Energie- und Stoffwechsel


Metabolische Kontrolle durch das hypothalamische System


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© H. Hinghofer-Szalkay

agouti-related: agouti ist eine Fellfarbe, der verantwortliche Genlokus ist nach einem südamerikanischen Nagetier benannt
Ghrelin: Growth hormone release inducing
hedonisch: ἡδονή = Freude, Lust
Hyperphagie: ὑπέρ = über (hinaus), φαγεῖν = (fr)essen
Leptin: λεπτός = dünn, schlank
Orexigen, Orexin: ὄρεξις = Verlangen, Appetit,
γενεά = Abstammung


Der Energiehaushalt des Körpers wird zentral reguliert: Nervenzellen im Hypothalamus regulieren die Abstimmung von Nahrungsaufnahme, Energieabgabe und körpereigenen Energiereserven. Periphere Signale - aus Sinnesorganen, Darm, Pankreas, Muskel- und Fettgewebe - informieren über den Istzustand (Nahrung in Sicht? postprandial? postresorptiv?), und appetitsteigernde / appetithemmende Zentren steuern die Peripherie über neuronale (somatomotorische, autonome) sowie hormonelle Komponenten. Diese beeinflussen Vorgänge wie Nahrungsaufnahme, Digestion, Absorption, Verteilung, Verwertung und Speicherung.

Faktoren und Substanzen, welche die Nahrungsaufnahme anregen, bezeichnet man als orexigen; solche, die Sattheitsgefühl bewirken und die Nahrungsaufnahme hemmen, als anorexigen. Die betreffende Wirkung kann bei Anwesenheit des jeweiligen Faktors nur vorübergehend (episodisch) oder aber fortdauernd (tonisch) sein. Dadurch ergeben sich unterschiedliche zeitliche Dynamiken der Hunger-Sattheits-Regulation durch hormonelle Rückkopplung auf das Gehirn.

Die hypothalamischen Kerne steuern u.a. den nucleus tractus solitarii (dieser empfängt gleichzeitig Signale aus der Peripherie und meldet an hypothalamische und andere Kerne zurück) und den dorsalen motorischen Vaguskern, der wiederum die Darmtätigkeit fördert. Über stoffwechselwirksame Hormonsysteme (z.B. ACTH, hGH, TSH) mischt sich der Hypothalamus in das metabolische Geschehen ein. Und sein Zugriff auf das vegetative Nervensystem sichert direkte Einwirkung auf die einschlägigen Funktionen der Peripherie (Verdauung, Kreislauf, Stoffwechsel, Substratverwertung, Wärmeregulation...).

Eng kooperiert das limbische System: Dadurch steht auch die Motivationslage und emotionale Situation des Menschen unter dem Einfluss der komplexen Steuerung von Aufnahme, Verwertung und Speicherung der Nahrung; der (lebensnotwendige) Belohnungseffekt des Essens erklärt sich durch solche Zusammenhänge.


Aufbau des Gesamtsystems, Endokannabonoide Zentrale Steuerung: Hypothalamus Andere Kerngebiete Periphere Faktoren: (An-) Orexigene, episodische / tonische Faktoren

 
>Abbildung: Metabolische Homöostase des Fettgewebes
Nach einer Vorlage bei nature.com/nm/e-poster/Fat-Organ-Normal.html (Philipp E. Scherer, Touchstone Diabetes Center, Department of Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center)

Adipozyten speichern Energie in Form von Triglyzeriden. Sie stellen auch ein endokrines Organ dar - sie bilden Adipokine, welche  Hepatozyten, Muskelzellen, Betazellen, Endothelzellen sowie Zellen des Urogenitaltrakts anregen bzw. am Leben erhalten. Leptin hilft bei der Rückkopplung des Energiestoffwechsels zum Hypothalamus. Adiponektin fördert u.a. die Insulin-Sensitivität. Zellen des Immunsystems haltenh normalerweise einen entzündungsfreien Zustand aufrecht, was zusammen mit niedrigem Kortisolspiegel  volle Insulinempfindlichkeit und Ansprechbarkeit gegenüber sympathischen Impulsen erhält
Metabolische Homöostase bedeutet, dass im physiologischen Gleichgewichtszustand Aufnahme und Verbrauch von Energie ausbalanciert sind. Nimmt man Nahrung auf, treten sensorische Funktionen des Darms (Verdauungshormone), der Bauchspeicheldrüse (Insulin, Glukose) und des Gehirns auf den Plan. Diese senden Signale an Leber, Muskeln und Fettgewebe aus, die wiederum mit dem Gehirn Kontakt aufnehmen. Resultat ist eine ausgewogene Strategie für Sättigung und Beendigung der Nahrungsaufnahme sowie für Verbrauch und Speicherung der Energie.

Das Fettgewebe nimmt in diesem System eine zentrale Stellung ein (>Abbildung) - es speichert nicht nur Neutralfette, es ist auch ein endokrines Organ, das Adipokine freisetzt - zu diesen gehören
Leptin, Resistin, Adiponektin und Visfatin; ferner bildet es auch Zytokine. Leptin wirkt an zahlreichen Organen, einschließlich dem Gehirn; sein Plasmaspiegel nimmt mit der Fettmasse zu. Es wirkt als längerfristiger Indikator der Energiereserven.

Der Gastrointestinaltrakt bildet ebenfalls zahlreiche ("Verdauungs-") Hormone und beteiligt sich an der Steuerung des Stoffwechsels. So ist CCK auch ein Sättigungsfaktor, wie z.B. Ghrelin, Peptid YY und Endokannabinoide (Abbildung unten).


Endokannabinoide
sind körpereigene Neuromodulatoren (Arachidonsäurederivate), die über Cannabonoidrezeptoren (CB) funktionieren - z.B. Anandamid, das zentral vorwiegend auf
CB1-Rezeptoren und peripher auf CB2-Rezeptoren wirkt. Sie werden vor allem im Gehirn und Immunsystem exprimiert, sind G-Protein-gekoppelt und vermitteln verschiedene physiologische Effekte, vor allem in Zusammenhgang mit

      Appetitsteigerung,

      Motivation und Lernen (synaptische Plastizität) und

      Nozizeption (Schmerzhemmung).

Akut regulatorisch wirken Hormone wie Insulin, CCK (Cholezystokinin) oder Ghrelin. Insulinanregende Darmhormone (Inkretine) sind das Glukagonähnliche Peptid (GLP-1) und das gastrische inhibitorische Peptid (GIP) zusammen mit Gastrin und Sekretin. Sie wirken u.a. bremsend auf die Darmmotorik und verzögern dadurch die intestinale Resorption von Nahrungsstoffen (Inkretin-Effekt).


Das Gehirn ist sowohl Angriffspunkt als auch Effektor dieses Systems. Dabei spielen nicht nur homöostatische Regelmechanismen, sondern auch hedonische Komponenten eine wichtige Rolle (Genuss des Essens). Mit seinen Sensoren wirkt das ZNS auch als metabolisches Sinnesorgan, indem es die Verfügbarkeit verschiedener Nahrungsstoffe überprüft und auf hormonelle Signale aus der Peripherie reagiert.

  

<Abbildung: Kurzzeit-Kontrollsystem der Nahrungsaufnahme

Nach: Speakman JR, If Body Fatness is Under Physiological Regulation, Then How Come We Have an Obesity Epidemic? Physiology 2014; 29: 88-98

Wenn Nahrung in den Darm gelangt, regt sie dort die Bildung von Substanzen an, welche hemmend auf die Nahrungsaufnahme wirken (blaue Pfeile rechts: negative Rückkopplung an nucleus tractus solitarii des Hirnstammes, nucleus arcuatus des Hypothalamus). Ghrelin aus dem Magen regt die Nahrungsaufnahme an (gelber Pfeil), seine Produktion wird von diesen Inhibitoren ebenfalls gehemmt

Inhibitorische Signale stammen auch aus Geweben außerhalb des gastrointestinalen Systems: Leber, Pankreas, weißes Fettgewebe. Diese bilden Insulin, pankreatisches Polypeptid (Pankreas), Amylin, Leptin (Fettgewebe) und Zytokine (blauer Pfeil links). Dehnung des Darmtraktes wirkt darüber hinaus hemmend über den Vagusnerv

So regt Nahrungsaufnahme bremsende (sättigende) Einflüsse an und unterdrückt die Ghrelinausschüttung; nach einiger Zeit dreht sich das Muster um, inhibitorische Faktoren verlaufen sich, Ghrelin nimmt wieder zu, und der Zyklus beginnt von vorn (unten)

CCK
, Cholezystokinin
GLP-1, Glukagonähnliches Peptid  PYY, Peptid YY  VIP, vasoaktives intestinales Peptid

An der Regulation von Hunger und Sättigung sind viele Faktoren beteiligt:

    Sinnesorgane (Sehen, Riechen, Schmecken, Hören): Sie vermitteln Information, die relevant für Appetit (Werbung!), Anwesenheit (Angebot) und Aufnahme von Nahrung ist (äußere Reize);

    Verdauungssystem (<Abbildung): Dieses erzeugt neuronale (von Dehnungs-, Chemo- und Osmorezeptoren) sowie humorale Signale ("Verdauungshormone" - bis auf Ghrelin, das appetitanregend wirkt, sind dies verschiedene auf Hirnstamm und Hypothalamus auf Sättigungsgefühl abzielende Faktoren) auf den Zustand des Gastointestinalsystems und die Anwesenheit verschiedenster Stoffe in Darm und Blut (innere Reize);

    Im Gehirn laufen die Information von den Sinnesorganen und aus dem Verdauungssystem neuronal, sowie auf dem Blutweg (Glukose- und andere Substrat- sowie Hormonkonzentrationen: Die Blut-Hirn-Schranke muss dabei überschritten werden) aus Gastrointestinalsystem, Fettgewebe u.a. zusammen. Hier finden "übergeordnete", gesamtheitliche Aspekte Berücksichtigung (innere: persönliche Absichten und Befindlichkeit; äußere: Situation, in der sich die Person befindet - mentale Ebene).

Homöostatische Zentren übernehmen die Verwaltung von Energiestoffwechsel (Muskelbelastung!), Osmo- und Volumenregulation und befinden über die Notwendigkeit der Zufuhr von Nahrungsstoffen; sie verwalten entsprechendes Verhalten (motorische Programme) einerseits, autonome und hormonelle Steuerungsvorgänge andererseits (unbewusste Ebene).

All diese Komponenten des gesamten Steuerungssystems von alimentären Sinnesreizen, inneren Signalen, Appetit, Hunger, Durst, Sattheit, autonom-nervösen Begleitvorgängen, Nahrungssuche und Essverhalten sind eng miteinander verknüpft.

  Hypothalamus

Der Hypothalamus ist das primäre Zentrum zur Steuerung von Appetit, Essverhalten und Energiehaushalt.


      Aktivität des lateralen Hypothalamus regt die Nahrungsaufnahme an (Läsionen dieser Kernregion führen zu Appetitverlust und Anorexie),

     während der ventromediale Hypothalamus die Nahrungsaufnahme drosselt (Läsionen führen zu unkontrollierter Kalorienzufuhr und Gewichtszunahme).

Deshalb hat man den lateralen Hypothalamus als "Hungerzentrum" und den ventromedialen als "Sattheitszentrum" (
im Bereich des nucleus paraventricularis und ventromedialis) bezeichnet.

  Neuere Forschungen deuten auf eine zentrale Rolle des nucleus arcuatus am Boden des 3. Ventrikels hin. Einige seiner Zellen enthalten die Peptide α-MSH und CART, andere NPY und AgRP, d.h. er kann die Nahrungsaufnahme sowohl anregen als auch bremsen: Der nucl. arcuatus verfügt über "hungersensitive" und "sattheitssensitive" Neuronen, deren Efferenzen das "Hunger-" bzw. "Sattheitszentrum" aktivieren können.

Afferenzen:

Als "hungersensitiv" gelten u.a.
anregende Geschmacksafferenzen. Zu den hormonellen Einflüssen auf den nucl. arcuatus zählen Leptin, Insulin und andere stoffwechselrelevante Signale aus Magen, Darm, Pankreas, Fettgewebe. Beispielsweise wird Ghrelin vom leeren Magen (aber auch im Gehirn) freigesetzt.

Efferenzen:
 
Appetitzügelung und Energieabgabe: α-MSH / CART-Neurone des nucl. arcuatus sind leptinempfindlich (mehr Fettgewebe → mehr Leptin). Sie regen den nucl. paraventricularis des Hypothalamus an, dieser bildet CRH und TRH (und erhöht dadurch über ACTH → Kortikoide, sowie TSH → Schilddrüsenhormone den Energieumsatz). α-MSH / CART-Neurone hemmen den lateralen Hypothalamus und projizieren direkt anregend auf sympathische Zellen und regen so den Stoffwechsel an. Längerfristig ist der Effekt gewichtsreduzierend bis anorektisch (α-MSH und CART werden auch als anorektische Peptide bezeichnet).

Appetitanregung und Energiespeicherung: Andererseits hemmen
NPY / AgRP-Neurone - sie werden durch ein Sinken des Leptinspiegels im Blut angeregt - die Bildung von CRH und TRH im nucl. paraventricularis. Gleichzeitig regen sie den lateralen Hypothalamus und über ihn den Parasympathikus an, senken den Energieverbrauch, fördern den Appetit (NPY und AgRP sind orexigene Peptide) und wirken so längerfristig gewichtssteigernd.
 

>Abbildung: Stellung des nucleus tractus solitarii (NTS) bei der Steuerung der Nahrungsaufnahme
Nach einer Vorlage in imgkid.com (2015)

Afferenzen zum NTS aus dem Hirnstamm (Hypothalamus) und der Peripherie (gastrointestinales System). Efferenzen zum Hirnstamm, limbischen System, sowie zum dorsalen motorischen Vaguskern (DMV), der wiederum in den Darm projiziert

Das parabrachiale Areal liegt zwischen Brücke und Mittelhirn, es hat Verbindungen zum limbischen System und anderen mit der Nahrungsaufnahme befassten Gebieten

Zur Amygdala s. dort, zur formatio reticularis s. dort, zum nucl. ambiguus s. dort

5-HT, Serotonin  ACh, Azetylcholin  α-MSH, alpha-Melanotropin, das wichtigste Melanozyten-stimulierende Peptid, das u.a. Nahrungsaufnahme und Energiehaushalt beeinflusst  CCK, Cholezystokinin  CREB, cAMP response element-binding protein, ein Transkriptionsfaktor  CRH, Kortikoliberin  DMV, dorsal-motorischer Vaguskern  EPSC, excitatory postsynaptic current   GABA, γ-Aminobuttersäure  GLP, Glucagon-like peptide  GLUT, Glutamat  IPSC, inhibitory postsynaptic current   MCH = Melanin-concentrating hormone: Neuropeptid, das Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme bewirkt  MC4R, Melanokortin-Rezeptor 4 (Mutationen können Übergewicht bewirken)   NOS, NO-Synthase  Orx, Orexin, ein appetitanregender Neurotransmitter (s. Text)  OT, Oxytozin  PKA, Phosphokinase A  POMC, Pro-opiomelanokortin  R, Rezeptor


  Andere Kerngebiete

  Der Nucleus accumbens des basalen Vorderhirns vermittelt den Belohungseffekt der Nahrungsaufnahme. Mess- und Erwartungswerte über Geschmack und Geruch erreichen ihn aus Peripherie, Frontalhirn und Hirnstamm (ventrales Tegmentum); entsprechend beeinflusst er den Hypothalamus (der wiederum auf den nucl. accumbens zurückprojiziert).

Der nucl. accumbens verfügt über dopaminerge und opioiderge Neuronen und wird durch verschiedene Neurotransmitter beeinflusst (Azetylcholin, GABA, Opoidide, Endocannabinoide). Er integriert Funktionen in Hinsicht auf
Energiestatus, -homöostase, Motivation und Essverhalten. Verbindungen mir dem limbischen System (insbesondere der Amygdala), das wiederum mit Regionen des Frontalhirns reziprok verknüpft ist, unterstreichen die emotionale Dimension bei der Steuerung des Nahrungsaufnahmeverhaltens.

Weitere beteiligte Kerngebiete sind der nucleus dorsomedialis, die area postrema, der nucleus parabrachialis, das ventrale tegmentale Areal, sowie Teile des limbischen Systems.

Diese Kerngebiete sind vielfach miteinander verknüpft:

  So reagiert der nucleus arcuatus (nucl. infundibuli) auf periphere Signale, die den Ernährungszustand widerspiegeln, empfängt Impulse aus dem nucl. tractus solitarii (s. weiter unten) und ist reziprok mit Kernen des Hypothalamus verbunden (s. oben)

  Der nucl. paraventricularis dient als Integrationsstelle für zahlreiche ernährungsrelevante Inputs und beteiligt sich an der Kontrolle des Essverhaltens

  Die Mandelkerne (nucll. amygdalae) kümmern sich zusammen mit dem nucl. accumbens um Motivation ("Belohnung") beim Essen
 
Die (anabolen) Signale aus dem Hunger- sowie die (katabolen) aus dem Sattheitszentrum gelangen zum nucl. paraventricularis des Hypothalamus und von dort weiter zum
nucleus tractus solitarii (>Abbildung oben).

Der
nucleus tractus solitarii berücksichtigt stoffwechselrelevante afferente Signale aus der Körperperipherie (Darm, Pankreas) und dem Mundbereich (Hemmung des Hungerzentrums durch Schmecken, Kauen, Speichelproduktion, Schlucken). Er beeinflusst die efferente Aktivität im autonomen Nervensystem (Parasympathikus: trophotrop!).
     Beschädigung des nucl. tractus solitarii führt zu unkontrollierter Nahrungsaufnahme.


 
<Abbildung: Hypothalamische Steuerung des Energie-Gleichgewichts
Modifiziert nach: Schwartz MW,  Morton G J. Obesity: keeping hunger at bay. Nature 2002; 418: 595-7

Die Energieaufnahme wird über das Hunger-Sattheits-Regelsystem dem Bedarf angepasst. Leptin und Insulin hemmen orexigene NPY/AgRP-Neurone und regen anorexigene Melanocortin-Neurone an (Hemmung des Hungergefühls). Ghrelin und PYY3-36 aktivieren bzw. hemmen NPY/AgRP-Neurone. An der Signalweiterleitung im Hypothalamus sind auch serotoninerge und katecholaminerge Neuronen beteiligt (nicht gezeigt)

AgRP
,
agouti-related peptide, aus NPY-produzierenden Nervenzellen des nucleus arcuatus  CART, cocaine and amphetamine related transcript  NPY, Neuropeptid Y  POMC, Pro-opiomelanocortin  PYY, Peptid YY, bei Anwesenheit von Nahrungsstoffen aus Ileum und Colon freigesetzt, bindet an Y-Rezeptoren am nucleus arcuatus des Hypothalamus sowie in der Peripherie

vgl. dort

Die Energiebilanz des Körpers wird im wesentlichen reguliert von Zentren im Hirnstamm (Hypothalamus, nucl. arcuatus am Boden des 3. Ventrikels, <Abbildung) und dem nucleus tractus solitarii, der über das vegetative System mit der Peripherie kommuniziert.

Das Melanin concentrating hormone (MCH) wird (z.T. zusammen mit CART) im lateralen Hypothalamus gebildet und spielt eine wichtige Rolle bei der Steuerung des Energiehaushalts. Es wirkt auf eigene Rezeptoren (MCH-R1 und MCH-R2 - Antagonisten können gegen Übergewicht wirksam sein) und hat u.a. appetitanregende Wirkung. MCH-Rezeptoren finden sich vor allem im limbischen System.

Experimentelle Reizung des ventromedial gelegenen "Sattheitszentrums" im Hypothalamus führt zu Sättigungsgefühl und verhindert die Nahrungsaufnahme (auch bei objektiv bestehendem Substratmangel). Reizt man das "Hungerzentrum", löst dies Hungergefühl und Nahrungsaufnahme aus (auch wenn dies physiologisch gesehen nicht notwendig wäre).

Läsion des Sattheitszentrums führt zu ständiger Essgier (Hyperphagie
) und vermehrter Substrateinlagerung (insbesondere ins Fettgewebe), Adipositas und Übergewicht.

Die Rückkopplungsschleifen, die auf ein Gleichgewicht von Essantrieb und Substratbedarf abzielen, betreffen verschiedene Zeitrahmen:

  Kurzfristig wirken die Plasmaspiegel von Substraten wie Glukose, Fettsäuren sowie Hormone (wie Cholezystokinin)

  langfristig wirken Signale, die dem Bestand an Speicherfett entsprechen (wie Leptin).

Endokrine Signale, die Appetit und Nahrungsaufnahmeverhalten beeinflussen, können ihrer Herkunft nach als periphere und zentrale, ihrem zeitlichen Auftrete- und Wirkprofil nach als episodisch und tonisch, und ihrer Wirkung nach als orexigen (orexis = Appetit) und anorexigen unterschieden werden.

  "Orexigene" Substanzen werden von "hungersensitiven" Nervenzellen freigesetzt, regen das Hungerzentrum an, hemmen das Sattheitszentrum und erhöhen die Energieaufnahme.

Vor allem sind dies
Neuropeptid Y (NPY) und das agouti-related peptide (AgRP) aus NPY-produzierenden Nervenzellen des nucleus arcuatus. Diese AgRP / NPY-Nervenzellen werden

      durch Ghrelin angeregt,

      durch Leptin, Insulin, Cholezystokinin gehemmt (s. weiter unten).

Ein weiterer orexiganer Neurotransmitter ist Orexin (Hypocretin), das von einer geringen Zahl hypothalamischer Neuronen gebildet wird (lateraler und posteriorer Hypothalamus), die aber zahlreiche Verzweigungen ins Gehirn (cortex cerebri, Hirnstammkerne - an den Neuronen finden sich Orexinrezeptoren) senden. Dieses System reguliert neben Appetit auch Wachheit und Aufmerksamkeit.

  "Anorexigene" Substanzen wirken umgekehrt - vor allem Pro-opio-melanocortin (POMC) und das Cocaine and amphetamine related transcript (CART). POMC / Cart-Nervenzellen im nucl. arcuatus werden durch Leptin, Insulin, CCK angeregt. Anorexigene Faktoren unterstützen das Sättigungsgefühl.
 

 Episodische Faktoren sind von kurzzeitiger Wirkungsdauer; ihr Auftreten korreliert mit der aktuellen Situation der Nahrungsaufnahme.

     In der zephalen Phase der Nahrungsaufnahme wirken sich antizipatorische Signale (Geruch, Geschmack etc) schon auf das Essverhalten aus. Ein wesentlicher Trigger ist die Nahrungsaufnahme an sich; so beteiligt sich die Dehnung der Magenwand an der präabsorptiven Appetitkontrolle (diese tritt schon auf, bevor noch Nahrungsbestandteile vom Darm resorbiert werden).

     Anschließend bewirken resorbierte Stoffe, die im Blut auftreten - insbesondere Glukose und Fettsäuren - ein Sättigungsgefühl, das die Nahrunsaufnahme bremst. Umgekehrt wirkt sich ein Absinken des Blutzuckerspiegels unmittelbar appetitauslösend aus (zentrale Glukosesensoren).




episodisch
tonisch
sonstige
orexigen
Ghrelin, Orexin
Progesteron
NPY, AgRP, Galanin, Orexine A & B, ß-Endorphin, Endocannabinoide u.a.
anorexigen
CCK, PYY, Amylin, Pankreatisches Polypeptid, GLP-1 u.a.
Leptin, Östrogene
CART, Melanokortine (POMC), Serotonin, Noradrenalin, Dopamin
Tabelle: Für die Regulierung der Nahrungsaufnahme bedeutsame Transmitter und endokrine Signale

  Weiters werden im Rahmen der resorptiven Vorgänge Hormone in die Blutbahn  abgegeben, welche Appetit / Hunger und Nahrungsaufnahme hemmen. CCK, Glucagon-like peptide 1, Peptid YY, Amylin, Insulin, Ghrelin gehören zu den Faktoren, welche die Nahrungsaufnahme kurzfristig beeinflussen:

  Cholezystokinin (CCK) stammt aus I-Zellen im Darm, die es bei Anwesenheit von Fett und Eiweiß im Chymus freisetzen. Innerhalb einer halben Stunde nach Beginn der Nahrungsaufnahme steigt der CCK-Spiegel auf Maximalwerte, wo er für etwa 3 Stunden bleibt, bevor er wieder absinkt. CCK gehört zu den die Nahrungsaufnahme hemmenden (anorexigenen) Faktoren. CCK-1-Rezeptoren befinden sich u.a. im Hypothalamus, sie sind hauptverantwortlich für die verhaltenssteuernden Effekte dieses Hormons.

  Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) wird von L-Zellen im Ileum zusammen mit PYY freigesetzt, vor allem bei Anwesenheit von Kohlenhydraten im Darm. Es wirkt auf GLP-1-Rezeptoren, die sich auch im Gehirn finden (nucleus tractus solitarii, area postrema, nucleus arcuatus); auf diese Weise wird der Antrieb zur Nahrungsaufnahme gehemmt. Der GLP-1-Spiegel im Blut steigt nach Nahrungsaufnahme (und auch schon bei der Erwartung von Essbarem) an, im Nüchtern-/Hungerzustand ist er niedrig.

GLP-1 fördert die Insulin- und hemmt die Glukagonausschüttung, verzögert die Magenentleerung und hemmt weitere Nahrungsaufnahme. GLP-1-bildende sogenannte Präpro-Glukagon-Neurone im Hirnstamm haben eine zentrale Funktion und steuern Nahrungsaufnahme, Energiestoffwechsel und beeinflussen die Hämodynamik (>Abbildung):



>Abbildung: Stellung von Peräproglukagon-bildenden Neuronen
Nach: Trapp S, Cork SC. PPG neurons of the lower brain stem and their role in brain GLP-1 receptor activation. Amer J Physiol 2015; 309: R795-804

Präproglukagon-Neurone im unteren Hirnstammbereich bilden GLP-1. Input: Sie erhalten vagale Afferenzen (informieren über Dehnung der Magenwand sowie den GLP-1-Spiegel) und reagieren auf den Leptinspiegel. Output: Sie beeinflussen indirekt Blutzuckerregulation, Nahrungsaufnahme, Thermoregulation und Kreislauffunktionen. Dazu innervieren sie sämtliche erwähnten Strukturen außer dem Hippokampus, der möglicherweise über den liquor cerebrospinalis erreicht wird

  Peptid YY (PYY) stammt ebenfalls aus L-Zellen; Fette, Fasern, Gallensäuren regen ihre Sekretion an. Es verzögert die Magenentleerung und reduziert die Nahrungsaufnahme. Es wirkt indirekt über vagale Afferenzen, kann aber auch die Blut-Hirn-Schranke überwinden und so direkt zerebrale Rezeptoren aktivieren.

  Das Peptidhormon Amylin (Insel-Amyloid-Polypeptid IAPP) wird zusammen mit Insulin aus Betazellen der Bauchspeicheldrüse freigegeben. Es scheint den Essantrieb durch direkte Wirkung auf das Gehirn (vorwiegend area postrema) sowie indirekt über verzögerte Magenentleerung einzudämmen. Insulin signalisiert die Verfügbarkeit von Energiereserven ( s. dort).

  Ghrelin wird (hauptsächlich) vom Magen im Hungerzustand freigesetzt und regt Nahrungsaufnahme an. Der Ghrelinspiegel im Blut steigt bei Hunger an, ist unmittelbar vor Nahrungsaufnahme am höchsten, und sinkt dann rasch ab. Sein orexigener Effekt beruht z.T. auf einer Stimulierung von NPY-Neuronen im nucleus arcuatus. Es ist an der Regulierung von (mesolimbischen dopaminergen) Belohnungseffekten beim Essen beteiligt. Übergewichtige Personen haben einen erniedrigten Ghrelinspiegel und einen reduzierten oder fehlenden Ghrelinanstieg bei Nahrungsaufnahme.

  Tonische Faktoren wirken im Gegensatz zu episodischen längerfristig und korrelieren mit dem Zustand der Energiespeicher des Körpers (auf dieser Vorstellung beruht die "lipostatische" Theorie der Regulierung des Fettgewebes). Deren Abnahme regt über tonische Faktoren die Nahrungsaufnahme an; sie unterliegen u.a. zirkadianer Periodik. Betroffene Organe sind Fettgewebe, Leber und Bauchspeicheldrüse: Sie produzieren Signale wie Leptin, Insulin und Glukagon.

  Leptin stammt aus dem Fettgewebe, seine (pulsatile) Freisetzung wird angeregt durch Glukokortikoide, Insulin, und Östrogene. Sein Blutspiegel korreliert mit der Menge des Fettgewebes im Körper.

Leptin übernimmt eine Komponente der Langzeitregulierung von Appetit und Energiehaushalt: es hemmt orexigene Zellen im Hypothalamus. Es fördert die Expression des (anorexigenen) CART und hemmt diejenige von Neuropeptid Y (NPY), einem besonders stark orexigen wirksamen Transmitter, wirkt also mehrfach appetitzügelnd.


Die Homöostase der Energiebilanz unterliegt beträchtlichen individuellen Unterschieden in Bezug auf Wirksamkeit von - und Empfindlichkeit auf - einzelne(n) involvierte(n) Faktoren (genetische Unterschiede erklären  50-90% der Varianz des body mass index und der Prädisposition zu Übergewicht, hunderte von Genen scheinen involviert zu sein).

Die Zahl der Hunger und Sattheitsgefühl regulierenden
Hormone, Transmitter und Zytokine beträgt insgesamt wahrscheinlich um die 50, Sinnesmeldungen und Einflüsse höherer Zentren im Gehirn nicht mitgezählt.



Eine Reise durch die Physiologie


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