Integrative Funktionen des Nervensystems, Physiologie des Verhaltens

Integrative Funktionen von Hirnstamm und Zwischenhirn
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay
corpus striatum: Streifenkörper (stria = Streifen)
locus coeruleus: himmelblauer Ort
Meynert-Kern: Theodor Meynert
nucleus ambiguus: ambiguus = doppelgestaltig, ungewiss, zweifelhaft
Okulomotorik: oculus = Auge, motor = Beweger (movere = bewegen)
Pallidum: globus pallidus = weiße Kugel
Putamen: putamen = Schale (putare = beschneiden)
Raphekerne: ραφή = Naht (liegen an der Naht zwischen den beiden Hirnstammhälften)
Striatum s. corpus striatum


Der Hirnstamm hat zahlreiche lebenswichtige Aufgaben; beispielsweise aktiviert sein retikuläres System das Großhirn so, dass Bewusstsein und Aufmerksamkeit entstehen, und erzeugt Motivation oder Aversion; Reflexzentren steuern viele automatisierte motorische Abläufe, u.a. die Augenmuskulatur (Blickmotorik). Atmung, Herztätigkeit, Blutgefäße und Eingeweide stehen unter der Kontrolle des Hirnstamms.

Die Medulla oblongata enthält Reflexzentren für Atmung (inklusive Säure-Basen-Haushalt) und kardiovaskuläres System, Niesen, Husten, Schlucken etc. Der nucleus tractus solitarii erhält viszerale Afferenzen z.B. von kardiovaskulären Rezeptoren, dem Respirationssystem, Geschmacksrezeptoren (Speichelsekretion) und dem gastrointestinalen System; der Schluckvorgang wird durch den nucl. ambiguus koordiniert.

Die Pons beinhaltet Brückenkerne und Teile der formatio reticularis; sie kommuniziert insbesondere mit dem Kleinhirn und beteiligt sich auch an der Steuerung der Detrusion.

Das Mesencephalon steuert die Okulomotorik und ist allgemein an der Extrapyramidalmotorik beteiligt. Die Mittelhirnhaube (tegmentum) enthält den nucl. ruber, Teile des nucl. niger und zahlreiche Hirnnervenkerne; das Mittelhirndach (tectum, Vierhügelplatte) steuert optische und akustische Reflexe und unterstützt die Zielmotorik.

Das Zwischenhirn (Diencephalon) beeinflusst Muskeltonus und Bewegungsabläufe über noradrenerge, serotoninerge, dopaminerge und cholinerge Projektionen in das Vorderhirn; zu ihm gehören u.a. Thalamus, globus pallidus, Hypothalamus (vegetativ-endokrines Regulationszentrum), Zirbeldrüse, Raphekerne und nucl. coeruleus (Konzentration, Schlafsteuerung etc).
Übersicht Medulla oblongata, nucl. tractus solitarii Pons, Mesencephalon Zwischenhirn: noradrenerge, serotoninerge, dopaminerge und cholinerge Systeme Aktivierendes retikuläres System (ARAS) Thalamus Hypothalamus magno- und parvozelluläre Gebiete


>Abbildung: Vegetative Zentren im Hirnstamm
Nach: Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings

Der Hirnstamm besteht aus verlängertem Mark (medulla oblongata), Brücke (pons) und Mittelhirn (mesencephalon). Er enthält den nucleus ruber (im Mittelhirn), die formatio reticularis (pontiner und medullärer Teil), sowie die Vestibulariskerne. Er enthält lebenswichtige Zentren (Atem- und Kreislaufzentrum) und steuert komplexe Reflexe mit unterschiedlichen  Aufgaben, z.B. der Erhaltung des Gleichgewichts.

Auch das Zwischenhirn (
Thalamus, Hypo-, Sub-, Epithalamus) wird oft dem Hirnstamm zugerechnet. Dieses enthält umfangreiche Kerngebiete, die sensorische, motorische, vegetative, hormonelle, emotionale sowie stimmungs- und aufmerksamkeitssteuernde Funktionen haben.

    Zu motorischen Aufgaben des Hirnstamms s. dort. Dazu gehört

  die Stabilisierung des Körpers gegen die Wirkung der Schwerkraft (posturale Motorik, Long-Latency-Reflexe: Halte- und Stellreflexe)

  Schutzreflexe, wie Korneal-, Husten-, Nies- und Würgereflex

  die Modulation des Lokomotionsgenerators im Rückenmark, wie die Anpassung der Gehbewegungen an die Geschwindigkeit der Fortbewegung (Schreiten bis Laufen).

  In der medulla oblongata befinden sich Reflexzentren für Herzfunktion, Kreislauf, Atmung, sowie Neuronengruppen für die Kontrolle des Nies-, Husten-, Schluck-, Saug- und Brechreflexes untergebracht. Weiters befinden sich hier Chemorezeptoren für den Säure-Basen-Haushalt.

 Einer der zentralen Kerne der medulla oblongata ist der nucleus tractus solitarii (<Abbildungen unten). Er besteht aus einer Gruppe von Kernen, die viszerale Afferenzen aus dem N. facialis (VII), glossopharyngeus (IX) und vagus (X) aus folgenden Systemen erhalten:

  von kardiovaskulären Rezeptoren (Carotissinus, Aortenbogen, Herzräume, Lungengefäße: Kreislaufreflexe)

  aus dem Respirationssystem (Chemorezeptoren: Atmungssteuerung)

  aus dem gastrointestinalen System (Mechano- und Chemorezeptoren, Beeinflussung des Nahrungsaufnahmeverhaltens)

  von Geschmacksrezeptoren (daher auch "Geschmackskern": SpeichelsekretionKaubewegungen, Schluckreflex).
 
Efferenzen von den Solitariuskernen projizieren einerseits auf weite Teile des Gehirns, andererseits zum dorsalen motorischen Vaguskern und von hier über parasympathische Fasern in die Peripherie (Herz, Gefäße, Speicheldrüsen, Pharynx, Oesophagus, Magen-Darm-Trakt).
 
    Über Hirnnerven und ihre Funktionen s. dort
 
  Im Tegmentum (=ventral an den inneren Liquorraum angrenzende Schicht im Bereich des Hirnstamms) der medulla oblongata befindet sich der nucleus ambiguus (<Abbildung), ein viszeromotorischer Kern, der Afferenzen aus der Großhirnrinde sowie dem Spinalkern des Trigeminus (V.) erhält.

Seine Efferenzen ziehen über den IX., X. und XI. Hirnnerven zu Muskeln des Rachens, Gaumens und Kehlkopfs; dadurch
beeinflusst er u.a. den Schluckvorgang sowie für das Sprechen benötigte motorische Systeme. Läsionen des nucl. ambiguus äußern sich in nasaler Sprache, Schluckstörung (Dysphagie), Stimmstörung (Dysphonie); die Uvula ist auf die Gegenseite verzogen.

  Die Brücke (pons) beinhaltet zahlreiche Nervenbahnen, Teile der formatio reticularis und Brückenkerne für die Kommunikation zwischen Groß- und Kleinhirn. Der obere Anteil der Brücke beteiligt sich an der Steuerung der Harnblase (Kontrolle des sakralen Detrusionsreflexes).


>Abbildung: Hirnstamm: Kerne und Bahnen
Nach einer Vorlage in what-when-how.com

Der fascululus longitudinalis medialis verbindet die Kerne der Augenmuskeln (N. oculomotorius, trochlearias, abducens) mit den Vestibulariskernen sowie der  formatio reticularis, was der Koordination von Kopfstellung und Augenbewegungen dient    Der lemniscus medialis ist Teil der somatischen Afferenzen und leitet Informationen der Oberflächensensibilität (außer Schmerz und Temperatur) und Tiefensensibilität; der nucl. gracilis bekommt Impulse von unteren, der nucl. cuneatus von oberen Rumpfabschnitten    Der lemniscus lateralis ist Teil der Hörbahn, der die obere Olive mit dem nucl. cochlearis der Gegenseite verbindet    Der tractus corticobulbaris leitet motorische Impulse vom cortex cerebri zu motorischen Kernen des Hirnstamms, der tractus corticospinalis weiter zu motorischen Vorderhornzellen im Rückenmark

  Das Mittelhirn (mesencephalon) beinhaltet ebenfalls massive Nervenstränge (crura cerebri), ist an der Extrapyramidalmotorik beteiligt und steuert die Okulomotorik (Augenmuskelkerne).


Der größte Anteil des Mesencephalon ist die Mittelhirnhaube (Tegmentum). Dieses enthält u.a. folgende Teile:

     Nucleus ruber und Teile des nucl. niger (Extrapyramidalmotorik)

     Hirnnervenkerne - nucl. N. oculomotorii (III), nucl. N. trochlearis (IV), nucl. accessorius N. oculomotorii (Edinger-Westphal-Kern), nucl. mesencephalicus N. trigemini (V)

     Teile der formatio reticularis (vegetative, sensorische und motorische Aufgaben)

     Fasciculus longitudinalis medialis (grün in der >Abbildung; Koordination der Blickbewegungen, auch mit Rücksicht auf den Gleichgewichtssinn: Verknüpfung der vestibularis- mit den okulomotorischen Hirnnervenkernen)

     Der fasciculus longitudinalis dorsalis (Schütz'sches Bündel) ist eine lange Projektionsbahn des Hypothalamus. Er zieht vom Mamillarkörper zur medulla oblongata und verbindet den Edinger-Westphal-Kern (nucl. accessorius N. oculomotorii), die Salivatoriuskerne und den nucl. dorsalis N. vagi miteinander. Er leitet sensorische und motorische Information im vegetativen System und wirkt sich auf die meisten autonom-nervösen Funktionen des Körpers aus.

Aufsteigende Fasern leiten viszerale Afferenzen von der formatio reticularis zum Hypothalamus, absteigende Efferenzen vom Hypothalamus an präganglionäre autonome Neuronen - diese beeinflussen z.B. Herzfrequenz, Blutdruck, Atmung und andere sympathische / parasympathische Aktivitäten

     Tractus tegmentalis centralis ("zentrale Haubenbahn", leitet extrapyramidalmotorische Fasern)

Das dorsal gelegene Mittelhirndach (Tectum) wird als Vierhügelplatte bezeichnet:

     Die oberen Vierhügel (colliculi superiores) dienen visuellen Reflexen. Zusätzlich spielen sie eine Rolle für motorische Zielauswahl, insbesondere wenn sensorische Reize (visuelle, somatosensorische, auditorische) diese Funktion anregen. Sie empfangen auch Impulse von Großhirnrinde (frontales und supplementäres Augenfeld, dorsolateraler Präfrontalkortex, parietale Systeme) und substantia nigra (pars reticulata).

Auf diese Weise können sie die Blickmotorik in einen umfassenden Gesamtzusammenhang integrieren. Die colliculi superiores sind eine Integrationsstelle für multisensorische, kontextuelle Information, die bei der Steuerung zielgerichteter, explorativ-orientierender Bewegungen berücksichtigt und an prämotorische Neuronen weitergeleitet wird

     Die unteren Vierhügel (colliculi inferiores) dienen Umschaltungen und Informationsmodifikation in der Hörbahn

Das Prätektum (area praetectalis) erhält sensorische Information aus der Netzhaut und sendet Impulse an beide Edinger-Westphal-Kerne. Es ermöglicht so den konsensuellen Pupillenreflex (symmetrische Reaktion beider Pupillen auch bei Beleuchtung nur eines Auges).

  Das zentrale Höhlengrau dient u.a. der Verwaltung somatischer und viszeraler Stereotypen, beeinflusst das 'fight or flight'-Verhalten, kann starke Gefühlsregungen (Panik) auslösen, und dient der opioidergen Schmerzunterdrückung.

  Zum Zwischenhirn (Diencephalon) - wesentliche Teile davon dienen der Steuerung von Muskeltonus und Bewegungsabläufen (motorische Kontrolle) - gehören

  Thalamus und Subthalamus

  Pallidum (globus pallidus )

  Hypothalamus

  Epithalamus (=Zirbeldrüse, Kommissuralsystem, habenulae, area praetectalis)

  Raphekerne , nucl. coeruleus
 
Über noradrenerge, serotoninerge, dopaminerge und cholinerge Projektionen in das Vorderhirn werden kortikale und subkortikale Funktionskreise beeinflusst:


 
>Abbildung: Noradrenerge Projektionen aus dem Hirnstamm
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003


  NORADRENALIN

In der Brücke (pons) befindet sich auf beiden Seiten je ein aus ≈12.000 Neuronen bestehender nucleus (locus) coeruleus. Diese noradrenerge Neuronengruppe wird durch neue, insbesondere bedrohliche (aber nicht schmerzhafte) Reize aktiviert.

Ihre Axone - organisiert als ein aufsteigendes dorsales und ein ventrales Vorderhirnbündel sowie ein absteigendes Bündel - erreichen das gesamte ZNS (Großhirnrinde, Riechhirn, Hippokampus, Thalamus, Hypothalamus, Hirnstamm, Kleinhirn, Rückenmark), wobei jedes Neuron bis zu 250.000 Synapsen ausbildet (extreme Divergenz), mit denen sie u.a. das Verhalten beeinflussen. Sie wirken meist inhibitorisch über ß-Rezeptoren.

Dieses System erhöht die kortikale signal to noise ratio“, Aufmerksamkeit, Lernfähigkeit und Gedächtnis.

Weiters koordiniert das noradrenerge System neuroendokrine Funktionen (Einfluss auf die Ausschüttung hypophysärer Hormone wie GH, LH, Prolaktin) sowie die Stimmungslage. Auf ungewöhnliche Reize reagiert es stärker als auf bekannte Reizmuster; im Schlaf ist es nicht aktiv.

 

<Abbildung: Noradrenerge Synapse
Nach einer Vorlage bei Ganongs's Review of Medical Physiology, 24th ed. Lange Basic Science 2012

Tyrosin wird über einen Natrium-abhängigen Kotransport in das Axon geschleust. Anschließend erfolgt die enzymatische Verwandlung (hemmbar durch Metyrosin) zu Dopamin. Dopamin wird mittels Monoaminotransporters in Vesikel aufgenommen (VMAT); dieser Vorgang ist durch Reserpin blockierbar. Im Vesikel wird Dopamin zu Noradrenalin umgewandelt.

Aktionspotentiale öffnen Kalziumkanäle; Ca++ bewirkt Vesikelfusion mit der präsynaptischen Membran, Noradrenalin wird freigesetzt (zusammen mit Peptiden (P) und ATP. Dieser Vorgang involviert SNAPs und VAMPs und kann u.a. durch Guanethidin blockiert werden.

Freigesetztes Noradrenalin wirkt nicht nur auf postsynaptische Adrenozeptoren, sondern auch an präsynaptischen Autorezeptoren sowie anderen Neuroeffektoren, z.B. Blutgefäßen. Auch kann Noradrenalin präsynaptisch wieder aufgenommen und wiederverwertet werden (Noradrenalintransporter, hemmbar u.a. durch Kokain oder trizyklische Antidepressiva).


Noradrenerge Übertragung im Gehirn kann an verschiedenen Stellen pharmakologisch beeinflusst werden, z.B. durch Blockade der Wiederaufnahme von Noradrenalin an der präsynaptischen Membran (Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren). Dadurch bleibt Noradrenalin länger an der Synapse verfügbar. Solche Substanzen können eine pathologisch eingetrübte Stimmung heben (trizyklische Antidepressiva, <Abbildung).

In den synaptischen Spalt freigesetztes Noradrenalin wird entweder präsynaptisch wiederaufgenommen (reuptake) oder es diffundiert in die Umgebung, gelangt mit dem Blutkreislauf in die Peripherie und wird dort (hauptächlich in der Leber) durch MAO und COMT abgebaut.
 
Hauptfunktionen noradrenerger Systeme im Gehirn sind die Wirkung auf

      Wachheit, Aufmerksamkeit und Interesse,

      Angst- und Stressantworten,

      Blutdruckregulation sowie

      Stimmungsbeeinflussung (eine Unterfunktion dieses Systems steht mit depressiver Verstimmung in Zusammenhang, Überfunktion mit Schizophrenie).

  Eine schwedische Forschergruppe entdeckte in den 60er-Jahren (20. Jh) Wesen und Verschaltungsmuster der Zellen im locus coeruleus. Ein noradrenerges Transmittersystem im Gehirn  war so neu und unerwartet, dass es Jahre weiterer Forschung brauchte, bis dieses von der etablierten Wissenschaft allgemein akzeptiert wurde.



>Abbildung: Serotoninerge Projektionen aus dem Hirnstamm
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003


  SEROTONIN

Die Raphekerne im Hirnstamm (medulla oblongata, pons, mesencephalon) sind serotoninerg und divergieren ähnlich intensiv in verschiedenste Hirnteile wie diejenigen des locus coeruleus (>Abbildung).


      Die kaudalen Zellgruppen projizieren in das Rückenmark (vor allem zu motorischen Vorderhornzellen, aber auch zu Seiten- und Hinterhorn) und zum Kleinhirn,

      die rostralen in Großhirnrinde sowie Hippokampus, Hypothalamus und Mandelkerne (limbisches System).

Verschiedene Serotoninrezeptortypen
(16 bekannt) sind unterschiedlich verteilt auf Groß- und Kleinhirnrinde, Thalamus, Basalganglien, Hippokampus, Hypothalamus, Rückenmark.

Die Raphekerne übernehmen „sensory processing“, sie helfen, unwesentliche Reize zu ignorieren, und modulieren neurovegetative Stressantworten (Blutdruck). Sie regen die Lokomotion an, beeinflussen Sinnes-
(auch Schmerz-) Afferenzen und haben Einfluss auf Appetit, Körpertemperatur und Stimmungslage. Beeinträchtigung der Raphe-Region bewirkt Schlafstörungen (insbesondere REM-Schlaf).


<Abbildung: Serotoninerger Neuron
Nach einer Vorlage bei Ganongs's Review of Medical Physiology, 24th ed. Lange Basic Science 2012

Tryptophan wird über einen Natrium-abhängigen Kotransport (Aminosäuretransporter) in das Axon geschleust und enzymatisch zu Serotonin (5-Hydroxy-Tryptamin, 5HT) umgewandelt. (Tryptophanhydroxylase im Gehirn unterscheidet sich von derjeniger in der Peripherie.) 5HT gelangt über einen Monoaminotransporter (VMAT) in Speichervesikel.

Öffnet ein Aktionspotential Kalziumkanäle, bewirkt eingeströmtes Ca++ die Exozytose von Serotonin aus Vesikeln - 5HT gelangt in den synaptischen Spaltraum. Dort wirkt es  auf postsynaptische Serotoninrezeptoren (nicht gezeigt), diffundiert aus der Synapse, oder wird über Serotonintransporter präsynaptisch (Na+-abhängig) wieder aufgenommen (blockierbar durch Rückaufnahme-Inhibitoren).

In der Zelle wird Serotonin durch Monoaminooxydase (MAO) abgebaut. (Dieser Vorgang lässt sich durch MAO-Hemmer blockieren.)


Serotonin scheint über 1A-Serotoninrezeptoren für die 'innere Entspannung' im Sinne der Aktivierung eines default mode network notwendig zu sein; (depressive) Patienten mit schwach ausgeprägter 1A-Rezeptorwirkung leiden unter Unruhe und Problemen, sich zu entspannen. (LSD beeinträchtigt die Aktivität serotoninerger Nervenzellen.)

Noradrenerge (locus coeruleus) und serotoninerge (nuclei raphe) Projektionen aus dem Hirnstamm bilden zusammen eine Komponente des aktivierenden retikulären Systems.

Serotonin wirkt postsynaptisch auf mehrere Rezeptoren:

      Typ 5-HT2A, 2C (über Gq, PLC, IP3, DAG)

      Typ 5-HT1A (über Gi, Hemmung von AC, cAMP)

      Typ 5-HT4 (über Gs, AC, cAMP)

      Typ 5-HT3 (über Natriumeinstrom)

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren hemmen die präsynaptische Wiederverwertiung des Serotonin, steigern die Serotoninkonzentration an der Synapse und wirken antidepressiv. Der entsprechende Transporter heisst SERT (Serotonin-Transporter).

 

>Abbildung: Dopaminerge Projektionen aus dem Hirnstamm
Modifiziert nach Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003



  DOPAMIN

Dopaminerge Neuronengruppen finden sich im ventralen tegmentalen Gebiet des Mittelhirns, sowie im Striatum , Teilen der Frontalhirnrinde, limbischen System und Hypothalamus. Sie sind in

      Bewegungskontrolle (Mb. Parkinson!),

      Psyche und Verhalten (Schizophrenie, attention deficit disorder) und

      endokrine Steuerung (Hemmung der Prolaktinfreisetzung) involviert.

Die bedeutsamsten dopaminergen Projektionen sind

  nigrostriatale - von der substantia nigra zum nucl. caudatus und Putamen (≈75% der dopaminergen Fasern): Diese haben extrapyramidalmotorische Funktion, Dopaminmangel in diesem System ruft Symptome des Mb. Parkinson hervor

  vom ventralen Tegmentum - mesolimbische (zum limbischen System, u.a. Hippocampus, Nucl. accumbens und Amydgala) und mesokortikale Projektionen (zum Frontalhirn): Dies ist ein komplexes Belohnungssystem, Störungen werden z.B. mit attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) und Drogenabhängigkeit in Zusammenhang gebracht

  tuberoinfundibuläre (Projektion vom Hypothalamus zur Hypophyse): Hauptverantwortlich für die Regulation der Prolaktinausschüttung

Weitere dopaminerge Neuronengruppen befinden sich z.B. in der Netzhaut.

Die Wirkung erfolgt über verschiedene Dopaminrezeptoren (D1 bis D5) und umfasst drei Aufgabengebiete: Motorische Kontrolle, Verhaltensbeeinflussung und endokrine Steuerung. Dopaminerge Neurone spielen auch eine Rolle bei Übelkeit und Erbrechen; Dopaminantagonisten wirken antiemetisch.
  Kokain und Amphetamine hemmen die Wiederaufnahme von Katecholaminen - Noradrenalin und Dopamin - in präsynaptische Neurone. Dadurch verlängern sie die Aufenthaltsdauer dieser Transmitter im synaptischen Spalt und intensivieren deren Wirkung, was anregende (exzitierende) Effekte hat (Wachheit, Alertheit) und ähnlich wirkt wie erhöhter Sympathikustonus (Herzfrequenzsteigerung, Pupillenerweiterung usw).
 
 
<Abbildung:
Cholinerge Projektionen aus dem Hirnstamm
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003


Rot: Projektionen aus den Septumkernen; orange: Projektionen aus dem nucl. basalis; blau: Projektionen aus dem ponto-mesenzephal-tegmentalen Komplex

  AZETYLCHOLIN

Cholinerge Systeme bilden ein diffuses modulierendes System, das aus zwei großen Teilen besteht (<Abbildung):

      Der basale Vorderhirnkomplex innerviert

   den Hippokampus aus den
(unter dem Rostrum des Balkens gelegenen) medialen Septumkernen (septum pellucidum - <Abbildung: rot) - sie beeinflussen Belohnung, Lernprozesse, Kurzzeitgedächtnis

 
  den Neokortex sowie das limbische System aus dem (zwischen Mandelkern und globus pallidus gelegenen) nucleus basalis Meynert (<Abbildung: gelborange). Die Fasern aus dem Meynert'schen Kern nutzen Galanin als Kotransmitter. Dieses System ist einer der bedeutendsten Azetylcholinproduzenten des Gehirns und dient u.a. der Aufmerksamkeitssteuerung (dieses Fasersystem degeneriert bei Personen, die an Mb. Alzheimer leiden).

     Der ponto-mesenzephalo-tegmentalen Komplex des Mittelhirns und der Brücke (<Abbildung: hellblau) innerviert den dorsalen Thalamus sowie motorische Vorderhornzellen im Rückenmark. Zusammen mit noradrenergen und serotoninergen Bahnen aktiviert dieses System sensorische Relaiskerne und Teile des Vorderhirns.

  
  Kurze cholinerge Verbindungen (Interneurone) im Striatum dienen der motorischen Kontrolle, solche im nucl. accumbens dem zerebralen Belohnungssystem.


>Abbildung: Cholinerge Synapse
Nach einer Vorlage bei Ganongs's Review of Medical Physiology, 24th ed. Lange Basic Science 2012

Cholin wird über einen Natrium-abhängigen Cholintransporter in das Axon befördert (blockierbar durch Hemicholinium). Azetylcholin wird mittels der zytoplasmatischen Cholin-Azetyltransferase aus Cholin und Essigsäure gebildet. Dann erfolgt die Einlagerung in Speichervesikel mittels vesikel-assoziierten Transporters (VAT), zusammen mit Peptiden (P) und ATP. (Dieser Schritt ist durch Vesamicol blockierbar.)

Erregung des präsynaptischen Axons öffnet spannungssensitive Kalziumkanäle, eingeströmtes Ca++ bewirkt Vesikelfusion und Freigabe von Azetylcholin und seinen Ko-Transmittern in den synaptischen Spalt. Dieser Vorgang involviert SNAPs und VAMPs und kann (in der Peripherie) durch Botulinumtoxin blockiert werden. Die Aktivierung präsynaptischer Auto- und Heterorezeptoren modifiziert die Freisetzung der Transmitter.

Damit sich die postsynaptische Membran rasch erholen (repolarisieren) kann, muss das freigesetzte Azetylcholin rasch aus dem synaptischen Extrazellulärraum entfernt werden. Neben der präsynaptischen Wiederaufnahme sowie Abdiffusion in die Umgebung dient dazu die Aktivität von Azetylcholinesterase


   Cholinerge Projektionen in den Hypothalamus beeinflussen die Freisetzung von GnRH, ACTH, TSH und GH, sowie Oxytozin und Vasopressin.

   Das cholinerge System scheint weiters in die Kontrolle der Aufmerksamkeit und in die Schlaf-Wach-Steuerung involviert zu sein.

Cholinerge Neurone sind im Rahmen einiger neurodegenerativer Erkrankungen (Demenz, Mb. Parkinson) betroffen.

Cholinerg sind folgende Neuronen:

   Projektionen aus dem basalen Vorderhirnkomplex und dem ponto-mesenzephalo-tegmentalen Komplex des Hirnstamms (s. oben)

   Interneurone im Striatum, die durch nigro-striatale dopaminerge Neuronen gehemmt werden (deren Degeneration enthemmt die cholinergen Interneurone, was bei Mb. Parkisnon der Fall ist)

   Alle Motoneurone zu quergestreifter Muskulatur

   Präganglionäre autonome Nervenfasern (nikotinerg)

   Postganglionäre parasympathische Neurone (muskarinerg)

   Postganglionär-sympathische Fasern zu Schweißdrüsen

   Zahlreiche Neurone im Darmnervensystem
 

<Abbildung: Aszendierendes
retikuläres aktivierendes System (ARAS)
Nach Morin CM, Drake CL, Harvey AG, Krystal AD, Manber R, Riemann D, Spiegelhalder K.
Insomnia disorder. Nat Rev Dis Primers. 2015; 1: 15026

Das blau gezeigte aufsteigende Anregungssystem beinhaltet noradrenerge locus coeruleus, serotoninerge aus den Raphekernen, histaminerge aus dem tubulomamillären Kern, dopaminerge aus dem ventralen periaquäduktalen Grau. Dieses System erhält Zuflüsse aus dem lateralen Hypothalamus (Orexin, MCH = melanin concentrating hormone) und aus dem basalen Vorderhirn (Azetylcholin, GABA).

Ein zweites anregendes System (rot) projiziert cholinerg-anregend aus dem pedunkulopontinen Kern (pons) und laterodorsalen Tegmentum (MIttelhirn) auf Ralaisneurone im Thalamus, was den Kortex aktiviert

  Bewusstsein, Wachheit und Aktivierendes (aszendierendes) retikuläres System (ARAS, <Abbildung). Dieses komplexe System zur Aktivierung des Großhirns ist zur Erlangung / Erhaltung des Wachzustandes und der Aufmerksamkeit unentbehrlich. Auch als extrathalamisches (modulatorisches) Kontrollsystem bezeichnet, besteht es aus mehreren miteinander verbundenen Anteilen, in seinem Zentrum steht die formatio reticularis des Mittelhirns. Weitere Komponenten sind
     Mittelhirn

     dorsaler Hypothalamus

     Tegmentum

     intralaminare (zentromediane) Thalamuskerne
 
Dieses Ensemble steuert die Ausrichtung der Aufmerksamkeit (attention, arousal) und beeinflusst auch den Schlaf-Wach-Rhythmus. Das thalamokortikale System ist Teil einer rückläufigen Aktivierungsschaltung und bringt Pyramidenzellen der Hirnrinde zu höherer Aktivität (starke Stimuli können "aufwecken" - oder im Wachzustand die Aufmerksamkeit auf die betreffende Reizquelle bündeln). Diese Form der Aufmerksamkeit wird auch als exogen bezeichnet (bottom-up attention) - der äußere Stimulus triggert sie ohne kognitive Anstrengung. Im Gegensatz dazu unterstützt endogene Aufmerksamkeit (top-down attention) die bewußte Suche nach einem Zielobjekt oder die Konzentration auf ein bestimmtes Verhalten.

Gesteigerte Aufmerksamkeit hat mehrere Wirkungen - unter anderem steigt die visuelle Empfindlichkeit (pulvinar thalami) und sinken die Reaktionszeiten. Die zielgerichtete Leistungsfähigkeit des Gehirns nimmt also zu. Cholinerge und adrenerge Anteile sind die wichtigsten Anteile in diesem System; beide sind im Wachzustand aktiv (die cholinergen auch im REM-Schlaf, die adrenergen auch im non-REM-Schlaf). NO
(an Dendriten) scheint eine Rolle als Transmitter im ARAS zu spielen.

Da man die Aufmerksamkeit auf Dinge richtet, die man gleichzeitig mit den Augen fixiert (Projektion auf die fovea centralis), besteht eine enge Verbindung mit der Steuerung der Blickmotorik (frontales Augenfeld, Augenmuskelkerne).

Der neuronale Schaltplan des ARAS beinhaltet hemmende Elemente, sodass sich im aktiven ARAS oszillierende Exzitationen ergeben, die sich im EEG als Rhythmen darstellen (
s. auch Schlafstadien). Auf diese Weise wird die Aktivität auf bestimmte Inhalte gebündelt, ohne dass es zu ungehemmter Ausbreitung von Exzitationen im Gehirn kommt - immerhin sind wahrscheinlich mehr als 10% der Nervenzellen im ARAS elektrisch gekoppelt.
 
  Thalamus

Der Thalamus (linker und rechter Thalamus sind manchmal über die massa intermedia miteinander verbunden) macht ≈80% der Masse des Zwischenhirns aus.
Thalamische Kerne (spezifische in der ventrolateralen Kerngruppe, sowie unspezifische) sind mit allen Teilen der Großhirnrinde reziprok (bidirektional) verbunden. Sie haben koordinative und 'Relaisfunktion' (betreffende Neuronen arbeiten sensorische Information modalitätsspezifisch auf) - nur der Mittelteil der medialen Gruppe und die intralaminären Kerne wirken als 'diffuse Projektionskerne'.

Oszillationen: Spontanaktive Zellen (Schaltneuronen) im Thalamus verfügen über HCN2-Ionenkanäle und üben über diese Schrittmacherfunktion aus (Spontandepolarisierung). Die graue Substanz des Thalamus ist durch vertikale Schichten weißer Substanz (laminae) aus Nervenfasern untergliedert, welche die Kerne untereinander sowie den Thalamus mit der Großhirnrinde verbinden (
thalamokortikale, kortikothalamische, thalamothalamische Projektionen).

Der Thalamus hat vier grundsätzliche Funktionsbereiche:

     sensorisch - alle Sinnesinformation (außer dem Riechsinn) wird über den Thalamus an die Großhirnrinde übermittelt

     motorisch - Basalganglien und Kleinhirn senden motorische Impulsmuster über den Thalamus an die Großhirnrinde

     autonom-nervös (vegetativ) - der Thalamus beteiligt sich an Aufmerksamkeitssteuerung und Bewusstseinsbildung

     Emotion und Gedächtnis - der Thalamus ist Teil des Papez-Kreises und kontrolliert zum gyrus cinguli projizierte emotionale und Gedächtnisinformationen


>Abbildung: Thalamuskerne, ihre Eingänge und Projektionen
Modifiziert nach einer Vorlage in austincc.edu


Man unterscheidet sensorische, sensomotorische, Assoziations-, viszerosensible und unspezifische Thalamuskerne:

  Unspezifisch / viszerosensibel sind intralaminäre und zentromediane Kerne. Sie erhalten Afferenzen aus der retikulären Formation des Mittelhirns und aus dem Vorderseitenstrang, und projizieren in die gesamte Großhirnrinde.

  Spezifisch sensorisch sind die Kniehöcker (corpora geniculata) für Sehen und Hören sowie die ventrobasalen Kerne für die somatische Sensibilität. Diese Kerne sind entwicklungsgeschichtlich jünger (Entwicklung mit Neokortex), arbeiten modalitätsspezifisch und sind räumlich geordnet.

  Sensomotorisch: Nucleus ventralis anterior (verlagsamt Willkürbewegungen) und lateralis (beschleunigt Willkürbewegungen).

  Zu den Assoziationskernen gehören das Pulvinar und der Nucl. lateralis posterior (parieto-okzipito-temporale Verbindungen) sowie die mit dem gyrus cinguli verbundenen Nucll. anterior und lateralis dorsalis.


Funktionen, Ein- und Ausgangsverbindungen der Thalamuskerne

Der anteriore Thalamus kümmert sich um Lernen, Gedächtnis, Emotion

  Eingang: Hypothalamus (Mamillarkörper) - Bahn: tractus mamillothalamicus 
  Ausgang: Vorderes limbisches Gebiet - Gyrus cinguli, gyrus parahippocampalis
  
Intralaminare Kerne beteiligen sich an kortikaler Aktivierung und sensomotorischer Integration

  Eingang: Tractus spinothalamicus, formatio reticularis, Kleinhirnkerne, Pallidum 
  Ausgang: Striatum, Frontal- und Parietallappen


Mediale Gruppe

Der Mittelteil der medialen Gruppe reguliert die Erregbarkeit des Vorderhirns

  Eingang: Formatio reticularis, Hypothalamus 
  Ausgang: Cortex cerebri inkl. Gyrus cinguli, Amygdala

Der Mediodorsalkern ist befasst mit Emotionen, kognitivem Lernen, Gedächtnis und Beurteilung

  Eingang: Präfrontalkortex, Amygdala, Hypothalamus, Riechhirn 
  Ausgang: Präfrontalkortex, limbisches System (Gyrus cinguli), Nucleus basalis (s. weiter oben)
  
  
Ventrolaterale Gruppe

Nucleus ventralis anterior: Beteiligung an der Bewegungsplanung

  Eingang: Basalganglien 
  Ausgang: Prä- und supplementär-motorischer Kortex, Gyrus cinguli

Nucleus
ventralis lateralis: Bewegungsplanung und -kontrolle

  Eingang: Kleinhirn (kontralateraler nucl. dentatus), Basalganglien (Pallidum und nucl. niger, ipsilateral), tractus spinothalamicus 
  Ausgang: Prä- und primärmotorischer Kortex

Nucleus ventralis posterior: Somatosensorik

  Eingang: Rückenmark (nucleus gracilis und cuneatus), Hirnstamm (lemniscus medialis
  Ausgang: Parietaler Kortex (primär somatosensorisch)

Nucleus lateralis dorsalis: Gedächtnis und Interpretation visueller Reize

  Eingang: Hippocampus, colliculi superiores 
  Ausgang: Gyrus cinguli, visueller Assoziationskortex

Nucleus lateralis posterior: Sensorische Interpretation

  Eingang: Obere Vierhügel (colliculi superiores), Prätectum, Okzipitallappen 
  Ausgang: Assoziationskortex (okzipital, parietal, temporal)

Pulvinar: Sensorische Integration, Augenbewegungskontrolle, Sprachkontrolle, Wechsel der Aufmerksamkeit auf die Gegenseite

  Eingang: Obere Vierhügel, Prätectum, Okzipitallappen 
  Ausgang: Parieto-temporo-okzipitaler Assoziationskortex, Gyrus cinguli

Corpus geniculatum laterale: Verarbeitung visueller Information

  Eingang: Netzhaut 
  Ausgang: Primäre Sehrinde 

Corpus geniculatum mediale
:
Verarbeitung auditiver Information

  Eingang: Untere Vierhügel (colliculi inferiores) 
  Ausgang: Primäre Hörrinde

  Hypothalamus

Der Hypothalamus
kann als Teil des limbischen Systems gesehen werden. Er erhält Information über innere und äußere Reize und hat Zugriff auf die Hypophyse, vegetative Zentren, sowie motorische Neuronengruppen des Hirnstamms.


<Abbildung: Kerne und Verbindungen des Hypothalamus (s. auch dort)
Nach einer Vorlage bei clinicalgate.com

Blutversorgung der Hypophyse: Über den Pfortaderkreislauf der oberen Hypophysenarterie gelangen hypothalamische Liberine / Statine von der eminentia mediana zum Vorderlappen, und Vorderlappenhormone über den weiteren Venenverlauf - und über das Versorgungsgebiet der unteren Hypophysenarterie aus dem Hinterlappen Oxytozin und Vasopressin - in den systemischen Kreislauf

Der Hypothalamus hat zentrale Bedeutung für vegetative Anpassungsreaktionen (Aufrechterhaltung der Homöostase: Kreislauf, Atmung, Körpertemperatur, Metabolismus / Nahrungsaufnahme, Flüssigkeitsvolumen und Osmolalität / Flüssigkeitsaufnahme und Nierenfunktion, Begleitung von Angriffs- oder Fluchtverhalten, Immunabwehr, Schlaf-Wach-Rhythmus etc) und die entsprechende Abstimmung mit der Verhaltenssteuerung, wie

  Essen: Nutritives (die Nahrungsaufnahme betreffendes) Verhalten und parasympathische Aktivierung des Verdauungssystems (trophotrope, d.h. auf die Ernährung gerichtete Reaktionslage). Multiple periphere und zentrale Signale - neuronale wie humorale - werden in die Steuerung der Energie-Homöostase einbezogen. Ziel ist die Herstellung eines Gleichgewichts zwischen Nahrungsaufnahme und Energiekonsumption (und die Erhaltung eines optimalen Körpergewichts).

Periphere Faktoren, die den Energiestatus längerfristig (über die Zeit gemittelt) anzeigen, sind (>Abbildung) Leptin und Adiponektin aus dem Fettgewebe und Insulin aus der Bauchspeicheldrüse. Ghrelin aus dem Magen liefert ein akutes Hungersignal, und zu den Sättigungssignalen (kurzfristige Speicheranzeige) gehören das Peptid YY (PYY3-36), pankreatisches Polypeptid, Amylin und Oxyntomodulin (OXM). Die Inkretinhormone Glukagonähnliches Peptid (GLP-1) und
Glukoseabhängiges insulinotropes Peptid (GIP) verstärken die Reaktion der Langerhans-Inseln im Pankreas auf nutritive Reize.


>Abbildung: Der Hypothalamus integriert Signale zur Steuerung des Energiehaushalts
Nach Cooke D, Bloom S, The obesity pipeline: current strategies in the development of anti-obesity drug. Nature Rev Drug Discov 2006; 5: 919-31


Zusätzliche Signale kommen von Rezeptoren im Magen (Dehnung) und oberen Dünndarm (Nährstoffe) und werden über vagale und auch sympathische Afferenzen an den nucleus tractus solitarii weitergeleitet.

Der nucleus arcuatus fasst all diese Signale zusammen. So wird das Wechselspiel von appetitfördernden und -hemmenden Neuronen (orexigen, anorexigen) gesteuert.

 
     Mehr über die Steuerung von Hunger und Sattheit s. dort
 
  Trinken: Wasseraufnahme in Reaktion auf Durstempfinden. Das Trinkverhalten ist wesentlich von der osmotischen Konzentration der Körperflüssigkeiten bestimmt, insbesondere im Hypothalamus (Osmorezeptoren im Gebiet des nucleus supraopticus).

  Wärmehaushalt und Temperaturregulation - dazu gehören Einflüsse auf Energieutilisation, Wärmeproduktion im Muskel, Hautdurchblutung, Sudomotorik (Schweißbildung) genauso wie entsprechendes Verhalten (z.B. Aufsuchen eines wärmeren oder kühleren Ortes)

  Abwehr- und Aggressionsverhalten im Zusammenspiel mit dem limbischen System; hier überwiegt die Aktivität des Sympathikus (ergotrope, d.h. auf die Entfaltung von Muskelkraft gerichtete Reaktionslage), Hormonausschüttung aus der Nebenniere eingeschlossen

  Reproduktives Verhalten, das der Fortpflanzung dient: Verarbeitung sexueller Signale (Formen, Stimme, Bewegungsmuster, Pheromone, Pupillenweite, Berührung), Koordination hormonell-vegetativer Reaktionen

  Beteiligung an der Steuerung des Schlaf-Wach-Rhythmus
 
Diese Verhaltensmuster bedingen ein enges Zusammenspiel zwischen

  autonomem (=vegetativem) Nervensystem - z.B. Koordination von Reflexen,

  limbischem System (Hippokampus, Amygdala, Septumkerne usw) - Kontrolle von Gefühlen und Verhaltensabläufen,

  motorischen und sensorischen Systemen.

Hypothalamus
Nucleus
Funktion / Stimulationseffekt
Effekt einer Läsion
suprachiasmaticus
Einstellen der zirkadianen Rhythmik
Wegfall der zirkadianen Periodik
supraopticus / paraventricularis
Anstieg von Blutvolumen, Blutdruck, Metabolismus
Diabetes insipidus
lateralis
Erhöhte Nahrungsaufnahme
Appetitlosigkeit
ventromedialis
Erniedrigte Nahrungsaufnahme
Hungerzustände
dorsomedialis
sham rage
Abnahme des Aggressionspegels
corpus mamillare
-
Übergang Kurz- zu Langzeitgedächtnis defekt

Von hypothalamischen Nervenzellen freigesetzte Signalstoffe

  wirken zum Teil als synaptische Transmitter auf andere Nervenzellen,

  teils werden sie über neuronalen Transport in den Hypophysenhinterlappen befördert (etwa 105 Neurone mit Zellkörpern in den nucl. supraopticus und paraventricularis), aus dem sie bei Erregung der Neurone freigesetzt werden,

  teils (in der eminentia mediana) in das Blut des hypothalamisch-hypophysären Pfortadersystems freigesetzt und wirken auf den Vorderlappen ein (Releasing- und Inhibiting-Faktoren = Liberine und Statine).
 

<Abbildung: Fasersysteme des zentralen autonomen Systems
Nach einer Vorlage bei opentextbc.ca

Der Hypothalamus kontrolliert die meisten autonomen (vegetativen) Funktionen. Er erhält Impulse aus dem Großhirn und projiziert auf Hirnstamm und Rückenmark. So steuert er sympathische und parasympathische Aktivität. Die wichtigsten Verbindungsbahnen sind das mediale Vorderhirnbündel und der fasciculus longitudinalis dorsalis

Der Hypothalamus ist ein Bindeglied bei der neuro-humoralen Koordination. Er erhält Impulse von

  
  übergeordneten Gebieten (Großhirnrinde, limbisches System, Thalamus)

  
  Afferenzen aus der Peripherie; sowie

  
  von Rezeptoren im Hypothalamus selbst (diese messen Hormonspiegel, Metaboliten wie Glukose und Fettsäuren, Osmolalität, Temperatur). Rezeptoren erlauben Gegensteuerung im Sinne einer negativen Rückkopplung, z.T. neuronal, z.T. durch Liberine und Statine.

  Wärmerezeptoren veranlassen bei Erhöhung der Bluttemperatur über einen Schwellenwert (z.B. 37,0°C) vermehrte Wärmeabgabe des Körpers über die Haut

  Osmorezeptoren messen die Osmolalität des Blutes und regen bei Erhöhung Durstempfinden und Vasopressinfreisetzung an, hemmen bei Erniedrigung das Vasopressinsystem und fördern die Aldosteronbildung

  Hormonrezeptoren sprechen auf die Konzentration von T3/T4, Kortisol, Östradiol und Progesteron, Testosteron und Dihydrotestosteron an und korrigieren dementsprechend die Freisetzung von Liberinen und Statinen.


>Abbildung: Magno- und parvozelluläre Neurone im Hypothalamus
Nach: Koshimitsu T et al, Vasopressin V1a and V1b Receptors: From Molecules to Physiological Systems, Physiol Rev 2012; 92: 1814-64

Herring-Körperchen speichern Vasopressin. In der eminentia mediana freigesetztes Vasopressin wird auch über die Pfortadergefäße in den Vorderlappen transportiert

PVN
= nucl. paraventricularis
    SON = nucl. supraopticus

Der Hypothalamus trägt intensiv zur Steuerung des autonomen Nervensystems (lateraler Hypothalamus) und neurosekretorischer Zellen (medialer Hypothalamus) bei. Letztere gruppiert man in (>Abbildung)

  großzellige (magnozelluläre) Gebiete im vorderen Hypothalamus: Hierzu gehören der nucl. supraopticus und Teile des nucl. paraventricularis. Diese Zellen bilden Vasopressin und Oxytozin, die über axonalen Transport in den Hypophysenhinterlappen gelangen und dort bis zu ihrer Sekretion gespeichert werden.

Im Bereich der eminentia mediana wandert Vasopressin nicht nur über Neuriten zum Hinterlappen (und wird in Herring-Körperchen zwischengespeichert, bis es durch Aktionspotenziale getriggert in Hinterlappengefäße angegeben wird), sondern es wird auch von Pfortadergefäßen aufgenommen und in der Vorderlappen gespült, wo es über V1-Rezeptoren die Freisetzung von ACTH anregt. Dadurch wirkt es synergistisch mit CRH und fördert die Freisetzung von Glukokortikoiden;
 
  kleinzellige (parvozelluläre) Gebiete im medialen Hypothalamus: Hier werden Hormone gebildet, die anschließend über den Pfortaderkreislauf in den Hypophysenvorderlappen gelangen.
 
Gemeinsame Aufgabe des vegetativ-nervösen Systems und der Hormone sind

  Stabilisierung und Steuerung des Stoffwechsels

  Einstellung des “inneren Milieus” (Temperatur, Kreislauf, Atmung, Wasser- und Elektrolythaushalt)

  Steuerung von Wachstum und Reifung

  Überwachung der Funktion der Fortpflanzungsorgane.

Der Hypothalamus beeinflusst somato-motorische Funktionen über eine Kreisschaltung zwischen limbischem System und formatio reticularis.
Emotionell-psychische Impulse und Umweltreize beeinflussen diese Steuerungstätigkeiten.


Schon als Student forschte der Schweizer Walter Rudolf Hess an physiologischen Fragestellungen. Dann arbeitete er als Augenarzt, bis er sich wieder der Physiologie zuwandte und ab 1917 als Ordinarius in Zürich wirkte. Ab 1920 führte er seine bahnbrechenden Versuche mit "unterbrochener Gleichstromreizung" am Gehirn durch. Seine Elektroden hatten einen Durchmesser von lediglich 1/4 mm. Mittels punktgenauer Stimulation im Hypothalamus konnte er verschiedenste vegetative Reaktionen und Verhaltensänderungen der Versuchstiere auslösen. 1949 erhielt er den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für die Entdeckung der funktionellen Organisation des Zwischenhirns für die Koordination der Tätigkeit von inneren Organen".
 



Schon im frühen Kindesalter kann es zum Auftreten eines Attention Deficit / Hyperactivity Syndrome (ADHS, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung) kommen. Bei diesen Patienten ist die Aktivität im Präfrontalkortex betroffen, dies hängt offenbar mit Veränderungen in den Dopamin-, Serotonin- und/oder Noradrenalinsystemen des Hirnstamms zusammen. Dementsprechend versucht man, diese Systeme pharmakologisch zu beeinflussen, z.B. mit Methylphenidat (Ritalin): Dieses hemmt präsynaptische Wiederaufnahme-Transporter (Reuptake inhibition) für Dopamin und Noradrenalin und erhöht dadurch deren synaptische Verfügbarkeit und Wirkung; und es bindet an Serotoninrezeptoren.


Eine Reise durch die Physiologie


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