Transport
im kardiovaskulären System (Kreislauf, Blut, Lymphe)
Atemgastransport im Blut; Hämatopoese
© H. Hinghofer-Szalkay
Allosterischer Effekt: ἄλλως = anders, στερεός = Ort (Konformationsänderung)
Bohr-Effekt: Christian Bohr
Erythropoetin: ἐρυθρός = rot, ποιεῖν = machen
Hämoglobin: αἷμα = Blut, globus = Kugel (besteht aus vier Globinen, die kugelförmig sind)
Haldane-Effekt: John S. Haldane
Hamburger-Effekt: Hartog J. Hamburger
Hüfner'sche Zahl: Gustav v. Hüfner
Isoplethen: ἴσος = gleich, πλήθος = Menge
isosbestisch: ἴσος = gleich, σβέσις = Auslöschung
1
ml Blut kann 0,2 ml Sauerstoff aufnehmen - 70mal mehr als dies (bei
gleichem Partialdruck) in Wasser möglich wäre. Es ist das Hämoglobin
(Hb), das den Sauerstoff in der Lunge aufnimmt - und bei sinkendem
Partialdruck im Gewebe wieder abgibt. Und zwar schon bei einem
Partialdruck, der eine gute O2-Versorgung der Zellen ermöglicht. Eine S-förnigen Bindungskurve (% sauerstoffbeladenes Hämoglobin als Funktion des pO2) ist Zeichen dieses speziellen Verhaltens, das auf einem allosterischen Effekt beruht.
Die S-förmige Bindungskurve ist von mehreren Faktoren beeinflusst: pCO2, pH (Bohr-Effekt), dem Erythrozytenprodukt 2,3-DPG, Temperatur; fetales Hämoglobin (HbF) hat eine höhere Bindungskraft als adultes (HbA). Der Zweck: Sauerstoff wird leichter abgegeben, wenn es der Stoffwechsel erfordert (pCO2, pH, 2,3-DPG); Sauerstoff wird in der Plazenta vom Blut der Mutter abgegeben, vom Blut des Feten aufgenommen.
Sauerstoffbeladenes (oxygeniertes) Hämoglobin hat andere optische (spektrale) Eigenschaften als desoxygeniertes; auf diesem Prinzip beruht die Oximetrie, d.h. die Messung der Sauerstoffsättigung des Blutes, die auch in vivo erfolgen kann.
Die Neubildung von Blutkörperchen (Hämatopoese) erfolgt im roten Knochenmark und ist gesteuert durch Wachstumsfaktoren und Interleukine (Leukozyten, Thrombozyten) sowie Erythropoetin
(Erythrozyten). Dessen Bildung in der Niere hängt von der
Sauerstoffverfügbarkeit in Blut und Gewebe ab. Es kann in hoher
Konzentration die rote Blutbildung um ein Mehrfaches steigern (wie das
nach Blutverlust oder infolge chronischer Hypoxie, z.B. bei
Höhenaufenthalt, geschieht).
|
>Abbildung: Sauerstoffsättigung als Funktion des Sauerstoffpartialdrucks (Bindungskurve)
Bild rechts: Wikipedia
Links:
Allosterie am Hämoglobinmolekül; nimmt eine der vier Hämgruppen
Sauerstoff auf, dann kippen die Moleküle in eine Position, in der
Hämgruppen O2 leichter anlagern. Hohe Sauerstoffaffinität in der R-Form (relaxed), niedrige in der T-Form (tense).
Rechts: Sauerstoffsättigung von
Myoglobin (rot - einfache enzymatische Bindungskurve) und Hämoglobin
(blau - allosterische enzymatische Bindungscharakteristik). Herausgehoben ist der hohe Partialdruck von >3,5 kPa bei
Halbsättigung (50%) des Hämoglobins
Sauerstoff (O2) löst sich in Wasser und Körperflüssigkeiten nur sehr
eingeschränkt (bei arteriellen
Partialdruckwerten ≈3 ml/l oder 0,3 Volums%). Das ist viel zu wenig, um die vom Körper benötigten 300 bis 5000 ml O2 pro Minute aus der Lunge in das sauerstoffverbrauchende Gewebe zu bringen (bei einem Herzzeitvolumen von ≈6 l/min könnten höchstens 18 ml Sauerstoff pro Minute transportiert werden).
Diese
Diskrepanz wird durch den Transport von O2 mittels Hämoglobin (Hb) 
in den Erythrozyten überbrückt: Bei
voller Sättigung bindet 1 Gramm Hämoglobin 1,34 ml Sauerstoff (Hüfner'sche Zahl):
1g Hämoglobin kann 1,34 ml O2 binden
|
Normalerweise enthält ein Liter Blut an die 150 g Hämoglobin.
Damit beträgt die Sauerstoff-Transportkapazität des Blutes
≈200 ml O2/l Blut (150 x 1,34) oder 20 Volums%.
Hämoglobin
hat etwa 64 (4 x 16) kDa molare Masse, seine 4 Eisenatome 224 (4 x 56) Da, d.h. Hämoglobin besteht massenmäßig zu etwa 0,35%
aus Eisen. Eisen ist wichtig, um Sauerstoffmoleküle in eine lockere
(reversible) Fixierung zwischen Eisenatom und Globin zu bringen. So
kann der Sauerstoff bei arteriellen Partialdruckwerten an das
Hämoglobin angelagert und bei niedrigeren (venösen) Werten wieder
abgegeben werden. Dabei weist das Hämoglobinmolekül unterschiedliche Eigenschaften auf, je nachdem, ob es Sauerstoff enthält oder nicht (Allosterie ): Nimmt eine der vier Hämgruppen O2 auf, wechselt das Molekül in eine Form, die O2 leichter bindet (hohe Sauerstoffaffinität besteht in der R-Form (relaxed), niedrige in der T-Form (tense) des Moleküls, >Abbildung). Dadurch nimmt die Bindungskurve für Sauerstoff eine sigmoide Form an.
Diese S-Form der
Bindungskurve des Sauerstoffs an Hämoglobin (Abbildungen) ist ein
Geniestreich der Natur: Auf diese Weise (bedingt durch einen allosterischen Effekt)
wird in den Blutkapillaren Sauerstoff bereits bei viel höheren
Partialdruckwerten vom Hämoglobin an das Gewebe abgegeben als das bei
einfacher Bindungskinetik (Beispiel Myoglobin) möglich wäre. Das bedeutet, dass für die Diffusion des eher
schlecht löslichen Sauerstoffs durch die Gewebeflüssigkeiten ein
ausreichendes Partialdruckgefälle zur Verfügung steht.
<Abbildung: Sauerstoffsättigung des Hämoglobins als Funktion des Sauerstoff- (Abszisse) und CO2-Partialdrucks (verschiedene Kurven)
Mit steigendem pCO2
verläuft die Sauerstoffbindungskurve des Hämoglobins zusehends flacher
(rechtsverschoben: Bohr-Effekt).
Partialdruckwerte in mmHg
(7,5 mmHg = 1 kPa)
Hämoglobin transportiert nicht nur Sauerstoff (O2), sondern auch Kohlendioxid (CO2)
und nimmt an der Blutpufferung teil.
Löslichkeit und Henry-Gesetz: Die physikalische Lösung eines Gases in den Körperflüssigkeiten hängt vom
Partialdruck des Gases ab (Henry-Gesetz). Danach beschreibt eine - für das konkrete Gas in der konkreten Flüssigkeit gültige - Löslichkeitskoeffizienten das Verhältnis der Konzentration Hc eines gelösten Gases in Relation zu seinem Gaspartialdruck p:
So
kann die in der Flüssigkeit gelöste
Gasmenge aus dem Partialdruck berechnet werden. Je größer [H], desto
höher ist die Löslichkeit des Gases in der Flüssigkeit, und desto mehr
Gas (höherer Wert für c) ist bei gegebenerm Partialdruck in einer
bestimmten Menge Flüssigkeit enthalten. Wie viel Gas sich in
einer
Flüssigkeit löst, d.h. wie hoch der konkrete H-Wert ist, ist von den
jeweiligen Substanzen (Flüssigkeit einerseits, Gas andererseits)
abhängig. Für jede Kombination gilt ein spezieller
Löslichkeitskoeffizient.
In Wasser
(und Blutplasma) ist die Löslichkeit von Kohlendioxid etwa 20-mal so
groß wie die von Sauerstoff (und die von Sauerstoff wesentlich höher
als die von Stickstoff):
Löslichkeit (Mol / mm Hg)
|
Sauerstoff
|
Kohlendioxid
|
Stickstoff
|
1,4 x 10-6
|
3,3 x 10-5
|
7 x 10-7
|
In arteriellem Blut mit einem pO2 von ≈15 kPa errechnen sich zum Beispiel 3 ml physikalisch gelöstes O2 pro Liter Blut.
(Tatsächlich beträgt die Sauerstoff-Transportkapazität von einem Liter
Blut - bei einer Hämoglobinkonzentration von ≈150
g/l - ≈200 ml - Hüfner'sche Zahl: 1,34 ml O2/ g Hb).
>Abbildung: Einflüsse auf die Hb-O2-Bindungskurve
Die Bindungsfähirkeit des Hämoglobins gegenüber Sauerstoff wird beeinflusst durch die Temperatur (niedrige Temperaturen verlangsamen den Stoffwechsel und reduzieren den Sauerstoffbedarf des Gewebes), den pH- und pCO2-Wert (bei niedrigem Sauerstoffpartialdruck kann mehr Kohlensäure transportiert werden: venöses Blut), und 2,3-DPG
Die
Intensität der Sauerstoffanlagerung am Hämoglobin (abhängig vom
Partialdruck) ist von mehreren Faktoren abhängig (>Abbildung), wie
CO2-Partialdruck (O2-Bindung sinkt mit pCO2 → Rechtsverschiebung der Sauerstoffbindungskurve mit steigendem Kohlendioxidpartialdruck, <Abbildung oben)
pH-Wert (O2-Bindung steigt mit pH - Bohr-Effekt → je basischer das Blut, desto weiter nach links ist die Bindungskurve verschoben, Sauerstoff wird erst bei niedrigerem pO2 abgegeben)
Temperatur - die O2-Bindung nimmt mit abnehmender Temperatur zu (niedrige Temperaturen bremsen den Stoffwechsel, der Sauerstoffvedarf der Zellen nimmt ab)
Konzentration an 2,3-Biphosphoglyzerat (2,3-BPG, 2,3-Diphosphoglyzerat 2,3-DPG)
in den Erythrozyten (Abbildungen). An Desoxyhämoglobin (die T-Form des Hämoglobins, s. >Abbildung oben) gebundenes 2,3-BPG
stabilisiert diese Form und verhindert den Übergang in die
sauerstoffaffine R-Form, die Bindungskurve verlagert sich nach rechts
<Abbildung: Sauerstoffbindungskurve in Abhängigkeit von der 2,3-DPG-Konzentration im Erythrozyten
Nach einer Vorlage bei sciencedirect.com
Je
höher die Konzentration an 2,3-DPG in den Erythrozyten (physiologisch
um 5 mM), desto intensiver die Arretierung des Hämoglobins in der
weniger "sauerstoff-freundlichen" T-Form. Die Bindungskurve verschiebt
sich nach rechts, Sauerstoff wird schon bei höheren pO2-Werten an das Gewebe abgegeben
Die Sauerstoffabgabe
vom Hämoglobin wird begünstigt durch CO2, H+-Ionen, 2,3-DPG und Temperaturanstieg. Das erhöht das O2-Angebot an das Gewebe (Abgabe bei höherem pO2, Rechtsverschiebung der Bindungskurve).
Umgekehrt nimmt das Blut Sauerstoff umso leichter auf, je niedriger pCO2, Temperatur, 2,3-DPG-Konzentration und H+-Ionenkonzentration sind - diese Faktoren begünstigen die Sauerstoffaufnahme des Hämoglobins (Linksverschiebung der Bindungskurve).
Zunahme des [2,3-DPG] in den Erythrozyten (physiologisch um 5 mM/l) senkt die O2-Bindung des Hämoglobins, wodurch der Sauerstoff eher abgegeben wird und einer Gewebehypoxie entgegengewirkt wird (<Abbildung). Höhenakklimatisierte
Menschen haben erhöhte 2,3-DPG-Spiegel in ihren Erythrozyten, wie auch
Patienten mit Herz- oder Lungenerkrankungen mit verringerter
Sauerstoffzufuhr an das Gewebe.
Auch die Aminosäurezusammensetzung der Hämoglobinketten spielt eine
Rolle: So unterscheidet sich das Hämoglobin bei Sichelzellenanämie nur
in einer einzigen Aminosäure von normalem HbA, aber es neigt
im desoxygenierten Zustand zur Kristallisation, was die roten
Blutkörperchen deformiert und die Mikrozirkulation behindert.
>Abbildung: HbF bindet Sauerstoff bei niedrigeren pO2-Werten als HbA...
...anders
ausgedrückt: Sauerstoff hat die Tendenz, von mütterlichem zu fetalem
Hämoglobin zu wandern, da es hier (bei gegebenem pO2) stärker gebunden wird
Ein weiterer Einfluss der Proteinstruktur auf die O2-Bindungscharakteristik des Hämoglobins spielt während der Schwangerschaft eine wichtige Rolle: Fetale Hämoglobine (HbF)
unterscheiden sich in der Aminosäuresequenz der Untereinheiten von
adultem Hämoglobin (HbA), was in einer steileren Bindungskurve
resultiert (>Abbildung). Der Sinn liegt in einer besseren
Sauerstoffversorgung des Feten, der ja sonst aufgrund der
Partialdruckverhältnisse bei der Konkurrenz um Sauerstoff das Nachsehen
hätte.
Außerdem ist die Affinität des fetalen Hämoglobins für 2,3-DPG niedriger als bei HbA (2,3-DPG arbeitet ja der Zielsetzung, Sauerstoff stärker an Hämoglobin binden zu können, entgegen).
Unmittelbar nach der Geburt befindet sich im Kreislauf des Neugeborenen noch ≈80% des Hämoglobins als HbF und wird schrittweise durch HbA ersetzt; dieser Prozess ist einige Monate postpartal weitgehend abgeschlossen.
Näheres zum Sauerstofftransport im Neugeborenen und zum fetalen Hämoglobin s. dort.
Schließlich können eingeatmete Gase toxisch auf den Mechanismus des Sauerstofftransports wirken. Kohlenmonoxid (CO) ist ein farb- und geruchloses Gas, das durch unvollständige
Verbrennung von Kohlenwasserstoffen entsteht. Es ist giftig, da es an
Hämoglobin bindet und Sauerstoff dabei vom Häm-Bindungsort verdrängt:
CO bindet >200mal stärker an Hämoglobin
als Sauerstoff. In der Nähe von dichtbefahrenen Straßen oder in
verrauchten Räumen kann der COHb-Anteil im Blut über 5% betragen. Bei
Tauchern kann es zu Vergiftungen kommen, wenn CO-hältige Luft als
Atemgas komprimiert und über längere Zeit aus dem SCUBA-System geatmet wird - s. auch dort.
Bei
einem CO-Anteil in der Luft von ≈0,1% ist bereits mehr als die Hälfte
des Hämoglobins blockiert. COHb ist kirschrot (rosiges Aussehen von
CO-Vergifteten). Therapie: Kohlenmonoxid kann
vom Hämoglobin durch Sauerstoff mit hohem Partialdruck verdrängt werden
(Druckkammer).
Die Diffusion von CO - also die CO-Aufnahme pro Zeit - in das Blut kann errechnet werden, wenn man die Diffusionskapazität DCO und das Partialdruckgefälle ΔpCO (hier zwischen Luft und Alveolarraum) kennt:
wobei DCO ≈20 ml/min/mmHg beträgt.
Über Kohlenmonoxid als Signalstoff s. dort.
<Abbildung: Transportformen des Kohlendioxids in venösem Blut
Modifiziert nach einer Vorlage bei pathwaymedicine.org/carbon-dioxide-transport
CO2 diffundiert von Gewebezellen in der Körperperipherie in kapilläres Blut. Dort wird es in drei Formen weiterbefördert: Zu ≈4% physikalisch gelöst (der pCO2 steigt von ≈40 auf ≈46 mmHg an), in den Erythrozyten zu ≈6% als Carbaminohämoglobin (also proteingebunden), der Rest (90%) als Bikarbonat (dazu ist Carboanhydrase notwendig) - davon 1/3 in den Erythrozyten und 2/3 im Blutplasma (Austausch gegen Chloridionen: Chloride shift).
Die entstandenen Wasserstoffionen binden an das Hämoglobin und bewirken den Bohr-Effekt (s. weiter unten)
CO2-Transport im Blut.
Das im Stoffwechsel entstandene Kohlendioxid wird von venösem Blut aus
den Geweben zur Lunge transportiert, und zwar in verschiedener Form
(<Abbildung):
Als CO2 physikalisch gelöst, vorwiegend im Blutplasma. Dies trifft für etwa 4% der zu transportierenden Menge zu
Als Carbaminohämoglobin - proteingebunden - in den Erythrozyten (etwa 6%)
Als Bikarbonat, das durch Einwirkung von Carboanhydrase ausreichend rasch aus CO2 entsteht und dann zu 2/3 mittels eines Austauschers (HCO3- gegen Cl-)
in der Membran der Erythrozyten in das Blutplasma überwechselt
(Chlorid-shift, Hamburger-Effekt), 1/3 des Bikarbonats verbleibt in den Erythrozyten. In der Lunge läuft dieser Vorgang umgekehrt ab
Venöses Blut enthält um rund 10% mehr CO2 als arterielles (bei körperlicher Ruhe, bei Muskelarbeit ist der der Anstieg des transportierten Kohlendioxids und des pCO2 höher, je nach Belastungsgrad).
>Abbildung: CO2-Bindungskurven in vollständig desoxygeniertem (blau), gemischt-venösem (violett) und arteriellem Blut (rot)
Modifiziert nach einer Vorlage bei Levitzky MG, Pulmonary Physiology, 9th ed. McGraw-Hill Education 2018
Die Lage der Bindungskurven (je höher der Kohlendioxidpartialdruck, desto größer der CO2-Gehalt
im Blut) hängt vom Sauerstoffpartialdruck ab (Haldane-Effekt). Die
physiologisch besonders relevanten Punkte (arteriell, gemischt-venös)
sind hervorgehoben
Stellt man die transportierte Menge an Kohlendioxid als Funktion des in der Blutprobe herrschenden CO2-Partialdrucks
dar, ergibt sich der in der >Abbildung gezeigte Zusammenhang. Diese
Bindungskurven sind im physiologischen Partialdruckbereich wesentlich
steiler als diejenigen für Sauerstoff (Hämoglobin), der arterio-venöse
Partialdruckunterschied (≈40 und ≈46 mmHg) beträgt nur etwa ein Zehntel
dessen, was für Sauerstoff gilt (≈40 und ≈100 mmHg, s. weiter oben).
Die Abbildung lässt auch erkennen, dass die Bindungskurven davon abhängen, wie hoch die
Sauerstoffsättigung des Hämoglobins ist; diese als Haldane-Effekt
bezeichnete (und im Folgenden näher erläuterte) Tatsache bedeutet, dass
die Erythrozyten CO2 umso leichter aufnehmen können, je
geringer die Sauerstoffbeladung des Hämoglobins ist. Dieser Einfluss
scheint bei Betrachtung der Kurven nicht sehr stark zu sein, ist aber
doch physiologisch wesentlich: Genau dann, wenn die roten
Blutkörperchen Sauerstoff an die Gewebe abgeben, steigt die
Aufnahmefähigkeit des Hämoglobins für CO2, was den Transport aus dem Gewebe zur Lunge erleichtert und unterstützt.
Sauerstoff einerseits und H+-Ionen bzw. CO2
andererseits haben am Hämoglobinmolekül gegenseitige Effekte; werden
vermehrt Wasserstoffionen gebunden, nimmt die Anlagerungsbereitschaft
für Sauerstoff ab, andererseits vermindert Sauerstoff den Transport von
Kohlendioxid (CO2 <--> H2CO3 <--> H+ + HCO3-). Daraus ergeben sich zwei Effekte, die als Bohr- und Haldane-Effekt bezeichnet werden:
<Abbildung: "Hämoglobin-Muli"
Bohr-Effekt: Die O2-Bindungsfähigkeit
des Hämoglobins ist abhängig von pH-Wert (und damit indirekt von pCO2), Ansäuerung senkt die Sauerstoff-Affinität, Alkalisierung steigert sie.
Haldane-Effekt: Das CO2-Transportvermögen
des Blutes nimmt mit steigendem O2-Partialdruck ab und umgekehrt.
Am Hämoglobinmolekül
besteht also eine 'Konkurrenz' um Aufnahme von H+-Ionen (Pufferung)
einerseits (CO2!), und O2-Molekülen am Häm andererseits. Gemeinsam sorgen der Bohr- und der Haldane-Effekt im Gewebe dafür, dass der CO2-Gradient im Erythrozyten nicht so stark ansteigt, dass die Diffusion dadurch behindert würde (der pCO2 steigt ja im aktiven Gewebe nicht stark an).
>Abbildung: Atemgasaustausch und Hamburger-Effekt
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2013
Oben: Zellen im Gewebe produzieren CO2, dieses diffundiert über Interstitium und Endothel in Erythrozyten und wird durch die Wirkung der Karboanhydrase (CAH) rasch zu Bikarbonat umgewandelt. Bikarbonat
wird anschließend - im Austausch gegen Chloridionen - über die
Erythrozytenmembran in das Blutplasma weitergereicht (* Bande-3-Antiporter), um die Reaktion
nicht zu behindern ("Hamburger-shift").
Entstandene H+-Ionen werden an Hämoglobin gebunden (HHb), der rote Blutfarbstoff entfaltet so seine Pufferwirkung. CO2 liegt zu 90% als Bikarbonat, zu 6% über direkte Bindung an Hb (HbCO2, Karbaminohämoglobin) und zu 4% physikalisch gelöst vor (der pCO2 steigt an, z.B. von 40 auf 45 mmHg).
Infolge des Partialdruckgradienten (niedriger pO2 im Gewebe) und wegen des Bohr-Effekts (verringerte O2-Bindung bei Ansäuerung) ist die Abgabe von Sauerstoff aus dem Blut begünstigt, und dieses diffundiert zu den Gewebszellen.
Unten: Die Vorgänge kehren sich in der Lunge um, Sauerstoff gelangt in das Blut und Kohlendioxid in die Alveolarluft
Entsprechend den in der Tabelle angegebenen Löslichkeitskoeffizienten ist die physikalisch gelöste Menge der Atemgase recht unterschiedlich:
In arteriellem Blut (pO2 von ≈15 kPa) beträgt die pro Liter gelöste Sauerstoffmenge 3 ml/l (das ist knapp 1,5% der Gesamtmenge, der Großteil - rund 200 ml/l - ist an Hämoglobin angelagert); in venösem Blut hängt die Menge vom Partialdruck ab, bei körperlicher Ruhe ist es ≈1 ml/l.
Kohlendioxid
löst sich wesentlich besser; bei 40 mmHg (≈5 kPa) Partialdruck ergibt
sich ein Wert von ≈20 ml/l (das sind etwa 4% der Gesamtmenge von ≈500 ml/l).
CO2, das (im Gewebe) in
rote Blutkörperchen eintritt, kann hier unter beschleunigender Wirkung
des Enzyms Karboanhydrase
(Carbonic anhydrase CAH) zügig zu Kohlensäure umgewandelt werden. CAH wird von den
Erythrozyten stark exprimiert, insoferne gleichen sie Zellen im Magen
(Belegzellen: Salzsäureproduktion) und Tubuluszellen in der Niere.
Dieser Vorgang läuft im Blutplasma sehr langsam ab, da hier keine
Karboanhydrase vorliegt; das Plasma trägt zum Kohlendioxidtransport
hauptsächlich über den Hamburger-Effekt (also indikekt) bei, wo es
Chloridionen liefert (und Bikarbonat aus dem Erythrozyten aufnimmt).
Kohlensäure dissoziiert dann zu Bikarbonat und Wasserstoffionen (>Abbildung oben). Letztere werden an Hämoglobin gebunden (HHb - Pufferwirkung des Hämoglobins). Für H+-Ionen ist die Erythrozytenmembran kaum durchlässig.
Um eine Anreicherung von Bikarbonat
- welche diese Reaktion behindern würde - zu vermeiden, ist es
zweckmäßig, dieses gegen Chloridionen auszutauschen. Das erfolgt über
einen Anionenaustausch über die Erythrozytenmembran (Bande-3-Protein), und der Effekt wird als Hamburger-Shift
(Chlorid-Shift, Hamburger-Effekt ) bezeichnet. Ein Großteil des
entstandenen Bikarbonats gelangt auf diese Weise aus den Erythrozyten, und
typischerweise ist die Chloridkonzentration in venösem Blut niedriger als in arteriellem.
Karbaminohämoglobin (HbCO2) ist eine direkt an Hämoglobin gebundene Transportform des Kohlendioxids (6% der Gesamtmenge an arterio-venös ausgetauschtem CO2).
Die Umdrehung der Vorgänge (wie sie in der Lunge stattfindet) ist im unteren Teil der >Abbildung oben gezeigt.
<Abbildung: Isoplethen im Blut und O2-CO2-Diagramm
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Blaue Kurven verbinden Punkte eines bestimmten Sauerstoffgehalts, rote solche eines bestimmten Kohlendioxidgehalts im Blut (Isoplethen). Die Neigung der blauen Kurven repräsentiert den Bohr-Effekt (ohne diesen wären die Linien Senkrechte).
Punkt a: arterielle Werte (pO2 = 100 mmHg, pCO2 = 40 mmHg, Sauerstoffgehalt 20 Vol-%, Kohlendioxidgehalt 48 Vol-%).
Punkt v: gemischt-venöse Ruhewerte (pO2 = 40 mmHg, pCO2 = 46 mmHg, Sauerstoffgehalt ≈15 Vol-%, Kohlendioxidgehalt 52 Vol-%).
Die dunkelgrüne Linie verbindet alle möglichen O2-CO2-Kombinationen bei einer gesunden Lungenfunktion (v gemischt-venös, a arteriell, l Luft)
Eine besondere Form der Darstellung der Zusammenhänge im Atemgastransport stellen Isoplethen dar (<Abbildung); das sind Zustandskurven in einem pCO2-pO2-Diagramm,
die jeweils Punkte gleichen Gasgehalts verbinden. Die wechselseitige
Abhängigkeit des Transports der beiden Atemgase am Hämoglobin bewirkt
die eigentümlichen Krümmungen der Isoplethenkurves des Blutes.
Unterschiede in der Sauerstoffsättigung:
Wie viel
Sauerstoff aus den Kapillaren abgegeben wird, hängt vom Bedarf des Gewebes ab.
Dieser ist unterschiedlich:
So verbrauchen die
Nieren nur 6% des arteriell
angebotenen Sauerstoffs (hoher Anteil funktioneller Durchblutung, geringer Anteil nutritiver Durchblutung),
der
Herzmuskel hingegen mindestens 60% des arteriell
angebotenen Sauerstoffs (ausbelastete Muskulatur bis zu ≈90%).
Das
Gehirn nimmt im Schnitt weniger als 30% des arteriell angebotenen
Sauerstoffs in Anspruch (aktive graue Substanz mehr als weiße).
Der Unterschied
zwischen arterieller und venöser O2-Menge heißt arterio-venöse Sauerstoffdifferenz (AVDO2).
Bei einem arteriellen Sauerstoffangebot von 20 Volumsprozent (ml O2 / 100 ml Blut) beträgt in
obigem Beispiel daher die arterio-venöse Differenz in der Niere ≈1 Vol%, im Gehirn <6
Vol%, im Herzmuskel ≥12 Vol%.
Das Blut im rechten Herzen (gemischt-venös aus dem gesamten Körper) enthält bei
körperlicher Ruhe etwa 150 ml O2/l, die AVDO2
beträgt dann 50 (200-150) ml/l Blut (5 Vol%). Das bedeutet, der Körper verbraucht 1/4 des
arteriell angelieferten Sauerstoffs (25% Ausnützung, 75% Reserve).
Mit zunehmender
körperlicher Belastung steigt die AVDO2
auf bis zu 180 ml/l (18 Vol% - 90% Ausnützung, 10% Reserve) - maximal belastete
Muskulatur (Arbeitsumsatz) verbraucht den arteriell angelieferten Sauerstoff fast
vollständig.
>Abbildung: Hämatopoese
Nach einer Vorlage bei Rassow / Deutzmann / Hauser, Duale Reihe: Biochemie, Thieme 2008
Hämatopoese. Pluripotente Stammzellen stellen den Ursprung aller Zell-Linien dar (>Abbildung). Sie werden durch den Stammzellfaktor (SCF, Stem cell factor) aktiviert. Dieser funktioniert über Tyrosinkinase-Aktivierung und ist für Überleben, Proliferation und Differenzierung von (hämatopoetischen) Stammzellen unentbehrlich.
Die Bildung von Blutkörperchen im roten Knochenmark ist durch spezifische Wachstumsfaktoren gesteuert. Dies gilt auch für die Bildung der roten Blutkörperchen (Erythropoese).
Erythropoetin
(EPO) ist ein 34-kDa Glykoprotein, das von peritubulären
interstitiellen (fibroblastenähnlichen) Zellen der Niere und ein wenig
auch von Kupffer'schen Sternzellen der Leber
(beim Embryo vor allem von perisinusoidalen Leberzellen) gebildet wird.
Je geringer der Hämatokrit (und damit Hämoglobingehalt), desto niedriger ist die Sauerstofftransportkapazität des Blutes und
umso stärker wird die Erythropoetinbildung angeregt. Der EPO-Spiegel
verhält sich umgekehrt proportional zum Hämatokrit, und zwar steigt er
mit sinkendem Hkt exponentiell an (<Abbildung).
Peritubuläre Fibroblasten in der Nierenrinde messen das Sauerstoffangebot über Prolylhydroxylasen (diese haben Eisen als essentiellen Kofaktor). Unter normoxischen Bedingungen "markieren" Prolylhydroxylasen den hypoxie-induzierbaren Faktor HIF-2α zur Ubiquitinierung, d.h. für den Abbau. Zellen überall im Körper synthetisieren unter normoxischen Normalbedingungen konstitutionell (ständig) HIF-α, aber es wird - weil monomer labil - laufend abgebaut.
Das ändert sich bei erniedrigter Sauerstoff- oder Eisenverfügbarkeit: Diese Bedingungen unterdrücken die Prolyl-Hydroxylase-Aktivität; das stabilisiert HIF-α, es wird dimerisiert und regt zusammen mit seinem Partnermolekül ARNT (Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) die Transkription des Erythropoetin (Epo)-Gens an.
<Abbildung: Erythropoetin im Blutplasma als Funktion des Hämatokrit
Nach Erslev AJ: Erythropoietin. N Engl J Med 1991; 324: 1339-44
Mit abnehmendem Hämatokrit nimmt die EPO-Konzentration im Blut exponentiell zu
Maßstab der Ordinate logarithmisch
Rasche Reaktion: Der Sinn dieses komplizierten Mechanismus scheint darin zu bestehen,
dass lokal und prompt auf Sauerstoffmangel reagiert werden kann: Das Prolyl-Hydroxylase- HIF-2α- System ist ständig aktiv, und O2-Mangel führt zu rascher und effizienter Anregung des Epo-Mechanismus (HIF-2α liegt jederzeit schon vor und muss nicht erst synthetisiert werden, was vergleichsweise langsam ablaufen würde).
Erythropoetin wirkt über Rezeptoren, die zur
Zytokinrezeptorfamilie gehören und zu ihrer Wirkung die Aktivierung von Janus-Kinase benötigen. Es fördert die Umwandlung von myeloischen Vorläuferzellen (erythroide CFUs: BFU-E = Erythroid burst forming unit zu CFU-E = Erythroid colony forming unit
und weiter zu Pronormoblasten), die sich schließlich zu reifen
Erythrozyten weiterentwickeln.
Erythropoetin hat auch andere Funktionen, z.B. ist es
an der Wundheilung beteiligt.
Erythropoetin (Serum)
6-25 IU/l
kann bei Sauerstoffmangel um das ≈1000-fache zunehmen (<Abbildung)
Biologische Halbwertszeit 6 h
Verminderter Sauerstofftransport zum Gewebe (Hypoxämie)
führt zu erhöhter renaler Erythropoetinproduktion. Die Folge ist
vermehrte Reifung von Erythrozyten, Hämatokritanstieg und verbesserter
Sauerstofftransport.
Mitte: Nichtlinearer Anstieg des
Serum-Erythropoetinspiegels mit sinkendem Hämatokrit (als Zeichen
zunehmender Hypoxie in den Geweben)
Der Erythropoetinspiegel kann bei
hypoxischem Stress (Sauerstoffmangel) um drei Zehnerpotenzen zunehmen. Das kann geschehen durch (>Abbildung)
lokalen pO
2-Abfall, z.B. bei verringerter Nierendurchblutung,
zentrale
Hypoxie (niedriger arterieller pO
2
- z.B. Höhenaufenthalt),
bei ungewöhnlich hoher Sauerstoffaffinität des Hämoglobins: So führt Zufuhr von
alkalotischem oder von konserviertem Blut mit niedrigem 2,3-DPG-Spiegel
beim Empfänger zu gesteigerter Produktion von Erythropoetin.
Die Erythropoetinsynthese wird auch durch andere Faktoren beeinflusst:
Noradrenalin, Schilddrüsenhormone, Androgene, Adenosin und
Prostaglandine (PGE2) fördern seine Freisetzung; Östrogene hemmen sie (rotes Blutbild!).
Allgemein wird die Hämatopoese u.a. durch Zytokine gesteuert, die von Endothel-
und Stromazellen sowie Knochenmarkmakrophagen gebildet werden. Auch
spielen extrazelluläre Matrixproteine wie Integrine als Signalgeber eine wichtige Rolle bei der Feinregulierung der Blutbildung.
Die Anbindung an das Immunsystem bedingt u.a., dass entzündliche Vorgänge die Mobilisierung
von Leukozyten für die allgemeine und adaptive Immunabwehr stimulieren.
Zu den Signalgebern der Hämatopoese zählen Faktoren, die sowohl stimulierend als auch hemmend wirken können:
FLT-3/FLK-2 = Rezeptor-Tyrosinkinase, diese aktiviert zusammen mit Interleukinen und anderen Wachstumsfaktoren (SCF = stem cell factor, G-CSF = granulocyte-colony stimulating factor u.a.) Stammzellen zu pluripotenten CFUs
Andererseits wird einigen Faktoren eine bremsende Wirkung auf die Aktivierung von Stammzellen zugeschrieben (MIP = macrophage inflammatory protein, TGF = transforming growth factor)
<Abbildung: Spektroskopie von Hämoglobin
Nach Hu D, Huang L. Negative hemodynamic response in
the cortex: evidence opposing neuronal deactivation revealed via
optical imaging and electrophysiological recording. J Neurophysiol
2015; 114: 2152-61
Isosbestische Punkte
befinden sich bei Wellenlängen, bei denen sich die Lichtabsorption eines
Systems im Verlauf einer Reaktion nicht ändert - in diesem Fall
zwischen oxygeniertem und desoxygeniertem Zustand.
Bestimmungen der
Sauerstoffbeladung des Hämoglobins erfolgen bei Wellenlängen, bei denen
sich die Absorptionskurven deutlich unterscheiden
Oxigeniertes und desoxigeniertes Blut haben unterschiedliche Absorptionsspektren (<Abbildung). Dies macht man sich in der Pulsoximetrie zunutze, mit der man in der Klinik die Sauerstoffsättigung des Blutes
perkutan abschätzen kann. Normalerweise beträgt der Sättigungswert (SpO2, saturation of peripheral oxygen) mindestens 95%.
Die durchblutungssynchronen Pulsationen des
Signals können für gleichzeitiges Herzfrequenz-Monitoring genutzt werden -
daher "Puls-Oximetrie" (>Abbildung).
Die Nieren sind die Hauptquelle von Erythropoetin; Nierenversagen ist
u.a. durch eine Abnahme der Kennwerte des roten Blutbilds (Hämatokrit,
Erythrozytenzahl, MCH, Sauerstofftransportkapazität des Blutes)
gekennzeichnet.
>Abbildung: Pulsoximetrie-Aufbau zur Ermittlung der Sauerstoffsättigung des Hämoglobins
Nach einer Abbildung bei nonin.com
Die
auf einem Finger oder Ohr angebrachte Anordnung (Clip oder
Klettverschluss) enthält eine Lichtquelle (660 und 940 nm) und einen
Photosensor (Unterschied
zwischen oxygeniertem und desoxygeniertem Hämoglobin).
Bei Kleinkindern
wird die Anordnung am Fuß oder Handgelenk angebracht
Das rote Knochenmark hat einen extrem hohen Zellumsatz. Auf Stoffe, die
das Zellwachstum stören, reagiert es daher besonders empfindlich.
Strahlung, Umweltgifte (z.B. organische Lösungsmittel) und zahlreiche
Medikamente (z.B. Antibiotika) können das Knochenmark schädigen und das Blutbild beeinträchtigen.
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
Der Hämoglobin-Muli kann die
Last von O2 und CO2 / H+ nicht gleichzeitig voll tragen
- wird eine Seite aufgefüllt, fällt an der Gegenseite ein Teil wieder herunter... FAZIT:
