Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Physiologie der Nierenfunktion und der ableitenden Harnwege

 Tubuläre Resorption, Vorgänge entlang des Nephrons
© H. Hinghofer-Szalkay

 Claudin: claudere = schließen
 Cubilin: CUB steht für Domänen von Komplement (C), Uegf (EGF repeats) und Bone morphogenic protein-1
Fanconi-Syndrom: Guido Fanconi
Inulin: Von inula helenium, seit dem Altertum als Heilpflanze und Gewürz verwendet (Apicius)
Resorption: re = zurück, sorbere = Flüssiges zu sich nehmen, hinunterschlucken
Glomerulär filtrierte Stoffe werden tubulär rückresorbiert - vorausgesetzt, es gibt für sie entsprechende Wege: Entweder durch die Tubuluszellen hindurch (Transportmechanismen über die apikale und basolaterale Membran der Tubuluszellen, oder sie sind primär membrangängig) oder zwischen ihnen (parazellulärer Weg).

Manche Stoffe - wie das Kreatinin aus dem Muskelstoffwechsel oder der Indikatorstoff Inulin (ein pflanzlicher Zucker) - werden nicht rückresorbiert, das heißt, sie werden nach ihrer Filtration vollständig ausgeschieden (die Kreatinin- bzw. Inulinclearance dient als Maß für die glomeruläre Filtrationsleistung).

 Fast alle im Filtrat vorhandenen Stoffe werden rückresorbiert, meist zum Großteil in den proximalen Tubuli. Die dafür vorhandenen Transporter können gelegentlich überfordert sein, Beispiel: Bei erhöhtem Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie) kann nicht die gesamte filtrierte Glucose bewältigt werden, das tubuläre Maximum für Glucose ist dann überschritten, und Glucose tritt in den Harn über (Glukosurie).

 60-70% des glomerulär filtrierten Wassers wird in den proximalen Tubuli zurückgewonnen. Das erfolgt isoton, osmotisch an die Rückresorption von Salzen (vor allem Kochsalz) geknüpft. Neben Natrium und Chlorid (zu ~65%) werden im proximalen Tubulus vor allem Kalium (~80%), Calcium (~65%), Magnesium (~60%) und Phosphat (~80%) rückresorbiert. Glucose und Aminosäuren gelangen proximal-tubulär vollständig in den Kreislauf zurück (soferne ihr tubuläres Maximum nicht überschritten wurde).

 Die Ausscheidung der Salze hängt vom jeweiligen Elektrolytstatus ab: So werden bei minimaler Kaliumversorgung nur 2% der glomerulär filtrierten Menge mit dem Harn ausgeschieden (Clearance etwa 2,5 ml/min), bei hohem Kaliumangebot hingegen bis zu 150% (blockierte Rückresorption plus Sekretion: Clearance ca. 180 ml/min). Das heißt, die Clearanceleistung hat in diesem Fall eine Spanne von etwa 1:70.

Harnsäure wird sowohl rückresorbiert - so gut wie vollständig, dann wieder zur Hälfte sezerniert und dann nochmals zum größeren Teil resorbiert, im Endeffekt werden 10% der glomerulär filtrierten Menge ausgeschieden (~10-fach konzentriert im Vergleich zur Plasmakonzentration). Etwa 40% des filtrierten Harnstoffs werden mit dem Harn ausgeschieden.


Orte und Mechanismen der Rückresorption Elektrische Potentiale Wasser und Kochsalz   Macula densa und Blutdruck  Sekretion von Protonen Bicarbonat "Titrierbare" Säuren Ammoniummechanismus, Pufferbasen Tubuläres Maximum: Glucose, Aminosäuren, Peptide Kalium Calcium Magnesium Phosphat Harnstoff Harnsäure

Praktische Aspekte       Core messages
 
Der in den Millionen Glomeruli aus dem Blutplasma filtrierte "Primärharn" (150-200 Liter pro Tag) wird in den Tubuli der Nephrone weitgehend zurückgewonnen. Dabei haben die verschiedenen Tubulusabschnitte spezielle Eigenschaften und Funktionen, bedingt einerseits durch ihre unterschiedliche Ausstattung mit Transportsystemen (ohne diese sind die Tubuluswände praktisch undurchlässig), andererseits durch Spezifitäten (Konzentrationsverhältnisse) ihrer Umgebung; auch elektrische Gradienten spielen eine gewisse Rolle. Die Energie für den transepithelialen Transport stammt - direkt oder indirekt - von der Aktivität der Na/K-ATPase in der basolateralen Membran der Epithelzellen. Einige Tubulusabschnitte unterliegen außerdem hormoneller Kontrolle.

Die Rückresorption beansprucht den Großteil des renalen Energieaufwandes, wobei die Rückgewinnung von Natrium bzw. Kochsalz den Löwenanteil des Sauerstoffbedarfs ausmacht:
 

Abbildung: Renale Sauerstoffaufnahme als Funktion der tubulären Natriumresorption
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology (1st ed.). Philadelphia, Saunders, 2003
Die Kochsalzresorption der Tubuli wurde experimentell durch Manipulation der glomerulären Filtration (Diuretika, Hypoxie) verändert. Die Sauerstoffaufnahme wurde über die Sauerstoffextraktion (AVDO2) ermittelt.
 
Natriumresorption und Sauerstoffkunsumption der Niere sind linear zueinander korreliert
 
      Die Nieren verbrauchen fast ihre gesamte Stoffwechselenergie für die Rückgewinnung von Kochsalz aus dem primären Filtrat ( Abbildung). Ohne diese Funktion käme es zu akutem Salz- und damit Volumenverlust und Kreislaufversagen.
Orte und Mechanismen der Rückresorption
  
Aus funktioneller und morphologischer Sicht unterteilt man den Tubulus in mehrere Segmente: Proximaler Tubulus, Henle-Schleife, distaler Tubulus und Sammelrohr. In all diesen Abschnitten findet sich eine Lage Tubulusepithelzellen einerseits zwischen dem Innenraum (lumen), der (modifizierten) Primärharn enthält, andererseits dem Interstitium mit Blutgefäßen (vor allem vasa recta, also Kapillaren). Die Epithelzellen sind polar strukturiert: Ihre Zellmembran hat einen apikalen (lumenwärts gerichteten) und einen basolateralen (zum Blut hin gerichteten) Abschnitt.

Epithelzellen: apikale / basolaterale Membran vgl. dort
 
 
Abbildung: Abschnitte eines Nephrons
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Proximaler Tubulus: pars convoluta, pars recta. S = Segment (der Bürstensaum verliert von S1 zu S3 an Dichte und fehlt den Tubuluszellen der tiefen Henle-Schleife gänzlich)
 
Intermediärer Tubulus: pars descendens, pars ascendens der Henle-Schleife
 
Distaler Tubulus : medullärer, kortikaler dicker aufsteigender Schenkel, distale pars convoluta
 
Sammelrohrsystem: Verbindungsstück, initiales / kortikales / äußeres medulläres / inneres medulläres Sammelrohr
 
Bis zu 10 Nephrone münden in ein Sammelrohr (Rindenzone), anschließend vereinigen sich mehrere Sammelrohre (Nierenmark) und münden an einer Papille (papilla renalis) in einen Nierenkelch bzw. das Nierenbecken (pelcis renalis)
An der Grenze zwischen den beiden Membranabschnitten sind die Zellen durch Abdichtungen (Schlussleistensysteme) so verknüpft, dass zwischen ihnen (parazellulärer Weg) kaum ein Austausch von Molekülen / Ionen möglich ist. Nur durch die Zelle hindurch (transzellulär) findet ausreichend Transport zwischen Tubuluslumen und Blut statt.

Die unterschiedliche Ausstattung der beiden Membranen mit Transportmolekülen (Permeasen, Austauschern, ATPase) ermöglicht gerichteten Transport von Salzen und organischen Bestandteilen - entweder in Richtung Rückgewinnung (gilt für die meisten Bestandteile des glomerulären Filtrats) oder Ausscheidung ("harnpflichtige" Stoffe wie Ammonium, Harnstoff u.a.).

Die verschiedenen Nephronabschnitte haben folgende Hauptaufgaben:

       Proximaler Tubulus: Resorption von Wasser und allen Stoffen, die im Körper verbleiben sollen; reich an Mitochondrien (besonders hoher Stoffwechselaufwand). 60-80% der filtrierten Flüssigkeitsmenge werden im proximalen Tubulus zurückgewonnen; 20-40% betreten die Henle-Schleife.

      Henle-Schleife, bestehend aus einem dünnwandigen absteigenden und einem dickwandigen aufsteigenden Schenkel: Aufbau eines osmotischen Gradienten, Harnstoffzirkulation, Resorption von 5-10% der filtrierten Flüssigkeitsmenge.

      Distaler Tubulus / Sammelrohr: Feineinstellung der Stoffmengen (Ausscheidung / Rückgewinnung) und der osmotischen Konzentration. Hier greifen Vasopressin (Wasserresorption), Aldosteron (Natriumresorption) und natriuretische Peptide an (Natriumausscheidung).
Erniedrigte Osmolalität im Blut regt die Freisetzung von Aldosteron an, erhöhte Osmolalität die von Vasopressin.
 
Tubulusabschnitte. Die Bezeichnungen der einzelnen Segmente der Tubuli sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt (vgl. Abbildung):
Bezeichnungen tubulärer Nephronsegmente
deutsch
 		englisch
 		Abkürzung
Proximaler Tubulus, pars convoluta
 		Proximal convoluted tubule
 		PCT
Proximaler Tubulus, pars recta Proximal straight tubule
 		PST
Absteigender Schenkel der Henle-Schleife
 		Thin descending limb of loop of Henle
 		tDLH
Dünner aufsteigender Schenkel der Henle-Schleife
 		Thin ascending limb of loop of Henle tALH
Dicker aufsteigender Schenkel der Henle-Schleife Thick ascending limb of loop of Henle TAL
Distaler Tubulus, pars convoluta Distal convoluted tubule
 		DCT
Verbindungstubulus
 		Connecting tubule
 		CNT
Initiales Sammelrohr
 		Initial collecting tubule
 		ICT
Kortikales Sammelrohr
 		Cortical collecting tubule
 		CCT
Sammelrohr im äußeren Mark
 		Outer medullary collecting tubule
 		OMCD
Sammelrohr im inneren Mark Inner medullary collecting tubule IMCD


Im Glomerulus filtrierte und im Tubulus nicht oder nur geringfügig rückresorbierte Stoffe werden im Nephron automatisch angereichert: Soferne sie zu einem geringeren Prozentsatz rückresorbiert werden als Wasser (~99%), nimmt ihre Konzentration in der Tubulusflüssigkeit zu. Die schließlich verbleibende Flüssigkeit (~1% des Filtratvolumens) wird als Harn ausgeschieden, und die Konzentration von Stoffen, die tubulär überhaupt nicht rückresorbiert wurden, erhöht sich im Vergleich zum Blutplasma auf etwa das Hundertfache. Dies trifft z.B. für Kreatinin (eine körpereigene Substanz aus dem Muskelstoffwechsel) und Inulin (ein körperfremdes Kohlenhydrat) zu.
 
Tubuluszellen haben auch über Rückresorption und Sekretion hinausgehende Funktionen, wie den Abbau von Peptidhormonen.

Bei Nierenversagen steigen die entsprechenden Hormonkonzentrationen im Blut an.

Die wichtigsten Transportmechanismen im Tubulussystem sind die folgenden (vgl. dort):

  Die Na/K-ATPase in den basolateralen Membranen baut einen Natrium- und Kaliumgradienten auf wie in anderen Zellen auch: [Na+] hoch im Interstitium (140-145 mM), [K+] hoch in der Zelle (135-150 mM). Dies ist der tragende Energiemotor der tubulären Austauschvorgänge

  Der Natriumgradient wird u.a. für luminalen (apikalen) Symport von Glucose, Aminosäuren oder Phosphat (Resorption) aus der Tubulusflüssigkeit in die Zelle genützt, oder auch für Austausch (z.B. für Sekretion von H+ in den Tubulus)

  Die Anreicherung von Natriumionen im interzellulären Raum (zwischen den basolateralen Teilen der Tubuluszellen) bewirkt einen osmotischen Wassereinstrom aus dem Tubulus - sowohl trans- (Aquaporin) als auch parazellulär (tight junctions). Dieser Strom nimmt gelöste Teilchen mit (solvent drag)

  Der osmotische Wasserstrom erhöht die Konzentration gelöster Teilchen im Tubulus, was ihnen einen elektrochemischen Gradienten Richtung Resorption (trans- oder parazellulär) verleiht. Nicht resorbierbare Teilchen werden im Tubulus automatisch angereichert (im Tubulus sinkt die Menge des Lösungsmittels Wasser)

  Die Ansammlung resorbierter Flüssigkeit zwischen den Tubuluszellen (interzellulär) erhöht hier den hydrostatischen Druck und unterstützt die Strömung Richtung Interstitium und Blutgefäße
  
Tubuluszellen verfügen über je mehrere Tausend (bis ~7.103) Mikrovilli. Die Nephrone einer Niere haben eine Gesamtlänge von ~50 km; ihre innere Gesamtoberfläche beträgt ~20 m2.

Die Filtrationskräfte, die zum Rückstrom von Wasser aus dem Tubulus in das Blut der vasa recta führen, setzen sich aus hydrostatischen und kolloidosmotischen Druckkomponenten zusammen:
 
Tubuläre Filtrations- / Resorptionskräfte
(+ in die Kapillare, - in das Interstitium gerichtet)
Blutplasma: Kolloid-
osmotischer Druck
 		Peritubuläre Kapillare: Hydrostatischer Druck (Blutdruck)
 		Interstitium: Hydro-
statischer Druck (Gewebe-
druck)
 		Interstitium: Kolloid-
osmotischer Druck
~ +30 mmHg
 		~ -20 mmHg
 		~ +10 mmHg
 		~ -5 mmHg
 		Gesamt +15 mmHg
 
In Summe ergibt sich aus diesen Zahlen ein tubulärer Resorptionsdruck (in die peritubuläre Kapillare gerichtet) von etwa 15 mmHg (2 kPa). Dieser führt zu einem Rückstrom filtrierten Wassers aus den Tubuli in den Blutkreislauf.
 

Abbildung: Resorption aus dem proximalen Tubulus
Nach einer Vorlage bei uic.edu/classes
Elektrolyte, Glucose, Aminosäuren, Vitamine werden z.T. durch sekundär-aktiven (durch den Na+-Gradienten angetriebenen) Transport resorbiert (apikale Membran am Tubuluslumen, oben) und über die basolaterale Membran (unten) an das Blut weitergegeben. Seitlich sind die Epithelzellen über tight junctions verknüpft. Wasser folgt dem osmotischen Gradienten

Mit dem Wasser bewegen sich einige Ionen auf dem parazellulären Weg mit (solvent drag), Wasser kann aber auch transzellulär zum Blut gelangen (Aquaporine).

Welche gelösten Stoffe wie stark parazellulär und/oder transzellulär Richtung Blut gelangen, hängt von Druck- und Ladungsverhältnissen, Teilchengröße und insbesondere Ausstattung der Tubulusepithelien mit Transportmolekülen ab.

Die meisten der glomerulär filtrierten Moleküle werden in den Tubuli (weitgehend oder vollständig) zurückgewonnen und in den Kreislauf retourniert. Dazu haben die Zellen des proximalen Tubulus gemeinsame Eigenschaften:
 
    Die luminale Membran der Tubulusepithelzellen ist reichlich mit Mikrovilli ausgestattet (Abbildung), das vergrößert die für die Resorption verfügbare Oberfläche; auch die basolaterale Membran verfügt über zahlreiche Einstülpungen.
 
     Zellmembran voller Carriermoleküle (vor allem apikal)
 
    Zahlreiche Mitochondrien (Antrieb ATP-verbrauchender Transportvorgänge in der basolateralen Membran)
 
    Seitliche interzelluläre Kontakte (tight junctions) sind für Wasser durchgängig (parazelluläre Resorption)
 
    Membranen enthalten zahlreiche Aquaporin 1-Kanäle (transzelluläre Passage von Wasser)
 
Transepitheliales Potential: Die Transportvorgänge durch das Tubulusepithel führen zunächst zu einer leichten (-3 mV) negativen Aufladung des Lumens gegenüber dem Interstitium (es werden - transzellulär - etwas mehr positive als negative Ladungen resorbiert). Dieses Potential zieht zwar Chloridionen - parazellulär - Richtung Interstitium, aber nicht genug, um mit der Resorption anderer Ionen Schritt zu halten.

Im weiteren Verlauf des Tubulus reichert sich Chlorid im Lumen an (Cl--Gradient), und das transepitheliale Potential kehrt sich um, es wird in distalen Teilen des proximalen Tubulus lumen-positiv (+3 mV) Damit wandern nun Kationen zusammen mit Wasser vermehrt parazellulär Richtung Interstitium (solvent drag). Das treibt in distalen Teilen des proximalen Tubulus einen beträchtlichen Teil der Resorption sowohl von organischen Molekülen als auch von Ionen an.

So werden die meisten Inhaltsstoffe des Primärharns in peritubuläre Kapillaren iso-osmotisch zurückgeholt - Wasser, Elektrolyte, Zucker, Aminosäuren etc. Auch werden jeden Tag 150-200 mg Albumin glomerulär filtriert und von den Tubuluszellen endozytiert.
   


Proximaler Tubulus    Henle-Schleife    Distaler Tubulus    Sammelrohr
Der Großteil der Rückresorption erfolgt im proximalen Tubulus
  
Der proximale Tubulus ist 12-24 mm lang, hat einen Durchmesser von 50-65 µm und ist stark geschlungen; die proximalen Tubuli machen den Großteil der Nierenrinde aus. Sie resorbieren 60-80% des glomerulären Filtrats, das sind etwa 130 Liter pro Tag.
 

Abbildung: Nephron und Ausscheidung
Modifiziert nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Harngängige Stoffe werden glomerulär filtriert. Sie können tubulär rückresorbiert und/oder auch sezerniert werden (z.B. Kalium). Die im Tubulus letztlich verbliebene Menge wird mit dem Harn ausgeschieden.
 
Das Harnvolumen beträgt ~1% des glomerulär filtrierten Volumens (GFR). Daher wird ein glomerulär filtrierter Stoff, der weder rückresorbiert noch sezerniert wird, etwa hundertfach konzentriert (z.B. Kreatinin).
 
Menge einer mit dem Harn ausgeschiedenen Substanz = Menge glomerulär filtriert - Menge tubulär rückresorbiert + Menge tubulär sezerniert
Die massive Rückresorption (pro Tag etwa 17.000 mM Natrium, 13.300 mM Chlorid, 3.000 mM Bicarbonat, 250 mM Calcium etc) erfolgt osmotisch ausgeglichen (isoosmotisch), da die proximalen Tubuli mit Aquaporinen ausgestattet sind und Wasser osmotisch-passiv nachfolgt.

Das Plasma in den peritubulären Kapillaren hat infolge der starken glomerulären Filtration einen hohen kolloidosmotischen Druck (~35 mmHg) und nimmt mit zunehmender Rückresorption von Wasser aus den Tubuli wieder auf "normale" 25 mmHg ab (Durchschnittswert entlang der vasa recta ~30 mmHg). Der hydrostatische Filtrationsdruck entlang der peritubulären Kapillaren ist relativ niedrig (~20 mmHg), da den vasa recta das vas afferens und vas efferens in Serie vorgeschaltet sind.

Im Interstitium beträgt der hydrostatische Druck ~10 mmHg, der kolloidosmotische ~5 mmHg (Proteine werden über Lymphgefäße aus dem Interstitium entfernt).

Die Resorption der meisten filtrierten Stoffe erfolgt - teils unterstützt durch elektrische Gradienten - durch die Epithelzellen sowie zwischen ihnen, je nach Ausstattung mit membranalen Proteinen und Schlussleistensystemen:

  Transzellulärer Transport

        (durch die Epithelzelle - d.h. die apikale und basolaterale Membran - hindurch):

    Luminale (apikale) Membran
 
     Na+-H+-Antiport, aktiviert durch intrazellulären pH-Abfall (zelluläre Azidose), sezerniert H+ sekundär-aktiv im Austausch gegen Na+

     Natriumkanäle für sekundär-aktiven Kotransport mit Glucose (SGLT 1/2; zum tubulären Maximum s. unten), Aminosäuren, Phosphat, Lactat, Acetat, Citrat

     Peptide und Proteine (Albumin, Mikroglobulin, Lysozym), die glomerulär filtriert wurden, werden mittels Endozytose zurückgewonnen - s dort
   

Abbildung: Proximaler Tubulus
Nach einer Vorlage in Guyton/Hall, Textbook of Medical Physiology, 12th ed. Saunders 2010
Der proximale Tubulus resorbiert ~65% der glomerulär filtrierten Last an Wasser, Natrium, Kalium, Chlorid, Bicarbonat, sowie das gesamte Angebot an Glucose (außer bei Überforderung des tubulären Maximums) und Aminosäuren.
 
Sezerniert werden Wasserstoffionen, organische Säuren und Basen
    Basolaterale Membran

     Na+-K+-Pumpe
  
     Na+-Bicarbonat-Cotransport
 
     K+-Cl--Symport

  Zum Bicarbonattransport im proximalen Tubulus s. auch dort
  Parazellulärer Transport

        (durch den - mit Schlussleisten abgedichteten - Spaltraum zwischen den Epithelzellen hindurch):

Frühproximal wandert Wasser - dem osmotischen Gradienten folgend - aus dem Tubulus. Chloridionen folgen diesem osmotischen Gradienten mit Verzögerung, vorübergehend ladet sich das Lumen leicht negativ auf. Das lumennegative transepitheliale Potential unterstützt die Wanderung von Anionen (Cl-) aus dem Lumen. Ein solvent drag bringt z.B. auch Harnstoff und Na+ Richtung Blut. Später kann das transepitheliale Potential im Tubulus (durch parazelluläre Resorption von Chloridionen) lumenpositiv werden und dadurch die Resorption von Na+ unterstützen.
 
Sekretion im proximalen Tubulus: Die proximalen Tubuli resorbieren nicht nur, sie verfügen auch über mehrere Sekretionsmechanismen. Dies betrifft organische Moleküle; sie werden über organische Ionentransporter (Kationen über OCT, Amionen über OAT) über die Zellmembran befördert. Diese Transporter ermöglichen die Ausscheidung z.B. von Konjugaten (Sulfatierung, Glukuronierung in der Leber) von Katecholaminen oder Acetylcholin, Gallensäuren, Oxalsäure oder Hippursäure. Da die organischen Transporter nicht besonders substratspezifisch sind, können über sie auch zahlreiche Pharmnaka ausgeschieden werden.
 
    Zu organischen Kationen zählen u.a. Pharmaka wie Morphine oder Chinin (basolaterale Aufnahme durch das Membranpotential unterstützt, luminale Sekretion über Kationen-Protonen-Austauscher),
 
    zu organischen Anionen PAH (dieses wird an der basolateralen Membran gegen ein Dicarboxylat, an der luminalen Membran gegen ein Anion getauscht), Oxalsäure, Furosemid, Penicillin oder Salicylat.
 
Henle-Schleife
 
Der auf den proximalen Tubulus folgende absteigende Schenkel der Henle-Schleife verfügt nur über wenige Mitochondrien und basolaterale Na/K-ATPasen - er erscheint schmal ("dünner" Schenkel). Er ist für Wasser und Harnstoff durchgängig - sowohl für parazelluläre ("loose junctions") als auch transzelluläre Passage (Aquaporin 1). Da das Nierenmark, in das die Schleife eintaucht, hyperton ist, verlassen von den ~60 l/d etwa 30 Liter Flüssigkeit in 24 Stunden den absteigenden Schleifenteil.
 
Der dicke aufsteigende Schenkel verfügt hingegen über die Möglichkeit zur Resorption gelöster Teilchen - ohne dass Wasser mitgeht. Dadurch wird der Inhalt wieder "verdünnt"; etwa 75% der in den aufsteigenden Schenkel (mehr als 13.000 mOsm pro Tag) gelangten gelösten Stoffe (Natrium, Chlorid, Bicarbonat u.a.) werden resorbiert. Die Epithelzellen sind dicht mit Mitochondrien bestückt, um die hohe Zahl an Na/K-ATPasen anzutreiben (daher "dicker" Schenkel).
  

Abbildung: Henle'sche Schleife
Nach einer Vorlage in Guyton/Hall, Textbook of Medical Physiology, 12th ed. Saunders 2010
Der absteigende Teil (oben) ist für Wasser sehr gut durchlässig, mäßig permeabel auch für die meisten gelösten Stoffe, hat aber sehr wenige Mitochondrien und kaum aktive Resorption.
 
Der dickwandige aufsteigende Teil (unten) resorbiert ~25% der glomerulär filtrierten Last an Natrium, Kalium, Chlorid (der Tubulusinhalt wird dabei hypoton) sowie große Teile des Ca++-, Mg++- und HCO3--Angebots, und sezerniert Wasserstoffionen
   Transzellulärer Transport
 
    Apikale Membran:
 
     Na+-K+-2Cl--Symport (elektroneutral)
 
     Na+-H+-Antiport
 
    Basolaterale Membran:
 
     Na+-K+-Pumpe
 
     K+-Cl--Symport

  Parazellulärer Transport
 
Elektrisches Potential treibt Natrium aus dem Lumen (im Gegensatz zu anderen Tubulusabschnitten ist das Potential im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle'schen Schleife lumen-positiv)
  Mehr dazu s. dort
 
Schließlich hat der aufsteigende Schenkel so viele Partikel resorbiert, dass die verbleibende Flüssigkeit - die anschließend in den distalen Tubulus gelangt - stark hypoton geworden ist (~50 mOsm - weniger als ein Fünftel der Osmolalität des Blutes).
 
Distaler Tubulus (pars convoluta)
  
Der distale Tubulus erstreckt sich von der Kontaktstelle der macula densa am Glomerulum (juxtaglomerulärer Apparat) bis zum Sammelrohrsystem.
 

Abbildung: Frühdistaler Tubulus
Nach einer Vorlage in Guyton/Hall, Textbook of Medical Physiology, 12th ed. Saunders 2010
Der frühdistale Tubulus hat mit dem dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife einiges gemeinsam: Er resorbiert Kochsalz, Calcium und Magnesium und ist für Wasser und Harnstoff undurchlässig
Der distale Tubulus resorbiert ~5% des filtrierten Kochsalzes via

    Apikale Membran:

     Na+-Cl--Symport (elektroneutral)

    Basolaterale Membran:
 
     Na+-K+-Pumpe

      Chloridkanal
 
Weiters ist der distale Tubulus wichtig für die Resorption von Calcium, wahrscheinlich mittels apikaler Ca-Kanäle und basolateraler Na/Ca-Austauscher. Für Wasser ist der distale Tubulus undurchlässig.

  Zum Bicarbonattransport im distalen Tubulus s. auch dort
 
Sammelrohr
 
Das Sammelrohrsystem kann auf verschiedene externe (vor allem hormonelle: Vasopressin, Aldosteron) Signale reagieren - welche die aktuellen Bedürfnisse des Körpers widerspiegeln - und übernimmt dementsprechend die "Feinabstimmung" des renalen Stoffmanagements. Dieses System besteht aus mehreren Abschnitten, deren Funktionen sich weitgehend überschneiden.

Man unterscheidet Hauptzellen (principal cells), deren Wirkung sich auf die Salzresorption konzentriert, und Zwischenzellen (intercalated cells), die sich vor allem um Säureausscheidung kümmern.
 


Abbildung: Spätdistaler Tubulus und Sammelrohr
Nach einer Vorlage in Guyton/Hall, Textbook of Medical Physiology, 12th ed. Saunders 2010
Spätdistaler Tubulus und Sammelrohr sind aus Hauptzellen und Zwischenzellen aufgebaut. Erstere resorbieren Kochsalz und sezernieren Kalium; letztere resorbieren Kaliumbicarbonat und sezernieren Wasserstoffionen. Die Resorption von Wasser steht unter dem Einfluss von Vasopressin (=ADH)
  Transzellulärer Transport - Hauptzellen (principal cells)
    Apikale Membran:
 
     Na+-Kanäle (ENaC - durch Aldosteron angeregt, der Einstrom von Na+ erzeugt ein lumen-negatives Potential von bis zu -50 mV)
 
     K+-Kanäle (ROMK - Renal Outer Medullary Potassium (K) channel: Die Sekretion von Kalium in das Lumen wird durch das lumen-negative Potential gefördert)
 
    Basolaterale Membran:
 
     Na+-K+-Pumpe

Die Wand der Sammelrohre ist (wie beim dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife) genuin wasserundurchlässig, Einlagerung von Aquaporinen (vasopressinabhängig) kann aber die Resorption von Wasser Richtung Interstitium ermöglichen.

Die Sekretion von Kalium in das Tubuluslumen wird durch das lumen-negative Potential angetrieben und ist an die Aktivität der (durch Aldosteron hinaufregulierten) Na/K-ATPase geknüpft, die für einen ausreichenden Kaliumgradienten sorgt, sodass Kalium durch Kaliumkanäle in den Harn gelangen kann.


Abbildung: Ionentransport im Sammelrohrsystem
Nach Roy A, Al-bataineh MM, Pastor-Soler NM. Collecting Duct Intercalated Cell Function and Regulation. CJASN 2015; 10: 305-24
Hauptzellen (principal cells) exprimieren apikal (luminal) epitheliale Natriumkanäle (ENaC) und ROMK (renal outer medullary potassium channel), basolateral Na/K-ATPase. Der Natriumeinstrom durch ENaC ist elektrogen (die lumenseitige Membran depolarisiert), das fördert den K+-Ausstrom.
 
Zwischenzellen vom Typ A (type A intercalated cells, A-IC) in der Rinden- und äußeren Markzone sezernieren Säure. Sie verfügen in der luminalen Membran H+-ATPase und H+/K+-ATPase; in der basolateralen Membran Chlorid-Bicarbonat-Austauscher. Der Bicarbonatsensor sAC (soluble adenylyl cyclase) und Proteinkinase A (PKA) regulieren die H+-ATPase.
 
Zwischenzellen vom Typ B (type B intercalated cells, B-IC) sezernieren Bicarbonat (Pendrin ist ein Chlorid-Bicarbonat-Austauscher).
 
Die Schlussleisten in der Grenzzone zwischen luminaler und basolateraler Membran sind wasserdurchlässig.
 
Luminale Transportsysteme links, basolaterale rechts

Nimmt die glomeruläre Filtration ab, gelangt auch weniger Kochsalz in das Sammelrohr, was den Aufbau eines ausreichenden Natriumgradienten (apikal) für den Betrieb der Na/K-ATPase (basolateral) und damit die Sekretion von Kalium (apikal) erschwert - die Kaliumausscheidung nimmt ab.

  Transzellulärer Transport - Typ A-Zwischenzellen
(type A intercalated cells, A-IC)
 
    Apikale Membran:
 
     H+/K+-ATPase
 
     H+-Transporter (beides P-Typ-ATPasen)
 

    Basolaterale Membran:
 
     Na+/H+-Austauscher (NHE)
 
     Na/K/2Cl-Symporter (NK2Cl cotransporter)
 
     Cl-/HCO3--Antiporter

  Transzellulärer Transport - Typ B-Zwischenzellen
 
    Apikale Membran:
 
     Cl-/HCO3--Antiporter (Pendrin)
 
    Basolaterale Membran:
 
     H+-Transporter

  Näheres zum Sammelrohrsystem s. dort
Elektrische Potentiale entlang des Tubulus im Überblick
 
Die - transepithelialen - Potentiale beziehen sich auf die Ladung des Tubuluslumens:
 
      Im proximalen Tubulus baut sich nur ein schwaches elektrisches Potential auf: Pars convoluta -3 mV (es werden etwas mehr positive als negative Ladungen resorbiert), pars recta +3 mV (Chloridanreicherung im Lumen)
 
     Im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife (TAL) ist das Lumen elektropositiv (+8 bis +15 mV) geladen, weil die apikale Membran stärker aufgeladen ist als die basolaterale (anders als bei den meisten anderen Epithelien).

Die basolaterale Na/K-ATPase und der apikale Na/K/2Cl-Cotransporter pumpen Kalium in die Tubulusepithelzelle, dieses "entkommt" via apikaler ROMK-Kaliumkanäle in das Tubuluslumen und ladet es positiv auf. Das lumen-positive Potential treibt die parazelluläre Resorption (Richtung Interstitium) von Kationen (Na+, K+, Ca++, Mg++) an. Es ist für etwa 50% der Natriumaufnahme im TAL verantwortlich
 
     im distalen Tubulus unterschiedlich (frühdistal -5 mV, später +5 mV)
 
     im Sammelrohrsystem durch Kaliumaustritt in das, und Natriumresorption aus dem Lumen deutlich elektronegativ (bis zu -50 mV) geladen - verursacht durch Na+-Resorption (apikale ENaC), was die K+-Sekretion (über ROMK) antreibt.
 
  s. untenstehende Tabelle
 
Rückresorption und Ausscheidung von Wasser und Kochsalz
 
Mit glomerulär filtriertem Wasser (150-200 l/d) filtrieren die Nieren etwa 1,5 kg Kochsalz (ca. 25 Mol) täglich. Diese enorme Menge wird - zusammen mit ~99% des filtrierten Wassers - tubulär fast vollständig (bis auf mit dem Harn ausgeschiedene 8-15 g/d, also weniger als 1% der filtrierten Menge) wieder rückresorbiert. Diese Zahl hängt vom Kochsalzkonsum ab, sie kann auch wesentlich weniger oder mehr als 8-15 Gramm betragen. Die Kochsalzausscheidung steuert das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen und damit auch Blutvolumen und Kreislauffunktion.

Die Salzausscheidung (NaCl) wird von den Nieren auf zwei Wegen reguliert: Über die glomeruläre Filtration und über die tubuläre Rückresorption. Steigt das Plasmavolumen, erhöht sich die Filtration, es gelangt mehr Natrium in das Nephron und kann vermehrt ausgeschieden werden (umgekehrt sinkt die Ausscheidung bei sinkendem Volumen).

Der bedeutendere Mechanismus ist die Rückresorption in proximalem Tubulus (2/3 der filtrierten Menge) und in der Henle'schen Schleife (1/4). Die Resorption des verbliebenen Rests im distalen Nephron unterliegt der Regulation durch Aldosteron (Na/Cl-Cotransporter im distalen Tubulus, Na/K- bzw. Na/H-Austauscher im Sammelrohr).


Abbildung: Wie die Niere mit Natrium umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
1: Der proximale Tubulus trägt die Hauptlast der Rückresorption.
 
2: Ein Viertel der filtrierten Natriummenge wird im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife zurückgewonnen.
 
3: Der distale Tubulus beteiligt sich mit 5%...
 
4: ...das Sammelrohr mit 3%.
 
Die Ausscheidung ist meist geringer als die glomerulär filtrierte Menge, kann allerdings je nach Kochsalzangebot stark vom hier gezeigten durchschnittlichen Wert (0,1 mol/d) abweichen

 Die Regulation der Kochsalzbilanz und der Osmolalität erfolgt über mehrere parallele Wege, vor allem
Sympathisch-katecholaminerg
Über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
Aus dem Hypothalamus über das Vasopressinsystem
Aus dem Herzen über atriale natriuretische Peptide.

Der Bestand an freien Natriumionen im Extrazellulärraum steht in enger Proportionalität zu dessen Volumen. Auf diese Weise reguliert der Körper über das Natriummanagement der Nieren das Blutvolumen und die langfristige Adjustierung des Blutdrucks.
  
Natrium    Chlorid
 
Die Tubuli befördern Kochsalz sowohl durch die Epithelzellen (transzellulär, unter Nutzung von Permeasen, Kotransportern, Austauschern und Pumpen an der apikalen bzw. basolateralen Membran) als auch zwischen ihnen an tight junctions entlang (parazellulär), wobei die Richtung von den jeweiligen elektrochemischen Gradienten abhängt:
 

Abbildung: Parazelluläre und transzelluläre Kochsalzresorption
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Links: Na+ und Cl- werden sowohl zwischen den Epithelzellen der Tubuli (parazellulär) als auch durch sie hindurch (transzellulär) resorbiert.
 
Rechts: Natriumionen treten zuerst über die apikale Membran - ihrer Konzentration folgend (downhill) - in die Zelle ein. An der basolateralen Membran werden die durch die Na/K-ATPase gegen ihr Konzentrationsgefälle (uphill) aus der Zelle gebracht (Resorption). Natrium kann in das Tubuluslumen parazellulär zurückdiffundieren, wenn dafür ein elektrochemischer Gradient besteht
 
Natrium
 
Sowohl das transepitheliale Potential als auch die intratubuläre Natriumkonzentration sind in den verschiedenen Tubulusabschnitten unterschiedlich - somit auch die treibende Kraft (der elektrochemische Gradient) für die parazelluläre Diffusion der Ionen (s. Tabelle). Diese wechselt daher entlang des Tubulusverlaufs.

Für Natrium ergeben sich die folgenden Werte (der chemische Gradient ist für die jeweilige Natriumkonzentration von mM in mV umgerechnet):
Treibende Kräfte für den Natriumaustausch

Nach Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

[Na+] luminal
(mM)
 		trans-
epithelialer chemischer Gradient (mV)
 		trans-
epithelialer elektrischer Gradient (mV)
 		trans-
epithelialer elektro-
chemischer Gradient (mV)
proximaler Tubulus, pars convoluta
 		142
 		0
 		-3
 		-3
proximaler Tubulus, pars recta
 		142
 		0
 		+3
 		+3
dicker aufsteigender Schenkel der Henle-Schleife
100
 		-9
 		+15
 		+6
distaler Tubulus, pars convoluta
 		70
 		-19
 		-5 bis +5
 		-24 bis -14
kortikales Sammelrohr
 		40
 		-34
 		-40
 		-74
 
Ist das Tubuluslumen positiv aufgeladen, fördert das die parazelluläre Natriumaufnahme in das Interstitium. Auch besteht die Möglichkeit, dass Natrium mit dem Lösungsmittel via solvent drag Richtung Blut aufgenommen wird. (Die Resorption von Wasser wird über den aktiven transepithalialen Transport von Na+ energetisch angetrieben.)

Die transzelluläre Natriumresorption beruht auf apikalen Kotransport- und Austauschmechanismen sowie Natriumkanälen (wobei diese ganz verschieden auf einzelne Tubulusabschnitte verteilt sind) sowie basolateral vor allem über die Na/K-Pumpe:
  
 
Abbildung: Molekularbiologie der renalen Natriumresorption
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Links oben: Proximaler Tubulus, pars convoluta (PCT). Apikale Natriumaufnahme aus dem Tubuluslumen über Symport mit Glucose, Austausch mit Wasserstoffionen, oder parazellulär. Basale Natriumabgabe an das Interstitium über Na/K-ATPase, Kotransport mit Bicarbonat. Wasser gelangt über Aquaporine (apikal und basolateral) durch die Zelle. Das lumen-negative Potential zieht Na+ aus dem Interstitium an, andererseits wird es mit resorbiertem Wasser resorbiert (solvent drag).
 
Rechts oben: Henle-Schleife, dicker aufsteigendender Schenkel (TAL). Apikale Natriumaufnahme über Na/K/Cl-Kotransport (NKCC) oder Austausch mit Wasserstoffionen (NHE). Basale Natriumabgabe über Na/K-ATPase. Der Großteil der Na+-Resorption erfolgt hier parazellulär: Das lumen-positive Potential treibt Na+ parazellulär Richtung Interstitium und bewirkt etwa die Hälfte der gesamten Natriumresorption in diesem Tubulusabschnitt.
 
Links unten: Distaler Tubulus, pars convoluta (DCT). Apikale Natriumaufnahme über Na/Cl-Kotransport, basale Natriumabgabe über Na/K-ATPase.
 
Rechts unten: Hauptzelle eines Zwischenstücks bzw. kortikalen Sammelrohres (CCT). Die Natriumresorption erfolgt hier transzellulär: Apikale Natriumaufnahme über epitheliale Natriumkanäle (ENaC), basale über Na/K-ATPase. Medulläre Sammelrohre tragen ein wenig zur Natriumresorption bei (immerhin 3% der glomerulär filtrierten Menge)

Die Na+-Rückresorption erfolgt zu 2/3 im proximalen Tubulus. An dieser proximalen Hälfte des Nephrons treibt der Einstrom von Natrium (seinem Konzentrationsgradienten folgend) über die apikale Zellmembran die (gegen den Konzentragtionsgradienten - uphill - gerichtete) Aufnahme von Glucose ( Abbildung) über den SGLT - Natrium-Glucose- Kontransporter.

Der Natriumgradient wird von der Na/K-ATPase der basolateralen Membran der Tubulusepithelzellen angetrieben (was den größten Teil des Energieaufwandes der Niere beansprucht) ( vgl. dort). Dazu kommt im proximalen Tubulus ein Natrium/Bicarbonat-Kotransport, ebenfalls über die basolaterale Membran.

Kotransport treibt auch die Resorption von Aminosäuren, Sulfat, Phosphat, Citrat, Lactat an. Das bringt oft positive Ladungen in die Zelle, sie wirken elektrogen (das Lumen wird dabei leicht negativ geladen). Auch wird im proximalen Tubulus und in der Henle-Schleife Na+ gegen H+ (elektroneutral) ausgetauscht ( Abbildung), was den luminalen pH-Wert senkt.

Wasser passiert die Zellen des proximalen Tubulusepithels über Aquaporine in der apikalen und basolateralen Membran und kann auch parazellulär osmotisch aufgenommen werden (der Natriumtransport durch die Wand der Henle-Schleife erfolgt dast ausschließlich parazellulär). Der proximale Tubulus hat eine hohe H2O-Permeabilität, und die Rückresorption von H2O ist im Wesentlichen durch die Rückresorption von NaCl bestimmt (das wegen der Menge - führendes Salz der extrazellulären Flüssigkeit - die Resorptionsleistung am stärksten bestimmt).

Die Resorption erfolgt im proximalen Tubulus isoton, d.h. die Osmolalität von ~290 mOsm bleibt erhalten, und die Na+-Konzentration in Tubuluslumen und Blutplasma bleiben praktisch gleich hoch. Würde keine Rückresorption stattfinden, ginge in einer halben Stunde mehr Flüssigkeit verloren als das gesamte Plasmavolumen beträgt (entsprechend ~5% des Körpergewichts).
  
Chlorid
 
Auch die Resorption von Chloridionen beruht auf ganz unterschiedlichen Transportmechanismen (Abbildung): Teils parazellulär (proximaler Tubulus, Hauptzellen des Sammelrohrs), teils über diverse transzelluläre Wege.
 

Abbildung: Wie die Niere mit Chlorid umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Oben links: Proximaler Tubulus, pars contorta (S1); oben rechts: Proximaler Tubulus, pars recta (S3); Mitte links: Dicker Teil des aufsteigendenden Schenkels der Henle-Schleife (TAL); Mitte rechts: Distaler Tubulus, pars convoluta (DCT); unten links: Kortikales Sammelrohr, Hauptzelle; unten rechts: Kortikales Sammelrohr, Typ B-Zwischenzelle
 
Die Resorption von Chlorid erfolgt
  
  - im proximalen Tubulus über solvent drag, Chloridkanäle und K/Cl-Kotransport (basolateral). Die "Base" (pars recta, rechts oben) kann z.B. OH, Bicarbonat, Oxalat oder Formiat sein, "HBase" ist die betreffende Säure, die ihr Proton wiederum im Austausch gegen Chlorid abgeben kann (apikal);
 
- in der Henle-Schleife (dicker aufsteigender Schenkel) über Na/K/Cl- Kotransport (apikal), Chloridkanäle und Bicarbonat-Cl- Kotransport (basolateral);
 
- im distalen Tubulus üner Na/Cl-Kotransport (apikal) und Chloridkanäle (basolateral);
 
- im Sammelrohr elektrisch-parazellulär und transzellulär (apikal Cl/HCO3- Austausch über Pendrin, basolateral Chloridkanäle).
 
CA, Carboanhydrase;   HBase: z.B. Bicarbonat, Oxalat
 
     Im frühproximalen Tubulus gibt es keine Chloridkanäle. Mit zunehmender Rückresorption des Filtrats steigt die Chloridkonzentration von ~100 mM (Primärfiltrat: wie Blutplasma) auf ~120 mM an. Chlorid diffundiert parazellulär in das Interstitium des Tubulus - dies ist eine wesentliche Komponente der Chloridresorption.

     Im spätproximalen Tubulus (pars recta) werden Chloridionen apikal mittels Anionenaustausch (wie über SLC26A6)  gegen Basen ausgetauscht - wie Oxalat-, Formiat- (Salz der Ameisensäure), Bicarbonat- oder OH-Ionen - und verlassen die Zelle basolateral über Chloridkanäle (auch im Austausch z.B. gegen Oxalat). Dies ist ein tertiär aktiver Transport, denn er bedarf des apikalen sekundär-aktiven Austauschs von Natrium und Wasserstoffionen (NHE3), der H+ aus der Zelle schafft und Basen im Tubuluslumen neutralisiert.
 
    Im dicken aufsteigenden Henle-Schenkel gelangt Cl- über Na/K/Cl-Kotransport in die Zelle (apikal) und verlässt sie (basolateral) über Chloridkanäle sowie Cl/HCO3-Austauscher.
 
    Im distalen Tubulus (pars convoluta) erfolgt der apikale Eintritt von Chlorid zusammen mit Natrium (Kotransporter NCC), basolateral diffundiert Cl- über Chloridkanäle zum Interstitium.
 
    Durch Schaltzellen des Sammelrohres geht es - diesmal apikal - über Cl/HCO3-Austauscher (Pendrin) und basolateral wieder via Chloridkanäle.

    Zwischen den Epithelzellen der Sammelrohre wandert Chlorid parazellulär aus dem Lumen zum Interstitium. Die Hauptzellen produzieren ein lumen-negatives Potential von ca. -40 mV Stärke; das regt die Strömung von Chloridionen zur Seite des Interstitiums an.
 
Elektrischer Gradient: Die parazelluläre Bewegung von Chloridionen aus dem Tubulus lässt hier positiv geladene Valenzen zurück, was das Tubuluslumen leicht positiv aufladet (+3 mV). Das fördert die parazelluläre Resorption von Kationen im proximalen Tubulus: Geschätzte 50% des filtrierten K+, 60% des filtrierten Ca++, 15% des filtrierten Mg++.
 
Macula densa und Blutdruck
 
Eine spezialisierte Region des Epithels früher distaler Tubuluszellen, die macula densa, misst die tubuläre Salzpassage und senkt - wenn diese gering ist - ihre Produktion von Adenosin, was den Kontraktionszustand der vasa afferentia umgehend senkt und die glomeruläre Filtration innerhalb von Sekunden steigert ( s. dort).
 

Abbildung: Wirkungen "auf Herz und Nieren"
Herz und Nieren sind funktionell verknüpft: Das Myokard reagiert auf verschiedene Reize mit der Produktion natriuretischer Peptide, diese bremsen den Reninmechanismus und wirken vasodilatierend. Beides erniedrigt - direkt oder über die Volumenregulation - den Blutdruck.
 
AT II, Angiotensin II

Über mehrere Minuten andauernde Unterdurchblutung von Nephronen steigert hier die Freisetzung von Renin aus granulären juxtaglomerulären Zellen.

Renin führt über Angiotensin II  und Aldosteron zu einer positiven Beeinflussung der Natriumbilanz des Körpers - ein Schlüsselmechanismus für die Regulierung von extrazellulärem Volumen und Blutdruck -, der arterielle Blutdruck steigt an, was die glomeruläre Filtration unterstützt ( s. dort).
  
Wie sezerniert die Niere Protonen?
Bei weitem am meisten saure Valenzen gibt der Körper über die Atmung in Form von CO2 ab (etwa 15.000 mM pro Tag). Für die Ausscheidung von einigen nichtflüchtigen Säuren (oder auch Basen) kommen nur die Nieren in Frage - sie entfernen über den Harn saure (bei üblicher Ernährung) oder auch basische Valenzen (bei vegetarischer Kost, metabolischer Alkalose).
 

Abbildung: Säureausscheidung in verschiedenen Nephronabschnitten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Alle Nephronabschnitte können H+ unter ATP-Verbrauch über die apikale Zellmembran in das Tubuluslumen sezernieren.
  
Oben:  Im proximalen Tubulus übernimmt der elektrogene Na/Bicarbonat- Symporter (1 Na+ und 3 HCO3-) den Großteil der Bicarbonat- Rückresorption der basolateralen Membran. In der pars recta arbeitet hier auch ein Chlorid-Bicarbonat- Austauscher, so wie auch in späteren Nephronabschnitten (unten)
 
CA, Carboanhydrase

Damit ist die Niere ein unverzichtbares Organ für die Säure-Basen-Regulation des Körpers. Dabei spielt das Management von Bicarbonat - dem Puffersystem, das mit der Entfernung von CO2 us dem Körper direkt verknüpft ist - eine zentrale Rolle. Der Bicarbonatspiegel im Blutplasma hängt - direkt oder indirekt - von vier renalen Vorgängen ab:
   Glomeruläre Filtration von Bicarbonat
   Tubuläre Resorption von Bicarbonat
   Ausscheidung titrierbarer Säuren
   Ausscheidung von Ammonium

Die renale Ausscheidung von titrierbaren Säuren sowie von Ammoniumionen führt zur Bildung von neuem Bicarbonat in den Tubuli (bicarbonate regeneration): Die Bicarbonatsynthese entspricht der renalen Ausscheidung saurer Valenzen (abzüglich allfällig mit dem Harn ausgeschiedenen Bicarbonats) - bei der Bildung titrierbarer Säure entsteht Bicarbonat (unter Mitwirkung von Carboanhydrase), das die Nierentubuli über ihre basolateralen Membranen über Na+/3HCO3--Cotransport (proximaler Tubulus) oder im Austausch gegen Chlorid (aufsteigende Schenkel der Henle-Schleifen, medulläre Sammelrohre) an das Blut abgeben (Abbildung oben).
  Enthält eine Urinprobe z.B. 15 mmol Ammonium und 10 mmol titrierbare Säure, hat die Niere in der entsprechenden Zeit 25 mmol Bicarbonat produziert.

Der extrazelluläre bzw. Blutplasmaspiegel an Bicarbonat hängt von zwei Faktoren ab: Der renalen Bicarbonat-"Regenerierung" (Neubildung) und dem Verbrauch von Bicarbonat durch Pufferung endogener Säuren (Verbrauch). Stehen diese beiden Faktoren im Gleichgewicht, bleibt der Bicarbonatspiegel unverändert (Normalwert 24-25 mM).
Die Summe der mit dem Harn zu eliminierenden sauren Valenzen beträgt bei üblicher Kost 50-100 mM/Tag. Als Protonen ausgeschieden (also ohne Pufferung in Wasser gelöst) würde der Harn dabei einen pH von ungefähr 1,3 haben - viel zu sauer für das Gewebe des Harntrakts. Tatsächlich scheidet man mit dem Harn täglich nur etwa 5 µM Protonen frei aus (Harn-pH meist zwischen 5,0 und 6,0); mehr als 99,99% in gepufferter Form, vorwiegend als primäres Phosphat sowie als Ammoniumionen.

Über Ort und Mechanismus der Säureausscheidung entlang des Nephrons s. dort
     
Bicarbonatresorption
    Zum Bicarbonattransport s. auch dort

Bicarbonat wird über einen apikalen Na+/H+-Antiporter elektroneutral aufgenommen und verläßt die Tubuluszelle basolateral über einen Natrium-Bicarbonat-Kotransporter (NBC1) - dabei wird Na+ gegen seinen elektrochemischen Gradienten transportiert ( Abbildung).
  

Abbildung: Der Natrium-Protonen-
Austauscher (NHE)
Nach einer Vorlage in Danzinger / Zeidel / Parker: Renal Physiology - A Clinical Approach. Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins 2012
Resorption von Natriumbicarbonat im proximalen Tubulus. Für die Interkonversion zwischen Protonen und Kohlendioxid wird Carboanhydrase (in der luminalen Membran und intrazellulär) benötigt.

1: Das glomeruläre Filtrat enthält u.a. Natrium, Chlorid und Bicarbonat.
 
2: Die Na/K-ATPase befördert Natrium aktiv aus der Zelle.
 
3: Der apikale Na/H-Antiporter tauscht Natrium gegen Wasserstoffionen, die in das Lumen gelangen.
 
4: H+ bildet Kohlendioxid.
 
5: Kohlendioxid diffundiert in die Zelle, es entsteht H+ (das wieder in das Lumen gelangt) und Bicarbonat (gefördert durch Carboanhydrase).
 
6: Bicarbonat gelangt zusammen mit Natrium in das Interstitium.
 
Der Netto-Effekt ist die Resorption von Natriumbicarbonat aus dem Tubuluslumen.
Na+ wird mit Bicarbonat über die basolaterale Membran der proximalen Tubuluszelle durch NBC1 Richtung Blut "mitgenommen"
 
    In Summe wird so im proximalen Tubulus 85-90% des glomerulär filtrierten Natriumbicarbonats rückresorbiert (über CO2, Abbildung). Die Entfernung des Bicarbonats aus dem Tubuluslumen und der Austausch gegen H+-Ionen senkt im proximalen Tubulus den pH-Wert von 7,4 (glomeruläres Filtrat) auf 6,8 (Ende des proximalen Tubulus). Die restlichen 15% des filtrierten Bicarbonats werden weiter distal rückresorbiert, insbesondere von Typ A-Zwischenzellen der Sammelrohre.

Bicarbonat wird normalerweise nicht mit dem Harn ausgeschieden; im Gegenteil, die Nieren bilden aus CO2 täglich ~70 mM Bicarbonat neu, um den Verlust zu kompensieren, der bei der Pufferung der renal auszuscheidenden Säuren auftritt (Nierentubuluszellen vertragen pH-Werte unter ~4,5 schlecht).
 
Der proximale Tubulus gewinnt mittels eines luminalen Na+/H+-Antiporters ~90% des filtrierten Bicarbonats zurück
 
Carboanhydrase (CAH, carbonic anhydrase) sowohl in der Zelle als auch in der apikalen Membran wird für die Umwandlung zwischen H+ und CO2 benötigt ( Abbildung) - die Katalyse über dieses Enzym erfolgt enorm rasch (etwa 105 Reaktionen pro Sekunde).
Im Lumen entsteht aus H+ und Bicarbonat wiederum CO2 (das wiederum leicht durch die Membran diffundiert, vgl. dort):
CO2 + H2O    H2CO3    H+ + HCO3-
 
Es entsteht an der apikalen Membran ein Kreislauf für Protonen (um den Na/H-Austauscher NHE), während an der basolateralen Membran Natriumbicarbonat die Zelle verlässt und in den Kreislauf (zurück)gelangt. Eine Unterbrechung dieses Mechanismus stoppt die Reklamation von filtriertem Bicarbonat (einer Pufferbase), was Azidose zur Folge hat:
 
Wird die Carboanhydrase im proximalen Tubulus gehemmt, sinkt die H+-Ausscheidung, was zu einer Azidose führen kann
    
"Titrierbare" Säuren
 
Protonen können von Tubulusepithelzellen sezerniert werden - proximal und distal. Diese Protonen werden in der Tubulusflüssigkeit gepuffert - entweder durch Bicarbonat oder durch Nichtbicarbonat-puffer (hauptsächlich Phosphat).

In 24 Stunden scheidet die Niere etwa 45 mmol Phosphat (z.B. aus dem Abbau von Nukleinsäuren) aus. Wieviel davon kann für die Pufferung saurer Tubulusflüssogkeit genutzt werden? Bei einem Blut-pH von 7,4 liegen 80% des Phosphats in der monoprotischen Form (primäres Phosphat, HPO42-) vor - diese kann Protonen puffern, 20% in der diprotischen Form (sekundäres Phosphat, H2PO4-) - diese entsteht beim Verbrauch von Protonen. Das bedeutet, dass pro Tag etwa 36 mmol pufferfähiges (monoprotosches) Phosphat (45 x 0,8) zur Verfügung stehen (ein Harn-pH von 5,3 liegt um 1,5 pH-Einheiten unter dem pK-Wert des Puffersystems HPO42- H2PO4-, hier ist das gesamte primäre Phosphat aufgebraucht); 36 mmol Bicarbonat wurden dabei gewonnen ( vgl. dort).

Neben Phosphat werden auch andere Puffersalze glomerulär filtriert:
 
    Sulfate (aus schwefelhaltigen Aminosäuren),
 
    Harnsäuren bzw. Urate (aus Purin-Nukleotiden) (pK = 5,8),
 
    Oxalsäure bzw. Oxalate (aus Stoffwechsel bzw. Ernährung),
 
    Milchsäure bzw. Lactate (aus unvollständigem Glucoseabbau),
 
    allenfalls Ketonkörper (aus Fettsäuren).

Alle diese Nichtbicarbonat-Puffer erscheinen letztlich im Harn und ihre Ausscheidung ermöglicht die Bestimmung der Bicarbonatsynthese (bicarbonate regeneration) in der Niere. Das geschieht folgendermaßen: Man fügt dem Harn (der in einer bestimmten Zeit ausgeschieden wurde, etwa in 24 Stunden) eine starke Säure (z.B. NaOH) so lange zu, bis der pH-Wert dem im glomerulären Filtrat herrschenden (7,4) entspricht.  Diese "Titration" macht den Ansäuerungsprozess rückgängig, der während der Bildung des Urins abgelaufen ist. Man spricht von titrierbaren Säurevalenzen im Harn.
Benötigt man für die Titration des Harns auf pH=7,4 z.B. 50 mmol NaOH, dann wurden 50 mmol Protonen gepuffert und es sind in der Niere in dieser Zeit 50 mmol Bicarbonat entstanden.
 
Ammonium-Mechanismus und Pufferbasen
  s. auch dort
 
Ammoniumionen (NH4+) transportieren Protonen, die auf Ammoniak übertragen wurden (NH3 + H+ NH4+). Über die Niere wird H+ u.a. in Form von Ammoniumionen ausgeschieden.



Das organische Anion stammt aus dem Abbau von Aminosäuren (vor allem Glutamin, das aus Leber- und Muskelzellen sowie aus dem Darm stammt). Zwar trägt die Ammoniumausscheidung nicht direkt zur Ausscheidung von Wasserstoffionen bei, aber wird es rückresorbiert, dann verwandelt die Leber es zu Harnstoff - dabei entsteht H+, das wiederum gepuffert werden muss.
Die Ausscheidung von Ammoniumionen spart also Bicarbonat und entlastet indirekt den Pufferverbrauch im Harn.

Die Ausscheidung von Ammoniumionen (NH4+) ist einer der Wege, wie saure Valenzen aus dem Körper entfernt werden können, ohne (zum Schutz der Tubuluszellen) den Harn-pH zu stark sinken zu lassen. Quelle des dazu benötigten Stickstoffs ist Glutamin, eine in Proteinen sehr häufige nicht-essentielle Aminosäure (sie bildet 1/5 des extrazellulären Aminosäurepools).
Proximale Tubuluszellen nehmen Glutamin auf (Quelle: Filtrat, Blut / Interstitium) und verwandeln es in Ammonium und α-Ketoglutarat - aus dem wiederum Bicarbonat gewonnen wird. Die renale Ammoniumausscheidung (Entfernung saurer Valenzen) ist daher direkt mit der Bicarbonatsynthese (Bildung von Pufferbasen) verknüpft und wirkt einer "Übersäuerung" des Körpers entgegen. Das bezieht sich auf die relativ wenigen "nichtflüchtigen" Säuren, die über die Niere ausgeschieden werden müssen - der Hauptteil der Entfernung saurer Valenzen (in der Form von CO2) übernimmt die Atmung.
Die Hauptlast der renalen Ammoniumsynthese tragen die proximalen Tubuli. Die renale Bildung von Ammonium kann bis auf eine tägliche Ausscheidung von 600-700 mM Säurevalenzen hinaufreguliert werden, das Zehnfache der normalerweise anfallenden renalen Säureelimination.
 
Abbildung: Molekülmodelle für Ammoniak, Wasser und Harnstoff
Nach Weiner ID, Verlander JW, Ammonia transporters and their role in acid-base balance. Physiol Rev 2017; 97: 465-94
Die Moleküle zeigen starke Polarität (positiv blau, negativ rot), obzwar sie keine Netto-Ladung aufweisen

Durch gesteuerte Rückresorption von Bicarbonat sowie Sekretion von Ammonium spielt der proximale Tubulus eine wichtige Rolle für den Säure-Basen-Haushalt: Ammonium wird in das Tubuluslumen sezerniert - getrennt als H+ und NH3; im Tubuluslumen rekombinieren diese zu NH4+-Ionen, die nur schwer in die Tubuluszelle wiederaufgenommen werden können ("Protonenfalle"). NH3 ist zwar neutral, aber durch die asymmetrische Ladungsverteilung dennoch ein polares Molekül mit Dipoleigenschaften (ähnlich wie Wasser oder Harnstoff - Abbildung), und seine Bewegung durch Zellmembranen ist spezifisch reguliert, z.B. durch Aquaporine.
 

Abbildung: Tubulärer Glutamin- / Ammonium- Metabolismus
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Proximale Tubulusepithelzellen (A) nehmen glomerulär filtriertes Glutamin apikal aus dem Tubuluslumen über einen Natrium- Aminosäuren- Symporter (SNAT: sodium-coupled neutral amino acid transporter) so gut wie vollständig wieder auf. Auch aus dem Interstitium gelangt Glutamin (über die basolaterale Membran) mittels SNAT3 in die Zelle.
 
Es gelangt dann entweder in Mitochondrien - hier entsteht Malat, das von der Zelle zu Glucose weiterverwertet und über Glucosetransporter (GLUT2 und GLUT1) exportiert wird - oder über Austausch mit aromatischen Aminosäuren basolateral in Interstitium und Blutkreislauf.
 
PEPCK, Phosphoenolpyruvat- Carboxykinase

Der absteigende Schenkel der Henle-Schleife juxtamedullärer Nephrone (B) sezerniert Ammoniumionen (NH4+) vor allem in der äußeren Medulla - mittels Aquaporin 1.

Der dicke Teil des aufsteigenden Schenkels (C) nimmt das meiste NH4+ wieder auf (es rezirkuliert, erreicht die Rinde kaum), wozu es Transporter bedarf, denn die apikale Membran ist hier für Ammonium schlecht permeabel (Ammonium kann Chlorid am Na/K/Cl-Cotransporter ersetzen, wie in der Abbildung gezeigt). In das Interstitium gelangt NH4+ vermutlich als NH3 (RhBG und RhCG sind Ammoniaktransporter).

Der Austausch im Mark kann über drei Wege gehen (D): Ein Teil des Ammoniums dissoziiert, Ammoniak gelangt in das Lumen des absteigenden Schenkels (1), und mit Wasserstoffionen entsteht wieder NH4+, das so recycelt wird. Ein Teil des Ammoniaks gelangt in das Sammelrohrsystem und kann als Ammonium ausgeschieden werden (2). Das toxische NH3 verbleibt im Wesentlichen im Markraum und gelangt kaum in den Kreislauf. Ein kleiner Teil gelangt in die vasa recta und wird anschließend von der Leber entgiftet (3).
 
Im Sammelrohrsystem (E) ermöglichen Ammoniaktransporter (RhCG) zusammen mit Natrium-Ammonium-Austausch (basolateral) und H+-Pumpen (apikal) die Ammoniakausscheidung Richtung Harn.
 
Die Expression der verschiedenen Membrantransporter erfolgt in den jeweiligen Nephronabschnitten bedarfsabhängig, d.h. je nach Stoffwechsellage - vor allem im proximalen Tubulus. Bei der Verwertung von Glutamin fällt u.a. Ammonium an

Ammonium wird in der Niere fast ausschliesslich (97-98%) aus dem Aminosäureabbau (vorwiegend Glutamin) gewonnen, nur 2-3% des im Harn ausgeschiedenen Ammonium kommen von den Glomeruli: Das kleine Glutaminmolekül wird in den Glomeruli filtriert und von den Tubuluszellen - mittels entsprechender Transporter, die bedarfsgemäß exprimiert werden können - sowohl apikal (aus dem Filtrat) als auch basolateral (aus dem Interstitium) zur Gänze rückresorbiert.

Unter Basisbedingungen wird die Hälfte des gebildeten Ammoniums mit dem Harn ausgeschieden, die andere Hälfte in das Blut aufgenommen.
 
     Bei metabolischer Azidose steigt der ausgeschiedene Anteil auf bis zu 80% an; nur ausgeschiedenes Ammonium entlastet den Pufferstatus, da die Bildung von NH4+ und HCO3- äquimolar erfolgt, d.h. auf ein Ammonium entfällt jeweils ein Bicarbonat.
 
     Bei der Metabolisierung von Glutamin fällt Glucose an ( Abbildung). Im postabsorptiven Normalzustand trägt die Niere mit etwa 20% zur Glucoseversorgung des Körpers bei (den größeren Teil übernimmt die Leber), im chronischen Hungerzustand kann dieser Anteil auf 45% ansteigen - die Niere kann zu einem bedeutenden Glucoseproduzenten werden, z.B. auch bei metabolischer Azidose oder Hypokaliämie.
 

Abbildung: Epithelialer Ammoniumtransport in der Niere
Nach Weiner ID, Verlander JW, Ammonia transporters and their role in acid-base balance. Physiol Rev 2017; 97: 465-94
Gezeigt ist der physiologische Basiszustand. Prozentzahlen (blau) relativ zur im Harn ausgeschiedenen Ammoniummenge (=100%).
 
 Nur wenig Ammonium (2-3%) stammt aus der glomerulären Filtration, wesentlich mehr produzieren die proximalem Tubuli - durch Abbau von Glutamin (je zwei mol  Ammonium und Bicarbonat pro mol  Glutamin). Ammonium reichert sich im Mark an (Henle'sche Schleife) und wird im aufsteigenden Schenkel rückresorbiert, im frühen distalen Segment verbleiben 20-40%.
 
Die Sammelrohre sezernieren Ammonium (60-80%) durch parallelen Transport von H+ und NH3 (die Wand des Sammelrohrs ist für NH4+ undurchlässig).
 
Sulfate (grüne Kreisfläche) im renalen Interstitium binden Ammoniumionen und stabilisieren das Säure-Basen-Gleichgewicht

Renal entstandenes Ammonium wird von allen Nephronsegmenten transportiert (Abbildung). Das fettlösliche NH3 rezirkuliert zwischen Interstitium und Tubuli (NH4+ wird im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife in das Interstitium resorbiert und verwandelt sich hier wieder in NH3) und seine Konzentration bleibt dadurch relativ hoch.

Zum tubulären Ammoniumtransport s. auch dort
 
Bei der tubulären Ammoniumsynthese fällt Bicarbonat an, dieses wird in das Blut exportiert und stärkt hier die Pufferfähigkeit. Werden Säuren abgepuffert, entsteht aus Bicarbonat CO2, und dieses wird über die Atmung entfernt.

In das Blut aufgenommenes Ammonium wird normalerweise von der Leber entfernt.

Erhöhte Ammoniumspiegel im Blut - bei Leberversagen - wirken neurotoxisch und können u.a. Lethargie und zerebrales Ödem verursachen.
 
Rückresorbiert werden weiters Glucose und Aminosäuren (vollständig; Clearance = 0), Glycerin, Lactat, Pyruvat, Ketonkörper u.a. Dazu stehen der Tubuluszelle verschiedene Transporter (SLC: solute carrier) zur Verfügung, sowohl apikal als auch basolateral.
 
Transport auf Hochtouren: Das tubuläre Maximum
  
Glucose    Aminosäuren / Peptide
  
Transporter in Zellmembranen haben eine jeweils maximale Förderkapazität. Übersteigt das tubulär-luminale Angebot dieses Maximum, bleibt der nicht wiederaufgenommene Teil im Tubulussystem zurück und wird mit dem Harn ausgeschieden.
Als tubuläres Maximum bezeichnet man die höchste tubuläre Transportkapazität für einen bestimmten zu transportierenden Stoff - z.B. Glucose oder Aminosäuren:
 
Glucose
   Der normale Nüchtern-Glucosespiegel im Blutplasma (und im glomerulären Filtrat) beträgt 4-5 mM (70-100 mg/dl). Die proximalen Tubuli nehmen so gut wie die gesamte filtrierte Menge - transzellulär - wieder auf, verwenden sie teils für ihren eigenen Energiestoffwechsel und exportierern den Rest in Richtung Interstitium und Blutkreislauf.
 

Abbildung: Wie die Niere mit Glucose umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Die Zahlenwerte stehen in Relation zur golmerulär filtrierten Glucosemenge.
 
PCT = proximaler Tubulus, pasr convoluta; PST = pars recta.
 
SGLT = Na/Glucose-Symporter (sodium glucose transporter)

     Über die apikale Membran resorbieren die Zellen des frühproximalen Tubulus bis zu 98% der glomerulär filtrierten Glucose mittels SGLT2-Transporter zusammen mit Natriumionen (1:1, sekundär aktiv, hohe Transportkapazität, geringe Affinität), wobei sie eine Anreicherung bis zum 70-fachen der Konzentration im Tubuluslumen aufbauen können. SGLT2 wird exklusiv von renalen Zellen exprimiert (SGLT2-Inhibitoren wirken daher nur an der Niere, sie bleiben ohne Einfluss auf den Glucosetransport in anderen Organen).

Im letzten Teil des proximalen Tubulus (pars recta) erfolgt die Aufnahme der restlichen 2-10% über den SGLT1, der 1 Mol Glucose mit 2 mol  Natrium befördert (und damit über eine höhere elektrochemische Energie pro mol  Glucose verfügt). Er ist selektiver (10-fach höhere Affinität zu Glucose als SGLT2), hat aber eine vergleichsweise geringe Transportkapazität (die meiste Glucose sollte ohnehin schon resorbiert sein). Hier kann die intrazelluläre Konzentration sogar fast das 5000-fache der tubulären erreichen ( Abbildung). SGLT-1 findet sich auch in anderen Geweben (Herz, Lunge, Gastrointestinaltrakt).

Dysfunktionales SGLT-2 (Genschaden / Mutation) führt dazu, dass Glucose (bei normalen Blutzuckerwerten) mit dem Harn verlorengeht (Glukosurie).

   SGLT (sodium glucose transporter) -2-Hemmer (z.B. Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin) behindern die tubuläre Glucoseresorption und senken - insulinunabhängig - den Blutzuckerspiegel (Diabetes-II-Behandlung), sie führen auch zu Kalorienverlust.
 
    In der basolateralen Membran befindet sich die Na/K-ATPase, welche den für den Betrieb des sekundär-aktiven Transport nötigen Natriumgradienten garantiert, sowie die insulinunabhängigen Glucosetransporter GLUT2 (frühproximal, hohe Transportkapazität ) und GLUT1 (pars recta). Anders als die SGLTs, sind diese Transporter natriumunabhängig; sie erleichtern die Diffusion der Glucose aus den Epithelzellen in das Interstitium.

 Das tubuläre Maximum für Glucose (Blutzucker) ist mehr als doppelt so hoch (~14 mM) als für totale Rückresorption bei normalem Nüchtern-Blutzuckerspiegel (~5 mM) erforderlich (daraus ergibt sich eine funktionelle Reserve, die z.B. bei postprandialer Hyperglykämie nutzbar ist).

Stark erhöhter Blutzuckerspiegel überfordert das tubuläre Maximum (Abbildung), der Zucker wird nur teilweise wiederaufgenommen, der Rest tritt im Harn auf (Glukosurie: Glucosekonzentration von ≥0,8 mM oder ≥15 mg/dl Nüchternurin).
 

Abbildung: Glucose-Titrationskurve
Nach einer Vorlage in Guyton/Hall, Textbook of Medical Physiology, 12th ed. Saunders 2010
Rote Linie: Die filtrierte Glucoselast (Ordinate) steigt linear mit dem Glucosespiegel im Plasma (Abszisse). Das tubuläre Transportmaximum für Glucose liegt bei etwa 400 mg/min, normalerweise kommen höchtens ~150 mg/min in die Tubuli.
 
Ab einer Glucose- Schwellenkonzentration von ~200 mg/dl (bei einer GFR entsprechend 120 ml werden dann 240 mg/min Glucose filtriert) beginnt etwas Glucose in den Harn überzutreten, viele Nephrone sind da noch nicht an ihrem tubulären Maximum angelangt und sind erst bei höheren Plasmaspiegeln voll ausgelastet.
 
Steigt der Blutzuckerspiegel weiter auf 300-400 mg/dl, gelangen sämtliche Tubuli an ihr Transportmaximum für Glucose; die rückresorbierte Menge (blaue Kurve) läßt sich bei noch höheren Glucosespiegeln nicht mehr steigern, die Glucoseausscheidung mit dem Harn (grüne Kurve) nimmt bei starker Hyperglykämie (>400 mg/dl) linear mit dem Blutzuckerspiegel zu
 
Bei Überschreiten des tubulären Maximums für Glucose wird nicht resorbierte Glucose mit dem Harn ausgeschieden (Glukosurie)
 
Aminosäuren / Peptide
   Aminosäuren (Gesamtkonzentration im Plasma ~2,4 mM) werden glomerulär frei filtriert und im proximalen Tubulus mit Hilfe sekundär-aktiven Transports transzellulär aus dem Tubulus zum Blut rückresorbiert (98-99%). Zunächst werden sie apikal teils Na+- und/oder H+-gekoppelt, teils über erleichterte Diffusion in die Tubuluszelle aufgenommen; dann verlassen sie die Zellen über deren basolaterale Membran mittels erleichterter Diffusion oder über (Na-abhängige) Aminosäureaustauscher.
 

Abbildung: Wie die Niere mit Oligopeptiden umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
PCT = Proximaler Tubulus, pars convoluta; PST = pars recta

Etwa 99% der filtrierten Oligopeptide werden tubulär resorbiert (links):
 
Einerseits bauen Peptidasen im Bürstensaum Aminosäuren ab und diese werden zusammen mit Natriumionen resorbiert (rechts oben), oder die Oligopeptide werden direkt rzusammen mit Wasserstoffionen resorbiert (Cotransporter PepT1 und PepT2) und dann durch einer intrazelluläre Peptidase zu Aminosäuren (AA) abgebaut (rechts unten)

Die Transporter können jeweils mehrere Aminosäuren über die Membran bringen (neutrale, saure, basische). So bringt der Zystintransporter auch andere basische Aminosäuren über die Membranbarriere (Lysin, Arginin, Ornithin).

Defekte von Membrantransportern betreffen daher nicht nur eine, sondern mehrere Aminosäuren (z.B. bei Zystinurie).

Manchmal werden Aminosäuren auch aus dem Blut aufgenommen, z.B. Glutamin für Stickstoffausscheidung und Glukoneogenese.

Die tubulären Transportmaxima sind nicht hoch, so dass es bei gesteigerten Aminosäuren-Konzentrationen im Blutplasma zu partieller Ausscheidung und Stabilisierung der Plasmawerte kommt.

  Peptide im Tubuluslumen - u.a. Angiotensin und Glutathion - werden teils am apikalen Bürstensaum (durch Endo-, Di-, Aminopeptidasen u.a.) zu Oligopeptiden und Aminosäuren abgebaut. Oligopeptide (2-5 Aminosäuren, z.B. das vor allem in Muskeln und Nervensystem vorhandene Dipeptid Carnosin, das als Antioxidans und Puffer wirkt) werden teils erst in der Tubulusepithelzelle zu Aminosäuren abgebaut (zytoplasmazische Peptidasen), nachdem sie über die Oligopeptid-Cotransporter PepT1 und PepT2 zusammen mit H+  aufgenommen wurden ( Abbildung).
 
Proteine treten im Ultrafiltrat in niedriger Konzentration auf (4-20 mg/l, also um die 0,01% der Plasmakonzentration), da sie der Filtration weitgehend entzogen sind.
 

Abbildung: Wie die Niere mit Proteinen umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Trotz der weitgehenden Filtrationsbarriere entkommen einige Eiweißmoleküle in das Filtrat und werden von Tubulusepithelzellen (clathrinvermittelt) endozytiert, zum Großteil zu Aminosäuren hydrolysiert und diese an das Interstitium weitergegeben.
 
Einige Proteinmoleküle entgehen dem lysosomalen Abbau und gelangen direkt in das Interstitium

Pro Tag ergibt das immerhin um die 1-4 Gramm Albumin; im 24-Stunden-Harn befinden sich nur rund 30 mg Albumin, d.h. die Tubuli resorbieren 96-99% des Albumins, das in den Glomeruli filtriert wurde.

Tatsächlich nehmen die Tubuli zahlreiche glomerulär filtrierte Proteine wieder auf, außer Albumin auch Globuline wie z.B. Immunglobulin-Leichtketten, ß-Mikroglobulin, Lysozym und Hormone wie Insulin, Glucagon, Parathormon, natriuretische Peptide. Sie tun das durch rezeptorvermittelte Endozytose (apikal) mittels clathrinbedeckter Vesikel und anschließendem lysosomalen Abbau zu Aminosäuren, die dann verwendet bzw. (basolateral) exportiert werden (Abbildung). Dieser Abbau kann Minuten bis Tage dauern. Einige Proteinmoleküle können dem Abbau auch entgehen und gelangen transzytotisch direkt in das Interstitium.

Der renale Abbau kleiner Proteine und Peptidhormone (renal excretion rate) ist für deren Clearance aus dem Kreiuslauf wesentlich; er kann bis zu 80% ihrer Abbaurate betragen.
   
Kalium
    
Eine der Aufgaben der Niere ist die Regulierung der Kaliumbilanz des Körpers (Aufnahme mit der Nahrung vs. Ausscheidung über den Harn, normalerweise 60-80 mM/Tag) - die glomerulär filtrierte Menge beträgt bei normalem Kaliumspiegel (3,5-5,0 mM/l Blutplasma) etwa 800 mM in 24 Stunden. Das heißt, die Ausscheidung mit dem Harn beträgt 10-15% der glomerulär filtrierten Menge (~80% werden vom proximalen Tubulus, ~10% durch die Henle-Schleife rückresorbiert). Auch die Sammelrohre des Nierenmarks beteiligen sich an der Rückresorption von Kalium (einige % der filtrierten Menge).

Abhängigkeit von der Kaliumzufuhr: Bei niedriger Kaliumaufnahme (kaliumarme Ernährung) sinkt dieser Anteil auf 1-3%, andererseits kann er bei überschießender Kaliumaufnahme bis auf ~150% der filtrierten Menge zunehmen - das geht nur durch zusätzliche Sekretion in den distalen Tubuli ( s. dort).

Die Nieren übernehmen 85-95% der Kaliumausscheidung, der Darm 5-15%. Der extrazelluläre Kaliumpool beträgt etwa 65-75 mM, der intrazelluläre ~3000 mM (vor allem in der Skelettmuskulatur).

Mit der Nahrung aufgenommenes Kalium wandert zunächst (innerhalb von ~60 Minuten) zu ~80% in die Zellen des Körpers, wo es zwischengespeichert wird (der Kaliumspiegel im Blutplasma steigt nach einer typischen Mahlzeit nur um Bruchteile eines mM und kehrt nach 2-3 Stunden wieder zum Ausgangswert zurück). Es dauert dann etwa 12 Stunden, bis die Kaliumbilanz über vermehrte renale Ausscheidung wieder vollständig normalisiert ist. Ohne diesen Puffermechanismus - hormonell gesteuert durch Aldosteron, Insulin und Adrenalin, welche die Aktivität der Na/K-Pumpe anregen - würde der Kaliumspiegel nach größeren Mahlzeiten gefährlich ansteigen.

Zur Steuerung der extrazellulären Kaliumstabilität durch Insulin, Adrenalin und Aldosteron s. dort

Massive Gewebeschäden (Quetschungen, Verletzungen) können zu lebensbedrohlichem Anstieg des Kaliumspiegels im Blutplasma führen (Hyperkaliämie); eine der möglichen Folgen ist Depolarisierung und Stillstand von Herzmuskelzellen.

Der Konzentrationsgradient intrazellulär / extrazellulär (ungefähr 30 zu 1) ist entscheidend für die Aufrechterhaltung des Membranpotentials der Körperzellen.

Kaliumionen werden

    glomerulär filtriert (~0,8 M/d, d.h. 8-mal die tägliche orale Aufnahme),
 

    im proximalen Tubulus zu ~80% (davon rund die Hälfte parazellulär durch den elektrischen Gradienten, der durch den Chlorideinstrom entsteht) und
 

    in der aufsteigenden Henle-Schleife zu ~10% rückresorbiert,
 

    im distalen Tubulus gar nicht (niedriges Kaliumangebot) oder - abhängig von der Kaliumbilanz unter Einfluss von Aldosteron - zu 20-180% (der filtrierten Menge) - vom spätdistalen Tubulussystem (inklusive kortikalen Sammelrohren) sezerniert,

    im medulläres Sammelrohrsystem zu 6-40% der filtrierten Menge rückresorbiert (höhere Werte bei exzessivem Kaliumangebot in der Nahrung, was starke Sekretion in den distalen Tubulus zur Folge hat, s. dort).

Abbildung: Wie die Niere mit Kalium umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Der Kaliumaustausch erfolgt para- und transzellulär, die Ausscheidung unterliegt je nach Bedarf starken Schwankungen.
 
Der proximale Tubulus resorbiert K+ parazellulär (durch tight junctions) über Elektrodiffusion (Lumen negativ) und Lösungsmittelsog (es wandert mit resorbiertem Wasser). Dazu kommen transzelluläre Vorgänge, die nicht zur Resorption von Kalium beitragen müssen.
 
Im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife wird Kalium vorwiegend transzellulär resorbiert, der Na/K/Cl-Kotransport spielt eine tragende Rolle.
 
Haupt- (70%) und Schaltzellen (30%) des kortikalen Sammelrohrs nehmen K+ über die Na/K-ATPase der basolateralen Membran auf. Die apikale Membran der Hauptzellen verfügt über hohe Permeabilität für Kalium (ROMK-Kanäle), und das Tubuluslumen ist negativ geladen. Diese negative Ladung nimmt zu, wenn mehr Na+ durch ENaCs in die Zelle dringt; das erhöht den Ausstrom von K+, wirkt also kaliuretisch. Sinkt der luminale Chloridspiegel, wirkt dies ebenfalls kaliuretisch, vermutlich über den apikalen K/Cl-Cotransport.
 
Das medulläre Sammelrohr (nicht gezeigt) trägt schließlich zur Resorption (nicht Sekretion) von Kalium bei.
 
ENaC, epithelialer Natriumkanal

Wird Kalium vermehrt benötigt (Kaliummangel), wird es nur geringgradig (zumindest 1-3% der filtrierten Menge) mit dem Harn ausgeschieden.

Die Tubulusepithelzellen exprimieren Transportmoleküle in unterschiedlichem Muster, demnach unterscheiden sich die molekularen Transportmechanismen  je nach Nephronabschnitt ( Abbildung):

     Die Kaliumresorption erfolgt im proximalen Tubulus weitgehend passiv und folgt der Rückresorption von Kochsalz. Der Mechanismus ist im proximalen Abschnitt solvent drag (Mitbewegen in Filtrat), im distalen zunehmend auch parazelluläre Diffusion (durch das lumen-negative transepitheliale elektrische Potential im frühen distalen Tubulus erleichtert).

Der proximale Tubulus resorbiert den Hauptanteil (80-90%) des glomerulär filtrierten Kaliums. Am Kaliumtransport des proximalen Tubulus nehmen teil ( Abbildung):
 
      Basolaterale Na+-K+-Pumpe,

      basolateraler K+-Cl--Kotransport,

      Diffusion durch K+-Kanäle (apikal - meist inaktiv, basolateral - Öffnungswahrscheinlichkeit abhängig von Aktivität der Na/K-Pumpe)

      Solvent drag (parazellulärer Weg)

     Im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife erfolgt die Kaliumresorption jeweils zur Hälfte

      passiv-parazellulär (unterstützt durch die positive Aufladung des Tubuluslumens) und

      transzellulär, d.h. über Na+/K+/2Cl--Kotransport (apikal) und K+-Permeasen - die basolaterale Membran ist sowohl für K+ als auch für Cl- durchgängig.
 
     Die Schaltzellen (intercalated cells) der kortikalen Sammelrohre spielen u.a. eine wesentliche Rolle für die H+-Sekretion. Dabei besteht eine Wechselwirkung mit der Kaliumresorption ( Abbildung). K+ wird von der apikalen Membran aktiv in die Tubuluszelle transportiert und verlässt sie basolateral über einen Kaliumkanal. Man unterscheidet Schaltzellen vom Typ A (sezernieren H+ in das Tubuluslumen, z.T. im Austausch gegen Kalium, Abbildung) und Typ B (sezernieren Bicarbonat im Austausch gegen Chlorid).
 
     Die Hauptzellen (principal cells) der späten distalen Tubuli und kortikalen Sammelrohre können Kalium über Kotransport mit Chlorid oder über Kaliumkanäle sezernieren. Hier wie auch überall sonst spielt die Na+-K+-Pumpe der basolateralen Membran eine aktive Rolle ( Abbildung). Die apikale Membran verfügt über epitheliale Natriumkanäle (ENaCs), durch die Natriumionen in die Zelle gelangen können; steigt der Na+-Einstrom, lässt dieser ein stärker lumen-negatives Potential zurück, was wiederum den Ausstrom von Kalium fördert, d.h. kaliuretisch wirkt.
 

Abbildung: Tubuläre Transportvorgänge und die Wirkung ausgewählter Pharmaka
Nach einer Vorlage in Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020
Aktiver Transport erfolgt durch die basolateral liegende Na/K-Pumpe (P). Sie stellt Konzentrationsgefälle her, z.B.zur luminalen Resorption von Natriumionen.
 
Links oben: Proximale Tubuli erlauben die Diffusion von Ionen sowohl über die luminale als auch die basolaterale Membran. Der wichtigste Mechanismus zur Resorption von Na+ aus dem Tubuluslumen ist der Austausch gegen H+, dessen Produktion durch Carboanhydrase (CAH) in der Tubuluszelle angetrieben wird. Hemmung der Carboanhydrase (z.B. durch Acetazolamid) unterbindet dies sowie die Resorption von Bicarbonat (steigert den pH-Wert des Harns), da es in der Tubuluszelle nicht mehr ausreichend aus CO2, und dieses im Lumen kaum noch aus Bicarbonat nachgebildet wird.
 
Links unten: Schleifendiuretika (z.B. Furosemid) blockieren den Na/K/2Cl-Symporter der apikalen (luminalen) Membran (C1) und indirekt den K/Cl-Cotransport (C2). Dadurch nimmt die tubuläre Resorptionskapazität ab (normalerweise etwa 25% der filtrierten Kochsalzmenge), die an das distale Tubulussystem weitergereichte Salzmenge und die Natriurese zu.
 
Rechts oben: Im distalen Tubulus kann der apikale Na/Cl-Cotransport (C3) durch Diuretika wie Thiazide gehemmt werden - auch damit verbleibt mehr Kochsalz im Tubulus, was zu Diurese und Natriurese führt.
 
Rechts unten: Ohne ADH ist die Wand der Sammelrohre für Wasser (Diabetes insipidus!), und ohne Aldosteron für Natriumionen undurchlässig. Die Diuretika Amilorid und Triamteren blockieren epitheliale Natriumkanäle und reduzieren dadurch die Resorption von Kochsalz. Basolaterale (aldosteronabhängige) Na/K-Pumpen transportieren Kalium aus dem Interstitium (bzw. aus dem Kreislauf) in die Tubuluszellem, über apikale Kaliumkanäle diffundieren sie Richtung Lumen; Natrium diffundiert über apikale Natriumkanäle in die Zelle, was das lumen-negative Potential (das zum elektrochemischen Grandienten für den Kaliumausstrom beiträgt) verstärkt. Aufgrund dieser Verknüpfung von Natriumresorption und Kaliumsekretion gelangt mehr Kalium in den Harn, wenn mehr Na+ aus den Sammelrohren rückresorbiert wird ("Drehtüreffekt"), also wenn
*  mehr Natriumionen in die Sammelrohre gelangt (allgemeine Wirkung von Diuretika),
*  die Natriumresorption im Sammelrohr ansteigt (z.B. durch Hyperaldosteronismus)

     Diuretika steigern die Harnmenge durch Erhöhung der Salzausscheidung. Sie hemmen die Natriumresorption und steigern dadurch die Natriummenge im Tubulussystem. Durch die Verknüpfung von Natriumresorption und Kaliumsekretion in den Sammelrohren kommt es hier bei Erhöhung der Natriumresorption zu einem Kaliumverlust in den Harn.
 
Der Kaliumverlust wird reduziert, wenn die Natriumresorption aus den Sammelrohren abnimmt. Das bewirken die Natriumkanalblocker Amilorid oder Triamteren. Diese blockieren (reversibel) epitheliale Natriumkanäle (ENaCs) in der apikalen Membran spätdistaler Tubulus- und Sammelrohrepithelzellen (Abbildung), senken die Natriumresorption im Sammelrohr und steigern (in Kombination mit anderen Diuretika, die an weiter proximal gelegenen Tubulusabschnitten - proximaler Tubulus, Henle-Schleife, frühdistaler Tubulus - angreifen) die Natriurese bis auf 5% der glomerulär filtrierten Menge (normalerweise <1%). Sie werden also zur Verstärkung der natriuretischen Wirkung anderer Diuretika verwendet; durch die Blockade apikaler Natriumkanäle reduzieren sie dabei das lumen-negative Potential der Sammelrohre und haben einen indirekt kaliumsparenden Effekt.
 
Lokale Einflüsse auf die Kaliumsekretion:
Ein wesentlicher Faktor für die Kaliumausscheidung im distalen Nephron ist die Strömung durch die Sammelrohre - je höher der Durchfluss (bei gegebener Kaliumlast), desto mehr Kalium wird sezerniert. Aus diesem Grund wirkt z.B. Volumenexpansion (Infusionen), osmotische Diurese (exzessives Trinken) oder die Gabe bestimmter Diuretika (z.B. Furosemid) kaliuretisch.
Eine weiterer Faktor ist das lumen-negative Potential im Sammelrohrsystem. Wird das Lumen stärker negativ - wie durch Zunahme des Eintritts von Na+ durch epitheliale Natriumkanäle (ENaCs) -, strömt mehr K+ durch apikale Kaliumkanäle aus der Epithelzelle (steigender elektrischer Gradient), die Kaliumausscheidung nimmt zu.
Die luminale Chloridkonzentration wirkt sich ebenfalls auf die Kaliumsekretion aus: Nimmt sie ab (z.B. durch Substitution durch ein anderes Anion, wie Sulfat oder Bicarbonat), steigt die K+-Ausscheidung. Wahrscheinlich wirkt dieser Effekt über den apikalen K/Cl-Cotransport ( Abbildung oben), der durch niedriges luminales [Cl-] angeregt wird.
   
  Zu den Kalium-Austauschmengen in den Nierenabschnitten s. dort
 
   Zur hormonellen Steuerung der Kaliumbilanz s. dort
 
Calcium
vgl. dort

Calcium wird glomerulär filtriert (etwa 10 Gramm pro Tag, entsprechend ~0,25 M/d) - nur der nicht an Protein gebundene Anteil (~50%) steht für die Filtration zur Verfügung.
 

Abbildung: Resorption von Ca++ im Nephron
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Rechts oben: Resorptionsverlauf entlang der Tubulusabschnitte. PCT = proximaler Tubulus, pars convoluta, resorbiert ~65% des filtrierten Calciums; PST = pars recta; TAL = dicker aufsteigender Schenkel der Henle-Schleife, resorbiert ~25% des filtrierten Calciums; DCT = distaler Tubulus, pars convoluta, resorbiert ~8% des filtrierten Calciums; die Sammelrohre resorbieren ein weiteres Prozent, ~1% des filtrierten Calciums wird ausgeschieden.
 
Links oben: Proximaler Tubulus. Die Calciumresorption erfolgt parazellulär durch Transport mit parazellulär aufgenommenem Wasser (Lösungsmittelsog).
 
Links unten: Der Calciumsensor CaSR in der basolateralen Membran hemmt den Na/K/2Cl- Cotransporter, was die Diffusion von Kalium in das Lumen und damit das lumenpositive Potential im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife reduziert. Dadurch nimmt die treibende Kraft (+ → -) für die parazelluläre Resorption von Ca++ ab (die "Nachfrage" steuert das "Angebot").
 
Rechts unten: Calciumionen werden im distalen Tubulus mittels epithelialer Ca++-Kanäle (TRPV5 und TRPV6) über die apikale Membran (passiv) aufgenommen, an Calbindin gebunden (gedämpfter [Ca++]-Anstieg) und in Mitochondrien und endoplasmatischem Retikulum deponiert (nicht dargestellt). Der Export erfolgt gegen einen großen elektrochemischen Gradienten über Na/Ca-Austauscher (NCX1) einerseits, eine ATP-betriebene Calciumpumpe (PMCA1b) andererseits
Die Rückresorption erfolgt (Abbildung)
 
       zu ~65% vom proximalen Tubulus (via parazelluläre Diffusion: Durch die Rückresorption von Flüssigkeit steigt die Calciumkonzentration, es entsteht ein entsprechender Konzentrationsgradient)

      zu ~25% im aufsteigenden (dicken) Teil der Henle-Schleife - teils parazellulär, angetrieben durch das lumen-positive Potential (Antrieb: Na/K/2Cl- Cotransporter und K+-Rückdiffusion in das Lumen), teils aktiv-transzellulär unter Beteiligung des Calcium-sensing receptor CaSR in der basolateralen Membran der Tubuluszellen. Bindung von Ca++ an den CaSR reduziert die  Ca++-Rückresorption

      Der Rest auf etwa 99% wird im distalen Tubulus (~8%) und Sammelrohr (~1%) resorbiert - apikal dem elektrochemischen Gradienten folgend über Calciumkanäle (transient receptor potential cation family subfamily V member 5 / 6, TRPV5 und TRPV6), basolateral über Na/Ca-Antiport (sodium-calcium exchanger NCX1) und eine Ca++-ATPase (PMCA1b, plasma membrane Clcium ATPase). Parathormon stimuliert in der basolateralen Membran des distalen Tubulus Ca++-Exportpumpen (PMCA) und einen Na+-Ca++-Austauscher (NCX), Calcium gelangt über die basolaterale Membran in Interstitium und Blut.
 
Nur etwa 1% der filtrierten Calciummenge - entsprechend etwa 200 mg in 24 Stunden, im Darm wird die gleiche Menge netto aufgenommen - werden im Harn ausgeschieden (~5 mM, s. auch dort).

Anders verhält es sich bei Calcium-Überschuss (übertriebene Zufuhr oder Immobilität → Knochenabbau): Dann wird Ca++ vermehrt ausgeschieden, was der Bildung von Nierensteinen Vorschub leisten kann (diese können aus Calciumoxalat, Calciumphosphat, Ammonium-Magnesiumphosphat, Harnsäure oder Zystin - oder Kombinationen davon - bestehen).

Die Resorption von Ca++ erfolgt sowohl para- als auch transzellulär, letztere Route wird durch Parathormon (ab dem aufsteigenden Teil der Henle-Schleife) und andere Hormone gefördert. Parathormon erhöht die Expression und Öffnungswahrscheinlichkeit der TRPV5-Kanäle und verhindert deren Endozytose; dadurch wird die Calciumresorption gesteigert. Auch Calbindin und NCX1 werden durch PTH hinaufreguliert.

Ca++-Ionen dringen über ECaC (epithelial calcium channels) leicht in die Tubuluszellen ein (starke Konzentrationsdifferenz plus Membranpotential), müssen dann von Bindungsprotein (Calmodulin) "abgefangen" werden, um den Konzentrationsgradienten für die Ca++-Aufnahme aufrechtzuerhalten. Der Transfer von Ca++-Ionen über die basolaterale Membran der Tubuluszelle erfolgt direkt energieabhängig (Ca++-ATPase, die Zahl dieser Transporter steigt mit dem intrazellulären Calciumspiegel) und über Na+-Ca++-Austauscher.
    Dickwandiger Teil des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife: Sogenannte Schleifendiuretika - z.B. Furosemid - hemmen den luminalen Na/K/2Cl-Symport (Abbildung oben). Dadurch steigern sie die Natriumzufuhr an den distalen Tubulus und können bis zu 25% des glomerulär filtrierten Natriums zur Ausscheidung bringen (intensive Diurese / Natriurese).  Furosemid verringert das lumen-positive Potential und reduziert dadurch die Ca++-Resorption (Anwendung bei Hypercalcämie).
 
Distaler Tubulus: Ein Na/Cl-Symporter an der apikalen Membran fördert die Ca++-Aufnahme über TRPV5-Kanäle. Er ist thiazid-sensitiv; Thiazide (frühdistal wirkende Diuretika) werden daher eingesetzt, um den Calciumverlust bei Diuretikumbehandlung zu limitieren.
 
Magnesium
  
Magnesium liegt im Körper zum Großteil (99%) im Knochen gebunden (~54%) und in der intrazellulären Flüssigkeit (~45%) - vor allem in der Muskulatur - vor.

Zur Kinetik des Körpermagnesiums s. dort.

Im Blutplasma - wo der Magnesiumspiegel auf 0,8-1,0 mM (1,8-2,2 mg/dl) reguliert wird - findet sich Magnesium zu 60-70% in ionisierter, nicht eiweißgebundener Form, die - zusammen mit filtrierbaren Magnesium-Komplexsalzen (<10%: Phosphat, Citrat, Oxalat) - glomerulär filtriert wird (~30% sind proteingebunden):
 
Magnesium im Blutplasma
(typisches Beispiel)
Nach Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology 2021

mg/dl
 		mM
 		% von gesamt
Ionisiertes Mg++
 		1,3
 		0,56
 		62
Filtrierbares Komplexsalz
 		0,1
 		0,06
 		7
Proteingebunden
(nicht filtrierbar)
 		0,6
 		0,28
 		31
Gesamt
 		2,0
 		0,90
 		100
 
Störungen des Magnesiumhaushaltes betreffen meist abnorme Verluste (Malabsorption, Diarrhoe, Nierenerkrankungen, Gabe von Diuretika).

Normalerweise gehen höchstens 5% der glomerulär filtrierten Magnesiummenge mit dem Harn verloren. Bei Magnesiummangel sinkt der mit dem Harn ausgeschiedene Anteil auf 2% der glomerulär filtrierten Menge oder wenige - bedingt durch Hinaufregulierung der Resorptionsmechanismen im aufsteigenden Schenkel sowie im distalen Tubulus.

Die renale Rückresorption erfolgt in verschiedenen Tubulusabschnitten unterschiedlich ( Abbildung), der größte Teil im dicken Teil des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife (nicht, wie bei den meisten anderen Stoffen, im proximalen Tubulus, der nur etwa 15% der Rückresorption von Mg++ übernimmt):
 

Abbildung: Magnesium- Rückresorption in der Niere
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
~95% des glomerulär filtrierten Mg++ werden tubulär rückresorbiert:
 
     ~15% im proximalen Tubulus im Gefolge der Natrium- und Wasserresorption, welche Magnesium im Tubuluslumen anreichert, sowie durch solvent drag (mit Wasser)
 
     ~70% im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife - parazellulär, abhängig von der Natrium- und Kaliumresorption mittels NKCC2 (Na+-K+-2Cl−- cotransporter). Die Claudine 16 und 19 ermöglichen die Magnesium-Permeabilität.
 
     10% des filtrierten Magnesiums werden im distalen Tubulus rückresorbiert - reguliert durch hormonelle Einflüsse.
 
Barttin ist eine Chloridkanal- Untereinheit, unverzichtbar für die renale Chlorid-Rückresorption.

ClC-Kb, chloride channel Kb

        10-25% des filtrierten Magnesiums werden im proximalen Tubulus resorbiert - parazellulär via tight junctions -, erleichtert durch die Konzentrieriung von Mg++ durch die Resorption von Natrium (durch NHE3) und Wasser (durch Aquaporin 1).

        Der größte Teil (50-70%) des filtrierten Magnesiums wird vom dicken Teil des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife rückresorbiert (hauptsächlich parazellulär: Claudin 16 , auch Paracellin genannt, ist ein Bestandteil von tight junctions und kontrolliert die parazelluläre Diffusion - Mutationen dieses Moleküls können zu Magnesiumverlust führen. Das lumen-positive Potential - bestimmt durch die Aktivität des Na/K/Cl-Cotransporters NKCC2 und die Sekretion von K+ an der apikalen Membran - treibt die Magnesiumionen blutwärts.

Hormonelle Regulation: Parathormon, Glucagon, Calcitonin, Vasopressin fördern die Magnesiumresorption in den späteren Nephronabschnitten (aufsteigender Schenkel, distaler Tubulus) über den cAMP-PKA-Weg und / oder Erleichterung der parazellulären Aufnahme durch Beeinflussung des NaCl-Transportes, elektrischer Potentiale, oder der parazellulären Permeabilität.
        10% resorbiert das Sammelrohrsystem; diese komplexen Mechanismen werden durch Insulin, Östrogene und Wachstumsfaktoren (Endothelialer Wachstumsfaktor EGF) rezeptorvermittelt (über Phosphoinositol-3-Kinase) positiv beeinflusst: Sie fördern die Expression von TRPM6 (transient receptor potential melastatin type 6), das die Mg++-Aufnahme verstärkt.

TRPM6 beeinflusst die Mg++-Aufnahme über den Spannungsgradienten, der sich aus der Diffusion von Kalium über ROMK (renal outer medulla K+ channel) und Kv1.1-Kaliumkanäle ergibt (voltage-gated K+ channel 1.1). An der basolateralen Membran passiert Mg++ möglicherweise unter dem Einfluss von CNNM2 (Cyclin M2), das als Magnesium-Sensor agiert.
 
Mg++ wandert abhängig vom Na+-Gradienten, der durch die Na+-K+-ATPase entsteht - deren Aktivität wiederum vom K+-Recycling via Kir4.1 abhängig ist.

        Etwa 5% des glomerulär filtrierten Magnesiums werden im Harn ausgeschieden, abgestimmt auf die Netto-Resorption im Darm (ca. 100 mg/d).
 
Phosphat
  
Phosphat spielt eine entscheidende Rolle in zahlreichen Stoffwechselwegen (Erbsubstanz, Energieträger, Knochen...). Es wird glomerulär frei filtriert (~7 Gramm in 24 Stunden, rund das Zehnfache der gesamten in der extrazellulären Flüssigkeit vorhandenen Menge). Das Filtrat enthält ~1 mM/l - bei pH=7,4 liegen 80% als HPO4-- (sekundäres Phosphat) und 20% als H2PO4- (primäres Phosphat) vor. (Der pK-Wert des Phosphatpuffersystems beträgt 7,1 - bei diesem Wert liegen primäres und sekundäres Phosphat in gleicher Konzentration - 50/50 - vor.)

Der Stoffwechsel von "anorganischem" - also nicht in organische Verbindungen wie z.B. Nukleinsäuren eingebautem - Phosphat (inorganic phosphate, Pi) hängt ab von gastrointestinalem System (Resorption), Niere (Ausscheidung) und Knochen - wo der Großteil (ca. 85%) des Körperphosphors (bei einer erwachsenen Person etwa 700 Gramm) gespeichert ist. Im Blutplasma liegt Phosphat in ionisierter und komplex gebundener Form vor, letztere teils filtrierbar, teils proteingebunden:
 
Phosphat im Blutplasma
(typisches Beispiel)

Nach Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology 2021

mg/dl
 		mM
 		% von gesamt
Ionisiert
 H2PO4- + HPO4--		 2,1
 		0,7
 		50
Komplex gebunden, filtrierbar
 		1,5
 		0,5
 		40
Komplex gebunden, nicht filtrierbar
 		0,6
 		0,2
 		10
Gesamt
 		4,2

 (2,5-4,5)
 		1,4

 (0,8-1,5)
 		100
 
Etwa die Hälfte des Pi ist ionisiert (bei physiologischem pH-Wert vorwiegend als primäres Phosphat), 10-15% sind an Eiweiß gebunden (und damit glomerulär normalerweise nicht filtrierbar). Die physiologische Spanne der Gesamtkonzentration an Pi im Blutplasma ist ziemlich groß (0,8-1,5 mM oder 2,5-4,5 mg/dl) - der (für die Verarbeitung im Nephron relevante) filtrierbare Anteil liegt zwischen 0,7 und 1,3 mM. Das bedeutet die tägliche glomeruläre Filtration von ungefähr 7000 mg Phosphat (der extrazelluläre Phosphatpool im Körper beträgt etwa 500 mg). Ist das Phosphatangebot gering, reabsorbiert die Niere die komplette filtrierte Phosphatmenge, und es geht dem Körper kein Phosphat verloren (s. Abbildung unten).
 

Abbildung: Wie die Niere mit Phosphat umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Links: Phosphatresorption entlang einer proximalen Tubuluszelle. NaPi-IIa, NaPi-IIc und PiT-2 sind Na/Phosphat- Cotransporter der apikalen (luminalen) Membran der Epithelzelle.
 
Rechts: Anteile rückresorbierten und ausgeschiedenen Phosphats (glomeruläre Filtration = 100%). Zahlen gerundet, bezogen auf normale Kost; bei phosphatarmer Diät werden fast 100% des filtrierten Phosphats tubulär zurückgewonnen

80-95% des filtrierten Phosphats werden im proximalen Tubulus ertlang seines elektrochemischen Gradienten transzellulär rückresorbiert - mittels eines (durch Parathormon hemmbaren) apikalen Na/P-Symports. Davon gibt es mindestens drei Typen (Abbildung): NaPi-IIa, NaPi-IIc und PiT-2 (Pi = inorganic phosphate, "anorganisches" Phosphat). Basolateral verlässt Phosphat die Zelle über einen noch unklaren Mechanismus. Das distale Tubulussystem trägt kaum zum Phosphataustausch bei.

Je höher das filtrierte Phosphatangebot ist, desto mehr wird auch im Harn ausgeschieden - Phosphataufnahme (Phosphat findet sich in pflanzlicher wie tierischer Kost in ausreichendem Maß) und Abgabe (bei Überschreiten des tubulären Maximums für die Rückresorption) sind normalerweise ausbalanciert.
  
Der proximale Tubulus resorbiert Phosphat über einen Na+/Pi-Symporter
 
Phosphor ist ein unentbehrliches Element, das in der Umwelt nur sehr begrenzt verfügbar ist; daher geht der Organismus auch sorgsam damit um. Renal ausgeschieden wird Phosphor nur dann, wenn die Phosphatkonzentration im Plasma eher hoch ist  (alimentäres Angebot, Knochenabbau); dann erscheint ein Teil des glomerulär filtrierten Phosphors im Harn ( Abbildung).


 Abbildung: Phosphat-"Titrationskurven"
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Mit steigender Phosphatkonzentration im Plasma (Abszisse) steigt (linear) die Menge an filtriertem (ionisierten + komplex an kleine Moleküle gebundenen) Phosphats (gelbe Linie). Die Rückresorptionsleistung steigt, bis das tubuläre Maximum erreicht ist (rote Kurve). Ausgeschieden wird die Differenz, diese ist bei niedrigem Phosphatangebot praktisch null - alles Phosphat wird rückresorbiert (grüne Kurve).

Ähnlich wie für Glukose besteht auch für die Rückresorption von Phosphat ein tubuläres Maximum. Allerdings ist dieses (ungleich der Glukose) bei einem normalen Plasmaspiegel schon erreicht, und die Niere scheidet meist etwas Phosphat aus. Steigt der Phosphatspiegel im Blut über den Normalwert an, nimmt die Phosphatausscheidung linear mit der Konzentration im Plasma zu (die gelbe und grüne Linie in der Abbildung sind um den Betrag des tubulären Maximums für Phosphat parallel zueinander verschoben).

    Der wichtigste Einfluss auf die Phosphatbilanz der Niere ist das Phosphatangebot: Erhöhter Plasma-Phosphatspiegel steigert die renale Ausscheidung von Phosphat, während Phosphatmangel die tubulären Phosphattransporter hinaufreguliert und die Ausscheidung minimiert.
 

Abbildung: Wirkungen des Parathormons
Nach Martin TJ, Parathyroid Hormone-Related Protein, Its Regulation of Cartilage and Bone Development, and Role in Treating Bone Diseases. Physiol Rev 2016; 96: 831-71
Parathormon aus den Epithelkörperchen der Schilddrüse fördert die Calciumresorption in Knochen und Nieren. In der Niere regt Parathormon die Phosphatausscheidung an. Es aktiviert auch Vitamin D3, dadurch wird Calcium und Phosphat vermehrt im Darm aufgenommen

Ferner hängt die Bilanz von hormonellen Faktoren - vor allem Parathormon (PTH, Abbildung) - und vom Säure-Basen-Gleichgewicht ab.

   Die Phosphatausscheidung steigt durch
 
     Parathormon: PTH bindet an PTH1-Rezeptoren (rasche Wirkung: G-Protein-gekoppelter Rezeptor; Gαs aktiviert Adenylatzyklase: cAMP → Proteinkinase A; Gαq aktiviert Phospholipase C → Proteinkinase C). PKA und PKC bewirken Endozytose und lysosomalen Abbau - und damit Herunterregulierung - des Na/P-Cotransporters an der apikalen Membran der Tubuluszellen. Damit wird weniger Phosphat resorbiert (und mehr ausgeschieden)
 
     hohes Angebot mit der Nahrung (über steigenden Phosphatspiegel)
 
     Calcitonin
 
     Azidose (Phosphatpuffer reduzieren den pH-Abfall im Harn)
 
  Parathormon erhöht die Phosphatresorption in Darm und Knochen und senkt sie gleichzeitig in den Nieren (die Ausscheidung in den Harn steigt an). Diese beiden Effekte balancieren sich normalerweise aus, sodass Parathormon den Phosphatspiegel im Blut kaum beeinflusst.
 
Parathormon reduziert die Resorption (steigert die Ausscheidung) von Phosphat in der Niere
 
Das Gleichgewicht wird u.a. zugunsten der Phosphatresorption beeinflusst durch Wachstum, Phosphatmangel, Vit. D, Alkalose.
  
Harnstoff: Stickstoff- und Funktionsträger 
    Harnstoff  (urea)  stammt aus dem Eiweißabbau in der Leber; es stellt das führende stickstoffhältige Ausscheidungsprodukt aus dem Proteinstoffwechsel dar. Harnstoff wird glomerulär frei filtriert, etwa die Hälfte davon wird im proximalen Tubulus (passiv) rückresorbiert ( Abbildung).


Abbildung: Wie die Niere mit Harnstoff umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Die Zahlen gelten für juxtemedulläre Neurone (links), die für die osmotische Regulation im Nierenmark entscheidend sind. Die Henle-Schleifen übernehmen die Sekretion von Harnstoff aus dem Interstitium des Nierenmarks in die Tubuli, sodass im frühdistalen Tubulussystem die Harnstoffmenge größer als im primären Filtrat des Nephrons sein kann.
 
Anschließend wird mehr als die Hälfte der ursprünglich filtrierten Menge nochmals resorbiert (und ist im Mark osmotisch aktiv), weniger als die Hälfte (~40%) mit dem Harn ausgeschieden

Im Nierenmark wirkt Harnstoff wesentlich am osmotischen Multiplikationsmechanismus mit.
Die oberen (rindennahen) Teile der Sammelrohre sind für Harnstoff undurchlässig, daher wird Harnstoff im Sammelrohr konzentriert, wenn Wasser in das Mark diffundiert (ermöglicht durch Aquaporine, die durch Vasopressinwirkung in die Epithelzellen eingelagert werden).

Harnstofftransporter (UT: Urea transporter) werden in mehreren Varianten exprimiert. Der Mensch verfügt über UT-A Transporter (in epithelialen Zellen) und UT-B Transporter (in Gefäßendothelzellen, Erythrozytenmembranen und an der Blut-Hirn-Schranke). Es gibt mehrere Subtypen, in der Niere vor allem UT-A1, UT-A2 und UT-A3:
 
     UT-A1 in der apikalen Membran von Sammelrohrzellen wird durch Vasopressin aktiviert und resorbiert ~70% der filtrierten Harnstoffmenge
 
     UT-A2 transportiert Harnstoff über die apikale Membran in das Lumen der absteigenden Henle-Schleife
 
     UT-A3 bringt Harnstoff aus dem inneren Sammelrohr in das Interstitium. Es wird durch Vasopressin aktiviert

Zwar scheidet die Niere Harnstoff aus, die Transporter sind aber notwendig, um Harnstoff zum Zweck der Harnkonzentrierung (und damit, falls notwendig, sparsamen Umgangs mit Wasser) im Nierenmark anreichern zu können.
 
Transport von Harnstoff entlang der verschiedenen Nephronabschnitte (Abbildungen):
 

Abbildung: Harnstofftransport über Abschnitte des Nephron
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Links oben: Proximaler Tubulus. Harnstoff wird parazellulär durch Diffusion und Lösungsmittelsog rückresorbiert, transzellulär über unbekannte Transporter (insgesamt ~50% der glomerulär filtrierten Menge)
  
Rechts oben: Absteigender Schenkel der Henle-Schleife. UT-A2 ermöglicht transzellulären Transport von Harnstoff Richtung Tubuluslumen
  
Links unten: Dünner aufsteigender Schenkel der Henle-Schleife. Harnstoff wandert Richtung Tubuluslumen (Transporter unklar)
  
Rechts unten: Medulläres Sammelrohr. Resorption von Harnstoff über UT-A1 (apikal) und UT-A3 (basolateral)
      Harnstoff wird über die Wand proximaler Tubuli sowohl para- (z.T. via solvent drag) als auch transzellulär (Transporter unklar) etwa zur Hälfte der glomerulär filtrierten Menge in das Blut rückresorbiert.

      Im absteigenden Schenkel der Henle-Schleife juxtamedullärer Nephrone ist die interstitielle Harnstoffkonzentration größer als die luminale; daher diffundiert Harnstoff in den Tubulus (apikal und basolateral via UT-A2). Auch der dünne aufsteigende Schenkel nimmt Harnstoff aus dem Interstitium auf (wahrscheinlich ebenfalls via erleichterte Diffusion) - Harnstoff wird also in den Tubulus befördert.

      Die Henle-Schleife oberflächlicher (rindennaher) Nephrone erstreckt sich nur bis in die äußere Markschicht. Auch diese Nephrone bringen Harnstoff in den Tubulus der Henle-Schleife (die vermutlich auf voller Länge über UT-A2 verfügt), den die Blutgefäße aus dem inneren Mark konzentriert antransportieren.

      Zusammen bringen die Nephrone mehr (~110%) als die glomerulär filtrierte Menge zum distalen Tubulussystem. ~30% werden hier wieder rückresorbiert, der Rest kommt in die Sammelrohre und nimmt an der Nachlieferung von Harnstoff ins Mark teil ('closed-loop-System').

      Auch die Epithelzellen der unteren Sammelrohre (inneres Mark) verfügen über Harnstofftransporter (apikal UT-A1, basolateral vermutlich UT-A3).
 
Durch die Kapillarwände gelangt Harnstoff mittels UT3-Transporter.
 
Im unteren Sammelrohr diffundiert Harnstoff aus dem Tubulus in das Intertstitium - seinem Konzentrationsgradienten folgend -, wenn unter dem Einfluss von Vasopressin (ADH) Harnstofftransporter in die Wand der unteren Sammelrohre eingelagert werden.

Durch den Harnstoffmechanismus nimmt die Harnstoffkonzentration im Nierenmark auf das Zigfache der Werte im Blutplasma zu und trägt etwa zur Hälfte zu der hier stark erhöhten osmotischen Konzentration (typischerweise ~1200 mOsm) in den tiefsten Partien des Nierenmarks bei - wichtig für die Rückresorption von Wasser, die Harnkonzentrierung sowie die Osmoregulation.

Letztendlich liegt die fraktionelle Ausscheidung des Harnstoffs bei 15-70% (Prozentsatz steigend mit zunehmender Harnmenge, Mittelwert ~40%) der glomerulär filtrierten Menge ( Abbildung). Mit anderen Worten:
Knapp die Hälfte des filtrierten Harnstoffs wird mit dem Harn ausgeschieden

Bei geringer glomerulärer Filtration (und Harnproduktion) nimmt auch die Ausscheidung an Harnstoff ab, die Harnstoffwerte im Blut steigen an (Urämie).
 
Harnsäure (Urate)  
    Harnsäure bzw. ihre Salze (Urate) sind Abbauprodukte von Purinen. Ihre Konzentration im Blutplasma beträgt 0,2-0,4, im glomeruläre Filtrat ≤0,25 mM/l. Urat wird

      zu 99% rückresorbiert, dann
 
      zu ~50% (der filtrierten Menge) sezerniert und
 
      wieder zu ~40% resorbiert (alles im proximalen Tubulus).
 
  
Abbildung: Wie die Niere mit Harnsäure umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Links: Gelbe Pfeile: Rückresorption; roter Pfeil: Sekretion
 
Rechts: Mechanismen der Urat-Rückresorption (rote Pfeile)
 
Ganz oben: Parazelluläre Diffusion, darunter:
 
(1) Urataustausch gegen OH-- oder HCO3-  gekoppelt mit Na+-H+-Austausch (tertiär und sekundär aktiver Transport)
 
(2) Urataustausch gegen Monocaroboxylate wie Lactat oder ß-OH-Butyrat oder Dicarboxylate (tertiär aktiver Transport)
 
(3) Urataustausch gegen organische Anionen (tertiär aktiver Transport).
 
Aus der Tubuluszelle gelangt Urat über die basolaterale Membran auf die Blutseite (Austausch gegen ein Anion)

Dabei sind mehrere Carrier im Spiel, die Na+-unabhängig sind und Urat gegen andere Anionen (wie Bicarbonat, OH-) sowie schwache Säuren (Monocarboxylate, wie Lactat) austauschen ( Abbildung). Im frühen proximalen Tubulus überwiegt der transzelluläre Mechanismus (Aufnahme über die luminale Membran, s. oben). Der parazelluläre Weg folgt dem Urat-Konzentrationsgradienten.

Die Ausscheidungsrate beträgt schließlich ≤10% der filtrierten Menge. Als Referenzbereich für die Harnsäureclearance gilt 6–12 ml/min.
Harnsäure (uric acid)
 Serum
Männer 3,4-7,0 ng/dl (200-410 µM)
Frauen 2,4-5,7 ng/dl (140-340 µM), postmenopausal steigend
 
Ausscheidung im Harn: 0,2-1,5 g/24 h

Der Uratpool im Körper eines erwachsenen Menschen wird auf ~1200 mg geschätzt; der Tagesumsatz auf ~700 mg/d, die endogene Purin-Neusynthese auf ~400 mg/d.
 
Hohe Konzentrationen an Calciumoxalat im Harn bedingt Harnsteinanfälligkeit
    
Hier noch einmal eine Übersicht über die renale Filtration, Rückresorption und Sekretion einiger Ionen und organischer Stoffe:
 
Intrarenale Bewegung einiger Schlüsselsubstanzen

Filtration
% des glomerulären Angebots 		Rückresorption
% des glomerulären Angebots
 		Sekretion
% des glomerulären Angebots
Glucose
 		100%
 		100%
(außer bei Überschreitung des tubulären Maximums)
 		-
Natrium
 		100%
 		>99%
(abhängig von Salzstatus und Aldosteron-
spiegel)
 		-
Kalium
 		100%
 		2-150%
(abhängig von Kaliumstatus und Aldosteron-
spiegel)
 		20-180%
Kreatinin
 		100%
 		-
 		minimal
Calcium
 		frei nur für Ca++
protein-
gebundenes Calcium wird nicht filtriert
 abhängig von Parathormon- und Calcitriol-
Konzentration
 		-
Albumin
 		~0,03%
 		rezeptor-
vermittelte Endozytose
 		-
Inulin
(körperfrend) 		frei
 		-
 		-
PAH
(körperfremd) 		frei
 		-
 		fast 100%
 des tubulär-
kapillären Angebots




 
   Viele Medikamente werden aus dem Blut direkt in die Tubuli sezerniert - z.B. Penizillin. (Antibiotika werden auch über den Schweiß ausgeschieden - dieser Umstand kann zur Bildung von Resistenzen beitragen.)
 
Stoffe wie Jod- oder Aminohippuran, Para-Amino-Hippursäure (PAH - Abbildung) werden aus fast der gesamten Plasmamenge, das durch die Niere strömt, entfernt - filtriert (zu >80%) und vom proximalen Tubulus sezerniert (~90%, falls die Konzentration nicht zu hoch und das tubuläre Maximum nicht überschritten ist).

Die PAH-Clearance entspricht annähernd dem renalen Plasmafluss (RPF), aus diesem kann weiters - unter Berücksichtigung des Hämatokrit - die Nierendurchblutung errechnet werden (z.B. RPF = 600 ml/min, Hkt = 0.4 → renale Perfusion 1000 ml/min, errechnet aus RPF/(1-Hkt)).
 
    Der proximale Tubulus ist aufgrund seiner Enzymausstattung voll auf oxidative Energiegewinnung ausgelegt - der glykolytische Weg ist ihm verschlossen. Das bedeutet, dass ausreichende Blut- und Sauerstoffzufuhr gegeben sein muss, sonst besteht die Gefahr eines akuten Nierenversagens.

Schädigungen des proximalen Tubulusabschnitts äußern sich in erhöhter Ausscheidung von Stoffen, die hier normalerweise resorbiert werden: Glucose, Phosphat, Aminosäuren und auch Protein. Die Säureausscheidung ist dann ebenfalls gestört, dies führt zu einer Azidose. Diese Kombination (Fanconi-Syndrom ) kann durch vererbte Stoffwechseldefekte, Sauerstoffmangel oder Vergiftungen auftreten (erniedrigtes ATP in den Tubuluszellen .. blockierte Na-K-Pumpe).
 
     Anstieg der extrazellulären Harnsäurekonzentration kann zur Präzipitation z.B. in Gelenken führen (Gicht). Urikosurika erhöhen den ausgeschiedenen Uratanteil, der sogar über der filtrierten Menge liegen kann (hohe Sekretion). Sie wirken im Allgemeinen, indem sie den URAT1-Transporter hemmen.
 
Zystinurie: Da die di-basische Aminosäure Zystin beim pH des Harns schlecht löslich ist, können bei einem Transporterdefekt im proximalen Tubulus (die Folge ist mangelnde Rückresorption und daher ~20-fach gesteigerte Ausscheidung von Zystin) bei einer Zystinkonzentration von über 300 mg/l Harnsteine auftreten (betrifft jeden zweiten Zystinurie-Patienten).
 

 
      Der proximale Tubulus resorbiert 60-80% der glomerulär filtrierten Flüssigkeitsmenge; er ist reich an Mitochondrien. 20-40% des filtrierten Volumens betritt die Henle-Schleife, bestehend aus einem dünnwandigen absteigenden (wasserdurchlässigen) und einem dickwandigen aufsteigenden Schenkel (Resorption von 5-10% der filtrierten Flüssigkeitsmenge, Aufbau eines osmotischen Gradienten). Im distalen Tubulus / Sammelrohr erfolgt eine Feineinstellung von Stoffmengen und Osmolarität (Vasopressin: Wasserresorption, Aldosteron: Natriumresorption, natriuretische Peptide: Natriumausscheidung). Tubuluszellen bauen auch Peptidhormone (Angiotensine, Glukagon, Bradykinin) ab
 
      Tubulusepithelzellen sind reichlich mit Mikrovilli ausgestattet (große Resorptionsoberfläche), auch die basolaterale Membran verfügt über zahlreiche Einstülpungen. Der Natriumgradient treibt im proximalen Tubulus den Symport von Glucose und Aminosäuren an, auch die Sekretion von H+. Basolaterale Na+-Anreicherung saugt Wasser osmotisch aus dem Tubulus, sowohl trans- (Aquaporin) als auch parazellulär (tight junctions). Diese Strömung nimmt gelöste Teilchen mit (solvent drag), erhöht den hydrostatischen Druck. Die Rückresorption erfolgt isoosmotisch, die proximalen Tubuli sind mit Aquaporinen ausgestattet
 
      Der absteigende Schenkel der Henle-Schleife ist für Wasser und Harnstoff durchgängig - sowohl parazellulär als auch transzellulär (Aquaporin 1). Der dicke aufsteigende Schenkel ist nicht wasserdurchlässig, aber intensiv mit Ionenpumpen ausgestattet (hohe Zahl an Na/K-ATPasen, viele Mitochondrien). Etwa 75% der gelösten Stoffe (Natrium, Chlorid, Bicarbonat u.a.) werden in das Nierenmark befördert (Erhaltung hoher Osmolarität), der Inhalt des Tubulus gelangt hypoosmotisch (~50 mOsm) in die Rindenzone
 
      Distaler Tubulus und Sammelrohr übernehmen die - teils hormongesteuerte - "Feinabstimmung" des renalen Stoffmanagements. Hauptzellen resorbieren Kochsalz und sezernieren Kalium (lumen-negatives Potential), Zwischenzellen sezernieren Protonen und resorbieren Kalium und Bicarbonat. Die Wand der Sammelrohre ist genuin wasserundurchlässig, Einlagerung von Aquaporinen (über Wirkung von Vasopressin) ermöglicht die Resorption von Wasser (bis zu ~20 l/d)
 
      Nichtflüchtige pH-wirksame Substanzen werden über die Nieren ausgeschieden - bei üblicher Ernährung 50-100 mM/d saure Valenzen (titrierbare" Säure im Harn: Phosphate aus Nukleinsäuren, Sulfate aus schwefelhaltigen Aminosäuren, Urate aus Nukleotiden, Oxalate aus Stoffwechsel / Ernährung, Lactate aus Glucoseabbau, Ketonkörper aus Fettsäuren), bei vegetarischer Kost oder metabolischer Alkalose basische Valenzen. Das Phosphatsystem puffert den Harn, Bicarbonat ist im Harn meist nicht vorhanden. Der proximale Tubulus gewinnt mittels Na/H-Antiport ~90% des filtrierten Bicarbonats zurück, der Rest wird distal resorbiert. Die Nieren bilden üblicherweise ~70 mM/d Bicarbonatpuffer neu, ohne Carboanhydrasewirkung sinkt die H+-Ausscheidung (Azidose). Werden Säuren abgepuffert, entsteht aus Bicarbonat CO2  (wird abgeatmet)
 
      Durch Ausscheidung von Ammoniumionen können saure Valenzen aus dem Körper entfernt werden (NH3 ist fettlöslich, Ammonium bleibt im Tubulus). Quelle des dazu benötigten Stickstoffs ist Glutamin (1/5 des extrazellulären Aminosäurepools). Der proximale Tubulus gewinnt Glutamin aus Filtrat und Blut und verwandelt es in Ammonium und α-Ketoglutarat (aus dem Bicarbonat gewonnen wird: nur ausgeschiedenes Ammonium entlastet den Pufferstatus). Die Ammoniumsynthese kann fallweise 10-fach gesteigert werden. Bei der Metabolisierung von Glutamin fällt Glucose an (die Nieren bestreiten ~20%, im Hungerzustand, bei metabolischer Azidose oder Hypokaliämie bis zu 45% der Glucoseversorgung des Körpers)
 
      Transporter haben eine begrenzte Förderkapazität (tubuläres Maximum) - wird diese überschritten, wird ein Teil der betreffenden Substanz mit dem Harn ausgeschieden. Der Nüchtern-Blutzuckerspiegel beträgt ~90 mg/dl, die Schwellenkonzentration ~200 mg/dl (~240 mg/min Glucose filtriert, ab diesen Werten gelangt Glucose in den Harn: Glukosurie), bei 300-400 mg/dl sind sämtliche Tubuli am Transportmaximum für Glucose angelangt, bei weiterer Steigerung nimmt die Glucoseausscheidung linear mit dem Blutzuckerspiegel zu. Aminosäuren haben niedrige tubuläre Transportmaxima, bei erhöhten Blutwerten kommt es zu partieller Ausscheidung (Stabilisierung der Plasmawerte)
 
      Ca++ wird zu 65-70% im proximalen Tubulus (parazellulär) resorbiert, zu 25% im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife (parazellulär und transzellulär unter Kontrolle von Parathormon), der Rest auf 99,5% im distalen Tubulus und Sammelrohr. Ca++-Ionen dringen über epitheliale Calciumkanäle leicht in Tubuluszellen ein (Konzentrationsdifferenz plus Membranpotential), binden an Calmodulin (Aufrechterhaltung des Konzentrationsgradienten) und werden aktiv über die basolaterale Membran der Tubuluszelle  transportiert (Na/Ca-Antiport und Ca-ATPase). ~200 mg/d werden im Harn ausgeschieden, bei Immobilität (→ Knochenabbau) nimmt die Ca++-Ausscheidung zu
 
      Filtriertes Mg++ wird zu 50-70% vom dicken Teil des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife rückresorbiert (Claudin kontrolliert die parazelluläre Diffusion), 10-25% im proximalen Tubulus, 10% im Sammelrohr, angeregt durch Insulin, Östrogene, Wachstumsfaktoren. ~5% werden im Harn ausgeschieden
 
      Täglich werden ~7g Phosphat filtriert, das Filtrat enthält ~1 mM/l. Der proximale Tubulus resorbiert ~80% über einen apikalen Na/P-Symporter (durch Parathormon hemmbar), der distale Tubulus ~10%; ~10% werden ausgeschieden. Erhöhter Phosphatspiegel steigert, Phosphatmangel reduziert die renale Ausscheidung. Die Phosphatresorption wird unterstützt durch Wachstum, Phosphatmangel, Vit. D, Alkalose; die Ausscheidung durch Parathormon, Calcitonin, Azidose

   Harnstoff (wichtigster N-Träger) wird glomerulär filtriert, etwa die Hälfte davon wird im proximalen Tubulus rückresorbiert, der Rest  wird im Nierenmark als osmotischer Verstärkungsfaktor genutzt und zirkuliert zwischen Tubulus und Intertstitium, 15-70% (Mittelwert ~40%) werden mit dem Harn ausgeschieden. Aus dem unteren Sammelrohr diffundiert Harnstoff seinem Konzentrationsgradienten folgend in das Interstitium - vorausgesetzt, Vasopressin bewirkt die Einlagerung von Harnstofftransportern (UT1, UT4) in die Sammelrohre. Der Harnstoffmechanismus bewirkt die Hälfte der osmotischen Konzentration des Nierenmarks. Harnstoff diffundiert anschließend zu ≥50% der glomerulär filtrierten Menge in den dünnen Schenkel des aufsteigenden Teils der Henle-Schleife juxtamedullärer Nephrone. Im distalen Tubulussystem kommen so 100-110% der filtrierten Menge an Harnstoff an; ~30% werden im distalen Tubulus wieder rückresorbiert, der Rest kommt wieder in das Sammelrohr. Durch Kapillarwände gelangt Harnstoff mittels UT3-Transporter
 
      Harnsäure bzw. Urat ist ein Abbauprodukt von Purinen (Konzentration im Filtrat ≤0,25 mM). Urat wird im proximalen Tubulus zu 99% rückresorbiert, dann zu ~50% (der filtrierten Menge) sezerniert, und wieder zu ~40% resorbiert - frühproximal über mehrere Carrier, die gegen andere Anionen und schwache Säuren austauschen, dann parazellulär. Ausgeschieden werden ≤10% der filtrierten Menge. Der Uratpool beträgt ~1200 mg, der Tagesumsatz ~700 mg/d, die Harnsäureclearance 6–12 ml/min. Hohe Calciumoxalatausscheidung bedingt Harnsteinanfälligkeit
 

 




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