Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

      
Spezielle Endokrinologie

  Nebenniere und die Koordination des Stoffwechsels
© H. Hinghofer-Szalkay

anti-inflammatorisch: flammare = entzünden
antiphlogistisch: ϕλόγωσις = Entzündung
chromaffine Zelle: χρῶμα = Farbe, affinis = benachbart, beteiligt
Conn-Syndrom:  Jerome  Conn
Cushing-Syndrom, Mb. Cushing: Harvey Cushing
Kortiko(stero)id: cortex = Rinde, στερεος = fest, εἶδος = Aussehen
Mb. Addison: Thomas Addison
Tyrosinhydroxylase:
τυρός = Käse (1846 wurde Tyrosin  von Justus von Liebig  als Proteinbestandteil im Käse beschrieben)
Vanillinmandelsäure: Metabolit beim Abbau von Katecholaminen. Vanilla planifolia = Gewürzvanille
Zuckerkandl'sches Organ: Emil Zuckerkandl



Aldosteron, Kortisol und Adrenalin sind die wichtigsten Hormone der Nebennieren, wobei Aldosteron das einzige Hormon ist, dessen Fehlen unmittelbar lebensbedrohlich ist (unbehandelter Mb. Addison: Kreislaufzusammenbruch wegen Salzmangel und Hypovolämie).

Das Nebennierenmark enthält Zellen, die (so wie postganglionär-sympathische) Katecholamine produzieren - und zwar bis zur Endstufe Adrenalin, dank einer speziellen Methyltransferase (PNMT). Adrenalin macht fit für Kampfsituationen, es regt Atmung und Kreisauf an, mobilisiert Gukose.

In der Nebennierenrinde werden aus Cholesterin diverse Steroidhormone gebildet. Die Außenzone (zona glomerulosa) erzeugt das Mineralkortikoid Aldosteron, dessen Produktion vor allem durch Angiotensin II angeregt wird. Als "Salzsparhormon" fördert es die Rückresorption von Natrium in der Niere, damit stabilisiert es extrazelluläres und Blutvolumen.

Die Mittelzone (zona fasciculata) synthetisiert Glukokortikoide, insbesondere Kortisol; der wichtigste Anreiz dazu ist ACTH. Kortisol wirkt einerseits energiemobilisierend (Glukosesteigerung), andererseits anabol auf den Bewegungsapparat. Bei akuter Herausforderung durch die Umwelt ziehen höhere Kortisolspiegel Ressourcen vom Immunsystem ab, Abwehrvorgänge sind eher gedämpft; dazu kommt Steigerung des Glukosespiegels (Alarmreaktion) sowie - als Mineralkortikoid-Nebenwirkung -
Salzretention und Volumenkonservierung (Kreislaufstabilisierung).


Nebennieren
  Mark: Adrenalin Rinde: Zona glomerulosa / Aldosteron Zona fasciculata / Kortisol Zona reticularis / Androgene  Klinik

Core messages
 
Nebennierenhormone stehen im Dienst der Anpassung
 
Die Nebennieren sind paarige Organe und haben homöostatische Funktion im Elektrolythaushalt, Zucker-, Fett- und Eiweißstoffwechsel. Sie wiegen zusammen nur einige Gramm (das Mark beider Nebennieren zusammen ~1 g). Aldosteron ist für die Stabilisierung des Salz-Wasser-Haushalts lebensnotwendig; ohne seine Wirkung kommt es zu Flüssigkeitsverlust und Kreislaufzusammenbruch. Kortisol ist ein wichtiger Faktor bei der Anpassung an wechselnde Belastungssituationen (physisch und psychisch), indem es u.a. den Blutzuckerspiegel (und damit die Gehirnfunktion) aufrechtzuerhalten hilft. Adrenalin ist das klassische "Stresshormon", das den Kreislauf anregt, den Glukosespiegel anhebt und die Alertheit steigert.
 
Rinde    Mark
 
                 
>Abbildung: Nebenniere
Nach einer Vorlage bei diabetes-ratgeber.net

Die Nebennieren erhalten arterielles Blut aus der a. suprarenalis superior, media und inferior; der Abfluss erfolgt durch eine einzige Vene (v. suprarenalis). Sinusoidale Gefäße transportieren Blut radial in Richtung Nebennierenmark (intraadrenaler Pfortaderkreislauf) - und mit ihm Rindenhormone, insbesondere Kortisol, das die Adrenalinsynthese anregt.
 
ACTH wirkt auf die gesamte Nebennierenrinde, Angiotensin II regt die Aldosteronbildung der zona glomerulosa an. Stress stimuliert außer der Sekretion von Kortisol aus der Rinde die von Katecholaminen aus dem Mark, gesteuert durch sympathische Aktivität.

 
Die Nebennierenrinde erzeugt u.a. Aldosteron (zona glomerulosa), Kortisol (zona fasciculata), Androgene (zona reticularis); das Nebennierenmark Adrenalin und etwas No
radrenalin


        Zur Stellung der Nebenniere im Immunsystem s. auch dort
 
Solange der Organismus optimal ernährt und mit Flüssigkeit versorgt wird, keine Temperaturextreme auftreten, genügend Salz zur Verfügung steht und die sonstigen homöostatischen Regelmechanismen des Körpers nicht durch Belastungen wie Trauma, Substratmangel, Stress oder Infektionen herausgefordert sind, genügen deren Funktionen zur Aufrechterhaltung optimaler Werte (Blutdruck, Substratversorgung, Wärmeregulation etc). Die Nebennieren stellen dann nur eine Reserveoption dar.

Bei außergewähnlichen Gefährdungen von Regelstabilität und Gesundheit
erhöhen hingegen Kortikosteroide die Überlebenschancen des Organismus ganz entscheidend: Insbesondere bei Belastungen des Elektrolythaushaltes (Aldosteron gilt als lebenswichtiges Hormon), Hypoglykämie, Infektionen und Traumen.

Das Muster der Verhaltens- und hormonellen Antwort auf Belastung ist abhängig vom Stressausmaß und der (teils vererbten) Art und Weise, auf Herausforderungen zu reagieren. Dabei spielt die Bewertung des Stressreizes auf Großhirnebene eine Schlüsselrolle. Mangel an Kortikosteroiden (Nebenniereninsuffizienz) verursacht Apathie, Depression, Psychosen; Gabe von Kortikosteroiden kann das Wohlbefinden deutlich steigern, zahlreiche weitere Wirkungen auf die Psyche werden beobachtet.

Die enge Nachbarschaft von Rinde und Mark ist kein Zufall: Kortisol aus der Rinde gelangt auf kurzem Blutweg (intraadrenaler Pfortaderkreislauf) und damit hoher Konzentration zu den Zellen im Mark Mark (>Abbildung), wo es die Enzyme der Katecholaminsynthese anregt - insbesondere PNMT (Phenyläthanolamin-N-Methyl-Transferase), das Noradrenalin zu Adrenalin methyliert.

Da die Synthesewege der Steroide von der Ausgangssubstanz Cholesterin über Zwischenformen wie Pregnenolon, Hydroxypregnenolon und Hydroxyprogesteron laufen, treten auch diese Steroide in Zellen der Nebennierenrinde auf (vgl. dort). Zur Synthese der entsprechenden Steroide verfügen die Rindenzellen über spezifische Enzyme (Hydroxylasen, Lyasen, Dehydrogenasen). Die je nach Rindenzone unterschiedliche Expression von Enzymen führt dann - ausgehend von Pregnenolon - zur Bildung von Mineralkortikoiden (Aldosteron), Glokokortikoiden (Kortisol), Androgenen
.

Steroide werden im Gegensatz zu Proteohormonen nicht
"auf Vorrat" gehalten, sondern akut nach Bedarf neu synthetisiert (daher das verzögerte Ansprechverhalten). Durch Membranen diffundieren sie aufgrund ihrer Fettlöslichkeit problemlos.
 

  
Nebennierenmark
 
Das Nebennierenmark wird sympathisch-präganglionär (Thorakalsegmente 5-11) - also nikotinisch über Azetylcholin - angeregt. Diese Anregung kann sehr rasch erfolgen - oftmals synchron mit Aktionen des autonomen Nervensystems (sympatho-adrenales System).


<Abbildung: Katecholaminsynthese in chromaffiner Zelle
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Die meisten Enzyme befinden sich im Zytoplasma - außer der Dopamin-ß-Hydroxylase, die den Schritt Dopamin → Noradrenalin ermöglicht. VMAT transportiert über die Membran der chromaffinen Granula. In diesen kann Noradrenalin in einem Speicherkomplex angereichert werden, der auch Chromogranin und Kalziumionen enthält.
 
Diese Speicherform - viele Moleküle in wenigen Körnchen - ist osmotisch günstig (vgl. Glykogen).

  AADC, Aminosäure-Dekarboxylase  Adr, Adrenalin  DA, Dopamin  NA, Noradrenalin   PNMT, Phenyläthanomalin-N-Methyltransferase   TH, Tyrosinhydroxylase   VMAT, vesicular monoamine transporter


     <Adrenalin

Manche Reize wirken sich dabei stärker auf das Nebennierenmark aus (z.B. Hypoglykämie), andere stärker auf den Sympathikus (z.B. zentrale Hypovolämie, wie beim Aufrichten aus liegender Körperposition). Noradrenalin wird rascher aus dem Kreislauf entfernt (Halbwertszeit im Sekundenbereich) als Adrenalin (Minuten), dessen Wirkungsdauer daher länger ist.
 
Bei körperlicher Belastung (Muskelarbeit) werden sowohl der Sympathikus (Noradrenalin, Schwerpunkt Kreislaufanregung) als auch das Nebennierenmark (Adrenalin, Schwerpunkt  Lipolyse  → freie Fettsäuren, Blutzuckerstabilisierung, Energieversorgung von Skelett- und Herzmuskel
- ß2/3-Rezeptoren) gefordert; glatte Muskulatur im Gastrointestinal- und Urogenitalsystem verbraucht in dieser Situation weniger Energie (vasokonstriktiver Effekt an viszeralen Arteriolen über α1-Rezeptoren).

        Zum Sympathikus und über adrenerge Wirkungsspektren sowie Rezeptoren s. dort
 
   Synthese und Speicherung: Adrenalin entsteht im chromaffinen Gewebe von Nebennierenmark und (extraadrenalen) Paraganglien.

   Im Nebennierenmark gibt es zwei Sorten katecholaminbildender Zellen:
 
     Solche, deren Enzyme bis zur Synthesestufe des Noradrenalins reichen (20% der Zellen), und
 
     solche, die über Phenylethanolamin-N-Methyltransferase (PNMT) verfügen und Adrenalin bilden können (80%).
 
Beide speichern Noradrenalin in Vesikeln; in den adrenalinbildenden Zellen verlässt es die Vesikel und wird im Zytoplasma durch PNMT zu Adrenalin methyliert, das dann in den vesikulären Speicher zurückkehrt. Die PNMT-Synthese (und auch die von Tyrosinhydroxylase und Dopamin-ß-Hydroxylase) wird durch Glukokortikoide (Kortisol) angeregt, die über den intraadrenalen Pfortaderkreislauf (>Abbildung) aus der Rinde in das Nebennierenmark gelangen.

Katecholamine werden in den Zellen des Marks als Komplexe zusammen mit ATP, Ca++ (Mg
++) und Chromograninen (sauren Proteinen) in chromaffinen Granula gespeichert. Bei präganglionärer (cholinerger) Reizung (Stresseinfluss) depolarisieren die Zellen, Ca++ strömt in das Zytoplasma, Speichergranula werden exozytiert und Katecholamine in den Extrazellulärraum freigesetzt. Chromogranine im Blut sind Tumormarker für Paragangliome. Die Synthese der Katecholamine ist eng an die Freisetzung aus Speichergranula gekoppelt, sodass der intrazelluläre Bestand ziemlich konstant ist.

Das im Blut vorhandene Adrenalin stammt vollständig aus den Nebennieren. Etwa 30% des im Blut kreisenden Noradrenalins stammt ebenfalls aus den Nebennieren (70% von der Aktivität postganglionärer sympathischer Fasern). Freigesetztes Noradrenalin wird über mindestens zwei Transportsysteme wiederverwertet: Über einen Noradrenalintransporter aus dem Interstitium in das Zytoplasma (Norepinephrine transporter NET, fast 90% der freigesetzten Menge), und aus dem Zytoplasma in Speichervesikel (Vesicular monoamine transporter VMAT2, >70%).
 

>Abbildung: Paraganglien
Nach einer Vorlage bei basicmedicalkey.com

Paraganglien sind Nervenzellgruppen (Ganglien) mit neurohumoraler Funktion. Chromaffine Zellen sind mit dem Sympathikus verknüpft und enthalten mehr Katecholamine als nicht-chromaffine.
 
Glomera carotica und aortica (aortopulmonale Paraganglien) sind nicht-chromaffin und haben chemosensitive Funktion (sie detektieren Blutgas-Partialdrucke).
 
Zu den Paraganglien gehören u.a. das Nebennierenmark und das paraganglion abdominale (Zuckerkandl'sches Organ - nicht abgebildet) sowie Zellgruppen im Halsbereich (paraganglion tympanicum, paraganglion jugulare - jugulotympanische Paraganglien) sowie laryngeale Paraganglien


   Zu den Paraganglien (>Abbildung) gehören
     das Zuckerkandl'sche Organ (paraganglion aorticum abdominale am Abgang der a. mesenterica inferior),
 
     das Glomus caroticum und die Glomera aortica (Chemorezeptoren),
 
     das Paraganglion jugulare (glomus jugulare) in der Wand der vena jugularis interna,
 
     peritoneale Paraganglien sowie
 
     Paraganglien in den Geschlechtsorganen.

Sie alle bilden Katecholamine, zumindest kleine Mengen davon (pathophysiologisch können sie eine Quelle größerer Mengen von Katecholaminen werden - mit entsprechender Wirkung: Phäochromozytome).

 
Azetylcholin aus präganglionär-sympathischen Fasern induziert die Transkription von katecholamin-synthetisierenden Enzymen (die Tyrosinhydroxylase
  bildet aus der Aminosäure Tyrosin die Dopaminvorstufe DOPA - sie ist das geschwindigkeitsbegrenzende Emzym).
 
Azetylcholin führt zu Freisetzung von Katecholaminen aus Zellen des Nebennierenmarks.
   

<Abbildung: Stimulierung chromaffiner Zellen
Nach Montero M et al. Chromaffin-cell stimulation triggers fast millimolar mitochondrial Ca2+ transients that modulate secretion. Nat Cell Biol 2000; 2: 57-61

Die Freisetzung con Katecholaminen aus enterochromaffinen Zellen erfolgt als koordinierter Prozess:
 

  Spannunsabhängige Kalziumkanäle (VOCC: voltage-operated calcium channels),
 

  mitochondriale Kalzium-Uniporter (U),
 

  Ryanodinrezeptoren des endoplasmatischen Retikulums (RyR) und
 

  sekretorische Vesikel
 

liegen in enger Nachbarschaft unter der Zellmembran, was die Exozytose des Vesikelinhalts besonders effizient macht.
 
Eine kalziumreiche Mikrodomäne - mit [Ca2+] ~50 μM - ist als hellgrüne Kreisfläche angedeutet


Gleichzeitig fördert (das aus der benachbarten Nebennierenrinde stammende) Kortisol die Transkription vor allem von PNMT - dieses Enzym überträgt auf das Stickstoffatom im Noradrenalinmolekül (Nor: N ohne Radikal) eine Methylgruppe, es entsteht Adrenalin.

Zusammen mit Noradrenalin und ATP wird Adrenalin in chromaffinen Sekretgranula des Nebennierenmarks gespeichert.

Auch die Sekretion wird durch Sympathikusaktivität stimuliert:




    
Azetylcholin - der universelle präganglionäre Transmitter - depolarisiert die chromaffinen Zellen,
  
     spannungsabhängige Ca++-Kanäle öffnen (<Abbildung),
 
     der Ca++-Einstrom führt zu Exozytose gespeicherten (Nor-)Adrenalins.

     Die Sekretion erfolgt im Adrenalin / Noradrenalin-Verhältnis 4:1.

(Im Blutplasma ist das Konzentrationsverhältnis umgekehrt - 1:5 -, weil postganglionär-sympathische Fasern bei ihrer Aktivität Noradrenalin in den Kreislauf abgeben. Etwa 90% des Noradrenalins im Blutkreislauf stammen aus dieser Quelle.)
  
 
>Abbildung: Katecholamin-Metabolismus
Nach einer Vorlage bei laborlexikon.de

  COMT, Catechyl-O-Methyltransferase   MAO, Monoaminooxydase

 
   Adrenalin und Noradrenalin werden methyliert und (anschließend) oxidiert (>Abbildung). Aus dem Extrazellulärraum nicht in die Zellen wiederaufgenommenes Noradrenalin (10-15%) wird hauptsächlich nichtneuronal (Leber, Nieren..) aus dem Kreislauf entfernt.

Monoaminooxidase (MAO) ist das führende Enzym in Mitochondrien von Nervenzellen, findet sich aber auch in anderen Geweben (Leber, Nieren). Die Katechol-O-Methyltransferase (COMT) methyliert Katecholamine in Leber und Nieren.


     Zum Abbau von Katecholaminen
s. auch dort.

Die Halbwertszeit der ins Blut abgegebenen Katecholamine beträgt weniger als drei Minuten. Das Abbauprodukt Vanillinmandelsäure (VMS) entsteht durch die Wirkung einer Aldehyd-Dehydrogenase und wird von der Niere ausgeschieden (je höher die Belastung, desto mehr VMS im Harn).
 

<Abbildung: Physiologische Adrenalinwirkungen
Nach einer Vorlage in Thies R: Oklahoma Notes Physiology, 3rd ed Springer 1992

Stress - z.B. bedingt durch Hypovolämie, Absinken des Blutzuckerspiegels, Kälteeinfluss - führt zu adrenalinbedingten Reaktionen, die Angriffs- oder Fluchtverhalten vorwiegend durch verbessertes Sauerstoff- und Energieangebot unterstützen.

COMT =
Katechol-O-Methyltransferase, MAO = Monoaminooxidase, PNMT = Phenyläthanolamin-N-Methyltransferase


     Adrenalin hat zu α-Rezeptoren (Vasokonstriktion) eine etwas geringere, zu β1-Rezeptoren (Herz, Nieren) etwa gleich starke, und zu β2-Rezeptoren (Bronchien, Stoffwechsel) eine wesentlich höhere Affinität als Noradrenalin. (Zu den molekularen Wirkmechanismen der Rezeptoren s. dort.)

Das Wirkungsprofil des Adrenalins
dient einer ergotropen Reaktionslage ("fight or flight") und erklärt sich durch dieses Affinitätsmuster:
 

     Steigerung der Lipolyse im Fettgewebe (Aktivierung der hormonsensitiven Lipase)
 

     Steigerung der Glukoneogenese und Glykogenolyse (Steigerung des Blutzucker- und Laktatspiegels) in der Leber (gleichzeitig Hemmung der Glykolyse), Steigerung des Sauerstoffbedarfs

     Im Skelettmuskel Steigerung von Glykogenolyse, Proteinsynthese, Na/K-ATPasetätigkeit (dadurch Senkung des Kaliumspiegels)
 
     Am Gastrointestinaltrakt hemmt Adrenalin die Peristaltik und relaxiert den Darm (ß1, ß2); Sphinkteren werden angeregt, wenn ihr Tonus niedrig ist
 

     Am Herzen wirkt Adrenalin - über ß1-Rezeptoren - positiv auf alle Herzqualitäten

     Gefäßsystem: Adrenalin wirkt vor allem an kleinen Arteriolen und präkapillären Sphinkteren, aber auch an Venen und großen Arterien. Verschiedene Gefäßbette reagieren - entsprechend ihrer Ausstattung mit Adrenozeptoren - unterschiedlich, was zu Umverteilungen von Blut und Perfusion im Kreislauf führt (Verringerung der Hautdurchblutung, insbesondere im Bereich der Hände und Füße).

      Die Gefäße der Haut und der Eingeweide sind reich an
α-Rezeptoren und reagieren auf Adrenalin mit Vasokonstriktion.

      Adrenalin erweitert Koronar- und Skelettmuskelarteriolen sowie Gefäße der Leber (diese enthalten zahlreiche ß2-Rezeptoren) - zumindest bei mäßiger Adrenalinkonzentration, bei hohen Dosen überwiegt die α-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion und Blutdrucksteigerung.

Adrenalin in Dosen, die kaum blutdruckwirksam sind, kontrahiert die Nierenarterien und senkt die renale Perfusion um bis zu 40%; gleichzeitig wird die Reninbildung angeregt (direkte ß1-Rezeptorwirkung am juxtraglomerulären Apparat). Der Druck im Lungenkreislauf steigt, auch wegen der Umverteilung von Blut aus der Peripherie
 

     Bronchien werden relaxiert, die Sekretion steigt, der Zilienschlag wird beschleunigt, die Histaminfreisetzung gehemmt (vorwiegend ß2)

Eine Reihe weiterer Effekte übt Adrenalin hauptsächlich über ß-Rezeptor-Wirkung aus: Anregung der Kaliumaufnahme in Zellen (mit der Folge sinkenden Kaliumspiegels und reduzierter Kaliumausscheidung), Anregung von Blutgerinnung und Fibrinolyse, Mobilisierung von Granulozyten aus der Mikrozirkulation (Demargination), kapilläre Filtration mit der Folge eines Anstiegs der Plasmaproteinkonzentration und des Hämatokrits, Anregung der Tränenbildung u.a.

  Adrenalin (Serum) s. dort


Zur Physiologie des Adrenalins s. weiters bei:   Stress    Katecholamine    Blutzuckerregulation    Autonomes Nervensystem
 
Nebennierenrinde
 
Zona glomerulosa
Zona fasciculata Zona reticularis
 
 
>Abbildung: Nebennierenrinde mit ihren drei Zonen
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Zellen in der zona glomerulosa erzeugen Aldosteron und werden vor allem durch steigenden Kaliumspiegel sowie Angiotensin II angeregt.
 
Zellen in der zona fasciculata erzeugen u.a. Kortisol und werden durch ACTH (Kortikotropin) angeregt.
 
Zellen in der zona reticularis erzeugen u.a. Dehydroepiandrosteron (DHEA). Sie können durch ACTH angeregt werden, die physiologische Steuerung ist aber unklar.

CYP11B2 = Aldosteronsynthase, CYP11B1 = 11ß-Hydroxylase, CYP17 = 17α-Hydroxylase



Die Nebennierenrinde (NNR) produziert Steroidhormone:

     Die Außenschicht (zona glomerulosa) das Mineralkortikoid Aldosteron;
 
     die Mittelschicht (zona fasciculata) Glukokortikoide (Kortisol, Kortison, Kortikosteron);
 
     die Innenschicht (zona reticularis) Hormon-Vorstufen mit androgener Wirkung.
 
  Zur Synthese von Steroidhormonen s. auch dort

Mineralkortikoide / Aldosteron: Zona glomerulosa

Aldosteron weist eine Aldehyd- und eine Alkoholgruppe auf (daher Ald-o-steron). Es ist das wichtigste Mineralkortikoid (salzwirksam).

  Die Zellen der äußersten Rindenschicht (zona glomerulosa) exprimieren kein CYP17 (Steroid-17α-Hydroxylase) und können daher weder Kortisol noch Androgene synthetisieren. Ihr Produkt ist Aldosteron, das sie
 
     im endoplasmatischen Retikulum über Pregnenolon, (Hydroxysteroiddehydrogenase 3ß-HSD) → Progesteron, (21-Hydroxylase CYP21B) → zu 11-Deoxykortikosteron (DOC), und weiter
 
     in den Mitochondrien (11-Hydroxylase CYP11B2) → Kortikosteron, (18-Hydroxylase CYP11B2) → 18(OH)Kortikosteron und (18-Oxidase CYP11B2) → zu Aldosteron umwandeln (die letzten drei Schritte werden durch dasselbe Enzym - CYP11B2 - angeregt).

Transport und Ausscheidung: Im Blut bindet Aldosteron nur schwach an Albumin und kortisolbindendes Globulin (CBG), die Leber inaktiviert (glukuroniert) so gut wie das gesamte ihr zuströmende Hormon in einem Durchlauf, und die Niere scheidet es aus; daher seine kurze Halbwertszeit.
 
   Die Leber macht Aldosteron durch Glukuronierung und Sulfatierung löslich, dabei wird es auch inaktiviert. Die Ausscheidung erfolgt über die Niere, etwas auch über die Galle. Aldosteron zählt zu den Hormonen, die recht rasch eliminiert werden: Die biologische Halbwertszeit beträgt etwa 20 Minuten.

  Aldosteron (Serum, Plasma)
8-10 Uhr vormittags: liegend 80-450 pM/l, aufrecht 100-870 pM/l
Kinder: 1. Tag 600-2920, 5. Tag 200-2300, 6-30. Tag 190-2250, 1-12 Monate 190-1530, 1-2 Jahre 170-1370, 2.6 Jahre 110-750, 6.14 Jahre 95-410 pM/l
  Starke Abhängigkeit vom Natriumangebot (Kochsalz)
Höchste Werte morgens, niedrigste mittags (3:1), Basiswerte nach mindestens 2stündiger Bettruhe
Steigt mit Kaliumspiegel und mit orthostatischer Belastung (liegend bis 400 pM/l, stehend bis 790 pM/l)

Tagesproduktion (zona glomerulosa) abhängig vom Kochsalzangebot:
Bis 1,5 mg/d bei sehr niedrigem NaCl-Angebot mit der Nahrung, bei reichlicher Zufuhr (westliche Diät) 50-150 µg/d
(Desoxykortikosteron: 50-200 µg/d)

Ausscheidung mit dem Harn bis 120 µg / 24h (bei sehr niedrigem Salzangebot)
Bei höherem Salzangebot (Natriumausscheidung 100 bis über 300 mM/d) unter 20 µg/d (>Abbildung)

Biologische Halbwertszeit 20-30 Minuten
  
Wirkung: zellulär Wirkung: systemisch Regulation

Zelluläre Wirkung

 
Der intrazelluläre Aldosteronrezeptor (Mineralkortikoidrezeptor MR) bindet das Hormon im Zytoplasma (Chaperone dissoziieren vom Rezeptor), wandert in den Zellkern, rekrutiert Koaktivatoren und bindet als Dimer an ein mineralcorticoid response element. Dies verändert die Expression mehrerer Gene (>Abbildung), deren Transkription aldosteroninduzierte Proteine (aldosterone-induced proteins, AIPs) entstehen lässt:
 
     Aldosteron bewirkt vermehrte Einlagerung präformierter epithelialer Natriumkanäle (ENaC)  in die - und ihre verzögerte Entfernung (limitiertes Recycling) aus der - apikale(n) (lumenwärts gerichteten) Membran von Hauptzellen im Sammelrohr. Diese Gleichgewichtsverschiebung vermehrt prompt die Zahl der ENaCs und unterstützt die Na+-Resorption. Mit einer Verzögerung von 30-60 Minuten verstärkt Aldosteron darüber hinaus die ENaC-Neusynthese.
 
Aldosteron wirkt anregend auf die Aktivität der H+-ATPase im Sammelrohr.
    

>Abbildung: Aldosteronrezeptor und -wirkung
Nach
Perico N, Benigni A, Remuzzi G. Present and future drug treatments for chronic kidney diseases: evolving targets in renoprotection. Nature Rev Drug Discov 2008; 7: 936-53

Aktivierung der Mineralkortikoidrezeptors (MR) veranlasst diesen zur Dissoziation von Chaperonmolekülen, Translokation in den Zellkern und Bindung an hormone response elements in Zielgen-Promotern; die Expression der Gene nimmt zu. In der Niere führt dies zu gesteigerter Natrium-Rückresorption durch Induktion der Serum / Glukokortikoid-regulierten Kinase 1 (SGK1) - Expression und Aktivität epithelialer Natriumkanäle (ENaC) nimmt zu.

Weiters steigt die Expression profibrotische Moleküle (wie Kollagen, TGF-ß, Plasminogenaktivator PAI). Durch vermehrte Exprtession der NADPH-Oxidase entstehen Sauerstoffradikale und unterstützen Entzündungsvorgänge.

Rasche nicht-genomische Effekte treten ebenfalls auf, wie Transaktivierung des epithelial growth-factor receptor (EGFR) und Phosphorylierung der extracellular-signal-regulated kinase (ERK).

       ICAM1, intracellular adhesion molecule 1, ein Adhäsionsmolekül

 
IL6, Interleukin 6

 
MCP, monocyte chemoattractant protein, auch CCL2 (CC-chemokine ligand), ein Chemokin


     Weiters steigert Aldosteron in Hauptzellen des Sammelrohrs die Aktivität der basolateralen Na+/K+-ATPase - diese wird vom Zellinneren in die Membran verlagert und erleichtert durch Erhöhung des Natriumgradienten die Natriumresorption aus dem Tubuluslumen.

Ungenügende Aldosteronwirkung bewirkt Kochsalz- und Wasserverlust und Dehydration, die das Blutvolumen reduziert und potentiell lebensbedrohliche Ausmaße annehmen kann.
 
 
Hohe Aldosteronausschüttung (Hyperaldosteronismus) erhöht die Ausscheidung von K+ und H+, senkt das Serum-[K+] und bewirkt nicht-respiratorische Alkalose.
 
Aldosteronmangel steigert den Serum-Kaliumspiegel (Hyperkaliämie) und kann - über vermehrten Verlust an Kochsalz - hypotone Dehydration verursachen.
 
Auch Hemmung der Mineralkortikoidrezeptoren führt zu Hyperkaliämie.

 
Aldosterone escape: Die Aldosteronwirkung auf die NaCl-Bilanz hält nicht unbegrenzt an. Bei kontinuierlich gesteigertem Aldosteronspiegel kommt es innerhalb von 2-3 Tagen durch das erhöhte extrazelluläre und Blutvolumen zu gesteigerter glomerulärer Filtration und Salzausscheidung, zusätzlich gefördert durch ANP aus den volumenbelasteten Herzräumen.

Die Wirkung auf Kalium und Wasserstoffionen hält aber an, sodass es bei anhaltendem Hyperaldosteronismus zu Kaliumverlust und metabolischer Alkalose kommt.
 


Auch Kortisol bindet an Aldosteronrezeptoren. Zwar wirkt Aldosteron 1000-mal stärker mineralkortikoid als Kortisol, aber letzteres ist 100-fach höher im Extrazellulärraum konzentriert. Zielzellen des Aldosterons (vor allem in Nierentubuli) bilden ein Enzym (11-ß-Hydroxy-Steroiddehydrogenase), das Kortisol zu Kortison inaktiviert. Auf diese Weise kann Aldosteron "seine" Rezeptoren ungestört und ziemlich exklusiv aktivieren.
 
     Wird die 11-ß-Hydroxy-Steroiddehydrogenase blockiert, funktioniert das nicht mehr, und die potentiell mineralkortikoiden Wirkungen des Kortisols machen sich bemerkbar (Natriumanreicherung, Kaliumverlust, vermehrte H+-Ausscheidung: Hypokaliämische Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, Tetanie, metabolische Alkalose). Inhaltsstoffe der Lakritze hemmen die 11-ß-Hydroxy-Steroiddehydrogenase, sodass es bei exzessivem Lakritzengenuss zu solchen Symptomen kommen kann.
    
Systemische Wirkungen
 
Aldosteron fördert die Rückgewinnung von Kochsalz in der Niere, Schweiß- und Speicheldrüsen, Dickdarm und Lunge. Es erhält das extrazelluläre Volumen (Leitsalz NaCl) aufrecht. Daraus ergibt sich seine stabilisierende Wirkung auf Blutvolumen und Kreislauf.
 
Aldosteron fördert weiters die Ausscheidung von Kalium (einziges K-wirksames Hormon) und H+ (der Natriumeinstrom in die Hauptzellen des Sammelrohrs erhöht hier das elektronegative Potential des Lumens).
 


<Abbildung: Die Aldosteronproduktion ist umgekehrt proportional zum Salzdurchsatz
Nach Brunner HR et al, Essential hypertension: renin and aldosterone, heart attack and stroke. N Engl J Med 1972; 286: 441-9

Der Aldosteronspiegel (und damit die Aldosteronausscheidung) sinkt mit dem Kochsalzangebot mit der Ernährung (und damit der Natriumausscheidung)

Natrium: 1 mM = 23 mg; 1 g Natrium entspricht 2,5 g Kochsalz; 100 mM = 5,75 g NaCl


Zwischen Aldosteronspiegel und NaCl-Ausscheidung besteht eine umgekehrt proportionale Relation (<Abbildung):

     Je weniger Salz aufgenommen wird, desto mehr Aldosteron wird gebildet - bis zu ~250 µg pro Tag ("normales" NaCl-Angebot) und mehr (>1000 µg/d), wenn die Kochsalzzufuhr ungewöhnlich niedrig ist.

     Je mehr Kochsalz dem Körper zugeführt wird, desto geringer fällt die Aldosteronsynthese aus (biologisch gesehen ist Salzüberschuss - wie in der westlichen Ernährung üblich - eine Ausnahmesituation, normalerweise braucht der Körper Aldosteron, um Kochsalz im Körper zu halten).

Durch die Einstellung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens (dessen Betrag über die Osmoregulation eng mit der verfügbaren Kochsalzmenge im Körper zusammenhängt) steuert das Aldosteron direkt auch das Blutplasma- und damit das Blutvolumen. Dieses wiederum ist eine basale Größe für die Funktion des Kreislaufs, und damit auch des Blutdrucks und der Durchblutung der Organe.

Insgesamt beeinflusst Aldosteron nur einige Prozent der Salzausscheidung, da 95% des Natriums schon vor dem distalen Nephron rückresorbiert werden. Angesichts der enormen Menge an glomerulär filtriertem NaCl reicht die Wirkung des Aldosterons aber aus, diätetisch bedingte Schwankungen der Kochsazzufuhr zu kompensieren: Schwankt die fraktionelle Na+-Ausscheidung um nur 2%, verändert sich das extrazelluläre Volumen um mehr als 3 Liter.

Aldosteron beteiligt sich auch kurzfristig an der Einstellung des Blutdrucks; sein Blutspiegel ändert sich innerhalb von Minuten bei entsprechenden kardiovaskulären Belastungen, z.B. nach Wechsel von liegender zu aufrechter Körperlage.


Aldosteron wirkt auch auf nichtepitheliale Zellen, die MR exprimieren. Kollagensynthese und Gefäßtonus können angeregt werden (möglicher hypertensiver Effekt unabhängig von der Salz-Wasser-Bilanz). Aldosteron kann profibrotisch und entzündungsfördernd wirken.
 
Regulation
 
  Was stimuliert die Freisetzung von Aldosteron?
 
     Angiotensin II regt die Aldosteronsynthese am intensivsten an, indem es den Transport von freiem Cholesterin über die äußere Mitochondrienmembran mittels StAR (steroidogenic acute regulatory protein) sowie die Aldosteronsynthase CYP11B2 fördert. Das Renin-Angiotensin-System wird durch verringertes Blutvolumen (Hypovolämie), Blutdruckabfall (Hypotonie), Hyponatriämie und Hyperkaliämie aktiviert.

     Erhöhter Kaliumspiegel depolarisiert die Zellen der zona glomerulosa, das öffnet spannungsabhängige Ca++-Kanäle und stimuliert die Aldosteronsynthese.

     ACTH spielt bei der Steuerung der Aldosteronproduktion eine geringere Rolle; akute ACTH-Spitzen haben anregende Wirkung, allerdings sinkt diese bei konstant erhöhtem ACTH-Spiegel rasch wieder zum Basiswert ab (ACTH escape), wahrscheinlich bedingt durch Reduktion der Rezeptordichte. Physiologischerweise kommt das allerdings nicht vor, da die ACTH-Ausschüttung diskontinuierlich erfolgt. (Bei unterdrückter ACTH-Bildung bleibt die zona glomerulosa funktionsfähig und reagiert weiter auf Kaliumanstieg oder ATII.)
 
Hyperkaliämie stimuliert die Aldosteronausschüttung.
 
Auch regt Azidose die Aldosteronachse an - Aldosteron erhöht die renale H+-Ausscheidung.

  
Die aus dem Herzen bei zunehmender Dehnung freigesetzten atrialen natriuretischen Peptide hemmen die Aldosteronsynthese in der zona glomerulosa und bewirken verstärkte Ausscheidung von Salz und Wasser in der Niere.
 

 

>Abbildung: Die Nebenniere im Brennpunkt der mittelfristigen Kreislaufregulation
Nach einer Vorlage bei rci.rutgers.edu (Benjamin Cummings 2001)

Wirkungen aus Gehirn (Stress, ACTH), Niere (Renin-Angiotensin-System) und Kreislauf (ANP aus dem Herzen)

Aldosteron ist in das Reninsystem eingebunden (>Abbildung), und neben autonom-nervösen Reaktionen auf z.B. Barorezeptorreizung wirken sich auf diesem Wege Änderungen von Blutvolumen und Blutdruck auf Nebennierenrinde und Salz-Wasserhaushalt aus.

Steigt die Natriumrückresorption aus den Nierentubuli, dann nimmt das extrazelluläre und das Blutvolumen zu, die Vorlast des Herzens wird größer, und damit ist der Boden für eine Erhöhung des Herzminutenvolumens bereitet.

Das kann auch zu weit gehen: Erhöhter Aldosteronspiegel (Hyperaldosteronismus) kann durch Überproduktion (bei Schwangerschaft, Herzinsuffizienz) oder gestörten Abbau (bei Erkrankung der Leber) bedingt sein.
 
  Der Aldosteronantagonist Spironolacton blockiert Aldosteronrezeptoren und wird therapeutisch eingesetzt.

 
Glukokortikoide / Kortisol: Zona fasciculata
  
Kortisol (Hydrokortison) ist das wichtigste Glukokortikoid (blutzuckerwirksam, daher die Bezeichnung) und hat eine wichtige Stellung im System der blutzuckersteigernden Hormone ( s. dort).


<Abbildung: Achse Stress - Hypothalamus - Hypophyse - Nebenniere
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Stress regt - zusammen mit anderen Einflüssen - kleinzellige Neurone im nucl. paraventricularis zur Bildung von CRH an. Dieses gelangt über Pfortadergefäße zum Hypophysemvorderlappen und bewirkt - über CRH-Rezeptoren, G-Proteine, Adenylatzyklase, Proteinkinase A, und Kalziumeinstrom - Sekretion von ACTH.
     
ACTH gelangt über den Kreislauf zur Nebennierenrinde, Anregung entsprechender Enzymsysteme führt zur Bildung von Kortisol.
     
Sowohl ACTH als auch Kortisol wirken negativ rückkoppelnd auf die CRH- (und ACTH-) Ausschüttung.

  AC, Adenylatzyklase  PKA, Proteinkinase A


 
  < Kortisol

Neben Kortisol werden in der Nebennierenrinde Kortison und Kortikosteron gebildet, die ebenfalls als Glukokortikoide wirken.

Kortisol (Hydrokortison) entsteht laufend (Deckung basaler Stoffwechselbedürfnisse), eingebettet in den zirkadianen Rhythmus.

 

  Enzyme in der zona fasciculata der NNR bilden aus Pregnenolon über mehrere Zwischenstufen (die meisten im endoplasmatischen Rertikulum) auf zwei verschiedenen Wegen Glukokortikoide:

     Pregnenolon (CYP17) → 17(OH)Pregnenolon, (3ß-HSD) → 17(OH)Progesteron, (CYP21A2) → 11-Desoxykortisol, (mitochondriales CYP11B1) → Kortisol

     Pregnenolon (3ß-HSD) → Progesteron, (CYP21A2) → DOC, (CYP11B1) → Kortikosteron
  
Transport im Blut:
Im Plasma liegt Kortisol zu ~90% an das Plasmaprotein Transkortin (CBG: Cortisol binding globulin), zu 5-7% an Serumalbumin gebunden vor. Der Rest ist frei gelöst, kann leicht durch Kapillarwände und Zellmembranen dringen und ist daher biologisch wirksam.

Diese freie Form des Hormons übernimmt auch die Aufgabe der negativen Rückkopplung in Hypothalamus (CRH) und Hypophyse (ACTH). Die negative Rückkopplung korrigiert auch die Auswirkungen allfälliger Schwankungen im CBG-Spiegel.
 
   Glukokortikoide werden in der Leber enzymatisch über mehrere Schritte inaktiviert, konjugiert (sulfatiert / glukuroniert) und vor allem über den Harn entfernt. In die Galle gelangte Konjugate gelangen in den enterohepatischen Kreislauf und werden dort weiter modifiziert.
 
Kortisol und Kortison:

 
Zielzellen für Mineralkortikoide (vor allem Hauptzellen des distalen Nierentubulus) müssen sich vor der "Nebenwirkung" durch
Kortisol schützen, denn dessen Affinität zum Mineralkortikoidrezeptor ist hoch. Dies erfolgt mittels 11ß-HSD2 (11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 2), die Kortisol zu Kortison verwandelt - dieses ist nicht mineralkortikoidwirksam und gelangt zurück in den Kreislauf.
 
   Glycyrrhizinsäure, ein Inhaltsstoff der aus Süßholzwurzeln gewonnenen Lakritze (black licorice), hemmt 11ß-HSD2. Dies blockiert bei übermäßigem Lakritzgenuss den Umbau Kortisol → Kortison, verstärkt die Mineralkortikoidwirkung des (nicht abgebauten) Kortisols und führt u.a. zu Bluthochdruck (s. oben).

Das Enzym 11ß-HSD1 (11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1), das sich in Leber-, Fett-, Haut- und Nervenzellen (die Glukokortikoidrezeptoren exprimieren) findet. verwandelt Kortison zurück zu Kortisol, das dann hier glukokortikoid-spezifische Wirkungen ausüben kann.
 
  Kortisol (Serum)
5-20 µg/dl (Vergleich: Aldosteronspiegel etwa ein Tausendstel davon)
Tageszeitlich schwankend: 6-10 Uhr 140-600, 15-18 Uhr 70-280, 20-24 Uhr 20-170 nM/l
Pulsatile Ausschüttung, Stress erhöht die Werte
Kinder (6-9 Uhr): 1.-7 Tag 204-927, 8. Tag-12 Monate 66-630, 2.15 Jahre 69-630, 16-18 Jahre 66-800 nM/l
Biologische Halbwertszeit 60-70 Minuten


Speichel: Freies Kortisol: 6-10 Uhr 11-28, 20-24 Uhr 2-1 nM/l
Kinder: Abhängig von Alter und Uhrzeit

Ausscheidung mit dem Harn:
50-250 nM / 24h
 

Wirkung an der Zielzelle
  

>Abbildung: Kortisol und Kortisolrezeptor
Modifiziert nach Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol 2008; 8: 218-30

Kortikosteroide gelangen durch die Zellmembran, binden an Glukokortikoidrezeptormoleküle und gelangen in den Zellkern. Dort initiieren sie die Transkription von Zielgenen - zahlreiche Gene enthalten glucocorticoid response elements in ihren Promotersequenzen.
     
Binden hier aktivierte Glukokortikoidrezeptoren, werden u.a. entzündungshemmende Mediatoren synthetisiert


In der Zelle binden Glukokortikoide an den Kortisol- bzw. Glukokortikoidrezeptor, der - in verschiedenen Varianten - von den meisten Zellen des Körpers gebildet wird und die Transkription von Genen reguliert (>Abbildung), die für Entwicklung, Stoffwechsel und Immunsystem wesentlich sind. Er spielt auch im Gehirn für die Bearbeitung von Stressreizen eine Rolle.

Der "ruhende" Kortisolrezeptor ist im Zytoplasma als stabiler Komplex an molekulare Chaperone geknüpft, u.a. Hitzeschockproteine (Hsp 90). Bindet Kortisol en den Rezeptor, löst sich dieser im Rahmen eines allosterischen Effekts (Gestaltsveränderung) vom Chaperonkomplex ab und wandert zusammen mit dem Hormon in den Zellkern.

Hier beeinflusst der Rezeptor die Transkription über Dimerisierung, direkte Bindung an GREs (Glucocorticoid response elements) in der Nähe von Promotersequenzen der kortisolregulierten Gene, Mobilisierung von Koaktivatoren und Korepressoren über Modifikationen am Chromatin (Histonazetylierung für Aktivierung, Deazetylierung für Inaktivierung), oder Interaktion mit anderen Transkriptionsfaktoren.
 


Systemische Wirkungen des Kortisols
 

Die Hauptwirkung der Glukokortikoide ist die Bereitstellung von Energieträgern. Dadurch helfen sie bei der Anpassung an Belastungssituationen, wie körperlicher (Muskelarbeit, Nahrungsmangel,..) oder psychischer Stress (Kortisol als "Stresshormon"). In physiologischen Konzentrationen ist die Wirkung auf Haut, Bindegewebe und Darm eine anabole.

Die metabolischen Wirkungen hängen von der Stoffwechsellage ab (digestive / postdigestive Phase):
 
       Im
Hungerzustand (niedriger Insulin / Glukagon-Quotient) stellt Kortisol die Energieversorgung des Körpers sicher und optimiert das Wirkungsspektrum der ebenfalls erhöhten Katecholamin- und Glukagonspiegel. Lipolyse und Glukoneogenese werden angeregt. Die meisten Immunreaktionen werden in ihrer Intensität gedämpft.
 
       In der digestiven Phase hingegen (hoher Insulin / Glukagon-Quotient) ist der Kortisolspiegel normalerweise niedrig. Ist er dennoch erhöht (wie bei Mb. Cushing), hat Kortisol diabetogene Wirkung (erhöhte Glykogensynthese in der Leber, verminderte Glukoseaufnahme im Muskel etc) und erhöht den Appetit.
 
        Im Hungerzustand fördern Glukokortikoide die Resorption von Glukose im Dünndarm und reduzieren die Glukoseaufnahme in der Peripherie (Skelettmuskel, Fettgewebe) durch Aktivitätsreduktion von GLUT4 (diabetogene Wirkung); der Blutzuckerspiegel steigt, Glukosetoleranz und Insulinempfindlichkeit sind reduziert (Kortisol ist ein Insulinantagonist an Muskel- und Fettzellen). In erhöhter Konzentration kann Kortisol zusammen mit Insulin die hepatische Glykogensynthese anregen und zu Muskelschwund durch exzessive Proteolyse führen

        Kortisol mobilisiert Glykogen- und Proteinspeicher, veranlasst den Umbau von Aminosäuren zu Glukose (Glukoneogenese in der Leber: Gesteigerte Expression von PEPCK - Phosphoenolpyruvat-Karboxylase - und Glukose-6-Phosphatase). Die Mobilisierung von Aminosäuren (Proteolyse in Muskel, Bindegewebe, Haut u.a.) für die Glukoneogenese bedingt eine negative Stickstoffbilanz

        Die Lipolyse wird im Hungerzustand durch Glukokortikoide begünstigt, die Spaltung von Triglyzeriden steigert den Fettsäurespiegel im Blut; die Lipoproteinlipase wird aktiviert, die Expression von Fettsäuresynthase gehemmt. Ist Kortisol in der digestiven Phase erhöht, regt es die Masse an abdominellem (viszeralem) und subkapsulärem Fettgewebe sowie die Reifung von Präadipozyten zu Adipozyten an (Mb. Cushing)

        Glukokortikoide steigern die Empfindlichkeit von Adrenozeptoren (permissive Wirkung), die Katecholaminwirkung steigt dadurch an (Lipolyse, positive Wirkung auf Herzqualitäten, Vasokonstriktion → Blutdruckanstieg); auch regen sie die Synthese von Katecholaminen im Nebennierenmark an. So werden Kreislauf (Herzstärkung, Blutdruckerhöhung) und Hirnfunktionen unterstützt. Kortisol fördert auch die Erythropoese und steigert dadurch die Sauerstoff-Transportkapazität

        Kortisol hemmt die Neubildung von Knochensubstanz und fördert deren Resorption, indem es Osteoblasten hemmt, andererseits die Kalziumresorption im Darm und die tubuläre Rückresortion in der Niere
reduziert. [Ca++] sinkt im Blut, das regt die Sekretion von Parathormon an, und dieses mobilisiert Kalzium aus dem Knochen
 

Kortisol wirkt katabol (aufbauhemmend) auf den Knochenstoffwechsel.
 

        Auf den Darm übt Kortisol einen trophischen Effekt aus; bei Kortisolmangel degeneriert die Mukosa, die Peristaltik nimmt ab, die Sekretion ebenfalls. Kortisol fördert die Salzsäurebildung in der Magenschleimhaut und hemmt die Muzinsekretion (ulzerogene Wirkung)

        Kortisol hemmt die Freisetzung und Wirkung von Vasopressin (=Adiuretin). Abwesenheit von Kortisol führt zu Erniedrigung der Freiwasserclearance
 
       
Weiters leitet Kortisol bei Belastung den Blutstrom zur Arbeitsmuskulatur um

        Kortisol hemmt reproduktives Verhalten sowie die hormonelle Achse Hypothalamus - Hypophyse - Gonaden, sodass in Stresssituationen der Energieverbrauch des Fortpflanzungssystems heruntergefahren wird. Dauerstress kann zu Atrophie der Gonaden führen

  

        Kortisol reduziert die Bildung von Immunzellen (Eosinophilen, Helfer-T-Zellen), die Aktivität von Phagozyten (Stabilisierung lysosomaler Membranen) und die Extravasation von Leukozyten (s. unten); die Antikörperproduktion ist nicht verändert
 
Kortisol hemmt die Bildung von Lymphozyten.
 
        Da Glukokortikoide auch an Mineralkortikoidrezeptoren binden, regen sie in der Niere die Natriumresorption und Kaliumsekretion an.

        Eine normale Konzentration und Tagesrhythmik der Glukokortikoide stabilisiert Hirnfunktion und psychische Stabilität. Sowohl Mangel als auch Überschuss von Kortisol hat psychologische Auswirkungen (Verhaltensstörungen, Irritierbarkeit, Schlaflosigkeit), Depression, Apathie).
  
        Glukokortikoide werden für die normale Entwicklung des Feten benötigt. Das gilt insbesondere für die Entwicklung von Gehirn, Sinnesorganen, Gastrointestinaltrakt, Haut und Lunge (Reifung von Typ-2-Zellen: Bildung von Surfactant).
 
In höherer Konzentration hemmt Kortisol die Aktivität von Lymphozyten, Fibroblasten (Gewebsneubildung und Wundheilung) und Osteoblasten (Knochenaufbau). Dazu kommt eine Mineralkortikoidwirkung (Natrium-Retention, Kaliumverlust), s. oben. Durch den kochsalzretinierenden und volumensteigernden Nebeneffekt können Glukokortikoide den Blutdruck erhöhen.
 
Kortisol hat Mineralkortikoidwirkung und kann den arteriellen Blutdruck steigern.
   
Dies zeigt sich bei Therapieformen mit anhaltender Kortikosteroidgabe und bei hormonproduzierenden Tumoren (Cushing-Syndrom, s. unten). Die Kortisol-Plasmakonzentration ist schon normalerweise ~100-mal höher als die von Aldosteron. Unter physiologischen Bedingungen kann Kortisol die Natriumresorption wegen der Wirkung der 11ß-Hydroxy-Steroiddehydrogenase dennoch nicht fördern; ist das Enzym aber wegen hoher Glukokortikoiddosen überfordert, steigen Natriumretention und Blutvolumen (das kann den Kreislauf bei Stress- und Schockgeschehen unterstützen).

Glukokortikoide fördern die lipolytische Wirkung anderer Hormone (hGH, Katecholamine) vor allem an den Extremitäten, während unter ihrem Einfluss Gesicht, Nacken und Körperstamm Fett einlagern ("Stammfettsucht" bei Cushing-Syndrom); die Lipogenese wird gehemmt.
 

<Abbildung: Glukokortikoidwirkungen an Zellen des Immunsystems
Nach Zen M, Canova M, Campana C, Bettio S, Nalotto L, Rampudda M, Ramonda R, Iaccarino L, Doria A. The kaleidoscope of glucorticoid effects on immune system. Autoimmun Rev 2011; 10: 305-10

Die Mehrzahl der Aktivitäten im Immunsystem wird durch Glukokortikoide supprimiert.
     
  Annexin 1 = Lipokortin, unterdrückt Phospholipase-Aktivität und wirkt so entzündungshemmend

  Apoptose s. dort    
  B-Zellen und Antikörper s. dort    
  Dendritische Zellen s. dort    
  Granulozyten und Makrophagen s. dort    
  Mastzellen s. dort    
  Th1-, Th2-, Th17-, Treg-Zellen s. dort    
  Zytokine (Interleukin etc) s. dort    


Rückkopplung im Immunsystem (<Abbildung): Kortisol schützt den Organismus vor allzu starker Aktivierung von Entzündungsmechanismen, es wirkt entzündungshemmend (anti-inflammatorisch , antiphlogistisch ) und immunsuppressiv. Immunantworten und entzündliche Geschehen sind oft Begleiterscheinungen von Stress, und diese sind potentiell gewebeschädigend. Kortisol stellt in dieser Situation ein homöostatisches Gegengewicht dar - zusammen mit Katecholaminen hemmt es die Bildung proinflammatorischer, und fördert die Sekretion antiinflammatorischer Zytokine. Kortisol tut dies z.T. durch Hemmung der Phospholipase 2, einem Schlüsselenzym der Synthese von Eikosanoiden (Prostaglandin, Thromboxan, Leukotriene).

Die immunsuppressive Wirkung ist folgendermaßen erklärbar: Der Komplex aus Kortisol mit seinem Rezeptor bindet in entsprechenden Zellen (z.B. Lymphozyten) an einen Kernfaktor NF-κB, der die Transkription proinflammatorischer Proteine (wie IL-2) anregt. (
NF-κB wird außerdem durch ein Inhibitorprotein - I-κB - im Zaum gehalten).

Die entzündungshemmende Wirkung der Glukokortikoide erklärt sich u.a. durch eine Hemmung der Eikosanoidsynthese - vorwiegend über die Induktion von Lipokortin (einem Annexin), das
die Bildung der Phospholipase A2 und so die Synthese von Prostaglandinen und Leukotrienen hemmt.

Kortisol bremst die Synthese mehrerer Zytokine, sowie von IgG und Komplementfaktoren.
Zytokine, die in die frühe Immunabwehr involviert sind (IL-1, IL-2, TNF-α), fördern hingegen die Synthese von Kortikoliberin, ACTH und Glukokortikoiden (Aktivierung des physiologischen Schutzmechanismus durch Glukokortikoide, "Kräftegleichgewicht").

Das bedeutet, es gibt eine körpereigene Anregung des Glukokortikoidsystems bei Triggerung der Immunabwehr, während die Kortikoide ihrerseits die Aktivität des Immunsystem dämpfen können.
 
Regulation
 
ACTH (Kortikotropin) aus dem Hypophysenvorderlappen regt die Kortisolbildung an, die zentrale Steuerung kommt aus dem Hypothalamus (Kortikoliberin). Stressgeschehen (physische / psychische Belastung: Muskelarbeit, Hypoxie, Hypoglykämie, Schmerz, Emotionen, aber auch Infektionen) verstärken die Bildung im Sinne eines raschen (vom zirkadianen Rhythmus unabhängigen) Anstiegs.

Steigender Kortisolspiegel hemmt die CRH- und ACTH-Sekretion und damit die Kortisolproduktion. Diese negative Rückkopplung an Hypothalamus und Hypophyse erfolgt in zwei Phasen: Sofort über Inhibition der Sekretion von CRH uns ACTH, verzögert über deren Synthese.
 

>Abbildung: Pulsatil-zirkadiane Sekretion von ACTH und Kortisol beim Menschen
Nach Lightman SL, Conway-Campbell BL, The crucial role of pulsatile activity of the HPA axis for continuous dynamic equilibration. Nature Rev Neurosci 2010; 11: 710-8

Blutabnahme alle 50 min. Höhere Werte während der Nachtstunden


 
 
Zirkadiane Rhythmik
: Glukokortikoide werden - unter der Wirkung des ACTH - tageszeitlich unterschiedlich stark gebildet (<Abbildung):
Der Kortisolspiegel im Blut ist zwischen Mitternacht und 3 Uhr morgens am niedrigsten, etwa 80% der 24-h-Dosis (10-30 mg/d) entstehen zwischen 4 und 8 Uhr morgens. Glukokortikoidpräparate sollten in diesem Zeitfenster verabfolgt werden, um den physiologischen Rhythmus zu wahren.

Anpassungen an zirkadiane Verschiebungen (Langstreckenflug mit Kreuzen mehrerer Zeitzonen) benötigen bis zu 2 Wochen, bis sich der Biorhythmus mit den externen Signalen ("Zeitgeber") wieder synchronisiert hat.



   Adrenale Androgene: Zona reticularis
 
Die zona reticularis bildet Androstendion, DHEA (Dehydro-epi-androsteron) und DHEAS (DHEA-Sulfat) - letzteres kann in der Körperperipherie wieder zu DHEA, und weiter zu Testosteron, DHT oder Östradiol transformiert werden. Der DHEAS-Spiegel steigt bis in das 3. Lebensjahrzehnt und nimmt nachher langsam wieder ab, wie auch der DHEA-Spiegel. Eine mögliche Bedeutung dieser Tatsache für den Vorgang der Alterung ist fraglich. Bedeutsam sind DHEAS / DHEA jedenfalls als Androgenvorläufer:

Während bei Männern die periphere Umwandlung adrenaler zu aktiven Androgenen eine geringe Rolle spielt (hier dominiert die Androgensynthese der Hoden), tragen bei Frauen adrenale Androgene zu 50% der zirkulierenden aktiven Androgene bei. Diese bewirken Achsel- und Schambehaarung und spielen eine Rolle für die Libido.

Androgenüberschuss bei Frauen (adrenale Überproduktion, Mb. Cushing) führt zu Symptomen der Virilisierung (Hirsutismus = vermehrte Körperbehaarung) und Dysovulation.

Androgene aus der Nebennierenrinde wirken sich auf die Ausprägung männlicher sekundärer Geschlechtsmerkmale aus, nicht aber auf das Wachstum der Gonaden (zumindest im Vergleich zum Effekt von Testosteron). Die Zellen der zona reticularis exprimieren nur wenig 3ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3ß-HSD), was eine geringe Bildung von Androstendion aus DHEA (das wiederum durch CYP17-Einfluss aus Pregnonolon entsteht) zur Folge hat; dafür verfügten sie über reichlich DHEA-Sulfotransferase (das zuständige Gen heißt SULT2A1), sodass beträchtliche Mengen an DHEAS entstehen.

  Dehydroepiandrosteronsulfat (Serum)
Etwa 500 bis 2500 µg/l (zirkadianer Rhythmus)
 
Der DHEAS-Spiegel ist der höchste aller Steroidhormonwerte, zum Vergleich:
Testosteron beim Mann bis ~8;
im 3. Trimenon bei Schwangeren Östrogene bis ~60, Progesteron bis ~250 µg/l.

DHEA bindet nur schwach an Albumin, es wird renal rasch ausgeschieden, seine Halbwertszeit beträgt nur 15-30 Minuten; DHEAS bindet stark an Albumin - biologische Halbwertszeit 7-10 Stunden.

Regulierung: Die Hormonproduktion der zona reticularis wird durch ACTH angeregt; ACTH-Mangel lässt die zona reticularis ebenso atrophieren wie die zona fasciculata.

Der Serumspiegel von Androstendion (s. dort) und DHEA zeigt zirkadiane Rhythmik (derjenige von DHEAS wegen seiner langen Halbwertszeit nicht).
Die Androgenrhythmen korrespondieren nicht mit denen des ACTH-Kortisol-Systems, und Adrenarche tritt auch in Abwesenheit der typischen ACTH-Rhythmen auf (die dazu dienen, eine Hormon-Refrakterität der Zielzellen zu verhindern). Es müssen also noch weitere Steuerungsfaktoren existieren, deren Natur aber noch nicht bekannt ist (Stand 2020).

Weder adrenale Androgene noch ihre Metabolite (Testosteron, Dihydrotestosteron, Östradiol) haben negative Rückkopplungswirkung auf CRH (Hypothalamus) oder ACTH (Hypophyse). Diese Rückkopplung kann nur durch Kortisol selbst erfolgen; Enzymdefekte, die dessen Bildung verhindern (z.B. CYP21-Mangel), sind daher durch sehr hohe ACTH-Spiegel gekennzeichnet, was wiederum die Synthese der Androgene in die Höhe treibt (kongenitale adrenale Hyperplasie).
 
1950 erhielten Edward Kendall, Tadeus Reichstein und Philip Hensch den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen bei den Hormonen der Nebennierenrinde, ihrer Struktur und ihrer biologischen Wirkungen". Hench verabreichte 1948 erstmals einer Patientin mit schwerem Rheuma Kortison; dieses war - wie auch andere Hormone -  von Kendall erstmals isoliert worden. Reichstein hatte die therapeutische Wirkung des Kortisons postuliert und klärte u.a. die Struktur des  Aldosterons.



  
Der Abbau der NNR-Hormone erfolgt überwiegend durch die Leber; Leberinsuffizienz führt zu “Rückstau” und Konzentrationsanstieg der Hormone mit entsprechenden Wirkungen.
 
Erkrankung
Kortisolspiegel
ACTH-Spiegel
Grund / Mechanismus
ACTH-produzierender HVL-Tumor (Cushing's disease)
erhöht
erhöht / normal
Anregung durch ACTH, negatives feedback durch Kortisol an responsiblem Gewebe
NNR-Tumor (Cushings's syndrome)
erhöht erniedrigt
Kortisol bremst ACTH-Produktion
Ektopischer ACTH-produzierender Tumor
erhöht erhöht Anregung durch ACTH
Primäre Nebenniereninsuffizienz
erniedrigt erhöht Niedriger Kortisolspiegel regt ACTH-Produktion an
Sekundäre / tertiäre Nebenniereninsuffizienz
erniedrigt erniedrigt NNR ungenügend angeregt

 
Primäre Nebenniereninsuffizienz bedeutet eine Funktionsstörung der Nebennierenrinde bei intaktem hormonellem Regelkreis. Der niedrige Kortisolspiegel erhöht die CRH / ACTH-Ausschüttung im hypothalamisch-hypophysären System (negative Rückkopplung), und ACTH-Gabe führt nicht (wie normal) zu erhöhter Kortisolproduktion.

Sekundäre / tertiäre Nebenniereninsuffizienz bedeutet einen gestörten Regelkreis - tertiär: Fehlende CRH-Antwort im Hypothalamus (meist durch langanhaltende Kortisontherapie), sekundär: ungenügende ACTH-Antwort der Hypophyse. ACTH-Gabe erhöht den Kortisolspiegel (die NNR reagiert normal).
 

<Abbildung: Symptome bei Cushing-Syndrom
Nach einer Vorlage bei columbiasurgery.org

Verantwortlich für die Ausbildung der Symptome ist eine zu hohe extrazelluläre Konzentration an Glukokortikoiden


    Glukokortikoide in großer Menge über längere Zeit (Glukokortikoid-Langzeittherapie, ACTH-produzierender Tumor der Hypophyse oder in den Bronchien, kortisolproduzierender NNR-Tumor) haben ausgeprägte anti-anabole (aufbauhemmende) Wirkung, es kommt zum Cushing-Syndrom , das neben Wirkungen auf Stoffwechsel (Hyperglykämie, Gewichtszunahme) und Kreislauf (Bluthochdruck) u.a. durch Wassereinlagerungen in Gesicht und Körper (Ödeme), Osteoporose (Hemmung der Osteoblasten) und Muskelschwäche (verstärkter Proteinabbau) gekennzeichnet ist (<Abbildung).
 
Zu den Symptomen des Cushing-Syndroms zählen Hyperglykämie, Stammfettsucht, weniger Muskelmasse (Extremitäten), Bluthochdruck, Abnahme der Lymphozytenzahl.
 
  Die abwehrhemmende Wirkung der Glukokortikoide wird therapeutisch eingesetzt, hochdosiert u.a. zur Dämpfung überschießender postoperativer Entzündungen, zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten, und in der Transplantationsmedizin.

  Ein hormonproduzierendes Adenom in der zona glomerulosa bedingt ein Conn-Syndrom (primärer Hyperaldosteronismus). Aufgrund der negativen Rückkopplung ist der Reninspiegel niedrig, der Aldosteron / Renin-Quotient erhöht. - Bei einem sekundären Hyperaldosteronismus bewirkt ein erhöhter Reninspiegel (z.B. infolge renaler Minderdurchblutung) eine vermehrte Anregung der zona glomerulosa.

Symptome beim Conn-Syndrom sind durch den Adosteronüberschuss gekennzeichnet: Neurologisch (Kopfschmerzen, Müdigkeit, Wahrnehmungsstörungen, Sehstörungen, Lähmungserscheinungen / Krämpfe); Kreislauf (arterielle Hypertonie, Herzrhythmusstörungen); Obstipation; Polyurie.

Akute Infektionen (Meningokokken, Pneumokokken, Haemophilus influenzae) können die Nebenniere so schädigen, dass es zu einem akuten Ausfall der NNR-Hormonproduktion kommt. Im Vordergrund der Symptomatik liegt der Aldosteronmangel (Nebennierenapoplexie, Waterhouse-Friderichsen-Syndrom). Ohne rechtzeitige Behandlung verläuft diese Erkrankung meist tödlich.

  Komplette Nebenniereninsuffizienz führt zu Morbus Addison: Unbehandelt kommt es zu intensivem Kochsalzverlust, Hyperkaliämie, Muskelschwäche und Blutdruckabfall, Kreislaufschwäche und lebensgefährlichem Kreislaufversagen. Ursache ist Zerstörung der NNR (primärer Mb. Addison, ~80%; ACTH-Spiegel wegen der negativen Rückkopplung erhöht) oder ungenügende Stimulation durch das hypothalamisch-hypophysäre System (~20%; ACTH-Spiegel niedrig). Auch nimmt die kutane Pigmentierung zu.
 
Hyperpigmentierung der Haut ist eines der Symptome eines Morbus Addison.
 
  Symptome eines Hypoaldosteronismus (Natriummangel, niedriger Blutdruck, Hyperkaliämie, metabolische Azidose) können auch durch Mutation und Funktionsverlust der epithelialen Natriumkanäle (ENaC) bedingt sein.
 
Nebenniereninsuffizienz bedingt Hyponatriämie.
 

 
 
      Die Nebennieren beeinflussen Elektrolythaushalt, Kreilauffunktion, Zucker-, Fett- und Proteinstoffwechsel. Die Rinde erzeugt Aldosteron (zona glomerulosa), Kortisol (zona fasciculata), Androgene (zona reticularis); das Mark Adrenalin und etwas Noradrenalin. ACTH wirkt auf die gesamte Nebennierenrinde, Angiotensin II regt die Aldosteronbildung an, Stress stimuliert die Sekretion von Kortisol und Katecholaminen. Bei Belastungen des Elektrolythaushaltes, Hypoglykämie, Infektionen und Traumen sind die NN-Funktionen von entscheidender Bedeutung. Steroide werden nicht gespeichert, sonden nach Bedarf synthetisiert, dazu verfügen die Rindenzellen über Hydroxylasen, Lyasen, Dehydrogenasen
 
      Das Nebennierenmark wird über T5-T11 sympathisch gesteuert. Einige Reize wirken vorwiegend auf das NN-Mark (z.B. Hypoglykämie), andere auf den Sympathikus (z.B. Hypovolämie). 20% der Markzellen bilden Noradrenalin (30% des im Blut kreisenden Noradrenalins stammt aus der Nebenniere; Halbwertzeit im Sekundenbereich, Schwerpunkt Kreislaufanregung), 80% verfügen über PNMT (Kortisol steigert seine Synthese) und bilden Adrenalin (Halbwertzeit ~3 min, Schwerpunkt  Lipolyse, Blutzuckerstabilisierung). Präganglionäre (cholinerge) Impulse depolarisieren die Zellen, Ca++ regt die Exozytose der Speichergranula an, gleichzeitig steigt die Synthese der Katecholamine (stabiler intrazellulärer Speicherbestand). Adrenalin relaxiert über ß-Rezeptoren Bronchien, Koronar- und Skelettmuskelarteriolen, und triggert in der Niere die Reninfreisetzung
 
      Aldosteron ist das führende Mineralkortikoid, sein Fehlen bewirkt Kochsalz- und Wasserverlust, Dehydration, Kreislaufversagen und ist potentiell tödlich. Aldosteron stammt aus der zona glomerulosa, wird von der Leber rasch glukuroniert / sulfatiert und so inaktiviert (Halbwertszeit ~20 min), die Niere scheidet es aus - zwischen einigen wenigen und >100 mg/d: Je geringer das Salzangebot, desto höher die Aldosteronbildung. In der Zelle bindet Aldosteron an den Mineralkortikoidrezeptor und das Dimer an ein mineralcorticoid response element der DNS. Die Transkription der Zielgene erzeugt aldosteroninduzierte Proteine (AIPs). Erhöhte Einlagerung epithelialer Natriumkanäle in die apikale Membran von Hauptzellen im Sammelrohr verstärkt die Na+-Resorption. Auch steigert Aldosteron die Aktivität der basolateralen Na/K-ATPase und wirkt anregend auf die Aktivität der H+-ATPase (H+-Ausscheidung). Aldosteron fördert die Rückgewinnung von Kochsalz in Niere, Schweiß- und Speicheldrüsen, Dickdarm und Lunge, und erhält das extrazelluläre Volumen aufrecht (Stabilisierung von Blutvolumen und Kreislauf). Es ist das einzige kaliumwirksame Hormon (Aldosteron fördert die K+-Ausscheidung). Hypovolämie, Hypotonie, Hyponatriämie und Hyperkaliämie aktivieren das Renin-Angiotensin-System, Angiotensin II regt die Aldosteronsynthese an (Cholesterintransport über die äußere Mitochondrienmembran, Aldosteronsynthase CYP11B2)
 
      Kortisol ist das wichtigste Glukokortikoid; der Kortisolspiegel ist zwischen Mitternacht und 3 Uhr morgens am niedrigsten, etwa 80% der am Tag gebildeten 10-30 mg entstehen zwischen 4 und 8 Uhr morgens. Stress regt die Bildung von CRH und ACTH an, Enzyme in der zona fasciculata bilden aus Pregnenolon über mehrere Zwischenstufen Glukokortikoide (Kortisol, Kortikosteron). Transkortin (CBG) transportiert ~90% des Kortisols im Blut. Kortisol bindet in der Zelle an den Kortisolrezeptor (Dimerisierung, Bindung an  glucocorticoid response elements in der Nähe von Promotersequenzen kortisolregulierter Gene, Mobilisierung von Koaktivatoren und Korepressoren, Interaktion mit anderen Transkriptionsfaktoren). Glukokortikoide stellen Energieträger bereit; sie helfen bei der Anpassung an Belastungssituationen (Muskelarbeit, Nahrungsmangel, "Stresshormon"). Die metabolischen Wirkungen hängen von der Stoffwechsellage ab: Im Hungerzustand (niedriger Insulin / Glukagon-Quotient) Energieversorgung (Lipolyse, Glukoneogenese), in der digestiven Phase (hoher Insulin / Glukagon-Quotient) diabetogene Wirkung. Kortisol wirkt katabol auf den Knochenstoffwechsel, hemmt reproduktives Verhalten sowie die hormonelle Achse Hypothalamus - Hypophyse - Gonaden, reduziert die Bildung von Immunzellen und die Extravasation von Leukozyten. Normale Konzentration und Tagesrhythmik der Glukokortikoide stabilisiert Hirnfunktion und psychische Stabilität (sowohl Mangel als auch Überschuss von Kortisol hat Auswirkungen auf die Psyche). Kortisol hat Mineralkortikoidwirkung und kann den arteriellen Blutdruck steigern
 
      Die zona reticularis bildet - angeregt durch ACTH - Androstendion sowie die Vorläufer DHEA und DHEAS. Bei Männern verstärken sie die Ausprägung männlicher sekundärer Geschlechtsmerkmale, nicht das Wachstum der Gonaden (Testosteron); die periphere Umwandlung adrenaler zu aktiven Androgenen spielt hier eine geringe Rolle, bei Frauen hingegen tragen adrenale Androgene zu 50% der zirkulierenden aktiven Androgene bei (Achsel- und Schambehaarung, Libido). Androstendion und DHEA zeigen zirkadiane Rhythmik (DHEAS wegen der langen Halbwertszeit nicht). Weder adrenale Androgene noch ihre Metabolite (Testosteron, Dihydrotestosteron, Östradiol) haben negative Rückkopplungswirkung auf CRH (Hypothalamus) oder ACTH (Hypophyse), die Rückkopplung erfolgt nur durch Kortisol
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.