Physiologie der Nierenfunktion und der ableitenden Harnwege

Proximales Tubulussystem, Vorgänge entlang des gesamten Nephrons


 
© H. Hinghofer-Szalkay

Claudin: claudere = schließen
Cubilin: CUB steht für Domänen von Komplement (C), Uegf und Bone morphogenic protein-1
Fanconi-Syndrom: Guido Fanconi
Inulin: Von inula helenium, seit dem Altertum als Heilpflanze und Gewürz verwendet (Apicius)
Resorption: re = zurück, sorbere = Flüssiges zu sich nehmen, hinunterschlucken





Glomerulär filtrierte Stoffe werden tubulär rückresorbiert - vorausgesetzt, es gibt für sie Transportmechanismen über die apikale und basolaterale Membran der Tubuluszellen (oder sie sind primär membrangängig). Für Stoffe wie das Kreatinin aus dem Muskelstoffwechsel oder den pflanzlichen Zucker Inulin fehlen solche Transporter, sie gelangen nicht in die rückresorbierte Flüssigkeit (≈99% des glomerulären Filtratvolumens) und werden ausgeschieden (die Kreatinin- bzw. Inulinclearance dient als Maß für die glomeruläre Filtration).

Die meisten im Filtrat vorhandenen Stoffe werden aber rückresorbiert, hauptsächlich (oder komplett) in den proximalen Tubuli. Die dafür vorhandenen Transporter können gelegentlich überfordert sein, Beispiel: Bei stark erhöhtem Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie) kann nicht die gesamte Glukoselast bewältigt werden, das tubuläre Maximum für Glukose ist dann überschritten und Glukose tritt in den Harn über (Glukosurie).

60-70% des glomerulär filtrierten Wassers wird in den proximalen Tubuli zurückgewonnen; dies ist osmotisch an die Rückresorption von Salzen - vor allem Kochsalz - geknüpft und erfolgt isoton. Neben Natrium und Chlorid (zu ≈65%) werden im proximalen Tubulus vor allem Kalium (≈80%), Kalzium (≈65%), Magnesium (≈60%) und Phosphat (≈80%) rückresorbiert.

Die Ausscheidung der Salze hängt vom jeweiligen Elektrolytstatus ab: So werden bei minimaler Kaliumversorgung nur 2% der glomerulär filtrierten Menge mit dem Harn ausgeschieden (Clearance etwa 2,5 ml/min), bei hohem Kaliumangebot hingegen bis zu 150% (fehlende Rückresorption plus Sekretion: Clearance ca. 180 ml/min).

Zu den organischen Molekülen, die tubulär (normalerweise) vollständig zurückgewonnen werden, gehören Glukose und Aminosäuren. Harnsäure wird sowohl rückresorbiert - so gut wie vollständig, dann wieder zur Hälfte sezerniert und dann nochmals zum größeren Teil resorbiert, im Endeffekt werden 10% der glomerulären Menge ausgeschieden (≈10-fach konzentriert im Vergleich zur Plasmakonzentration).


Orte und Mechanismen der Rückresorption Wasser Natrium, Chlorid Puffersubstanzen Kochsalz und macula densa  Glukose, Aminosäuren, tubuläres Maximum Kalium Kalzium Magnesium Phosphat Harnsäure
 
 
>Abbildung: Resorption aus dem proximalen Tubulus
Nach einer Vorlage in uic.edu/classes

Elektrolyte, Glukose, Aminosäuren, Vitamine werden durch sekundär-aktiven (durch den Na+-Gradienten angetriebenen) Transport resorbiert; Wasser folgt dem osmotischen Gradienten

Übersicht s. dort

Im Glomerulus filtrierte und im Tubulus nicht rückresorbierte Stoffe werden automatisch angereichert: Soferne sie zu einem geringeren Prozentsatz rückresorbiert werden als Wasser (≈99%), nimmt ihre Konzentration in der Tubulusflüssigkeit zu. Die schließlich verbleibende Flüssigkeit (≈1% des Filtratvolumens) wird als Harn ausgeschieden, und die Konzentration von Stoffen, die tubulär überhaupt nicht rückresorbiert wurden, erhöht sich im Vergleich zum Blutplasma auf etwa das Hundertfache. Dies trifft z.B. für Kreatinin und Inulin zu.

Ein proximaler Tubulus ist ≈15 mm lang und ≈50 µm dick. Seine Lumenweite beträgt 20-40 µm; Tubuluszellen verfügen über je mehrere Tausend (bis ≈7.103) Mikrovilli. Die Nephrone einer Niere haben eine Gesamtlänge von ≈50 km; ihre innere Gesamtoberfläche beträgt ≈20 m2.

Tubuluszellen haben auch über die Rückresorption hinausgehende Funktionen, wie den Abbau von Peptidhormonen. Bei Nierenversagen steigen die entsprechenden Hormonkonzentrationen im Blut an.
 


Rückresorption

Durch Reabsorption glomerulär filtrierter Stoffe durch die Wand des proximalen Tubulus werden
die meisten Inhaltsstoffe des Primärharns in peritubuläre Kapillaren iso-osmotisch zurückgeholt - Wasser, Elektrolyte, Zucker, Aminosäuren etc. Die Mechanismen werden weiter unten beschrieben, typischerweise sind es molekulare Transportsysteme in der luminalen Membran der Tubuluszellen (z.N. Natrium-Glukose-Austauscher, Natrium-Glukose-Kotransporter etc.). Auch Albumin wird in die Tubuluszellen aufgenommen (immerhin werden täglich 150-200 mg Albumin glomerulär filtriert), und zwar endozytotisch.
 
Rückresorption von Wasser: Der proximale Tubulus hat eine hohe H2O-Permeabilität, und die Rückresorption von H2O ist im Wesentlichen durch die Rückresorption von NaCl bestimmt (das wegen der Menge - führendes Salz der extrazellulären Flüssigkeit - die Resorptionsleistung am stärksten bestimmt). Die Resorption erfolgt isoton, d.h. die Osmolalität von ≈290 mOsm bleibt erhalten, und die Na+-Konzentration in Tubuluslumen und Blutplasma bleiben praktisch gleich hoch.

Das Plasma in den peritubulären Kapillaren hat infolge der starken glomerulären Filtration einen hohen kolloidosmotischen Druck (≈35 mmHg) und nimmt mit zunehmender Rückresorption von Wasser aus den Tubuli wieder auf "normale" 25 mmHg ab (Durchschnittswert entlang der vasa recta ≈30 mmHg). Der hydrostatische Filtrationsdruck ist niedrig (≈20 mmHg), da den vasa recta das vas afferens und vas efferens in Serie vorgeschaltet sind.

Im Interstitium beträgt der hydrostatische Druck ≈10 mmHg, der kolloidosmotische ≈5 mmHg (Proteine werden über Lymphgefäße aus dem Interstitium entfernt).
 
Tubuläre Rückresorption (+ in die Kapillare, - in das Interstitium gerichtet)
Blutplasma: Kolloidosmotischer Druck
Peritubuläre Kapillare: Hydrostatischer Druck (Blutdruck)
Interstitium: Hydrostatischer Druck (Gewebedruck)
Interstitium: Kolloidosmotischer Druck

≈ +30 mmHg
≈ -20 mmHg
≈ +10 mmHg
≈ -5 mmHg
Gesamt +15 mmHg
 
In Summe ergibt sich aus diesen Zahlen ein tubulärer Resorptionsdruck (in die peritubuläre Kapillare gerichtet) von etwa 15 mmHg.
 

<Abbildung: Wie die Niere mit Chlorid umgeht
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

GRF = glomeruläre Filtrationsrate  HBase:  z.B. Bikarbonat oder Oxalat 

    
Über Transportersysteme s. dort

Der Rücktransport ist abhängig davon, welcher Transportmechanismus in den Tubuluszellen zur Verfügung steht (z.B. Ionenpumpen, SGLT - Natrium-Glukose-Kontransporter, sorgt für parallele Rückresorption von Glukose und Natrium) und wie belastbar dieser ist.
      Würde keine Rückresorption stattfinden, ginge in einer halben Stunde mehr Flüssigkeit verloren als das gesamte Plasmavolumen beträgt (entsprechend ≈5% des Körpergewichts).

 
Die verschiedenen Nephronabschnitte haben folgende Hauptaufgaben:

  Proximales Nephron: Resorption von Wasser und allen Stoffen, die im Körper verbleiben sollen. 60-70% der filtrierten Flüssigkeitsmenge werden im proximalen Tubulus zurückgewonnen; 30-40% betreten die Henle-Schleife.

  Henle-Schleife: Aufbau eines osmotischen Gradienten, elektrischer Gradient, Harnstoffzirkulation.

  Distales Nephron / Sammelrohr: Feineinstellung der Stoffmengen (Ausscheidung / Rückgewinnung) und der osmotischen Konzentration. Hier greifen Vasopressin (Wasserresorption), Aldosteron (Natriumresorption) und natriuretische Peptide an (Natriumausscheidung). Ein wichtiger Regulationsmechanismus ist die glomerulo-tubuläre Balance.

Die molekularen Transportmechanismen beruhen zum Großteil auf der Aktivität der Na-K-Pumpe der basolateralen Membran; sie inkludieren Austauscher, Ionenkanäle, parazelluläre Diffusion.

Als Beispiel zeigt die <Abbildung die Modelle für den Chloridtransport in verschiedenen Nephronabschnitten. Die Resorption von Chlorid inkludiert parazelluläre Diffusion und transzelluläre Mechanismen - Ionenkanäle und Transporter.

Elektrische Potentiale entlang des Tubulus:

 
  Im proximalen Tubulus baut sich nur ein schwaches transepitheliales Potential auf (pars convoluta -3 mV, pars recta +3 mV).

     Im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife ist das Lumen elektropositiv (+15 mV),

     im distalen Tubulus unterschiedlich (-5 bis +5 mV) und

     im Sammelrohrsystem deutlich elektronegativ (-40 mV) geladen.

Dementsprechend wird der parazelluläre Transport von Kationen oder Anionen gefördert oder behindert, zusätzlich zum Konzentrationsgefälle.






>Abbildung: Glukoseresorption durch eine proximale Tubuluszelle
Nach Bakris GL, Fonseca VA, Sharma K, Wright EM, Renal sodium–glucose transport: role in diabetes mellitus and potential clinical implications. Kidney Int 2009; 75: 1272-7

Der SGLT-Transporter befördert 90% der glomerulär filtrierten Glukose zurück in das Blut

  Natrium wird aus dem Nephron in vielfacher Weise resorbiert:

    Proximaler Tubulus:

Luminale Membran:
 
     Na+-H+-Antiport, aktiviert durch intrazellulären pH-Abfall (zelluläre Azidose), sezerniert H+ sekundär-aktiv im Austausch gegen Na+
 
     Natriumkanäle für sekundär-aktiven Kotransport mit Glukose (SGLT 1/2, >Abbildung), Aminosäuren, Phosphat, Laktat, Azetat, Zitrat u.a. Diese Symporter sind meist elektrogen, sie laden die Zelle positiv (Na+-Einstrom) und das Lumen - allerdings nur frühproximal - negativ auf (1-2 mV)
 
     Peptide und Proteine (Albumin, Mikroglobulin, Lysozym), die glomerulär filtriert wurden, werden mittels Endozytose zurückgewonnen - s dort
 
Basolaterale Membran:
 
     Na+-K+-Pumpe (>Abbildung)
 
     Na+-Bikarbonat-Kotransport
 
Parazellulärer Weg: Frühproximal wandert Wasser - dem osmotischen Gradienten folgend - aus dem Tubulus. Chloridionen folgen diesem osmotischen Gradienten mit Verzögerung, vorübergehend ladet sich das Lumen leicht negativ auf. Das lumennegative transepitheliale Potenzial unterstützt die Wanderung von Anionen (Cl-) aus dem Lumen. Ein solvent drag bringt z.B. auch Harnstoff und Na+ Richtung Blut. Später kann das transepitheliale Potenzial im Tubulus (durch parazelluläre Resorption von Chloridionen) lumenpositiv werden und dadurch die Resorption von Na+ unterstützen.
 
    Henle-Schleife, dünner Schenkel:

Passiv, parazellulär
 
    Henle-Schleife, dicker aufsteigender Schenkel:

Luminale Membran: Na+-K+-2Cl--Symport (elektroneutral); Na-H-Antiport

Basolaterale Membran: Na+-K+-Pumpe

Parazellulärer Weg: Elektrisches Potential treibt Natrium aus dem Lumen (im Gegensatz zu anderen Tubulusabschnitten ist das Potential im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle'schen Schleife lumen-positiv)
 

<Abbildung: Wie die Niere mit Natrium umgeht
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Die aktuellen Ausscheidungswerte können je nach Kochsalzangebot stark vom hier gezeigten durchschnittlichen Wert (0,1 M/d) abweichen

    Distaler Tubulus, pars convoluta:

   Luminale Membran: Na+-Cl--Symport

   Basolaterale Membran: Na+-K+-Pumpe
 
    Kortikales Sammelrohr, Hauptzelle:

   Luminale Membran: Na+-Kanal

   Basolaterale Membran: Na+-K+-Pumpe
 
Das "effektive" zirkulierende Blutvolumen wird durch mehrere Faktoren der Nierenfunktion beeinflusst:

    Renin-Angiotensin-Aldosteron-System reduziert renale Perfusion und Filtration →
Volumensteigerung
 
    Sympathikustonus steigert Gefäßwiderstand und Reninfreisetzung → Volumensteigerung
 
    Vasopressin wirkt vasokonstriktiv und als "Wassersparhormon" → Volumensteigerung
 
    Natriuretische Peptide (ANP, BNP) dilatieren vasa afferentia und efferentia, erhöhen den Blutfluss und reduzieren die Empfindlichkeit des tubuloglomerulären Feedback → Volumenreduktion
 


>Abbildung: Wirkungen "auf Herz und Nieren"

AT II = Angiotensin II

    Erhöhtes Eiweißangebot (Hochproteindiät) verringert die Empfindlichkeit des tubuloglomerulären Feedbacks und erhöht damit den Filtrationsdruck, was über längere Zeit zu Schädigung der Glomeruli führen kann.
 

 
Kochsalz wird im proximalen Tubulus zu 60-70% (der filtrierten Menge) zurückgewonnen - luminal hauptsächlich durch einen Na+/H+-Austauscher (NHE: Na-H-Exchanger), sowie über Kotransport mit Glukose, Aminosäuren, Nukleosiden und Phosphat. Der Antrieb dieser Carrier ist basolateral die Natrium-Kalium-Pumpe und die (dadurch) bestehenden Konzentrationsgradienten: In der Tubuluszelle ist die Na+-Konzentration ≈10mal niedriger als extrazellulär, die H+-Konzentration etwas höher.

Karboanhydrase
(CAH, carbonic anhydrase) sowohl in der Zelle als auch in der apikalen Membran wird für die Umwandlung zwischen H+ und CO2 benötigt (<Abbildung).

 

<Abbildung: Resorption von Natriumbikarbonat im proximalen Tubulus

Für die Interkonversion zwischen Protonen und Kohlendioxid wird Karboanhydrase (CAH) benötigt. Der Ionentransport benötigt apikal einen Natrium-Protonen-Austauscher und basolateral die Natrium-Kalium-Pumpe (ATPase), einen Kaliumkanal sowie einen Natrium-Bikarbonat-Kotransporter (violette Markierungen). Rot: Karboanhydrase in der luminalen Membran, grün: intrazellulär
Im Lumen entsteht aus H+ und Bikarbonat wiederum CO2 (das wiederum leicht durch die Membran diffundiert, vgl. dort):

CO2 + H2O  <=>  H2CO3  <=>  H+ + HCO3-
 
Bikarbonatresorption: Natrium wird nach seiner Resorption über die luminale Membran an der basolateralen Membran durch die Na+-K+-Pumpe Richtung Blut weitertransportiert (was den größten Teil des Energieaufwandes der Niere beansprucht). Bikarbonat verläßt die Tubuluszelle basolateral über ein Na+- 3 HCO3- -Kotransportsystem. In Summe wird so im proximalen Tubulus Natriumbikarbonat resorbiert.

Eine spezialisierte Region des Epithels früher distaler Tubuluszellen, die macula densa, misst die tubuläre Salzkonzentration und stimuliert - wenn diese gering ist - die Freisetzung von Renin aus den granulären juxtaglomerulären Zellen afferenter Arteriolen. Dadurch entsteht ein Regelmechanismus für tubulo-glomeruläres Funktionsfeedback, Natriumbilanz im Körper, und arteriellen Blutdruck (s. dort).

Die Salz-und Wasserresorption kann durch Angiotensin II angeregt werden; dies ist wiederum durch natriuretische Peptide hemmbar.



Angiotensin II in physiologischer Konzentration reguliert die Aktivität des
Na+/H+-Austauschers Isoform 3 (NHE3) im proximalen Tubulus über den Angiotensin-Rezeptor G-Protein-Mechanismus hinauf. Dies ist ein Schlüsselmechanismus für die Regulierung von extrazellulärem Volumen und Blutdruck.


>Abbildung: Molekülmodelle für Ammoniak, Wasser und Harnstoff
Nach Weiner ID, Verlander JW, Ammonia transporters and their role in acid-base balance. Physiol Rev 2017; 97: 465-94

Die Moleküle zeigen starke Polarität (positiv blau, negativ rot), obzwar sie keine Netto-Ladung aufweisen



Ammonium-Mechanismus
(s. auch dort): Durch gesteuerte Rückresorption von Bikarbonat sowie Sekretion von Ammonium (NH4+/NH3) spielt der proximale Tubulus eine wichtige Rolle für den Säure-Basen-Haushalt: Ammonium wird in das Tubuluslumen sezerniert - getrennt als H+ und NH3; im Tubuluslumen rekombinieren diese zu NH4+-Ionen, die nur schwer in die Tubuluszelle wiederaufgenommen werden können ("Protonenfalle").
NH3 ist zwar neutral, aber durch die asymmetrische Ladungsverteilung dennoch ein polares Molekül mit Dipoleigenschaften (ähnlich wie Wasser oder Harnstoff - >Abbildung), und seine Bewegung durch Zellmembranen ist spezifisch reguliert, z.B. durch Aquaporine.
 

<Abbildung: Tubulärer Glutamin-Metabolismus
Nach Weiner ID, Verlander JW, Ammonia transporters and their role in acid-base balance. Physiol Rev 2017; 97: 465-94

Proximale Tubulusepithelzellen nehmen glomerulär filtriertes Glutamin apikal aus dem Tubuluslumen über einen Aminosäuretransporter (blau) so gut wie vollständig wieder auf.

Es gelangt dann entweder in Mitochondrien - hier entsteht Malat, das von der Zelle zu Glukose weiterverwertet und über Glukosetransporter (GLUT2 und GLUT1, grün) exportiert wird - oder über Austausch mit aromatischen Aminosäuren basolateral in Interstitium und Blutkreislauf.

Glutamin kann auch aus dem Interstitium aufgenommen werden (orange).

Die Expression der
verschiedenen Membrantransporter erfolgt in den jeweiligen Nephronabschnitten bedarfsabhängig, d.h. je nach Stoffwechsellage - vor allem im proximalen Tubulus. Bei der Verwertung von Glutamin fällt u.a. Ammonium an

MDH, Malat-Dehydrogenase  -  OAA, Oxalazetat  -  PEPCK, Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase  -  PK, Pyruvatkinase

Die Hauptlast der renalen Ammoniumsynthese tragen die proximalen Tubuli.

Ammonium wird in der Niere fast ausschliesslich (97-98%) aus dem Aminosäureabbau (vorwiegend Glutamin) gewonnen, nur 2-3% des im Harn ausgeschiedenen Ammonium kommen von den Glomeruli:
Das kleine Glutaminmolekül wird in den Glomeruli filtriert und von den Tubuluszellen - mittels entsprechender Transporter, die bedarfsgemäß exprimiert werden können - sowohl apikal (aus dem Filtrat) als auch basolateral (aus dem Interstitium) zur Gänze rückresorbiert.

Unter Basisbedingungen wird die Hälfte des gebildeten Ammoniums mit dem Harn ausgeschieden, die andere Hälfte in das Blut aufgenommen.
  Bei metabolischer Azidose steigt der ausgeschiedene Anteil auf bis zu 80% an; nur ausgeschiedenes Ammonium entlastet den Pufferstatus, da die Bildung von
NH4+ und HCO3- äquimolar erfolgt, d.h. auf ein Ammonium entfällt jeweils ein Bikarbonat.
  Bei der Metabolisierung von Glutamin fällt Glukose an (<Abbildung). Im postabsorptiven Normalzustand trägt die Niere mit etwa 20% zur Glukoseversorgung des Körpers bei (den größeren Teil übernimmt die Leber), im chronischen Hungerzustand kann dieser Anteil auf 45% ansteigen - die Niere kann zu einem bedeutenden Glukoseproduzenten werden, z.B. auch bei metabolischer Azidose oder Hypokaliämie.
 

>Abbildung: Epithelialer Ammoniumtransport in der Niere
Nach Weiner ID, Verlander JW, Ammonia transporters and their role in acid-base balance. Physiol Rev 2017; 97: 465-94

Gezeigt ist der physiologische Basiszustand. Blaue Zahlen: Ammoniummenge relativ zur Ausscheidung im Harn (=100%).

 Nur wenig Ammonium (2-3%) stammt aus der glomerulären Filtration, das meiste produzieren die proximalem Tubuli - durch Abbau von Glutamin (je zwei Mol Ammonium und Bikarbonat pro Mol Glutamin). Ammonium reichert sich im Mark an (Henle'sche Schleife) und wird im aufsteigenden Schenkel rückresorbiert, im frühen distalen Segment verbleiben 20-40%.

Sekretion von Ammonium (60-80%) erfolgt im Sammelrohr durch parallelen Transport von H+ und NH3 (die Wand ist für NH4+ undurchlässig).

Stark geladene Sulfate (grüne Kreisfläche) im renalen Interstitium binden Ammoniumionen und stabilisieren das Säure-Basen-Gleichgewicht


Renal entstandenes Ammonium wird von allen Nephronsegmenten transportiert (>Abbildung).

Bei der tubulären Ammoniumsynthese fällt weiters Bikarbonat an, dieses wird in das Blut exportiert und stärkt hier die Pufferfähigkeit. Werden Säuren abgepuffert, entsteht aus Bikarbonat CO2, und dieses wird über die Atmung entfernt.

In das Blut aufgenommenes Ammonium wird normalerweise von der Leber entfernt. (Erhöhte Ammoniumspiegel im Blut - bei Leberversagen - wirken neurotoxisch und können u.a. Lethargie und zerebrales Ödem verursachen.)
 
Rückresorbiert werden weiters Glukose und Aminosäuren (vollständig; Clearance = 0), Glyzerin, Laktat, Pyruvat, Ketonkörper u.a. Dazu stehen der Tubuluszelle verschiedene Transporter (SLC: solute carrier) zur Verfügung, sowohl apikal als auch basolateral.
 

 
  Tubuläres Maximum: Diese Transporter haben eine jeweils maximale Förderkapazität. Übersteigt das luminale Angebot dieses Maximum, bleibt der nicht wiederaufgenommene Teil im Tubulussystem zurück und wird mit dem Harn ausgeschieden. Die höchste tubuläre Transportkapazität für einen zu transportierenden Stoff ist sein tubuläres Maximum.

   Glukose wird über einen Natrium-Glukose-Kotransporter an der apikalen (lumenwärts gerichteten) Membran der Tubuluszellen aufgenommen (SGLT-Transporter, >Abbildung weiter oben). Dieser sekundär-aktive Transport hängt von der Tätigkeit der Na-K-Pumpe der basolateralen Membran ab, welche den (einwärts gerichteten) Natrium-Gradienten aufrechterhält. Glukose verlässt die Tubuluszelle mittels eines GLUT2-Transporters durch erleichterte Diffusion.
 

Das tubuläre Maximum für Glukose (Blutzucker) ist mehr als doppelt so hoch (≈14 mM) als für totale Rückresorption bei normalem Nüchtern-Blutzuckerspiegel (≈5 mM) erforderlich (daraus ergibt sich eine funktionelle Reserve, die z.B. bei postprandialer Hyperglykämie nutzbar ist). Stark erhöhter Blutzuckerspiegel überfordert das tubuläre Maximum, der Zucker wird nur teilweise wiederaufgenommen, der Rest tritt im Harn auf (Glukosurie: Glukosekonzentration von ≥0,8 mM oder ≥15 mg/dl Nüchternurin).

   Aminosäuren (Gesamtkonzentration im Plasma ≈2,4 mM) werden apikal teils Na+- und/oder H+-gekoppelt, teils über erleichterte Diffusion in die Tubuluszelle aufgenommen und verlassen diese über die basolaterale Membran meist mittels erleichterter Diffusion. Neutrale und saure Aminosäuren wie z.B. Glutamat wandern im proximalen Tubulus mittels Kotransport mit Na+ Richtung Blut. (Manchmal werden Aminosäuren auch aus dem Blut aufgenommen, z.B. Glutamin für Stickstoffausscheidung und Glukoneogenese.) 

Die tubulären Transportmaxima sind nicht hoch, so dass es bei gesteigerten Aminosäuren-Konzentrationen im Blutplasma zu partieller Ausscheidung und Stabilisierung der Plasmawerte kommt.

  

  

<Abbildung: Molekulare Mechanismen des Kaliumtransports in verschiedenen Nephronabschnitten
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

ENaC = epithelialer Natriumkanal

  Die Niere reguliert die Kaliumbilanz des Körpers. K+ wird glomerulär filtriert (≈0,8 M/d, d.h. 8-mal die tägliche orale Aufnahme), im proximalen Tubulus zu ≈80% und in der aufsteigenden Henle-Schleife zu ≈10% rückresorbiert, und im distalen Tubulus gar nicht (niedriges Kaliumangebot) oder unter Einfluss von Aldosteron zu 20-180% (der filtrierten Menge) - abhängig von der Kaliumbilanz - sezerniert.

Wird Kalium vermehrt benötigt (Kaliummangel), wird es nur geringgradig (zumindest 1-3% der filtrierten Menge) mit dem Harn ausgeschieden.

Die Tubulusepithelzellen exprimieren Transportmoleküle in unterschiedlichem Muster, demnach unterscheiden sich die molekularen Transportmechanismen  je nach Nephronabschnitt (<Abbildung):

    Die Kaliumresorption erfolgt im proximalen Tubulus weitgehend passiv und folgt der Rückresorption von Kochsalz. Der Mechanismus ist im proximalen Abschnitt solvent drag (Mitbewegen in Filtrat), im distalen zunehmend auch parazelluläre Diffusion (durch das transepitheliale elektrische Potential erleichtert).

Am Kaliumtransport des proximalen Tubulus nehmen teil (<Abbildung):

     
Basolaterale Na+-K+-Pumpe,

      basolateraler K+-Cl--Kotransport,

      K+-Kanäle (apikal - meist inaktiv, basolateral - Öffnungswahrscheinlichkeit abhängig von Aktivität der Na-K-Pumpe).



     Im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife erfolgt die Kaliumresorption jeweils zur Hälfte

      passiv-parazellulär (unterstützt durch die positive Aufladung des Tubuluslumens) und

      transzellulär, d.h. über Na+/K+/2Cl--Kotransport (apikal) und K+-Permeasen - die basolaterale Membran ist sowohl für K+ als auch für Cl- durchgängig.

     Die Schaltzellen (intercalated cells) der kortikalen Sammelrohre spielen u.a. eine wesentliche Rolle für die H+-Sekretion. Dabei besteht eine Wechselwirkung mit der Kaliumresorption (<Abbildung). K+ wird von der apikalen Membran aktiv in die Tubuluszelle transportiert und verlässt sie basolateral über einen Kaliumkanal. Man unterscheidet Schaltzellen vom Typ A (sezernieren H+ in das Tubuluslumen, z.T. im Austausch gegen Kalium, <Abbildung) und Typ B (sezernieren Bikarbonat im Austausch gegen Chlorid).

     Die Hauptzellen (principal cells) der späten distalen Tubuli und kortikalen Sammelrohre können Kalium über Kotransport mit Chlorid oder über Kaliumkanäle sezernieren. Hier wie auch überall sonst spielt die Na+-K+-Pumpe eine aktive Rolle (<Abbildung).
 
  Zu den Kalium-Austauschmengen in den Nierenabschnitten s. dort.



  

>Abbildung: Ca++-Bilanz
Nach einer Vorlage in New Human Physiology

Zufuhr mit der Nahrung ≈1 g/d, Resorption ≈0,4 g/d, Sekretion ≈0,15 g/d → Ausscheidung mit dem Stuhl ≈0,75 g/d

Links: Die renale Filtration steigt proportional mit dem Serumspiegel (grüne Linie), die Rückresorption nur bis zum tubulären Maximum (rote Kurve), bei dessen Überschreitung Kalzium ausgeschieden wird (blaue Linie)


  Kalzium wird glomerulär filtriert (≈0,25 M/d) und zu 65% vom proximalen Tubulus, 25% vom aufsteigenden Teil der Henle-Schleife, 8% vom distalen Tubulus und 1,5% vom Sammelrohr resorbiert. Nur 0,5% der filtrierten Kalziummenge werden im Harn ausgeschieden (≈5 mM, s. auch dort).

Anders verhält es sich bei Kalzium-Überschuss (übertriebene Zufuhr oder Immobilität → Knochenabbau): Dann wird
Ca++ vermehrt ausgeschieden, was der Bildung von Nierensteinen Vorschub leisten kann (diese können aus Kalziumoxalat, Kalziumphosphat, Ammonium-Magnesiumphosphat, Harnsäure oder Zystin - oder Kombinationen davon - bestehen).

Die Resorption von Ca++ erfolgt sowohl para- als auch transzellulär, letztere Route wird durch Parathormon (ab dem aufsteigenden Teil der Henle-Schleife) und andere Hormone gefördert.

Ca++-Ionen dringen über ECaC (epithelial calcium channels) leicht in die Tubuluszellen ein (starke Konzentrationsdifferenz plus Membranpotential), müssen dann von Bindungsprotein (Calmodulin) "abgefangen" werden, um den Konzentrationsgradienten für die Ca++-Aufnahme aufrechtzuerhalten. Der Transfer von Ca++-Ionen über die basolaterale Membran der Tubuluszelle erfolgt direkt energieabhängig (Ca++-ATPase, die Zahl dieser Transporter steigt mit dem intrazellulären Kalziumspiegel) und über Na
+-Ca++-Austauscher.
 


 

<Abbildung: Magnesium-Rückresorption in der Niere
Nach: de Baaij JHF, Hoenderop JGJ, Bindels RJM. Magnesium in Man: Implications for Health and Disease. Physiol Rev 2015; 95: 1-46

Etwa 95% des glomerulär filtrierten Mg++ (100%) werden tubulär rückresorbiert:

     10-25% im proximalen Tubulus im Gefolge der Natrium- und Wasserresorption durch
NHE3 (Na+-H+ exchanger type 3) und AQP1 (Aquaporin 1)

     50-70% im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife - parazellulär, abhängig von der Natrium- und Kaliumresorption mittels NKCC2 (Na+-K+-2Cl-cotransporter). Die Claudine 16 und 19 beeinflussen die Magnesium-Permeabilität

     10% des filtrierten Magnesiums werden im distalen Tubulus  rückresorbiert - reguliert durch hormonelle Einflüsse: Endothelialer Wachstumsfaktor (EGF) und Insulin aktivieren über ihre Rezeptoren (EGFR, IR) die intrazelluläre Signalkette (PI3K, Phosphoinositol-3-Kinase; Rac1, Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1) und regen - wie auch Östrogene - die Expression von TRPM6 (transient receptor potential melastatin type 6) an

TRPM6 beeinflusst d
ie Mg++-Aufnahme über den Spannungsgradienten, der sich aus der Diffusion von Kalium über ROMK (renal outer medulla K+ channel) und Kv1.1-Kaliumkanäle ergibt (voltage-gated K+ channel 1.1). An der basolateralen Membran passiert Mg++ möglicherweise unter dem Einfluss von CNNM2 (Cyclin M2), das als Magnesium-Sensor agiert.

Mg++ wandert abhängig vom Na+-Gradienten, der durch die Na+-K+-ATPase entsteht - deren Aktivität wiederum vom K+-Recycling via Kir4.1 abhängig ist. FXYD2 codiert die γ-Untereinheit der Na+-K+-ATPase, seine Transkription wird reguliert durch HNF1β (hepatocyte nuclear factor 1β) und PCBD1 (pterin-4 alpha-carbinolamine dehydratase 1).

Barttin ist eine Chloridkanal-Untereinheit, unverzichtbar für die renale Chlorid-Rückresorption  ClC-Kb, chloride channel Kb  Cdk5, cyclin-dependent kinase 5

   Die Resorption von Magnesium erfolgt in verschiedenen Tubulusabschnitten unterschiedlich (<Abbildung):

        Der größte Teil (50-70%) des filtrierten Magnesiums (70% des Plasma-Mg++ ist nicht eiweißgebunden) wird vom dicken Teil des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife rückresorbiert (hauptsächlich parazellulär: Claudin 16 , auch Paracellin genannt, ist ein Bestandteil von tight junctions und kontrolliert die parazelluläre Diffusion - Mutationen dieses Moleküls können zu Magnesiumverlust führen. Das lumen-positive Potential von +10 mV - bestimmt durch die Aktivität des Na+-K+-Cl--Kotransporters NKCC2 und die Sekretion von K+ an der apikalen Membran - treibt die Magnesiumionen blutwärts),

  
     10-25% im proximalen Tubulus, wobei die Resorption von Natrium (durch NHE3, Na+-H+ exchanger type 3) und Wasser (durch Aquaporin 1) Voraussetzung ist

        10% vom Sammelrohrsystem; die Mechanismen sind komplex und werden durch Insulin, Östrogene und Wachstumsfaktoren positiv beeinflusst (diese fördern die Expression von TRPM6 (transient receptor potential melastatin type 6), das die Mg++-Aufnahme verstärkt. Diese ist wiederum von Spannungsgradienten abhängig, die unter dem Einfluss von Kaliumkanälen und der Natrium-Kalium-Pumpe stehen.

        Etwa 5% des glomerulär filtrierten Magnesiums werden im Harn ausgeschieden, abgestimmt auf die Netto-Resorption im Darm (ca. 100 mg/d).
 


  Täglich werden ≈7 Gramm Phosphat glomerulär filtriert, rund das Zehnfache der gesamten in der extrazellulären Flüssigkeit vorhandenen Menge.

      Etwa 80% werden im proximalen Tubulus rückresorbiert,

      ≈10% im distalen (die Transporter arbeiten pH- und Na+-abhängig);

      ≈10% der filtrierten Menge werden im Harn ausgeschieden, was durch Nahrungsaufnahme kompensiert wird (Phosphat findet sich in pflanzlicher wie tierischer Kost in ausreichendem Maß).

Die Ausscheidung steigt mit dem Plasma-Phosphatspiegel, hängt ferner vom Säure-Basen-Gleichgewicht und hormonellen Faktoren ab - vor allem Parathormon (PTH): Die Phosphatausscheidung steigt durch PTH (rasche Wirkung: G-Protein-gekoppelter Rezeptor; cAMP → Proteinkinase A, Phospholipase C → Proteinkinase C; Herunterregulierung des Natrium-Phosphat-Kotransporters an der apikalen Membran der Tubuluszellen), hohes Angebot (Nahrung: steigender Phosphatspiegel), Kalzitonin, Azidose usw.
  Parathormon senkt die Phosphatresorption in der Niere und steigert sie in Darm und Knochen: Das balanciert sich aus, physiologischerweise bleibt der Phosphatspiegel durch Parathormon unverändert.

Das Gleichgewicht wird u.a. zugunsten der Phosphatresorption beeinflusst durch Wachstum, Phosphatmangel, Vit. D, Alkalose.
 


  
 
>Abbildung: Wie die Niere mit Harnsäure umgeht
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Links: Gelbe Pfeile: Rückresorption; roter Pfeil: Sekretion

Rechts: Mechanismen der Urat-Rückresorption (rote Pfeile)

Ganz oben: Parazelluläre Diffusion, darunter:

(1) Urataustausch gegen OH-- oder HCO3
-  gekoppelt mit Na+-H+-Austausch (tertiär und sekundär aktiver Transport)

(2) Urataustausch gegen Monocaroboxylate wie Laktat oder ß-OH-Butyrat oder Dicarboxylate (tertiär aktiver Transport)

(3) Urataustausch gegen organische Anionen (tertiär aktiver Transport).

Aus der Tubuluszelle gelangt Urat über die basolaterale Membran auf die Blutseite (Austausch gegen ein Anion)



    Harnsäure (Urat) - ein Abbauprodukt von Purinen (Konzentration im Blutplasma ≈0,2-0,4 mM/l) - wird

      glomerulär filtriert,

      zu 99% rückresorbiert, dann

      zu ≈50% (der filtrierten Menge) sezerniert und

      wieder zu ≈40% resorbiert (alles im proximalen Tubulus);

die Ausscheidungsrate beträgt schließlich ≤10% der filtrierten Menge. Als Referenzbereich für die Harnsäureclearance gilt 6–12 ml/min.

Dabei sind mehrere Carrier im Spiel, die Na+-unabhängig sind und Urat gegen andere Anionen (wie Bikarbonat, Laktat) austauschen (>Abbildung). Im frühen proximalen Tubulus überwiegt der transzelluläre Mechanismus (Aufnahme über die luminale Membran, s. oben). Der parazelluläre Weg folgt dem Urat-Konzentrationsgradienten.

Der Uratpool im Körper eines erwachsenen Menschen wird auf ≈1200 mg geschätzt; der Tagesumsatz auf ≈700 mg/d, die endogene Purin-Neusynthese auf ≈400 mg/d.




Viele Medikamente werden aus dem Blut direkt in die Tubuli sezerniert - z.B. Penizillin. (Antibiotika werden auch über den Schweiß ausgeschieden - dieser Umstand kann zur Bildung von Resistenzen beitragen.)

Stoffe wie Jod- oder Aminohippuran, Para-Amino-Hippursäure (PAH - <Abbildung) werden aus fast der gesamten Plasmamenge, das durch die Niere strömt, entfernt - filtriert (zu >80%) und vom proximalen Tubulus sezerniert (≈90%, falls die Konzentration nicht zu hoch und das tubuläre Maximum nicht überschritten ist).

Die PAH-Clearance entspricht annähernd dem renalen Plasmafluss (RPF), aus diesem kann weiters - unter Berücksichtigung des Hämatokrit - die Nierendurchblutung errechnet werden (z.B. RPF = 600 ml/min, Hkt = 0.4 → renale Perfusion 1000 ml/min, errechnet aus RPF/(1-Hkt)).
  Der proximale Tubulus ist aufgrund seiner Enzymausstattung voll auf oxidative Energiegewinnung ausgelegt - der glykolytische Weg ist ihm verschlossen. Das bedeutet, dass ausreichende Blut- und Sauerstoffzufuhr gegeben sein muss, sonst besteht die Gefahr eines akuten Nierenversagens.

Schädigungen des proximalen Tubulusabschnitts äußern sich in erhöhter Ausscheidung von Stoffen, die hier normalerweise resorbiert werden: Glukose, Phosphat, Aminosäuren und auch Protein. Die Säureausscheidung ist dann ebenfalls gestört, dies führt zu einer Azidose. Diese Kombination (Fanconi-Syndrom
) kann durch vererbte Stoffwechseldefekte, Sauerstoffmangel oder Vergiftungen auftreten (erniedrigtes ATP in den Tubuluszellen .. blockierte Na-K-Pumpe).
  Anstieg der extrazellulären Harnsäurekonzentration kann zur Präzipitation z.B. in Gelenken führen (Gicht). Urikosurika erhöhen den ausgeschiedenen Uratanteil, der sogar über der filtrierten Menge liegen kann (hohe Sekretion). Sie wirken im Allgemeinen, indem sie den URAT1-Transporter hemmen.


Eine Reise durch die Physiologie


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