Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Physiologie der Nierenfunktion und der ableitenden Harnwege

Tubuläre Resorption, Vorgänge entlang des gesamten Nephrons
© H. Hinghofer-Szalkay

Claudin: claudere = schließen
Cubilin: CUB steht für Domänen von Komplement (C), Uegf und Bone morphogenic protein-1
Fanconi-Syndrom: Guido Fanconi
Inulin: Von inula helenium, seit dem Altertum als Heilpflanze und Gewürz verwendet (Apicius)
Resorption: re = zurück, sorbere = Flüssiges zu sich nehmen, hinunterschlucken





Glomerulär filtrierte Stoffe werden tubulär rückresorbiert - vorausgesetzt, es gibt für sie entsprechende Wege: Entweder durch die Tubuluszellen hindurch (Transportmechanismen über die apikale und basolaterale Membran der Tubuluszellen, oder sie sind primär membrangängig) oder zwischen ihnen (parazellulärer Weg).

Manche Stoffe - wie das Kreatinin aus dem Muskelstoffwechsel oder der Indikatorstoff Inulin (
ein pflanzlicher Zucker) - werden nicht rückresorbiert, das heißt, sie werden nach ihrer Filtration vollständig ausgeschieden (die Kreatinin- bzw. Inulinclearance dient als Maß für die glomeruläre Filtrationsleistung).

Fast alle im Filtrat vorhandenen Stoffe werden rückresorbiert, meist zum Großteil in den proximalen Tubuli. Die dafür vorhandenen Transporter können gelegentlich überfordert sein, Beispiel: Bei erhöhtem Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie) kann nicht die gesamte filtrierte Glukose bewältigt werden, das tubuläre Maximum für Glukose ist dann überschritten, und Glukose tritt in den Harn über (Glukosurie).

60-70% des glomerulär filtrierten Wassers wird in den proximalen Tubuli zurückgewonnen. Das erfolgt isoton, osmotisch an die Rückresorption von Salzen (vor allem Kochsalz) geknüpft. Neben Natrium und Chlorid (zu ~65%) werden im proximalen Tubulus vor allem Kalium (~80%), Calcium (~65%), Magnesium (~60%) und Phosphat (~80%) rückresorbiert. Glukose und Aminosäuren gelangen proximal-tubulär vollständig in den Kreislauf zurück (soferne ihr tubuläres Maximum nicht überschritten wurde).

Die Ausscheidung der Salze hängt vom jeweiligen Elektrolytstatus ab: So werden bei minimaler Kaliumversorgung nur 2% der glomerulär filtrierten Menge mit dem Harn ausgeschieden (Clearance etwa 2,5 ml/min), bei hohem Kaliumangebot hingegen bis zu 150% (blockierte Rückresorption plus Sekretion: Clearance ca. 180 ml/min). Das heißt, die Clearanceleistung hat in diesem Fall eine Spanne von etwa 1:70.

Harnsäure wird sowohl rückresorbiert - so gut wie vollständig, dann wieder zur Hälfte sezerniert und dann nochmals zum größeren Teil resorbiert, im Endeffekt werden 10% der glomerulär filtrierten Menge ausgeschieden (~10-fach konzentriert im Vergleich zur Plasmakonzentration). Etwa 40% des filtrierten Harnstoffs werden mit dem Harn ausgeschieden.



Orte und Mechanismen der Rückresorption Elektrische Potentiale Wasser und Kochsalz Sekretion von Protonen Bicarbonat Ammoniummechanismus, Pufferbasen Macula densa und Blutdruck Glukose, Aminosäuren, tubuläres Maximum Kalium Calcium Magnesium Phosphat Harnsäure

Core messages

 
Der in den Millionen Glomeruli aus dem Blutplasma filtrierte "Primärharn" (150-200 Liter pro Tag) wird in den Tubuli der Nephrone weitgehend zurückgewonnen. Dabei haben die verschiedenen Tubulusabschnitte spezielle Eigenschaften und Funktionen, bedingt einerseits durch ihre unterschiedliche Ausstattung mit Transportsystemen (ohne diese sind die Tubuluswände praktisch undurchlässig), andererseits durch Spezifitäten (Konzentrationsverhältnisse) ihrer Umgebung; auch elektrische Gradienten spielen eine gewisse Rolle. Die Energie für den transepithelialen Transport stammt - direkt oder indirekt - von der Aktivität der Na/K-ATPase in der basolateralen Membran der Epithelzellen. Einige Tubulusabschnitte unterliegen außerdem hormoneller Kontrolle.

Orte und Mechanismen der Rückresorption
  
Aus funktioneller und morphologischer Sicht unterteilt man den Tubulus in mehrere Segmente: Proximaler Tubulus, Henle-Schleife, distaler Tubulus und Sammelrohr. In all diesen Abschnitten findet sich eine Lage Tubulusepithelzellen einerseits zwischen dem Innenraum (lumen), der (modifizierten) Primärharn enthält, andererseits dem Interstitium mit Blutgefäßen (vor allem vasa recta, also Kapillaren). Die Epithelzellen sind polar strukturiert: Ihre Zellmembran hat einen apikalen (lumenwärts gerichteten) und einen basolateralen (zum Blut hin gerichteten) Abschnitt.

An der Grenze zwischen den beiden Membranabschnitten sind die Zellen durch Abdichtungen (Schlussleistensysteme) so verknüpft, dass zwischen ihnen (parazellulärer Weg) kaum ein Austausch von Molekülen / Ionen möglich ist. Nur durch die Zelle hindurch (transzellulär) findet ausreichend Transport zwischen Tubuluslumen und Blut statt. Die unterschiedliche Ausstattung der beiden Membranen mit Transportmolekülen (Permeasen, Austauschern, ATPase) ermöglicht gerichteten Transport von Salzen und organischen Bestandteilen - entweder in Richtung Rückgewinnung (gilt für die meisten Bestandteile des glomerulären Filtrats) oder Ausscheidung ("harnpflichtige" Stoffe wie Ammonium, Harnstoff u.a.).

Die verschiedenen Nephronabschnitte haben folgende Hauptaufgaben:

      Proximaler Tubulus: Resorption von Wasser und allen Stoffen, die im Körper verbleiben sollen; reich an Mitochondrien (besonders hoher Stoffwechselaufwand). 60-80% der filtrierten Flüssigkeitsmenge werden im proximalen Tubulus zurückgewonnen; 20-40% betreten die Henle-Schleife.

   
  Henle-Schleife, bestehend aus einem dünnwandigen absteigenden und einem dickwandigen aufsteigenden Schenkel: Aufbau eines osmotischen Gradienten, Harnstoffzirkulation, Resorption von 5-10% der filtrierten Flüssigkeitsmenge.

      Distaler Tubulus / Sammelrohr: Feineinstellung der Stoffmengen (Ausscheidung / Rückgewinnung) und der osmotischen Konzentration. Hier greifen Vasopressin (Wasserresorption), Aldosteron (Natriumresorption) und natriuretische Peptide an (Natriumausscheidung). Erniedrigte Osmolalität im Blut regt die Freisetzung von Aldosteron an, erhöhte Osmolalität die von Vasopressin.
 
 
>Abbildung: Abschnitte eines Nephrons
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

1-3: Proximaler Tubulus (1 = pars convoluta, 3 = pars recta)
 
4,5: Intermediärer Tubulus (4 = pars descendens, 5 = pars ascendens der Henle-Schleife)
 
6-9: Distaler Tubulus (6 = medullärer, 7 = kortikaler dicker aufsteigender Schenkel, 8 = postmakuläres Segment, 9 = distale pars convoluta)
 
10-14: Sammelrohrsystem (10 = Verbindungsstück, 11 = initiales, 12 = kortikales, 13 = äußeres medulläres, 14 = inneres medulläres Sammelrohr)
Im Glomerulus filtrierte und im Tubulus nicht oder nur geringfügig rückresorbierte Stoffe werden im Nephron automatisch angereichert: Soferne sie zu einem geringeren Prozentsatz rückresorbiert werden als Wasser (~99%), nimmt ihre Konzentration in der Tubulusflüssigkeit zu. Die schließlich verbleibende Flüssigkeit (~1% des Filtratvolumens) wird als Harn ausgeschieden, und die Konzentration von Stoffen, die tubulär überhaupt nicht rückresorbiert wurden, erhöht sich im Vergleich zum Blutplasma auf etwa das Hundertfache. Dies trifft z.B. für Kreatinin (eine körpereigene Substanz aus dem Muskelstoffwechsel) und Inulin (ein körperfremdes Kohlenhydrat) zu.
 
Tubuluszellen haben auch über Rückresorption und Sekretion hinausgehende Funktionen, wie den Abbau von Peptidhormonen.

Bei Nierenversagen steigen die entsprechenden Hormonkonzentrationen im Blut an.


Die wichtigsten Transportmechanismen im Tubulussystem sind die folgenden (vgl. dort):

  Die Na/K-ATPase in den basolateralen Membranen baut einen Natrium- und Kaliumgradienten auf wie in anderen Zellen auch: [Na+] hoch im Interstitium (140-145 mM), [K+] hoch in der Zelle (135-150 mM). Dies ist der tragende Energiemotor der tubulären Austauschvorgänge

  Der Natriumgradient wird u.a. für luminalen (apikalen) Symport von Glukose, Aminosäuren oder Phosphat (Resorption) aus der Tubulusflüssigkeit in die Zelle genützt, oder auch für Austausch (z.B. für Sekretion von H+ in den Tubulus)

  Die Anreicherung von Natriumionen im interzellulären Raum (zwischen den basolateralen Teilen der Tubuluszellen) bewirkt einen osmotischen Wassereinstrom aus dem Tubulus - sowohl trans- (Aquaporin) als auch parazellulär (tight junctions). Dieser Strom nimmt gelöste Teilchen mit (solvent drag)

  Der osmotische Wasserstrom erhöht die Konzentration gelöster Teilchen im Tubulus, was ihnen einen elektrochemischen Gradienten Richtung Resorption (trans- oder parazellulär) verleiht. Nicht resorbierbare Teilchen werden im Tubulus automatisch angereichert (im Tubulus sinkt die Menge des Lösungsmittels Wasser)

  Die Ansammlung resorbierter Flüssigkeit zwischen den Tubuluszellen (interzellulär) erhöht hier den hydrostatischen Druck und unterstützt die Strömung Richtung Interstitium und Blutgefäße

 
Tubuluszellen verfügen über je mehrere Tausend (bis ~7.103) Mikrovilli. Die Nephrone einer Niere haben eine Gesamtlänge von ~50 km; ihre innere Gesamtoberfläche beträgt ~20 m2.

Die Filtrationskräfte, die zum Rückstrom von Wasser aus dem Tubulus in das Blut der vasa recta führen, setzen sich aus hydrostatischen und kolloidosmotischen Druckkomponenten zusammen:
 
 
Tubuläre Filtrations- / Resorptionskräfte (+ in die Kapillare, - in das Interstitium gerichtet)
 
Blutplasma: Kolloidosmotischer Druck
Peritubuläre Kapillare: Hydrostatischer Druck (Blutdruck)
Interstitium: Hydrostatischer Druck (Gewebedruck)
Interstitium: Kolloidosmotischer Druck

~ +30 mmHg
~ -20 mmHg
~ +10 mmHg
~ -5 mmHg
Gesamt +15 mmHg
 
In Summe ergibt sich aus diesen Zahlen ein tubulärer Resorptionsdruck (in die peritubuläre Kapillare gerichtet) von etwa 15 mmHg. Dieser führt zu einem Rückstrom filtrierten Wassers aus den Tubuli in den Blutkreislauf. Mit dem Wasser bewegen sich einige Ionen auf dem parazellulären Weg mit (solvent drag), Wasser kann aber auch transzellulär zum Blut gelangen (Aquaporine). Welche gelösten Stoffe wie stark parazellulär und/oder transzellulär Richtung Blut gelangen, hängt von Druck- und Ladungsverhältnissen, Teilchengröße und insbesondere Ausstattung der Tubulusepithelien mit Transportmolekülen ab.
 

<Abbildung: Resorption aus dem proximalen Tubulus
Nach einer Vorlage bei uic.edu/classes

Elektrolyte, Glukose, Aminosäuren, Vitamine werden z.T. durch sekundär-aktiven (durch den Na+-Gradienten angetriebenen) Transport resorbiert (apikale Membran am Tubuluslumen, oben) und über die basolaterale Membran (unten) an das Blut weitergegeben. Seitlich sind die Epithelzellen über tight junctions verknüpft. Wasser folgt dem osmotischen Gradienten


Die meisten der glomerulär filtrierten Moleküle werden in den Tubuli (weitgehend oder vollständig) zurückgewonnen und in den Kreislauf retourniert. Dazu haben die Zellen des proximalen Tubulus gemeinsame Eigenschaften:
 
    Mikrovilli in der luminalen Membran → große Resorptionsoberfläche
 
    Zellmembran voller Carriermoleküle (vor allem apikal)
 
    Zahlreiche Mitochondrien (Antrieb ATP-verbrauchender Transportvorgänge in der basolateralen Membran)
 
    Seitliche interzelluläre Kontakte (tight junctions) sind für Wasser durchgängig (parazelluläre Resorption)
 
    Membranen enthalten zahlreiche Aquaporin 1-Kanäle (transzelluläre Passage von Wasser)
 
Transepitheliales Potential: Die Transportvorgänge durch das Tubulusepithel führen zunächst zu einer leichten (-3 mV) negativen Aufladung des Lumens gegenüber dem Interstitium (es werden - transzellulär - etwas mehr positive als negative Ladungen resorbiert). Dieses Potential zieht zwar Chloridionen - parazellulär - Richtung Interstitium, aber nicht genug, um mit der Resorption anderer Ionen Schritt zu halten.

Im weiteren Verlauf des Tubulus reichert sich Chlorid im Lumen an (Cl--Gradient), und das transepitheliale Potential kehrt sich um, es wird in distalen Teilen des proximalen Tubulus lumen-positiv (+3 mV) Damit wandern nun Kationen zusammen mit Wasser vermehrt parazellulär Richtung Interstitium (solvent drag). Das treibt in distalen Teilen des proximalen Tubulus einen beträchtlichen Teil der Resorption sowohl von organischen Molekülen als auch von Ionen an.

So werden die meisten Inhaltsstoffe des Primärharns in peritubuläre Kapillaren iso-osmotisch zurückgeholt - Wasser, Elektrolyte, Zucker, Aminosäuren etc. Auch werden jeden Tag 150-200 mg Albumin glomerulär filtriert und von den Tubuluszellen endozytiert.
  


Proximaler Tubulus  Henle-Schleife   Distaler Tubulus Sammelrohr

Der Großteil der Rückresorption erfolgt im proximalen Tubulus
  
Der proximale Tubulus ist 12-24 mm lang, hat einen Durchmesser von 50-65 µm und ist stark geschlungen; die proximalen Tubuli machen den Großteil der Nierenrinde aus. Sie resorbieren 60-80% des glomerulären Filtrats, das sind etwa 130 Liter pro Tag.

Die Epithelzellen sind reichlich mit Mikrovilli ausgestattet (>Abbildung), das vergrößert die für die Resorption verfügbare Oberfläche; auch die basolaterale Membran verfügt über zahlreiche Einstülpungen.

Die massive Rückresorption (pro Tag etwa 17.000 mM Natrium, 13.300 mM Chlorid, 3.000 mM Bicarbonat, 250 mM Calcium etc) erfolgt osmotisch ausgeglichen (isoosmotisch), da die proximalen Tubuli mit Aquaporinen ausgestattet sind und Wasser osmotisch-passiv nachfolgt.

Die Resorption der meisten filtrierten Stoffe erfolgt - teils unterstützt durch elektrische Gradienten - durch die Epithelzellen sowie zwischen ihnen, je nach Ausstattung mit membranalen Proteinen und Schlussleistensystemen:

  Transzellulärer Transport

        (durch die Epithelzelle - d.h. die apikale und basolaterale Membran - hindurch):

    Luminale (apikale) Membran
 
     Na+-H+-Antiport, aktiviert durch intrazellulären pH-Abfall (zelluläre Azidose), sezerniert H+ sekundär-aktiv im Austausch gegen Na+
   

<Abbildung: Glukoseresorption durch eine proximale Tubuluszelle
Nach Bakris GL, Fonseca VA, Sharma K, Wright EM, Renal sodium–glucose transport: role in diabetes mellitus and potential clinical implications. Kidney Int 2009; 75: 1272-7

Der SGLT-Transporter befördert 90% der glomerulär filtrierten Glukose zurück in das Blut


 
     Natriumkanäle für sekundär-aktiven Kotransport mit Glukose (SGLT 1/2, <Abbildung; zum tubulären Maximum s. unten), Aminosäuren, Phosphat, Laktat, Acetat, Citrat

Glukose (knapp 100 mg werden pro Minute filtriert!) liegt im Primärharn in derselben Konzentration vor wie im Blut (~5 mM) und sollte - als wichtiger Energieträger - vollständig rückresorbiert werden. Dies erfolgt über Natrium-Glukose-Kotransporter (SGLT: Sodium-coupled glucose transporter, >Abbildung) an der apikalen (lumenwärts gerichteten) Membran der proximalen Tubuluszellen. (Distale Tubuli verfügen über keine apikalen Glukosetransporter mehr.)

Der sekundär-aktive Glukosetransport über die apikale Membran hängt von der Tätigkeit der Na-K-Pumpe der basolateralen Membran ab, welche den (einwärts gerichteten) Natrium-Gradienten aufrechterhält.

 
     Peptide und Proteine (Albumin, Mikroglobulin, Lysozym), die glomerulär filtriert wurden, werden mittels Endozytose zurückgewonnen - s dort
   

>Abbildung: Proximaler Tubulus
Nach einer Vorlage in Guyton/Hall, Textbook of Medical Physiology, 12th ed. Saunders 2010

Der proximale Tubulus resorbiert ~65% der glomerulär filtrierten Last an Wasser, Natrium, Kalium, Chlorid, Bicarbonat, sowie das gesamte Angebot an Glukose (außer bei Überforderung des tubulären Maximums) und Aminosäuren.
 
Sezerniert werden Wasserstoffionen, organische Säuren und Basen


    Basolaterale Membran

     Na+-K+-Pumpe
  
     Na+-Bicarbonat-Kotransport
 
     K+-Cl--Symport

  Parazellulärer Transport

        (durch den - mit Schlussleisten abgedichteten - Spaltraum zwischen den Epithelzellen hindurch):

Frühproximal wandert Wasser - dem osmotischen Gradienten folgend - aus dem Tubulus. Chloridionen folgen diesem osmotischen Gradienten mit Verzögerung, vorübergehend ladet sich das Lumen leicht negativ auf. Das lumennegative transepitheliale Potential unterstützt die Wanderung von Anionen (Cl-) aus dem Lumen. Ein solvent drag bringt z.B. auch Harnstoff und Na+ Richtung Blut. Später kann das transepitheliale Potential im Tubulus (durch parazelluläre Resorption von Chloridionen) lumenpositiv werden und dadurch die Resorption von Na+ unterstützen.
 
Sekretion im proximalen Tubulus: Die proximalen Tubuli resorbieren nicht nur, sie verfügen auch über mehrere Sekretionsmechanismen. Dies betrifft organische Moleküle; sie werden über organische Ionentransporter (Kationen über OCT, Amionen über OAT) über die Zellmembran befördert. Diese Transporter ermöglichen die Ausscheidung z.B. von Konjugaten (Sulfatierung, Glukuronierung in der Leber) von Katecholaminen oder Acetylcholin, Gallensäuren, Oxalsäure oder Hippursäure. Da die organischen Transporter nicht besonders substratspezifisch sind, können über sie auch zahlreiche Pharmnaka ausgeschieden werden.
 
    Zu organischen Kationen zählen u.a. Pharmaka wie Morphine oder Chinin (basolaterale Aufnahme durch das Membranpotential unterstützt, luminale Sekretion über Kationen-Protonen-Austauscher),
 
    zu organischen Anionen PAH (dieses wird an der basolateralen Membran gegen ein Dicarboxylat, an der luminalen Membran gegen ein Anion getauscht), Oxalsäure, Furosemid, Penicillin oder Salizytat.
 
Henle-Schleife
 
Der auf den proximalen Tubulus folgende absteigende Schenkel der Henle-Schleife verfügt nur über wenige Mitochondrien und basolaterale Na/K-ATPasen - er erscheint schmal ("dünner" Schenkel). Er ist für Wasser und Harnstoff durchgängig - sowohl für parazelluläre ("loose junctions") als auch transzelluläre Passage (Aquaporin 1). Da das Nierenmark, in das die Schleife eintaucht, hyperton ist, verlassen von den ~60 l/d etwa 30 Liter Flüssigkeit in 24 Stunden den absteigenden Schleifenteil.
 
Der dicke aufsteigende Schenkel verfügt hingegen über die Möglichkeit zur Resorption gelöster Teilchen - ohne dass Wasser mitgeht. Dadurch wird der Inhalt wieder "verdünnt"; etwa 75% der in den aufsteigenden Schenkel (mehr als 13.000 mOsm pro Tag) gelangten gelösten Stoffe (Natrium, Chlorid, Bicarbonat u.a.) werden resorbiert. Die Epithelzellen sind dicht mit Mitochondrien bestückt, um die hohe Zahl an Na/K-ATPasen anzutreiben (daher "dicker" Schenkel).
  

>Abbildung: Henle'sche Schleife
Nach einer Vorlage in Guyton/Hall, Textbook of Medical Physiology, 12th ed. Saunders 2010

Der absteigende Teil (oben) ist für Wasser sehr gut durchlässig, mäßig permeabel auch für die meisten gelösten Stoffe, hat aber sehr wenige Mitochondrien und kaum aktive Resorption.
 
Der dickwandige aufsteigende Teil (unten) resorbiert
~25% der glomerulär filtrierten Last an Natrium, Kalium, Chlorid (der Tubulusinhalt wird dabei hypoton) sowie große Teile des Ca++-, Mg++- und HCO3--Angebots, und sezerniert Wasserstoffionen

   Transzellulärer Transport
 
    Apikale Membran:
 
     Na+-K+-2Cl--Symport (elektroneutral)
 
     Na+-H+-Antiport
 
    Basolaterale Membran:
 
     Na+-K+-Pumpe
 
     K+-Cl--Symport

  Parazellulärer Transport
 
Elektrisches Potential treibt Natrium aus dem Lumen (im Gegensatz zu anderen Tubulusabschnitten ist das Potential im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle'schen Schleife lumen-positiv)

  Mehr dazu s. dort
 
Schließlich hat der aufsteigende Schenkel so viele Partikel resorbiert, dass die verbleibende Flüssigkeit - die anschließend in den distalen Tubulus gelangt - stark hypoton geworden ist (~50 mOsm - weniger als ein Fünftel der Osmolalität des Blutes).
 
Distaler Tubulus (pars convoluta)
  
Der distale Tubulus erstreckt sich von der Kontaktstelle der macula densa am Glomerulum (juxtaglomerulärer Apparat) bis zum Sammelrohrsystem.
 

>Abbildung: Frühdistaler Tubulus
Nach einer Vorlage in Guyton/Hall, Textbook of Medical Physiology, 12th ed. Saunders 2010

Der frühdistale Tubulus hat mit dem dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife einiges gemeinsam: Er resorbiert Kochsalz, Calcium und Magnesium und ist für Wasser und Harnstoff undurchlässig

Der distale Tubulus resorbiert ~5% des filtrierten Kochsalzes via

    Apikale Membran:

     Na+-Cl--Symport (elektroneutral)

    Basolaterale Membran:
 

     Na+-K+-Pumpe

     Chloridkanal
 
Weiters ist der distale Tubulus wichtig für die Resorption von Calcium, wahrscheinlich mittels apikaler Ca-Kanäle und basolateraler Na/Ca-Austauscher. Für Wasser ist der distale Tubulus undurchlässig.
 
Sammelrohr
 
Das Sammelrohrsystem kann auf verschiedene externe (vor allem hormonelle: Vasopressin, Aldosteron) Signale reagieren - welche die aktuellen Bedürfnisse des Körpers widerspiegeln - und übernimmt dementsprechend die "Feinabstimmung" des renalen Stoffmanagements. Dieses System besteht aus mehreren Abschnitten, deren Funktionen sich weitgehend überschneiden.

Man unterscheidet Hauptzellen (principal cells), deren Wirkung sich auf die Salzresorption konzentriert, und Zwischenzellen (intercalated cells), die sich vor allem um Säureausscheidung kümmern.
 


>Abbildung: Spätdistaler Tubulus und Sammelrohr
Nach einer Vorlage in Guyton/Hall, Textbook of Medical Physiology, 12th ed. Saunders 2010

Spätdistaler Tubulus und Sammelrohr sind aus Hauptzellen und Zwischenzellen aufgebaut. Erstere resorbieren Kochsalz und sezernieren Kalium; letztere resorbieren Kaliumbicarbonat und sezernieren Wasserstoffionen. Die Resorption von Wasser steht unter dem Einfluss von Vasopressin (=ADH)

  Transzellulärer Transport - Hauptzellen

    Apikale Membran:
 
     Na+-Kanäle (ENaC - durch Aldosteron angeregt, der Einstrom von Na+ erzeugt ein lumen-negatives Potential von bis zu -50 mV)
 
     K+-Kanäle (ROMK - Renal Outer Medullary Potassium (K) channel: Die Sekretion von Kalium in das Lumen wird durch das lumen-negative Potential gefördert)
 
    Basolaterale Membran:
 
     Na+-K+-Pumpe

Die Wand der Sammelrohre ist (wie beim dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife) genuin wasserundurchlässig, Einlagerung von Aquaporinen (vasopressinabhängig) kann aber die Resorption von Wasser Richtung Interstitium ermöglichen.

Die Sekretion von Kalium in das Tubuluslumen wird durch das lumen-negative Potential angetrieben und ist an die Aktivität der (durch Aldosteron hinaufregulierten) Na/K-ATPase geknüpft, die einen ausreichenden Kaliumgradienten sorgt, sodass Kalium durch Kaliumkanäle in den Harn gelangen kann.

Nimmt die glomeruläre Filtration ab, gelangt auch weniger Kochsalz in das Sammelrohr, was den Aufbau eines ausreichenden Natriumgradienten (apikal) für den Betrieb der Na/K-ATPase (basolateral) und damit die Sekretion von Kalium (apikal) erschwert - die Kaliumausscheidung nimmt ab.

  Transzellulärer Transport - Typ A-Zwischenzellen

    Apikale Membran:
 
     H+/K+-ATPase
 
     H+-Transporter (beides P-Typ-ATPasen)
 

    Basolaterale Membran:
 
     Na+/H+-Austauscher (NHE)
 
     Na/K/2Cl-Syporter (NK2Cl cotransporter)
 
     Cl-/HCO3--Antiporter

  Transzellulärer Transport - Typ B-Zwischenzellen

    Apikale Membran:
 
     Cl-/HCO3--Antiporter (Pendrin)
 
    Basolaterale Membran:

     H+-Transporter
 
  Näheres zum Sammelrohrsystem s. dort

Elektrische Potentiale entlang des Tubulus im Überblick
 
Die - transepithelialen - Potentiale beziehen sich auf die Ladung des Tubuluslumens:
 
  
  Im proximalen Tubulus baut sich nur ein schwaches elektrisches Potential auf: Pars convoluta -3 mV (es werden etwas mehr positive als negative Ladungen resorbiert), pars recta +3 mV (Chloridanreicherung im Lumen)
 
     Im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife ist das Lumen elektropositiv (+8 bis +15 mV) geladen: Die basolaterale Na/K-ATPase und der apikale Na/K/2Cl-Kotransporter pumpen Kalium in die Tubulusepithelzelle, dieses "entkommt" via apikaler ROMK-Kaliumkanäle in das Tubuluslumen und ladet es positiv auf. Das Potential treibt die parazelluläre Resorption (Richtung Interstitium) von Ca++ und Mg++, auch von Na+ und K+ an
 
     im distalen Tubulus unterschiedlich (frühdistal -10 mV)
 
     im Sammelrohrsystem durch Kaliumaustritt in das, und Natriumresorption aus dem Lumen deutlich elektronegativ (bis zu -50 mV) geladen - verursacht durch Na+-Resorption (apikale ENaC), was die K+-Sekretion (über ROMK) antreibt.
 
  Übersicht s. dort
 
Rückresorption von Wasser und Kochsalz
 
Mit glomerulär filtriertem Wasser (150-200 l/d) filtrieren die Nieren etwa 1,5 kg Kochsalz täglich. Diese enorme Menge wird - zusammen mit ~99% des filtrierten Wassers - tubulär fast vollständig (bis auf 8-15 g/d, also knapp 1% der filtrierten Menge, die mit dem Urin verloren gehen) wieder rückresorbiert.


<Abbildung: Wie die Niere mit Natrium umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Die aktuellen Ausscheidungswerte können je nach Kochsalzangebot stark vom hier gezeigten durchschnittlichen Wert (0,1 M/d) abweichen


Diese Rückresorption erfolgt zu 2/3 im proximalen Tubulus, der Rest in Henle-Schleife und distalem Tubulus, wobei letzterer Anteil regulierbar ist.

Der proximale Tubulus hat eine hohe H2O-Permeabilität, und die Rückresorption von H2O ist im Wesentlichen durch die Rückresorption von NaCl bestimmt (das wegen der Menge - führendes Salz der extrazellulären Flüssigkeit - die Resorptionsleistung am stärksten bestimmt).

Die Resorption erfolgt isoton, d.h. die Osmolalität von ~290 mOsm bleibt erhalten, und die Na+-Konzentration in Tubuluslumen und Blutplasma bleiben praktisch gleich hoch.

Das Plasma in den peritubulären Kapillaren hat infolge der starken glomerulären Filtration einen hohen kolloidosmotischen Druck (~35 mmHg) und nimmt mit zunehmender Rückresorption von Wasser aus den Tubuli wieder auf "normale" 25 mmHg ab (Durchschnittswert entlang der vasa recta ~30 mmHg).

Der hydrostatische Filtrationsdruck ist niedrig (~20 mmHg), da den vasa recta das vas afferens und vas efferens in Serie vorgeschaltet sind.

Im Interstitium beträgt der hydrostatische Druck ~10 mmHg, der kolloidosmotische ~5 mmHg (Proteine werden über Lymphgefäße aus dem Interstitium entfernt).

Der Rücktransport ist abhängig davon, welcher Transportmechanismus in den Tubuluszellen zur Verfügung steht (z.B. Ionenpumpen, SGLT - Natrium-Glukose- Kontransporter, sorgt für parallele Rückresorption von Glukose und Natrium) und wie belastbar dieser ist.
  

>Abbildung: Wie die Niere mit Chlorid umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Die Resorption von Chlorid erfolgt
 
    im proximalen Tubulus über solvent drag, Chloridkanäle und K/Cl-Kotransport;
 
    in der Henle-Schleife über Na/K/Cl-Kotransport (apikal), Chloridkanäle und Bicarbonat-Cl-Kotransport (basolateral);
 
    im distalen Tubulus üner Na/Cl-Kotransport (apikal) und Chloridkanäle (basolateral);
 
    im Sammelrohr elektrisch-parazellulär und transzellulär (apikal Bicarbonat-Cl-Kotransport, basolateral Chloridkanäle).

  GRF = glomeruläre Filtrationsrate  HBase:  z.B. Bicarbonat oder Oxalat 
 
     Über Transportersysteme s. dort

 
      Würde keine Rückresorption stattfinden, ginge in einer halben Stunde mehr Flüssigkeit verloren als das gesamte Plasmavolumen beträgt (entsprechend ~5% des Körpergewichts).

Die molekularen Transportmechanismen beruhen zum Großteil auf der Aktivität der Na-K-Pumpe der basolateralen Membran; sie inkludieren Austauscher, Ionenkanäle, parazelluläre Diffusion.

Chloridtransport:  Die Resorption von Chlorid inkludiert parazelluläre Diffusion und transzelluläre Mechanismen - Ionenkanäle und Transporter.

Im frühproximalen Tubulus gibt es keine Chloridkanäle; mit zunehmender Rückresorption des Filtrats steigt die Chloridkonzentration von ~100 mM (Primärfiltrat: wie Blutplasma) auf ~120 mM an. Chlorid diffundiert parazellulär in das Interstitium des Tubulus - dies ist eine wesentliche Komponente der Chloridresorption.

Elektrischer Gradient: Diese parazelluläre Bewegung von Chloridionen aus dem Tubulus lässt hier positiv geladene Valenzen zurück, was das Tubuluslumen leicht positiv aufladet (vermutlich +4 mV). Das fördert die parazelluläre Resorption von Kationen im proximalen Tubulus: Geschätzte 50% des filtrierten K+, 60% des filtrierten Ca++, 15% des filtrierten Mg++.

Im spätproximalen Tubulus kommen auch Chloridkanäle vor (meist in der Form von Anionenaustauschern, z.B. gegen Oxalat), durch die zusätzlich Chlorid transzellulär resorbiert wird.

  Natrium wird nach seiner Resorption über die luminale Membran an der basolateralen Membran durch die Na+-K+-Pumpe Richtung Blut weitertransportiert (was den größten Teil des Energieaufwandes der Niere beansprucht). Es wird aus dem Nephron in vielfacher Weise resorbiert ( vgl. dort).
 

Wie sezerniert die Niere Protonen?

Bei weitem am meisten saure Valenzen gibt der Körper über die Atmung in Form von CO2 ab (etwa 15.000 mM pro Tag). Für die Ausscheidung von einigen nichtflüchtigen Säuren (oder auch Basen) kommen nur die Nieren in Frage - sie entfernen über den Harn saure (bei üblicher Ernährung) oder auch basische Valenzen (bei vegetarischer Kost, metabolischer Alkalose).

Damit ist die Niere ein unverzichtbares Organ für die Säure-Basen-Regulation des Körpers.

"Titrierbare" Säure im Harn sind
 
    Phosphate (aus Nukleinsäuren),
 
    Sulfate (aus schwefelhaltigen Aminosäuren),
 
    Harnsäuren bzw. Urate (aus Purin-Nukleotiden),
 
    Oxalsäure bzw. Oxalate (aus Stoffwechsel bzw. Ernährung),
 
    Milchsäure bzw. Laktate (aus unvollständigem Glukoseabbau),
 
    allenfalls Ketonkörper (aus Fettsäuren),
 
dazu kommen
 
    Ammoniumionen (NH4+), die Protonen transportieren (NH3 + H+ <-> NH4+).

Die Summe der mit dem Harn zu eliminierenden sauren Valenzen beträgt bei üblicher Kost 50-100 mM/Tag. Als Protonen ausgeschieden (also ohne Pufferung in Wasser gelöst) würde der Harn dabei einen pH von ungefähr 1,3 haben - viel zu sauer für das Gewebe des Harntrakts. Tatsächlich scheidet man mit dem Harn täglich nur etwa 5 µM Protonen frei aus (Harn-pH meist zwischen 5,0 und 6,0); mehr als 99,99% in gepufferter Form, vorwiegend als primäres Phosphat sowie als Ammoniumionen.

Über Ort und Mechanismus der Säureausscheidung entlang des Nephrons s. dort
 
Bicarbonatresorption

 
Bicarbonat wird über einen apikalen Na+/H+-Antiporter elektroneutral aufgenommen und verläßt die Tubuluszelle basolateral über einen Natrium-Bicarbonat-Kotransporter (NBC1) - dabei wird Na+ gegen seinen elektrochemischen Gradienten transportiert (<Abbildung).
 

<Abbildung: Der Natrium-Protonen-
Austauscher (NHE)

Nach einer Vorlage in Danzinger / Zeidel / Parker: Renal Physiology - A Clinical Approach. Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins 2012

Resorption von Natriumbicarbonat im proximalen Tubulus. Für die Interkonversion zwischen Protonen und Kohlendioxid wird Carboanhydrase (in der luminalen Membran und intrazellulär) benötigt.

1: Das glomeruläre Filtrat enthält u.a. Natrium, Chlorid und Bicarbonat.
 
2: Die Na/K-ATPase befördert Natrium aktiv aus der Zelle.
 
3: Der apikale Na/H-Antiporter tauscht Natrium gegen Wasserstoffionen, die in das Lumen gelangen.
 
4: H+ bildet Kohlendioxid.
 
5: Kohlendioxid diffundiert in die Zelle, es entsteht H+ (das wieder in das Lumen gelangt) und Bicarbonat (gefördert durch Carboanhydrase).
 
6: Bicarbonat gelangt zusammen mit Natrium in das Interstitium.

Der Netto-Effekt ist die Resorption von Natriumbicarbonat aus dem Tubuluslumen.

Na+ wird mit Bicarbonat über die basolaterale Membran der proximalen Tubuluszelle durch NBC1 Richtung Blut "mitgenommen"
 
    In Summe wird so im proximalen Tubulus 85-90% des glomerulär filtrierten Natriumbicarbonats rückresorbiert (über CO2, <Abbildung). Die Entfernung des Bicarbonats aus dem Tubuluslumen und der Austausch gegen H+-Ionen senkt im proximalen Tubulus den pH-Wert von 7,4 (glomeruläres Filtrat) auf 6,8 (Ende des proximalen Tubulus). Die restlichen 15% des filtrierten Bicarbonats werden weiter distal rückresorbiert, insbesondere von Typ A-Zwischenzellen der Sammelrohre.

Bicarbonat wird normalerweise nicht mit dem Harn ausgeschieden; im Gegenteil, die Nieren bilden aus CO2 täglich ~70 mM Bicarbonat neu, um den Verlust
zu kompensieren, der bei der Pufferung der renal auszuscheidenden Säuren auftritt (Nierentubuluszellen vertragen pH-Werte unter ~4,5 schlecht).
 
Der proximale Tubulus gewinnt mittels eines luminalen Na+/H+-Antiporters ~90% des filtrierten Bicarbonats zurück
 
Carboanhydrase (CAH, carbonic anhydrase) sowohl in der Zelle als auch in der apikalen Membran wird für die Umwandlung zwischen H+ und CO2 benötigt (<Abbildung) - die Katalyse über dieses Enzym erfolgt enorm rasch (etwa 105 Reaktionen pro Sekunde).
Im Lumen entsteht aus H+ und Bicarbonat wiederum CO2 (das wiederum leicht durch die Membran diffundiert, vgl. dort):

CO2 + H2O  <=>  H2CO3  <=>  H+ + HCO3-
 
Es entsteht an der apikalen Membran ein Kreislauf für Protonen (um den Na/H-Austauscher NHE), während an der basolateralen Membran Natriumbicarbonat die Zelle verlässt und in den Kreislauf (zurück)gelangt. Eine Unterbrechung dieses Mechanismus stoppt die Reklamation von filtriertem Bicarbonat (einer Pufferbase), was Azidose zur Folge hat:
 
Wird die Carboanhydrase im proximalen Tubulus gehemmt, sinkt die H+-Ausscheidung, was zu einer Azidose führen kann
 
Ammonium-Mechanismus und Pufferbasen
 
s. auch dort
 
Die Ausscheidung von Ammoniumionen (NH4+) ist einer der Wege, wie saure Valenzen aus dem Körper entfernt werden können, ohne (zum Schutz der Tubuluszellen) den Harn-pH zu stark sinken zu lassen. Quelle des dazu benötigten Stickstoffs ist Glutamin, eine in Proteinen sehr häufige nicht-essentielle Aminosäure (sie bildet 1/5 des extrazellulären Aminosäurepools). Proximale Tubuluszellen nehmen Glutamin auf (Quelle: Filtrat, Blut / Interstitium) und verwandeln es in Ammonium und α-Ketoglutarat (aus dem wiederum Bicarbonat gewonnen wird).

Die Hauptlast der renalen Ammoniumsynthese tragen die proximalen Tubuli. Die renale Bildung von Ammonium kann bis auf eine tägliche Ausscheidung von 600-700 mM Säurevalenzen hinaufreguliert werden, das Zehnfache der normalerweise anfallenden renalen Säureelimination.
 

>Abbildung: Molekülmodelle für Ammoniak, Wasser und Harnstoff
Nach Weiner ID, Verlander JW, Ammonia transporters and their role in acid-base balance. Physiol Rev 2017; 97: 465-94

Die Moleküle zeigen starke Polarität (positiv blau, negativ rot), obzwar sie keine Netto-Ladung aufweisen


Durch gesteuerte Rückresorption von Bicarbonat sowie Sekretion von Ammonium (NH4+/NH3) spielt der proximale Tubulus eine wichtige Rolle für den Säure-Basen-Haushalt: Ammonium wird in das Tubuluslumen sezerniert - getrennt als H+ und NH3; im Tubuluslumen rekombinieren diese zu NH4+-Ionen, die nur schwer in die Tubuluszelle wiederaufgenommen werden können ("Protonenfalle"). NH3 ist zwar neutral, aber durch die asymmetrische Ladungsverteilung dennoch ein polares Molekül mit Dipoleigenschaften (ähnlich wie Wasser oder Harnstoff - >Abbildung), und seine Bewegung durch Zellmembranen ist spezifisch reguliert, z.B. durch Aquaporine.
 

<Abbildung: Tubulärer Glutamin-Metabolismus
Nach Weiner ID, Verlander JW, Ammonia transporters and their role in acid-base balance. Physiol Rev 2017; 97: 465-94

Proximale Tubulusepithelzellen nehmen glomerulär filtriertes Glutamin apikal aus dem Tubuluslumen über einen Aminosäuretransporter (blau) so gut wie vollständig wieder auf.
 
Es gelangt dann entweder in Mitochondrien - hier entsteht Malat, das von der Zelle zu Glukose weiterverwertet und über Glukosetransporter (GLUT2 und GLUT1, grün) exportiert wird - oder über Austausch mit aromatischen Aminosäuren basolateral in Interstitium und Blutkreislauf.
 
Glutamin kann auch aus dem Interstitium aufgenommen werden (orange).
 
Die Expression der verschiedenen Membrantransporter erfolgt in den jeweiligen Nephronabschnitten bedarfsabhängig, d.h. je nach Stoffwechsellage - vor allem im proximalen Tubulus. Bei der Verwertung von Glutamin fällt u.a. Ammonium an.

  MDH, Malat-Dehydrogenase  OAA, Oxalazetat  PEPCK, Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase  PK, Pyruvatkinase


Ammonium wird in der Niere fast ausschliesslich (97-98%) aus dem Aminosäureabbau (vorwiegend Glutamin) gewonnen, nur 2-3% des im Harn ausgeschiedenen Ammonium kommen von den Glomeruli: Das kleine Glutaminmolekül wird in den Glomeruli filtriert und von den Tubuluszellen - mittels entsprechender Transporter, die bedarfsgemäß exprimiert werden können - sowohl apikal (aus dem Filtrat) als auch basolateral (aus dem Interstitium) zur Gänze rückresorbiert.

Unter Basisbedingungen wird die Hälfte des gebildeten Ammoniums mit dem Harn ausgeschieden, die andere Hälfte in das Blut aufgenommen.
 
     Bei metabolischer Azidose steigt der ausgeschiedene Anteil auf bis zu 80% an; nur ausgeschiedenes Ammonium entlastet den Pufferstatus, da die Bildung von
NH4+ und HCO3- äquimolar erfolgt, d.h. auf ein Ammonium entfällt jeweils ein Bicarbonat.
 
     Bei der Metabolisierung von Glutamin fällt Glukose an (<Abbildung). Im postabsorptiven Normalzustand trägt die Niere mit etwa 20% zur Glukoseversorgung des Körpers bei (den größeren Teil übernimmt die Leber), im chronischen Hungerzustand kann dieser Anteil auf 45% ansteigen - die Niere kann zu einem bedeutenden Glukoseproduzenten werden, z.B. auch bei metabolischer Azidose oder Hypokaliämie.
 

>Abbildung: Epithelialer Ammoniumtransport in der Niere
Nach Weiner ID, Verlander JW, Ammonia transporters and their role in acid-base balance. Physiol Rev 2017; 97: 465-94

Gezeigt ist der physiologische Basiszustand. Prozentzahlen (blau) relativ zur im Harn ausgeschiedenen Ammoniummenge (=100%).
 
 Nur wenig Ammonium (2-3%) stammt aus der glomerulären Filtration, wesentlich mehr produzieren die proximalem Tubuli - durch Abbau von Glutamin (je zwei Mol Ammonium und Bicarbonat pro Mol Glutamin). Ammonium reichert sich im Mark an (Henle'sche Schleife) und wird im aufsteigenden Schenkel rückresorbiert, im frühen distalen Segment verbleiben 20-40%.
 
Die Sammelrohre sezernieren Ammonium (60-80%) durch parallelen Transport von H+ und NH3 (die Wand des Sammelrohrs ist für NH4+ undurchlässig).
 
Sulfate (grüne Kreisfläche) im renalen Interstitium binden Ammoniumionen und stabilisieren das Säure-Basen-Gleichgewicht


Renal entstandenes Ammonium wird von allen Nephronsegmenten transportiert (>Abbildung). Das fettlösliche NH3 rezirkuliert zwischen Interstitium und Tubuli (NH4+ wird im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife in das Interstitium resorbiert und verwandelt sich hier wieder in NH3) und seine Konzentration bleibt dadurch relativ hoch.

Bei der tubulären Ammoniumsynthese Bicarbonat an, dieses wird in das Blut exportiert und stärkt hier die Pufferfähigkeit. Werden Säuren abgepuffert, entsteht aus Bicarbonat CO2, und dieses wird über die Atmung entfernt.

In das Blut aufgenommenes Ammonium wird normalerweise von der Leber entfernt.

Erhöhte Ammoniumspiegel im Blut - bei Leberversagen - wirken neurotoxisch und können u.a. Lethargie und zerebrales Ödem verursachen.

 
Rückresorbiert werden weiters Glukose und Aminosäuren (vollständig; Clearance = 0), Glyzerin, Laktat, Pyruvat, Ketonkörper u.a. Dazu stehen der Tubuluszelle verschiedene Transporter (SLC: solute carrier) zur Verfügung, sowohl apikal als auch basolateral.
  

Macula densa und Blutdruck
 
Eine spezialisierte Region des Epithels früher distaler Tubuluszellen, die macula densa, misst die tubuläre Salzpassage und senkt - wenn diese gering ist - ihre Produktion von Adenosin, was den Kontraktionszustand der vasa afferentia umgehend senkt und die glomeruläre Filtration innerhalb von Sekunden steigert (  s. dort).
 

<Abbildung: Wirkungen "auf Herz und Nieren"

Herz und Nieren sind funktionell eng verknüpft: Das Myokard reagiert auf verschiedene Reize mit der Produktion natriuretischer Peptide, diese bremsen den Reninmechanismus und wirken vasodilatierend. Beides erniedrigt - direkt oder über die Volumenregulation - blutdrucksenkend.

  AT II = Angiotensin II


Über mehrere Minuten andauernde Unterdurchblutung von Nephronen steigert hier die Freisetzung von Renin aus granulären juxtaglomerulären Zellen.

Renin führt über
Angiotensin II  und Aldosteron zu einer positiven Beeinflussung der Natriumbilanz des Körpers - ein Schlüsselmechanismus für die Regulierung von extrazellulärem Volumen und Blutdruck -, der arterielle Blutdruck steigt an, was die glomeruläre Filtration unterstützt ( s. dort).
   
Transport auf Hochtouren: Das tubuläre Maximum
 
Transporter haben eine jeweils maximale Förderkapazität. Übersteigt das luminale Angebot dieses Maximum, bleibt der nicht wiederaufgenommene Teil im Tubulussystem zurück und wird mit dem Harn ausgeschieden. Als tubuläres Maximum bezeichnet man die höchste tubuläre Transportkapazität für einen zu transportierenden Stoff.

Beispiel Blutzucker: Resorbierte Glukose wird teils von der Zelle selbst für ihren Energiestoffwechsel genützt, teils von der basolateralen Membran Richtung Interstitium und Blutkreislauf exportiert: Glukose verlässt die frühproximale Tubuluszelle cor allem mittels eines SGLT2-Transporters (der hohe Transportkapazität hat). Im spätproximalen Tubulus findet sich SGLT1: Dieser ist selektiver (10-fach höhere Affinität zu Glukose als SGLT2), hat aber eine vergleichsweise geringe Transportkapazität (die meiste Glukose sollte ohnehin schon resorbiert sein).

Dysfunktionales
SGLT-2 (Genschaden / Mutation) führen dazu, dass Glukose (bei normalen Blutzuckerwerten) mit dem Harn verlorengeht (Glukosurie).
 
  SGLT-2-Hemmer behindern die tubuläre Glukoseresorption und senken - insulinunabhängig - den Blutzuckerspiegel (Diabetes-II-Behandlung), sie führen auch zu Kalorienverlust.
 

>Abbildung: Filtrierte, rückresorbierte und ausgeschiedene Glukoseströmung in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel
Nach einer Vorlage in Guyton/Hall, Textbook of Medical Physiology, 12th ed. Saunders 2010

Rote Linie: Die filtrierte Glukoselast (Ordinate) steigt linear mit dem Glukosespiegel im Plasma (Abszisse). Das tubuläre Transportmaximum für Glukose liegt bei etwa 400 mg/min, normalerweise kommen höchtens ~150 mg/min in die Tubuli.
 
Ab einer Glukose- Schwellenkonzentration von
~200 mg/dl (bei einer GFR entsprechend 120 ml werden dann 240 mg/min Glukose filtriert) beginnt etwas Glukose in den Harn überzutreten, viele Nephrone sind da noch nicht an ihrem tubulären Maximum angelangt und sind erst bei höheren Plasmaspiegeln voll ausgelastet.
 
Steigt der Blutzuckerspiegel weiter auf 300-400 mg/dl, gelangen sämtliche Tubuli an ihr Transportmaximum für Glukose; die rückresorbierte Menge
(blaue Kurve) läßt sich bei noch höheren Glukosespiegeln nicht mehr steigern, die Glukoseausscheidung mit dem Harn (grüne Kurve) nimmt bei starker Hyperglykämie (>400 mg/dl) linear mit dem Blutzuckerspiegel zu

 
Das tubuläre Maximum für Glukose (Blutzucker) ist mehr als doppelt so hoch (~14 mM) als für totale Rückresorption bei normalem Nüchtern-Blutzuckerspiegel (~5 mM) erforderlich (daraus ergibt sich eine funktionelle Reserve, die z.B. bei postprandialer Hyperglykämie nutzbar ist). Stark erhöhter Blutzuckerspiegel überfordert das tubuläre Maximum (>Abbildung), der Zucker wird nur teilweise wiederaufgenommen, der Rest tritt im Harn auf (Glukosurie: Glukosekonzentration von ≥0,8 mM oder ≥15 mg/dl Nüchternurin).
 
Bei Überschreiten des tubulären Maximums für Glukose wird nicht resorbierte Glukose mit dem Harn ausgeschieden (Glukosurie)
 
   Aminosäuren (Gesamtkonzentration im Plasma ~2,4 mM) werden im proximalen Tubulus mit Hilfe sekundär-aktiven Transports aus dem Tubulus zum Blut rückresorbiert. Zunächst werden sie apikal teils Na+- und/oder H+-gekoppelt, teils über erleichterte Diffusion in die Tubuluszelle aufgenommen; dann verlassen sie die Zellen über deren basolaterale Membran meist mittels erleichterter Diffusion.

Die Transporter können jeweils mehrere Aminosäuren über die Membran bringen (neutrale, saure, basische). So bringt der Zystintransporter auch andere basische Aminosäuren über die Membranbarriere (Lysin, Arginin, Ornithin). Defekte von Membrantransportern betreffen daher nicht nur eine, sondern mehrere Aminosäuren (z.B. bei Zystinurie).

Manchmal werden Aminosäuren auch aus dem Blut aufgenommen, z.B. Glutamin für Stickstoffausscheidung und Glukoneogenese.

Auch Oligopeptide im Ultrafiltrat können aufgeschlossen und wiederverwertet werden (
s. dort).

Die tubulären Transportmaxima sind nicht hoch, so dass es bei gesteigerten Aminosäuren-Konzentrationen im Blutplasma zu partieller Ausscheidung und Stabilisierung der Plasmawerte kommt.
 
  
Kaliumresorption
    
Die Niere reguliert die Kaliumbilanz des Körpers. K+ wird
 
    glomerulär filtriert (~0,8 M/d, d.h. 8-mal die tägliche orale Aufnahme),
 
    im proximalen Tubulus zu ~80% (davon rund die Hälfte parazellulär durch den elektrischen Gradienten, der durch den Chlorideinstrom entsteht) und
 
    in der aufsteigenden Henle-Schleife zu ~10% rückresorbiert, und
 
    im distalen Tubulus gar nicht (niedriges Kaliumangebot) oder - unter Einfluss von Aldosteron - zu 20-180% (der filtrierten Menge) - sezerniert, abhängig von der Kaliumbilanz.


<Abbildung: Molekulare Mechanismen des Kaliumtransports in verschiedenen Nephronabschnitten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Der Kaliumaustausch erfolgt para- und transzellulär, die Ausscheidung unterliegt je nach Bedarf starken Schwankungen

 
ENaC = epithelialer Natriumkanal


Wird Kalium vermehrt benötigt (Kaliummangel), wird es nur geringgradig (zumindest 1-3% der filtrierten Menge) mit dem Harn ausgeschieden.

Die Tubulusepithelzellen exprimieren Transportmoleküle in unterschiedlichem Muster, demnach unterscheiden sich die molekularen Transportmechanismen  je nach Nephronabschnitt (<Abbildung):

     Die Kaliumresorption erfolgt im proximalen Tubulus weitgehend passiv und folgt der Rückresorption von Kochsalz. Der Mechanismus ist im proximalen Abschnitt solvent drag (Mitbewegen in Filtrat), im distalen zunehmend auch parazelluläre Diffusion (durch das lumen-negative transepitheliale elektrische Potential im frühen distalen Tubulus erleichtert).

Der proximale Tubulus resorbiert den Hauptanteil (80-90%) des glomerulär filtrierten Kaliums. Am Kaliumtransport des proximalen Tubulus nehmen teil (<Abbildung):
 
      Basolaterale Na+-K+-Pumpe,

      basolateraler K+-Cl--Kotransport,

      Diffusion durch K+-Kanäle (apikal - meist inaktiv, basolateral - Öffnungswahrscheinlichkeit abhängig von Aktivität der Na/K-Pumpe)

      Solvent drag (parazellulärer Weg)
 

 
     Im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife erfolgt die Kaliumresorption jeweils zur Hälfte

      passiv-parazellulär (unterstützt durch die positive Aufladung des Tubuluslumens) und

      transzellulär, d.h. über Na+/K+/2Cl--Kotransport (apikal) und K+-Permeasen - die basolaterale Membran ist sowohl für K+ als auch für Cl- durchgängig.
 
      Die Schaltzellen (intercalated cells) der kortikalen Sammelrohre spielen u.a. eine wesentliche Rolle für die H+-Sekretion. Dabei besteht eine Wechselwirkung mit der Kaliumresorption (<Abbildung). K+ wird von der apikalen Membran aktiv in die Tubuluszelle transportiert und verlässt sie basolateral über einen Kaliumkanal. Man unterscheidet Schaltzellen vom Typ A (sezernieren H+ in das Tubuluslumen, z.T. im Austausch gegen Kalium, <Abbildung) und Typ B (sezernieren Bicarbonat im Austausch gegen Chlorid).
 
      Die Hauptzellen (principal cells) der späten distalen Tubuli und kortikalen Sammelrohre können Kalium über Kotransport mit Chlorid oder über Kaliumkanäle sezernieren. Hier wie auch überall sonst spielt die Na+-K+-Pumpe eine aktive Rolle (<Abbildung).

Das lumen-negative Potential im Sammelrohrsystem unterstützt die Kaliumsekretion.
   
  Zu den Kalium-Austauschmengen in den Nierenabschnitten s. dort

 
Calciumresorption
 
Calcium wird glomerulär filtriert (etwa 10 Gramm pro Tag, entsprechend ~0,25 M/d) - nur der nicht an Protein gebundene Anteil (~50%) steht für die Filtration zur Verfügung.

vgl. dort   
 

>Abbildung: Resorption von Ca++ im Nephron
Nach einer Vorlage in Koeppen BM, Stanton BA: Renal Physiology, 3rd ed. Mosbly 2001

Links: Der Calciumsensor CaSR hemmt den Na/K/2Cl- Kotransporter, was die Diffusion von Kalium in das Lumen und damit das lumenpositive Potential im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife reduziert. Dadurch nimmt die treibende Kraft (+ → -) für die parazelluläre Resorption von Ca++ ab (die "Nachfrage" steuert das "Angebot").
 
Das Schleifendiuretikum Furosemid hemmt den Na/K/2Cl-Symporter, verringert das lumen-positive Potential und reduziert dadurch die Ca++-Resorption (Anwendung bei Hypercalcämie).

Rechts:
Calciumionen werden über einen epithelialen Ca++-Kanal (TRPV5) über die apikale Membran aufgenommen, an Calbindin gebunden (gedämpfter [Ca++]-Anstieg) und in Mitochondrien und endoplasmatischem Retikulum deponiert.
 
Der Na/Cl-Symporter an der apikalen Membran fördert die
Ca++-Aufnahme über TRPV5-Kanäle. Er ist thiazid-sensitiv; Thiazide (frühdistal wirkende Diuretika) werden daher eingesetzt, um den Calciumverlust bei Diuretikumbehandlung zu limitieren.
 
Parathormon stimuliert Ca++-Exportpumpen (PMCA) und einen Na+-Ca++-Austauscher (NCX), Calcium gelangt über die basolaterale Membran in Interstitium und Blut

Die Rückresorption erfolgt (>Abbildung)
 
      zu 65-70% vom proximalen Tubulus (parazelluläre Diffusion),
 
      25% im aufsteigenden (dicken) Teil der Henle-Schleife - teils parazellulär, angetrieben durch das lumen-positive Potential (Antrieb: Na/K/2Cl- Kotransporter und K+-Rückdiffusion in das Lumen), teils aktiv-transzellulär unter Beteiligung von CaSR in der basolateralen Membran der Tubuluszellen und Kontrolle von Parathormon,
 
      der Rest auf 99,5% im distalen Tubulus und Sammelrohr (apikal über Calciumkanäle, basolateral über Na+-Ca++-Antiport und eine Ca++-ATPase).

Nur 0,5% der filtrierten
Calciummenge - entsprechend 200 mg/d, im Darm wird die gleiche Menge netto aufgenommen - werden im Harn ausgeschieden (~5 mM, s. auch dort).

Anders verhält es sich bei
Calcium-Überschuss (übertriebene Zufuhr oder Immobilität → Knochenabbau): Dann wird Ca++ vermehrt ausgeschieden, was der Bildung von Nierensteinen Vorschub leisten kann (diese können aus Calciumoxalat, Calciumphosphat, Ammonium-Magnesiumphosphat, Harnsäure oder Zystin - oder Kombinationen davon - bestehen).

Die Resorption von Ca++ erfolgt sowohl para- als auch transzellulär, letztere Route wird durch Parathormon (ab dem aufsteigenden Teil der Henle-Schleife) und andere Hormone gefördert.

Ca++-Ionen dringen über ECaC (epithelial calcium channels) leicht in die Tubuluszellen ein (starke Konzentrationsdifferenz plus Membranpotential), müssen dann von Bindungsprotein (Calmodulin) "abgefangen" werden, um den Konzentrationsgradienten für die Ca++-Aufnahme aufrechtzuerhalten. Der Transfer von Ca++-Ionen über die basolaterale Membran der Tubuluszelle erfolgt direkt energieabhängig (Ca++-ATPase, die Zahl dieser Transporter steigt mit dem intrazellulären
Calciumspiegel) und über Na+-Ca++-Austauscher.
 
Magnesiumresorption
  
Die Resorption von Magnesium - das im Blutplasma zu etwa 60% in ionisierter, nicht eiweißgebundener Form vorliegt und als solche filtriert wird - erfolgt in verschiedenen Tubulusabschnitten unterschiedlich (<Abbildung):
 

<Abbildung: Magnesium-Rückresorption in der Niere
Nach de Baaij JHF, Hoenderop JGJ, Bindels RJM. Magnesium in Man: Implications for Health and Disease. Physiol Rev 2015; 95: 1-46

Etwa 95% des glomerulär filtrierten Mg++ (100%) werden tubulär rückresorbiert:
 
     10-25% im proximalen Tubulus im Gefolge der Natrium- und Wasserresorption durch NHE3 (Na+-H+ exchanger type 3) und AQP1 (Aquaporin 1).
 
     50-70% im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife - parazellulär, abhängig von der Natrium- und Kaliumresorption mittels NKCC2 (Na+-K+-2Cl-cotransporter).
 
Die Claudine 16 und 19 beeinflussen die Magnesium-Permeabilität.
 
     10% des filtrierten Magnesiums werden im distalen Tubulus  rückresorbiert - reguliert durch hormonelle Einflüsse: Endothelialer Wachstumsfaktor (EGF) und Insulin aktivieren über ihre Rezeptoren (EGFR, IR) die intrazelluläre Signalkette (PI3K, Phosphoinositol-3-Kinase; Rac1, Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1) und regen - wie auch Östrogene - die Expression von TRPM6 (transient receptor potential melastatin type 6) an.
 
TRPM6 beeinflusst die Mg++-Aufnahme über den Spannungsgradienten, der sich aus der Diffusion von Kalium über ROMK (renal outer medulla K+ channel) und Kv1.1-Kaliumkanäle ergibt (voltage-gated K+ channel 1.1). An der basolateralen Membran passiert Mg++ möglicherweise unter dem Einfluss von CNNM2 (Cyclin M2), das als Magnesium-Sensor agiert.
 
Mg++ wandert abhängig vom Na+-Gradienten, der durch die Na+-K+-ATPase entsteht - deren Aktivität wiederum vom K+-Recycling via Kir4.1 abhängig ist. FXYD2 codiert die γ-Untereinheit der Na+-K+-ATPase, seine Transkription wird reguliert durch HNF1β (hepatocyte nuclear factor 1β) und PCBD1 (pterin-4 alpha-carbinolamine dehydratase 1).

  Barttin ist eine Chloridkanal-Untereinheit, unverzichtbar für die renale Chlorid-Rückresorption  Cdk5, cyclin-dependent kinase 5  ClC-Kb, chloride channel Kb

        Der größte Teil (50-70%) des filtrierten Magnesiums wird vom dicken Teil des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife rückresorbiert (hauptsächlich parazellulär: Claudin 16 , auch Paracellin genannt, ist ein Bestandteil von tight junctions und kontrolliert die parazelluläre Diffusion - Mutationen dieses Moleküls können zu Magnesiumverlust führen. Das lumen-positive Potential von +10 mV - bestimmt durch die Aktivität des Na+-K+-Cl--Kotransporters NKCC2 und die Sekretion von K+ an der apikalen Membran - treibt die Magnesiumionen blutwärts),

  
     10-25% im proximalen Tubulus, wobei die Resorption von Natrium (durch NHE3, Na+-H+ exchanger type 3) und Wasser (durch Aquaporin 1) Voraussetzung ist

        10% vom Sammelrohrsystem; die Mechanismen sind komplex und werden durch Insulin, Östrogene und Wachstumsfaktoren positiv beeinflusst (diese fördern die Expression von TRPM6 (transient receptor potential melastatin type 6), das die Mg++-Aufnahme verstärkt. Diese ist wiederum von Spannungsgradienten abhängig, die unter dem Einfluss von Kaliumkanälen und der Natrium-Kalium-Pumpe stehen.

        Etwa 5% des glomerulär filtrierten Magnesiums werden im Harn ausgeschieden, abgestimmt auf die Netto-Resorption im Darm (ca. 100 mg/d).
 
Phosphat: Resorption und Ausscheidung
  
Phosphat spielt eine entscheidende Rolle in zahlreichen Stoffwechselwegen (Erbsubstanz, Energieträger, Knochen...). Es wird glomerulär frei filtriert (~7 Gramm in 24 Stunden, rund das Zehnfache der gesamten in der extrazellulären Flüssigkeit vorhandenen Menge). Das Filtrat enthält ~1 mM/l - bei pH=7 liegen 80% als HPO4-- und 20% als H2PO4- vor.
 
      Etwa 80% werden im proximalen Tubulus ertlang seines elektrochemischen Gradienten rückresorbiert - mittels eines (durch Parathormon hemmbaren) apikalen Na/P-Symporters (genauer: NaPi IIa-Transporter; Pi = "anorganisches" Phosphat),
 
      ~10% im distalen Tubulus (pH- und Na+-abhängig);
 
      ~10% der filtrierten Menge werden im Harn ausgeschieden, was durch Nahrungsaufnahme kompensiert wird (Phosphat findet sich in pflanzlicher wie tierischer Kost in ausreichendem Maß).
 
Der proximale Tubulus resorbiert Phosphat über einen Na+/Pi-Symporter
 
     Der wichtigste Einfluss auf die Phosphatbilanz der Niere ist das Phosphatangebot: Erhöhter Plasma-Phosphatspiegel steigert die renale Sekretion von Phosphat, während Phosphatmangel die tubulären Phosphattransporter hinaufreguliert und die Sekretion vermindert.
 

>Abbildung: Wirkungen des Parathormons
Nach Martin TJ, Parathyroid Hormone-Related Protein, Its Regulation of Cartilage and Bone Development, and Role in Treating Bone Diseases. Physiol Rev 2016; 96: 831-71

Parathormon aus den Epithelkörperchen der Schilddrüse fördert die Calciumresorption in Knochen und Nieren. In der Niere regt Parathormon die Phosphatausscheidung an. Es aktiviert auch Vitamin D3, dadurch wird Calcium und Phosphat vermehrt im Darm aufgenommen


Ferner hängt die Bilanz von hormonellen Faktoren - vor allem Parathormon (PTH, >Abbildung) - und vom Säure-Basen-Gleichgewicht ab.

  Die Phosphatausscheidung steigt durch
 
     PTH (rasche Wirkung: G-Protein-gekoppelter Rezeptor; cAMP → Proteinkinase A, Phospholipase C → Proteinkinase C; Herunterregulierung des Natrium-Phosphat-Kotransporters an der apikalen Membran der Tubuluszellen)
 
     hohes Angebot (Nahrung: steigender Phosphatspiegel)
 
     Calcitonin
 
     Azidose (Phosphatpuffer im Harn verhindert zu starken pH-Abfall)
 
     Parathormon senkt die Phosphatresorption in der Niere und steigert sie in Darm und Knochen: Das balanciert sich aus, physiologischerweise bleibt der Phosphatspiegel durch Parathormon unverändert.
 
Parathormon reduziert die Resorption (steigert die Ausscheidung) von Phosphat
 
Das Gleichgewicht wird u.a. zugunsten der Phosphatresorption beeinflusst durch Wachstum, Phosphatmangel, Vit. D, Alkalose.
  
Uratresorption (Harnsäure)  
    Harnsäure bzw. ihr Salz Urat ist ein Abbauprodukt von Purinen. Seine Konzentration im Blutplasma beträgt 0,2-0,4, im glomeruläre Filtrat ≤0,25 mM/l. Urat wird

      zu 99% rückresorbiert, dann
 
      zu ~50% (der filtrierten Menge) sezerniert und
 
      wieder zu ~40% resorbiert (alles im proximalen Tubulus).
 
  
<Abbildung: Wie die Niere mit Harnsäure umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Links: Gelbe Pfeile: Rückresorption; roter Pfeil: Sekretion
 
Rechts: Mechanismen der Urat-Rückresorption (rote Pfeile)
 
Ganz oben: Parazelluläre Diffusion, darunter:
 
(1) Urataustausch gegen OH-- oder HCO3-  gekoppelt mit Na+-H+-Austausch (tertiär und sekundär aktiver Transport)
 
(2) Urataustausch gegen Monocaroboxylate wie Laktat oder ß-OH-Butyrat oder Dicarboxylate (tertiär aktiver Transport)
 
(3) Urataustausch gegen organische Anionen (tertiär aktiver Transport).
 
Aus der Tubuluszelle gelangt Urat über die basolaterale Membran auf die Blutseite (Austausch gegen ein Anion)


Dabei sind mehrere Carrier im Spiel, die Na+-unabhängig sind und Urat gegen andere Anionen (wie Bicarbonat, OH-) sowie schwache Säuren (Monocarboxylate, wie Laktat) austauschen (<Abbildung). Im frühen proximalen Tubulus überwiegt der transzelluläre Mechanismus (Aufnahme über die luminale Membran, s. oben). Der parazelluläre Weg folgt dem Urat-Konzentrationsgradienten.

Die Ausscheidungsrate beträgt schließlich ≤10% der filtrierten Menge. Als Referenzbereich für die Harnsäureclearance gilt 6–12 ml/min.

Der Uratpool im Körper eines erwachsenen Menschen wird auf ~1200 mg geschätzt; der Tagesumsatz auf ~700 mg/d, die endogene Purin-Neusynthese auf ~400 mg/d.
 
Hohe Konzentrationen an Calciumoxalat im Harn bedingt Harnsteinanfälligkeit
    
Hier noch einmal eine Übersicht über Filtration, Rückresorption und Sekretion einiger Schlüsselsubstanzen:
 

Filtration
% des glomerulären Angebots
Rückresorption
% des glomerulären Angebots
Sekretion
% des glomerulären Angebots
Glukose
100%
100%
(außer bei Überschreitung des tubulären Maximums)
-
Natrium
100%
>99%
(abhängig von Salzstatus und Aldosteronspiegel)
-
Kalium
100%
2-150%
(abhängig von Kaliumstatus und Aldosteronspiegel)
20-180%
Kreatinin
100%
-
minimal
Calcium
frei nur für Ca++
proteingebundenes Calcium wird nicht filtriert
abhängig von Parathormon- und Calcitriol-Konzentration
-
Albumin
~0,03%
rezeptorvermittelte Endozytose
-
Inulin (körperfrend)
frei
-
-
PAH (körperfremd)
frei
-
fast 100%
des tubulär-kapillären Angebots




 
  Viele Medikamente werden aus dem Blut direkt in die Tubuli sezerniert - z.B. Penizillin. (Antibiotika werden auch über den Schweiß ausgeschieden - dieser Umstand kann zur Bildung von Resistenzen beitragen.)

Stoffe wie Jod- oder Aminohippuran, Para-Amino-Hippursäure (PAH - <Abbildung) werden aus fast der gesamten Plasmamenge, das durch die Niere strömt, entfernt - filtriert (zu >80%) und vom proximalen Tubulus sezerniert (~90%, falls die Konzentration nicht zu hoch und das tubuläre Maximum nicht überschritten ist).

Die PAH-Clearance entspricht annähernd dem renalen Plasmafluss (RPF), aus diesem kann weiters - unter Berücksichtigung des Hämatokrit - die Nierendurchblutung errechnet werden (z.B. RPF = 600 ml/min, Hkt = 0.4 → renale Perfusion 1000 ml/min, errechnet aus RPF/(1-Hkt)).
 
    Der proximale Tubulus ist aufgrund seiner Enzymausstattung voll auf oxidative Energiegewinnung ausgelegt - der glykolytische Weg ist ihm verschlossen. Das bedeutet, dass ausreichende Blut- und Sauerstoffzufuhr gegeben sein muss, sonst besteht die Gefahr eines akuten Nierenversagens.

Schädigungen des proximalen Tubulusabschnitts äußern sich in erhöhter Ausscheidung von Stoffen, die hier normalerweise resorbiert werden: Glukose, Phosphat, Aminosäuren und auch Protein. Die Säureausscheidung ist dann ebenfalls gestört, dies führt zu einer Azidose. Diese Kombination (Fanconi-Syndrom
) kann durch vererbte Stoffwechseldefekte, Sauerstoffmangel oder Vergiftungen auftreten (erniedrigtes ATP in den Tubuluszellen .. blockierte Na-K-Pumpe).
 
     Anstieg der extrazellulären Harnsäurekonzentration kann zur Präzipitation z.B. in Gelenken führen (Gicht). Urikosurika erhöhen den ausgeschiedenen Uratanteil, der sogar über der filtrierten Menge liegen kann (hohe Sekretion). Sie wirken im Allgemeinen, indem sie den URAT1-Transporter hemmen.
 
Zystinurie: Da die di-basische Aminosäure Zystin beim pH des Harns schlecht löslich ist, können bei einem Transporterdefekt im proximalen Tubulus (die Folge ist mangelnde Rückresorption und daher ~20-fach gesteigerte Ausscheidung von Zystin) bei einer Zystinkonzentration von über 300 mg/l Harnsteine auftreten (betrifft jeden zweiten Zystinurie-Patienten).
 

 
      Der proximale Tubulus resorbiert 60-80% der glomerulär filtrierten Flüssigkeitsmenge; er ist reich an Mitochondrien. 20-40% des filtrierten Volumens betritt die Henle-Schleife, bestehend aus einem dünnwandigen absteigenden (wasserdurchlässigen) und einem dickwandigen aufsteigenden Schenkel (Resorption von 5-10% der filtrierten Flüssigkeitsmenge, Aufbau eines osmotischen Gradienten). Im distalen Tubulus / Sammelrohr erfolgt eine Feineinstellung von Stoffmengen und Osmolarität (Vasopressin: Wasserresorption, Aldosteron: Natriumresorption, natriuretische Peptide: Natriumausscheidung). Tubuluszellen bauen auch Peptidhormone (Angiotensine, Glukagon, Bradykinin) ab
 
      Tubulusepithelzellen sind reichlich mit Mikrovilli ausgestattet (große Resorptionsoberfläche), auch die basolaterale Membran verfügt über zahlreiche Einstülpungen. Der Natriumgradient treibt im proximalen Tubulus den Symport von Glukose und Aminosäuren an, auch die Sekretion von H+. Basolaterale Na+-Anreicherung saugt Wasser osmotisch aus dem Tubulus, sowohl trans- (Aquaporin) als auch parazellulär (tight junctions). Diese Strömung nimmt gelöste Teilchen mit (solvent drag), erhöht den hydrostatischen Druck. Die Rückresorption erfolgt isoosmotisch, die proximalen Tubuli sind mit Aquaporinen ausgestattet
 
      Der absteigende Schenkel der Henle-Schleife ist für Wasser und Harnstoff durchgängig - sowohl parazellulär als auch transzellulär (Aquaporin 1). Der dicke aufsteigende Schenkel ist nicht wasserdurchlässig, aber intensiv mit Ionenpumpen ausgestattet (hohe Zahl an Na/K-ATPasen, viele Mitochondrien). Etwa 75% der gelösten Stoffe (Natrium, Chlorid, Bicarbonat u.a.) werden in das Nierenmark befördert (Erhaltung hoher Osmolarität), der Inhalt des Tubulus gelangt hypoosmotisch (~50 mOsm) in die Rindenzone
 
      Distaler Tubulus und Sammelrohr übernehmen die - teils hormongesteuerte - "Feinabstimmung" des renalen Stoffmanagements. Hauptzellen resorbieren Kochsalz und sezernieren Kalium (lumen-negatives Potential), Zwischenzellen sezernieren Protonen und resorbieren Kalium und Bicarbonat. Die Wand der Sammelrohre ist genuin wasserundurchlässig, Einlagerung von Aquaporinen (über Wirkung von Vasopressin) ermöglicht die Resorption von Wasser (bis zu ~20 l/d)
 
      Nichtflüchtige pH-wirksame Substanzen werden über die Nieren ausgeschieden - bei üblicher Ernährung 50-100 mM/d saure Valenzen (titrierbare" Säure im Harn: Phosphate aus Nukleinsäuren, Sulfate aus schwefelhaltigen Aminosäuren, Urate aus Nukleotiden, Oxalate aus Stoffwechsel / Ernährung, Laktate aus Glukoseabbau, Ketonkörper aus Fettsäuren), bei vegetarischer Kost oder metabolischer Alkalose basische Valenzen. Das Phosphatsystem puffert den Harn, Bicarbonat ist im Harn meist nicht vorhanden. Der proximale Tubulus gewinnt mittels Na/H-Antiport ~90% des filtrierten Bicarbonats zurück, der Rest wird distal resorbiert. Die Nieren bilden üblicherweise ~70 mM/d Bicarbonatpuffer neu, ohne Carboanhydrasewirkung sinkt die H+-Ausscheidung (Azidose). Werden Säuren abgepuffert, entsteht aus Bicarbonat CO(wird abgeatmet)
 
      Durch Ausscheidung von Ammoniumionen können saure Valenzen aus dem Körper entfernt werden (NH3 ist fettlöslich, Ammonium bleibt im Tubulus). Quelle des dazu benötigten Stickstoffs ist Glutamin (1/5 des extrazellulären Aminosäurepools). Der proximale Tubulus gewinnt Glutamin aus Filtrat und Blut und verwandelt es in Ammonium und α-Ketoglutarat (aus dem Bicarbonat gewonnen wird: nur ausgeschiedenes Ammonium entlastet den Pufferstatus). Die Ammoniumsynthese kann fallweise 10-fach gesteigert werden. Bei der Metabolisierung von Glutamin fällt Glukose an (die Nieren bestreiten ~20%, im Hungerzustand, bei metabolischer Azidose oder Hypokaliämie bis zu 45% der Glukoseversorgung des Körpers)
 
      Transporter haben eine begrenzte Förderkapazität (tubuläres Maximum) - wird diese überschritten, wird ein Teil der betreffenden Substanz mit dem Harn ausgeschieden. Der Nüchtern-Blutzuckerspiegel beträgt ~90 mg/dl, die Schwellenkonzentration ~200 mg/dl (~240 mg/min Glukose filtriert, ab diesen Werten gelangt Glukose in den Harn: Glukosurie), bei 300-400 mg/dl sind sämtliche Tubuli am Transportmaximum für Glukose angelangt, bei weiterer Steigerung nimmt die Glukoseausscheidung linear mit dem Blutzuckerspiegel zu. Aminosäuren haben niedrige tubuläre Transportmaxima, bei erhöhten Blutwerten kommt es zu partieller Ausscheidung (Stabilisierung der Plasmawerte)
 
      Ca++ wird zu 65-70% im proximalen Tubulus (parazellulär) resorbiert, zu 25% im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife (parazellulär und transzellulär unter Kontrolle von Parathormon), der Rest auf 99,5% im distalen Tubulus und Sammelrohr. Ca++-Ionen dringen über epitheliale Calciumkanäle leicht in Tubuluszellen ein (Konzentrationsdifferenz plus Membranpotential), binden an Calmodulin (Aufrechterhaltung des Konzentrationsgradienten) und werden aktiv über die basolaterale Membran der Tubuluszelle  transportiert (Na/Ca-Antiport und Ca-ATPase). ~200 mg/d werden im Harn ausgeschieden, bei Immobilität (→ Knochenabbau) nimmt die Ca++-Ausscheidung zu
 
      Filtriertes Mg++ wird zu 50-70% vom dicken Teil des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife rückresorbiert (Claudin kontrolliert die parazelluläre Diffusion), 10-25% im proximalen Tubulus, 10% im Sammelrohr, angeregt durch Insulin, Östrogene, Wachstumsfaktoren. ~5% werden im Harn ausgeschieden
 
      Täglich werden ~7g Phosphat filtriert, das Filtrat enthält ~1 mM/l. Der proximale Tubulus resorbiert ~80% über einen apikalen Na/P-Symporter (durch Parathormon hemmbar), der distale Tubulus ~10%; ~10% werden ausgeschieden. Erhöhter Phosphatspiegel steigert, Phosphatmangel reduziert die renale Ausscheidung. Die Phosphatresorption wird unterstützt durch Wachstum, Phosphatmangel, Vit. D, Alkalose; die Ausscheidung durch Parathormon, Calcitonin, Azidose
 
      Harnsäure bzw. Urat ist ein Abbauprodukt von Purinen (Konzentration im Filtrat ≤0,25 mM). Urat wird im proximalen Tubulus zu 99% rückresorbiert, dann zu ~50% (der filtrierten Menge) sezerniert, und wieder zu ~40% resorbiert - frühproximal über mehrere Carrier, die gegen andere Anionen und schwache Säuren austauschen, dann parazellulär. Ausgeschieden werden ≤10% der filtrierten Menge. Der Uratpool beträgt ~1200 mg, der Tagesumsatz ~700 mg/d, die Harnsäureclearance 6–12 ml/min. Hohe Calciumoxalatausscheidung bedingt Harnsteinanfälligkeit
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.