Physiologie: Stress und Stressverarbeitung

>Abbildung: Stress und Stressor: Begriffe und Einflüsse

Homöostase bedeutet, dass physiologische Zustandsgrößen stabil gehalten werden (von Allostase spricht man, wenn solche Zustandsgrößen auf ein neues Niveau eingestellt werden). Der Stressor kann als System-Input gesehen werden, die einwirkende Irritation wirkt auf das physiologische Systen ("Stress-System") ein und bewirkt als System-Output adaptive Reaktionen ("Stress-Antwort") mit unterschiedlichen Zeitverläufen

'Stress'

kann als ein Zustand definiert werden, in dem das Gehirn (insbesondere das limbische System) die erlebte Reizmenge als exzessiv, oder die Reizqualität als bedrohlich einstuft und mit einer generalisierten Reaktion antwortet. So wird z.B. Schmerz als Stress empfunden und löst dementsprechende Reaktionen aus.

Sofortreaktionen - die unmittelbar das Überleben sichern sollen (Alarmreaktion - Adrenalinflut, gesteigerte Atmungs-und Kreislaufleistung) werden von

chronischen Stressantworten unterschieden (Widerstandsphase, Erschöpfung - s. unten).

Wirkt ein Stresseinfluss auf das Stress-System fördernd (resilienzsteigernd), handelt es sich um einen Eustress

; gefährdet er hingehen die Funktionsfähigkeit, indem er das System überfordert (und pathogen wirken kann), spricht man von Disstress. Eustress (wörtlich "guter Stress") bewirkt "physiologische", gesundheitserhaltende adaptive

Antworten des Organismus, Disstress (ein Zustand unzulänglicher Adaptation an den Stressor) überfordert sein Anpassungsvermögen.

<Abbildung: Stress löst humorale und autonom-nervöse Antworten aus
Nach: Glaser R & Kiecolt-Glaser JK, Stress-induced immune dysfunction: implications for health. Nature Reviews Immunology 2005; 5, 243-251

Empfindet das Gehirn Reize / Situationen als belastend / bedrohlich, werden die hypothalamisch-hypophysär-adrenale und sympathisch-adrenomedulläre Achse aktiviert. ACTH triggert die Bildung von Glukokortikoiden, die - wie auch GH und Prolaktin - das Immunsystem beeinflussen. Anregung des Sympathikus führt zur Freisetzung von Adrenalin / Noradrenalin aus dem Nebennierenmark, sympathische Fasern stimulieren auch direkt lymphatisches Gewebe, Zytokine werden freigesetzt. Leukozyten verfügen über Rezeptoren für Stresshormone und werden durch diese moduliert. Umgekehrt aktivieren Zytokine den das neuroendokrine System (Hypothalamus)

CRH, corticotropin-releasing hormone

IL-1, Interleukin-1

NK, natural killer cell

Die Auswirkungen von kurz- und langdauerndem Stresseinfluss sind unterschiedlich, können sogar entgegengesetzt sein:

Akuter Stress bewirkt eine Beschleunigung des Serotonin-Umsatzes im Gehirn,

chronischer Stress hingegen senkt die Freisetzung und den Umsatz von Serotonin.

Auch die Funktion und Verteilung von Serotoninrezeptoren hängt von der Stressdauer ab. Serotonin regt die Freisetzung von CRH im Hypothalamus an.

Man unterscheidet (>Abbildung oben)

Stressoren: Reize, die auf das Stress-System einwirken (externe und interne; physische und psychische; etc)

Stress-System: Das physiologische (belastete und reagierende) System, z.B. eine Zelle, ein Organ, ein Mensch

Stress-Effekte: biologische Reaktionen bzw. Veränderungen infolge der Einwirkung des jeweiligen Stressors

Ziel der Stressreaktion sind stabile Körperfunktionen. Als Homöostase

bezeichnet man die Fähigkeit des Körpers, durch Regelung entgegen äußeren und inneren "Störgrößen" (Stressoren) Stabilität biologischer Zustandsgrößen zu wahren. Die betreffende Zustandsgröße (z.B. Blutdruck) wird als Regelgröße bezeichnet, diese wird stabil gehalten oder entsprechend angepasst (Allostase

: Anpassung an veränderte Herausforderungen durch physiologische Strategiewechsel mit dem Ziel erhaltener Stabilität).

>Abbildung: Hormonelle Stressantworten
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2005

Der Sympathikus

kann Stressreaktionen im Stoffwechsel in Sekundenschnelle mediieren (z.B. Substratmobilisierung, Kreislauf- und Atemanregung).

Hormonelle Stressantworten können in akute (kurzfristige) und längerfiristige unterteilt werden (>Abbildung):

Kurzfristig, d.h. innerhalb von Sekunden bis Minuten (Katecholamine) kommt es zur Mobilisierung von Glukose (Leber), zur Steigerung der Kapazität in den Transportsystemen (Atmung und Kreislauf), erhöhtem Energieumsatz und Umverteilung des Herzzeitvolumens vom Splanchnikus (Darm, Niere etc) zum Gehirn (Aufmerksamkeit).

Längerfristig - weil über Transskriptionsanregung im Zellkern wirkend, über Minuten und bis zu Stunden hinweg - steigern Mineralkortikoide (Aldosteron) das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen und damit die Kreislaufstabilität, während Glukokortikoide (Kortisol) Eiweiß- und Fettreserven zur Glukosebildung mobilisieren sowie im Immunsystem den Aminosäureverbrauch auf Sparflamme drehen.

Der stressinduzierte Anstieg des Glukokortikoidspiegels wirkt als negative Rückkopplung auf Gehirn und Immunsystem - er bremst die Aktivität des hypothalamisch-hypophysär-adrenalen Sytems und schützt den Körper vor überschießenden endokrinen und immunologischen Reaktionen.

Chronisch erhöhte Glukokortikoidspiegel können allerdings Glukoseaufnahme und Proteinsynthese so stark verringern, dass die mentale Performance abnimmt und degenerative Veränderungen (Neuronenverlust) auftreten.

Die nachfolgende Tabelle gibt typische Werte für den Anstieg des Adrenalin- und Noradrenalinspiegels im Blut bei verschiedenene Formen der Belastung wieder (100% bei Ruhe und liegender Position):

	Adrenalin	Noradrenalin
Wechsel zu stehender Position	< +50%	≈ +100%
körperliche Belastung (mittelschwer)	< +100%	≈ +400%
psychische Belastung (Vortrag)	> +100%	≈ +50%
Hypoglykämie (<30 mg/dl Glukose)	> +2000%	≈ +300%
Hämorrhagischer Schock	bis +2500%	≥ +800%

<Abbildung: CRH-Neurone im Mittelpunkt von Stresseinflüssen
Nach einer Vorlage in Melmed S, Polonsky K., Larsen PR, Kronenberg HM (eds.): Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., Saunders, 2011

CRH-Neurone können über neurogenen ("psychischen") und systemischen ("physiologischen") Stress beeinflusst werden - die neurophysiologische Verarbeitung erfolgt mittels Interneuronen, die verschiedene Transmitter bilden. Kortisol vermittelt negative Rückkopplungseffekte auf der Ebene von Hypothalamus, Hypophyse, und Immunzellen

Systemischer ("Physiologischer") Stress wird vom Hypothalamus unmittelbar beantwortet, z.B. Änderungen der Körpertemperatur, des Blutdrucks, des Blut-pH, der Atemgaswerte, der Osmolalität, des Blutzuckerspiegels etc. Diese internen Störungen werden reflektorisch beantwortet, es bedarf keiner Beurteilung durch den Hippokampus.

Neurogener ("Psychologischer") Stress hingegen ergibt sich durch (imaginierte oder reale) Änderungen von Umweltgrößen und -reizmustern; hier erfolgt eine Alarmierung des limbischen Systems (Mandelkerne, Hippokampus, Parahippokampus).

CRH-Neurone im Hypothalamus erhalten von verschiedenen übergeordneten Neuronenverbänden (die Stresseinflüsse bearbeiten) sowie aus der Peripherie (Störeinflüsse, Rückkopplung) Informationen in Form exzitatorischer und inhibitorischer Impulse und reagieren mit entsprechender CRH-Freisetzung und damit Modulierung der ACTH-Ausschüttung (<Abbildung).

Der Mandelkern als "Angstzentrum" (über Angst

s. dort) löst bei starker Stressbelastung im Hirnstamm eine vermehrte Produktion von Dopamin und Noradrenalin aus. Diese hemmen den präfrontalen Kortex, der ja seinerseits Signale zum limbischen System und den Basalganlien sendet, Emotionen kontrolliert und die Produktion von Katecholaminen ím Hirnstamm dämpft (Abbildung unten).

Dopamin und Noradrenalin in hoher Konzentration öffnen an Neuronen des präfrontalen Kortex dendritische Ionenkanäle, was hier die synaptische Signalübertragung beeinträchtigt.

>Fight or flight?

Stress ist also geeignet, Frontalhirnfunktionen wie Planung, Aufmerksamkeit, Situationsanalyse, Urteilskraft, Entscheidungsfindung, Fehlerbehebung und Konfliktkontrolle durcheinanderzubringen - stereotype Alarmreaktionen im Sinne von "freeze, fight or flight" setzen sich durch, was in einer technisierten Umwelt kontraproduktiv sein kann (was hilft einem Piloten Totstellreaktion oder erhöhter Blutdruck bei eingeschränktem Denkvermögen in einer gefährlichen Flugsituation?).

Wesentlich für die Stressreaktion ist dann außer Art, Intensität und Dauer des Stressors, wie dieser bewertet wird (teils angeboren, teils erlernt). Das limbische System verleiht der über sensorische Hirnrindengebiete zugeleiteten Information (Temporalhirn) entsprechende Bedeutung (positiv? neutral? bedrohlich? etc).

Amygdala-Kerne mediieren im Tierversuch insgesamt eine aktive ('bejahende') Antwort auf Herausforderungen, das Hippokampus-Areal eher eine passive ('verweigernde').

24 warning signs of stress
© Matt Groening

Stress aktiviert den Sympathikus ('Kampfbereitschaft') und die hypothalamisch-hypophysär-adrenale Achse, was zur Aktivierung der Nebennierenrinde führt. Die Zellen im Hippokampus verfügen über zahlreiche Kortisolrezeptoren, und der Hippokampus kann die Antwort der hypothalamisch-hypophysär-adrenalen Achse auf Stresseinwirkung dämpfen.

Kortisolanstieg bei akutem Stress schwächt vorübergehend das Kurzzeitgedächtnis über Hemmung der entsprechenden Funktion von Hippokampus und Temporalhirn; chronischer Stress kann zum Absterben von Neuronen im Hippokampus führen.

Längerfristige Auswirkungen auf den Stoffwechsel stellen sich abhängig vom Zeitrahmen dar. Stress hat vielfache Auswirkungen auf das Immunsystem: Einerseits werden akute zelluläre Immunantwort gedämpft, andererseits unterstützt akuter Stress - kortisolbedingt - die Zuweisung von Leukozyten ('Trafficking') in entzündetes Gewebe.

>Abbildung: Funktionsgleichgewicht Frontalhirn - "subkortikales" System

Das Frontalhirn ermöglicht "rationale" Situationsanalyse und überlegte Reaktionen - das limbische System im Verein mit dem Hirnstamm produziert hingegen stressbedingt "Alarmreaktionen"

Der präfrontale Kortex kontrolliert unser Verhalten auf der höchsten Ebene - er leitet uns durch einen sozialen, ethischen und emotionskontrollierten Kontext.

Im ungestressten Zustand sendet der präfrontale Kortex Efferenzen an tiefergelegene Areale wie Striatum (Verhalten), Hypothalamus (Hunger, Aggression, Sexualantrieb) und Mandelkerne (Emotionen, Angst) und hemmt unangebrachte Impulse. So reguliert er auch Stresssignale - inklusive noradrenerge und dopaminerge - aus dem Hirnstamm und hält deren Aktivität auf einem mäßigen Niveau, was über Unterstützung synaptischer Aktivität die Forntalhirnkontrolle stärkt.

Das "subkortikale"

System (>Abbildung) kann entspannend oder mobilisierend wirken und dementsprechend Aufmerksamkeit und vegetative Lage (Kreislauf, Atmung, Hormone..) steuern. So umfasst die Mobilisierung für eine Fight-or-flight-Situation die Aktivierung von Kreislauf, Atmung und Muskelsystem.

Akuter, intensiver Stresseinfluss verschiebt das Funktionsgleichgewicht, und die Mandelkerne veranlassen eine überschießende Freisetzung von Dopamin und Noradrenalin. Dies unterdrückt die Wirkung des Forntalhirns, über postsynaptische Löschung der Afferenzimpulse werden die präfrontalen Kontrollfunktionen geschwächt, Emotionalität und Impulsivität laufen im akuten Stress aus dem Ruder.

<Abbildung: Verlagerung von Frontalhirn- auf limbische Kontrolle bei Stresseinwirkung
Nach: Arnsten AF, Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Nature Rev Neurosci 2009; 10: 410-22

Fight-or-flight-Reaktionen sind vom Gehirn generierte, komplexe Muster, die erhöhte sensorische Aufmerksamkeit, verstärkte Muskelansprechbarkeit und eine Reihe peripherer Umstellungen umfassen:

Erhöhte Muskeldurchblutung (Adrenalin, evt. autoregulativ - bei starker Muskelaktivität)

Erhöhte Hautdurchblutung (mit Schweißsekretion)

Herabgesetzte Durchblutung im Splanchnikusgebiet und in den Nieren (Umleitung zu akut lebenswichtigen Organen)

Kontraktion der meisten Venen (hoher Sympathikustonus → Mobilisierung von Blut für den zentralen Kreislauf)

Erhöhte Herzfrequenz und -kontraktilität (gesteigertes Herzzeitvolumen)

>Abbildung: Wie sich Belastung auf die Förderleistung des Herzens auswirkt

Die Erhöhung des Herzzeitvolumens beruht letztlich auf Steigerung des Schlagvolumens (etwa von ≈70 auf über 100 ml), andererseits auf Zunahme der Herzfrequenz (auf etwa das Dreifache des Ruhewertes). Auf diese Weise kann das Herzminutenvolumen insgesamt auf das 3-4fache steigen. Dabei können verschiedene Zwischenglieder wirksam sein, wie Muskelpumpe, Atempumpe, Nierenfunktion, hormonelle Adaptationen (>Abbildung).

Die meisten dieser Wirkungen sind durch hohe Aktivität im sympathischen Nervensystem bedingt. Diese ist eine Folge der anregenden Wirkung des Hypothalamus auf das Kreislaufzentrum sowie direkt auf präganglionäre sympathische Nervenzellen.

Vasovagale Synkope: Starker Stress kann aber auch eine plötzliche Aktivierung im parasympathischen System auslösen (fainting), was zu einer Synkope führen kann ('Drop dead'-Reaktion). Ohnmachtsanfälle können bei extremer (psychischer) Belastung bei etwa jedem fünften Menschen auftreten, der in eine extreme Stress-Situation gerät. Unmittelbare Ursache ist ein Abfall der Hirndurchblutung auf <50% des Normalwertes, bedingt durch die Abnahme sowohl des Herzzeitvolumens als auch des peripheren Widerstandes (beides senkt den Blutdruck).

Nach Hans Selye reagiert der Körper auf Stresseinwirkung ziemlich gleichförmig mit einem allgemeinen Adaptationssyndrom, das er in drei Phasen eingeteilt hat:

1) Alarmreaktion - nach anfänglicher reizbedingter "Verwundbarkeit" des Systems (Delle bei "1" in Abbildung links) steigt dessen Belastbarkeit. Während dieser akuten Reaktion reagiert das limbische System, wirkt über Freisetzung hypothalamischer Hormone auf die Hypophyse (ACTH,..) und bewirkt damit die Freisetzung energiemobilisierender Hormone: Glukokortikoide (Kortisol) fördern den Katabolismus in Bewegungssystem (Muskeln, Knochen) und Immunsystem (lymphatisches Gewebe - Entzündungshemmung). Dies setzt Aminosäuren ins Blut frei, die Leber verwendet diese zur Glukoneogenese - der Blutzuckerspiegel steigt an.

Weiters kommt es zu einer Aktivierung des Sympathikus: Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) steigern Herzleistung und Ventilation. Dadurch kann mehr Sauerstoff und Glukose in die Muskulatur gelangen; das Gesamtmuster unterstützt eine Fight-or-flight-Reaktion.

2) Widerstandsphase - bewirkt eine Stabilisierung mit erhöhter Ausschüttung von diversen Hormonen (ACTH, GH, Prolaktin, Kortikoide u.a.). In dieser Phase stellt der Organismus erfolgreich ein neues Gleichgewicht zwischen Belastung und körperlicher Reaktion auf die Belastung her. Bei andauernder Stresseinwirkung allerdings werden Reserven (Coping), über die der Organismus nicht unbegrenzt verfügen kann (z.B. endokrine Reagibilität) zusehends verbraucht; die Widerstandsphase kann nicht unbegrenzt aufrechterhalten werden.

3) Erschöpfungsphase - das System ist überfordert, physiologische Reserven (Substrate, Regulationskapazität) sind aufgebraucht, die Funktion der Nebennieren nimmt ab (bis hin zur Atrophie), das Immunsystem bricht zusammen, es können Krankheitszeichen entstehen bis hin zu dauerhaften Schädigungen, Zusammenbruch des Organismus und letalem Ausgang.

Dieses Konzept ist etwas abstrakt und verallgemeinernd, seine Grundstruktur scheint aber nach wie vor gültig zu sein.

Die allgemeine physiologische Performance (Funktionsfähigkeit) kann als Funktion des Belastungsgrades dargestellt werden, dabei ergibt sich eine glockenförmige Kurve:

>Abbildung: Das Muster der Stressverarbeitung hängt u.a. davon ab, wie die Erfolgsaussichten für eine aktive Beantwortung (fight) im Vergleich zu denen einer Konfrontationsvermeidung (flight / fright) eingeschätzt werden

Unterforderung / Dekonditionierung: Ausbleibende Belastung senkt Alertheit und Spannkraft (links) und führt bei längerer Dauer zu adaptiver Verkümmerung physiologischer Reaktionssysteme

Optimale Funktion (Mitte): Mit zunehmendem Herausforderungsdruck und absehbaren Folgen von Handlungen reagiert der Körper aktiv und effizient auf Belastungssituationen. Im Tiermodell sind besonders Amygdala und Sympathikus aktiv, die Konzentration von Katecholaminen und Gonadotropinen sowie Geschlechtshormonen nimmt zu, das Immunsystem arbeitet im optimalen Bereich

Überforderung (rechts): Sind die Reize zu intensiv oder die Folgen eigener Handlungen nicht absehbar (Unberechenbarkeit), stellt sich das Reaktionsmuster auf Passivität um. Im Tiermodell rückt die Aktivität des Hippokampus und des hypophysär-adrenokortikalen Systems in den Vordergrund (ACTH, Glukokortikoide), die gonadotrop-sexuelle Achse wird zurückgefahren. Bei längerer Dauer stellt sich ein Erschöpfungssyndrom ein

Die stressbedingte Aktivierung des subkortikalen Systems (Abbildung oben rechts) löst zwar eine Alarmreaktion aus, was für Kampf oder Flucht vorteilhaft ist; für rationale Reaktionen ist dieses Muster allerdings weniger günstig, da das Frontalhirn in dieser Situation eher gehemmt und eine nüchterne Analyse einer potentiell gefährlichen Akutsituation daher erschwert wird. Die Auslese hat hier offenbar insgesamt körperliche vor mentalen Überlebensstrategien begünstigt; andererseits kann eine gedämpfte körperliche Reaktion unter Umständen eine Erschöpfungsphase zu vermeiden helfen.

Situationsanalyse: Verschiedene experimentelle Daten dauten darauf hin, dass die Strategie einer Stressbeantwortung angesichts einer Bedrohung von der Beurteilung der Gesamtsituation abhängt, die von Großhirn zusammen mit dem limbischen System vorgenommen wird.

Erscheint der Erfolg einer aktiven Beantwortung der Herausforderung wahrscheinlich, wird die "Kampfachse" aktiviert (mäßige Gefahr, Erfolg einer aktiven Abwehrreaktion absehbar: Die Amygdala aktiviert aggressiv-dominantes Verhalten; Sympathikus, Katecholamine, Gonadotropine werden aktiviert).

Erscheint die Gefahr intensiv und der Erfolg eines Kampfes nicht absehbar, schaltet der Hippokampus eine passive Reaktion; die ACTH-Achse wird aktiviert, die Gonadotropinausschüttung gehemmt, eine Konfrontation vermieden.

Patienten sollten ihren Kampfgeist nicht verlieren. Positive Stressbeantwortung stärkt Psyche, Zuversicht und Immunsystem. Ihrer Psychostruktur entsprechend sind manche Menschen geborene "Fighter" (Optimisten), andere neigen dazu, verzagt zu reagieren (Pessimisten). Von der Art und Weise, wie von ärztlicher Seite eine allenfalls folgenschwere Diagnose mitgeteilt und die Betreuung gestaltet wird, kann sehr viel abhängen - schaffen es die Patienten, stabil und belastbar zu bleiben (Resilienz), ist der Krankheitsverlauf günstiger (Mobilisierung von Reserven) als wenn sie mutlos und verängstigt sind (Immunsuppression).