Transport im kardiovaskulären System (Kreislauf, Blut, Lymphe)

Atemgastransport im Blut; Hämatopoese

 
© H. Hinghofer-Szalkay

Allosterischer Effekt: ἄλλως = anders, στερεός = Ort (Konformationsänderung)
Bohr-Effekt: Christian Bohr
Erythropoetin: ἐρυθρός = rot, ποιεῖν = machen
Hämoglobin: αἷμα = Blut, globus = Kugel (besteht aus vier Globinen, die kugelförmig sind)
Haldane-Effekt: John S. Haldane
Hamburger-Effekt:  Hartog J. Hamburger
Hüfner'sche Zahl: Gustav v. Hüfner
Isoplethen: ἴσος = gleich, πλήθος = Menge
isosbestisch: ἴσος = gleich, σβέσις = Auslöschung
1 ml Blut kann 0,2 ml Sauerstoff aufnehmen - 70mal mehr als dies (bei gleichem Partialdruck) in Wasser möglich wäre. Es ist das Hämoglobin (Hb), das den Sauerstoff in der Lunge aufnimmt - und bei sinkendem Partialdruck im Gewebe wieder abgibt. Und zwar schon bei einem Partialdruck, der eine gute O2-Versorgung der Zellen ermöglicht. Eine S-förnigen Bindungskurve (% sauerstoffbeladenes Hämoglobin als Funktion des pO2) ist Zeichen dieses speziellen Verhaltens, das auf einem allosterischen Effekt beruht.

Die S-förmige Bindungskurve ist von mehreren Faktoren beeinflusst: pCO2, pH (Bohr-Effekt), dem Erythrozytenprodukt 2,3-DPG, Temperatur; fetales Hämoglobin (HbF) hat eine höhere Bindungskraft als adultes (HbA). Der Zweck: Sauerstoff wird leichter abgegeben, wenn es der Stoffwechsel erfordert (pCO2, pH, 2,3-DPG); Sauerstoff wird in der Plazenta vom Blut der Mutter abgegeben, vom Blut des Feten aufgenommen.

Sauerstoffbeladenes (oxygeniertes) Hämoglobin hat andere optische (spektrale) Eigenschaften als desoxygeniertes; auf diesem Prinzip beruht die Oximetrie, d.h. die Messung der Sauerstoffsättigung des Blutes, die auch in vivo erfolgen kann.

Die Neubildung von Blutkörperchen (Hämatopoese) erfolgt im roten Knochenmark und ist gesteuert durch Wachstumsfaktoren bzw. (Leukozyten, Thrombozyten) und InterleukineErythropoetin (Erythrozyten). Dessen Bildung in der Niere hängt von der Sauerstoffverfügbarkeit in Blut und Gewebe ab. Es kann in hoher Konzentration die rote Blutbildung um ein Mehrfaches steigern (wie das nach Blutverlust oder infolge chronischer Hypoxie, z.B. bei Höhenaufenthalt, geschieht).


Sauerstofftransport im Blut Kohlenmonoxid Bohr-, Haldane- und Hamburger-Effekt arteriovenöse Sauerstoffdifferenz Hämatopoese Spektroskopie und Pulsoximetrie

>Abbildung: Sauerstoffsättigung als Funktion des Sauerstoffpartialdrucks (Bindungskurve)
Bild rechts: Wikipedia
Links: Sauerstoffsättigung von Myoglobin (rot - einfache enzymatische Bindungskurve) und Hämoglobin (blau - allosterische enzymatische Bindungscharakteristik). Herausgehoben ist der hohe Partialdruck von >3,5 kPa bei Halbsättigung (50%) des Hämoglobins
 
Rechts: Allosterie am Hämoglobinmolekül; nimmt eine der vier Hämgruppen Sauerstoff auf, dann kippen die Moleküle in eine Position, in der Hämgruppen O2 leichter anlagern. Hohe Sauerstoffaffinität in der R-Form (relaxed), niedrige in der T-Form (tense)

Sauerstoff (O2) löst sich in Wasser und Körperflüssigkeiten nur sehr eingeschränkt (bei arteriellen Partialdruckwerten ≈3 ml/l oder 0,3 Volums%). Das ist viel zu wenig, um die vom Körper benötigten 300 bis 5000 ml O2 pro Minute aus der Lunge in das sauerstoffverbrauchende Gewebe zu bringen (bei einem Herzzeitvolumen von ≈6 l/min könnten höchstens 18 ml Sauerstoff pro Minute transportiert werden).

Diese Diskrepanz wird durch den Transport von O2 mittels Hämoglobin (Hb) in den Erythrozyten überbrückt: Bei voller Sättigung bindet 1 Gramm Hämoglobin 1,34 ml Sauerstoff (Hüfner'sche Zahl):

1g Hämoglobin kann 1,34 ml O2 binden

Normalerweise enthält ein Liter Blut an die 150 g Hämoglobin. Damit beträgt die Sauerstoff-Transportkapazität des Blutes ≈200 ml O2/l Blut (150 x 1,34) oder 20 Volums%.

Hämoglobin hat etwa 64 (4 x 16) kDa molare Masse, seine 4 Eisenatome 224 (4 x 56) Da, d.h. Hämoglobin besteht massenmäßig zu etwa 3,5% aus Eisen. Eisen ist wichtig, um Sauerstoffmoleküle in eine lockere (reversible) Fixierung zwischen Eisenatom und Globin zu bringen. So kann der Sauerstoff bei arteriellen Partialdruckwerten an das Hämoglobin angelagert und bei niedrigeren (venösen) Werten wieder abgegeben werden. Dabei weist das Hämoglobinmolekül unterschiedliche Eigenschaften auf, je nachdem, ob es Sauerstoff enthält oder nicht (Allosterie ): Nimmt eine der vier Hämgruppen O2 auf, wechselt das Molekül in eine Form, die O2 leichter bindet (hohe Sauerstoffaffinität besteht in der R-Form (relaxed), niedrige in der T-Form (tense) des Moleküls, >Abbildung). Dadurch nimmt die Bindungskurve für Sauerstoff eine sigmoide Form an.

Diese S-Form der Bindungskurve des Sauerstoffs an Hämoglobin (Abbildungen) ist ein Geniestreich der Natur: Auf diese Weise (bedingt durch einen allosterischen Effekt) wird in den Blutkapillaren Sauerstoff bereits bei viel höheren Partialdruckwerten vom Hämoglobin an das Gewebe abgegeben als das bei einfacher Bindungskinetik (Beispiel Myoglobin) möglich wäre. Das bedeutet, dass für die Diffusion des eher schlecht löslichen Sauerstoffs durch die Gewebeflüssigkeiten ein ausreichendes Partialdruckgefälle zur Verfügung steht.


<Abbildung: Sauerstoffsättigung des Hämoglobins als Funktion des Sauerstoff- (Abszisse) und CO2-Partialdrucks (verschiedene Kurven)
Mit steigendem pCO2 verläuft die Sauerstoffbindungskurve des Hämoglobins zusehends flacher (rechtsverschoben: Bohr-Effekt)
Partialdruckwerte in mmHg

Hämoglobin transportiert nicht nur Sauerstoff (O2), sondern auch Kohlendioxid (CO2) und nimmt an der Blutpufferung teil.

Löslichkeit und Henry-Gesetz: Die physikalische Lösung eines Gases in den Körperflüssigkeiten hängt vom Partialdruck des Gases ab (Henry-Gesetz). Danach beschreibt eine - für das konkrete Gas in der konkreten Flüssigkeit gültige -  Löslichkeitskoeffizienten das Verhältnis der Konzentration Hc eines gelösten Gases in Relation zu seinem Gaspartialdruck p:
H = c / p

So kann die in der Flüssigkeit gelöste Gasmenge aus dem Partialdruck berechnet werden. Je größer [H], desto höher ist die Löslichkeit des Gases in der Flüssigkeit, und desto mehr Gas (höherer Wert für c) ist bei gegebenerm Partialdruck in einer bestimmten Menge Flüssigkeit enthalten. Wie viel Gas sich in einer Flüssigkeit löst, d.h. wie hoch der konkrete H-Wert ist, ist von den jeweiligen Substanzen (Flüssigkeit einerseits, Gas andererseits) abhängig. Für jede Kombination gilt ein spezieller Löslichkeitskoeffizient.

In Wasser (und Blutplasma) ist die Löslichkeit von Kohlendioxid etwa 20-mal so groß wie die von Sauerstoff (und die von Sauerstoff wesentlich höher als die von Stickstoff):
Löslichkeit (Mol / mm Hg)
Sauerstoff
 Kohlendioxid
 Stickstoff
1,4 x 10-6
 3,3 x 10-5
 7 x 10-7

In arteriellem Blut mit einem pO2 von ≈15 kPa errechnen sich zum Beispiel 3 ml physikalisch gelöstes O2 pro Liter Blut. (Tatsächlich beträgt die Sauerstoff-Transportkapazität von einem Liter Blut - bei einer Hämoglobinkonzentration von ≈150 g/l - ≈200 ml - Hüfner'sche Zahl: 1,34 ml O2/ g Hb).
>Abbildung: Einflüsse auf die Hb-O2-Bindungskurve

Die Intensität der Sauerstoffanlagerung am Hämoglobin (abhängig vom Partialdruck) ist von mehreren Faktoren abhängig (>Abbildung), wie

  CO2-Partialdruck (O2-Bindung sinkt mit pCO2)

  pH-Wert (O2-Bindung steigt mit pH - Bohr-Effekt s. unten)

  Temperatur (O2-Bindung nimmt mit abnehmender Temperatur zu)

  Konzentration an 2,3-Diphosphoglyzerat (2,3-DPG) in den Erythrozyten (O2-Bindung sinkt mit steigendem 2,3-DPG, <Abbildung)


<Abbildung: Sauerstoffbindungskurve in Abhängigkeit von der 2,3-DPG-Konzentration im Erythrozyten
Nach einer Vorlage bei sciencedirect.com


Die Sauerstoffabgabe vom Hämoglobin wird begünstigt durch CO2, H+-Ionen, 2,3-DPG und Temperaturanstieg. Das erhöht das O2-Angebot an das Gewebe (Abgabe bei höherem pO2, Rechtsverschiebung der Bindungskurve).

Umgekehrt nimmt das Blut Sauerstoff umso leichter auf, je niedriger pCO2, Temperatur, 2,3-DPG-Konzentration und H+-Ionenkonzentration sind - diese Faktoren begünstigen die Sauerstoffaufnahme des Hämoglobins (Linksverschiebung der Bindungskurve).
 
Auch die Aminosäurezusammensetzung der Hämoglobinketten spielt eine Rolle: So unterscheidet sich das Hämoglobin bei Sichelzellenanämie nur in einer einzigen Aminosäure von normalem HbA, aber es neigt im desoxygenierten Zustand zur Kristallisation, was die roten Blutkörperchen deformiert und die Mikrozirkulation behindert.
>Abbildung: HbF bindet Sauerstoff bei niedrigeren pO2-Werten als HbA...
...anders ausgedrückt: Sauerstoff hat die Tendenz, von mütterlichem zu fetalem Hämoglobin zu wandern, da es hier (bei gegebenem pO2) stärker gebunden wird

Ein weiterer Einfluss der Proteinstruktur auf die O2-Bindungscharakteristik des Hämoglobins spielt während der Schwangerschaft eine wichtige Rolle: Fetale Hämoglobine (HbF) unterscheiden sich in der Aminosäuresequenz der Untereinheiten von adultem Hämoglobin (HbA), was in einer steileren Bindungskurve resultiert (>Abbildung). Der Sinn liegt in einer besseren Sauerstoffversorgung des Feten, der ja sonst aufgrund der Partialdruckverhältnisse bei der Konkurrenz um Sauerstoff das Nachsehen hätte...
 
Schließlich können eingeatmete Gase toxisch auf den Mechanismus des Sauerstofftransports wirken. Kohlenmonoxid (CO) ist ein farb- und geruchloses Gas, das durch unvollständige Verbrennung von Kohlenwasserstoffen entsteht. Es ist giftig, da es an Hämoglobin bindet und Sauerstoff dabei vom Häm-Bindungsort verdrängt:
CO bindet >200mal stärker an Hämoglobin als Sauerstoff. In der Nähe von dichtbefahrenen Straßen oder in verrauchten Räumen kann der COHb-Anteil im Blut über 5% betragen. Bei Tauchern kann es zu Vergiftungen kommen, wenn CO-hältige Luft als Atemgas komprimiert und über längere Zeit aus dem SCUBA-System geatmet wird - s. auch dort.

Bei einem CO-Anteil in der Luft von ≈0,1% ist bereits mehr als die Hälfte des Hämoglobins blockiert. COHb ist kirschrot (rosiges Aussehen von CO-Vergifteten). Therapie: Kohlenmonoxid kann vom Hämoglobin durch Sauerstoff mit hohem Partialdruck verdrängt werden (Druckkammer).
 
Über Kohlenmonoxid als Signalstoff s. dort.

  Sauerstoff einerseits und H+-Ionen bzw. CO2 andererseits haben am Hämoglobinmolekül gegenseitige Effekte; werden vermehrt Wasserstoffionen gebunden, nimmt die Anlagerungsbereitschaft für Sauerstoff ab, andererseits vermindert Sauerstoff den Transport von Kohlendioxid (CO2 <--> H2CO3 <--> H+ + HCO3-). Daraus ergeben sich zwei Effekte, die als Bohr- und Haldane-Effekt bezeichnet werden:

<Abbildung: "Hämoglobin-Muli"
Aus: Praktische Physiologie
Sauerstoff wird bei vergleichsweise höheren pO2-Werten vom Blut an das (stoffwechselintensive) Gewebe angegeben
   Der Hämoglobin-Muli kann die Last von O2 und  CO2 / H+ nicht gleichzeitig voll tragen - wird eine Seite aufgefüllt, fällt an der Gegenseite ein Teil wieder herunter...

FAZIT:

       (Lakt-) Azidose treibt Sauerstoff von Hämoglobin (Bohr-Effekt), das kommt der oxidativen Energiegewinnung des Gewebes zugute

       Abnehmender pO2 erhöht den H+-Transport des Hämoglobins (Haldane-Effekt), Säuren werden besser abgepuffert

     Bohr-Effekt: Die O2-Bindungsfähigkeit des Hämoglobins ist abhängig von pH-Wert (und damit indirekt von pCO2), Ansäuerung senkt die Sauerstoff-Affinität, Alkalisierung steigert sie.

     Haldane-Effekt: Das CO2-Transportvermögen des Blutes nimmt mit steigendem O2-Partialdruck ab und umgekehrt.

Am Hämoglobinmolekül besteht also eine 'Konkurrenz' um Aufnahme von H+-Ionen (Pufferung) einerseits (CO2!), und O2-Molekülen am Häm andererseits. Gemeinsam sorgen der Bohr- und der Haldane-Effekt im Gewebe dafür, dass der CO2-Gradient im Erythrozyten nicht so stark ansteigt, dass die Diffusion dadurch behindert würde (der pCO2 steigt ja im aktiven Gewebe nicht stark an).

>Abbildung: Atemgasaustausch und Hamburger-Effekt
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2013
Oben: Zellen im Gewebe produzieren CO2, dieses diffundiert über Interstitium und Endothel in Erythrozyten und wird durch die Wirkung der Karboanhydrase (CAH) rasch zu Bikarbonat umgewandelt. Bikarbonat wird anschließend - im Austausch gegen Chloridionen - über die Erythrozytenmembran in das Blutplasma weitergereicht (* Bande-3-Antiporter), um die Reaktion nicht zu behindern (Hamburger-shift).

Entstandene H+-Ionen werden an Hämoglobin gebunden (HHb), der rote Blutfarbstoff entfaltet so seine Pufferwirkung. CO2 liegt zu 90% als Bikarbonat, zu 6% über direkte Bindung an Hb (HbCO2, Karbaminohämoglobin) und zu 4% physikalisch gelöst vor (der pCO2 steigt an, z.B. von 40 auf 45 mmHg).
Infolge des Partialdruckgradienten (niedriger pO2 im Gewebe) und wegen des Bohr-Effekts (verringerte O2-Bindung bei Ansäuerung) ist die Abgabe von Sauerstoff aus dem Blut begünstigt, und dieses diffundiert zu den Gewebszellen.
Unten: Die Vorgänge kehren sich in der Lunge um, Sauerstoff gelangt in das Blut und Kohlendioxid in die Alveolarluft

 Entsprechend den in der Tabelle angegebenen Löslichkeitskoeffizienten ist die physikalisch gelöste Menge der Atemgase recht unterschiedlich:

      In arteriellem Blut (pO2 von ≈15 kPa) beträgt die pro Liter gelöste Sauerstoffmenge 3 ml/l (das ist knapp 1,5% der Gesamtmenge, der Großteil - rund 200 ml/l - ist an Hämoglobin angelagert); in venösem Blut hängt die Menge vom Partialdruck ab, bei körperlicher Ruhe ist es ≈1 ml/l.

      Kohlendioxid löst sich wesentlich besser; bei 40 mmHg (≈5 kPa) Partialdruck ergibt sich ein Wert von ≈20 ml/l (das sind etwa 4% der Gesamtmenge von ≈500 ml/l).
 
CO2, das (im Gewebe) in rote Blutkörperchen eintritt, kann hier unter beschleunigender Wirkung des Enzyms Karboanhydrase (Carbonic anhydrase CAH) zügig zu Kohlensäure umgewandelt werden. CAH wird von den Erythrozyten stark exprimiert, insoferne gleichen sie Zellen im Magen (Belegzellen: Salzsäureproduktion) und Tubuluszellen in der Niere.

Dieser Vorgang läuft im Blutplasma sehr langsam ab, da hier keine Karboanhydrase vorliegt; das Plasma trägt zum Kohlendioxidtransport hauptsächlich über den Hamburger-Effekt (also indikekt) bei, wo es Chloridionen liefert (und Bikarbonat aus dem Erythrozyten aufnimmt).

Kohlensäure dissoziiert dann zu Bikarbonat und Wasserstoffionen (>Abbildung oben). Letztere werden an Hämoglobin gebunden (HHb - Pufferwirkung des Hämoglobins). Für H+-Ionen ist die Erythrozytenmembran kaum durchlässig.

Um eine Anreicherung von Bikarbonat - welche diese Reaktion behindern würde - zu vermeiden, ist es zweckmäßig, dieses gegen Chloridionen auszutauschen. Das erfolgt über einen Anionenaustausch über die Erythrozytenmembran (Bande-3-Protein), und der Effekt wird als Hamburger-Shift (Chlorid-Shift, Hamburger-Effekt ) bezeichnet. Ein Großteil des entstandenen Bikarbonats gelangt auf diese Weise aus den Erythrozyten, und typischerweise ist die Chloridkonzentration in venösem Blut niedriger als in arteriellem.

Karbaminohämoglobin (HbCO2) ist eine direkt an Hämoglobin gebundene Transportform des Kohlendioxids (6% der Gesamtmenge im Erythrozyten).

Die Umdrehung der Vorgänge (wie sie in der Lunge stattfindet) ist im unteren Teil der >Abbildung gezeigt.
 

<Abbildung: Isoplethen und O2-CO2-Diagramm
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Blaue Kurven verbinden Punkte eines bestimmten Sauerstoffgehalts, rote solche eines bestimmten Kohlendioxidgehalts im Blut (Isoplethen). Die Neigung der blauen Kurven repräsentiert den Bohr-Effekt (ohne diesen wären die Linien Senkrechte)
Punkt a: arterielle Werte (pO2 = 100 mmHg, pCO2 = 40 mmHg, Sauerstoffgehalt 20 Vol-%, Kohlendioxidgehalt 48 Vol-%)
Punkt v: gemischt-venöse Ruhewerte (pO2 = 40 mmHg, pCO2 = 46 mmHg, Sauerstoffgehalt ≈15 Vol-%, Kohlendioxidgehalt 52 Vol-%)
Die dunkelgrüne Linie verbindet alle möglichen O2-CO2-Kombinationen bei einer gesunden Lungenfunktion (v gemischt-venös, a arteriell, l Luft)

Unterschiede in der Sauerstoffsättigung:
 
Wie viel Sauerstoff aus den Kapillaren abgegeben wird, hängt vom Bedarf des Gewebes ab. Dieser ist unterschiedlich:
 
  So verbrauchen die Nieren nur 6% des arteriell angebotenen Sauerstoffs (hoher Anteil funktioneller Durchblutung, geringer Anteil nutritiver Durchblutung),
 
  der Herzmuskel hingegen mindestens 60% des arteriell angebotenen Sauerstoffs (ausbelastete Muskulatur bis zu ≈90%).

  Das Gehirn nimmt im Schnitt weniger als 30% des arteriell angebotenen Sauerstoffs in Anspruch (aktive graue Substanz mehr als weiße).

Der Unterschied zwischen arterieller und venöser O2-Menge heißt arterio-venöse Sauerstoffdifferenz (AVDO2). Bei einem arteriellen Sauerstoffangebot von 20 Volumsprozent (ml O2 / 100 ml Blut) beträgt in obigem Beispiel daher die arterio-venöse Differenz in der Niere ≈1 Vol%, im Gehirn <6 Vol%, im Herzmuskel ≥12 Vol%.

Das Blut im rechten Herzen (gemischt-venös aus dem gesamten Körper) enthält bei körperlicher Ruhe etwa 150 ml O2/l, die AVDO2 beträgt dann 50 (200-150) ml/l Blut (5 Vol%). Das bedeutet, der Körper verbraucht 1/4 des arteriell angelieferten Sauerstoffs (25% Ausnützung, 75% Reserve).

Mit zunehmender körperlicher Belastung steigt die AVDO2 auf bis zu 180 ml/l (18 Vol% - 90% Ausnützung, 10% Reserve) - maximal belastete Muskulatur (Arbeitsumsatz) verbraucht den arteriell angelieferten Sauerstoff fast vollständig.
 

>Abbildung: Hämatopoese
Nach einer Vorlage bei Rassow / Deutzmann / Hauser, Duale Reihe: Biochemie, Thieme 2008
CSF, koloniestimulierende Faktoren - Wachstumsfaktoren, Zytokine, bewirken  Multiplikation und Reifung von Knochenmarkstammzellen    CFU, kolonienbildende Einheiten (colony forming units), hämatopoetische Zellinien    G, Granulozyt    IL, Interleukin     M, Monozyt

  Hämatopoese. Pluripotente Stammzellen stellen den Ursprung aller Zell-Linien dar (>Abbildung). Sie werden durch den Stammzellfaktor (SCF, Stem cell factor) aktiviert. Dieser funktioniert über Tyrosinkinase-Aktivierung und ist für Überleben, Proliferation und Differenzierung von (hämatopoetischen) Stammzellen unentbehrlich.
    Über CSFs s. dort.

Die Bildung von Blutkörperchen im roten Knochenmark ist durch spezifische Wachstumsfaktoren gesteuert. Dies gilt auch für die Bildung der roten Blutkörperchen (Erythropoese).

  Erythropoetin (EPO) ist ein 34-kDa Glykoprotein, das von peritubulären interstitiellen (fibroblastenähnlichen) Zellen der Niere und ein wenig auch von Kupffer'schen Sternzellen der Leber (beim Embryo vor allem von perisinusoidalen Leberzellen) gebildet wird.

Je geringer der Hämatokrit (und damit Hämoglobingehalt), desto niedriger ist die Sauerstofftransportkapazität des Blutes und umso stärker wird die Erythropoetinbildung angeregt. Der EPO-Spiegel verhält sich umgekehrt proportional zum Hämatokrit, und zwar steigt er mit sinkendem Hkt exponentiell an (<Abbildung).
 

<Abbildung: Erythropoetin im Blutplasma als Funktion des Hämatokrit
Nach Erslev AJ: Erythropoietin. N Engl J Med 1991; 324: 1339-44
Mit abnehmendem Hämatokrit nimmt die EPO-Konzentration im Blut exponentiell zu (Maßstab der Ordinate logarithmisch)


Peritubuläre Fibroblasten in der Nierenrinde messen das Sauerstoffangebot über Prolylhydroxylasen (diese haben Eisen als essentiellen Kofaktor). Unter normoxischen Bedingungen "markieren" Prolylhydroxylasen den hypoxie-induzierbaren Faktor HIF-2α zur Ubiquitinierung, d.h. für den Abbau. Zellen überall im Körper synthetisieren unter normoxischen Normalbedingungen konstitutionell (ständig) HIF-α, aber es wird - weil monomer labil - laufend abgebaut.

Das ändert sich bei erniedrigter Sauerstoff- oder Eisenverfügbarkeit: Diese Bedingungen unterdrücken die Prolyl-Hydroxylase-Aktivität; das stabilisiert HIF-α, es wird dimerisiert und regt zusammen mit seinem Partnermolekül ARNT (Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) die Transkription des Erythropoetin (Epo)-Gens an.

Rasche Reaktion: Der Sinn dieses komplizierten Mechanismus scheint darin zu bestehen, dass lokal und prompt auf Sauerstoffmangel reagiert werden kann: Das Prolyl-Hydroxylase- HIF-2α- System ist ständig aktiv, und O2-Mangel führt zu rascher und effizienter Anregung des Epo-Mechanismus (HIF-2α liegt jederzeit schon vor und muss nicht erst synthetisiert werden, was vergleichsweise langsam ablaufen würde).

Erythropoetin wirkt über Rezeptoren, die zur Zytokinrezeptorfamilie gehören und zu ihrer Wirkung die Aktivierung von Janus-Kinase benötigen. Es fördert die Umwandlung von myeloischen Vorläuferzellen (erythroide CFUs: BFU-E = Erythroid burst forming unit zu CFU-E = Erythroid colony forming unit und weiter zu Pronormoblasten), die sich schließlich zu reifen Erythrozyten weiterentwickeln. Erythropoetin hat auch andere Funktionen, z.B. ist es an der Wundheilung beteiligt.
  Erythropoetin (Serum)
6-25 IU/l
kann bei Sauerstoffmangel um das ≈1000-fache zunehmen (<Abbildung)
Biologische Halbwertszeit 6 h
 

>Abbildung: Sauerstoffverfügbarkeit und Erythropoetin
Nach Spivak JL, The anaemia of cancer: death by a thousand cuts. Nature Rev Cancer 2005; 5: 543-55
Verminderter Sauerstofftransport zum Gewebe (Hypoxämie) führt zu erhöhter renaler Erythropoetinproduktion. Die Folge ist vermehrte Reifung von Erythrozyten, Hämatokritanstieg und verbesserter Sauerstofftransport. Mitte: Nichtlinearer Anstieg des Serum-Erythropoetinspiegels mit sinkendem Hämatokrit (als Zeichen zunehmender Hypoxie in den Geweben)

Der Erythropoetinspiegel kann bei hypoxischem Stress (Sauerstoffmangel) um drei Zehnerpotenzen zunehmen. Das kann geschehen durch (>Abbildung)

  lokalen pO2-Abfall, z.B. bei verringerter Nierendurchblutung,

  zentrale Hypoxie (niedriger arterieller pO2 - z.B. Höhenaufenthalt),

  bei ungewöhnlich hoher Sauerstoffaffinität des Hämoglobins: So führt Zufuhr von alkalotischem oder von konserviertem Blut mit niedrigem 2,3-DPG-Spiegel beim Empfänger zu gesteigerter Produktion von Erythropoetin.
 
Die Erythropoetinsynthese wird auch durch andere Faktoren beeinflusst: Noradrenalin, Schilddrüsenhormone, Androgene, Adenosin und Prostaglandine (PGE2) fördern seine Freisetzung; Östrogene hemmen sie (rotes Blutbild!).

Allgemein wird die Hämatopoese u.a. durch Zytokine gesteuert, die von Endothel- und Stromazellen sowie Knochenmarkmakrophagen gebildet werden. Auch spielen extrazelluläre Matrixproteine wie Integrine als Signalgeber eine wichtige Rolle bei der Feinregulierung der Blutbildung.

Die Anbindung an das Immunsystem bedingt u.a., dass entzündliche Vorgänge die Mobilisierung von Leukozyten für die allgemeine und adaptive Immunabwehr stimulieren.

Zu den Signalgebern der Hämatopoese zählen Faktoren, die sowohl stimulierend als auch hemmend wirken können:
  FLT-3/FLK-2 = Rezeptor-Tyrosinkinase, diese aktiviert zusammen mit Interleukinen und anderen Wachstumsfaktoren (SCF = stem cell factor, G-CSF = granulocyte-colony stimulating factor u.a.) Stammzellen zu pluripotenten CFUs

  Andererseits wird einigen Faktoren eine bremsende Wirkung auf die Aktivierung von Stammzellen zugeschrieben (MIP = macrophage inflammatory protein, TGF = transforming growth factor)



<Abbildung: Spektroskopie von Hämoglobin
Nach Hu D, Huang L. Negative hemodynamic response in the cortex: evidence opposing neuronal deactivation revealed via optical imaging and electrophysiological recording. J Neurophysiol 2015; 114: 2152-61
Isosbestische Punkte befinden sich bei Wellenlängen, bei denen sich die Lichtabsorption eines Systems im Verlauf einer Reaktion nicht ändert - in diesem Fall zwischen oxygeniertem und desoxygeniertem Zustand. Bestimmungen der Sauerstoffbeladung des Hämoglobins erfolgen bei Wellenlängen, bei denen sich die Absorptionskurven deutlich unterscheiden

 Oxigeniertes und desoxigeniertes Blut haben unterschiedliche Absorptionsspektren (<Abbildung). Dies macht man sich in der Pulsoximetrie zunutze, mit der man in der Klinik die Sauerstoffsättigung des Blutes perkutan abschätzen kann. Normalerweise beträgt der Sättigungswert (SpO2, saturation of peripheral oxygen) mindestens 95%.

Die durchblutungssynchronen Pulsationen des Signals können für gleichzeitiges Herzfrequenz-Monitoring genutzt werden - daher "Puls-Oximetrie" (>Abbildung).
>Abbildung: Pulsoximetrie-Aufbau zur Ermittlung der Sauerstoffsättigung des Hämoglobins
Nach einer Abbildung bei nonin.com
Die auf einem Finger oder Ohr angebrachte Anordnung (Clip oder Klettverschluss) enthält eine Lichtquelle (660 und 940 nm) und einen Photosensor (Unterschied zwischen oxygeniertem und desoxygeniertem Hämoglobin). Bei Kleinkindern wird die Anordnung am Fuß oder Handgelenk angebracht

 Die Nieren sind die Hauptquelle von Erythropoetin; Nierenversagen ist u.a. durch eine Abnahme der Kennwerte des roten Blutbilds (Hämatokrit, Erythrozytenzahl, MCH, Sauerstofftransportkapazität des Blutes) gekennzeichnet.

Das rote Knochenmark hat einen extrem hohen Zellumsatz. Auf Stoffe, die das Zellwachstum stören, reagiert es daher besonders empfindlich. Strahlung, Umweltgifte (z.B. organische Lösungsmittel) und zahlreiche Medikamente (z.B. Antibiotika) können das Knochenmark schädigen und das Blutbild beeinträchtigen.


Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.