Physiologie: Mikrozirkulation & Lymphpropulsion

Mikrozirkulation und Interstitium

Starling-Gleichgewicht

Permeabilität und Endotheltyp

Endothelien: Funktion und Regulation

Blut-Hirn-, Blut-Liquor-, und arachnoidale Schranke

Lymphsystem

Permeabilität

Perizyt

Hydraulische Leitfähigkeit

Praktische Aspekte

Core messages

Der Blutkreislauf tauscht Atemgase, Nährstoffe, Substrate, Metabolite, Wasser, Elektrolyte, Vitamine, Spurenelemente, Hormone, Trägerproteine, Wärmeenergie u.a. zwischen den Zellen einerseits und anderen Organen oder der Außenwelt andererseits aus (Stoffwechsel, Atmung, Harnbildung u.a.). Diffusion und Flüssigkeitsströmung durch die Kapillarwände und im Interstitium bewerkstelligen diesen Austausch - entsprechend den lokalen Konzentrations- und Druckverhältnissen.

Der Kreislaufabschnitt, in dem diese Austauschvorgänge stattfinden, ist die Mikrozirkulation: Die Kapillaren und die Gefäße, die ihnen unmittelbar vor- und nachgeschaltet sind (

Abbildung).

Abbildung: Mikrozirkulation
Nach einer Vorlage bei Thibodeau / Patton, Anatomy & Physiology (6th ed), Mosby Elsevier 2007

Arteriolen können mit ihrer ausgeprägten Muscularis den Innendurchmesser und damit Strömungswiderstand und Durchblutung stark (in Relation zur 4. Potenz ihres Innenradius) verändern. Sie können aber nicht die Verteilung der Durchblutung im Kapillarnetz beeinflussen.

Metarteriolen verbinden den arteriolären und venulären Schenkel des betreffenden Gefäßabschnitts (AV-Bypass) und stellen den direkten Eingang zum Kapillarnetz dar. Ob und wie stark die nachgeschalteten Kapillaren durchblutet werden, bestimmen nicht sie, sondern der Kontraktionszustand der kleinsten kontraktionsfähigen Gefäßabschnitte, der präkapillären Sphinkteren:

Präkapilläre Sphinkteren können relaxiert sein, dann ist ihr Innendurchmesser groß genug, um Blut in das Kapillarbett einzulassen. Das ist vor allem dann der Fall, wenn das Gewebe aktiv ist und Nachschub an Sauerstoff, Nährstoffen etc. benötigt (und dazu dilatierende Substanzen wirksam werden lässt). Sie können aber auch kontrahieren, dann wird der entsprechende Kapillarabschnitt von der Durchblutung so gut wie vollständig abgeschnürt. Links: Präkapilläre Sphinkteren entspannt und durchgängig. Rechts: Präkapilläre Sphinkteren kontrahiert und verschlossen, das Blut nimmt den direkten Weg über Durchgangskanäle von Arteriole zu Venole (AV-Bypass) und umgeht das Kapillarbett.

Die Durchblutung erfolgt bedarfsorientiert: Beispielsweise werden Abschnitte in der Lunge, die schlecht belüftet sind, auch nur gering durchblutet, was dann für den Austausch der Atemgase immer noch ausreichend ist - bei guter Belüftung steigt automatisch die Perfusion der betreffenden Region (s. dort). In analoger Weise verhält sich in peripheren Körpergeweben die kapilläre Blutströmung proportional zum Sauerstoffbedarf

An den Kapillaren treffen sich Blut und Gewebe

Das Interstitium

liegt zwischen Zellen (Intrazellulärraum) und Gefäßen (Intravasalraum). Es ist ein "Marktplatz" des Stoffaustausches über die interstitielle Flüssigkeit. Diese hat eine Zusammensetzung, die bezüglich der Elektrolyte und kleineren organischen Moleküle, wie z.B. Glucose, sehr ähnliche Konzentrationswerte aufweist wie das Blutplasma (

s. dort).

Was die Konzentrationen von Makromolekülen (Proteinen) betrifft, so liegen die Werte meist zwischen 20 und 70% der für das Blutplasma typischen. Das kann man aus der Zusammensetzung der pränodalen Lymphflüssigkeit (abtransportierte interstitielle Flüssigkeit) ablesen: So enthält periphere Lymphe aus den Beinen 15-35 g/l, aus dem Darm 30-40, aus dem Lungengewebe 40-50 und aus dem Disse-Raum der Leber rund 60 g/l an Makromolekülen - hauptsächlich Albumin, etwas Globuline (Blutplasma ~70 g/l).

Das bedeutet auch, dass der kolloidosmotische Druck (KOD) der extravasalen (interstitiellen) Flüssigkeit nicht vernachlässigbar ist - je höher die Proteinkonzentration, desto geringer der Netto-KOD an der Kapillarwand (s. unten). Der Wert des effektiven KOD (innen minus außen) steht dem hydrostatischen Filtrationsdruck entgegen und verhindert dadurch übermäßigen Flüssigkeitsverlust aus dem Kreislauf.

Abbildung: Organisation der Mikrozirkulation
Nach Schulte-Merker S et al, Lymphatic vascular morphogenesis in development, physiology, and disease. J Cell Biol 2011; 193: 607-18

Lymphkapillaren nehmen Flüssigkeit (die aus Kapillaren des Blutkreislaufs filtriert wird), Makromoleküle und Zellen durch Spalten zwischen den Endothelzellen aus dem Interstitium auf.

Verankerungsfilamente stellen sicher, dass die Flüssigkeit im Lymphkompartiment verbleibt und von hier weitertransportiert werden kann

Blutkreislauf und Zellen bringen Stoffe in das Interstitium (ein Austauschkompartiment) ein - z.B. Nährstoffe, Syntheseprodukte der Zellen - und transportieren Stoffe aus ihm ab (z.B. Stoffwechselendprodukte, Hormone).

Der Hauptbestandteil der extrazellulären (interstitiellen) Matrix sind Glykosaminoglykane.

Die Summe aller Endothelzellen des Körpers einer erwachsenen Person macht mehrere hundert Gramm aus. Blutkapillaren (10-30 Milliarden, Länge je 0,5-1 mm, Durchmesser 4-8 µm) versorgen den Körper mit Blut, d.h. den darin gelösten Gasen, Mineralien, Spurenelementen, Substrat-, Informations-, Abwehrmolekülen. Kapillaren setzen sich in postkapillären (perizytären) Venolen fort, die ~15 µm weit sind und keine muskuläre Wand haben; sie sind sehr permeabel und spielen bei Entzündungsvorgängen eine wichtige Rolle. Erst 30-50 µm weite Venolen haben eine Muscularis.

Die Dichte der Kapillarausstattung hängt von steuernden Faktoren (wie HIF, VEGF) ab. So finden sich im untrainierten Skelettmuskel 1-3 Kapillaren pro Muskelfaser (entsprechend 300 bis 1000 Kapillaren pro mm² Querschnittsfläche und ~100 cm² Endotheloberfläche pro Gramm Gewebe), in trainierten 6-8. In stoffwechselintensivem Gewebe wie Herzmuskel oder grauer Substanz im ZNS liegt die Zahl bei etwa 3000 Kapillaren pro mm² Querschnittsfläche (entsprechend ~500 cm² Endotheloberfläche pro Gramm Gewebe). Ein Extrembeispiel ist die Lunge: Hier entfallen ~3500 cm² Endotheloberfläche auf ein Gramm Gewebe.

Bei körperlicher Ruhe ist nur jede dritte Kapillare

durchströmt; ob eine Kapillare offen ist, hängt vom Kontraktionszustand der vorgeschalteten terminalen Arteriole ab. Beispielsweise ist im ruhenden Skelettmuskel ein Teil der Kapillaren "geschlossen", da ihre terminale Arteriole kontrahiert ist; andere sind offen (terminale Arteriole relaxiert), insgesamt oszilliert das Durchblutungsmuster (heterogene Perfusion in ruhendem Gewebe). Die einzelnen Arteriolen bleiben nicht lange kontrahiert oder relaxiert, der Zustand wechselt alle etwa 15 Sekunden (Vasomotion) - die Intervalle können auch länger (bis zu mehrere Minuten) dauern. Je mehr Arteriolen dilatieren (bei zunehmender Aktivierung des Muskels), desto homogener wird die Durchblutung.

Die gesamte Austauschoberfläche der kleinsten Blutgefäße im Körper beträgt mehrere hundert m² (Skelettmuskulatur ~280, Lungen ~90 m²). Ihr Gesamtquerschnitt ist mit ~0,3 m² größer als bei der Summe aller anderen Gefäße, die Strömungsgeschwindigkeit niedrig (~1 mm/s), die Kontaktzeit des Blutes mit der Kapillarwand (Dicke durchschnittlich ~1 µm) beträgt zumindest einige Zehntelsekunden und ist damit ausreichend für den Gasaustausch.

Über Gewebeversorgung, perikapillären Sauerstoffpartialdruck und Krogh'schen Zylinder s. dort

Das aus den Blutkapillaren netto ausgepresste Filtrat (~10 Liter pro Tag - die renale Filtration

mit 150-200 l/d nicht mitgerechnet) wird großteils durch Lymphkapillaren aus dem Interstitium abtransportiert (

Abbildung). Dabei werden auch Makromoleküle (vor allem Proteine) weiterbefördert, um über die großen Lymphgefäße wieder in den Blutkreislauf zurück zu gelangen. Das interstitielle Flüssigkeitsvolumen macht ~15% des Körpergewichts aus, bei Entwicklung von Ödemen

(=Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe) nimmt dieser Prozentsatz zu.

Über die Zusammensetzung der interstitiellen Flüssigkeit s. dort

Filtrationsgleichgewicht (Starling)

Permeabilität

Filtrationskoeffizient

Hydrostatischer Druck

Kolloidosmotischer (onkotischer) Druck

Reflexionskoeffizient

Endothelzellen bilden zusammen mit der Basalmembran die Kapillarwand. Die Zellen sind durch mechanische Kontakte miteinander verknüpft, die über einen speziellen Typus von Kontaktmolekülen zusammengehalten werden. Zu diesen zählt VE-Cadherin

(vaskulär-endothelial) an Kontaktstellen benachbarter Endothelzellen (diese haben keine Desmosomen). Cadherine kommen auch in anderen Geweben vor und weisen spezifische Expressionsmuster auf.

Die Kapillarwände können sehr unterschiedliche Permeabilität aufweisen - kontinuierlich mit geringster Durchlässigkeit (z.B. im Gehirn, s. unten), diskontinuierlich, oder fenestriert (z.B. in der Leber oder Milz).

Je dichter das Kapillarnetz, desto leichter der Stoffaustausch. Die Blutströmung schwankt je nach Erfordernissen, kann in einzelnen Kapillarästen vorübergehend “ausgeschaltet” sein oder ihre Richtung ändern, abhängig vom Zustand der glatten Muskelzellen der Kapillarnetze.

Die Kapillarwand besteht aus zwei Schichten, beide beeinflussen den Stoffaustausch. Dabei gilt das Starling-sche Filtrationsgesetz: Flüssigkeit bewegt sich durch die Gefäßwand entsprechend dem effektiven Filtrationsdruck und der Permeabilität (Durchlässigkeit) der Gefäßwand.

Der effektive Filtrationsdruck ergibt sich aus dem Druckprofil:

Hydrostatisch (Druck innen minus Druck außen) und

kolloidosmotisch (Druck außen minus Druck innen; der kolloidosmotische (onkotische

) Effekt entsteht durch die Strömung kleiner Teilchen (Wasser, Elektrolyte, Glucose,...) durch eine Dialysemembran (wie die "Glykokalyx-Matte" des Endothels), welche Makromoleküle wie Proteine nicht passieren lässt. Wie bei der Osmose, strömt das Lösungsmittel (in diesem Fall Ultrafiltrat) auf die Seite der höheren Konzentration der gelösten Moleküle (in diesem Falle Proteine), die nicht durch die (Dialyse-) Membran passieren können.

Die Permeabilität entspricht einer Leitfähigkeit, sie ist umgekehrt proportional dem transmuralen (=quer durch die Kapillarwand wirkenden) Strömungswiderstand. Sie wird für einzelne Kapillaren als hydraulische Leitfähigkeit bezeichnet und kann aus dem Durchtritt von Flüssigkeit durch die Kapillarwand pro Zeit bei gegebenem effektiven Filtrationsdruck errechnet werden. Die Filtration (blaue Pfeile in der

Abbildung) folgt dem effektiven (Netto-) Filtrationsdruck.

Abbildung: Filtrationskräfte (Starling-Gleichgewicht

)
Nach einer Vorlage bei Thornton Learning 2001

Blaue Pfeile: Durch hydrostatischen Druck bewirkte Filtration, grüne Pfeile: Kolloidosmotischer Gegendruck (anfänglich ~25 mmHg bei einer Plasmaproteinkonzentration von ~70 g/l). Durch den Flüssigkeitsverlust (Filtration) nimmt der kolloidosmotische (=onkotische) Druck durch Konzentrierung von Plasmaeiweiß mit zunehmender Filtration nichtlinear zu (in glomerulären Kapillaren wegen der ausgiebigen Filtration auf ~40 mmHg).

Der Anteil des Plasmavolumens, der kapillär filtriert wird, ist gering (meist um die 0,1-0,3%), man bezeichnet ihn als Filtrationsfraktion. Er kann aber bei höherem Filtrationsdruck ansteigen, z.B. auf 20% in renalen Glomeruli (GFR typischerweise 20% des RPF).

Entlang der Kapillarpassage nimmt der kapilläre Blutdruck einerseits ab, der kolloidosmotische andererseits zu; der effektive Filtrationsdruck nimmt zwar ab, sein Betrag bleibt aber (zumindest in gut durchbluteten Kapillaren) in aller Regel positiv.

Filtrierte Flüssigkeit wandert durch das Interstitium und mündet in Lymphgefäße (Drainage des Gewebes); das Lymphsystem transportiert interstitielle Flüssigkeit in den Kreislauf

Die Starling-sche Filtrationsgleichung postuliert folgendes:

Der effektive Filtrationsdruck ergibt sich aus der Summe der nach außen und nach innen gerichteten Drucke:

(p_c + π_i) - (p_i - π_c)

Der Filtrationskoeffizient K_fc (ml/min/mmHg) ist eine Umrechnungszahl, die aus dem effektiven Filtrationsdruck die Errechnung einer Strömung (Filtration = Volumen / Zeit) erlaubt:

Filtration = effektiver Filtrationsdruck mal Filtrationskoeffizient

Beispielsweise ergibt sich für die glomeruläre Filtration in den Nieren bei einem effektiven Netto-Filtrationsdruck von 10 mmHg und einer GFR von 120 ml/min ein K_fc von 12 ml/min/mmHg.

Die hydrostatischen Drucke in der Kapillare (Blutdruck) und außerhalb der Kapillare (Gewebedruck) bestimmen den hydrostatischen Netto-Filtrationsdruck. Der kapilläre Blutdruck - und damit die Filtration - hängt von den Strömungswiderständen vor (Arteriole, präkapillär) und nach der Kapillare ab (postkapillär; im Falle z.B. der Nierenglomeruli durch in Serie nachgeschaltete Widerstandsgefäße - vasa efferentia - gesteuert). Präkapilläre Kontraktion senkt, postkapilläre steigert die Filtration.

Kontraktion postkapillärer Venolen steigert Filtrationsdruck und Auswärtsfiltration

Der präkapilläre Widerstand (R_A) ist typischerweise ~4-mal höher als der postkapilläre (R_V), sodass der Kapillardruck viermal stärker auf Änderungen des venösen als auf solche des arteriellen Drucks anspricht (der Kapillardruck liegt näher am venösen Druck) - und: Venöse Drucksteigerung erzeugt leicht Ödeme, arterielle nicht. Außerdem kommt es auf den Einfluss sympathischer Impulse an, die den Quotienten R_A/R_Verhöhen und dadurch den Kapillardruck senken können (Rückresorption von Flüssigkeit aus dem Gewebe kann nach Blutverlust auftreten und dient der raschen Restitution des Blutvolumens).

Der kolloidosmotische (onkotische) Druck hängt vom Unterschied der Eiweißkonzentration (innen - außen) und dem Betrag des Reflexionskoeffizienten ab. Er fördert die Resorption von Flüssigkeit in die Kapillare (Gegeneffekt zum filtrationsfördernden Blutdruck) und beträgt normalerweise ~25 mmHg (~3,3 kPa), eine normale Konzentration von Plasmaeiweiß (~70 g/l) vorausgesetzt; Albumin macht etwa 90% des gesamten kolloidosmotischen Effekts aus.

Der kolloidosmotische Gradient kann sich dynamisch verändern und weist regionale Unterschiede auf:

In den Kapillaren der Beine kann die Filtrationsfraktion durch mehrstündiges ruhiges Sitzen ("economy class syndrome") durch Auswärtsfiltration (das Fußvolumen nimmt dabei um ~30 ml/h zu) von wenigen Promille auf bis zu 27% ansteigen (was den Lymphfluss aus den Beinen steigert), der kolloidosmotische Druck im Blut der Beinvenen kann von 25 auf bis zu ~45 mmHg fast verdoppelt werden; der kolloidosmotische Druck des Blutplasmas im gesamten Kreislauf steigt dabei um bis zu 20% (von 25 auf ~30 mmHg)

In den vasa recta der Nierentubuli ist der Betrag des kolloidosmotischen Drucks aufgrund der vorausgegangenen intensiven glomerulären Filtration ~40 mmHg. Das ergibt eine starke absorptive Kraft für die Rückresorption von Flüssigkeit in die Gefäße

Im Lungengewebe herrscht ein hoher (16-20 mmHg) kolloidosmotischer Druck (Proteinkonzentration ~70% derjeniger im Blutplasma); die kapilläre Filtration ist dadurch minimiert.

Der Reflexionskoeffizient (σ, Sigma) kann definiert werden als der effektive (beobachtete) kolloidosmotische Druck π_eff dividiert durch den theoretisch vollständigen (idealen) kolloidosmotischen Druck π_id:

σ = π_eff / π_id

Der Reflexionskoeffizient σ beträgt für Plasmaproteine bei den meisten Kapillarwänden zwischen 0,8 und 0,95 (80-95% des theoretischen Komplettdrucks).

σ ist ein Gewichtungsfaktor, der durch die Proteindurchlässigkeit der Kapillarwand gegeben ist. Sind Poren in der Kapillarwand völlig undurchlässig für Eiweiß, ist ihr Reflexionskoeffizient = 1 (100% der Teilchen werden reflektiert, volle Auswirkung des kolloidosmotischen Effekts); ist sie für Eiweiß durchlässig (Milz, Leber), ist der Reflexionskoeffizient nahe bei null, es tritt praktisch kein kolloidosmotischer Effekt auf und die Filtration ist nur durch den hydrostatischen Druckunterschied gesteuert:

Abbildung: Reflexionskoeffizient
Nach einer Vorlage in Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018

Enge Poren lassen den Durchtritt von Proteinen nicht zu (sterische Exklusion, Reflexion 100%, links). In diesem Fall kommt der volle kolloidosmotische Effekt zum Tragen.

Wird jedes zweites Teilchen zurückgehalten, ist [σ]=0,5 (50% reflektiert, Mitte); der kolloidosmotische Effekt ist auf die Hälfte reduziert (z.B. 12,5 statt 25 mmHg).

Offene Poren halten die Teilchen nicht zurück (0% Reflexion, rechts), Plasmaproteine üben keinen onkotischen Effekt aus (z.B. Lebersinusoide)

Die Eiweißkonzentration im Plasma ist höher als in der interstitiellen Flüssigkeit, daraus ergibt sich ein kolloidosmotischer (onkotischer) Druck (Effekt), der hier bis zu bis 25 mm Hg betragen kann - je nach Durchlässigkeit der Gefäßwand. Die interstitielle Proteinkonzentration (Ci) hängt von zwei Größen ab:

Einerseits (Js) dem Transport von Proteinmolekülen durch die Kapillarwand (transendothelialer Caveola-Vesikel-Mechanismus, s. unten),

andererseits (Jv) der Strömung von Wasser aus der Kapillare (Auswärtsfiltration); es gilt die interstitielle Verdünnungsgleichung:

Ci = Js / Jv

Die interstitielle Proteinkonzentration ist eine dynamische Variable, sie ändert sich umgekehrt proportional zur Filtration von Wasser in das Interstitium (Auswascheffekt, protein washdown). Findet keine Netto-Filtration statt, nähert sich die Eiweißkonzentration im Interstitium der im Blutplasma an (der "large pore" Caveola-Vesikel-Mechanismus bringt weiterhin Protein aus dem Blut, unabhängig von der Filtration).

Hauptverantwortlich für den kolloidosmotischen Druck ist die Anwesenheit von Albumin (Molekulargewicht knapp 70 kDa), Globuline tragen zum kolloidosmotischen Druck wesentlich weniger bei (höheres Molekulargewicht, relativ geringe Molekülzahl). Albuminmangel (z.B. im chronischen Hungerzustand) äußert sich besonders durch abnehmenden kolloidosmotischen Druck und damit überschießende kapilläre Filtration, was (bei Überforderung des Lymphabflusses) zu Ödemen führen kann (Hungerödem).

Bei starkem Blutverlust geht nicht nur Hämoglobin verloren (und die Sauerstofftransportkapazität des Blutes nimmt ab), der Volumenverlust (reduziertes Blutvolumen) führt auch zu sinkenden Filtrationsdrucken in der Mikrozirkulation - vor allem durch präkapilläre Vasokonstriktion, was den Kapillardruck senkt -, und das Druckmuster ändert sich zugunsten osmotischer Absorption interstitieller Flüssigkeit. Das führt dazu, dass das Blut "verdünnt" wird (ähnlicher Effekt wie bei einer Kochsalzinfusion: "Autotransfusion") und der Hämatokrit absinkt (typischer Befund nach intensiver Blutung).

Erst die durch resultierenden O₂-Mangel angeregte Blutbildung normalisiert nach stärkerem Blutverlust allmählich Erythrozytenzahl, Hämatokrit und Hämoglobinkonzentration im Blut.

Wovon hängt die Durchlässigkeit der Kapillarwand ab?

Der Durchtritt von Stoffen durch die Wand von Austauschgefäßen (Kapillaren, kleinen Venolen) ist von mehreren Faktoren abhängig, wie sterische Exklusion (Reflexionskoeffizient s. oben), Porenradius und -länge, restringierte Diffusion; diese Einflussgrößen können in einer Zustandsvariablen zusammengefasst werden, die als Permeabilität bezeichnet wird.

Die Permeabilität einer Gefäßwand ist definiert als die Diffusion eines Stoffes pro Membranfläche pro Konzentrationsunterschied dieses Stoffes (analog zum Fick'schen Diffusionsgesetz). Sie hat die Dimension einer Geschwindigkeit (z.B. 10^-6cm/s, Tabelle):

Kapillarpermeabilität für gelöste Stoffe Modifiziert nach Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018
Substanz	Masse (Da)	Diffusions- koeffizient (10^-5cm²/s)	Stokes- Einstein- Radius * (nm)	Kapillartyp	Permeabilität (10^-6cm/s)
O₂	32	2,11	0,16	kontinuierlich	10⁵
Harnstoff	60	1,90	0,26	kontinuierlich	26-28
Glucose	180	0,91	0,36	kontinuierlich	9-13
Saccharose	342	0,72	0,47	kontinuierlich	6-9
				zerebral	0,1
				fenestriert	>270
Albumin	69.10³	0,085	3,55	kontinuierlich	0,03-0,01
Albumin				fenestriert	0,04

* Der nach der Stokes-Einstein-Gleichung aus Viskosität und Strömungskoeffizient berechnete Radius diffundierender Teilchen wird in dieser Tabelle als "Stokes-Einstein-Radius" bezeichnet

Die Tabelle zeigt u.a., dass Kapillaren für Sauerstoff (fettlöslich, freier Durchtritt durch Endothelzellmembranen) mehrere tausend mal permeabler sind als für Glucose (wasserlöslich, Diffusion nur parazellulär oder durch Transportersysteme der Membranen); dass Glucose etwa tausendmal leichter durch die Endothelbarriere gelangt als Albumin; und dass zerebrale Kapillaren besonders dicht, fenestrierte besonders permeabel sind (Unterschied bei Saccharose >1:2700).

Die geringe Permebilität für Albumin erklärt einerseits den kolloidosmotischen Effekt; andererseits ist ein transkapillarer Durchtritt von Proteinmolekülen möglich (Transportproteine, Immunglobuline), der in der Tatsache der Proteinkonzentration in Lymphflüssigkeit (20-70% der Konzentration im Blutplasma) zum Ausdruck kommt.

Die sehr unterschiedliche Permeabilität verschiedener Kapillarwände ist nicht mit differenter Porenweite, sondern Unterschieden in der Anzahl offener Poren (typischerweise ~10%) zu erklären. Einen entscheidenden Einfluss auf den effektiven Porendurchmesser scheint die Glykokalyx zu haben (s. weiter unten). Binden sich Albuminmoleküle an die Glykokalyx, reduziert sich die Kapillarpermeabilität; umgekehrt wird die Permeabilität durch Andauen ihrer Matrix (Abbau zu kleineren Molekülen) erhöht. Das würde auch erklären, warum der Reflexionskoeffizient für Proteine bei verschiedenen Kapillartypen trotz mehrhundertfacher Unterschiede der hydraulischen Leitfähigkeit (s. unten) ziemlich konstant bleibt (0,8-0,95).

Negativ geladene Makromoleküle (z.B. Albumin) gelangen schwerer durch Kapillarwände als neutrale oder positiv geladene, was ebenfalls auf die funktionelle Bedeutung der (negativ geladenen) Glykokalyx für die Permeabilität hinweist.

Die Basalmembran liegt den Endothelzellen außen an und hat Stütz-, Filter- und Leitfunktion. Endothelzellen und Basalmembran haben unterschiedliche Stoffdurchlässigkeit. Fettlösliche Stoffe können die Kapillarwände relativ leicht durchdringen. Manche Kapillaren lassen nur kleine Moleküle passieren, andere auch große; teils erfolgt der Austausch selektiv durch spezielle Transporter.

Für den Durchtritt von Substanzen zwischen Blutbahn und extravasalem Kompartiment stehen üblicherweise zwei Wege zur Verfügung: Durch die Endothelzellen (transzellulär) oder durch das Schlussleistensystem zwischen den Zellen (parazellulär -

Abbildung):

Abbildung: Der parazelluläre Weg: Kapilläre Gefäßwandstruktur
Nach Bungaard M, The three-dimensional organization of tight junctions in a capillary endothelium revealed by serial-section electron microscopy. J Ultrastruct Res 1984; 88: 1-17

Dreidimensionale Rekonstruktion der Struktur von Herzmuskelkapillaren aus elektronenmikroskopisch untersuchten Serienschnitten. Schlussleisten (junctional strands) ziehen in 2-3 Lagen mit der Gefäßachse und bilden dichte tight junctions zwischen benachbarten Endothelzellen.

Die Leisten sind über Verzweigungen miteinander verbunden und durch zahlreiche Lücken unterbrochen. Durch diese bewegen sich Moleküle parazellulär zwischen Lumen (Blut) und Interstitium (Gewebe). Die Lücken sind 150-200 nm lang

Der parazelluläre Weg zwischen den Endothelzellen steht hydrophilen Molekülen offen; die vorhandene Austauschfläche ist allerdings gering: Unterbrechungen der tight-junction-Leisten gestatten den Stoffaustausch durch ein System gegeneinander versetzter Spalträume. Diese Spalten machen 0,2-0,4% der gesamten Kapillaroberfläche aus.

Das Schlussleistensystem mutet ein wenig wie ein Irrgarten an: Die aus verschiedenen Kontaktmolekülen -

Occludin und Claudin (Bestandteile von tight junctions),

E-Cadherin (stabilisiert Kontakte zwischen Endothelzellen),

Zonula-occludens-Protein (ZO-1),

Junctional adhesion molecule (JAM-1),

Catenine (Schaltstellen zwischen Cadherinen und Aktinfilamenten),

Actinin (notwendig für die Anheftung von Aktinfilamenten)

- aufgebauten leistenförmigen Strukturen weisen einertseits Querverbindungen, andererseits Unterbrechungen auf (

Abbildung), zwischen denen sich Wasser- und wasserlösliche Moleküle slalomartig hindurchdrängen und so zwischen Blut und Interstitium wechseln können. Die interzellulären Kontaktproteine - Claudin, Occludin, JAM an tight junctions einerseits, Cadherine (die durch Ca⁺⁺ stabilisiert werden) und Catenine andererseits - sind über α-Actinin mit Aktinfilamenten in der Zelle verknüpft.

Der Durchtritt ist relativ einfach z.B. in Darmkapillaren, enger in Kapillaren des Herzmuskels, noch komplizierter im Skelettmuskeln usw. Weite und Zahl der Lücken bestimmt die parazelluläre Permeabilität des Endothels. Darüber hinaus ist das System dynamisch: So kann ein [cAMP]-Anstieg rasch zu einer Erhöhung der Zahl an Schlussleisten führen, was die Permeabilität des Endothels senkt.

Kapillaren mit diskontinuierlichem Endothel haben große parazelluläre Austauschflächen, durch die Moleküle durchtreten können. Dies hängt allerdings von den Ladungsverhältnissen ab: So werden Albuminmoleküle von der Glomerulumkapillare aufgrund deren negativer Aufladung von der Filtrierung weitgehend ausgeschlossen.

Für den Transport durch die Endothelzellen müssen hauptsächlich transmembranale Möglichkeiten genutzt werden (Vorteil: große Membranfläche): Die Zellmembran ist für lipophile (Lösung in der Membran) oder auch sehr kleine hydrophile Moleküle relativ leicht permeabel (Membranporen: ~0,3 nm Durchmesser, das funktioniert z.B. für Harnstoff mit 0,2 nm, aber nicht mehr z.B. für Zucker- oder Aminosäuremoleküle); größere polare Stoffe sind auf die zahlreichen "Kanäle", Transporter und "Pumpen" angewiesen, um durch die Membranbarriere zu gelangen.

Abbildung: Kapillartypen
Nach einer Vorlage bei Silverthorn, Human Physiology - an integrated approach, 4th ed. Pearson International 2007

Links: Kapillare mit kontinuierlichem Endothel. Solche Kapillaren ermöglichen den Austausch von Wasser, Ionen und anderen kleinen Molekülen zwischen Blut und Interstitium (leaky junctions) via Spalten zwischen Endothelzellen sowie über Transzytose und vesikulären transzellulären Transport. Offene Vesikelketten können ebenfalls direkte Passagetunnel aufbauen. Kapillaren im Gehirn weisen nur wenige Transportvesikel auf (Blut-Hirn-Schranke), zahlreich sind sie z.B. in Skelettmuskeln, in der Haut und in Gonaden.

Rechts: Kapillare mit fenestriertem Endothel - benannt nach 60-80 nm weiten "Poren", die durch radiär angeordnete Fibrillen aufgespannt sind und die transzelluläre Passage nicht nur von kleineren, sondern auch von Proteinmolekülen erlauben. Diese passieren auch die Basalmembran. Man findet diesen Kapillartyp in sezernierenden Geweben (Pankreas, endokrine Zellen) sowie in Nierenglomeruli (wo spaltförmige Öffnungen zwischen Podozyten-Fußfortsätzen Filterfunktion übernehmen)

Eine weitere Möglichkeit ist die des "Shuttling" durch die Zelle mittels rezeptor-mediierter Endozytose und anschließender Exozytose am anderen Zellpol (Transzytose). Auf diese Weise können z.B. Lipoproteine oder Transferrin aus dem Blut in das Interstitium gelangen (

Abbildung). Dabei bilden sich gelegentlich auch durchgehende "Passagetunnel" (transendotheliale Kanäle) durch transientes Konfluieren mehrerer Caveolae bzw. Vesikel. Die als Caveolae bezeichneten Einstülpungen der Zellmembran sind auf der zytoplasmatischen Seite mit Caveolin bedeckt und tragen Rezeptoren für Albumin, Transferrin, Coeruloplasmin, Insulin.

Nach dem Feinaufbau der Kapillarwand unterscheidet man kontinuierliche, fenestrierte und diskontinuierliche Kapillarwände (

Abbildung):

Abbildung: Kapillartypen

Nach einer Vorlage bei Thibodeau / Patton, Anatomy & Physiology (6th ed), Mosby Elsevier 2007

An endothelialen Zellgrenzen können interzelluläre Spalträume die Permeabilität der Kapillarwand mit beeinflussen. Die Basalmembran ist sowohl bei kontinuierlichen als auch bei fenestrierten Kapillarwänden durchgehend, bei diskontinuierlichen (Sinusoid-Typ) ist sie unterbrochen.

Kontinuierliche Kapillarwände (z.B. im Gehirn) weisen die niedrigste Permeabilität auf. Gase und lipophile Moleküle passieren sie rasch, kleine hydrophile Moleküle durch interzelluläre Spalten langsam, große hydrophile Moleküle durch Fusionierung beidseitiger Invaginationen der Endothelmembran sehr langsam.

Fenestrierte Endothelien finden sich z.B. in den Glomeruli der Niere. Kleine hydrophile Moleküle / Ionen passieren an den Fenestrationen die Endothelschranke.

Diskontinuierliche Kapillaren und Sinus (z.B. in der Leber) haben die höchste Permeabilität. Durch die interzellulären Lücken können große Moleküle, sogar Erythrozyten passieren.

Coated pits sind clathrinbedeckte Einstülpungen, die im Rahmen der Endozytose zu Vesikeln werden und Teil des Caveola-Vesikel-Systems sind

Kontinuierliche Kapillarwände - dieser Typus findet sich am häufigsten im Körper (Skelettmuskel, Herzmuskel, Haut, Lunge, Bindegewebe, Fettgewebe). 1-3 Endothelzellen bilden den Kapillarquerschnitt, umgeben von einer Basalmembran sowie fallweise Perizyten, die regulativ tätig und kontraktil sein können. Die transkapilläre Diffusionsstrecke beträgt ~0,3 µm. Die Spalten zwischen den Endothelzellen sind nur 10-15 nm weit, sie lassen wegen der Glykokalyx (die sich wie eine Matte über die luminale Seite der interzellulären Spalten legt) nur kleine Moleküle passieren. Das Caveola-Vesikel-System (s. oben und

Abbildung oben) kann auch Makromoleküle transferieren, wenn auch nur vereinzelt: Der Reflexionskoeffizient (σ) beträgt fast 1, der kolloidosmotische Effekt kommt im Starling-Gleichgewicht deutlich zum Ausdruck.

In manchen Geweben mit besonders selektiven Permeabilitätsansprüchen fehlen diese Spalten ganz, stattdessen sind die Endothelzellen durch tight junctions (Schlussleistensysteme) eng miteinander verknüpft (Blut-Hirn-Schranke, Blut-Hoden-Schranke).

Perizyten (Rouget-Zellen) sind komtraktile Bindegewebszellen, die den Endothelzellen von Blutkapillaren außen anliegen und mit denen sie durch die Basalmembran hindurch (physikalisch: Cadherin, Connexin, Fibronectin; und parakrin) kommunizieren. Sie wirken in vielen Organen und Geweben, z.B. beteiligen sie sich an der Regulierung des kapillären Blutflusses, an der Angiogenese, an der Synthese von Erythropoetin in der Niere, der Blut-Hirn-Schranke, oder an der Entfernung (Phagozytose) von Abbauprodukten.

Fenestrierte Kapillarwände haben eine mindestens 10-fach größere Permeabilität für kleinmolekulare Stoffe als kontinuierliche, der Reflexionskoeffizient (σ) hat einen Betrag deutlich unter 1. Fenestrierte Kapillaren finden sich in der Niere, in exokrinen und endokrinen Drüsen, im Darm (Mukosa), in den plexus chorioidei, Gelenksauskleidungen (Synovia), im Ziliarkörper des Auges. Fenestrierungen (~50-70 nm Durchmesser) erleichtern den Durchtritt auszutauschender Stoffe, sind aber von einer Glykokalyx-Matte bedeckt (

Abbildung). Die Fenster der Glomerulumkapillaren in der Niere sind offen, andere mit einer dünnen (4-5 nm), aus Glykoproteinen aufgebauten Membran versehen, die eine Struktur wie Speichen eines Wagenrades aufweist, zwischen denen filtrierte Moleküle die Seite wechseln.

Abbildung: Transportwege über die Kapillarwand
Nach einer Vorlage in Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018

Gase und lipophile Stoffe (z.B. Alkohol) können durch das Endothel diffundieren (Mitte).

Wasser und gelöste kleine Teilchen gelangen vorwiegend über das kleinporige System (interzelluläre Spalten, fenestrae) in das Interstitium. Dabei diffundieren sie durch die Glykokalyx. Für Wasser stehen auch Aquaporine für eine transzelluläre Passage zur Verfügung (rechts).

Bei Entzündungen öffnen sich interzelluläre Spalten und Lücken in der Glykokalyx (links)

Diskontinuierliche Kapillarwände - hier finden sich neben Fenestrierungen auch große Spalträume (>100 nm weit) zwischen den Endothelzellen. Die Basalmembran ist nicht durchgehend; folglich können nicht nur Makromoleküle (Leber), sondern u.U. auch Blutkörperchen zwischen Intra- und Extravasalraum durchtreten (Milz). Man spricht von Sinusoiden; die Permeabilität ist extrem hoch, der Betrag des Reflexionskoeffizienten (σ) ist nahe Null.

Über Diffusion und das Fick'sche Gesetz s. dort

Der kapilläre Austausch kleiner Moleküle erfolgt hauptsächlich durch Diffusion. Alle Teilchen, die sich in der Mikrozirkulation bewegen (Wasser, gelöste Stoffe, Lipide), können dies - außer durch Strömung mit dem Blut - mittels Diffusion (Konzentrationsgradienten folgend) oder Filtration (konvektiv) tun. Die transkapilläre Passage - z.B. von Glucose - erfolgt zum Großteil durch Diffusion (nicht Filtration) - z.B. im ruhenden Skelettmuskel 98% des Übertritts von Glucose aus dem Blut in das Gewebe (vs. 2% durch Konvektion).

Abbildung: Ermittlung der Kapillarpermeabilität über die hydraulische Leitfähigkeit (Landis-Michel-Methode)
Nach Harper SJ, Bates DO. Endothelial permeability in uremia. Kidney International 2003; 63: S41-4

Links: Eine Mikropipette wird in eine Blutkapillare eingeführt. Diese wird am anderen Ende abgedichtet (Blockierstelle). Die druckabhängige Passage von Flüssigkeit durch die Kapillarwand wird anhand der Abstandsänderung von Erythrozyten in der Kapillare ermittelt. Das Bild deutet den parazellulären Durchtritt von Flüssigkeit an (transendotheliale Strömung, transendothelial flux)

Rechts: Die Neigung der Regressionsgeraden zwischen transendothelialem Flux (Filtration) und Kapillardruck ergibt die hydraulische Leitfähigkeit (Lp), der Schnittpunkt (grün) den Kapillardruck, bei dem Kräftegleichgewicht herrscht, d.h. keine Flüssigkeit durch die Gefäßwand passiert

Hydraulische Leitfähigkeit (L_P) ist eine Proportionalitätskonstante: Sie erlaubt die Berechnung des Netto-Flusses (J_v) von Wasser durch eine Barriere (z.B. Zellmembran, Kapillarwand) aus dem von innen (i) nach außen (a) gerichteten hydrostatischen Druckgradienten (P_i - p_a) und dem osmotischen - von außen nach innen gerichteten - osmotischen Gradienten:

Jv = L_P [(P_i - p_a) + (Osm_a - Osm_i)]

Der Betrag von L_P bestimmt also das Ausmaß (nicht die Richtung) der Strömung von Wasser durch die gegebene Barriere. Er ändert sich mit den physiologischen Eigenschaften des Gefäßes, der Zellwand u.ä. Findet ein Netto-Strom von Wasser statt, ändert das automatisch auch die Druck- und Osmolalitätsverhältnisse beidseits der jeweiligen Kompartimentgrenze.

Der Blutdruck in den Kapillaren ist abhängig von Körperlage, Sympathikustonus, Autoregulation und metabolischen Faktoren; das Ausmaß, in dem der kolloidosmotische Effekt zum Tragen kommt, hängt vom Betrag des Reflexionskoeffizienten ab. Ist der hydrostatische Druck (netto) größer als der (effektive) onkotische, wandert Flüssigkeit aus der Kapillare in das Gewebe (und wird von Lymphgefäßen weitertransportiert); überwiegt der Betrag des kolloidosmotischen Effekts, wird keine Flüssigkeit filtriert (z.B. wenn man die Hand über das Niveau des Kopfes hebt, was aus hydrostatischen Gründen Venen und Kapillaren kollabieren lässt).

Der mittlere Kapillardruck hängt von verschiedenen Umständen ab.

Bei aufrechter Körperlage ist es vor allem der hydrostatische Druckgradient. Im Stehen herrschen umso höhere (venöse, arterielle und Kapillar-) Drucke, je weiter unten sich die Region befindet. Im Kopf finden sich im venösen und kapillären Bereich einer aufrecht stehenden oder sitzenden Person teilweise subatmosphärische Druckbeträge; im Berich der Füße stark positive Beträge (pro Meter Höhenunterschied um 100 cm Wassersäule oder 75 mmHg oder 10 kPa).

In den Glomerulumkapillaren der Niere wird ein hoher Blutdruck (um 50 mmHg) eingestellt (Widerstand der vasa efferentia), dadurch ist der erforderliche hohe Betrag der glomerulären Filtration sichergestellt.

Leber und Milz liegen etwa auf der Höhe des venösen hydrostatischen Indifferenzpunktes; Veränderungen der Körperlage bewirken an ihrem anatomischen Ort nur geringe Druckschwankungen - und damit kaum Filtrationseffekte. Da der Betrag des Reflexionskoeffizienten in diesen Organen extrem niedrig ist, hängt das Ausmaß der Filtration so gut wie ausschließlich von hydrostatischen Filtrationskräften ab - Kolloidosmose spielt hier keine Rolle.

Diffusion transportiert täglich geschätzte 80,000 Liter Wasser und 20 kg Glucose über die Kapillarwände einer erwachsenen Person (zum Vergleich: der tägliche Glucoseverbrauch des Körpers beträgt ~0,4 kg). Die meisten dieser Moleküle hüpfen lediglich durch die Kapillarwand mehrfach hin und her, ohne tiefer in das Gewebe einzudringen - es sei denn, es besteht ein Konzentrationsgradient (z.B. durch kontinuierlichen Glucoseverbrauch), dem dann ein stetiger Strom durch Diffusion folgt, wie z.B. für Glucose im Muskelgewebe (vgl. oben).

Im Körper werden innerhalb eines Tages schätzungsweise ~10 l Filtrat gebildet. Dieses nimmt gelöste Stoffe mit sich (solvent drag). Dieser Transport erfolgt im Wesentlichen parazellulär, d.h. über Spalten zwischen den Endothelzellen hindurch.

Eiweißmoleküle wandern kontinuierlich aus dem Plasma ins Gewebe. Das tun sie durch transepithelial-vesikulären Transport (

s. dort), der langsam aber stetig, parallel zum - und unabhängig vom - kolloidosmotischen Effekt erfolgt. Kapillaren mit diskontinuierlicher (offener) Wand, wie in Leber, Milz oder Knochenmark lassen allerdings freien Durchtritt von Proteinen zu.

Weiters findet je nach Erfordernis ein Austritt von Leukozyten (weißen Blutkörperchen) in das Interstitium statt (Diapedese).

Endothelien: Funktion und Regulation

Die Summe aller Endothelzellen des Körpers einer erwachsenen Person macht mehrere hundert Gramm aus - insgesamt das Gewicht eines Organs (zum Vergleich: Beide Nieren zusammen wiegen ~300 Gramm).

Endothelien bestimmen nicht nur die Durchlässigkeit von Kapillarwänden, sie haben auch immunologische Aufgaben:

Expression zahlreicher Moleküle und Einlagerung in die Zellwand (Adhäsionsmoleküle wie E-Selektin, ICAM-1, VCAM-1, Komplementrezeptoren, Toll-like Rezeptoren) zur Interaktion von Endothel und Leukozyten (

s. u.a. dort)

Transvaskulärer Austausch von Immunglobulinen (insbesondere IgG bei Feten / Neugeborenen)

Beteiligung an der angeborenen Immunabwehr (Erkennung von Pathogenen über TLRs)

Antigenpräsentation

Extraktion: Betritt eine Substanz mit dem Blutstrom eine Kapillare und diffundiert ein Teil davon in das Interstitium, ist die Konzentration des Stoffes im Blut des venösen Kapillarschenkels (c_V) geringer als beim arteriellen "Eingang" (c_A). Der Verlust während der kapillaren Passage wird als Extraktion (E) bezeichnet und ist definiert als Fraktion der arteriellen Konzentration: E = (c_A-c_V) / c_A. Betritt beispielsweise Blut mit einem Glucosespiegel von 5 mM eine Kapillare und verliert einen Anteil an das Gewebe (das Glucose verbraucht und dadurch die interstitielle Konzentration absenkt), sodass das Blut beim Verlassen der Kapillare nur noch eine Glucosekonzentration von 4,5 mM aufweist, sind aus dem Blut 10% der Glucose verschwunden (0,5 / 5,0) - die Glucoseextraktion beträgt in diesem Fall 0,1 oder 10%.

Multipliziert man die Extraktion mit der entsprechenden Plasmaströmung (Q_P) durch die Kapillare(n), erhält man die Clearance (CL): CL = E.Q_P. Zum Beispiel: Eine aktive Muskelgruppe weist eine Plasmaströmung von 1 l/min auf und zeigt eine Glucoseextraktion von 10%; dann beträgt die Glucoseclearance dieser Muskelgruppe 100 ml/min.

Austauschkapazität: Der kapilläre Stoffaustausch hat jeweils eine Obergrenze - je nachdem, welcher Mechanismus den Austausch begrenzt. Ist die Permeabilität für den transportierten Stoff sehr hoch, dann gleicht sich die Konzentration im Blut sehr schnell der im Interstitium an (rasche Äquilibrierung), die Perfusion ist der limitierende Faktor, z.B. für Atemgase (flow-limited exchange).

Ist die Permeabilität hingegen gering, findet nur geringe transkapilläre Diffusion statt (langsame Äquilibrierung) und ist bei Verlassen der Kapillare noch nicht abgeschlossen, wie bei großen, lipophoben Molekülen; dann ist die Diffusion der limitierende Faktor für den Austausch (diffusion-limited exchange). Steigerung der Durchblutung verbessert in diesem Fall den Stoffaustausch kaum - außer, die Durchblutung wirkt sich auf die Permeabilität aus, z.B. durch Öffnung vorher verschlossener Kapillaren (capillary recruitment).

Die folgende Tabelle quantifiziert exemplarisch den Unterschied des kapillären Glucosetransports in ruhender und intensiv belasteter Skelettmuskulatur:

Glucosetransport Blut zu je 100g Muskel Nach Crone C, Levitt DG, in Renkin / Michel (eds): Handbook of Physiology: the Cardiovascular System, Section 2, Vol IV, Microcirculation. American Physiological Society, Bethesda, MD 1984
	Ruhe	Belastung	Quotient
Glucoseverbrauch	1,4 µM/min	60 µM/min	43
arterielle Konzentration	5,0 mM	5,0 mM	1
venöse Konzentration	4,44 mM	4,0 mM	0,9
Extraktion	11,2%	20%	1,8
Perfusion	2,5 ml/min	60 ml/min	24
Dichte perfundierter Kapillaren	250/mm²	1000/mm²	4
Diffusionskapazität	5 cm³/min	20 cm³/min	4
Konzentrationsdifferenz über Kapillarmembran (Durchschnittswert)	0,3 mM	3 mM	10
Mittlere perikapilläre Konzentration	4,7 mM	2 mM	0,4
Radius des Krogh-Zylinders	36 µm	18 µm	0,5

Man sieht zum Beispiel, dass die Konzentrationsdifferenz über die Kapillarwand (Blut zu Interstitium) sich etwa verzehnfacht (von ~0,3 auf ~3 mM/l), bedingt durch den intensiven metabolischen Verbrauch des arbeitenden Muskelgewebes. Der 4-fache Anstieg der Diffusionskapazität liegt am kapillären Recruitment, wohl aber auch an erhöhter Permeabilität (NO-Effekt).

Zum Konzept des Krogh-Zylinders s. dort

Endothelzellen sind langlebig (Monate bis Jahre), Zellteilungen ereignen sich hier nur selten. Wenn sich aber neue Gefäße bilden (Wachstum, Schwangerschaft, Wundheilung), beginnt die Angiogenese an betreffenden Endothelzellen.

Endothelzellen haben sowohl gerinnungsfördernde als auch gerinnungshemmende Funktionen, die je nach Situation mehr oder weniger stark in den Vordergrund treten. Normalerweise - bei unverletztem Endothel - überwiegt eine antithrombotische Wirkung:

Endothel wirkt als Trennwand zwischen Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren einerseits, subendothelialen prothrombotischen Faktoren (Kollagen und anderen Gewebebestandteilen) andererseits

Endothel sezerniert (blutseitig) Heparansulfat, das über Antithrombin vor Aktivierung von Gerinnungsfaktoren schützt

NO und PGI₂ wirken der Aktivierung von Thrombozyzen entgegen, indem sie einem Anstieg der [Ca⁺⁺] in den Plättchen vorbeugen

Endothelzellen setzen tPA (Gewebeaktivator des Plasminogens) frei. Dieser aktiviert Plasmin aus Plasminogen, Plasmin baut allfällig vorhandenes Fibrin ab

Endothelzellen exprimieren (blutseitig) CD39, das (plättchenaktivierendes) ADP zu (unwirksamem) AMP abbaut

Endothelien exprimieren auch Adhäsionsmoleküle, wie Integrine oder Addressine (MAdCAM-1, mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1), das das lymphozytäre Homing unterstützt

Beschädigung des Endothels bedeutet einen Verlust dieser Schutzfunktionen; Faktoren wie Plättchenaktivator oder vWF (

Abbildung) werden freigesetzt und wirken prothrombotisch.

Endothelzellen bilden Glykoproteine, die als vonWillebrand-Faktor (vWF) bezeichnet werden und als stabförmige Tubuli zu Speicherorganellen - sogenannten Weibel-Palade-Körperchen - gebündelt vorliegen. Sie werden laufend in geringer Menge an das Blut abgegeben, wo sie als Träger für Faktor VIII dienen und sich an Gerinnungsvorgängen beteiligen. NO und PGI wirken nicht nur vasodilatierend, sondern hemmen auch die Plättchenaggregation.

Abbildung: Funktionen des Endothels
Nach einer Vorlage in Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018

ACE = Angiotensin converting enzyme, EDHF = Endothelium-derived hyperpolarizing factor(s), NO = Stickstoffmonoxid, PGI₂ = Prostazyklin, vWF = von-Willebrand-Faktor

Weibel-Palade-Körperchen sind tubuläre Zellorganellen, sie speichern Faktoren wie den von-Willebrand-Faktor und können diese bei Ischämie innerhalb von Sekunden freigeben

Arterielle Endothelzellen sind mechanosensibel, sie können auf Scherbelastungen reagieren, sowie auf zahlreiche vasoaktive Substanzen, z.B. Acetylcholin (cholinerge Rezeptoren). Sie reagieren mit der Sekretion vasoaktiver Substanzen wie Stickstoffmonoxid, Prostazyklin, Endothelin.

Diese Stoffe gelangen parakrin zu Nachbarzellen, insbesondere glatten Muskelzellen. So wird z.B. die Durchblutung von Muskeln (inklusive Myokard) auf lokaler Ebene bedarfsabhängig geregelt. Es kommt auch zu interzellulärer Signalübertragung via myoepithelialer gap junctions (

Abbildung):

Strömen Ca⁺⁺-Ionen in Endothelzellen ein (

Abbildung), sprechen u.a. calciumsensitive Kaliumkanäle an, was den Kaliumausstrom erhöht und das Endothel hyperpolarisiert. Das erhöht den Gradienten für den Ca⁺⁺-Einstrom und kann sich über gap junctions auf umliegende glatte Muskelzellen - im Sinne einer Vasodilatation - auswirken. Endothelzellen sind mit Kaliumkanälen vom Typ SK_Ca und IK_Ca ausgestattet, glatte Gefäßmuskelzellen mit solchen vom Typ BK_Ca.

Scherbelastung am Endothel induziert - offenbar über die Glykokalyx - die endotheliale NO-Synthase (eNOS). In den Signalweg ist Phosphatidylinositol-3-Kinase eingeschaltet, diese aktiviert Proteinkinase B und diese wiederum eNOS (phosphorylierte eNOS wird empfindlicher gegenüber Ca⁺⁺/Calmodulin). Nachdem Blut ständig am Endothel vorbeifließt, bedeutet das eine kontinuierliche NO-Produktion. Erhöht sich die Belastung, z.B. bei Muskelaktivität, steigt auch die NO-Synthese, und die betroffenen Arteriolen reduzieren ihren Wandtonus und Fließwiderstand (flow-induced vasodilatation).

NO erhöht auch die Kapillarpermeabilität und begünstigt so z.B. die Versorgung der Muskelzellen mit Glucose aus dem Blut. Der Mechanismus involviert cGMP in den Endothelien, das auch durch atriale natriuretische Peptide vermehrt wird. Umgekehrt senkt erhöhtes [cAMP] die Kapillarpermeabilität, was u.a. eine Senkung der Durchlässigkeit als Wirkung aktivierter adrenerger (ß₂-) Rezeptoren erklärt.

Endotheliales cGMP steigert, cAMP senkt die Kapillarpermeabilität.

Das Endothel produziert konstitutiv (ohne Außenreiz) Prostazyklin (PGI₂), das vasodilatatorisch wirkt und an der Perfusionssteigerung in der Haut beim Schwitzen teilhat. Die stark vasokonstriktorisch aktiven Endotheline werden ebenfalls in geringem Ausmaß konstitutiv gebildet, ihre Freisetzung ist steigerbar durch diverse Reize wie Hypoxie, Angiotensin II, Vasopressin, Vibration, Thrombin.

Endothelzellen können enzymatisch aktiv werden, z.B. aktivieren sie Angiotensin II aus der Vorstufe ATI über angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE).

Über die Rolle des Endothels bei der Diapedese von Leukozyten s. dort

Abbildung: Blick auf Endothelzellen von der Fläche (oben) und im Schnittbild (unten)
Nach einer Vorlage in Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018

Die interzellulären Verbindungen sind großteils dicht, bis auf 15-20 nm breite offene Spalten mit tight junctions, die eine parazelluläre Passage von Wasser und kleinen hydrophilen Teilchen erlaubt.

Eine aus Hyaluronsäure (rote Schleifen), Sialoglykoprotein und Syndekan-1 aufgebaute Glykokalyx bedeckt die luminale Seite der Endothelzellen. Ein oberflächlich gelegenes Aktingerüst (cortical web) verankert lumenseitig alle ~100 nm die Glykokalyx, auf der Gegenseite über Anheftungskomplexe (focal contact points) die Basalmembran an der Endothelzelle

Aktinmoleküle bauen in Endothelzellen einerseits ein oberflächliches Verankerungsnetz auf (cortical actin), an dem sich z.B. durchwandernde Leukozyten via Integrine abstützen oder die Glykokalyx mittels Filamin und anderen Proteinen befestigt; andererseits bilden sie Aktinfilamente, die (über α-Actinin) an einem Komplex aus Cateninen und Cadherin ansetzen. Dieser haftet sich an spiegelbildliche Komplexe der Nachbarzelle; Ca⁺⁺-Ionen sind für die Versteifung dieser Kontakte notwendig.

Zusammen mit Myosinmolekülen baut Aktin Stressfasern auf, die gürtelförmig am Rand der Zellen positioniert sind (junctional bands) und die Endothelzelle an Anheftungskomplexen (focal contacts) über Vinculin, Talin (intrazellulär), Integrin (transzellulär), Laminin, Kollagen und Fibronektin (extrazellulär) an der Basalmembran befestigen. Das ist insbesondere in Arterien wichtig, wo diese Fixierungen den durch die Blutströmung bedingten Scherkräften widerstehen müssen. Stressfasern bilden zusammen mit Myosin 2-4 µm lange sarkomerähnliche Strukturen, die ihnen eine Querstreifung verleihen.

Die bis zu einem halben µm dicke Glykokalyx ist stark negativ geladen und stellt eine Barriere für Makromoleküle (insbesondere Protein) dar. Die in ihr verwebte Hyaluronsäure ist mittels CD44 an die Endothelzelle gebunden. Sie überträgt Scherkräfte, die aus der Blutströmung resultieren, auf das Endothel. Ihr Verlust (etwa bei post-ischämischer Reperfusion) hat Folgen: Erhöhte Permeabilität, Ödeme, Anhaftung von Leukozyten etc.

Die bis zu 0,1 µm dicke Basalmembran besteht vor allem aus (sehr belastbarem) Typ IV-Kollagen, dem haftungsaktiven Glykoprotein Laminin und dem Proteoglykan Perlecan. An Kontaktstellen sind sie regelmäßig mittels Integrin an Aktinfilamente der Endothelzelle geheftet (Anheftungskomplexe,

Abbildung). Die Basalmembran ist eine Stützschicht, sie ist auch für Makromoleküle durchlässig. Vor allem Kapillaren werden durch sie stabilisiert und widerstehen dem Blutdruck; die Basalmembran ist sehr dünn, die Wandspannung daher hoch (Laplace-Gesetz).

Endothelzellen sind über (homozelluläre) gap junctions miteinander verbunden: Über diese werden Teilchen bis zu ~1 kDa Masse ausgetauscht und können elektrische Ströme fließen (Einfluss auf das Membranpotential). Gap junctions zwischen Endothelzellen und anderen (glatten Muskelzellen) nennt man heterozellulär. Beide Arten von gap junctions können aszendierende (lokal geregelte) Vasodilatation vermitteln.

Zum Mechanismus der NO-vermittelten Vasodilatation s. dort

Endothelzellen besitzen Rezeptoren, transportieren Stoffe oder wandeln sie um, und beeinflussen die Muskelschicht der Gefäßwände über

kontrahierende (vasokonstriktorische) Faktoren (Angiotensin II, auf Thromboxan-Rezeptoren wirkende Prostaglandine, Endotheline) - diese Faktoren wirken auch mitogen auf glatte Gefäßmuskelzellen, andererseits

relaxierende (vasodilatatorische) Faktoren (NO, ursprünglich EDRF (endothelium-derived relaxing factor) genannt, Natriuretische Peptide vom C-Typ, Adrenomedullin, Prostazyklin, oder der Endothelium-derived hyperpolarizing factor EDHF) - diese wirken teils auf glatte Muskelzellen in der Gefäßwand, teils auf Endothelzellen selbst ein. Viele beeinflussen weiters die Mitosebereitschaft der Gefäßmuskelzellen und spielen damit eine Rolle bei Gefäßaussprossung (Neovaskularisierung) und Wundheilung.

Endothelzellen bilden selbst sowohl vasokonstringierend als auch vasodilatierend wirkende Steuersubstanzen:

Endotheliale vasoaktive Stoffe Nach Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Dilatatoren	Konstriktoren
NO (Stickstoffmonoxid)	Endothelin
EDHF (endothelialer hyperpolarisierender Faktor)	EDCF1 (endothelialer konstriktorischer Faktor 1)
PGI₂ (Prostazyklin)	EDCF2 (endothelialer konstriktorischer Faktor 2)

Solche Signalstoffe erlauben dem Endothel direkte Kontrolle des Kontraktionszustandes ihrer Gefäßwand. EDHF (endothelium-derived hyperpolarizing factor) scheint eine Kombination mehrerer Faktoren zu sein; die Natur von EDCFs (endothelium-derived contractile factors) ist ebenfalls nicht vollständig geklärt. EDCF1 ist ein Metabolit der Arachidonsäure, EDCF2 ein Polypeptid (identisch mit Endothelin?).

Mehr über Vasokonstriktion und Vasodilatation s. dort

Ionenkanäle, Membranpotential und Ca⁺⁺: Endothelzellen können ihre zytosolische [Ca⁺⁺] (30-100 nM) bis 10-fach steigern - teils aus intrazellulären Speichern im endoplasmatischen Retikulum, teils über den Einstrom von Ionen aus dem Extrazellulärraum. Zwar können Endothelzellen keine Aktionspotentiale bilden (sie sind nicht erregbar), aber sie können ihr Membranpotential zwischen -20 und -60 mV einstellen und exprimieren in unterschiedlichem Ausmaß Kalium- und Calciumkanäle - sowie Na/K-ATPase, die als elektrogene Pumpe mit ~8 mV zum Membranpotential beiträgt.

Kaliumausstrom hyperpolarisiert Endothelzellen, Kalziumeinstrom depolarisiert sie; zusätzlich werden sie durch Änderungen des Membranpotentials ihrer Nachbarzellen (mit denen sie über gap junctions verknüpft sind) beeinflusst, z.B. im Rahmen aufsteigender Vasodilatation.

Endothelzellen exprimieren keine spannungsgesteuerten, wohl aber Rezeptor- und Speicher-gesteuerte Calciumkanäle.

Rezeptorgesteuerte Calciumkanäle: Zahlreiche Signalstoffe, wie Acetylcholin, ATP, Bradykinin, Substanz P oder Thrombin, binden an Rezeptoren, die zur Familie der TRP-Kanäle gehören. Sie aktivieren über G-Proteine Phospholipase C und damit

DAG (Diacylglycerin) - was den Einstrom von extrazellulärem Ca⁺⁺ über rezeptoraktivierte Kanäle (ROC) anregt - sowie

IP3 (Inositoltriphosphat) - dadurch steigt der Zustrom aus im endoplasmatischen Retikulum gespeicherten Ca⁺⁺ an.

Speichergesteuerte Calciumkanäle (SOCs: Store operated calcium channels) werden auf intrazelluläre Freisetzung von Ca⁺⁺ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum hin aktiviert und vermitteln die Einwärtsdiffusion extrazellulären Calciums. Es gibt Subtypen dieser Kanäle, einer davon ist sehr calciumselektiv (CRACs: Calcium release-activated channels).

Einige der endothelialen Calciumkanäle sind durch Scherkräfte aktivierbar (stretch.activated channels).

Blut-Hirn-Schranke, Blut-Liquor-Schranke und arachnoidale Schranke

vgl. dort

Die Blut-Hirn-Schranke findet sich fast im gesamten Hirn mit besonders undurchlässigen zerebralen Kapillaren. Endothelzellen sind durch tight junctions dicht aneinander gekoppelt, was (im Gegensatz zu den meisten Kapillaren im Körper) den Durchtritt polarer (elektrisch geladener) Stoffe enorm erschwert (die maximale Molekülgrenze für die Passage beträgt 400-500 Da). Auch Transzytose (vesikulärer Transport durch Endothelzellen) kommt in zerebralen Kapillaren nur sehr eingeschränkt vor. Dazu kommt eine dicke Basalmembran sowie eine durch Astrozyten-"Endfüßchen"gebildete perivaskuläre Zellhülse, die den Stoffaustausch zwischen Blut und Hirngewebe beeinflussen.

Ein kleiner Anteil des Gehirns unterliegt nicht der Blut-Hirn-Schranke, sondern verfügt über permeablere Kapillaren, die den Austausch von Stoffen ähnlich wie in anderen Geweben des Körpers zulassen. Dies sind die zirkumventrikulären Organe (

Abbildung), so genannt, weil sie in der Wand der Gehirnventrikel liegen. Hier hat die perikapilläre Flüssigkeit etwa die Zusammensetzung eines Ultrafiltrats des Plasmas; ependymale Zellen dichten diese kleinen Regionen gegen die übrige extrazelluläre Hirnflüssigkeit bzw. den liquor cerebrospinalis ab.

Neurone im Bereich der zirkumventrikulären Organe sind (im Bereich zwischen Kapillaren und Ependym) direkt den Komponenten des Blutplasmas ausgesetzt, was Messvorgänge für neuroendokrine Steuerungen erleichtert (z.B. Osmolalität). Das ermöglicht Chemorezeption, neuronale Messung von Hormonkonzentrationen im Blut (Rückkopplung durch Istwert-Messung) und Neurosekretion, aber auch die Wirkung von Medikamenten, die nur an solchen "undichten" Stellen ins Gewebe übertreten können (z.B. das Antiemetikum Domperidon).

Abbildung: Zirkumventrikuläre Organe

Nach Bentivoglio M, Kristensson K, Rottenberg ME. Circumventricular Organs and Parasite Neurotropism: Neglected Gates to the Brain? Front Immunol 2018; 9: 2877

Blick auf die mediale Gehirnoberfläche.
Zirkumventrikuläre Gewebe (Organe) sind Stellen, an denen die Blut-Hirn-Schranke aufgehoben ist - ihr Ependym ist fenestriert (Ependymzellen: Tanyzyten

). PC = plexus chorioideus. Die area postrema (AP) ist ein chemorezeptives Organ am Boden der Rautengrube, nahe dem nucl. tractus solitarii.

Das tiefe Gefäßgeflecht der eminentia mediana (EM) - Teil des Hypophysenstiels - vermittelt metabolische Information an den nucleus arcuatus des Hypothalamus.

Das organum vasculosum laminae terminalis
(OVLT) liegt vor dem Hypothalamus, enthält Osmorezeptoren, steuert die Vasopressinausschüttung sowie die zyklische Freisetzung von Gonadotropinen.

Das Subfornikalorgan liegt unterhalb der Fornix im 3. Ventrikel. Zentrales Organ für die Steuerung des Durstgefühls (exzitatorische Neuronen fördern, inhibitorische hemmen das Trinkverhalten), beteiligt sich an der Regulation der Vasopressinausschüttung. Seine Zellen sind angiotensinempfindlich und mit dem Hypothalamus verbunden (nucl. praeopticus).

Die Epiphyse

(Epi, Zirbeldrüse) stabilisiert photoperiodische Zyklen, sezerniert Melatonin. Das Subkommissuralorgan (SCO) liegt unter der hinteren Kommissur, ist Teil des Epithalamus (zu dem auch die Zirbeldrüse gehört) und ist wahrscheinlich für die Liquorströmung (III. zu IV. Ventrikel) bedeutsam

Zum Gehirn als "immunprivilegiertes Organ" s. dort

Zu Neurohypophyse / Hypophysenhinterlappen

Zu zirkumventrikluären Organen s. auch dort

Auch der Transzytose-Weg ist weitgehend versperrt, da die Endothelzellen des ZNS eine niedrige Pinozytoserate aufweisen. Weiters ist die Basalmembran relativ dick ausgeführt, gelegentlich finden sich Perizyten, und schließlich umgeben Astrozytenfortsätze die Kapillaren. Diese können die Ausbildung von tight junctions zwischen Endothelzellen induzieren, steuern also die Kapillarpermeabilität. Auf intensiven Stoffwechsel deutet eine hohe Mitochondriendichte in den Kapillarwandzellen hin.

Aus diesen Eigenschaften der Gehirnkapillaren (tight junctions, geringe Transzytose, dicke Basalmembran, zusätzliche Barrieren bildende Begleitzellen) ergibt sich eine niedrige hydraulische Leitfähigkeit bzw. Permeabilität. So ist die Blut-Hirn-Schranke für die meisten im Plasma gelösten Stoffe nur schwer zu überwinden. Beispielsweise wird Kalium, das bei Erregung der Nervenzellen in den Extrazellulärraum austritt, von vorbeiströmendem Blut nur langsam “ausgewaschen” und kann das Membranpotential umliegender Nerven- und Gliazellen deutlich beeinflussen (d.h. wegen des geringeren transmembranalen Kaliumgradienten depolarisieren).

Sie beruht weiters auf selektiven Transportmechanismen. Spezielle Transporter (SLCs, OCTs, OATs, ABC transporter) erlauben auch größeren, polaren Molekülen - u.a. Medikamenten - die Passage (carrier-mediated transport). Der Eintritt benötigter Substanzen wird erleichtert, Abfallprodukte und potentiell toxische Stoffe werden entfernt. Ein Beispiel ist das P-Glykoprotein 1, auch genannt: Permeability glycoprotein (P-gp), Multidrug resistance protein 1 (MDR1), ATP-binding cassette sub-family B member 1 (ABCB1), Cluster of differentiation 243 (CD243). Diese ATP-abhängige Membranpumpe kommt auch in der Leber vor, wo sie z.B. Fremdsubstanzen (Medikamente) in die Galle exportiert, sowie in Darm und Niere, wo sie die Ausscheidung in Tubuli bzw. Darmlumen befördert. Über die Blut-Hirn-Schranke transportiert P-Glykoprotein 1 u.a. Zytokine und Steroide, aber auch Pharmaka.

Die Diffusionsstrecken sind sehr gering: Die Kapillaren sind nirgends weiter als ~25 µm von Parenchymzellen entfernt.

Mehr zur Blut-Hirn-Schranke s. dort

Entzündungen können die Blut-Hirn-Schranke öffnen, wodurch z.B. intravenös verabreichte Antibiotika in entzündeten Gehirnpartien (bakterielle Meningitis!) wirksam werden.

Die Blut-Liquor-Schranke befindet sich an den plexus chorioidei der Ventrikel. Das Endothel ist hier fenestriert, die Schranke ergibt sich durch tight junctions zwischen Plexuszellen.

Die arachnoidale Schranke umhüllt das gesamte Gehirn - an der Innenseite der dura mater, bestehend aus mehreren Epithelzell-Lagen. Die innerste Schicht verfügt über tight junctions, hier erfolgt die Abdichtung. Zwar ist diese Barriere nicht durch Gefäße aufgebaut, aber es stülpen sich villi arachnoidales in den sinus sagittalis, und liquor fließt hier aus dem Hirnraum ab.

Mehr über Glia und Liquor s. dort

Lymphgefäße transportieren Proteine und Immunfaktoren

Zu lymphatischem Gewebe s. auch dort

lat. lympha = Quellwasser

Lymphe entsteht in fast allen Geweben durch die Drainage des Interstitiums, in das einerseits (Jv) druckabhängig Filtrat aus Kapillaren strömt, andererseits (Js) laufend Protein aus dem Blut gelangt (Caveola- Vesikel- Mechanismus). Daraus ergibt sich ein stetiger Nachschub an Flüssigkeit, dessen Betrag sich mit den Druckverhältnissen ändert. Je höher der effektive Filtrationsdruck, desto mehr Lymphe wird nachgebildet. Lymphe kann auch dann entstehen, wenn der hydrostatische Filtrationsdruck geringer ist als der kolloidosmotische (wie in der Lunge: Voraussetzung ist ein interstitieller Unterdruck).

Das lymphatische System erfüllt mehrfache Aufgaben: Abfluss von Filtrat und "Entwässerung" des Gewebes einerseits, Funktionen als immunologisches Transportsystem andererseits. So bringt die Lymphe Leukozyten (Lymphozyten, dendritische Zellen u.a.), Partikel, Zelltrümmer, Viren sowie aktive und abgestorbene Mikroben aus dem Gewebe in zuständige Lymphknoten, wo diese sortiert, phagozytiert und abgebaut, sowie zum Anlass für verschiedenste Abwehrvorgänge genommen werden. Endothelzellen - sowohl in Blut- als auch in Lymphgefäßen - exprimieren Chemokine und Adhäsionsproteine, um an Orten der Immunabwehr die transkapilläre Passage von Lymphozyten zu steuern.

Zum Immunsystem s. Kapitel XVII

Abbildung: Lymphtransport
Nach einer Vorlage in Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018

Durch Semilunarklappen separierte spontanaktive Lymphgefäßsegmente ("Lymphherzen") befördern Lymphflüssigkeit aus Lymphkapillaren und erzeugen so einerseits einen Sogeffekt im Interstitium, andererseits befördern sie Lymphe durch Lymphknoten hindurch (nicht dargestellt) und in den venösen Teil des Kreislaufs.

Links unten: Die schräg zur Gefäßachse orientierten Spalten (~15 nm weit, gut durchgängig für Proteine) zwischen den Endothelzellen der Lymphkapillaren funktionieren wie ein Klappenmechanismus. Ist der hydrostatische Druck im Interstitium (p_i) größer als in der Lymphkapillare (p_L), kann interstitielle Flüssigkeit über offene Spalten zwischen den Endothelzellen einfließen. Dreht sich der Druckgradient um, werden die "Klappen" durch den Innendruck geschlossen, Lymphe kann nur Richtung Lymphherzen weiterfließen. Die Endothelien sind mittels Fibrillin-Filamenten an umgebenden Strukturen verankert

Das Lymphgefäßsystem hat Klappen, und die Gefäßanschnitte zwischen den Klappen (Lymphangion) kontrahieren rhythmisch - ~8-15 mal pro Minute (“Lymphherzen”). Sie verfügen über eine dem Herzen sehr ähnliche Physiologie: Anspannungs-, Austreibungs-, Entspannungs- und Füllungsphase (Auswurffraktion ~25%), Schrittmacherzellen in der Gefäßwand mit Schrittmacherstrom, schnellen Natrium- sowie L-Typ Calciumkanälen. Hintereinander geschaltete Lymphangien haben dadurch Pumpwirkung: Lymphgefäße drainieren das Gewebe.

Die Pumpaktion ist notwendig, weil der Druck am Beginn des Systems (Interstitium) niedriger ist als im venösen Mündungsgebiet. In den Beinen kann die Lymphmotorik Drucke bis zu 50 mmHg aufbauen.

Die Lymphkapillaren sind meist nicht kontraktil, sie werden durch verschiedene mechanische Einflüsse (Kontraktion in quergestreiftem Muskel, Darmmotorik, Pulsation benachbarter Arterien) oszillierend unter Druck gesetzt und nutzen ihren Klappenmechanismus (

Abbildung).

Anpassung des Lymphflusses: Der Lymphabfluss richtet sich nach dem Bedarf: Er kann bei vermehrtem Flüssigkeitsausstrom aus den Blutkapillaren bis auf das Zehnfache des Ruhewertes ansteigen (diese Druckabhängigkeit der Transportrate kann als Parallelität zum Frank-Starling-Mechanismus des Herzens gesehen werden: Die Pumpleistung steigt mit dem Volumenangebot).

Dehnung der Gefäßwände erhöht die Frequenz der Lymph-"Pulse" (lokale Regulation). Größere Lymphgefäße sind sowohl noradrenerg-sympathisch (äußere Schicht) als auch (innere Schicht) peptiderg versorgt (Substanz P), beide - und auch zirkulierendes Adrenalin - steigern den Lymphfluss; Stickstoffmonoxid inhibiert die Lymphpropulsion.

Unter Ruhebedingungen stammen 30-50% der im ganzen Körper produzierten Lymphflüssigkeit aus der Leber. Bei Druckerhöhungen im Bereich der hepatischen Mikrozirkulation kann dieser Anteil um mehr als das Zehnfache ansteigen.

Abbildung: Blut- und Lymphkreislauf
Nach einer Vorlage bei Thibodeau / Patton, Anatomy & Physiology (6th ed), Mosby Elsevier 2007

Kapillaren filtrieren Flüssigkeit in das Interstitium. Die hier vorhandene interstitielle Flüssigkeit dient als Umschlagplatz für den Stoffaustausch zwischen Zellen und Kreislauf. Ein Teil dieser Flüssigkeit wird in Lymphgefäße verlagert und heißt dann Lymphe. Die Lymphe enthält auch Lymphozyten (daher ihr Name). Sie fließt den Lymphknoten zu, die immunologische Aufgaben erfüllen und einen Teil der Lymphflüssigkeit resorbieren. Der Rest fließt Richtung Herz weiter, mündet in eine v. subclavia und gelangt so in den Blutkreislauf

In den Lymphknoten wird ein Teil der primären Lymphflüssigkeit (8-12 Liter pro Tag, was einem Eiweißtransport von ca. 10 g/h entspricht) in das Blut rückresorbiert (4-8 Liter pro Tag), Plasmaproteine bleiben zurück und liegen dadurch in der verbleibenden Lymphe konzentriert vor (~60 g/l, ein Betrag nur etwas geringer als im Blutplasma).

Immunologische Funktion: Lymphe transportiert verschiedene Stoffe aus dem Gewebe, darunter zahlreiche Antigene, die über dendritische Zellen von epithelialen Oberflächen in zugehörige (regionale) Lymphknoten gelangen, wo antigenpräsentierende Zellen die spezifische Abwehr anregen.

Pro Tag bildet ein Erwachsener mehrere (vermutlich um die 10) Liter Lymphe

(

Abbildung). Täglich gelangen etwa 200 Gramm Plasmaeiweiß durch die Kapillarwände ins Gewebe (

vgl. dort) und werden vom Lymphsystem ins Blut zurückgebracht.

Lymphflüssigkeit ähnelt in ihrer Zusammensetzung dem Blutplasma, nur enthält sie weniger Proteine: Beträgt die Gesamteiweiß-Konzentration im Plasma etwa 70 g/l, liegt dieser Wert im Interstitium im Schnitt vermutlich bei 20-30 g/l (

Abbildung).

Lymphflüssigkeit enthält Gerinnungsfaktoren und kann daher koagulieren

Lymphe gelangt nach der Passage durch Lymphknoten zum rechten und linken ductus lymphaticus. Der ductus lymphaticus dexter drainiert den rechten Arm und die rechte Kopf-Hals-Seite, ist nur ca. 1,5 cm lang und mündet in die rechte v. subclavia bzw. den rechten Venenwinkel. Der ductus lymphaticus sinister - der ductus thoracicus - drainiert den gesamten übrigen Körper: Beine, Becken, Bauchhöhle, Brustorgane, linken Arm sowie linke Kopf-Hals-Seite. Er mündet in die linke v. brachiocephalica bzw. den linken Venenwinkel.
Harntreibende Mittel nennt man Lymphagoga

Abbildung: Extrazellulärer Kreislauf von Flüssigkeit und Protein
Nach Renkin EM, Some consequences of capillary permeability to macromolecules: Starling's hypothesis reconsidered. Amer J Physiol 1986; 250: H706-10

Die tägliche Lymphproduktion ist nur schwer abschätzbar. Man kann bei einer erwachsenen Person von etwa 10 Litern pro Tag (20 l/d?) ausgehen. Die Eiweißkonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit hängt stark vom betreffenden Gewebe an; im Körperdurchschnitt beträgt sie wahrscheinlich 20-30 g/l oder etwa ein Drittel der Proteinkonzentration im Blutplasma - so wie auch in der primären Lymphflüssigkeit.

Aus den Lymphknoten werden mindestens 4-8 Liter (eiweißfreie) Flüssigkeit in Blutkapillaren resorbiert (möglicherweise bis zu 18 l/d), etwa 4 Liter sekundäre Lymphe gelangen über efferente Lymphgefäße und Venenwinkel an den Blutkreislauf zurück - zusammen mit bis zu ~240 g Protein (etwa die gleiche Menge wird pro Tag bei der Filtration aus Blutkapillaren an das Interstitium verloren)

Vielleicht ~4 Liter sekundäre Lymphe gelangen pro Tag über den Venenwinkel in das Blut, diese Zahl hängt sehr vom Grad der Aktivität ab, welche den Lymphfluss (bis um eine Zehnerpotenz) steigert (zur Ventilfunktion der Endothelien beim "Pumpen" von Lymphe - das durch Lymphklappen unterstützt wird, daher der Begriff "Lymphherzen" für die pulsierenden Abschnitte dazwischen).

Bedenkt man die Bedeutung der Plasmaeiweiße sowohl für den Transport verschiedener Stoffe zu den Zellen als auch für den kolloidosmotischen Effekt an der Kapillarwand, wird klar, wie wichtig die Lymphdrainage aus dem Gewebe (=dem interstitiellen Flüssigkeitsraum) ist.

Versagt der lymphatische Drainagemechanismus, bleibt Eiweiß im Interstitium liegen und blockiert das Flüssigkeitsgleichgewicht an den Kapillarwänden. Dies kann zu Lymphödemen führen (

Abbildung). Meist handelt es sich um sekundäre Lymphödeme (9 von 10 Fällen), d.h. der Lymphabfluss ist durch eine Primärerkrankung (Entzündung, Tumor), Bestrahlung oder auf Grund operativer Entfernung von Lymphknoten behindert.

Abbildung: Gesunder vs. lymphödematöser Fuß

Fehlende Anlage (primäres Lymphödem), Überforderung, Insuffizienz und/oder Entfernung von Lymphbahnen (sekundäres Lymphödem) führen zur Ansammlung von Protein im Interstitium. Das bewirkt ein Ungleichgewicht der Filtrationskräfte (fehlender kolloidosmotischer Sogeffekt in Richtung Blut) und persistierendem Austreten von Flüssigkeit in das Interstitium.

Im (reversiblen) Stadium 1 lässt sich die Flüssigkeit durch Druckausübung aus dem Gewebe entfernen, bei den (irreversiblen) Stadien 2 (spontan irreversibel, fibrosklerotischer Umbau) und 3 (Elephantiasis) werden große Flüssigkeitsmengen eingelagert, Durchblutung und Wundheilung sind dadurch behindert, die Beweglichkeit eingeschränkt

Bei übermäßiger Filtration und Überforderung des Lymphabflusses kommt es ebenfalls zu Ödembildung und eventuell zu Hämokonzentration (“Bluteindickung”, Anstieg des Hämatokrit). Umgekehrt kann herabgesetzter Filtrationsdruck (z.B. nach Blutverlust) zu Einwärtsfiltration und Hämodilution führen, d.h. “Verdünnung” des Blutes und Abnahme des Hämatokrit.

Die Mikrozirkulation kann durch äußere mechanische Krafteinwirkung behindert werden. Längere Druckeinwirkung auf die Haut führt infolge mangelnder Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen zu Gewebeschädigung bis hin zur Geschwürbildung (Wundliegen, Dekubitus

) und stellt bei immobilisierten Patienten ein pflegerisches Problem dar.

Mobilisierung (regelmäßige Umlagerung) und Hautpflege (Salben, Massage, Hygiene, Pflege wunder Hautstellen) gehören zu den Standardmaßnahmen.

Spezielle Auflagen (hydrostatische Betten oder aufblasbare Matratzen, deren Innendruck segmental automatisch wechselt) sowie Bewegungstherapie kommen ebenfalls in Frage. Anzustreben ist eine möglichst rasche Mobilisierung der Patienten.

Entstauungstherapie (z.B. manuelle Lymphdrainage) kann Linderung der Symptomatik von Lymphödemen bringen. Um die Gefäße nicht zu überfordern und den Lymphstrom anzuregen, werden zunächst zentrale Partien "entstaut" und anschließend die Peripherie behandelt. Solche Maßnahmen bringen temporäre Erleichterung und Abschwellung.

Das Interstitium (~15% des Körpergewichts) - zwischen Intrazellulärraum (Zellen) und Intravasalraum (Blutgefäße) gelegen - ist Teil des Extrazellulärraums. Der Hauptbestandteil der interstitiellen Matrix sind Glykosaminoglykane. Die Konzenrationswerte für Ionen und kleinere organische Moleküle (Glucose, Laktat...) sind sehr ähnlich wie im Blutplasma, diejenige für größere (Proteine) liegen darunter (meist 20-70%). Das gilt auch für Lymphe (=abtransportierte interstitielle Flüssigkeit - aus den Beinen mit ~25, aus dem Darm ~35, aus der Lunge ~45, aus der Leber ~60 g/l Protein (Blutplasma ~70 g/l). Proteine im Interstitium verstärken den Filtrationsdruck (Kolloidosmose)

Die Kapillaren im Körper (100-300 m² Austauschfläche, Strömungsgeschwindigkeit ~1 mm/s) sind umso dichter angeordnet, je stoffwechselintensiver das Gewebe ist (Herzmuskel, graue Substanz im ZNS ~500, Lunge ~3500 cm² Endotheloberfläche / g Gewebe). In Ruhe ist die Mehrzahl der Kapillaren nicht perfundiert (Arteriolen kontrahiert), das Durchblutungsmuster oszilliert alle ~15 Sekunden (Vasomotion, heterogene Perfusion). Mit zunehmender Aktivität nimmt die Zahl durchbluteter Kapillaren zu, die Perfusion wird homogener. Der kapilläre Stoffaustausch erfolgt vorwiegend über Diffusion, nicht Konvektion (Filtration). Extraktion nennt man den Anteil des aus einer Kapillare entfernten Stoffes; multipliziert mit der Plasmaströmung ergibt sich die Clearance. Bei hoher Permeabilität wird die Austauschkapazität rasch erreicht (Äquilibrierung) und die Perfusion ist für den Austausch limitierend; bei geringer Permeabilität bleibt die Äquilibrierung unvollständig und die Diffusion der limitierende Faktor

Filtrationsfraktion ist der filtrierte Anteil des Plasmavolumens - meist <0,3%; in renalen Glomeruli (effektiver Filtrationsdruck ~10 mmHg) 20%. Durch Filtration steigt die Proteinkonzentration (kolloidosmotischer Effekt 25 → bis ~45 mmHg: renale vasa recta), die Filtration (=effektiver Filtrationsdruck mal Filtrationskoeffizient) nimmt ab. Der effektive Filtrationsdruck bleibt meist im positiven Bereich (Auswärtsfiltration im Körper ~10 l/d; solvent drag nimmt gelöste Stoffe mit). Der präkapilläre Widerstand ist meist ~4-mal höher als der postkapilläre, das steuert den kapillären Blutdruck. Präkapilläre Kontraktion senkt, postkapilläre steigert die Filtration

Der kolloidosmotische Effekt (~90% durch Albumin) hängt von der Proteinkonzentration innerhalb (Plasma) und außerhalb (Interstitium) der Kapillare sowie vom Betrag des Reflexionskoeffizienten σ ab (für Plasmaproteine bei den meisten Kapillarwänden zwischen 0,8 und 0,95 - ergibt 80-95% des theoretisch erreichbaren Drucks). Ist die Kapillarwand völlig undurchlässig, ist [σ]=1 (alle Teilchen werden reflektiert, kolloidosmotischer Effekt voll wirksam); ist sie für Eiweiß durchlässig (Milz, Leber), ist [σ] nahe null (kein kolloidosmotischer Effekt). Die interstitielle Proteinkonzentration ändert sich mit der Filtration (Auswascheffekt); ohne Filtration steigt die interstitielle Eiweißkonzentration. Blutverlust verstärkt reflektorisch die Kontraktion der Arteriolen, der Kapillardruck sinkt so stark, dass interstitielle Flüssigkeit resorbiert wird ("Autotransfusion": Hämatokrit nimmt ab), das Blutvolumen steigt an

Die Anzahl offener Poren (typischerweise ~10%) sowie die Glykokalyx beeinflussen die Permeabilität der Kapillarwände. Proteine können via Transzytose durch Endothelien gelangen. Die Passage erfolgt transzellulär (große Membranfläche, Diffusion / Kanäle / Pumpen) oder parazellulär (<0,4% der Kapillaroberfläche, größer bei diskontinhierlichem Endothel). Kontinuierliche Kapillarwände (Skelett- und Herzmuskel, Haut, Lunge, Bindegewebe, Fettgewebe) lassen nur kleine Moleküle passieren, in Gehirngefäßen bauen tight junctions eine Blut-Hirn-Schranke auf. Fenestrierte Kapillaren (Poren: ~60 nm Durchmesser - Niere, Drüsen, Darmmukosa, plexus chorioidei, Synovia, Ziliarkörper) haben ≥10-mal größere Permeabilität als kontinuierliche. Bei diskontinuierlichen Kapillaren (Sinusoide; >100 nm weite Spalten) hat auch die Basalmembran Lücken, sie sind sogar für Blutkörperchen offen (Milz)

Der mittlere Kapillardruck hängt ab von Körperlage (je weiter unten, desto höher der Druck: 75mmHg/m), Sympathikustonus, Autoregulation und metabolischen Faktoren. Ist der hydrostatische Druck (netto) größer als der (effektive) onkotische, wandert Flüssigkeit aus der Kapillare in das Gewebe (und wird von Lymphgefäßen weitertransportiert); überwiegt der Betrag des kolloidosmotischen Effekts, wird nicht filtriert. Leber und Milz liegen auf der Höhe des venösen hydrostatischen Indifferenzpunktes, Veränderungen der Körperlage bewirken hier kaum Filtrationseffekte

Endothelzellen sind mechanosensibel, über gap junctions miteinander verbunden, reagieren auf Scherbelastungen und vasoaktive Substanzen und beeinflussen die Durchblutung bedarfsabhängig. Gap junctions zwischen Endothelzellen und glatten Muskelzellen (heterozellulär) vermitteln lokal geregelte Vasodilatation. Acetylcholin, ATP, Bradykinin, Substanz P, Thrombin binden an rezeptorgesteuerte Ca⁺⁺-Kanäle, einige davon sind durch Scherkräfte aktivierbar. Zusammen mit Myosin baut Aktin Stressfasern auf, die Endothelzellen an der Basalmembran befestigen. Endotheliales cGMP steigert, cAMP senkt die Kapillarpermeabilität. Endothelzellen sind enzymatisch aktiv (z.B. Angiotensin-konvertierendes Enzym). Unverletztes Endothel sezerniert Heparansulfat und tPA (Gewebeaktivator des Plasminogens), NO und PGI werden kontinuierlich produziert und wirken vasodilatierend und aggregationshemmend. Beschädigtes Endothel wirkt prothrombotisch, gibt vermehrt vonWillebrand-Faktor (vWF) ab. Die Basalmembran ist eine auch für Makromoleküle durchlässige Stützschicht. Vor allem Kapillaren werden durch sie stabilisiert und widerstehen dem Blutdruck

Tight junctions, kaum Transzytose, dicke Basalmembran, zusätzliche Barrieren bildende Glia erklären die niedrige Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke. Selektive Transportmechanismen ermöglichen den Austausch bestimmter Substanzen. Im Bereich der zirkumventrikulären Organe ist die Blut-Hirn-Schranke aufgehoben: Das ermöglicht Chemorezeption, Messung von Hormonkonzentrationen im Blut (Rückkopplung) und Neurosekretion. Die Blut-Liquor-Schranke befindet sich an den plexus chorioidei der Ventrikel. Das Endothel ist hier fenestriert, die Schranke ergibt sich durch tight junctions zwischen Plexuszellen. Die arachnoidale Schranke umhüllt das gesamte Gehirn an der Innenseite der dura mater, die innerste Schicht verfügt über tight junctions, villi arachnoidales lassen Liquor in den sinus sagittalis abfließen

Lymphkapillaren nehmen aus dem Interstitium kapilläres Ultrafiltrat, Makromoleküle sowie mobile Zellen durch offene Spalten zwischen den Endothelzellen auf. Verankerungsfilamente stellen sicher, dass die Flüssigkeit im Lymphkompartiment verbleibt und weitertransportiert wird. Der Nachschub an Flüssigkeit ändert sich mit den Druckverhältnissen - je höher der effektive Filtrationsdruck, desto mehr Lymphe entsteht (kann bis auf das Zehnfache des Ruhewertes ansteigen: Pumpleistung steigt mit Volumenangebot). Durch Semilunarklappen separierte spontanaktive "Lymphherzen" (~8-15 Kontraktionen pro Minute, bei Dehnung frequenter, Auswurffraktion ~25%) erzeugen einen Sogeffekt aus dem Interstitium heraus und pumpen Lymphe in Richtung Lymphknoten und Kreislauf. Lymphgefäße werden noradrenerg-sympathisch und peptiderg (Substanz P) angeregt, durch NO gebremst. Unter Ruhebedingungen stammen 30-50% der Körperlymphe aus der Leber. Lymphknoten resorbieren 4-8 l/d der primären Lymphe ( ~10 l/d), Plasmaproteine bleiben zurück, sekundäre Lymphe hat ~60 g/l Proteine. Lymphe transportiert Antigene via dendritische Zellen aus epithelialen Oberflächen

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