatmangel, Vit. D, Alkalose.
  
Uratresorption (Harnsäure)  
    Harnsäure bzw. ihr Salz Urat ist ein Abbauprodukt von Purinen. Seine Konzentration im Blutplasma beträgt 0,2-0,4, im glomeruläre Filtrat ≤0,25 mM/l.
 
  
>Abbildung: Wie die Niere mit Harnsäure umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Links: Gelbe Pfeile: Rückresorption; roter Pfeil: Sekretion
 
Rechts: Mechanismen der Urat-Rückresorption (rote Pfeile)
 
Ganz oben: Parazelluläre Diffusion, darunter:
 
(1) Urataustausch gegen OH-- oder HCO3-  gekoppelt mit Na+-H+-Austausch (tertiär und sekundär aktiver Transport)
 
(2) Urataustausch gegen Monocaroboxylate wie Laktat oder ß-OH-Butyrat oder Dicarboxylate (tertiär aktiver Transport)
 
(3) Urataustausch gegen organische Anionen (tertiär aktiver Transport).
 
Aus der Tubuluszelle gelangt Urat über die basolaterale Membran auf die Blutseite (Austausch gegen ein Anion)


Urat wird

      zu 99% rückresorbiert, dann
 
      zu ≈50% (der filtrierten Menge) sezerniert und
 
      wieder zu ≈40% resorbiert (alles im proximalen Tubulus).

Dabei sind mehrere Carrier im Spiel, die Na+-unabhängig sind und Urat gegen andere Anionen (wie Bikarbonat, OH-) sowie schwache Säuren (Monokarboxylate, wie Laktat) austauschen (>Abbildung). Im frühen proximalen Tubulus überwiegt der transzelluläre Mechanismus (Aufnahme über die luminale Membran, s. oben). Der parazelluläre Weg folgt dem Urat-Konzentrationsgradienten.

Die Ausscheidungsrate beträgt schließlich ≤10% der filtrierten Menge. Als Referenzbereich für die Harnsäureclearance gilt 6–12 ml/min.

Der Uratpool im Körper eines erwachsenen Menschen wird auf ≈1200 mg geschätzt; der Tagesumsatz auf ≈700 mg/d, die endogene Purin-Neusynthese auf ≈400 mg/d.


Hier noch einmal eine Übersicht über Filtration, Rückresorption und Sekretion einiger Schlüsselsubstanzen:


Filtration
% des glomerulären Angebots
Rückresorption
% des glomerulären Angebots
Sekretion
% des glomerulären Angebots
Glukose
100%
100%
(außer bei Überschreitung des tubulären Maximums)
-
Natrium
100%
>99%
(abhängig von Salzstatus und Aldosteronspiegel)
-
Kalium
100%
2-150%
(abhängig von Kaliumstatus und Aldosteronspiegel)
20-180%
Kreatinin
100%
-
minimal
Kalzium (Ca++)
frei nur für Ca++
proteingebundenes Kalzium wird nicht filtriert
abhängig von Parathormon- und Kalzitriol-Konzentration
-
Albumin
≈0,03%
rezeptorvermittelte Endozytose
-
Inulin (körperfrend)
frei
-
-
PAH (körperfremd)
frei
-
fast 100%
des tubulär-kapillären Angebots




 
  Viele Medikamente werden aus dem Blut direkt in die Tubuli sezerniert - z.B. Penizillin. (Antibiotika werden auch über den Schweiß ausgeschieden - dieser Umstand kann zur Bildung von Resistenzen beitragen.)

Stoffe wie Jod- oder Aminohippuran, Para-Amino-Hippursäure (PAH - <Abbildung) werden aus fast der gesamten Plasmamenge, das durch die Niere strömt, entfernt - filtriert (zu >80%) und vom proximalen Tubulus sezerniert (≈90%, falls die Konzentration nicht zu hoch und das tubuläre Maximum nicht überschritten ist).

Die PAH-Clearance entspricht annähernd dem renalen Plasmafluss (RPF), aus diesem kann weiters - unter Berücksichtigung des Hämatokrit - die Nierendurchblutung errechnet werden (z.B. RPF = 600 ml/min, Hkt = 0.4 → renale Perfusion 1000 ml/min, errechnet aus RPF/(1-Hkt)).
 
    Der proximale Tubulus ist aufgrund seiner Enzymausstattung voll auf oxidative Energiegewinnung ausgelegt - der glykolytische Weg ist ihm verschlossen. Das bedeutet, dass ausreichende Blut- und Sauerstoffzufuhr gegeben sein muss, sonst besteht die Gefahr eines akuten Nierenversagens.

Schädigungen des proximalen Tubulusabschnitts äußern sich in erhöhter Ausscheidung von Stoffen, die hier normalerweise resorbiert werden: Glukose, Phosphat, Aminosäuren und auch Protein. Die Säureausscheidung ist dann ebenfalls gestört, dies führt zu einer Azidose. Diese Kombination (Fanconi-Syndrom
) kann durch vererbte Stoffwechseldefekte, Sauerstoffmangel oder Vergiftungen auftreten (erniedrigtes ATP in den Tubuluszellen .. blockierte Na-K-Pumpe).
 
     Anstieg der extrazellulären Harnsäurekonzentration kann zur Präzipitation z.B. in Gelenken führen (Gicht). Urikosurika erhöhen den ausgeschiedenen Uratanteil, der sogar über der filtrierten Menge liegen kann (hohe Sekretion). Sie wirken im Allgemeinen, indem sie den URAT1-Transporter hemmen.
 
Zystinurie: Da die di-basische Aminosäure Zystin beim pH des Harns schlecht löslich ist, können bei einem Transporterdefekt im proximalen Tubulus (die Folge ist mangelnde Rückresorption und daher ≈20-fach gesteigerte Ausscheidung von Zystin) bei einer Zystinkonzentration von über 300 mg/l Harnsteine auftreten (betrifft jeden zweiten Zystinurie-Patienten).






Eine Reise durch die Physiologie


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