Spezielle Endokrinologie

Nebenniere und die Koordination des Stoffwechsels

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© H. Hinghofer-Szalkay

anti-inflammatorisch: flammare = entzünden
antiphlogistisch: ϕλόγωσις = Entzündung
chromaffine Zelle: χρῶμα = Farbe, affinis = benachbart, beteiligt
Conn-Syndrom:  Jerome  Conn
Cushing-Syndrom, Mb. Cushing: Harvey Cushing
Kortiko(stero)id: cortex = Rinde, στερεος = fest, εἶδος = Aussehen
Mb. Addison: Thomas Addison
Tyrosinhydroxylase:
τυρός = Käse (1846 wurde Tyrosin  von Justus von Liebig  als Proteinbestandteil im Käse beschrieben)
Vanillinmandelsäure: Metabolit beim Abbau von Katecholaminen. Vanilla planifolia = Gewürzvanille
Zuckerkandl'sches Organ: Emil Zuckerkandl



Aldosteron, Kortisol und Adrenalin sind die Stars der Nebenniere, wobei Aldosteron das einzige Hormon ist, dessen Fehlen unmittelbar lebensbedrohlich ist (unbehandelter Mb. Addison: Kreislaufzusammenbruch wegen Salzmangel und Hypovolämie).

Das Nebennierenmark enthält Zellen, die (so wie postganglionär-sympathische) Katecholamine produzieren - und zwar bis zur Endstufe Adrenalin, dank einer speziellen Methyltransferase (PNMT). Adrenalin ist ein rasch wirksamer Anregestoff für Kampfsituationen, es regt Atmung und Kreisauf an, mobilisiert Gukose etc.

In der Nebennierenrinde werden aus Cholesterin diverse Steroidhormone gebastelt. Die Außenzone (zona glomerulosa) erzeugt das Mineralkortikoid Aldosteron, dessen Produktion vor allem durch Angiotensin II angeregt wird; als "Salzsparhormon" fördert es die Rückresorption von Natrium in der Niere (und garantiert so ausreichendes extrazelluläres und Blutvolumen).

Die Mittelzone (zona fasciculata) synthetisiert Glukokortikoide, insbesondere Kortisol; der wichtigste Anreiz dazu ist ACTH. Kortisol wirkt einerseits energiemobilisierend (Glukosesteigerung), andererseits auf den Bewegungsapparat aufbauend. Bei akuter Herausforderung durch die Umwelt ziehen höhere Kortisolspiegel Ressourcen vom Immunsystem ab, Abwehrvorgänge sind eher gedämpft; dazu kommt Salzretention und Volumenkonservierung als Mineralkortikoid-Nebenwirkung.


Nebennieren
  Adrenalin Aldosteron Kortisol

                 
>Abbildung: Nebenniere

Nach einer Vorlage in diabetes-ratgeber.net

ACTH wirkt auf die gesamte Nebennierenrinde, Angiotensin II regt die Aldosteronbildung der zona glomerulosa an. Stress führt zur Ausschüttung von Katecholaminen aus dem Nebennierenmark, gesteuert durch sympathische Aktivität

Die Nebennieren sind paarige Organe (jeweils ≈10 g) und haben homöostatische Funktion im Salz-Wasser-Haushalt, Zucker-, Fett- und Eiweißstoffwechsel. Sie helfen bei der Anpassung an wechselnde Belastungssituationen (physisch und psychisch).

Das Muster der Verhaltens- und hormonellen Antwort auf Belastung ist abhängig vom Stressausmaß und der (teils vererbten) Strategie, auf die Herausforderung eher zupackend oder eher verzagt heranzugehen. Die wesentliche Weichenstellung erfolgt bei der Bewertung des Stressreizes auf Großhirnebene.

Die enge Nachbarschaft von Rinde und Mark ist kein Zufall, es besteht Kooperation: Kortisol (aus der Rinde) gelangt auf kurzen Weg ins Mark, wo es die Enzyme der Katecholaminsynthese anregt - insbesondere PNMT (Phenyläthanolamin-N-Methyl-Transferase), das Noradrenalin zu Adrenalin methyliert.


 Nebennierenmark


<Abbildung: Katecholaminsynthese in chromaffiner Zelle
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Die meisten Enzyme befinden sich im Zytoplasma - außer der Dopamin-ß-Hydroxylase, die den Schritt Dopamin → Noradrenalin ermöglicht. VMAT transportiert über die Membran der chromaffinen Granula. In diesen kann Noradrenalin in einem Speicherkomplex angereichert werden, der auch Chromogranin und Kalziumionen enthält. Diese Speicherform - viele Moleküle in wenigen Körnchen - ist osmotisch günstig

AADC, Aminosäure-Dekarboxylase Adr, Adrenalin
DA, Dopamin NA, Noradrenalin PNMT, Phenyläthanomalin-N-Methyltransferase TH, Tyrosinhydroxylase VMAT, vesicular monoamine transporter

   <Adrenalin

Das Nebennierenmark wird sympathisch-präganglionär (
Thorakalsegmente 5-11) - also nikotinisch über Azetylcholin - angeregt.


>Abbildung: Paraganglien
Nach einer Vorlage bei basicmedicalkey.com

Paraganglien sind Nervenzellgruppen (Ganglien) mit neurohumoraler Funktion. Chromaffine Zellen sind mit dem Sympathikus verknüpft und enthalten mehr Katecholamine als nicht-chromaffine. Glomera carotica und aortica (aortopulmonale Paraganglien) sind nicht-chromaffin und haben chemosensitive Funktion (sie detektieren Blutgas-Partialdrucke). Zu den Paraganglien gehören u.a. das Nebennierenmark und das paraganglion abdominale (Zuckerkandl'sches Organ - nicht abgebildet) sowie Zellgruppen im Halsbereich (paraganglion tympanicum, paraganglion jugulare - jugulotympanische Paraganglien) sowie laryngeale Paraganglien

   Synthese und Speicherung: Adrenalin entsteht im chromaffinen Gewebe von Nebennierenmark und (extraadrenalen) Paraganglien, z.B. das Zuckerkandl'sche Organ (paraganglion aorticum abdominale am Abgang der a. mesenterica inferior).

Zu den Paraganglien (<Abbildung) gehören weiters das Glomus caroticum und die Glomera aortica (Chemorezeptoren), das Paraganglion jugulare (glomus jugulare) in der Wand der vena jugularis interna, peritoneale Paraganglien sowie solche in den Geschlechtsorganen. Sie alle bilden Katecholamine, zumindest kleine Mengen davon (pathophysiologisch können sie eine Quelle größerer Mengen von Katecholaminen werden - mit entsprechender Wirkung: Phäochromozytome).

Azetylcholin aus präganglionär-sympathischen Fasern induziert die Transkription von katecholamin-synthetisierenden Enzymen an (die Tyrosinhydroxylase
- sie bildet aus der Aminosäure Tyrosin die Dopaminvorstufe DOPA - ist geschwindigkeitsbegrenzend).

Gleichzeitig fördert (das aus der benachbarten Nebennierenrinde stammende) Kortisol die Transkription vor allem von PNMT - dieses Enzym überträgt auf das Stickstoffatom im Noradrenalinmolekül (Nor: N ohne Radikal) eine Mehylgruppe, es entsteht Adrenalin.
Zusammen mit Noradrenalin und ATP wird Adrenalin in chromaffinen Sekretgranula des Nebennierenmarks gespeichert.


<Abbildung: Stimulierung chromaffiner Zellen
Nach Montero M et al. Chromaffin-cell stimulation triggers fast millimolar mitochondrial Ca2+ transients that modulate secretion. Nat Cell Biol 2000; 2: 57-61

Spannunsabhängige Kalziumkanäle (VOCC: voltage-operated calcium channels), mitochondriale Kalzium-Uniporter (U), Ryanodinrezeptoren des endoplasmatischen Retikulums (RyR) und sekretorische Vesikel liegen in enger Nachbarschaft unter der Zellmembran und ermöglichen effiziente Exozytose des Vesikelinhalts. Eine kalziumreiche Mikrodomäne - mit [Ca2+] ≈50 μM - ist als hellgrüne Kreisfläche angedeutet

Auch die Sekretion wird durch Sympathikusaktivität stimuliert:



     Azetylcholin depolarisiert die chromaffinen Zellen,

     spannungsabhängige Ca++-Kanäle öffnen (>Abbildung),

     der Ca++-Einstrom führt zu Exozytose gespeicherten (Nor-)Adrenalins.

  Die Sekretion erfolgt im Adrenalin / Noradrenalin-Verhältnis 4:1.

(Im Blutplasma ist das Konzentrationsverhältnis umgekehrt - 1:5 -, weil postganglionär-sympathische Fasern bei ihrer Aktivität Noradrenalin in den Kreislauf abgeben. Etwa 90% des Noradrenalins im Blutkreislauf stammen aus dieser Quelle.)

 
>Abbildung: Katecholamin-Metabolismus
Nach einer Vorlage bei laborlexikon.de

COMT = Catechyl-O-Methyltransferase, MAO = Monoaminooxydase
   Adrenalin und Noradrenalin werden durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT) methyliert und (anschließend) durch Monoaminooxidase (MAO) oxidiert (>Abbildung). Das Abbauprodukt Vanillinmandelsäure (VMS) entsteht durch die Wirkung einer Aldehyd-Dehydrogenase und wird von der Niere ausgeschieden (je höher die Belastung, desto mehr VMS im Harn).

Die Halbwertszeit der ins Blut abgegebenen Katecholamine beträgt weniger als drei Minuten.
 

<Abbildung: Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin auf verschiedene Organe / Gewebe
Nach: Thews / Mutschler / Vaupel: Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen, WVG 1982

Die ungleichen Wirkungsspektren erklären sich aus der unterschiedlichen Rezeptorausstattung (alpha, beta) der Empfängerzellen

  Adrenalin hat zu α-Rezeptoren (Vasokonstriktion) eine etwas geringere, zu β1-Rezeptoren (Herz, Nieren) etwa die gleiche, und zu β2-Rezeptoren (Bronchien, Stoffwechsel) eine wesentlich höhere Affinität als Noradrenalin. (Zu den molekularen Wirkmechanismen der Rezeptoren s. dort.)

Das Wirkungsprofil des Adrenalins erklärt sich durch dieses Affinitätsmuster: Steigerung der Lipolyse im Fettgewebe (Aktivierung der hormonsensitiven Lipase), der Glukoneogenese und Glykogenolyse (Steigerung des Blutzuckerspiegels)
in der Leber (gleichzeitig Hemmung der Glykolyse). Am Gastrointestinaltrakt kommt es zu Hemmung der Peristaltik, die Darmwand erschlafft.

     Am Herzen wirkt Adrenalin positiv auf alle Herzqualitäten

     Koronar- und Skelettmuskelarteriolen werden dilatiert

     Bronchien werden relaxiert

Dieses Muster dient einer ergotropen Reaktionslage ("fight or flight").

  Adrenalin (Serum) s. dort


Zur Physiologie des Adrenalins s. weiters bei: Stress  Katecholamine  Blutzuckerregulation  Autonomes Nervensystem


 Nebennierenrinde

Die Nebennierenrinde (NNR) produziert Steroidhormone:

     Die Außenschicht (zona glomerulosa) das Mineralkortikoid Aldosteron;

     die Mittelschicht (zona fasciculata) Glukokortikoide (Kortisol, Kortison, Kortikosteron);

     die Innenschicht (zona reticularis) Hormon-Vorstufen mit androgener Wirkung.
Aldosteron ist das wichtigste Mineralkortikoid (salzwirksam!). Es fördert die Rückgewinnung von Kochsalz in der Niere, Schweiß- und Speicheldrüsen, Dickdarm und Lunge, indem es die Zahl Amilorid-hemmbarer Natriumkanäle (ENaC) in der luminalen Membran, sowie die der Na-K-ATPasen in der basolateralen Membran der Epithelzellen erhöht. Aldosteron fördert weiters die Ausscheidung von Kalium (einziges K-wirksames Hormon) und H+ (der Natriumeinstrom in die distalen Tubulusepithelzellen erhöht hier das elektronegative Potential des Lumens). Es erhält das extrazelluläre Volumen (Leitsalz NaCl) aufrecht. Daraus ergibt sich seine stabilisierende Wirkung auf Blutvolumen und Kreislauf.
   Ausgehend von Cholesterin erfolgt der Syntheseweg über Pregnenolon, Progesteron und weitere Zwischenstufen über mitochondriale Enzyme der zona glomerulosa zum Aldosteronmolekül. Dieses weist eine Aldehyd- und eine Alkoholgruppe auf (daher Ald-o-steron). Je weniger Salz aufgenommen wird, umso mehr Aldosteron wird gebildet - bis zu ≈250 µg pro Tag ("normales" NaCl-Angebot) und mehr (>1 mg/d), wenn die Kochsalzzufuhr ungewöhnlich niedrig ist.
   Die Leber macht Aldosteron durch Glukuronierung und Sulfatierung löslich, dabei wird es auch inaktiviert. Die Ausscheidung erfolgt über die Niere, etwas auch über die Galle. Aldosteron zählt zu den Hormonen, die recht rasch eliminiert werden: Die biologische Halbwertszeit beträgt etwa 20 Minuten.

  Aldosteron (Serum, Plasma)
8-10 Uhr vormittags: liegend 80-450 pM/l, aufrecht 100-870 pM/l
Kinder: 1. Tag 600-2920, 5. Tag 200-2300, 6-30. Tag 190-2250, 1-12 Monate 190-1530, 1-2 Jahre 170-1370, 2.6 Jahre 110-750, 6.14 Jahre 95-410 pM/l
  Starke Abhängigkeit vom Natriumangebot (Kochsalz)
Höchste Werte morgens, niedrigste mittags (3:1), Basiswerte nach mindestens 2stündiger Bettruhe
Steigt mit Kaliumspiegel und mit orthostatischer Belastung (liegend bis 400 pM/l, stehend bis 790 pM/l)

Tagesproduktion (zona glomerulosa) abhängig vom Kochsalzangebot:
Bis 1,5 mg/d bei sehr niedrigem NaCl-Angebot mit der Nahrung, bei reichlicher Zufuhr (westliche Diät) 50-150 µg/d
(Desoxykortikosteron: 50-200 µg/d)

Ausscheidung mit dem Harn bis 120 µg / 24h (bei sehr niedrigem Salzangebot)
Bei höherem Salzangebot (Natriumausscheidung 100 bis über 300 mM/d) unter 20 µg/d (>Abbildung)

Biologische Halbwertszeit 30 Minuten

Der stärkste Sekretionsreiz ist Angiotensin II, was mit dem Kreislauf zusammenhängt (ATII wirkt Blutdruckabfall oder Blutverlust entgegen und wird bei Volumenmangel oder Hypotonie vermehrt gebildet). Hyponatriämie und Hyperkaliämie sowie Volumenmangel im Kreislauf regen die Freisetzung von Aldosteron über das Renin-Angiotensin-System an (ACTH spielt bei der Steuerung der Aldosteronproduktion eine untergeordnete Rolle).

Auch ACTH regt die Aldosteronbildung an, allerdings sinkt diese bei konstant erhöhtem ACTH-Spiegel rasch wieder zum Basiswert ab (ACTH Escape), wahrscheinlich bedingt durch Reduktion der Rezeptordichte. Physiologischerweise kommt das allerdings nicht vor, da die ACTH-Ausschüttung diskontinuierlich erfolgt. (Bei unterdrückter ACTH-Bildung bleibt die zona glomerulosa funktionsfähig und reagiert weiter auf Kaliumanstieg oder ATII.)


>Abbildung: Aldosteronrezeptor und -wirkung
Nach
Perico N, Benigni A, Remuzzi G. Present and future drug treatments for chronic kidney diseases: evolving targets in renoprotection. Nature Rev Drug Discov 2008; 7: 936-53

Aktivierung der Mineralkortikoidrezeptors (MR) veranlasst diesen zur Dissoziation von Chaperonmolekülen, Translokation in den Zellkern und Bindung an hormone response elements in Zielgen-Promotern; die Expression der Gene nimmt zu. In der Niere führt dies zu gesteigerter Natrium-Rückresorption durch Induktion der Serum / Glukokortikoid-regulierten Kinase 1 (SGK1) - Expression und Aktivität epithelialer Natriumkanäle (ENaC) nimmt zu.

Weiters steigt die Expression profibrotische Moleküle (wie Kollagen, TGF-ß, Plasminogenaktivator PAI). Durch vermehrte Exprtession der NADPH-Oxidase entstehen Sauerstoffradikale und unterstützen Entzündungsvorgänge.

Rasche nicht-genomische Effekte treten ebenfalls auf, wie Transaktivierung des epithelial growth-factor receptor (EGFR) und Phosphorylierung der extracellular-signal-regulated kinase (ERK).

 ICAM1, intracellular adhesion molecule 1    IL6, Interleukin 6    MCP, monocyte chemoattractant protein

Wirkung: Der intrazelluläre Aldosteronrezeptor (Mineralkortikoidrezeptor MR) verändert die Expression mehrerer Gene (>Abbildung):

  Es werden vermehrt epithelialer Natriumkanäle (ENaC) hergestellt, in die Membran (z.B. von renalen Tubuluszellen) eingebaut und aktiviert - dies unterstützt die Na+-Resorption. Die Aldosteroneffekte treten teils prompt auf (Einbau präformierter ENaC), teils mit einer Verzögerung von 30-60 Minuten (translationsaktivierende Wirkung der Steroidhormone; ENaC-Neusynthese).

  Dasselbe gilt für zusätzliche Na+-K+-ATPase-Moleküle, so nimmt der aktive Natrium- und Kaliumtransport zu, Natrium aus dem Tubulus aufgenommen und Kalium dorthin sezerniert

Auch Kortisol bindet an Aldosteronrezeptoren. Zwar wirkt Aldosteron 1000-mal stärker mineralkortikoid als Kortisol, aber letzteres ist 100-fach höher im Extrazellulärraum konzentriert. Zielzellen des Aldosterons (vor allem in Nierentubuli) bilden ein Enzym (11-ß-Hydroxy-Steroiddehydrogenase), das Kortisol zu Kortison inaktiviert. Auf diese Weise kann Aldosteron "seine" Rezeptoren ungestört und ziemlich exklusiv aktivieren.

     Wird die 11-ß-Hydroxy-Steroiddehydrogenase blockiert, funktioniert das nicht mehr, und die potentiell mineralkortikoiden Wirkungen des Kortisols machen sich bemerkbar (Natriumanreicherung, Kaliumverlust, vermehrte H+-Ausscheidung: Hypokaliämische Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, Tetanie, metabolische Alkalose). Inhaltsstoffe der Lakritze hemmen die 11-ß-Hydroxy-Steroiddehydrogenase, sodass es bei exzessivem Lakritzengenuss zu solchen Symptomen kommen kann.
 

<Abbildung: Die Aldosteronproduktion hängt vom Salzdurchsatz ab
Nach: Brunner HR et al, Essential hypertension: renin and aldosterone, heart attack and stroke. N Engl J Med 1972; 286: 441-9

Je höher das Kochsalzangebot (Ernährung), desto niedriger der Aldosteronspiegel

Natrium: 1 mM = 23 mg; 1 g Natrium entspricht 2,5 g Kochsalz; 100 mM = 5,75 g NaCl


Je mehr Kochsalz dem Körper zugeführt wird, desto geringer fällt die Aldosteronsynthese aus (biologisch gesehen ist Salzüberschuss - wie in der westlichen Ernährung üblich - eine Ausnahmesituation, normalerweise braucht der Körper Aldosteron, um Kochsalz im Körper zu halten). Daher besteht zwischen Aldosteronspiegel und NaCl-Ausscheidung eine umgekehrt proportionale Relation (<Abbildung).

Es gibt noch weitere Wirkungen an nichtepithelialen Zellen, die MR exprimieren, mit Einfluss auf das Bindegewebe (Kollagensynthese), Gefäßtonus oder Kreislaufregulation im Gehirn.

Durch die Einstellung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens (dessen Betrag über die Osmoregulation eng mit der verfügbaren Kochsalzmenge im Körper zusammenhängt) steuert das Aldosteron direkt auch das Blutplasma- und damit das Blutvolumen. Dieses wiederum ist eine basale Größe für die Funktion des Kreislaufs, und damit auch des Blutdrucks und der Durchblutung der Organe. Aldosteron beteiligt sich also an der Einstellung des Blutdrucks; sein Blutspiegel ändert sich innerhalb von Minuten bei entsprechenden kardiovaskulären Belastungen, z.B. nach Wechsel von liegender zu aufrechter Körperlage.
 

>Abbildung: Die Nebenniere im Brennpunkt der mittelfristigen Kreislaufregulation
Nach einer Vorlage bei rci.rutgers.edu (Benjamin Cummings 2001)

Wirkungen aus Gehirn (Stress, ACTH), Niere (Renin-Angiotensin-System) und Kreislauf (ANP aus dem Herzen)

Aldosteron ist in das Reninsystem eingebunden (>Abbildung), und neben autonom-nervösen Reaktionen auf z.B. Barorezeptorreizung wirken sich auf diesem Wege Änderungen von Blutvolumen und Blutdruck auf Nebennierenrinde und Salz-Wasserhaushalt aus. Steigt die Natriumrückresorption aus den Nierentubuli, dann nimmt das extrazelluläre und das Blutvolumen zu, die Vorlast des Herzens wird größer, und damit ist der Boden für eine Erhöhung des Herzminutenvolumens bereitet.

Das kann auch zu weit gehen: Erhöhter Aldosteronspiegel (Hyperaldosteronismus) kann durch Überproduktion (bei Schwangerschaft, Herzinsuffizienz) oder gestörten Abbau (bei Erkrankung der Leber) bedingt sein. Der Aldosteronantagonist Spironolacton blockiert Aldosteronrezeptoren und wird therapeutisch eingesetzt.

Die aus dem Herzen bei zunehmender Dehnung freigesetzten atrialen natriuretischen Peptide antagonisieren dieses System und bewirken verstärkte Ausscheidung von Salz und Wasser in der Niere.



<Abbildung: Achse Stress - Hypothalamus - Hypophyse - Nebenniere
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Stress regt - zusammen mit anderen Einflüssen - kleinzellige Neurone im nucl. paraventricularis zur Bildung von CRH an. Dieses gelangt über Pfortadergefäße zum Hypophysemvorderlappen und bewirkt (über CRH-Rezeptoren, G-Proteine, AC = Adenylatzyklase, PKA = Proteinkinase A, und Kalziumeinstrom) Sekretion von ACTH. Dieses gelangt über den Kreislauf zur Nebennierenrinde, Anregung entsprechender Enzymsysteme führt zur Bildung von Kortisol.

Sowohl ACTH als auch Kortisol wirken negativ rückkoppelnd auf die CRH- (und ACTH-) Ausschüttung

< Kortisol (Hydrokortison) ist das wichtigste Glukokortikoid (blutzuckerwirksam, daher die Bezeichnung) und hat eine wichtige Stellung im System der blutzuckersteigernden Hormone ( s. dort). Seine Affinität zum Mineralkortikoidrezeptor ist hoch, vor allem in der Niere; doch wird es (von den Hauptzellen) durch 11ß-Hydroxy-Steroiddehydrogenase in Kortison umgewandelt (dieses ist nicht mineralkortikoidwirksam). Inhaltsstoffe der Lakritze können das Enzym allerdings hemmen, dies führt dann u.a. zu Bluthochdruck (s. oben).

  Enzyme in der zona fasciculata der NNR bilden aus Cholesterin über mehrere Zwischenstufen Glukokortikoide. Kortisol (Hydrokortison) entsteht laufend (Deckung basaler Stoffwechselbedürfnisse), eingebettet in den zirkadianen Rhythmus.
   Glukokortikoide werden hepatisch sulfatiert / glukuroniert und über den Harn entfernt. In die Galle gelangte Konjugate gelangen in den enterohepatischen Kreislauf und werden dort weiter modifiziert.

  Kortisol (Serum)
5-20 µg/dl (Vergleich: Aldosteronspiegel etwa ein Tausendstel davon)
Tageszeitlich schwankend: 6-10 Uhr 140-600, 15-18 Uhr 70-280, 20-24 Uhr 20-170 nM/l
Pulsatile Ausschüttung, Stress erhöht die Werte
Kinder (6-9 Uhr): 1.-7 Tag 204-927, 8. Tag-12 Monate 66-630, 2.15 Jahre 69-630, 16-18 Jahre 66-800 nM/l
Biologische Halbwertszeit 60 Minuten


Speichel: Freies Kortisol: 6-10 Uhr 11-28, 20-24 Uhr 2-1 nM/l
Kinder: Abhängig von Alter und Uhrzeit

Ausscheidung mit dem Harn:
50-250 nM / 24h

Die Gesamtwirkung der Glukokortikoide auf Haut, Skelett und Muskulatur ist eine anabole:

        Sie regen den Eiweißabbau an (negative Stickstoffbilanz, Mobilisierung von Aminosäuren);

        Im Kohlenhydratstoffwechsel werden Aminosäuren zu Glukose umgebaut (Glukoneogenese), die dann z.T. in der Leber als Glykogen gespeichert wird;

        Der Blutzuckerspiegel steigt, Glukosetoleranz und Insulinempfindlichkeit sind reduziert;

        Glukokortikoide fördern die lipolytische Wirkung anderer Hormone (hGH, Katecholamine) vor allem an den Extremitäten, während unter ihrem Einfluss Gesicht, Nacken und Körperstamm Fett einlagern ("Stammfettsucht" bei Cushing-Syndrom).

Regulation: Stressgeschehen verstärken die Bildung im Sinne eines raschen (vom zirkadianen Rhythmus unabhängigen) Anstiegs. ACTH (Kortikotropin) aus dem Hypophysenvorderlappen regt die Kortisolbildung an, die zentrale Steuerung kommt aus dem Hypothalamus (Kortikoliberin).


>Abbildung: Pulsatil-zirkadiane Sekretion von ACTH und Kortisol beim Menschen
Nach Lightman SL, Conway-Campbell BL, The crucial role of pulsatile activity of the HPA axis for continuous dynamic equilibration. Nature Rev Neurosci 2010; 11: 710-8

Blutabnahme alle 50 min. Höhere Werte während der Nachtstunden

Zirkadiane Rhythmik: Glukokortikoide werden - unter der Wirkung des ACTH - tageszeitlich unterschiedlich stark gebildet (<Abbildung): Der Kortisolspiegel im Blut ist zwischen Mitternacht und 3 Uhr morgens am niedrigsten, etwa 80% der 24-h-Dosis (10-30 mg/d) entstehen zwischen 4 und 8 Uhr morgens. Glukokortikoidpräparate sollten in diesem Zeitfenster verabfolgt werden, um den physiologischen Rhythmus zu wahren.

Anpassungen an zirkadiane Verschiebungen (Langstreckenflug mit Kreuzen mehrerer Zeitzonen) benötigen bis zu 2 Wochen, bis sich der Biorhythmus mit den externen Signalen ("Zeitgeber") wieder synchronisiert hat.

Im Blut(plasma) liegt Kortisol zu mehr als 90% an Plasmaprotein (Transkortin und Serumalbumin); der Rest ist frei gelöst, diese Form kann leicht durch Kapillarwände und Zellmembranen dringen.


<Abbildung: Kortisol und Kortisolrezeptor
Modifiziert nach: Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol 2008; 8: 218-30

Kortikosteroide gelangen durch die Zellmembran, binden an Glukokortikoidrezeptormoleküle und gelangen in den Zellkern. Dort initiieren sie die Transkription von Zielgenen - zahlreiche Gene enthalten glucocorticoid response elements in ihren Promotersequenzen. Binden hier aktivierte Glukokortikoidrezeptoren, werden u.a. entzündungshemmende Mediatoren synthetisiert

In der Zelle binden Glukokortikoide an den Kortisol- bzw. Glukokortikoidrezeptor, der - in verschiedenen Varianten - von den meisten Zellen des Körpers gebildet wird und die Transkription von Genen reguliert (<Abbildung), die für Entwicklung, Stoffwechsel und Immunsystem wesentlich sind. Er spielt auch im Gehirn für die Bearbeitung von Stressreizen eine Rolle.

Der "ruhende" Kortisolrezeptor ist an andere Proteine geknüpft, u.a. Hitzeschockproteine (Hsp 90, Hsp 70, Hsp 56). Bindet stattdessen Kortisol, kommt es zu einem allosterischen Effekt (Gestaltsveränderung), der Rezeptor löst sich und wandert in den Zellkern. Hier beeinflusst er die Transkription u.a. über direkte Bindung an entsprechende Gene, oder indirekt über Interaktion mit anderen Transkriptionsfaktoren (vermutlich der entscheidende Mechanismus).


Die Hauptwirkung der Glukokortikoide ist die Bereitstellung von Energieträgern. Dadurch helfen sie bei der Anpassung an Belastungssituationen, wie körperlicher (Muskelarbeit, Nahrungsmangel,..) oder psychischer Stress (Kortisol als "Stresshormon"):

        Glykogen- und Proteinspeicher werden mobilisiert,

        die Lipolyse (Mobilisierung von Körperfett) begünstigt, indem vermehrt ß-Rezeptoren in Fettzellen exprimiert werden,

         Lipoproteinlipase aktiviert und

        die Expression von Fettsäuresynthase gehemmt wird (permissive Wirkung).

        Weiters leitet Kortisol bei Belastung den Blutstrom zur Arbeitsmuskulatur um.

        Die Eiweißutilisation im Muskel und der Umbau von Aminosäuren in Glukose (Glukoneogenese) in der Leber werden angeregt,

        die Zuckeraufnahme der Zellen gehemmt, und

        die Spaltung von Triglyzeriden im Fettgewebe angeregt, was den Fettsäurespiegel im Blut steigert.

In höherer Konzentration hemmt Kortisol die Aktivität von Lymphozyten, Fibroblasten (Gewebsneubildung und Wundheilung) und Osteoblasten (Knochenaufbau). Dazu kommt eine Mineralkortikoidwirkung (Natrium-Retention, Kaliumverlust), s. oben.

Dies zeigt sich bei Therapieformen mit anhaltender Kortikosteroidgabe und bei hormonproduzierenden Tumoren (Cushing-Syndrom, s. unten). Die Kortisol-Plasmakonzentration ist schon normalerweise ≈100-mal höher als die von Aldosteron.
Unter physiologischen Bedingungen kann Kortisol die Natriumresorption wegen der Wirkung der 11ß-Hydroxy-Steroiddehydrogenase dennoch nicht fördern; ist das Enzym aber wegen hoher Glukokortikoiddosen überfordert, steigen Natriumretention und Blutvolumen (das kann den Kreislauf bei Stress- und Schockgeschehen unterstützen).

Sowohl Mangel als auch Überschuss von Kortisol hat psychologische Auswirkungen (Verhaltensstörungen, Depression, Schlaflosigkeit).


>Abbildung: Glukokortikoidwirkungen an Zellen des Immunsystems
Nach Zen M, Canova M, Campana C, Bettio S, Nalotto L, Rampudda M, Ramonda R, Iaccarino L, Doria A. The kaleidoscope of glucorticoid effects on immune system. Autoimmun Rev 2011; 10: 305-10

Annexin 1 = Lipokortin, unterdrückt Phosphilpase-Aktivität und wirkt so entzündungshemmend     Über Apoptose s. dort     B-Zellen und Antikörper s. dort    dendritische Zellen s. dort    Granulozyten und Makrophagen s. dort     Mastzellen s. dort    Th1-, Th2-, Th17-, Treg-Zellen s. dort    Zytokine (Interleukin etc) s. dort

Rückkopplung im Immunsystem (>Abbildung): Kortisol schützt den Organismus vor allzu starker Aktivierung von Entzündungsmechanismen, es wirkt entzündungshemmend (anti-inflammatorisch , antiphlogistisch ) und immunsuppressiv.

Die immunsuppressive Wirkung ist folgendermaßen erklärbar: Der Komplex aus Kortisol mit seinem Rezeptor bindet in entsprechenden Zellen (z.B. Lymphozyten) an einen Kernfaktor NF-κB, der die Transkription proinflammatorischer Proteine (wie IL-2) anregt. (
NF-κB wird außerdem durch ein Inhibitorprotein - I-κB - im Zaum gehalten).

Die entzündungshemmende Wirkung der Glukokortikoide erklärt sich u.a. durch eine Hemmung der Eikosanoidsynthese - vorwiegend über die Induktion von Lipokortin (einem Annexin), das
die Bildung der Phospholipase A2 und so die Synthese von Prostaglandinen und Leukotrienen hemmt.

Kortisol bremst die Synthese mehrerer Zytokine, sowie von IgG und Komplementfaktoren.
Zytokine, die in die frühe Immunabwehr involviert sind (IL-1, IL-2, TNF-α), fördern hingegen die Synthese von Kortikoliberin, ACTH und Glukokortikoiden (Aktivierung des physiologischen Schutzmechanismus durch Glukokortikoide, "Kräftegleichgewicht").

Das bedeutet, es gibt eine körpereigene Anregung des Glukokortikoidsystems bei Triggerung der Immunabwehr, während die Kortikoide ihrerseits die Aktivität des Immunsystem dämpfen können.

Kortisol hat weitere regulierende Wirkungen:

  Negative Rückkopplung an Hypothalamus und Hypophyse (diese erfolgt in zwei Phasen: Sofort über Inhibition der Sekretion von CRH uns ACTH, verzögert über deren Synthese)

  Hemmung von Vasodilatation und Filtration im Kreislauf

  gebremste Osteoblasten- / gesteigerte Osteoklastenaktivität (Knochenabbau)

  vermehrte Freisetzung entzündungshemmender Faktoren (IL-10, Annexin 1).



1950 erhielten Edward Kendall, Tadeus Reichstein und Philip Hensch den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen bei den Hormonen der Nebennierenrinde, ihrer Struktur und ihrer biologischen Wirkungen". Hench verabreichte 1948 erstmals einer Patientin mit schwerem Rheuma Kortison; dieses war - wie auch andere Hormone -  von Kendall erstmals isoliert worden. Reichstein hatte die therapeutische Wirkung des Kortisons postuliert und klärte u.a. die Struktur des  Aldosterons.




Der Abbau der NNR-Hormone erfolgt überwiegend durch die Leber; Leberinsuffizienz führt zu “Rückstau” und Konzentrationsanstieg der Hormone mit entsprechenden Wirkungen.

Erkrankung
Kortisolspiegel
ACTH-Spiegel
Grund / Mechanismus
ACTH-produzierender HVL-Tumor (Cushing's disease)
erhöht
erhöht / normal
Anregung durch ACTH, negatives feedback durch Kortisol an responsiblem Gewebe
NNR-Tumor (Cushings's syndrome)
erhöht erniedrigt
Kortisol bremst ACTH-Produktion
Ektopischer ACTH-produzierender Tumor
erhöht erhöht Anregung durch ACTH
NNR-Insuffizienz (Mb. Addison)
erniedrigt erhöht Niedriger Kortisolspiegel regt ACTH-Produktion in HVL an
HVL-Unterfunktion
erniedrigt erniedrigt System ungenügend angeregt


<Abbildung: Symptome bei Cushing-Syndrom
Nach einer Vorlage bei columbiasurgery.org


    Glukokortikoide in großer Menge über längere Zeit (Glukokortikoid-Langzeittherapie, ACTH-produzierender Tumor der Hypophyse oder in den Bronchien, kortisolproduzierender NNR-Tumor) haben ausgeprägte anti-anabole (aufbauhemmende) Wirkung, es kommt zum Cushing-Syndrom , das neben Wirkungen auf Stoffwechsel (Hyperglykämie, Gewichtszunahme) und Kreislauf (Bluthochdruck) u.a. durch Wassereinlagerungen in Gesicht und Körper (Ödeme), Osteoporose (Hemmung der Osteoblasten) und Muskelschwäche (verstärkter Proteinabbau) gekennzeichnet ist (<Abbildung).

  Die abwehrhemmende Wirkung der Glukokortikoide wird therapeutisch eingesetzt, hochdosiert u.a. zur Dämpfung überschießender postoperativer Entzündungen, zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten, und in der Transplantationsmedizin.

  Ein hormonproduzierendes Adenom in der zona glomerulosa bedingt ein Conn-Syndrom (primärer Hyperaldosteronismus). Aufgrund der negativen Rückkopplung ist der Reninspiegel niedrig, der Aldosteron / Renin-Quotient erhöht. - Bei einem sekundären Hyperaldosteronismus bewirkt ein erhöhter Reninspiegel (z.B. infolge renaler Minderdurchblutung) eine vermehrte Anregung der zona glomerulosa.

Symptome beim Conn-Syndrom sind durch den Adosteronüberschuss gekennzeichnet: Neurologisch (Kopfschmerzen, Müdigkeit, Wahrnehmungsstörungen, Sehstörungen, Lähmungserscheinungen / Krämpfe); Kreislauf (arterielle Hypertonie, Herzrhythmusstörungen); Obstipation; Polyurie.

Akute Infektionen (Meningokokken, Pneumokokken, Haemophilus influenzae) können die Nebenniere so schädigen, dass es zu einem akuten Ausfall der NNR-Hormonproduktion kommt. Im Vordergrund der Symptomatik liegt der Aldosteronmangel (Nebennierenapoplexie, Waterhouse-Friderichsen-Syndrom). Ohne rechtzeitige Behandlung verläuft diese Erkrankung meist tödlich.

  Komplette Nebenniereninsuffizienz führt zu Morbus Addison: Unbehandelt kommt es zu intensivem Kochsalzverlust, Hyperkaliämie, Muskelschwäche und Blutdruckabfall, Kreislaufschwäche und lebensgefährlichem Kreislaufversagen. Ursache ist Zerstörung der NNR (primärer Mb. Addison, ≈80%; ACTH-Spiegel wegen der negativen Rückkopplung erhöht) oder ungenügende Stimulation durch das hypothalamisch-hypophysäre System (≈20%; ACTH-Spiegel niedrig).

  Symptome eines Hypoaldosteronismus (niedriger Blutdruck, Hyperkaliämie, metabolische Azidose) können auch durch Mutation und Funktionsverlust der epithelialen Natriumkanäle (ENaC) bedingt sein.



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