Physiologie: Stress und Stressverarbeitung

Definitionen

Neuro-endokrine Reaktionen

Angst

"Adaptionssyndrom"

Core messages

Lebende Systeme müssen einem physiologischen Belastungsbereich (physikalisch, chemisch, biologisch, psychisch) standhalten können, um normal zu funktionieren. Solche Belastungen können als "Stress" aufgefasst werden, wobei "normale" als Eustress und überhöhte (potenziell schädliche) als Distress bezeichnet werden können. Stress ist notwendig, um physiologische Systeme funktionsfähig (resistent) zu halten: Durch - nach Art der Belastung (z.B. Krafttraining, mikrobielle Herausforderungen,..), Intensität (nicht zu viel, nicht zu wenig) und Zeit (nicht zu oft oder zu selten, nicht zu früh oder zu spät) definierbare - optimale Belastung.

Belastungssituationen provozieren homöostatische und adaptive Reaktionen des Körpers

'Stress'

ist ein Reizmuster, auf das das Gehirn

automatisierte Gegenmaßnahmen zur Stabilisierung lebenswichtiger Zustandsgrößen (z.B. Blutverlust) ergreift ("systemischer Stress")

oder unter Einbindung des limbischen Systems die erlebte Reizmenge als exzessiv oder die Reizqualität als bedrohlich einstuft ("neurogener Stress")

und mit einer generalisierten Stressreaktion antwortet.

Abbildung: Stress und Stressor: Begriffe und Einflüsse

Homöostase bedeutet, dass physiologische Zustandsgrößen stabil gehalten werden (von Allostase spricht man, wenn solche Zustandsgrößen auf ein neues Niveau eingestellt werden).

Der Stressor kann als System-Input gesehen werden, die einwirkende Irritation wirkt auf das physiologische Systen ("Stress-System") ein und bewirkt als System-Output adaptive Reaktionen ("Stress-Antwort") mit unterschiedlichen Zeitverläufen

Man unterscheidet (

Abbildung)

Stressoren: Reize, die auf das Stress-System einwirken (externe und interne; physische und psychische; etc)

Stress-System: Das physiologische (belastete und reagierende) System, z.B. Zelle, Organ, Mensch

Stress-Effekte: biologische Reaktionen bzw. Veränderungen infolge der Einwirkung des jeweiligen Stressors

So wird z.B. Schmerz als Stress empfunden und löst dementsprechende Reaktionen aus.

Sofortreaktionen - die unmittelbar das Überleben sichern sollen (Alarmreaktion - Adrenalinflut, gesteigerte Atmungs-und Kreislaufleistung) werden von

chronischen Stressantworten unterschieden (Widerstandsphase, Erschöpfung - s. unten).

Abbildung: Interaktion zwischen hypothalamisch- hypophysärem und Immunsystem
Nach einer Vorlage in New Human Physiology

Der Hypothalamus steht unter dem Einfluss von Zytokinen aus dem Immunsystem (Interleukine). Hormone, die unter hypothalamischer Kontrolle stehen (Kortisol, Adrenalin), beeinflussen ihrerseits das Immunsystem

Man unterscheidet neurogenen (psychischen - z.B. Angst) von systemischem (physischem - z.B. Blutverlust, Hypoglykämie, Zytokine) Stress. Beides regt die Freisetzung von Kortikoliberin (CRH) an, die darüber hinaus unter einem starken zirkadianen Einfluss steht..

Wirkt ein Stresseinfluss auf das Stress-System fördernd (resilienzsteigernd), handelt es sich um einen Eustress

; gefährdet er hingehen die Funktionsfähigkeit des Systems (und kann pathogen wirken), spricht man von Disstress. Eustress (wörtlich "guter Stress") bewirkt "physiologische", gesundheitserhaltende adaptive

Antworten des Organismus, Disstress (ein Zustand unzulänglicher Adaption an den Stressor) überfordert sein Anpassungsvermögen.

Die Auswirkungen von kurz- und langdauerndem Stresseinfluss sind unterschiedlich, können sogar entgegengesetzt sein:

Akuter Stress bewirkt eine Beschleunigung des Serotonin-Umsatzes im Gehirn,

chronischer Stress hingegen senkt die Freisetzung und den Umsatz von Serotonin.

Abbildung: Stress löst humorale und autonom-nervöse Antworten aus
Nach Glaser R, Kiecolt-Glaser JK, Stress-induced immune dysfunction: implications for health. Nature Reviews Immunology 2005; 5, 243-251

Empfindet das Gehirn Reize / Situationen als belastend / bedrohlich, werden die hypothalamisch - hypophysär - adrenale und die sympathisch - adrenomedulläre Achse aktiviert.

ACTH triggert die Bildung von Glucocorticoiden, die - wie auch GH und Prolaktin - das Immunsystem beeinflussen. Anregung des Sympathikus führt zur Freisetzung von Adrenalin / Noradrenalin aus dem Nebennierenmark, sympathische Fasern stimulieren auch direkt lymphatisches Gewebe, Zytokine werden freigesetzt.

Leukozyten verfügen über Rezeptoren für Stresshormone und werden durch diese moduliert. Umgekehrt aktivieren Zytokine das neuroendokrine System (Hypothalamus)

CRH, corticotropin-releasing hormone

IL-1, Interleukin-1

NK, natural killer cell

Auch die Funktion und Verteilung von Serotoninrezeptoren hängt von der Stressdauer ab. Serotonin regt die Freisetzung von CRH im Hypothalamus an.

Ziel der Stressreaktion ist die Stabilisierung der Körperfunktionen. Als Homöostase

bezeichnet man die Fähigkeit des Körpers, durch Regelung entgegen äußeren und inneren "Störgrößen" (Stressoren) Stabilität biologischer Zustandsgrößen zu wahren. Die betreffende Zustandsgröße (z.B. Blutdruck) wird als Regelgröße bezeichnet, diese wird stabil gehalten oder entsprechend angepasst (Allostase

: Anpassung an veränderte Herausforderungen durch physiologische Strategiewechsel mit dem Ziel erhaltener Stabilität).

Neuro-endokrine Reaktionen

Stress löst die Ausschüttung zahlreicher Hormone aus, z.B. aus der Hypophyse (Prolaktin, Somatotropin, Vasopressin, Oxytozin). Insbesondere führt akuter Stress zur Aktivierung der Sympathikus - Nebennieren- Achse (Katecholamine, Glukokortikoide). Die Sekretion einiger Hormone wird durch Stress typischerweise unterdrückt (Insulin, Schilddrüsenhormone, Gonadotropine, Geschlechtshormone).

Das generelle Muster der stressbedingten Gefäßreaktion - bei erhöhtem Sympathikustonus - ist Vasokonstriktion (adrenerg: Erhöhung des arteriolären Gefäßtonus und damit des peripheren Widerstandes; Tonisierung der Venen und damit Entspeicherung und verbesserter Rückstrom des Blutes zum Herzen). Im Rahmen der fight-or-flight-Reaktion kommt es gleichzeitig zu Vasodilatation im Bereich der Skelettmuskulatur (bessere Durchblutung), bedingt durch vermehrte Aktivität cholinerger sympathischer Fasern.

Abbildung: Hormonelle Stressantworten
Nach Lee DY, Kim E, Choi MH. Technical and clinical aspects of cortisol as a biochemical marker of chronic stress. BMB Rep. 2015; 48: 209-16

Die Effekte kurzfristig einwirkender Stressoren unterscheiden sich von denen durch chronischen Stress: Akute Kampfbereitschaft wird durch Katecholamine aus dem Nebennierenmark mediiert - ausgelöst durch sympathische Nervenimpulse -, Anpassung an persistierende Belastung durch Mineral- und Glucocorticoide, angeregt durch ACTH

Der Sympathikus

kann Stressreaktionen im Stoffwechsel in Sekundenschnelle mediieren (z.B. Substratmobilisierung, Kreislauf- und Atemanregung).

Hormonelle Stressantworten können in akute (kurzfristige) und längerfiristige unterteilt werden (

Abbildung):

Kurzfristig, d.h. innerhalb von Sekunden bis Minuten (Katecholamine) kommt es zur Mobilisierung von Glucose (Leber), zur Steigerung der Kapazität in den Transportsystemen (Atmung und Kreislauf), erhöhtem Energieumsatz und Umverteilung des Herzzeitvolumens vom Splanchnikus (Darm, Niere etc) zum Gehirn (Aufmerksamkeit).

Längerfristig - weil über Transkriptionsanregung im Zellkern wirkend, über Minuten und bis zu Stunden hinweg - steigern Mineralkortikoide (Aldosteron) das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen und damit die Kreislaufstabilität, während Glucocorticoide (Cortisol) Eiweiß- und Fettreserven zur Glucosebildung mobilisieren sowie im Immunsystem den Aminosäureverbrauch auf Sparflamme drehen.

Der stressinduzierte Anstieg des Glucocorticoidspiegels wirkt als negative Rückkopplung auf Gehirn und Immunsystem - er bremst die Aktivität des hypothalamisch-hypophysär-adrenalen Sytems und schützt den Körper vor überschießenden endokrinen und immunologischen Reaktionen.

Chronisch erhöhte Glucocorticoidspiegel können Glucoseaufnahme und Proteinsynthese so stark verringern, dass die mentale Performance abnimmt und degenerative Veränderungen (Neuronenverlust) auftreten.

Die Tabelle gibt typische Werte für den Anstieg des Adrenalin- und Noradrenalinspiegels im Blut bei verschiedenene Formen der Belastung (100% bei Ruhe und liegender Position):

	Adrenalin	Noradrenalin
Wechsel zu stehender Position	< +50%	~ +100%
körperliche Belastung (mittelschwer)	< +100%	~ +400%
psychische Belastung (Vortrag)	> +100%	~ +50%
Hypoglykämie (<30 mg/dl Glucose)	> +2000%	~ +300%
Hämorrhagischer Schock	bis +2500%	≥ +800%

Abbildung: CRH-Neurone im Mittelpunkt von Stresseinflüssen
Nach einer Vorlage in Melmed S, Polonsky K., Larsen PR, Kronenberg HM (eds.): Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., Saunders, 2011

CRH-Neurone können über neurogenen ("psychischen") und systemischen ("physiologischen") Stress beeinflusst werden - die neurophysiologische Verarbeitung erfolgt mittels Interneuronen, die verschiedene Transmitter bilden.

Cortisol vermittelt negative Rückkopplungseffekte auf der Ebene von Hypothalamus, Hypophyse, und Immunzellen

Systemischer ("Physiologischer") Stress wird vom Hypothalamus unmittelbar beantwortet, z.B. Änderungen der Körpertemperatur, des Blutdrucks, des Blut-pH, der Atemgaswerte, der Osmolalität, des Blutzuckerspiegels etc. Diese internen Störungen werden reflektorisch beantwortet, es bedarf keiner Beurteilung durch den Hippokampus.

Neurogener ("Psychologischer") Stress hingegen ergibt sich durch (imaginierte oder reale) Änderungen von Umweltgrößen und -reizmustern; hier erfolgt eine Alarmierung des limbischen Systems (Mandelkerne, Hippokampus, Parahippokampus).

CRH-Neurone im Hypothalamus erhalten von verschiedenen übergeordneten Neuronenverbänden (die Stresseinflüsse bearbeiten) sowie aus der Peripherie (Störeinflüsse, Rückkopplung) Informationen in Form exzitatorischer und inhibitorischer Impulse und reagieren mit entsprechender CRH-Freisetzung und damit Modulierung der ACTH-Ausschüttung (

Abbildung).

Dopamin und Noradrenalin in hoher Konzentration öffnen an Neuronen des präfrontalen Kortex dendritische Ionenkanäle, was hier die synaptische Signalübertragung beeinträchtigt.

Abbildung: Fight or flight-Reaktion
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Dieses extreme Reaktionsmuster auf akute Stressreize wird vollständig vom Zentralnervensystem ausgelöst (periphere Sensoren oder Reflexe sind nicht involviert).

Die Auslösung erfolgt vom Kortex aus; dieser aktiviert das limbische System (Mandelkerne), die wiederum hypothalamische Kerne (der nucl. paraventricularis setzt daraufhin Vasopressin und CRH frei - hormonelle Achse) sowie den locus coeruleus auf den Plan ruft.

Aktivierung des Kreislaufzentrums steigert die Durchblutung der Muskulatur, die Schweißproduktion, die Adrenalinausschüttung in der Nebenniere, Schlagkraft und -frequenz des Herzens und Blutdruck; die Durchblutung von Nieren und Intestinalsystem wird gedrosselt, Venen werden kontrahiert (Entspeicherung, bessere Blutversorgung des Herzens)

Stress ist also geeignet, Frontalhirnfunktionen wie Planung, Aufmerksamkeit, Situationsanalyse, Urteilskraft, Entscheidungsfindung, Fehlerbehebung und Konfliktkontrolle durcheinanderzubringen - stereotype Alarmreaktionen im Sinne von "freeze, fight or flight" (erstarren, kämpfen oder flüchten) setzen sich durch (

Abbildung).

Dieses Muster kann in einer technisierten Umwelt kontraproduktiv sein (was hilft einem Piloten Totstellreaktion oder erhöhter Blutdruck bei eingeschränktem Denkvermögen in einer gefährlichen Flugsituation?).

Wesentlich für die Stressreaktion ist dann außer Art, Intensität und Dauer des Stressors, wie dieser bewertet wird (teils angeboren, teils erlernt). Das limbische System verleiht der über sensorische Hirnrindengebiete zugeleiteten Information (Temporalhirn) entsprechende Bedeutung (positiv? neutral? bedrohlich? etc).

Amygdala-Kerne mediieren im Tierversuch insgesamt eine aktive ('bejahende') Antwort auf Herausforderungen, das Hippokampus-Areal eher eine passive ('verweigernde').

Stress aktiviert den Sympathikus ('Kampfbereitschaft') und die hypothalamisch-hypophysär-adrenale Achse, was zur Aktivierung der Nebennierenrinde führt. Die Zellen im Hippokampus verfügen über zahlreiche Cortisolrezeptoren, und der Hippokampus kann die Antwort der hypothalamisch-hypophysär-adrenalen Achse auf Stresseinwirkung dämpfen.

Das Fight-or-Flight-Muster ist das Paradebeispiel einer generalisierten Aktivierung des Sympathikus angesichts einer lebensbedrohlichen Situation: Anstieg der Herzleistung (chronotrop: Erhöhung der Pulsfrequenz, inotrop: Kräftigung der Systole) und des Blutdrucks (ausreichende Durchblutung z.B. des Gehirns), Steigerung der Atmung (Bronchodilatation: Senkung des Atemwegwiderstandes), Schweißabsonderung (Kühlung), Stop der Insulinausschüttung (Stabilisierung / Steigerung des Blutzuckerspiegels), Senkung der Gerinnungszeit (weniger Blutverlust aus Wunden) und der Darmaktivität (Umleitung gespeicherten Blutes zum Herzen) u.a. Dieses Muster kann auch im Rahmen von Panikattacken auftreten.

24 warning signs of stress
© Matt Groening

Cortisolanstieg bei akutem Stress schwächt vorübergehend das Kurzzeitgedächtnis über Hemmung der entsprechenden Funktion von Hippokampus und Temporalhirn; chronischer Stress kann zum Absterben von Neuronen im Hippokampus führen.

Längerfristige Auswirkungen auf den Stoffwechsel stellen sich abhängig vom Zeitrahmen dar. Stress hat vielfache Auswirkungen auf das Immunsystem: Einerseits werden akute zelluläre Immunantwort gedämpft, andererseits unterstützt akuter Stress - Cortisolbedingt - die Zuweisung von Leukozyten ('Trafficking') in entzündetes Gewebe.

Der präfrontale Kortex kontrolliert unser Verhalten auf der höchsten Ebene - er leitet uns durch einen sozialen, ethischen und emotionskontrollierten Kontext (

Abbildung).

Abbildung: Funktionsgleichgewicht Frontalhirn - "subkortikales" System

Das Frontalhirn ermöglicht "rationale" Situationsanalyse und überlegte Reaktionen - das limbische System im Verein mit dem Hirnstamm produziert hingegen stressbedingt "Alarmreaktionen"

Im ungestressten Zustand sendet der präfrontale Kortex Efferenzen an tiefergelegene Areale wie Striatum (Verhalten), Hypothalamus (Hunger, Aggression, Sexualantrieb) und Mandelkerne (Emotionen, Angst) und hemmt unangebrachte Impulse. So reguliert er auch Stresssignale - inklusive noradrenerge und dopaminerge - aus dem Hirnstamm und hält deren Aktivität auf einem mäßigen Niveau, was über Unterstützung synaptischer Aktivität die Forntalhirnkontrolle stärkt.

Das "subkortikale"

System (

Abbildung) kann entspannend oder mobilisierend wirken und dementsprechend Aufmerksamkeit und vegetative Lage (Kreislauf, Atmung, Hormone..) steuern. So umfasst die Mobilisierung für eine Fight-or-flight-Situation die Aktivierung von Kreislauf, Atmung und Muskelsystem.

Akuter, intensiver Stresseinfluss verschiebt das Funktionsgleichgewicht, und die Mandelkerne veranlassen eine überschießende Freisetzung von Dopamin und Noradrenalin. Dies unterdrückt die Wirkung des Forntalhirns, über postsynaptische Löschung der Afferenzimpulse werden die präfrontalen Kontrollfunktionen geschwächt, Emotionalität und Impulsivität laufen im akuten Stress aus dem Ruder.

Abbildung: Verlagerung von Frontalhirn- auf limbische Kontrolle bei Stresseinwirkung
Nach Arnsten AF, Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nature Rev Neurosci 2009; 10: 410-22

Im entspannten Zustand kann sich das Frontalhitn ungestört seinen Funktionen widmen (links).

Kommen akut bedrohliche Impulse dazu, erzeugen die Mandelkerne Stressreaktionen mit vegetativen und motorischen Mustern, die vom Frontalhirn schwer beherrschbar werden können (rechts)

Fight-or-flight-Reaktionen sind vom Gehirn generierte, komplexe Muster, die erhöhte sensorische Aufmerksamkeit, verstärkte Muskelansprechbarkeit und eine Reihe peripherer Umstellungen umfassen:

Erhöhte Muskeldurchblutung (Adrenalin, evt. autoregulativ - bei starker Muskelaktivität)

Erhöhte Hautdurchblutung (mit Schweißsekretion)

Herabgesetzte Durchblutung im Splanchnikusgebiet und in den Nieren (Umleitung zu akut lebenswichtigen Organen)

Kontraktion der meisten Venen (hoher Sympathikustonus → Mobilisierung von Blut für den zentralen Kreislauf)

Erhöhte Herzfrequenz und -kontraktilität (gesteigertes Herzzeitvolumen)

Abbildung: Wie sich Belastung auf die Förderleistung des Herzens auswirkt

Das Herzminutenvolumen steigt sowohl mit dem durchschnittlichen Schlagvolumen als auch mit der Herzfrequenz. Erhöhung / Erniedrigung von Blutvolumen und Blutdruck wird durch entsprechende Gegenregulation ausgeglichen (Stabilisierung durch negative Rückkopplung)

Die Erhöhung des Herzzeitvolumens beruht letztlich auf Steigerung des Schlagvolumens (etwa von ~70 auf über 100 ml), andererseits auf Zunahme der Herzfrequenz (auf etwa das Dreifache des Ruhewertes). Auf diese Weise kann das Herzminutenvolumen insgesamt auf das 3-4fache steigen. Dabei können verschiedene Zwischenglieder wirksam sein, wie Muskelpumpe, Atempumpe, Nierenfunktion, hormonelle Adaptionen (

Abbildung).

Die meisten dieser Wirkungen sind durch hohe Aktivität im sympathischen Nervensystem bedingt. Diese ist eine Folge der anregenden Wirkung des Hypothalamus auf das Kreislaufzentrum sowie direkt auf präganglionäre sympathische Nervenzellen.

Vasovagale Synkope: Starker Stress kann aber auch eine plötzliche Aktivierung im parasympathischen System auslösen (fainting), was zu einer Synkope führen kann ('Drop dead'-Reaktion). Ohnmachtsanfälle können bei extremer (psychischer) Belastung bei etwa jedem fünften Menschen auftreten, der in eine extreme Stress-Situation gerät. Unmittelbare Ursache ist ein Abfall der Hirndurchblutung auf <50% des Normalwertes, bedingt durch die Abnahme sowohl des Herzzeitvolumens als auch des peripheren Widerstandes (beides senkt den Blutdruck).

Angst

Angst ist eine adaptive emotionale Reaktion, definierbar als ein System neurophysiologischer Vorgänge, die den Organismus darauf vorbereiten, mit Bedrohungen (real oder empfunden) fertigzuwerden. Dazu gibt es Modellvorstellungen des Erlernens, der Konditionierung und auch des Löschens der Angst. Die erste Reaktion auf einen entsprechenden Außenreiz ist eine Emotion (unbewusst). Diese kann negativ (Angst) oder positiv gefärbt sein (Belohnung) und Umformungen durch Lernvorgänge unterliegen.

Als "Angstzentrum" gilt das Amygdalasystem (Mandelkerne), insbesondere der laterale und zentrale Kern - sind diese defekt, bleiben Reaktionen auf angstauslösende Schlüsselreize aus (bedrohliche Gesichtsausdrücke können z.B. nicht mehr gedeutet werden). Der laterale Kern empfängt sensorische Inputs vom Thalamus (direkt und indirekt,

Abbildung) und speichert diesbezügliche Erinnerungen (implizit erlernt), der zentrale aktiviert neurohumorale Reaktionen (Anstieg des Sympathikustonus, Bildung von Stresshormonen). Die Amygdalae koordinieren so Reaktionen auf externe Auslösereize (solche auf interozeptive Reize - z.B. Hyperkapnie / Azidose - liegen nicht im Einflussbereich des Amygdalasystems).

Die Mandelkerne kommunizieren u.a. mit dem Präfrontalhirn (Bewertung, Angstmanagement) sowie dem Hypothalamus (vegetative Antwortachse). Stressbelastung aktiviert im Hirnstamm dopaminerge, noradrenerge, serotoninerge und cholinerge Projektionen, u.a. auf den präfrontalen Kortex, der seinerseits Signale zum limbischen System und den Basalganglien sendet und Emotionen zu kontrollieren hilft.

Abbildung: "Angstschaltung"
Nach einer Vorlage bei Breedlove / Watson, Behavioral Neuroscience, 8th ed. Sinauer / Oxford 2018

Sinnesreize werden zunächst auf thalamische Kerne projiziert. Von hier können die Mandelkerne entweder direkt ("low road") und unbewusst, oder über den sensorischen Kortex (bewusst) und Hippokampus über angstmachende Muster informiert werden ("high road").

Letztlich aktiviert der Zentralkern der Amygdala angstprovozierte Verhaltensmuster, vegetative und hormonelle Stressantworten

Eine direkte Projektion von angstmachenden Sinnesreizen gelangt vom Thalamus unmittelbar zu den Mandelkernen, bevor der Vorgang überhaupt ins Bewusstsein gelangt - diese Schleife entzieht sich bewusster Kontrolle ("low road",

Abbildung).

Gleichzeitig wird der sensorische Kortex aktiviert, und über den Hippokampus wird die Amygdala nochmals stimuliert ("high road"). Hier ist die Antwort subtiler, bewusst verarbeitbar und inkludiert Gedächtnisinhalte.

Auf diesem Wege kann das System autonom-nervöse (über den lateralen Hypothalamus) und hormonelle Antworten (über den Kern der stria terminalis) sowie entsprechende Verhaltensmuster aktivieren (über das zentrale Höhlengrau). Angstauslösende Reize regen den Sympathikus an und können auch zu Vermeidungsverhalten führen (fight or flight). Die Verschaltungen in den Mandelkernen unterstützen auch konditionierte Reaktionen (z.B. Alarmsirenen). Insgesamt scheint die Amygdala auf Bedrohungen von außen zu reagieren; Bedrohungen von innen (z.B. Sauerstoffmangel) aktivieren andere Angstmechanismen im Gehirn.

Hippokampus: Im Zustand der Angst kommt es über eine entsprechende Bewertung des Hippokampus über das angstauslösende Bedrohungspotential zu einer Aktivierung der Amygdalae, die eine zentrale Position einnehmen und Eingänge von assoziativen Kortexarealen, den nucll. parabrachiales sowie sensorischen Thalamuskernen erhalten. Der Hippokampus bewertet / erkennt eine Gefahr, die Amygdala löst entsprechende vegetativ-somatische Reaktionen aus. Das erklärt mögliche Dissoziationen:

Ist der Mandelkern beschädigt, wird eine drohende Gefahr zwar erkannt (Hippokampus), die körperliche Reaktion bleibt aber aus.

Bei Schädigung des Hippokampus kann hingegen das potentiell angstauslösende Muster nicht erkannt werden; Reizung des Mandelkerns löst körperliche Reaktionen aus, ohne dass eine Gefahr erkannt worden wäre.

Insel: Die Insel erkennt emotional beladene, stressartige Reizmuster und koordiniert autonom-nervöse (z.B. Herzrasen), endokrine (z.B. Cortisolausschüttung) und motorische Reaktionen (z.B. Fluchtbewegungen).

Frontalhirn: Schließlich kommt das Präfrontalhirn und der vordere gyrus cinguli ins Spiel. Durch Beteiligung dieser kortikalen Anteile werden erlernte und/oder sozial vermittelte Beurteilungsmuster in die Angstreaktion miteinbezogen. Erlernte Angstschleifen können unter Mitwirkung des Frontalhirns wieder "verlernt" werden (Angstabbau), wozu das Endocannabinoidsystem notwendig ist.

Angst wirkt über mehrere Transmittersysteme:

GABA-erges System: Es gibt Hinweise, dass im Zustand der Angst weniger GABA wirksam ist, seine Hemmwirkung damit nachlässt und das Gleichgewicht der Transmitterwirkungen gestört ist (Verknüpfungen mit noradrenergen und serotoninergen Systemen). Das würde erklären, warum Benzodiazepine, die an GABA-A-Rezeptoren binden, angstlösend wirken.

Noradrenerges System: Im locus coeruleus entspringenden Bahnen haben Efferenzen in das gesamte Gehirn. Elektrische Reizung führt (tierexperimentell) zu Panikattacken.

Serotonerges System (Raphe-Kerne): Wahrscheinlich ist auch seine Funktion im Angstzustand betroffen: Serotoninmangel kann angstauslösend wirken.

Funktionelle Schwerpunkte bei unterschiedlicher Nähe des Bedrohungspotentials: Während bei (zeitlich / örtlich) weiter entfernten Bedrohungen vorwiegend das Präfrontalhirn aktiv ist, spricht das Höhlengrau zunehmend auf nähere (unmittelbar drohende, existentiell herausfordernde) Gefahren an, wie Studien mit fMRI gezeigt haben.

"Adaptionssyndrom"

Nach dem Konzept von Hans Selye reagiert der Körper auf Stresseinwirkung mit einem allgemeinen Adaptionssyndrom, das er in drei Phasen eingeteilt hat:

1) Alarmreaktion - nach anfänglicher reizbedingter "Verwundbarkeit" des Systems (Delle bei "1" in der

Abbildung) steigt dessen Belastbarkeit. Während dieser akuten Reaktion reagiert das limbische System, wirkt über Freisetzung hypothalamischer Hormone auf die Hypophyse (ACTH,..) und bewirkt damit die Freisetzung energiemobilisierender Hormone: Glucocorticoide (Cortisol) fördern den Katabolismus in Bewegungssystem (Muskeln, Knochen) und Immunsystem (lymphatisches Gewebe - Entzündungshemmung). Dies setzt Aminosäuren ins Blut frei, die Leber verwendet diese zur Gluconeogenese - der Blutzuckerspiegel steigt an.

Weiters kommt es zu einer Aktivierung des Sympathikus: Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) steigern Herzleistung und Ventilation. Dadurch kann mehr Sauerstoff und Glucose in die Muskulatur gelangen; das Gesamtmuster unterstützt eine Fight-or-flight-Reaktion.

2) Widerstandsphase - bewirkt eine Stabilisierung mit erhöhter Ausschüttung von diversen Hormonen (ACTH, GH, Prolaktin, Corticoide u.a.). In dieser Phase stellt der Organismus erfolgreich ein neues Gleichgewicht zwischen Belastung und körperlicher Reaktion auf die Belastung her. Bei andauernder Stresseinwirkung allerdings werden Reserven (Coping), über die der Organismus nicht unbegrenzt verfügen kann (z.B. endokrine Reagibilität) zusehends verbraucht; die Widerstandsphase kann nicht unbegrenzt aufrechterhalten werden.

3) Erschöpfungsphase - das System ist überfordert, physiologische Reserven (Substrate, Regulationskapazität) sind aufgebraucht, die Funktion der Nebennieren nimmt ab (bis hin zur Atrophie), das Immunsystem bricht zusammen, es können Krankheitszeichen entstehen bis hin zu dauerhaften Schädigungen, Zusammenbruch des Organismus und letalem Ausgang.

Die allgemeine physiologische Performance (Funktionsfähigkeit) kann als Funktion des Belastungsgrades dargestellt werden, dabei ergibt sich eine glockenförmige Kurve, benannt nach den Erstautoren R. Yerkes und J. Dodson

Abbildung: Yerkes-Dodson-Kurve ("Aktivationsmodell")
Nach Yerkes RM, Dodson JD: The relation of strength of stimulus to rapidity of habit-formation. J Compar Neurol Psychol 1908; 18: 459-82

Das Muster der Stressverarbeitung hängt u.a. davon ab, wie die Erfolgsaussichten für eine aktive Beantwortung (fight) im Vergleich zu denen einer Konfrontationsvermeidung (flight / fright) eingeschätzt werden.

Unterforderung / Dekonditionierung: Ausbleibende Belastung senkt Alertheit und Spannkraft (links) und führt bei längerer Dauer zu adaptiver Verkümmerung physiologischer Reaktionssysteme.

Optimale Funktion (Mitte): Mit zunehmendem Herausforderungsdruck und absehbaren Folgen von Handlungen reagiert der Körper aktiv und effizient auf Belastungssituationen. Im Tiermodell sind besonders Amygdala und Sympathikus aktiv, die Konzentration von Katecholaminen und Gonadotropinen sowie Geschlechtshormonen nimmt zu, das Immunsystem arbeitet im optimalen Bereich.

Überforderung (rechts): Sind die Reize zu intensiv oder die Folgen eigener Handlungen nicht absehbar (Unberechenbarkeit), stellt sich das Reaktionsmuster auf Passivität um. Im Tiermodell rückt die Aktivität des Hippokampus und des hypophysär-adrenokortikalen Systems in den Vordergrund (ACTH, Glucocorticoide), die gonadotrop-sexuelle Achse wird zurückgefahren.

Bei längerer Dauer stellt sich ein Erschöpfungssyndrom ein

Die stressbedingte Aktivierung des subkortikalen Systems (Abbildung oben rechts) löst zwar eine Alarmreaktion aus, was für Kampf oder Flucht vorteilhaft ist; für rationale Reaktionen ist dieses Muster allerdings weniger günstig, da das Frontalhirn in dieser Situation eher gehemmt und eine nüchterne Analyse einer potentiell gefährlichen Akutsituation daher erschwert wird. Die Auslese hat hier offenbar insgesamt körperliche vor mentalen Überlebensstrategien begünstigt; andererseits kann eine gedämpfte körperliche Reaktion unter Umständen eine Erschöpfungsphase vermeiden helfen.

Situationsanalyse: Verschiedene experimentelle Daten deuten darauf hin, dass die Strategie einer Stressbeantwortung angesichts einer Bedrohung von der Beurteilung der Gesamtsituation abhängt, die vom Großhirn zusammen mit dem limbischen System vorgenommen wird.

Erscheint der Erfolg einer aktiven Beantwortung der Herausforderung wahrscheinlich, wird die "Kampfachse" aktiviert (mäßige Gefahr, Erfolg einer aktiven Abwehrreaktion absehbar: Die Amygdala aktiviert aggressiv-dominantes Verhalten; Sympathikus, Katecholamine, Gonadotropine werden aktiviert).

Erscheint die Gefahr intensiv und der Erfolg eines Kampfes nicht absehbar, schaltet der Hippokampus eine passive Reaktion; die ACTH-Achse wird aktiviert, die Gonadotropinausschüttung gehemmt, eine Konfrontation vermieden.

Menschen in kritischen Situationen sollten ihren Kampfgeist nicht verlieren. Positive Stressbeantwortung stärkt Psyche, Zuversicht und Immunsystem. Ihrer Psychostruktur entsprechend sind manche Personen geborene Fighter ("Optimisten"), andere neigen dazu, verzagt zu reagieren ("Pessimisten"). Von der Art und Weise, wie von ärztlicher Seite eine allenfalls folgenschwere Diagnose mitgeteilt und die Betreuung gestaltet wird, kann sehr viel abhängen - schaffen es die Patienten, stabil und belastbar zu bleiben (Resilienz), ist der Krankheitsverlauf günstiger (Mobilisierung von Reserven) als wenn sie mutlos und verängstigt sind (Immunsuppression).