Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Transport im kardiovaskulären System (Kreislauf, Blut, Lymphe)

Mikrozirkulation, Interstitium, Lymphtransport
© H. Hinghofer-Szalkay

Cadherine: nach engl. calcium adhering
Dekubitus: cubitare = liegen
Epiphyse: ἐπί-φυσις = aufsitzendes Gewächs
Filtration: filtrum = Matratze, Seihtuch (Filtrat = Durchgeseihtes)
Interstitium: inter = zwischen, sistere = stehen
Kapillare: capillus (lat) = Haar ("Haarnadelgefäß")
Lymphe: lympha = klares Wasser
Ödem: οἴδημα = Schwellung (schwellen =
οἴδαινειν)
onkotischer Druck: ὄγκος = Anschwellung
Starling-Gleichgewicht: Ernest Henry
Starling
Tanyzyten: τανύ = langgestreckt


Gewebe, Blut- und Lymphgefäße tauschen über Kapillarwände eine als Filtrat bezeichnete Flüssigkeit aus. Druckgradienten (hydrostatisch, osmotisch) treiben diesen Austausch an. Bei normalen kapillären Blutdruckwerten strömt Ultrafiltrat (das kaum Makromoleküle enthält) aus dem Blut, gelangt in das Interstitium und über Lymphgefäße zurück in den Kreislauf. Das sorgt für konvektiven Austausch gelöster Stoffe.

Die Kräfte, welche die Filtration der Flüssigkeit steuern, sind in der Starling-Filtrationsgleichung definiert. Sie sind einerseits durch den Blut- und Gewebedruck bestimmt (hydrostatisch), andererseits durch unterschiedliche Eiweißkonzentration an der Kapillarwand (kolloidosmotisch). Permeabilität ist die Durchlässigkeit der Kapillarwände, sie ist regional sehr unterschiedlich - je nach Gefäßtyp - und lässt sich über die hydraulische Leitfähigkeit quantifizieren. Der Betrag der Permeabilität für einen Stoff erklärt sich aus Eigenschaften der Moleküle (Größe, Form, Ladung) und der Gefäßwand.

Einige Gebiete der Mikrozirkulation weisen besonders dichte Kapillaren auf. Die Blut-Hirn-Schranke zum Beispiel lässt außer Wasser, Atemgasen und einigen kleineren Molekülen nur an besonderen Stellen (zirkumventrikulären Organen) auch größere Moleküle hindurchtreten. Lipidlösliche Stoffe gelangen leichter durch diese Barrieren. Spezielle Transporter (Carrier) stehen für den Übertritt bestimmter (polarer) Stoffe zur Verfügung.

Plasmaproteine gelangen aus dem Interstitium über das Lymphgefäßsystem in den Kreislauf. Die tägliche Lymphproduktion wird bei einer erwachsenen Person auf rund 10 l/d geschätzt und lässt sich durch Anregung der Propulsion (rhythmisch kontrahierende "Lymphherzen", Gefäßklappen) stark (~10-fach) steigern. Funktioniert die physiologische Lymphdrainage nicht (chirurgische Entfernung von Lymphbahnen), dann verursacht die steigende Konzentration an Makromolekülen einen hohen kolloidosmotischen (=onkotischen) Effekt, und Flüssigkeit staut sich im Gewebe zurück (Lymphödem).


Mikrozirkulation und Interstitium Starling-Gleichgewicht Permeabilität und Endotheltyp Endothelien: Funktion und Regulation Blut-Hirn-, Blut-Liquor-, und arachnoidale Schranke Lymphsystem

Core messages
  
An den Kapillaren treffen sich Blut und Gewebe
 
Das Interstitium ist der Raum, der zwischen den Zellen (Intrazellulärraum) einerseits, den Gefäßen (Intravasalraum) andererseits liegt. Es ist ein "Marktplatz" des Stoffaustausches über die interstitielle Flüssigkeit. Diese hat eine Zusammensetzung, die bezüglich der Elektrolyte und kleineren organischen Moleküle, wie z.B. Glukose, sehr ähnliche Konzentrationswerte aufweist wie das Blutplasma ( s. dort).

Was die Konzentrationen von Makromolekülen (Proteinen) betrifft, so liegen die Werte meist zwischen 20 und 70% der für das Blutplasma typischen. Das kann man aus der Zusammensetzung der pränodalen Lymphflüssigkeit (abtransportierte interstitielle Flüssigkeit) ablesen: So enthält periphere Lymphe aus den Beinen 15-35 g/l, aus dem Darm 30-40, aus dem Lungengewebe 40-50 und aus dem Disse-Raum der Leber rund 60 g/l (Blutplasma
~70 g/l). Das bedeutet auch, dass der kolloidosmotische Druck (KOD) der extravasalen (interstitiellen) Flüssigkeit nicht vernachlässigbar ist - je höher die Proteinkonzentration, desto geringer der Netto-KOD an der Kapillarwand (s. unten). Der Wert des effektiven KOD (innen minus außen) steht dem hydrostatischen Filtrationsdruck entgegen und verhindert dadurch übermäßigen Flüssigkeitsverlust aus dem Kreislauf.
 

>Abbildung: Organisation der Mikrozirkulation
Nach Schulte-Merker S et al, Lymphatic vascular morphogenesis in development, physiology, and disease. J Cell Biol 2011; 193: 607-18

Lymphkapillaren nehmen Flüssigkeit (die aus Kapillaren des Blutkreislaufs filtriert wird), Makromoleküle und Zellen durch Spalten zwischen den Endothelzellen aus dem Interstitium auf.
 
Verankerungsfilamente stellen sicher, dass die Flüssigkeit im Lymphkompartiment verbleibt und von hier weitertransportiert werden kann


Blutkreislauf und Zellen bringen Stoffe in das Interstitium (ein Austauschkompartiment) ein - z.B. Nährstoffe, Syntheseprodukte der Zellen - und transportieren Stoffe aus ihm ab (z.B. Stoffwechselendprodukte, Hormone).

Der Hauptbestandteil der extrazellulären (interstitiellen) Matrix sind Glykosaminoglykane.

Die Summe aller Endothelzellen des Körpers einer erwachsenen Person macht mehrere hundert Gramm aus. Blutkapillaren (10-30 Milliarden, Länge je 0,5-1 mm, Durchmesser 4-8 µm) versorgen den Körper mit Blut, d.h. den darin gelösten Gasen, Mineralien, Spurenelementen, Substrat-, Informations-, Abwehrmolekülen. Kapillaren setzen sich in postkapillären (perizytären) Venolen fort, die ~15 µm weit sind und keine muskuläre Wand haben; sie sind sehr permeabel und spielen bei Entzündungsvorgängen eine wichtige Rolle. Erst 30-50 µm weite Venolen haben eine Muscularis.

Die Dichte der Kapillarausstattung hängt von steuernden Faktoren ab (HIF / VEGF). So finden sich im untrainierten Skelettmuskel 1-3 Kapillaren pro Muskelfaser (entsprechend 300 bis 1000 Kapillaren pro mm2 Querschnittsfläche und
~100 cm2 Endotheloberfläche pro Gramm Gewebe), in trainierten 6-8. In stoffwechselintensivem Gewebe wie Herzmuskel oder grauer Substanz im ZNS liegt die Zahl bei etwa 3000 Kapillaren pro mm2 Querschnittsfläche (entsprechend ~500 cm2 Endotheloberfläche pro Gramm Gewebe). Ein Extrembeispiel ist die Lunge: Hier entfallen ~3500 cm2 Endotheloberfläche auf ein Gramm Gewebe.

Bei körperlicher Ruhe ist nur jede dritte Kapillare durchströmt; ob eine Kapillare offen ist, hängt vom Kontraktionszustand der vorgeschalteten terminalen Arteriole ab. Beispielsweise ist im ruhenden Skelettmuskel ein Teil der Kapillaren "geschlossen", da ihre terminale Arteriole kontrahiert ist; andere sind offen (terminale Arteriole relaxiert), insgesamt oszilliert das Durchblutungsmuster (heterogene Perfusion in ruhendem Gewebe). Die einzelnen Arteriolen bleiben nicht lange kontrahiert oder relaxiert, der Zustand wechselt alle etwa 15 Sekunden (Vasomotion). Je mehr Arteriolen dilatieren (bei zunehmender Aktivierung des Muskels), desto homogener wird die Durchblutung.

Die gesamte Austauschoberfläche der kleinsten Blutgefäße im Körper beträgt mehrere hundert m2
(Skelettmuskulatur ~280, Lungen ~90 m2). Ihr Gesamtquerschnitt ist mit ~0,3 m2 größer als bei der Summe aller anderen Gefäße, die Strömungsgeschwindigkeit niedrig (~1 mm/s), die Kontaktzeit des Blutes mit der Kapillarwand (Dicke durchschnittlich ~1 µm) beträgt zumindest einige Zehntelsekunden und ist damit ausreichend für den Gasaustausch.
 
     Über Gewebeversorgung, perikapillären Sauerstoffpartialdruck und Krogh'schen Zylinder s. dort

Das aus den Blutkapillaren netto ausgepresste Filtrat (~10 Liter pro Tag
- die renale Filtration mit 150-200 l/d nicht mitgerechnet) wird großteils durch Lymphkapillaren aus dem Interstitium abtransportiert (>Abbildung). Dabei werden auch Makromoleküle (vor allem Proteine) weiterbefördert, um über die großen Lymphgefäße wieder in den Blutkreislauf zurück zu gelangen. Das interstitielle Flüssigkeitsvolumen macht ~15% des Körpergewichts aus, bei Entwicklung von Ödemen (=Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe) nimmt dieser Prozentsatz zu.
 
     Über die Zusammensetzung der interstitiellen Flüssigkeit s. dort
 
Filtrationsgleichgewicht (Starling)
 
Endothelzellen bilden zusammen mit der Basalmembran die Kapillarwand. Die Zellen sind durch mechanische Kontakte miteinander verknüpft, die über einen speziellen Typus von Kontaktmolekülen zusammengehalten werden. Zu diesen zählt VE-Cadherin (vaskulär-endothelial) an Kontaktstellen benachbarter Endothelzellen (diese haben keine Desmosomen). Cadherine kommen auch in anderen Geweben vor und weisen spezifische Expressionsmuster auf.

Die Kapillarwände können sehr unterschiedliche Permeabilität aufweisen - kontinuierlich mit geringster Durchlässigkeit (z.B. im Gehirn, s. unten), diskontinuierlich, oder fenestriert (z.B. in der Leber oder Milz).

Je dichter das Kapillarnetz, desto leichter der Stoffaustausch. Die Blutströmung schwankt je nach Erfordernissen, kann in einzelnen Kapillarästen vorübergehend “ausgeschaltet” sein oder ihre Richtung ändern, abhängig vom Zustand der glatten Muskelzellen der Kapillarnetze.

Die Kapillarwand besteht aus zwei Schichten, beide beeinflussen den Stoffaustausch. Dabei gilt das Starling-sche Filtrationsgesetz: Flüssigkeit bewegt sich durch die Gefäßwand entsprechend dem effektiven Filtrationsdruck und der Permeabilität (Durchlässigkeit) der Gefäßwand.

Der effektive Filtrationsdruck ergibt sich aus dem Druckprofil:
 
      Hydrostatisch (Druck innen minus Druck außen) und
 
      kolloidosmotisch (Druck außen minus Druck innen; der kolloidosmotische (onkotische ) Effekt entsteht durch die Strömung kleiner Teilchen (Wasser, Elektrolyte, Glukose,...) durch eine Dialysemembran (wie die "Glykokalix-Matte" des Endothels), welche Makromoleküle wie Proteine nicht passieren lässt. Wie bei der Osmose, strömt das Lösungsmittel (in diesem Fall Ultrafiltrat) auf die Seite der höheren Konzentration der gelösten Moleküle (in diesem Falle Proteine), die nicht durch die (Dialyse-) Membran passieren können.
 
       Die Permeabilität entspricht einer Leitfähigkeit, sie ist umgekehrt proportional dem transmuralen (=quer durch die Kapillarwand wirkenden) Strömungswiderstand. Sie wird für einzelne Kapillaren als hydraulische Leitfähigkeit bezeichnet und kann aus dem Durchtritt von Flüssigkeit durch die Kapillarwand pro Zeit bei gegebenem effektiven Filtrationsdruck errechnet werden. Die Filtration (blaue Pfeile in Abbildung) folgt dem effektiven (Netto-) Filtrationsdruck.
 
<Abbildung: Filtrationskräfte (Starling-Gleichgewicht )
Nach einer Vorlage bei Thornton Learning 2001

Blaue Pfeile: Durch hydrostatischen Druck bewirkte Filtration, grüne Pfeile: Kolloidosmotischer Gegendruck (anfänglich ~25 mmHg bei einer Plasmaproteinkonzentration von ~70 g/l). Durch den Flüssigkeitsverlust (Filtration) nimmt der kolloidosmotische (=onkotische) Druck durch Konzentrierung von Plasmaeiweiß mit zunehmender Filtration nichtlinear zu (in glomerulären Kapillaren wegen der ausgiebigen Filtration auf ~40 mmHg).

Der Anteil des Plasmavolumens, der kapillär filtriert wird, ist gering (meist um die 0,1-0,3%), man bezeichnet ihn als Filtrationsfraktion. Er kann aber bei höherem Filtrationsdruck ansteigen, z.B. auf 20% in renalen Glomeruli (GFR typischerweise 20% des RPF).
 
Entlang der Kapillarpassage nimmt der kapilläre Blutdruck einerseits ab, der kolloidosmotische andererseits zu; der effektive Filtrationsdruck nimmt zwar ab, sein Betrag bleibt aber (zumindest in gut durchbluteten Kapillaren) in aller Regel positiv.

 
Filtrierte Flüssigkeit wandert durch das Interstitium und mündet in Lymphgefäße
(Drainage des Gewebes); das Lymphsystem transportiert interstitielle Flüssigkeit in den Kreislauf



 
Die Starling-sche Filtrationsgleichung postuliert Folgendes:
 

 
     Der Filtrationskoeffizient Kfc (ml/min/mmHg) st eine Umrechnungszahl, die aus dem effektiven Filtrationsdruck die Errechnung einer Strömung (Filtration = Volumen / Zeit) erlaubt:

Filtration = effektiver Filtrationsdruck mal Filtrationskoeffizient

Beispielsweise ergibt sich für die glomeruläre Filtration in den Nieren bei einem effektiven Netto-Filtrationsdruck von 10 mmHg und einer GFR von 120 ml/min ein Kfc von 12 ml/min/mmHg.
 
     Die hydrostatischen Drucke in der Kapillare (Blutdruck) und außerhalb der Kapillare (Gewebedruck) bestimmen den hydrostatischen Netto-Filtrationsdruck. Der kapilläre Blutdruck - und damit die Filtration - hängt von den Strömungswiderständen vor (Arteriole, präkapillär) und nach der Kapillare ab (postkapillär; im Falle z.B. der Nierenglomeruli durch in Serie nachgeschaltete Widerstandsgefäße - vasa efferentia - gesteuert). Präkapilläre Kontraktion senkt, postkapilläre steigert die Filtration.

Kontraktion postkapillärer Venolen steigert Filtrationsdruck und Auswärtsfiltration.

Der präkapilläre Widerstand (RA) ist typischerweise ~4-mal höher als der postkapilläre (RV), sodass der Kapillardruck viermal stärker auf Änderungen des venösen als auf solche des arteriellen Drucks anspricht (der Kapillardruck liegt näher am venösen Druck) - und: Venöse Drucksteigerung erzeugt leicht Ödeme, arterielle nicht. Außerdem kommt es auf den Einfluss sympathischer Impulse an, die den Quotienten RA/RVerhöhen und dadurch den Kapillardruck senken können (Rückresorption von Flüssigkeit aus dem Gewebe kann nach Blutverlust auftreten und dient der raschen Restitution des Blutvolumens).
 
     Der kolloidosmotische (onkotische) Druck hängt vom Unterschied der Eiweißkonzentration (innen - außen) und dem Betrag des Reflexionskoeffizienten ab. Er fördert die Resorption von Flüssigkeit in die Kapillare (Gegeneffekt zum filtrationsfördernden Blutdruck) und beträgt normalerweise ~25 mmHg (~3,3 kPa), eine normale Konzentration von Plasmaeiweiß (~70 g/l) vorausgesetzt; Albumin macht etwa 90% des gesamten kolloidosmotischen Effekts aus.

Der kolloidosmotische Gradient kann sich dynamisch verändern und weist regionale Unterschiede auf:
 
      In den Kapillaren der Beine kann die Filtrationsfraktion durch mehrstündiges ruhiges Sitzen ("economy class syndrome") durch Auswärtsfiltration (das Fußvolumen nimmt dabei um ~30 ml/h zu) von wenigen Promille auf bis zu 27% ansteigen (was den Lymphfluss aus den Beinen steigert), der kolloidosmotische Druck im Blut der Beinvenen kann von 25 auf bis zu ~45 mmHg fast verdoppelt werden; der kolloidosmotische Druck des Blutplasmas im gesamten Kreislauf steigt dabei um bis zu 20% (von 25 auf ~30 mmHg) 
 
      In den vasa recta der Nierentubuli ist der Betrag des kolloidosmotischen Drucks aufgrund der vorausgegangenen intensiven glomerulären Filtration ~40 mmHg. Das ergibt eine starke absorptive Kraft für die Rückresorption von Flüssigkeit in die Gefäße
 
      Im Lungengewebe herrscht ein hoher (16-20 mmHg) kolloidosmotischer Druck (Proteinkonzentration ~70% derjeniger im Blutplasma); die kapilläre Filtration ist dadurch minimiert.
 


     Der Reflexionskoeffizient (σ, Sigma) kann definiert werden als der effektive (beobachtete) kolloidosmotische Druck πeff  dividiert durch den theoretisch vollständigen (idealen) kolloidosmotischen Druck πid:

σ = πeff / πid

Der Reflexionskoeffizient σ beträgt für Plasmaproteine bei den meisten Kapillarwänden zwischen 0,8 und 0,95 (80-95% des theoretischen Komplettdrucks).

σ ist ein Gewichtungsfaktor, der durch die Proteindurchlässigkeit der Kapillarwand gegeben ist. Sind Poren in der Kapillarwand völlig undurchlässig für Eiweiß, ist ihr Reflexionskoeffizient = 1 (100% der Teilchen werden reflektiert, volle Auswirkung des kolloidosmotischen Effekts); ist sie für Eiweiß durchlässig (Milz, Leber), ist der Reflexionskoeffizient nahe bei null, es tritt praktisch kein kolloidosmotischer Effekt auf und die Filtration ist nur durch den hydrostatischen Druckunterschied gesteuert:
 

> Abbildung: Reflexionskoeffizient
Nach einer Vorlage in Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018

Enge Poren lassen den Durchtritt von Proteinen nicht zu (sterische Exklusion, Reflexion 100%, links). In diesem Fall kommt der volle kolloidosmotische Effekt zum Tragen.
  
Wird jedes zweites Teilchen zurückgehalten, ist [σ]=0,5 (50% reflektiert, Mitte); der kolloidosmotische Effekt ist auf die Hälfte reduziert (z.B. 12,5 statt 25 mmHg).
  
Offene Poren halten die Teilchen nicht zurück (0% Reflexion, rechts), Plasmaproteine üben keinen onkotischen Effekt aus (z.B. Lebersinusoide)


Die Eiweißkonzentration im Plasma ist höher als in der interstitiellen Flüssigkeit, daraus ergibt sich ein kolloidosmotischer (onkotischer) Druck, der bis zu bis 25 mm Hg betragen kann - je nach Durchlässigkeit der Gefäßwand. Die interstitielle Proteinkonzentration (Ci) hängt von zwei Größen ab:
 
      Einerseits (Js) dem Transport von Proteinmolekülen durch die Kapillarwand (transendothelialer Caveola-Vesikel-Mechanismus, s. unten),
 
      andererseits (Jv) der Strömung von Wasser aus der Kapillare (Auswärtsfiltration); es gilt die interstitielle Verdünnungsgleichung:

Ci = Js / Jv

Die interstitielle Proteinkonzentration ist eine dynamische Variable, sie ändert sich umgekehrt proportional zur Filtration von Wasser in das Interstitium (Auswascheffekt, protein washdown). Findet keine Netto-Filtration statt, nähert sich die Eiweißkonzentration im Interstitium der im Blutplasma an (der "large pore"
Caveola-Vesikel-Mechanismus bringt weiterhin Protein aus dem Blut, unabhängig von der Filtration).
 
Hauptverantwortlich für den
kolloidosmotischen Druck ist die Anwesenheit von Albumin (Molekulargewicht knapp 70 kDa), Globuline tragen zum kolloidosmotischen Druck wesentlich weniger bei (höheres Molekulargewicht, relativ geringe Molekülzahl). Albuminmangel (z.B. im chronischen Hungerzustand) äußert sich besonders durch abnehmenden kolloidosmotischen Druck und damit überschießende kapilläre Filtration, was (bei Überforderung des Lymphabflusses) zu Ödemen führen kann (Hungerödem).
 

Bei starkem Blutverlust geht nicht nur Hämoglobin verloren (und die Sauerstofftransportkapazität des Blutes nimmt ab), der Volumenverlust (reduziertes Blutvolumen) führt auch zu sinkenden Filtrationsdrucken in der Mikrozirkulation - vor allem durch präkapilläre Vasokonstriktion, was den Kapillardruck senkt -, und das Druckmuster ändert sich zugunsten osmotischer Absorption interstitieller Flüssigkeit. Das führt dazu, dass das Blut "verdünnt" wird (ähnlicher Effekt wie bei einer Kochsalzinfusion: "Autotransfusion") und der Hämatokrit absinkt (typischer Befund nach intensiver Blutung).
  
Erst die durch resultierenden O2-Mangel angeregte Blutbildung normalisiert nach stärkerem Blutverlust allmählich Erythrozytenzahl, Hämatokrit und Hämoglobinkonzentration im Blut.
 
Wovon hängt die Durchlässigkeit der Kapillarwand ab?
  

Der Durchtritt von Stoffen durch die Wand von Austauschgefäßen (Kapillaren, kleinen Venolen) ist von mehreren Faktoren abhängig, wie sterische Exklusion (Reflexionskoeffizient s. oben), Porenradius und -länge, restringierte Diffusion; diese Einflussgrößen können in einer Zustandsvariablen zusammengefasst werden, die als Permeabilität bezeichnet wird. Sie ist definiert als die Diffusion eines Stoffes pro Membranfläche pro Konzentrationsunterschied des Stoffes (analog zum Fick'schen Diffusionsgesetz) und hat die Dimension einer Geschwindigkeit (z.B. 10-6cm/s, Tabelle):

 
Kapillarpermeabilität für gelöste Stoffe
 
Modifiziert nach Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018

Substanz
Masse (Da)
Diffusions-
koeffizient
(10-5cm2/s)
Stokes-
Einstein-
Radius (nm)
Kapillartyp
Permeabilität
(10-6cm/s)
O2
32
2,11
0,16
kontinuierlich
105
Harnstoff
60
1,90
0,26
kontinuierlich 26-28
Glukose
180
0,91
0,36
kontinuierlich 9-13
Saccharose
342
0,72
0,47
kontinuierlich 6-9




zerebral
0,1




fenestriert
>270
Albumin
69.103
0,085
3,55
kontinuierlich 0,03-0,01




fenestriert
0,04
 
Der nach der Stokes-Einstein-Gleichung aus Viskosität und Strömungskoeffizient berechnete Radius diffundierender Teilchen wird in dieser Tabelle als "Stokes-Einstein-Radius" bezeichnet

Die Tabelle zeigt u.a., dass Kapillaren für Sauerstoff (fettlöslich, freier Durchtritt durch Endothelzellmembranen) mehrere tausend mal permeabler sind als für Glukose (wasserlöslich, Diffusion nur parazellulär oder durch Transportersysteme der Membranen); dass Glukose etwa tausendmal leichter durch die Endothelbarriere gelangt als Albumin; und dass zerebrale Kapillaren besonders dicht, fenestrierte besonders permeabel sind (Unterschied bei Saccharose >1:2700).

Die geringe Permebilität für Albumin erklärt einerseits den kolloidosmotischen Effekt; andererseits ist ein transkapillarer Durchtritt von Proteinmolekülen möglich (Transportproteine, Immunglobuline), der in der Tatsache der Proteinkonzentration in Lymphflüssigkeit (20-70% der Konzentration im Blutplasma) zum Ausdruck kommt.

Die sehr unterschiedliche Permeabilität verschiedener Kapillarwände ist nicht mit differenter Porenweite, sondern Unterschieden in der Anzahl offener Poren (typischerweise
~10%) zu erklären. Einen entscheidenden Einfluss auf den effektiven Porendurchmesser scheint die Glykokalix zu haben (s. weiter unten). Binden sich Albuminmoleküle an die Glykokalix, reduziert sich die Kapillarpermeabilität; umgekehrt wird die Permeabilität durch Andauen ihrer Matrix erhöht. Das würde auch erklären, warum der Reflexionskoeffizient für Proteine bei verschiedenen Kapillartypen trotz mehrhundertfacher Unterschiede der hydraulischen Leitfähigkeit (s. unten) ziemlich konstant bleibt (0,8-0,95). Negativ geladene Makromoleküle (z.B. Albumin) gelangen schwerer durch Kapillarwände als neutrale oder positiv geladene, was ebenfalls auf die funktionelle Bedeutung der (negativ geladenen) Glykokalix für die Permeabilität hinweist.

Die Basalmembran liegt den Endothelzellen außen an und hat Stütz-, Filter- und Leitfunktion.
Endothelzellen und Basalmembran haben unterschiedliche Stoffdurchlässigkeit. Fettlösliche Stoffe können die Kapillarwände relativ leicht durchdringen. Manche Kapillaren lassen nur kleine Moleküle passieren, andere auch große; teils erfolgt der Austausch selektiv durch spezielle Transporter.

Für den Durchtritt von Substanzen zwischen Blutbahn und extravasalem Kompartiment stehen üblicherweise zwei Wege zur Verfügung: Durch die Endothelzellen (transzellulär) oder durch das Schlussleistensystem zwischen den Zellen (parazellulär - <Abbildung):
 

<Abbildung: Der parazelluläre Weg: Kapilläre Gefäßwandstruktur
Nach Bungaard M, The three-dimensional organization of tight junctions in a capillary endothelium revealed by serial-section electron microscopy. J Ultrastruct Res 1984; 88: 1-17

Dreidimensionale Rekonstruktion der Struktur von Herzmuskelkapillaren aus elektronenmikroskopisch untersuchten Serienschnitten. Schlussleisten (junctional strands) ziehen in 2-3 Lagen mit der Gefäßachse und bilden dichte tight junctions zwischen benachbarten Endothelzellen.
 
Die Leisten sind über Verzweigungen miteinander verbunden und durch zahlreiche Lücken unterbrochen. Durch diese bewegen sich Moleküle parazellulär zwischen Lumen (Blut) und Interstitium (Gewebe). Die Lücken sind 150-200 nm lang

     Der parazelluläre Weg zwischen den Endothelzellen steht hydrophilen Molekülen offen; die vorhandene Austauschfläche ist allerdings gering: Unterbrechungen der tight-junction-Leisten gestatten den Stoffaustausch durch ein System gegeneinander versetzter Spalträume. Diese Spalten machen 0,2-0,4% der gesamten Kapillaroberfläche aus.

Das Schlussleistensystem mutet ein wenig wie ein Irrgarten an: Die aus verschiedenen Kontaktmolekülen -
Occludin und Claudin (Bestandteile von tight junctions),
E-Cadherin (stabilisiert Kontakte zwischen Endothelzellen),
Zonula-occludens-Protein (ZO-1),
Junctional adhesion molecule (JAM-1),
Catenine (Schaltstellen zwischen Cadherinen und Aktinfilamenten),
Actinin (notwendig für die Anheftung von Aktinfilamenten)
 
 - aufgebauten leistenförmigen Strukturen weisen einertseits Querverbindungen, andererseits Unterbrechungen auf (<Abbildung), zwischen denen sich Wasser- und wasserlösliche Moleküle slalomartig hindurchdrängen und so zwischen Blut und Interstitium wechseln können. Die interzellulären Kontaktproteine - Claudin, Occludin, JAM an tight junctions einerseits, Cadherine (die durch Ca++ stabilisiert werden) und Catenine andererseits - sind über
α-Actinin mit Aktinfilamenten in der Zelle verknüpft.

Der Durchtritt ist relativ einfach z.B. in Darmkapillaren, enger in Kapillaren des Herzmuskels, noch komplizierter im Skelettmuskeln usw.
Weite und Zahl der Lücken bestimmt die parazelluläre Permeabilität des Endothels. Darüber hinaus ist das System dynamisch: So kann ein [cAMP]-Anstieg rasch zu einer Erhöhung der Zahl an Schlussleisten führen, was die Permeabilität des Endothels senkt.

Kapillaren mit diskontinuierlichem Endothel haben große parazelluläre Austauschflächen, durch die Moleküle durchtreten können. Dies hängt allerdings von den Ladungsverhältnissen ab: So werden Albuminmoleküle von der Glomerulumkapillare aufgrund deren negativer Aufladung von der Filtrierung weitgehend ausgeschlossen.
 
      Für den Transport durch die Endothelzellen müssen hauptsächlich transmembranale Möglichkeiten genutzt werden (Vorteil: große Membranfläche): Die Zellmembran ist für lipophile (Lösung in der Membran) oder auch sehr kleine hydrophile Moleküle relativ leicht permeabel (Membranporen: ~0,3 nm Durchmesser, das funktioniert z.B. für Harnstoff mit 0,2 nm, aber nicht mehr z.B. für Zucker- oder Aminosäuremoleküle); größere polare Stoffe sind auf die zahlreichen "Kanäle", Transporter und "Pumpen" angewiesen, um durch die Membranbarriere zu gelangen.
 

>Abbildung: Shuttling: Das Caveola-Vesikel-System einer Endothelzelle
Nach Frøkjaer-Jensem J, The plasmalemmal vesicular system in capillary endothelium. Prog Appl Microcirc 1983; 1: 17–34

Rekonstruktion aus elektronenmikroskopischen Serienschnitten. Die meisten Bläschen stehen mit dem extrazellulären Raum - luminal oder interstitiell - in Verbindung, nur wenige isolierte Vesikel sind zu sehen. Einstülpungen der Oberflächenmembran (caveolae) tragen ein Clathringerüst (nicht gezeigt) und werden als coated pits (beschichtete Vertiefungen) bezeichnet.
 
Offene Ketten von Bläschen können direkte Verbindungen zwischen den beiden Seiten aufbauen und für Makromoleküle Passagetunnel aufbauen. Wie bedeutsam dieser Mechanismus für den transkapillären Transport von Makromolekülen ist, bleibt umstritten


      Eine weitere Möglichkeit ist die des "Shuttling" durch die Zelle mittels rezeptor-mediierter Endozytose und anschließender Exozytose am anderen Zellpol (Transzytose). Auf diese Weise können z.B. Lipoproteine oder Transferrin aus dem Blut in das Interstitium gelangen (>Abbildung). Dabei bilden sich gelegentlich auch durchgehende "Passagetunnel" (transendotheliale Kanäle) durch transientes Konfluieren mehrerer Caveolae bzw. Vesikel. Die als Caveolae bezeichneten Einstülpungen der Zellmembran sind auf der zytoplasmatischen Seite mit Caveolin bedeckt und tragen Rezeptoren für Albumin, Transferrin, Coeruloplasmin, Insulin.
 
Nach dem Feinaufbau der Kapillarwand unterscheidet man (<Abbildung):
 

<Abbildung: Kapillartypen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Kontinuierliche Kapillarwände (z.B. im Gehirn) weisen die niedrigste, diskontinuierliche (z.B. in der Leber) die höchste Permeabilität auf.

Coated pits sind clathrinbedeckte Einstülpungen, die im Rahmen der Endozytose zu Vesikeln werden und Teil des Caveola-Vesikel-System sind


       Kontinuierliche Kapillarwände - dieser Typus findet sich am häufigsten im Körper (Skelettmuskel, Herzmuskel, Haut, Lunge, Bindegewebe, Fettgewebe). 1-3 Endothelzellen bilden den Kapillarquerschnitt, umgeben von einer Basalmembran sowie fallweise Perizyten, die regulativ tätig und kontraktil sein können. Die transkapilläre Diffusionsstrecke beträgt ~0,3 µm. Die Spalten zwischen den Endothelzellen sind nur 10-15 nm weit, sie lassen wegen der Glykokalix (die sich wie eine Matte über die luminale Seite der interzellulären Spalten legt) nur kleine Moleküle passieren. Das Caveola-Vesikel-System (s. oben und >Abbildung) kann auch Makromoleküle transferieren, wenn auch nur vereinzelt: Der Reflexionskoeffizient (σ) beträgt fast 1, der kolloidosmotische Effekt kommt im Starling-Gleichgewicht deutlich zum Ausdruck.

In manchen Geweben mit besonders selektiven Permeabilitätsansprüchen fehlen diese Spalten ganz, stattdessen sind die Endothelzellen durch tight junctions (Schlussleistensysteme) eng miteinander verknüpft (Blut-Hirn-Schranke, Blut-Hoden-Schranke).

      Fenestrierte Kapillarwände haben eine mindestens 10-fach größere Permeabilität für kleinmolekulare Stoffe als kontinuierliche, der Reflexionskoeffizient (σ) hat einen Betrag deutlich unter 1. Fenestrierte Kapillaren finden sich in der Niere, in exokrinen und endokrinen Drüsen, im Darm (Mukosa), in den plexus chorioidei, Gelenksauskleidungen (Synovia), im Ziliarkörper des Auges. Fenestrierungen (~50-70 nm Durchmesser) erleichtern den Durchtritt auszutauschender Stoffe, sind aber von einer Glykokalix-Matte bedeckt (>Abbildung). Die Fenster der Glomerulumkapillaren in der Niere sind offen, andere mit einer dünnen (4-5 nm), aus Glykoproteinen aufgebaute Membran versehen, die eine Struktur wie Speichen eines Wagenrades aufweist, zwischen denen filtrierte Moleküle die Seite wechseln.
 

>Abbildung: Transportwege über die Kapillarwand
Nach einer Vorlage in Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018
Gase und lipophile Stoffe (z.B. Alkohol) können durch das Endothel diffundieren (Mitte).
 
Wasser und gelöste kleine Teilchen gelangen vorwiegend über das kleinporige System (interzelluläre Spalten, fenestrae) in das Interstitium. Dabei diffundieren sie durch die Glykokalix. Für Wasser stehen auch Aquaporine für eine transzelluläre Passage zur Verfügung (rechts).
 
Bei Entzündungen öffnen sich interzelluläre Spalten und Lücken in der Glykokalix (links)

       Diskontinuierliche Kapillarwände - hier finden sich neben Fenestrierungen auch große Spalträume (>100 nm weit) zwischen den Endothelzellen. Die Basalmembran ist nicht durchgehend; folglich können nicht nur Makromoleküle (Leber), sondern u.U. auch Blutkörperchen zwischen Intra- und Extravasalraum durchtreten (Milz). Man spricht von Sinusoiden; die Permeabilität ist extrem hoch, der Betrag des Reflexionskoeffizienten (σ) ist nahe Null.

Über Diffusion und das Fick'sche Gesetz s. dort
  
Der kapilläre Austausch kleiner Moleküle erfolgt hauptsächlich durch Diffusion. Alle Teilchen, die sich in der Mikrozirkulation bewegen (Wasser, gelöste Stoffe, Lipide), können dies - außer durch Strömung mit dem Blut - mittels Diffusion (Konzentrationsgradienten folgend) oder Filtration (konvektiv) tun. Die transkapilläre Passage - z.B. von Glukose - erfolgt zum Großteil durch Diffusion (nicht Filtration) - z.B. im ruhenden Skelettmuskel 98% des Übertritts von Glukose aus dem Blut in das Gewebe (vs. 2% durch Konvektion).


<Abbildung: Ermittlung der Kapillarpermeabilität über die hydraulische Leitfähigkeit (Landis-Michel-Methode)
Nach Harper SJ, Bates DO. Endothelial permeability in uremia. Kidney International 2003; 63: S41-4

Links: Eine Mikropipette wird in eine Blutkapillare eingeführt. Diese wird am anderen Ende abgedichtet (Blockierstelle). Die druckabhängige Passage von Flüssigkeit durch die Kapillarwand wird anhand der Abstandsänderung von Erythrozyten in der Kapillare ermittelt. Das Bild deutet den parazellulären Durchtritt von Flüssigkeit an (transendotheliale Strömung, transendothelial flux)
 
Rechts: Die Neigung der Regressionsgeraden zwischen transendothelialem Flux (Filtration) und Kapillardruck ergibt die hydraulische Leitfähigkeit (Lp), der Schnittpunkt (grün) den Kapillardruck, bei dem Kräftegleichgewicht herrscht, d.h. keine Flüssigkeit durch die Gefäßwand passiert


Der Blutdruck in den Kapillaren ist abhängig von Körperlage, Sympathikustonus, Autoregulation und metabolischen Faktoren; das Ausmaß, in dem der kolloidosmotische Effekt zum Tragen kommt, hängt vom Betrag des Reflexionskoeffizienten ab. Ist der hydrostatische Druck (netto) größer als der (effektive) onkotische, wandert Flüssigkeit aus der Kapillare in das Gewebe (und wird von Lymphgefäßen weitertransportiert); überwiegt der Betrag des kolloidosmotischen Effekts, wird keine Flüssigkeit filtriert (z.B. wenn man die Hand über das Niveau des Kopfes hebt, was aus hydrostatischen Gründen Venen und Kapillaren kollabieren lässt).

Der mittlere Kapillardruck hängt von verschiedenen Umständen ab.

      Bei aufrechter Körperlage ist es vor allem der hydrostatische Druckgradient. Im Stehen herrschen umso höhere (venöse, arterielle und Kapillar-) Drucke, je weiter unten sich die Region befindet. Im Kopf finden sich im venösen und kapillären Bereich einer aufrecht stehenden oder sitzenden Person teilweise subatmosphärische Druckbeträge; im Berich der Füße stark positive Beträge (pro Meter Höhenunterschied um 100 cm Wassersäule oder 75 mmHg oder 10 kPa).

      In den Glomerulumkapillaren dei Niere wird ein hoher Blutdruck (um 50 mmHg) eingestellt (Widerstand der vasa efferentia), dadurch ist der erforderliche hohe Betrag der glomerulären Filtration sichergestellt.

      Leber und Milz liegen etwa auf der Höhe des venösen hydrostatischen Indifferenzpunktes; Veränderungen der Körperlage bewirken an ihrem anatomischen Ort nur geringe Druckschwankungen - und damit kaum Filtrationseffekte. Da der Betrag des Reflexionskoeffizienten in diesen Organen extrem niedrig ist, hängt das Ausmaß der Filtration so gut wie ausschließlich von hydrostatischen Filtrationskräften ab - Kolloidosmose spielt hier keine Rolle.
 


Diffusion transportiert täglich geschätzte 80,000 Liter Wasser und 20 kg Glukose über die Kapillarwände einer erwachsenen Person (zum Vergleich: der tägliche Glukoseverbrauch des Körpers beträgt ~0,4 kg). Die meisten dieser Moleküle hüpfen lediglich durch die Kapillarwand mehrfach hin und her, ohne tiefer in das Gewebe einzudringen - es sei denn, es besteht ein Konzentrationsgradient (z.B. durch kontinuierlichen Glukoseverbrauch), dem dann ein stetiger Strom durch Diffusion folgt, wie z.B. für Glukose im Muskelgewebe (vgl. oben).

Im Körper werden innerhalb eines Tages schätzungsweise
~10 l Filtrat gebildet. Dieses nimmt gelöste Stoffe mit sich (solvent drag). Dieser Transport erfolgt im Wesentlichen parazellulär, d.h. über Spalten zwischen den Endothelzellen hindurch.

      Eiweißmoleküle wandern kontinuierlich aus dem Plasma ins Gewebe. Das tun sie durch transepithelial-vesikulären Transport ( s. dort), der langsam aber stetig, parallel zum - und unabhängig vom - kolloidosmotischen Effekt erfolgt. Kapillaren mit diskontinuierlicher (offener) Wand, wie in Leber, Milz oder Knochenmark lassen allerdings freien Durchtritt von Proteinen zu.

      Weiters findet je nach Erfordernis ein Austritt von Leukozyten (weißen Blutkörperchen) in das Interstitium statt (Diapedese).
 
Endothelien: Funktion und Regulation
 
Die Summe aller Endothelzellen des Körpers einer erwachsenen Person macht mehrere hundert Gramm aus - insgesamt das Gewicht eines Organs (zum Vergleich: Beide Nieren zusammen wiegen ~300 Gramm).

Extraktion: Betritt eine Substanz mit dem Blutstrom eine Kapillare und diffundiert ein Teil davon in das Interstitium, ist die Konzentration des Stoffes im Blut des venösen Kapillarschenkels (cV) geringer als beim arteriellen "Eingang" (cA). Der Verlust während der kapillaren Passage wird als Extraktion (E) bezeichnet und ist definiert als Fraktion der arteriellen Konzentration: E = (cA-cV) / cA. Betritt beispielsweise Blut mit einem Glukosespiegel von 5 mM eine Kapillare und verliert einen Anteil an das Gewebe (das Glukose verbraucht und dadurch die interstitielle Konzentration absenkt), sodass das Blut beim Verlassen der Kapillare nur noch eine Glukosekonzentration von 4,5 mM aufweist, sind aus dem Blut 10% der Glukose verschwunden (0,5 / 5,0) - die Glukoseextraktion beträgt in diesem Fall 0,1 oder 10%.

Multipliziert man die Extraktion mit der entsprechenden Plasmaströmung (QP) durch die Kapillare(n), erhält man die Clearance (CL): CL = E.
QP. Zum Beispiel: Eine aktive Muskelgruppe weist eine Plasmaströmung von 1 l/min auf und zeigt eine Glukoseextraktion von 10%; dann beträgt die Glukoseclearance dieser Muskelgruppe 100 ml/min.

Austauschkapazität: Der kapilläre Stoffaustausch hat jeweils eine Obergrenze - je nachdem, welcher Mechanismus den Austausch begrenzt. Ist die Permeabilität für den transportierten Stoff sehr hoch, dann gleicht sich die Konzentration im Blut sehr schnell der im Interstitium an (rasche Äquilibrierung), die Perfusion ist der limitierende Faktor, z.B. für Atemgase (flow-limited exchange).

Ist die Permeabilität hingegen gering, findet nur geringe transkapilläre Diffusion statt (langsame Äquilibrierung) und ist bei Verlassen der Kapillare noch nicht abgeschlossen, wie bei großen, lipophoben Molekülen; dann ist die Diffusion der limitierende Faktor für den Austausch (diffusion-limited exchange). Steigerung der Durchblutung verbessert in diesem Fall den Stoffaustausch kaum - außer, die Durchblutung wirkt sich auf die Permeabilität aus, z.B. durch Öffnung vorher verschlossener Kapillaren (capillary recruitment).

Die folgende Tabelle quantifiziert exemplarisch den Unterschied des kapillären Glukosetransports in ruhender und intensiv belasteter Skelettmuskulatur:

 
Glukosetransport Blut zu je 100g Muskel
 
Nach Crone C, Levitt DG, in Renkin / Michel (eds): Handbook of Physiology: the Cardiovascular System, Section 2, Vol IV, Microcirculation. American Physiological Society, Bethesda, MD 1984

Ruhe
Belastung
Quotient
Glukoseverbrauch 1,4 µM/min
60 µM/min 43
arterielle Konzentration
5,0 mM
5,0 mM
1
venöse Konzentration
4,44 mM
4,0 mM
0,9
Extraktion
11,2%
20%
1,8
Perfusion
2,5 ml/min
60 ml/min
24
Dichte perfundierter Kapillaren
250/mm2
1000/mm2 4
Diffusionskapazität
5 cm3/min
20 cm3/min 4
Konzentrationsdifferenz über Kapillarmembran (Durchschnittswert)
0,3 mM
3 mM
10
Mittlere perikapilläre Konzentration
4,7 mM
2 mM
0,4
Radius des Krogh-Zylinders
36 µm
18 µm
0,5
 
Man sieht zum Beispiel, dass der Konzentrationsgradient über die Kapillarwand (Blut zu Interstitium) sich etwa verzehnfacht (von ~0,3 auf ~3 mM/l), bedingt durch den intensiven metabolischen Verbrauch des arbeitenden Muskelgewebes. Der 4-fache Anstieg der Diffusionskapazität liegt am kapillären Recruitment, wohl aber auch an erhöhter Permeabilität (NO-Effekt).

  Zum Konzept des Krogh-Zylinders s. dort
 
Endothelzellen sind langlebig (Monate bis Jahre), Zellteilungen ereignen sich hier nur selten. Wenn sich aber neue Gefäße bilden (Wachstum, Schwangerschaft, Wundheilung), beginnt die Angiogenese an betreffenden Endothelzellen.

Endothelzellen haben sowohl gerinnungsfördernde als auch gerinnungshemmende Funktionen, die je nach Situation mehr oder weniger stark in den Vordergrund treten. Normalwerweise - bei unverletztem Endothel - überwiegt eine antithrombotische Wirkung:
 
      Endothel wirkt als Trennwand zwischen Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren einerseits, subendothelialen prothrombotischen Faktoren (Kollagen und anderen Gewebebestandteilen) andererseits
 
      Endothel sezerniert (blutseitig) Heparansulfat, das über Antithrombin vor Aktivierung von Gerinnungsfaktoren schützt
 
      NO und PGI2 wirken der Aktivierung von Thrombozyzen entgegen, indem sie einem Anstieg der [Ca++] in den Plättchen vorbeugen
 
      Endothelzellen setzen tPA (Gewebeaktivator des Plasminogens) frei. Dieser aktiviert Plasmin aus Plasminogen, Plasmin baut allfällig vorhandenes Fibrin ab
 
      Endothelzellen exprimieren (blutseitig) CD39, das (plättchenaktivierendes) ADP zu (unwirksamem) AMP abbaut

Beschädigung des Endothels bedeutet einen Verlust dieser Schutzfunktionen; Faktoren wie Plättchenaktivator oder vWF (>Abbildung) werden freigesetzt und wirken prothrombotisch.

Endothelzellen bilden Glykoproteine, die als vonWillebrand-Faktor (vWF) bezeichnet werden und als stabförmige Tubuli zu Speicherorganellen - sogenannten
Weibel-Palade-Körperchen - gebündelt vorliegen. Sie werden laufend in geringer Menge an das Blut abgegeben, wo sie als Träger für Faktor VIII dienen und sich an Gerinnungsvorgängen beteiligen. NO und PGI wirken nicht nur vasodilatierend, sondern hemmen auch die Plättchenaggregation.
 

>Abbildung: Funktionen des Endothels
Nach einer Vorlage in Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018

ACE = Angiotensin converting enzyme, EDHF = Endothelium-derived hyperpolarizing factor(s), NO = Stickstoffmonoxid, PGI2 = Prostazyklin, vWF = von-Willebrand-Faktor

Weibel-Palade-Körperchen sind tubuläre Zellorganellen, sie speichern Faktoren wie den von-Willebrand-Faktor und können diese bei Ischämie innerhalb von Sekunden freigeben

Arterielle Endothelzellen sind mechanosensibel, sie können auf Scherbelastungen reagieren, sowie auf zahlreiche vasoaktive Substanzen, z.B. Azetylcholin (cholinerge Rezeptoren). Sie reagieren mit der Sekretion vasoaktiver Substanzen wie Stickstoffmonoxid, Prostazyklin, Endothelin.

Diese Stoffe gelangen parakrin zu Nachbarzellen, insbesondere glatten Muskelzellen. So wird z.B. die Durchblutung von Muskeln (inklusive Myokard) auf lokaler Ebene bedarfsabhängig geregelt. Es kommt auch zu interzellulärer Signalübertragung via myoepithelialer gap junctions (>Abbildung):

Strömen Ca++-Ionen in Endothelzellen ein (>Abbildung), sprechen u.a. kalziumsensitive Kaliumkanäle an, was den Kaliumausstrom erhöht und das Endothel hyperpolarisiert. Das erhöht den Gradienten für den Ca++-Einstrom und kann sich über gap junctions auf umliegende glatte Muskelzellen - im Sinne einer Vasodilatation - auswirken. Endothelzellen sind mit Kaliumkanälen vom Typ SKCa und IK
Ca ausgestattet, glatte Gefäßmuskelzellen mit solchen vom Typ BKCa.

Scherbelastung am Endothel induziert - offenbar über die Glykokalix - die endotheliale NO-Synthase (eNOS). In den Signalweg ist Phosphatidylinositol-3-Kinase eingeschaltet, diese aktiviert Proteinkinase B und diese wiederum eNOS (phosphorylierte eNOS wird empfindlicher gegenüber Ca++/Calmodulin). Nachdem Blut ständig am Endothel vorbeifließt, bedeutet das eine kontinuierliche NO-Produktion. Erhöht sich die Belastung, z.B. bei Muskelaktivität, steigt auch die NO-Synthese, und die betroffenen Arteriolen reduzieren ihren Wandtonus und Fließwiderstand (flow-induced vasodilatation).

NO erhöht auch die Kapillarpermeabilität und begünstigt so z.B. die Versorgung der Muskelzellen mit Glukose aus dem Blut. Der Mechanismus involviert cGMP in den Endothelien, das auch durch atriale natriuretische Peptide vermehrt wird. Umgekehrt senkt erhöhtes [cAMP] die Kapillarpermeabilität, was u.a. eine Senkung der Durchlässigkeit als Wirkung aktivierter adrenerger (ß2-) Rezeptoren erklärt.
     Endotheliales cGMP steigert, cAMP senkt die Kapillarpermeabilität.

Das Endothel produziert konstitutiv (ohne Außenreiz) Prostazyklin (PGI2), das vasodilatatorisch wirkt und an der Perfusionssteigerung in der Haut beim Schwitzen teilhat. Die
stark vasokonstriktorisch aktiven Endotheline werden ebenfalls in geringem Ausmaß konstitutiv gebildet, ihre Freisetzung ist steigerbar durch diverse Reize wie Hypoxie, Angiotensin II, Vasopressin, Vibration, Thrombin.

Endothelzellen können enzymatisch aktiv werden, z.B. aktivieren sie Angiotensin II aus der Vorstufe ATI über angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE).

Über die Rolle des Endothels bei der Diapedese von Leukozyten s. dort
 

<Abbildung: Blick auf Endothelzellen von der Fläche (oben) und im Schnittbild (unten)
Nach einer Vorlage in Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018

Die interzellulären Verbindungen sind großteils dicht, bis auf 15-20 nm breite offene Spalten mit tight junctions, die eine parazelluläre Passage von Wasser und kleinen hydrophilen Teilchen erlaubt.
 
Eine aus Hyaluronsäure (rote Schleifen), Sialoglykoprotein und Syndekan-1 aufgebaute Glykokalix bedeckt die luminale Seite der Endothelzellen. Ein oberflächlich gelegenes Aktingerüst (cortical web) verankert lumenseitig alle ~100 nm die Glykokalix, auf der Gegenseite über Anheftungskomplexe (focal contact points) die Basalmembran an der Endothelzelle


Aktinmoleküle bauen in Endothelzellen einerseits ein oberflächliches Verankerungsnetz auf (cortical actin), an dem sich z.B. durchwandernde Leukozyten via Integrine abstützen oder die Glykokalix mittels Filamin und anderen Proteinen befestigt; andererseits bilden sie Aktinfilamente, die (über α-Actinin) an einem Komplex aus Cateninen und Cadherin ansetzen. Dieser haftet sich an spiegelbildliche Komplexe der Nachbarzelle; Ca++-Ionen sind für die Versteifung dieser Kontakte notwendig.

Zusammen mit Myosinmolekülen baut Aktin Stressfasern auf, die gürtelförmig am Rand der Zellen positioniert sind (junctional bands) und die Endothelzelle an Anheftungskomplexen (focal contacts) über Vinculin, Talin (intrazellulär), Integrin (transzellulär), Laminin, Kollagen und Fibronektin (extrazellulär) an der Basalmembran befestigen. Das ist insbesondere in Arterien wichtig, wo diese Fixierungen den durch die Blutströmung bedingten Scherkräften widerstehen müssen. Stressfasern bilden zusammen mit Myosin 2-4 µm lange sarkomerähnliche Strukturen, die ihnen eine Querstreifung verleihen.

Die bis zu einem halben µm dicke Glykokalyx ist stark negativ geladen und stellt eine Barriere für Makromoleküle (insbesondere Protein) dar. Die in ihr verwebte Hyaluronsäure ist mittels CD44 an die Endothelzelle gebunden. Sie überträgt Scherkräfte, die aus der Blutströmung resultieren, auf das Endothel. Ihr Verlust (etwa bei post-ischämischer Reperfusion) hat Folgen: Erhöhte Permeabilität, Ödeme, Anhaftung von Leukozyten etc.

Die bis zu 0,1 µm dicke Basalmembran besteht vor allem aus (sehr belastbarem) Typ IV-
Kollagen, dem haftungsaktiven Glykoprotein Laminin und dem Proteoglykan Perlecan. An Kontaktstellen sind sie regelmäßig mittels Integrin an Aktinfilamente der Endothelzelle geheftet (Anheftungskomplexe, <Abbildung). Die Basalmembran ist eine Stützschicht, sie ist auch für Makromoleküle durchlässig. Vor allem Kapillaren werden durch sie stabilisiert und widerstehen dem Blutdruck; die Basalmembran ist sehr dünn, die Wandspannung daher hoch (Laplace-Gesetz).

Endothelzellen sind über (homozelluläre) gap junctions miteinander verbunden: Über diese werden Teilchen bis zu ~1 kDa Masse ausgetauscht und können elektrische Ströme fließen (Einfluss auf das Membranpotential). Gap junctions zwischen Endothelzellen und anderen (glatten Muskelzellen) nennt man heterozellulär. Beide Arten von gap junctions können aszendierende (lokal geregelte) Vasodilatation vermitteln.

Zum Mechanismus der NO-vermittelten Vasodilatation s. dort
 
Endothelzellen besitzen Rezeptoren, transportieren Stoffe oder wandeln sie um, und beeinflussen die Muskelschicht der Gefäßwände über
 
        kontrahierende (vasokonstriktorische) Faktoren (Angiotensin II, auf Thromboxan-Rezeptoren wirkende Prostaglandine, Endothelin) - diese Faktoren wirken auch mitogen auf glatte Gefäßmuskelzellen, andererseits

        relaxierende (vasodilatatorische) Faktoren (NO, Natriuretische Peptide vom C-Typ, Adrenomedullin, Prostazyklin, oder der Endothelium-derived hyperpolarizing factor EDHF) - diese wirken teils auf glatte Muskelzellen in der Gefäßwand, teils auf Endothelzellen selbst ein. Viele beeinflussen weiters die Mitosebereitschaft der Gefäßmuskelzellen und spielen damit eine Rolle bei Gefäßaussprossung (Neovaskularisierung) und Wundheilung.
 
  Mehr über Vasokonstriktion und Vasodilatation s. dort
 
Ionenkanäle, Membranpotential und Ca++: Endothelzellen können ihre zytosolische [Ca++] (30-100 nM) bis 10-fach steigern - teils aus intrazellulären Speichern im endoplasmatischen Retikulum, teils über den Einstrom von Ionen aus dem Extrazellulärraum. Zwar können Endothelzellen keine Aktionspotentiale bilden (sie sind nicht erregbar), aber sie können ihr Membranpotential zwischen -20 und -60 mV einstellen und exprimieren in unterschiedlichem Ausmaß Kalium- und Kalziumkanäle - sowie Na/K-ATPase, die als elektrogene Pumpe mit ~8 mV zum Membranpotential beiträgt.

Kaliumausstrom hyperpolarisiert Endothelzellen, Kalziumeinstrom depolarisiert sie; zusätzlich werden sie durch Änderungen des Membranpotentials ihrer Nachbarzellen (mit denen sie über gap junctions verknüpft sind) beeinflusst, z.B. im Rahmen aufsteigender Vasodilatation.

Endothelzellen exprimieren keine spannungsgesteuerten, wohl aber Rezeptor- und Speicher-gesteuerte Kalziumkanäle.

Rezeptorgesteuerte Kalziumkanäle: Zahlreiche Signalstoffe, wie Azetylcholin, ATP, Bradykinin, Substanz P oder Thrombin, binden an Rezeptoren, die zur Familie der TRP-Kanäle gehören. Sie aktivieren über G-Proteine Phospholipase C und damit
 
     DAG - was den Einstrom von extrazellulärem Ca++ über rezeptoraktivierte Kanäle (ROC) anregt - sowie
 
     IP3 - dadurch steigt der Zustrom aus im endoplasmatischen Retikulum gespeicherten Ca++ an.

Speichergesteuerte Kalziumkanäle (SOCs: Store operated calcium channels) werden auf intrazelluläre Freisetzung von Ca++ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum hin aktiviert und vermitteln die Einwärtsdiffusion extrazellulären Kalziums. Es gibt Subtypen dieser Kanäle, einer davon ist sehr kalziumselektiv (CRACs: Calcium release-activated channels).

Einige der endothelialen Kalziumkanäle sind durch Scherkräfte aktivierbar (stretch.activated channels).
 
Blut-Hirn-Schranke, Blut-Liquor-Schranke und arachnoidale Schranke
 
Die Blut-Hirn-Schranke findet sich an besonders undurchlässigen Kapillaren im Gehirn: Abgesehen von Wasser und Atemgasen (Sauerstoff und Kohlendioxid) können nur wenige Stoffe (z.B. Glukose) in das Hirngewebe übertreten. Grundlage ist die Struktur der Kapillarwände: Endothelzellen sind durch tight junctions dicht aneinander geschmiegt, was (im Gegensatz zu den meisten Kapillaren im Körper) den Durchtritt polarer Stoffe enorm erschwert (die maximale Molekülgrenze für die Passage beträgt 400-500 Da).


>Abbildung: Zirkumventrikuläre Organe
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

 Zirkumventrikuläre Gewebe sind Stellen, an denen die Blut-Hirn-Schranke aufgehoben ist - ihr Ependym ist fenestriert (Ependymzellen: Tanyzyten).

area postrema, chemorezeptives Organ am Boden der Rautengrube, nahe dem nucl. tractus solitarii  eminentia mediana, Teil des Hypophysenstiels  Epiphyse = Zirbeldrüse  Hypophysenhinterlappen
 
OVLT = organum vasculosum laminae terminalis, liegt vor dem Hypothalamus, enthält Osmorezeptoren und ist vermutlich an der Einstellung von Hunger und Durst beteiligt
 
  Das Subfornikalorgan liegt unterhalb der Fornix im 3. Ventrikel und ist das zentrale Organ für die Steuerung des Durstgefühls (exzitatorische Neuronen fördern, inhibitorische hemmen das Trinkverhalten). Seine Zellen sind angiotensinempfindlich und mit dem Hypothalamus verbunden (nucl. praeopticus)
 
  Das Subkommissuralorgan liegt unter der hinteren Kommissur, ist Teil des Epithalamus (zu dem auch die Zirbeldrüse gehört) und ist wahrscheinlich für die Liquorströmung bedeutsam


  Zum Gehirn als "immunprivilegiertes Organ" s. dort
 
Auch der Transzytose-Weg ist weitgehend versperrt, da die Endothelzellen des ZNS eine niedrige Pinozytoserate aufweisen. Weiters ist die Basalmembran relativ dick ausgeführt, gelegentlich finden sich Perizyten, und schließlich umgeben Astrozytenfortsätze die Kapillaren. Diese können die Ausbildung von tight junctions zwischen Endothelzellen induzieren, steuern also die Kapillarpermeabilität. Auf intensiven Stoffwechsel deutet eine hohe Mitochondriendichte in den Kapillarwandzellen hin.

Aus diesen Eigenschaften der Gehirnkapillaren (tight junctions, geringe Transzytose, dicke Basalmembran, zusätzliche Barrieren bildende Begleitzellen) ergibt sich eine niedrige hydraulische Leitfähigkeit bzw. Permeabilität.
So ist die Blut-Hirn-Schranke für die meisten im Plasma gelösten Stoffe nur schwer zu überwinden. Beispielsweise wird Kalium, das bei Erregung der Nervenzellen in den Extrazellulärraum austritt, von vorbeiströmendem Blut nur langsam “ausgewaschen” und kann das Membranpotential umliegender Nerven- und Gliazellen deutlich beeinflussen (d.h. wegen des geringeren transmembranalen Kaliumgradienten depolarisieren).

Sie beruht weiters auf selektiven Transportmechanismen. S
pezielle Transporter (SLCs, OCTs, OATs, ABC transporter) erlauben auch größeren, polaren Molekülen - u.a. Medikamenten - die Passage (carrier-mediated transport). Der Eintritt benötigter Substanzen wird erleichtert, Abfallprodukte und potentiell toxische Stoffe werden entfernt. Ein Beispiel ist das P-Glykoprotein 1, auch genannt: Permeability glycoprotein (P-gp), Multidrug resistance protein 1 (MDR1), ATP-binding cassette sub-family B member 1 (ABCB1), Cluster of differentiation 243 (CD243). Diese ATP-abhängige Membranpumpe kommt auch in der Leber vor, wo sie z.B. Fremdsubstanzen (Medikamente) in die Galle exportiert, sowie in Darm und Niere, wo sie die Ausscheidung in Tubuli bzw. Darmlumen befördert. Über die Blut-Hirn-Schranke transportiert P-Glykoprotein 1 u.a. Zytokine und Steroide, aber auch Pharmaka.

Die Diffusionsstrecken sind sehr gering: Die Kapillaren sind nirgends weiter als ~25 µm von Parenchymzellen entfernt.

Die Blut-Hirn-Schranke ist im Bereich der zirkumventrikulären Organe aufgehoben (>Abbildung). Das ermöglicht Chemorezeption, neuronale Messung von Hormonkonzentrationen im Blut (Rückkopplung durch Istwert-Messung) und Neurosekretion, aber auch die Wirkung von Medikamenten, die nur an solchen "undichten" Stellen ins Gewebe übertreten können (z.B. das Antiemetikum Domperidon).

Entzündungen können die
Blut-Hirn-Schranke öffnen, wodurch z.B. intravenös verabreichte Antibiotika in entzündeten Gehirnpartien (bakterielle Meningitis!) wirksam werden.

       Die Blut-Liquor-Schranke befindet sich an den plexus chorioidei der Ventrikel. Das Endothel ist hier fenestriert, die Schranke ergibt sich durch tight junctions zwischen Plexuszellen.

       Die arachnoidale Schranke umhüllt das gesamte Gehirn - an der Innenseite der dura mater, bestehend aus mehreren Epithelzell-Lagen. Die innerste Schicht verfügt über tight junctions, hier erfolgt die Abdichtung. Zwar ist diese Barriere nicht durch Gefäße aufgebaut, aber es stülpen sich villi arachnoidales in den sinus sagittalis, und liquor fließt hier aus dem Hirnraum ab.
 
  Mehr über Glia und Liquor s. dort

 
Lymphgefäße transportieren Proteine und Immunfaktoren
  
Lymphe entsteht in fast allen Geweben durch die Drainage des Interstitiums, in das einerseits (Jv) druckabhängig Filtrat aus Kapillaren strömt, andererseits (Js) laufend Protein aus dem Blut gelangt (Caveola- Vesikel- Mechanismus). Daraus ergibt sich ein stetiger Nachschub an Flüssigkeit, dessen Betrag sich mit den Druckverhältnissen ändert. Je höher der effektive Filtrationsdruck, desto mehr Lymphe wird nachgebildet. Lymphe kann auch dann entstehen, wenn der hydrostatische Filtrationsdruck geringer ist als der kolloidosmotische (wie in der Lunge: Voraussetzung ist ein interstitieller Unterdruck).
 

<Abbildung: Lymphtransport
Nach einer Vorlage in Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018

Durch Semilunarklappen separierte  spontanaktive Lymphgefäßsegmente ("Lymphherzen") befördern Lymphflüssigkeit aus Lymphkapillaren und erzeugen so einerseits einen Sogeffekt im Interstitium, andererseits befördern sie Lymphe durch Lymphknoten hindurch (nicht dargestellt) und in den venösen Teil des Kreislaufs.

Links unten: Die schräg zur Gefäßachse orientierten Spalten (~15 nm weit, gut durchgängig für Proteine) zwischen den Endothelzellen der Lymphkapillaren funktionieren wie ein Klappenmechanismus. Ist der hydrostatische Druck im Interstitium (pi) größer als in der Lymphkapillare (pL), kann interstitielle Flüssigkeit über offene Spalten zwischen den Endothelzellen einfließen. Dreht sich der Druckgradient um, werden die "Klappen" durch den Innendruck geschlossen, Lymphe kann nur Richtung Lymphherzen weiterfließen. Die Endothelien sind mittels Fibrillin-Filamenten an umgebenden Strukturen verankert


Das Lymphgefäßsystem hat Klappen, und die Gefäßanschnitte zwischen den Klappen (Lymphangion) kontrahieren rhythmisch - ~8-15 mal pro Minute (“Lymphherzen”). Sie verfügen über eine dem Herzen sehr ähnliche Physiologie: Anspannungs-, Austreibungs-, Entspannungs- und Füllungsphase (Auswurffraktion ~25%), Schrittmacherzellen in der Gefäßwand mit Schrittmacherstrom, schnellen Natrium- sowie L-Typ Kalziumkanälen. Hintereinander geschaltete Lymphangien haben dadurch Pumpwirkung: Lymphgefäße drainieren das Gewebe.

Die Pumpaktion ist notwendig, weil der Druck am Beginn des Systems (Interstitium) niedriger ist als im venösen Mündungsgebiet. In den Beinen kann die Lymphmotorik Drucke bis zu 50 mmHg aufbauen.

Die Lymphkapillaren sind meist nicht kontraktil, sie werden durch verschiedene mechanische Einflüsse (Kontraktion in quergestreiftem Muskel, Darmmotorik, Pulsation benachbarter Arterien) oszillierend unter Druck gesetzt und nutzen ihren Klappenmechanismus (<Abbildung).


Anpassung des Lymphflusses: Der Lymphabfluss richtet sich nach dem Bedarf: Er kann bei vermehrtem Flüssigkeitsausstrom aus den Blutkapillaren bis auf das Zehnfache des Ruhewertes ansteigen (diese Druckabhängigkeit der Transportrate kann als Parallelität zum Frank-Starling-Mechanismus des Herzens gesehen werden: Die Pumpleistung steigt mit dem Volumenangebot).

Dehnung der Gefäßwände erhöht die Frequenz der Lymph-"Pulse" (lokale Regulation). Größere Lymphgefäße sind sowohl noradrenerg-sympathisch (äußere Schicht) als auch
(innere Schicht) peptiderg versorgt (Substanz P), beide - und auch zirkulierendes Adrenalin - steigern den Lymphfluss; Stickstoffmonoxid inhibiert die Lymphpropulsion. 

Unter Ruhebedingungen stammen 30-50% der im ganzen Körper produzierten Lymphflüssigkeit aus der Leber. Bei Druckerhöhungen im Bereich der hepatischen Mikrozirkulation kann dieser Anteil um mehr als das Zehnfache ansteigen.



>Abbildung: Blut- und Lymphkreislauf
Nach einer Vorlage in Praktische Physiologie, 1. Auflage, Brüder Hollinek 1982

Das Interstitium ist die "Umwelt" der Körperzellen und gleichzeitig der Umschlagplatz für Stoffe, die mit dem Kreislauf an- oder abtransportiert werden

In den Lymphknoten wird ein Teil der primären Lymphflüssigkeit (8-12 Liter pro Tag, was einem Eiweißtransport von ca. 10 g/h entspricht) in das Blut rückresorbiert (4-8 Liter pro Tag), Plasmaproteine bleiben zurück und liegen dadurch in der verbleibenden Lymphe konzentriert vor (~60 g/l, ein Betrag nur etwas geringer als im Blutplasma).

Immunologische Funktion: Lymphe transportiert verschiedene Stoffe aus dem Gewebe, darunter zahlreiche Antigene, die über dendritische Zellen von epithelialen Oberflächen in zugehörige (regionale) Lymphknoten gelangen, wo antigenpräsentierende Zellen die spezifische Abwehr anregen.

Pro Tag bildet ein Erwachsener mehrere (vermutlich um die 10) Liter Lymphe (<Abbildung). Täglich gelangen etwa 200 Gramm Plasmaeiweiß durch die Kapillarwände ins Gewebe ( vgl. dort) und werden vom Lymphsystem ins Blut zurückgebracht.

Lymphflüssigkeit ähnelt in ihrer Zusammensetzung dem Blutplasma, nur enthält sie weniger Proteine: Beträgt die Gesamteiweiß-Konzentration im Plasma etwa 70 g/l, liegt dieser Wert im Interstitium im Schnitt vermutlich bei 20-30 g/l (<Abbildung).

Lymphflüssigkeit enthält Gerinnungsfaktoren und kann daher koagulieren.


<Abbildung: Extrazellulärer Kreislauf von Flüssigkeit und Protein
Schema nach Eugene M. Renkin, The American Journal of Physiology 1986; 250: H706-10

Die tägliche Lymphproduktion ist nur schwer abschätzbar. Man kann bei einer erwachsenen Person von etwa 10 Litern pro Tag ausgehen. Die Eiweißkonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit hängt stark vom betreffenden Gewebe an; im Körperdurchschnitt beträgt sie wahrscheinlich 20-30 g/l oder etwa ein Drittel der Proteinkonzentration im Blutplasma - so wie auch in der primären Lymphflüssigkeit.
 
Aus den Lymphknoten werden vermutlich 4-8 Liter (eiweißfreie) Flüssigkeit in Blutkapillaren resorbiert, etwa 4 Liter sekundäre Lymphe gelangen über efferente Lymphgefäße und Venenwinkel an den Blutkreislauf zurück - zusammen mit rund ~240 g Protein (etwa die gleiche Menge wird pro Tag bei der Filtration aus Blutkapillaren an das Interstitium verloren)


Vielleicht ~4 Liter sekundäre Lymphe gelangen pro Tag über den Venenwinkel in das Blut, diese Zahl hängt sehr vom Grad der Aktivität ab, welche den Lymphfluss (bis um eine Zehnerpotenz) steigert (zur Ventilfunktion der Endothelien beim "Pumpen" von Lymphe - das durch Lymphklappen unterstützt wird, daher der Begriff "Lymphherzen" für die pulsierenden Abschnitte dazwischen).

Bedenkt man die Bedeutung der Plasmaeiweiße sowohl für den Transport verschiedener Stoffe zu den Zellen als auch für den kolloidosmotischen Effekt an der Kapillarwand, wird klar, wie wichtig die Lymphdrainage aus dem Gewebe (=dem interstitiellen Flüssigkeitsraum) ist.
    

 
Versagt der lymphatischer Drainagemechanismus, bleibt Eiweiß im Interstitium liegen und blockiert das Flüssigkeitsgleichgewicht an den Kapillarwänden. Dies kann zu Lymphödemen führen (>Abbildung). Meist handelt es sich um sekundäre Lymphödeme (9 von 10 Fällen), d.h. der Lymphabfluss ist durch eine Primärerkrankung (Entzündung, Tumor), Bestrahlung oder auf Grund operativer Entfernung von Lymphknoten behindert.
 

>Abbildung: Gesunder vs. lymphödematöser Fuß

Fehlende Anlage (primäres Lymphödem), Überforderung / Insuffizienz / Entfernung von Lymphbahnen (sekundäres Lymphödem) führen zu Ansammlung von Protein im Intzerstitium. Folge ist ein Ungleichgewicht der Filtrationskräfte (fehlender kolloidosmotischer Sogeffekt Richtung Blut) und Austreten von Flüssigkeit in das Gewebe.
 
Im (reversiblen) Stadium 1 lässt sich die Flüssigkeit durch Druckausübung aus dem Gewebe entfernen, bei den (irreversiblen) Stadien 2 (spontan irreversibel, fibrosklerotischer Umbau) und 3 (Elephantiasis) werden große Flüssigkeitsmengen eingelagert, Durchblutung und Wundheilung sind dadurch behindert, die Beweglichkeit eingeschränkt


Bei übermäßiger Filtration und Überforderung des Lymphabflusses kommt es ebenfalls zu Ödembildung und eventuell zu Hämokonzentration (“Bluteindickung”, Anstieg des Hämatokrit). Umgekehrt kann herabgesetzter Filtrationsdruck (z.B. nach Blutverlust) zu Einwärtsfiltration und Hämodilution führen, d.h. “Verdünnung” des Blutes und Abnahme des Hämatokrit.

    Die Mikrozirkulation kann durch äußere mechanische Krafteinwirkung behindert werden. Längere Druckeinwirkung auf die Haut führt infolge mangelnder Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen zu Gewebeschädigung bis hin zur Geschwürbildung (Wundliegen, Dekubitus
) und stellt bei immobilisierten Patienten ein pflegerisches Problem dar.

Mobilisierung (regelmäßige Umlagerung) und Hautpflege (Salben, Massage, Hygiene, Pflege wunder Hautstellen) gehören zu den Standardmaßnahmen.

Spezielle Auflagen (hydrostatische Betten oder aufblasbare Matratzen, deren Innendruck segmental automatisch wechselt) sowie Bewegungstherapie kommen ebenfalls in Frage. Anzustreben ist eine möglichst rasche Mobilisierung der Patienten.

Entstauungstherapie (z.B. manuelle Lymphdrainage) kann Linderung der Symptomatik von Lymphödemen bringen. Um die Gefäße nicht zu überfordern und den Lymphstrom anzuregen, werden zunächst zentrale Partien "entstaut" und anschließend die Peripherie behandelt. Solche Maßnahmen bringen temporäre Erleichterung und Abschwellung.
 

 
      Das Interstitium (~15% des Körpergewichts) - zwischen Intrazellulärraum (Zellen) und Intravasalraum (Blutgefäße) gelegen - ist Teil des Extrazellulärraums. Der Hauptbestandteil der interstitiellen Matrix sind Glykosaminoglykane. Die Konzenrationswerte für Ionen und kleinere organische Moleküle (Glukose, Laktat...) sind sehr ähnlich wie im Blutplasma, diejenige für größere (Proteine) liegen darunter (meist 20-70%). Das gilt auch für Lymphe (=abtransportierte interstitielle Flüssigkeit - aus den Beinen mit  ~25, aus dem Darm ~35, aus der Lunge ~45, aus der Leber ~60 g/l Protein (Blutplasma ~70 g/l). Proteine im Interstitium verstärken den Filtrationsdruck (Kolloidosmose)
 
      Die Kapillaren im Körper (100-300 m2 Austauschfläche, Strömungsgeschwindigkeit ~1 mm/s) sind umso dichter angeordnet, je stoffwechselintensiver das Gewebe ist (Herzmuskel, graue Substanz im ZNS ~500, Lunge ~3500 cm2 Endotheloberfläche / g Gewebe). In Ruhe ist die Mehrzahl der Kapillaren nicht perfundiert (Arteriolen kontrahiert), das Durchblutungsmuster oszilliert alle ~15 Sekunden (Vasomotion, heterogene Perfusion). Mit zunehmender Aktivität nimmt die Zahl durchbluteter Kapillaren zu, die Perfusion wird homogener. Der kapilläre Stoffaustausch erfolgt vorwiegend über Diffusion, nicht Konvektion (Filtration). Extraktion nennt man den Anteil des aus einer Kapillare entfernten Stoffes; multipliziert mit der Plasmaströmung ergibt sich die Clearance. Bei hoher Permeabilität wird die Austauschkapazität rasch erreicht (Äquilibrierung) und die Perfusion ist für den Austausch limitierend; bei geringer Permeabilität bleibt die Äquilibrierung unvollständig und die Diffusion der limitierende Faktor
 
      Filtrationsfraktion ist der filtrierte Anteil des Plasmavolumens - meist <0,3%; in renalen Glomeruli (effektiver Filtrationsdruck ~10 mmHg) 20%. Durch Filtration steigt die Proteinkonzentration (kolloidosmotischer Effekt 25 → bis ~45 mmHg: renale vasa recta), die Filtration (=effektiver Filtrationsdruck mal Filtrationskoeffizient) nimmt ab. Der effektive Filtrationsdruck bleibt meist im positiven Bereich (Auswärtsfiltration im Körper ~10 l/d; solvent drag nimmt gelöste Stoffe mit). Der präkapilläre Widerstand ist meist ~4-mal höher als der postkapilläre, das steuert den kapillären Blutdruck. Präkapilläre Kontraktion senkt, postkapilläre steigert die Filtration
 
      Der kolloidosmotische Effekt (~90% durch Albumin) hängt von der Proteinkonzentration innerhalb (Plasma) und außerhalb (Interstitium) der Kapillare sowie vom Betrag des Reflexionskoeffizienten σ ab (für Plasmaproteine bei den meisten Kapillarwänden zwischen 0,8 und 0,95 - ergibt 80-95% des theoretisch erreichbaren Drucks). Ist die Kapillarwand völlig undurchlässig, ist [σ]=1 (alle Teilchen werden reflektiert, kolloidosmotischer Effekt voll wirksam); ist sie für Eiweiß durchlässig (Milz, Leber), ist [σ] nahe null (kein kolloidosmotischer Effekt). Die interstitielle Proteinkonzentration ändert sich mit der Filtration (Auswascheffekt); ohne Filtration steigt die interstitielle Eiweißkonzentration. Blutverlust verstärkt reflektorisch die Kontraktion der Arteriolen, der Kapillardruck sinkt so stark, dass interstitielle Flüssigkeit resorbiert wird ("Autotransfusion": Hämatokrit nimmt ab), das Blutvolumen steigt an
 
      Die Anzahl offener Poren (typischerweise ~10%) sowie die Glykokalix beeinflussen die Permeabilität der Kapillarwände. Proteine können via Transzytose durch Endothelien gelangen. Die Passage erfolgt transzellulär (große Membranfläche, Diffusion / Kanäle / Pumpen) oder parazellulär (<0,4% der Kapillaroberfläche, größer bei diskontinhierlichem Endothel). Kontinuierliche Kapillarwände (Skelett- und Herzmuskel, Haut, Lunge, Bindegewebe, Fettgewebe) lassen nur kleine Moleküle passieren, in Gehirngefäßen bauen tight junctions eine Blut-Hirn-Schranke auf. Fenestrierte Kapillaren (Poren: ~60 nm Durchmesser - Niere, Drüsen, Darmmukosa, plexus chorioidei, Synovia,  Ziliarkörper) haben ≥10-mal größere Permeabilität als kontinuierliche. Bei diskontinuierlichen Kapillaren (Sinusoide; >100 nm weite Spalten) hat auch die Basalmembran Lücken, sie sind sogar für Blutkörperchen offen (Milz)
 
      Der mittlere Kapillardruck hängt ab von Körperlage (je weiter unten, desto höher der Druck: 75mmHg/m), Sympathikustonus, Autoregulation und metabolischen Faktoren. Ist der hydrostatische Druck (netto) größer als der (effektive) onkotische, wandert Flüssigkeit aus der Kapillare in das Gewebe (und wird von Lymphgefäßen weitertransportiert); überwiegt der Betrag des kolloidosmotischen Effekts, wird nicht filtriert. Leber und Milz liegen auf der Höhe des venösen hydrostatischen Indifferenzpunktes, Veränderungen der Körperlage bewirken hier kaum Filtrationseffekte
 
      Endothelzellen sind mechanosensibel, über gap junctions miteinander verbunden, reagieren auf Scherbelastungen und vasoaktive Substanzen und beeinflussen die Durchblutung bedarfsabhängig. Gap junctions zwischen Endothelzellen und glatten Muskelzellen (heterozellulär) vermitteln lokal geregelte Vasodilatation. Azetylcholin, ATP, Bradykinin, Substanz P, Thrombin binden an rezeptorgesteuerte Ca++-Kanäle, einige davon sind durch Scherkräfte aktivierbar. Zusammen mit Myosin baut Aktin Stressfasern auf, die Endothelzellen an der Basalmembran befestigen. Endotheliales cGMP steigert, cAMP senkt die Kapillarpermeabilität. Endothelzellen sind enzymatisch aktiv (z.B. Angiotensin-konvertierendes Enzym). Unverletztes Endothel sezerniert Heparansulfat und tPA (Gewebeaktivator des Plasminogens), NO und PGI werden kontinuierlich produziert und wirken vasodilatierend und aggregationshemmend. Beschädigtes Endothel wirkt prothrombotisch, gibt vermehrt vonWillebrand-Faktor (vWF) ab. Die Basalmembran ist eine auch für Makromoleküle durchlässige Stützschicht. Vor allem Kapillaren werden durch sie stabilisiert und widerstehen dem Blutdruck
 
      Tight junctions, kaum Transzytose, dicke Basalmembran, zusätzliche Barrieren bildende Glia erklären die niedrige Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke. Selektive Transportmechanismen ermöglichen den Austausch bestimmter Substanzen. Im Bereich der zirkumventrikulären Organe ist die Blut-Hirn-Schranke aufgehoben: Das ermöglicht Chemorezeption, Messung von Hormonkonzentrationen im Blut (Rückkopplung) und Neurosekretion. Die Blut-Liquor-Schranke befindet sich an den plexus chorioidei der Ventrikel. Das Endothel ist hier fenestriert, die Schranke ergibt sich durch tight junctions zwischen Plexuszellen. Die arachnoidale Schranke umhüllt das gesamte Gehirn an der Innenseite der dura mater, die innerste Schicht verfügt über tight junctions, villi arachnoidales lassen Liquor in den sinus sagittalis abfließen
 
      Lymphkapillaren nehmen aus dem Interstitium kapilläres Ultrafiltrat, Makromoleküle sowie mobile Zellen durch offene Spalten zwischen den Endothelzellen auf. Verankerungsfilamente stellen sicher, dass die Flüssigkeit im Lymphkompartiment verbleibt und weitertransportiert wird. Der Nachschub an Flüssigkeit ändert sich mit den Druckverhältnissen - je höher der effektive Filtrationsdruck, desto mehr Lymphe entsteht (kann bis auf das Zehnfache des Ruhewertes ansteigen: Pumpleistung steigt mit Volumenangebot). Durch Semilunarklappen separierte spontanaktive "Lymphherzen" (~8-15 Kontraktionen pro Minute, bei Dehnung frequenter, Auswurffraktion ~25%) erzeugen einen Sogeffekt im Interstitium und pumpen Lymphe in Richtung Lymphknoten und Kreislauf. Lymphgefäße werden noradrenerg-sympathisch und peptiderg (Substanz P) angeregt, durch NO gebremst. Unter Ruhebedingungen stammen 30-50% der Körperlymphe aus der Leber. Lymphknoten resorbieren 4-8 l/d der primären Lymphe ( ~10 l/d), Plasmaproteine bleiben zurück, sekundäre Lymphe hat ~60 g/l Proteine. Lymphe transportiert Antigene via dendritische Zellen aus epithelialen Oberflächen
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.