Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Energie- und Stoffwechsel

 Energiestoffwechsel des Nervengewebes (Hirnstoffwechsel)
© H. Hinghofer-Szalkay

Bayliss-Effekt: William Bayliss
Ketonkörper: Abgeleitet von ahd. Aketon (für Aceton)
Infarkt: infercire = (in etwas) hineinstopfen
Ischämie: ἴσχειν/ἔχειν = zurückhalten, αἷμα = Blut
Parese: πάρεσις = Erschlaffen


Das Gehirn ist energieintensiv: Aus ~120 g Glucose täglich (fast 30% des Zuckerumsatzes des Körpers) bezieht es etwa 20% des Ruhe-Energieumsatzes des gesamten Organismus. Dazu empfängt es mit rund 750 ml/min etwa 15% des Ruhe-Herzminutenvolumens und schöpft das arterielle Sauerstoffangebot (~20 Volums%) zu einem Drittel aus (arterio-venöse O2-Differenz 6-7 ml/100 ml Blut), sodass der Sauerstoffpartialdruck im Nervengewebe relativ hoch bleibt.

 Der Glucosetransporter GLUT3 ermöglicht den Übertritt des Blutzuckers durch die Blut-Hirn-Schranke zum Gewebe. In Hungerphasen kann das Gehirn auf Ketonkörper zurückgreifen, welche die Leber aus Fettsäuren synthetisiert.

 Im Durchschnitt beträgt der spezifische Sauerstoffverbrauch des Gehirns rund 4 ml/100 g/min, die spezifische Durchblutung rund 50 ml/100g/min. Die Perfusionswerte für graue Substanz (~100 ml/100g/min) liegen viermal höher als die der weißen Substanz (~25 ml/100g/min): In ersterer (substantia grisea) erfolgen Synthese- und Umbauprozesse der Nervenzellen; die Aufrechterhaltung des Ionenmilieus für die Leitung von Aktionspotentialen (substantia alba) ist weniger energieaufwendig.

 Insgesamt ist die zerebrale Perfusion ziemlich konstant, regional unterliegt sie funktionsabhängiger Umverteilung - je nach Belastungsmustern. Schwankungen der lokalen Glucoseverwertung können mittels PET nachgewiesen und mit spezifischen Mustern der Denkaktivität korreliert werden.

 Dass die Gehirndurchblutung trotz unterschiedlicher Blutdruckwerte (in einem Bereich zwischen etwa 50 und 150 mmHg) stabil bleibt, liegt an der zerebralen Autoregulation (bedingt durch den Bayliss-Effekt): Je stärker der Blutdruck Arteriolen dehnt, desto stärker kontrahieren sie - der Widerstand steigt, die Strömung bleibt nahezu unverändert. Erst bei sehr hohen Blutdruckwerten ist die Regulationsbreite ausgeschöpft, und die Durchblutung nimmt mit weiterer arterieller Drucksteigerung entsprechend zu.

 Auf Kohlendioxid reagieren die Hirngefäße intensiv: Steigender pCO2 dilatiert die zerebralen Arteriolen, die Durchblutung der entsprechenden Region steigt; sinkender pCO2 senkt sie (die Produktion von Energie und CO2 geht Hand in Hand). Er erklärt auch, warum Hyperventilation schwindlig macht (Hypokapnie → Vasokonstriktion → Perfusionsdrosselung).

 Absinken der Hirndurchblutung um mehr als 50% unter den Normalwert bringt Symptome der Unterversorgung (Schwindelgefühl). Das kann in eine Synkope münden: Plötzliche Bewusstlosigkeit - meist im Stehen, wegen der ungünstigen Druckverhältnisse im Kopf bei aufrechter Körperlage (hydrostatischer Druck nach oben abnehmend). Dieses Phänomen ist selbstlimitierend: Der Kollaps behebt das Problem (hydrostatischer Druck steigt, die Gehirndurchblutung normalisiert sich innerhalb von Sekunden).


Gehirndurchblutung und Sauerstoffversorgung Energieverbrauch Substratnutzung, Selfish-Brain-Theorie Synkope, Belastung Einflüsse auf zerebrale Perfusion und Substratutilisation Gehirn und Hungerzustand

Praktische Aspekte       Core messages
  
Der Schädel (Cranium) bietet mit seiner knöchernen Umrahmung ein weitgehend konstantes Volumenangebot für Gehirngewebe (~1400 ml), Blut (~150 ml) und Liquor cerebrospinalis (~150 ml). Nimmt eines dieser Volumina zu, steigt unweigerlich der Hirndruck an - soferne es nicht zu einer Entlastung durch Reduktion anderer Volumina kommt (Monro-Kellie-Hypothese: Das Gesamtvolumen des Craniums bleibt gleich). Diese hydrodynamische Eigenschaft der gegenseitigen Verdrängung ist für Kapselorgane typisch.
 
Das Gehirn (2% der Körpermasse) verbraucht 15% des Herzzeitvolumens und 20% des Energieumsatzes
 
Die meisten Zellen des Körpers greifen für ihre Energieversorgung auf den Abbau von Kohlenhydraten (hauptsächlich Glucose) und Fettsäuren zurück. Für das Gehirn besteht das Problem der Blut-Hirn-Schranke; diese lässt nur wenige Stoffe an das Nervengewebe heran:

     Glucose kann über GLUT3 in den Geweberaum übertreten, es ist der wichtigste Energiebringer für das ZNS;
 
     Ketonkörper spielen im Hungerstoffwechsel eine bedeutende Rolle.

Fettsäuren werden durch die Blut-Hirn-Schranke vom Übertritt in das Hirngewebe abgehalten.
 

Abbildung: Versorgungsgebiete der großen Hirnarterien
Nach einer Vorlage in www.cnsforum.com
Die mittlere Hirnschlagader (a. cerebri media) ist die größte Hirnarterie und versorgt die seitlichen Gehirnregionen (Frontal-, Parietal-, Temporallappen, Thalamus, Basalganglien, Insel, capsula interna). Perfusionsstörungen äußern sich in motorischen (Lähmung) und sensorischen (Neglect, Gesichtsfeldstörungen) Ausfällen, Sprachstörungen und Apraxien.
 
Die vordere Hirnschlagader (a. cerebri anterior) versorgt (meist - individuell verschieden) Basalganglien, vorderen Hypothalamus und mediale Teile des Frontal- und Parietallappens. Ausfälle äußern sich vor allem in motorischen Defiziten.
 
Die hintere Hirnschlagader (a. cerebri posterior) versorgt den Okzipitallappen und Hippokampus sowie posteriore Teile des Thalamus und Hypothalamus. Perfusionsstörungen äußern sich vor allem als "Rindenblindheit"

Man sagt, das Gehirn ist glucoseabhängig; ein Absinken des Blutzuckerspiegels (und der Sauerstoffversorgung, d.h. der Durchblutung) ist für das Gehirn, das ja sehr stoffwechselintensiv ist und keine Glykogenreserven anlegt, eine akute Bedrohung.
     Sauerstoffbedarf (graue Substanz: ~7 ml O2/min/100g) und Durchblutung (graue Substanz: ~100 ml/min/100g, gesamtes Gehirn ~55 ml/min/100g) des Gehirns sind hoch - auf relativer Basis vergleichbar dem Herzmuskel bei körperlicher Ruhe. Das erklärt auch das Aufwärmen des Blutes in der Jugularvene um ~0,3°C durch das Gehirn. Die Durchblutung einzelner Gehirnregionen passt sich sehr rasch dem jeweils aktuellen Bedarf an, was mittels Neuroimaging-Methoden nachweisbar ist.

Geringe Hypoxietoleranz. Wie lange kann das Gehirn eine Unterbrechung der arteriellen Sauerstoff- und Glucosezufuhr tolerieren? Bereits Sekunden nach einem totalen Zufuhrblock (z.B. bei einem Hirninfarkt: Ischämie ) beginnt sich das Bewusstsein einzutrüben (Mangeldurchblutung in der Netzhaut führt zu "Röhrensehen" und Black-out - z.B. bei orthostatischer Synkope), und nach einer Minute ist der Sauerstoff in der grauen Substanz vollständig verbraucht. Bei Bestehen der Blutleere für ~5 Minuten ist (bei normaler Körpertemperatur) mit dem Auftreten irreversibler Gewebeschäden zu rechnen, obwohl zu diesem Zeitpunkt im Gehirngewebe noch etwas Glucose verfügbar ist.

Kühlt man das Gehirn ab (Hypothermie), erhöht sich die Toleranzzeit. Es sind Fälle beobachtet worden, wo eine Reduktion der Hirntemperatur um mehr als 20°C (z.B. durch massive Unterkühlung bei Unfällen in winterlicher Umgebung) trotz längeren Kreislaufstillstands eine zerebrale Überlebenszeit von mehr als einer Stunde ermöglicht hat. Chirurgisch und intensivmedizinisch ergibt sich die Möglichkeit, durch Abkühlung längere Ischämiephasen (Durchblutungsstop) zu erzielen, ohne dass das Gehirn Schaden nimmt.

Insbesondere bei physiologischer Körpertemperatur ist die Versorgung mit ausreichend Sauerstoff (z.B. 2-4 Liter O2/min über Nasensonde, gegebenenfalls Beatmung und möglichst rasche Wiederherstellung der arteriellen Durchblutung) von akut kritischer Bedeutung.
 
Durchblutung
 
Die zerebrale Perfusion beträgt global ~55 ml/100g/min (insgesamt ~750 ml/min oder ~15% des Ruhe-Herzzeitvolumens) und ist ziemlich konstant (zerebrale Autoregulation, Abbildung). Die Kapillardichte der grauen Substanz ist mit ~3000-4000 pro mm2 sehr hoch (ähnlich wie im Herzmuskel), dadurch sind die Diffusionsstrecken im Gewebe mit <10 µm gering. Die sehr dichte Ausstattung mit tight junctions verleiht den Gehirnkreislauf die Eigenschaft einer extrem gut ausgebildeten Diffusionsschranke. Auch die Sauerstoffextraktion der grauen Substanz ist mit ~35% höher als der Körperdurchschnitt in Ruhe (~25%).

Abbildung: Autoregulation der Gehirndurchblutung
Nach einer Vorlage in Heistad DD, Kontos HA, in Geiger SR, Shepherd JT, Addoud FM, eds: The Cardiovascular System, Vol. 3, Peripheral Circulation and Organ Blood Flow. Bethesda, MD: American Physiological Society 1983
Zerebrale Perfusion als Funktion des arteriellen Mittleldruckes. Rote Kurve: Autoregulation unter Normokapnie (Stern: Referenzblutdruck). Die Gefäße kontrahieren mit steigendem Blutdruck (Bayliss-Effekt), der Strömungswiderstand nimmt mit dem Druck zu, die Durchblutung bleibt weitgehend konstant (6% Perfusionsänderung pro 10 mmHg Druckänderung).
Außerhalb des Autoregulationsbereiches (~50-150 mmHg) verhalten sich die Gefäße druckpassiv. Bei starker Hypotonie (links) ist die zerebrale Durchblutung so gering, dass Verwirrtheit und Bewusstseinsverlust auftreten.
 
Lokale sympathische Reizung beeinflusst die Kurve nur im hypertonen Bereich (blaue Kurve): Der Autoregulationsbereich wird zu höheren Druckwerten hin gedehnt.
 
Erhöhter pCO2 (Hyperkapnie) führt zu Vasodilatation und druckpassivem Verhalten mit hoher Durchblutung, Hypokapnie hingegen bewirkt Vasokonstriktion und senkt die Durchblutung, was zu Schwindelgefühl und Synkope führen kann (grüne Kurven).
 
Die Autoregulationskurve ist bei Neugeborenen linksverschoben (zu niedrigeren Druckwerten), bei Anpassung an chronischen Bluthochdruck nach rechts (zu höheren Druckwerten)

Durch Autoregulation hält das Gehirn seine Perfusion im Bereich zwischen etwa 50 und 150 mmHg ziemlich konstant (sie steigt pro 10 mmHg Druckerhöhung nur um ca. 6%). Im Bereich eines physiologischen arteriellen pCO2 (35-45 mmHg) stellt die Autoregulation eine Durchblutung von etwa 60 ml/min/100g sicher ( Abbildung).

Anders bei CO2-Abweichungen: Bei ausgeprägter Hyperkapnie (infolge verminderten Atemgasaustausches) erschlaffen die Gefäße und verhalten sich weitgehend druckpassiv, d.h. mit steigendem Druck werden sie zusehends geweitet, die zerebrale Perfusion nimmt immer weiter zu. Bei Hyperventilation andererseits bewirkt die daraus resultierende Hypokapnie Vasokonstriktion und Minderdurchblutung des Gehirns ( Abbildung). Erhöhter lokaler Sympathikuseinfluss schließlich verlängert (ausgehend von der normalen Autoregulationskurve) den Bereich stabilisierter Perfusion zu höheren Blutdruckwerten hin.
 
  Über zerebrale Perfusion s. auch dort
  
Graue Substanz wird stärker durchblutet (~100 ml/100 g/min) als weiße (~25 ml/100 g/min), da der Stoffwechselaufwand der Nervenzell-Somata (wie für Proteinsynthese, Vorgänge im Zellkern, Transportfunktionen) im Vergleich zu dem von Nervenfaserfortsätzen (wie Erhaltung des Membranpotentials) höher ist.
 

Abbildung: Durchblutungsregulation in der Hirnrinde
Nach Iadecola C, Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease. Nature Rev Neurosci 2004; 5: 347-60
Erhöhte Aktivität thalamischer Afferenzen bewirkt kortikale Vasodilatation. Diese wird von der angeregten Stelle an größere Widerstandsgefäße propagiert (strichlierter Pfeil). Interneurone beteiligen sich wahrscheinlich an der Fokussierung der Mehrdurchblutung auf aktive Rindengebiete


Die Regulation der Hirndurchblutung beruht vorwiegend auf metabolischen Faktoren. Veränderte neuronale Aktivität führt zu lokaler Änderung der Durchblutung. Der Mechanismus beruht auf mehreren Faktoren:
 
     Adenosin: Steigt die Aktivität einer Hirnregion, wird hier vermeht Adenosin gebildet, das über Adenosintransporter aus den Zellen in das Interstitium gelangt. An glatten Muskelzellen der umliegenden Blutgefäße bindet es an G-Protein-gekoppelte Adenosinrezeptoren. Dadurch steigt in den Gefäßmuskelzellen cAMP, es erfolgt Vasodilatation.
 
     Kalium- und Wasserstoffionen: Auch diese werden von aktivem Hirnareal vermehrt in das zerebrale Interstitium freigesetzt; erhöhtes [K+] bewirkt direkt, pH-Abfall über verminderte Aktivität spannungsgesteuerter Calciumkanäle indirekt Dilatation der Gefäße und damit Durchblutungssteigerung.
 
     Steigender pCO2 (Normwert in arteriellem Blut: 40 mmHg) führt - über Wasserstoffionen: CO2 + H2O <-> H2CO3 <-> H+ + HCO3- - zu Gefäßerweiterung und damit Perfusionssteigerung im entsprechenden Gebiet. Hypokapnie bewirkt umgekehrt zerebrale Vasokonstriktion und Durchblutungsabfall (systemisch: forcierte Hyperventilation kann zu Bewusstlosigkeit führen).
 
     Stickstoffmonoxid (NO) wird in Abhängigkeit von der Aktivität von Neuronen ebenfalls freigesetzt und wirkt vasodilatatorisch.
 
     Myogene Komponenten stabilisieren die zerebrale Perfusion in einem Blutdruckbereich zwischen ~50 und ~150 mmHg (Autoregulation, Abbildung oben) und beruhen auf dem Bayliss-Effekt.

Neurogene Komponenten sind nur schwach ausgeprägt und tragen kaum zur Regulation der Hirndurchblutung bei.
 

Was geschieht bei Unterdurchblutung des Gehirns?
 
  Bei <50 ml/100g/min werden die Hirnzellen azidotisch
 
  Bei <40 ml/100g/min leidet die Proteinsynthese
 
  Bei <30 ml/100g/min kommt es zu Zellschwellung (zelluläres Ödem)
 
  Bei <20 ml/100g/min kommt es zu einem Funktionsverlust der Ionenpumpen (Zusammenbruch des Membranpotentials)
 
Zerebraler Energieverbrauch
 
Das Gehirn hat etwa den gleichen Sauerstoffbedarf wie die Leber (jeweils als ganzes Organ genommen). Es schöpft etwa 1/3 des ihm mit dem arteriellen Blut angebotenen Sauerstoffs aus, der Rest wird mit dem venösen Blut wieder abtransportiert, das also eine O2-Sättigung des Hämoglobins von etwa 65% aufweist, entsprechend einem pO2 von ~35 mmHg (arterio-venöse Sauerstoffdifferenz 6-7 ml/100 ml Blut).
  
Das Gehirn beteiligt sich zu mindestens 20% am Ruhe-Energieumsatz des Körpers
     
Der Sauerstoff dient der Produktion von ATP - in der (mitochondrialen) Atmungskette werden Elektronen aufgenommen, die im Zellstoffwechsel entstanden sind, und über mehrere Redox-Stufen schließlich auf Sauerstoff übertragen, der dadurch zu Wasser reduzíert wird. Bei Sauerstoffmangel ist diese Übertragung behindert, die Zellen erleiden Energiedefizit und funktionelle Einbußen.
 
  Der spezifische Sauerstoffverbrauch des Gehirns beträgt im Schnitt ~4 ml/100 g/min. Durchblutungswerte unter 1 ml/100 g/min können schon in kurzer Zeit (~10 Minuten) irreversible Zellschäden verursachen. Allerdings kann auch eine länger dauernde durchblutungsleere Phase ohne bleibende Folgen für die zerebrale Intaktheit bleiben, soferne der Kreislauf ausreichend rasch wieder restituiert und die Gewebetemperatur niedrig gehalten wird.
 
Graue Substanz (stark aktives Gewebe) verbraucht mehr (~10 ml/100g/min), weiße (schwach aktives Gewebe) weniger (~1 ml/100g/min) Sauerstoff. Insgesamt ergibt sich (~1300 g Gehirngewicht) ein durchschnittlicher O2-Verbrauch von 50-60 ml/min (~20% des Sauerstoffverbrauchs des ganzen Körpers in Ruhe - dieser beträgt beim Erwachsenen ~250-300 ml O2/min).
Beispiel: Gehirndurchblutung 800 ml/min, arterio-venöse Sauerstoffdifferenz (AVDO2) 6 ml O2/100 ml Blut; der Sauerstoffverbrauch errechnet sich als 6 (AVDO2) mal 8 (8 mal 100 ml) = 48 ml/min.
 
Substratnutzung, "Selfish-brain"-Theorie
 
Das Gehirn besteht aus unterschiedlichen Strukturen mit spezifischen Stoffwechselansprüchen. Generell ist es stark durchblutet und empfängt ein dementsprechend hohes Substratangebot; dieses dient vor allem der Erhaltung der elektrophysiologischen Funktionen (Aufbau von Membranpotentialen). Der wichtigste "Kraftstoff" für das Gehirn ist Glucose (Neuronen nehmen diese über GLUT3 auf), die fast vollständig zu CO2 abgebaut wird; in Ausnahmefällen (Hungerzustand) nutzt es Ketonkörper. Das Gehirn benötigt für seinen Energiestoffwechsel im Wachzustand 5-6 Gramm Glucose pro Stunde, in 24 Stunden mindestens 100 Gramm (die Leber kann ~150 g Zucker speichern).

Gliazellen (ihre Zahl ist ~9-mal höher als die von Nervenzellen im Gehirn) nehmen ebenfalls Glucose auf (via GLUT1); Astrozyten bauen diese glykolytisch zu Laktat ab und reichen es an Neuronen weiter, die es dann vollständig metabolisieren (astrocyte-neurone lactate shuttle).

Fettsäuren (eine ergiebigere Energiequelle) können vom ZNS nicht genutzt werden, da die Blut-Hirn-Schranke deren Austritt aus den Kapillaren nicht zulässt. Allerdings spielen Lipide eine tragende Rolle für das Gehirn (Bausubstanz für Zellmembranen), und das Nervengewebe hat einen hohen Bedarf an ungesättigten Fettsäuren; wie deren Aufnahme (über die Blut-Hirn-Schranke) erfolgt, ist unklar.

Das "egoistische" Gehirn: Mit etwa 2% der Körpermasse verbraucht das Gehirn des Menschen ~20% der Energie, die der Körper (bei körperlicher Ruhe) umsetzt. Dazu konsumiert es mehr als 60% der Glucose (~130 g/d), die im Kreislauf zirkuliert.
 

Abbildung: Informations- und Transportketten
Nach Peters A, Kubera B, Hubold C, Langemann D. The selfish brain: stress and eating behavior. Front Neurosci 2011; 5
Der retrograde Informationsfluss vom Verbraucher zum Versorger (z.B. von Gehirn zum Körper) wird als pull (gelbe Pfeilanteile), der Nachschub vom Versorger zum Verbraucher (z.B. Substratfluss von Körper zu Gehirn) als push bezeichnet (blaue Pfeilanteile).
 
Das Gehirn stellt seine Versorgung mit Energie sicher: Es ruft aus dem Körper die für den zerebralen Energiestoffwechsel benötigten Ressourcen mittels Steuersignalen ab (brain pull), der Körper seinerseits versorgt sich aus seiner Umgebung mit entsprechenden Substraten (body pull). Ähnliches gilt für die links angedeuteten Versorgerkomponenten. Die Kreise skizzieren die betreffenden Substratspeicher, die roten Flächen deuten den jeweiligen Speicherstand an (dieser schwankt um den physiologischen Optimalwert)

Die "Selfish-Brain-Theorie" geht von einer zerebralen Sonderposition bei der Glucoseverwertung aus: In Konfliktsituationen (bei begrenzten Ressourcen) erzwingt das Gehirn seine - ungeschmälerte - Glucoseversorgung, auch wenn andere Gewebe dabei Energiemangel erleiden und es zu katabolen Vorgängen kommt (Abnahme der Organmasse, z.B. in Fett- und Muskelgewebe bei Nahrungsmangel oder chronischem Stress - das Gehirnvolumen bleibt praktisch unverändert). Der Vorteil ist kontinuierliche zerebrale Funktion, auch wenn diese auf Kosten der Reserven in anderen Teilen des Organismus bewerkstelligt wird.
Tatsächlich verhindert Hypoglycämie die Sekretion von Insulin, und Zielgewebe des Insulins (Adipozyten, Myozyten) lagern weniger GLUT4 in ihre Membranen ein. Dadurch wird hier weniger Glucose utilisiert, und es bleibt mehr für das Gehirn übrig (dessen GLUT3-Transporter insulinunabhängig sind).
 

Abbildung: Physiologische Mechanismen der zerebralen Substratversorgung
Modifiziert nach A. Peters
Die zentrale Verfügbarkeit von Energie (ATP) beeinflusst die limbisch-hypothalamisch-hypophysäre Achse: Sie kann über den Sympathikus und über ACTH den Energienachschub aus der Peripherie sicherstellen.
 
 GLUT1 garantiert die insulin-unabhängige Versorgung mit Glucose, gehemmte Insulinausschüttung minimiert die periphere Glucoseaufnahme über GLUT4



Anregung der sympathischen Funktionsachse spielt eine Rolle: Katecholamine hemmen α-adrenerg die Insulinausschüttung ( Abbildung) und fördern gleichzeitig ß-adrenerg die Glykolyse u.a. in der Muskulatur.

Dadurch wird der Blutzuckerspiegel stabilisiert (weniger Insulin bedeutet geringeren Glucoseeinbau in der Peripherie), und das Gehirn kann mittels des GLUT 1-Mechanismus weiter Glucose verbrauchen, während die insulinabhängigen (GLUT 4) peripheren Gewebe darben müssen.

Weiters kann das Gehirn über die CRH - ACTH - Cortisol - Achse Glucose mobilisieren. Auch Laktat (der Laktatspiegel steigt bei psychosozialem Stress deutlich an, das Gehirn kann Laktat über einen Monocarboxylattransporter aufnehmen) und Ketonkörper werden zur Stabilisierung seiner Energieversorgung herangezogen (der Sympathikus veranlasst im viszeralen Fettgewebe die Abgabe freier Fettsäuren, die Leber verwandelt diese in Ketonkörper).

Der Sympathikus sorgt im Bedarfsfall (noradrenerg) für vermindertes Einschleusen des Laktats in die Mitochondrien der Muskelzellen sowie die Mobilisierung von Fettsäuren aus Adipozyten.

Man sagt in Anlehnung an den Jargon der Logistik, dass das Gehirn einen "brain pull" auf den Körper ausübt, während es vom Körper mit Energieträgern versorgt wird ( Abbildung oben). Der Körper bezieht wiederum Ressourcen aus seiner Umgebung und bewirkt einen "body pull".
 
 
Herausforderungen für den Gehirnstoffwechsel: Orthostase, Hungerzustand, Hypokapnie
 
Präsynkope: Bei einem Absinken der Hirndurchblutung auf unter die Hälfte des Normwertes beginnen Symptome des Unwohlseins, Schweißausbruch, Übelkeit, Hautblässe, schließlich Bewusstlosigkeit. Eine Präsynkope geht einer Synkope (plötzliche Bewusstlosigkeit) unmittelbar voraus und ist ein akutes Zeichen - Bewusstseisverlust und dadurch bedingter Kollaps können in Sekundenschnelle eintreten.

Eine Synkope kann durch eine primär eingeengte Hirndurchblutung bewirkt sein (zerebrovaskulär), durch plötzliches Überwiegen der parasympathischen Aktivität (vasovagal) - wobei oft eine orthostatische Überforderung Ursache ist, aber auch ein Schockerlebnis Auslöser dieser "Umschaltung" sein kann.
Sie kann auch durch starken Blutverlust (hypovolämisch) oder Funktionsversagen des Herzens (kardiogen, z.B. bei Infarkt ) bedingt sein.
 
     Bei einem kalorischen Äquivalent von 20 kJ/l O2 ergibt ein O2-Verbrauch von 60 ml/min einen Energiebedarf von ~1,2 kJ/min. Dem entspricht ein Glucosebedarf von ~70 mg/min (physiologischer Brennwert 17 kJ/g Glucose) oder 100-120 g/d. Das Gehirn beansprucht damit 25-30% des Ganzkörper-Glucoseverbrauchs (bei körperlicher Ruhe).
 
     Bei Neugeborenen beträgt der Anteil des zephalen Energieverbrauchs mehr als 60% des gesamten Ruheumsatzes.
 

Abbildung: Veränderte Glucoseaufnahme als Effekt von Muskelaktivierung durch Langlaufen
Nach Heinonen I, Kari K. Kalliokoski KK, Hannukainen JC, Duncker DJ, Nuutila P, Knuuti J. Organ-Specific Physiological Responses to Acute Physical Exercise and Long-Term Training in Humans. Physiology 2014; 29: 421-36
Die - mittels Positronen-Emissionstomografie (PET) ermittelte - Erhöhung der Glucoseaufnahme zeigt sich nicht nur in Skelett- und Herzmuskulatur, sondern auch im Gehirn

Ein wichtiger Einfluss auf die zerebrale Energieversorgung stammt aus dem Faktor körperliche Belastung: Zwar nimmt die Gehirndurchblutung insgesamt infolge akuter physischer Belastung kaum zu, es kommt allerdings zu Umverteilung in Gehirnregionen, die mit motorischer Steuerung und Koordination (z.B. vestibulär) sowie der Transportsysteme befasst sind (Atmung, Kreislauf).

Muskelaktivität - insbesondere leichte bis mittelschwere Belastung - steigert die zerebrale Utilisation von Glucose ( Abbildung).
  Über die Ausstattung von Nerven- und Gliazellen mit Glucosetransportern s. dort
 
    Langzeiteffekte körperlichen Trainings auf das Gehirn schließen höheres Gehirngewicht und gesteigerte Funktion ein - ein gesunder, körperlich aktiver Lebensstil trägt wesentlich zur Beibehaltung guter zerebraler Leistungsfähigkeit bei. Vermutlich sind Faktoren wie der brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in die dahinterliegenden Mechanismen involviert.
 
Im Hungerzustand stellt das Gehirn von fast ausschließlicher Glucoseabhängigkeit auf Verwertung von Ketonkörpern (Acetoacetat, ß-Hydroxybutyrat) um - die entsprechende Verwertungskapazität steigt innerhalb weniger Tage des Hungerns bis zu ~20-fach an.

Ketonkörper entstehen in der Leber aus ß-oxidativem Fettsäureabbau. Es fällt vor allem ß-Hydroxybuttersäure an, deren Konzentration im Blut viel höher ist als die der Acetessigsäure. Die Ketonkörper werden vom Nervengewebe über Acetyl-CoA wieder in den Zitratzyklus eingeschleust (oxidative Energiegewinnung). Der zerebrale Glucoseverbrauch nimmt dabei von ~120 g/d um bis zu zwei Drittel (auf ~40 g/d) ab, d.h. das Gehirn kommt mit einem Drittel des sonst üblichen Glucoseangebotes aus.

  In ähnlicher Weise ist der Säugling in der Lage, Ketonkörper zu verwerten und damit den hohen Fettanteil der Muttermilch optimal zu nutzen (Säuglinge können Blutglucose-Spiegel bis herunter auf ~1,5 mM ohne neurologische Ausfälle tolerieren - Toleranzschwelle bei Erwachsenen <3,0 mM).
 
Einflüsse auf zerebrale Perfusion und Substratutilisation
  
Die zerebrale Perfusion wird hauptsächlich über metabolische Faktoren geregelt (Autoregulation, Abbildung), der Sympathikus hat vergleichsweise geringeren Einfluss.

Die zerebral-vaskuläre Autoregulation hält die Gehirndurchblutung in einem arteriellen Blutdruckbereich zwischen ungefähr 60 und 160 mm Hg weitgehend konstant.
 
Abbildung: Details neurovaskulärer Steuerung von Gefäßweite und Hirndurchblutung
Nach Dunn KM, Nelson MT. Neurovascular signaling in the brain and the pathological consequences of hypertension. Am J Physiol 2014; 306: H1-14
Das Bild zeigt netzwerkspezifische Mechanismen der neurovaskulären Kopplung. Links sind neuronale Komponenten gezeigt, rechts vaskuläre (parenchymale Arteriolen). Viele tausend Projektionen eines Astrozyten enden an "tripartiten" Synapsen (präsynaptisch, postsynaptisch. astrozytär), wo sie synaptische Aktivität mitverfolgen und beeinflussen.
A (oben) Vasodilatation und Durchblutungssteigerung im Frontalhirn über cholinerge (ACh = Acetylcholin) basal-kortikale Afferenzen durch Anregung des basalen Vorderhirns
   B (unten) Aktivierung glutamaterger thalamokortikaler Afferenzen durch somatosensorische Stimulierung (Reizung des Parietalhirns)

Afferenzen (links):

  Oben, cholinerg durch das basale Vorderhirn (ACh = Acetylcholin) in der Frontalhirnrinde (A)   Unten, glutamaterg in der Parietalhirnrinde (Glu = Glutamat) über thalamamokortikale Afferenzen (B)
 
Eine Vielzahl zwischengeschalteter Zellen vermittelt Vasodilatation und Durchblutungssteigerung (NO, GABA, VIP, Epoxyeikosatetraensäure) oder lokale Vasokonstriktion (SOM)

 
Nervengewebe (links):

Von oben:  Blau, Somatostatin (SOM)-Interneuron  Grün, Astrozyt  Rotbraun, GABA-Interneuron  Orange, NO-Synthase / NPY-Interneuron   Gelb, VIP / Cholinacyltransferase-Interneuron
 
  AMPA, α-Amino-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure  BK, Ca++-aktivierter Kaliumkanal   COX, Cyclooxygenase   EET, Epoxyeikosatetraensäure  EP, PGE2 -Rezeptor  Kir, inward rectifier Kaliumkanal  muskarinischer Ach-Rezeptor   metabotroper Glutamat (Glu)-Rezeptor  nikotinischer ACh receptor  NMDA, N-Methyl-d-Aspartat   NO, Stickstoffmonoxid  NPY, Neuropeptid Y  P2YR, P2Y-Rezeptor  SOM, Somatostatin  VIP, vasoactive intestinal peptide

  Glatte Muskelzelle s. auch dort   Endothelzelle s. auch dort

Regulation der Hirndurchblutung: Starken Einfluss auf die zerebrale Gefäßweite hat der CO2-Partialdruck im durchströmenden Blut:
 
    Hyperventilation (→ Hypokapnie) senkt die Hirndurchblutung (Vasokonstriktion infolge übertriebener Atmung kann Ohnmacht verursachen)
 
    Hypoventilation (→ Hyperkapnie) steigert die Hirndurchblutung (Vasodilatation - z.B. bei Anwendung eines Totraumvergrößerers)
 
Dies erklärt sich über die Verknüpfung von Kohlendioxid (das die Blut-Hirn-Schranke passieren kann) und Wasserstoffionenkonzentration. Ist der Bedarf an Sauerstoff größer ist als das Angebot, muss Energie anoxidativ gewonnen werden. Die dabei entstehenden Wasserstoffionen (pH sinkt) erweitern die Gefäße über Bremsung spannungsgesteuerter Ca++-Kanäle (pH-Senkung → geringere intrazelluläre Calciumkonzentration → Vasodilatation → Perfusionssteigerung).
 
Hyperventilation senkt umgekehrt die H+-Ionenkonzentration (pH steigt) durch Abatmung von Kohlensäure und Hypokapnie, führt zu zerebraler Vasokonstriktion und kann daher zu Schwindelgefühl bis hin zu Bewusstlosigkeit führen (wenn die Gehirndurchblutung um >50% reduziert ist).

  Sauerstoffmangel (Hypoxie) hat (wie Hyperkapnie) einen vasodilatierenden (und damit durchblutungssteigernden) Effekt. Umgekehrt wirkt sich ein Anstieg des Sauerstoffpartialdrucks (z.B. bei Atmung von reinem Sauerstoff) kaum auf die zerebrale Durchblutung aus.


Weitere Mechanismen der Steuerung zerebraler Perfusion:
 
      Vermehrte Aktionspotentialtätigkeit in aktiven Gehirnteilen bedingt Kaliumfreisetzung in den Extrazellulärraum, was lokal Dilatation der Hirngefäße auslöst.

      Auch Adenosin, das bei erhöhtem Energieverbrauch von Nervenzellen freigesetzt wird, bewirkt Vasodilatation und Durchblutungssteigerung.

      Ebenfalls produzieren aktivierte Nervenzellen NO, was die Gefäße weiter stellt (in der Abbildung oben orange gezeigte Nervenzellen mit metabotropen Acetylcholin- sowie NMDA-Rezeptoren).
 
      Der Bayliss-Effekt stabilisiert die Gehirndurchblutung in einem Druckbereich zwischen ~50 und ~120 mmHg (zerebrale Autoregulation Abbildung oben). Die Autoregulation ermöglicht die Stabilisierung des Blutflusses zum Gehirn bei wechselndem Blutdruck.

  Mehr zur Gehirndurchblutung s. dort

 
     Zur Messung der Hirndurchblutung werden verschiedene Methoden verwendet. Nichtinvasive Möglichkeiten bestehen in transkraniellem Doppler (Ausnützung des Doppler-Effekts), NIRS (Nah-Infrarotspektroskopie) und MRI (Magnetresonanz-Angiographie).

     Abnahme des pCO2 (Hypokapnie) - bedingt durch übertriebene Atmung (Hyperventilation), wie sie z.B. bei Panikanfällen auftreten kann - führt zu Konstriktion der zerebralen Gefäße und damit zu Minderdurchblutung des Gehirns bis hin zur Bewußtlosigkeit (bei Reduktion der zerebralen Perfusion auf unter ~50% des Normalwerts). Zumischung von CO2 zur Atemluft (z.B. Rückatmung ausgeatmeter Luft) mindert die Symptomatik.
 
     Akute Gefäßverschlüsse im Versorgungsbereich des Gehirns führen zu einem ischämischen Schlaganfall (Hirninfarkt), was zu neurologischen Ausfällen (Sprachstörungen, Bewußtseinsausfälle, Sensibilitätsstörungen, Paresen ) und im schlimmsten Fall zum Tod führen kann.

     Hoher Druck in den Hirngefäßen führt zur Filtration von Flüssigkeit in das Gewebe (Hirnödem). Dadurch steigt der intrakranielle Druck (wegen des Schädelknochens sehr geringe Dehnbarkeit) und dies komprimiert die Hirngefäße, sodass es zu sinkender Durchblutung und damit Sauerstoffmangel kommt, was die Nervenzellen schädigt und über längere Zeit unbehandelt zum Tod führen kann.
 

 
      Das Gehirn (2% der Körpermasse) verbraucht 15% des Herzzeitvolumens (~0,75 l/min) und 20% des Energieumsatzes (5-6 g Glucose / h); es hat geringe Hypoxietoleranz, die relative Durchblutung beträgt global ~50 ml/100g/min (graue Substanz ~100, weiße ~25 ml/100 g/min). Die a. cerebri media (größte Hirnarterie) versorgt die seitlichen Gehirnregionen, Perfusionsstörungen können Lähmung, Neglect, Gesichtsfeldausfall, Sprachstörungen und Apraxien bewirken. Die a. cerebri anterior versorgt Basalganglien, vorderen Hypothalamus und mediale Teile des Frontal- und Parietallappens, Ausfälle bewirken motorische Defizite. Die a. cerebri posterior versorgt Okzipitallappen, Hippokampus, posteriore Teile des Thalamus und Hypothalamus, Ausfälle äußern sich u.a. als "Rindenblindheit". Das Gehirn ist glucoseabhängig, über GLUT3 tritt Glucose aus dem Blut in das Hirngewebe über
 
      Arterielle zerebrale Gefäße verhalten sich <50 mmHg druckpassiv; im Autoregulationsbereich (~50-150 mmHg) kontrahieren sie mit steigendem Innendruck und stabilisieren die Durchblutung; über ~150 mmHg werden sie (maximal kontrahiert) durch weiter steigenden Druck aufgedehnt. Die Regulation der Hirndurchblutung erfolgt vorwiegend metabolisch, beruhend auf Adenosin, Kalium- und Wasserstoffionen, Stickstoffmonoxid (Vasodilatation bei erhöhter neuronaler Aktivität). Das Gehirn schöpft 1/3 des arteriellen Sauerstoffs aus (arterio-venöse Sauerstoffdifferenz 6-7 ml/100 ml). Der spezifische Sauerstoffverbrauch des Gehirns beträgt im Schnitt ~4 ml/100 g/min (graue Substanz / aktives Gewebe ~10, weiße Substanz ~1 ml/100g/min). Für das gesamte Gehirn ergibt sich 50-60 ml/min (~20% des Ruhe- Sauerstoffverbrauchs des Körpers).
 
      Das Gehirn beansprucht 25-30% des Ganzkörper-Glucoseverbrauchs (körperliche Ruhe). Bei begrenzten Ressourcen erzwingt es seine Glucoseversorgung ("selfish brain"): Es kann mittels GLUT 1 weiter Glucose verbrauchen, während insulinabhängige (GLUT 4) periphere Gewebe von der Glucoseversorgung wegen niedriger Insulinwirkung abgeschnitten werden. Auch kann das Gehirn über die CRH - ACTH - Cortisol - Achse Glucose mobilisieren; Ketonkörper stabilisieren im Hungerzustand seine Energieversorgung (sympathikusbedingte Abgabe freier Fettsäuren in viszeralem Fettgewebe, Ketogenese in der Leber). Das Gehirn übt einen "brain pull" auf den Körper aus, während es von diesem mit Energieträgern versorgt wird; der Körper bezieht wiederum Ressourcen aus seiner Umgebung und bewirkt einen "body pull"
 
      Bei Absinken der Hirndurchblutung auf unter die Hälfte des Normwertes beginnen Symptome der Präsynkope. Diese geht einer Synkope (plötzliche Bewusstlosigkeit) unmittelbar voraus und kann u.a. durch plötzliches Überwiegen der parasympathischen Aktivität (vasovagal) bedingt sein. Oft ist die Ursache orthostatische Überforderung, ein Schockerlebnis, oder auch starker Blutverlust, Funktionsversagen des Herzens (z.B. Infarkt). Muskelaktivität steigert die zerebrale Utilisation von Glucose; körperliches Training erhöht Masse und Leistungsfähigkeit des Gehirns (BDNF?)
 

 




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