Kommt
es zu einer (Erst-) Infektion, treten zwei Gruppen von B-Zellen in
Aktion: Eine rasch (nach einigen Tagen) auftretende mit einer massiven
Produktionsrate, was zu einem Gipfelwert an spezifischen Antikörpern im
Blut führt ("Antikörper-Tsunami"); und eine langsamere, die
anschließend eine längerfristige (fallweise lebenslange) Immunität bei
niedrigerem Antikörpertiter verleiht.
Entwicklung der B-Lymphozyten: Naive immunkompetente B-Zellen beginnen ihr Dasein mit der Expression von
B-Zell-Rezeptoren
(BCR - die Zellmembran einer B-Zelle enthält ~10
5 BCR) der Klasse (Isotype)
IgM im Knochenmark, reife naive immunkompetente B-Zellen verlassen das Knochenmark und bilden auch
Ig. IgM und IgD bezeichnet man als
primäre Immunglobulinklassen.
Naive B-Zellen
können also antigene Epitope an ihre Rezeptoren binden. Das erzeugt Signale, die sie
aktivieren. Das ist bei manchen Antigenen
auch ohne Hilfe von T-Zellen
möglich, z.B. durch komplexe Kohlenhydrate in Bakterienwänden (diese
führen zu Kreuzvernetzung von B-Zell-Rezeptoren) oder
Isohämagglutinine (AB-Blutgruppeneigenschaften, die mit bakteriellen Polysacchariden kreuzreagieren).
Eine Keimzentrumsreaktion mit
Klassenwechsel (class switching) zu
sekundären Immunglobulinklassen - vor allem zu IgG, aber auch zu IgA und IgE - und
somatischer Hypermutation erfolgt nur unter Mitwirkung von
T-Zell-Signalen (Zytokinen, s. Tabelle). Die Zytokine stammen dabei aus CD4-positiven T-Lymphozyten.
Zytokine für Klassenwechsel (isotype switching)

Nach Doan / Lievano /
Swanson-Mungerson / Viselli (2022), Immunology. Lippincott
Illustrated Reviews, Wolters Kluwer
|
Zytokin
|
fördert Wechsel zu
|
IL-4
|
IgG1, IgG3, IgG4, IgE
|
IL-17
|
IgG1, IgG3 |
TGF-β
|
IgA
|
IFN-γ
|
IgG1, IgG3 |
Dabei entstehen sowohl Effektor- als auch Gedächtniszellen. Dieser Vorgang kann mehrere Wochen dauern ("
Serokonversion":
Zuerst serum-negativ, erst mit Verzögerung werden spezifische Antikörper
im Serum nachweisbar).
Serokonversion ist
die Bildung von veränderten Antikörpern, die bei einer Infektion bzw.
Immunisierung im Serum nachweisbar werden. Während der Serokonversion -
in deren Rahmen auch ein Isotypenwechsel von IgM zu IgG erfolgt -
werden Antikörper bereits gebildet, sind aber noch nicht nachweisbar;
nach Abschluss der Serokonversion sind entsprechende Antikörper mit
Standardmethoden nachweisbar (
Seropositivität). Verschwindet die Nachweisberkeit wieder, spricht man von
Seroreversion (diese bedingt
Seronegativität).
Die gleichzeitige Verfügbarkeit mehrerer Isotypen (IgG, IgM etc) gleicher Epitopspezifität hat den Vorteil, dass
mehrere Immunmechanismen
gleichzeitig gegen dasselbe Epitop gerichtet werden können (z.B.
Sekretion von IgA in Körperflüssigkeiten, Komplementaktivierung durch
IgG und IgM, Mastzelldegranulierung durch IgE).
Veränderungen mit wiederholtem Antigenkontakt:
Klassenwechsel können nach jeder neuen Reaktivierung von B-Zellen
erfolgen. Bei der ersten Konfrontation mit dem Antigen überwiegt IgM (
Primärantwort), bei folgenden
Sekundärantworten
IgG, mit Beteiligung von IgA und IgE. Zusätzlich verändern
geringgradige Mutationen an den variablen Teilen der Immunglobuline die
Effizienz der Bindung des Epitops an den Antikörper. B-Zellen, die
Antikörper mit höherer Bindungspräzision produzieren, proliferieren
dann rascher als solche mit geringerer Bindungsstärke (
Affinitätsreifung).

B-Zellen, T-Zellen und Antigen
treffen sich in
lymphatischen Organen an der Grenze der B- und T-Lymphozytenzonen.
T-Zell-unabhängige Aktivierung. In der Mehrzahl der Fälle benötigen B-Zellen zu ihrer Aktivierung den Kontakt mit CD4+-Lymphozyten. Einige Antigene allerdings können B-Zellen ohne Hilfe durch T-Zellen erkennen. Man bezeichnet diese Antigene folglich als T-unabhängig (T-independent, TI). Man unterscheidet dabei
TI-1-Antigene - diese binden nicht an den B-Rezeptor (BCR), sondern an andere Oberflächenmoleküle der B-Zelle und können (sowohl unreife als auch reife) B-Zellen unabhängig
von der Epitopspezifität des BCR aktivieren. Es handelt sich meist um
Lipopolysaccharide mikrobiellen Ursprungs. Weil sie die B-Zelle zur
Teilung anregen können, nennt man sie auch B-Zell-Mitogene.
TI-2-Antigene
enthalten repetitive Epitope (oft Polysaccharide). Sie aktivieren nur
reife B.Zellen und bewirken Clustering der Rezeptoren an der
Bindungsstelle ("capping"), was zahlreiche Rezeptoren zusammenbringt und das Triggern der intrazellulären Signalkaskade erleichtert.


Abbildung: Phasen der humoralen Immunantwort
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Erkennt eine
naive B-Zelle "ihr" Epitop, wird sie dadurch aktiviert. Verschiedene
Reize (Antigene, Helferzellen u.a.) regen ihre Proliferation und
Differenzierung zu einem spezifischen B-Lymphozytenklon an.
Es entstehen Plasmazellen (diese produzieren verschiedene
Immunglobulinklassen) sowie Gedächtniszellen. Die Antikörper haben
unterschiedlich hohe Affinität zum betreffenden Epitop
Durch Antigenerkennung aktivierte naive B-Zellen wandern aus primären
B-Zell-Follikeln in die Randzone und treffen dort auf
antigenpräsentierende follikuläre dendritische Zellen. Andererseits
differenzieren naive T-Zellen bei Präsentation des betreffenden
Antigens durch dendritische Zellen zu Helferzellen. Einige von ihnen
(
follikuläre T-Helferzellen, T
FH) wandern zur Follikelgrenze, wo sie durch das gleiche Epitop angeregte Lymphozyten treffen (
kognate Interaktion).
Das führt zu Proliferation der epitoperkennenden B-Zellen: Sie nehmen an Umfang zu, teilen sich (
Keimzentrumsreaktion)
und werden zu antikörperproduzierenden Plasmazellen (Effektorzellen) sowie
B-
Gedächtniszellen (

Abbildung). Die Affinität der Antikörper nimmt
im Rahmen dieses Vorgangs zu; im Rahmen der Hypermutation allenfalls
autoaggressiv gewordene B-Zellen werden durch T-Zellen nicht weiter
unterstützt und sterben ab.
Plasmazellen synthetisieren
Antikörper (chemisch: Immunglobuline, abgekürzt Ig). Immunglobuline treten zunächst als B-Zell-Rezeptoren auf; ohne
Transmembrandomäne werden Immunglobuline als
freie Antikörper in den Extrazellulärraum bzw. in das Blutplasma entlassen. Antikörper haben
Adapterfunktion:
Sie verfügen einerseits über spezifische Bindungsstellen für Antigene
(am "Ende" des Y), andererseits über "Triggerstellen" für
Effektormechanismen (z.B. Komplementaktivierung). Sie haben dieselbe Spezifität
wie die ursprünglichen Rezeptor-Immunglobuline.

Aus
einer B-Zelle wird innerhalb einer Woche ein Klon aus ~5000 Zellen, die zusammen mehr
als eine Billion (10
12)
Antikörpermoleküle pro Tag sezernieren. Eine Person verfügt
größenordnungsmäßig über 10 Millionen unterschiedliche
Antikörperspezifitäten, diese können an die ~10
7 unterschiedliche Epitope erkennen.
Je nach den Eigenschaften des Antigens und der Beteiligung von
T-Lymphozyten unterscheidet man T-Zell-abhängige von
T-Zell-unabhängigen Antikörperreaktionen (
Abbildung, s. auch weiter oben). Antigene mit
vielen Bindungsstellen (
multivalente Antigene, z.B. Polysaccharide) können B-Zellen direkt aktivieren; die Antikörperreaktion ist
T-Zell-unabhängig und relativ schwach - hauptsächlich bewerkstelligt durch niedrigaffine IgM-Moleküle -, aber sie erfolgt rasch.

Abbildung: T-Zell-abhängige und T-Zell-unabhängige Antikörperreaktionen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

T-Zell-abhängige Antikörperreaktionen auf Proteinantigene betreffen
hauptsächlich follikuläre B-Zellen - d.h. solche, die in
Lymphknotenfollikeln konzentriert sind. Das B-Rezeptor-Epitop ist
hellgrün, das T-Rezeptor-Epitop in braunem Farbton angedeutet.
T-Zell-unabhängige Reaktionen erfolgen auf multivalente Antigene,
vorwiegend in marginalen Zonen der Milz (B-Zellen) oder in
Schleimhäuten (B-1-Zellen)
Reaktionen auf Proteinantigene erfordern
hingegen die Mithilfe von T-Lymphozyten (daher "Helfer-Zelle"). Dabei
exprimieren Helferzellen den CD40-Liganden (CD40L), der an CD40
antigenstimulierter B-Zellen bindet (
CD40L-CD40-Interaktion).
T-Zellen bilden daraufhin Zytokine, die B-Zellen über Zytokinrezeptoren
stimulieren. In der B-Zelle werden zytosolische Proteine -
TRAFs
(TNF receptor-associated factors)
- und über eine enzymatische Kaskade Transkriptionsfaktoren aktiviert.
So werden B-Zellen zu Teilung und Differenzierung veranlasst.
Helfer-T-Zellen stimulieren die Bildung relativ langlebiger
Plasmazellen und
Gedächtniszellen (memory cells).
Diese Reifungsvorgänge spielen sich vor allem in Keimzentren der
Lymphfollikel ab. Im Rahmen der dabei erfolgenden genetischen
Diversifikation vermehren sich die B-Lymphozyten mit dem effizientesten
Antikörperprofil
(germinal center reaction). Dabei nimmt die Affinität der Antikörper zum Epitop zu, bedingt durch Mutationen in der variablen Region des Antikörpermoleküls
(affinity maturation). Dieser Vorgang - wie auch der Klassenwechsel - erfordert die Expression des Enzyms
AID (activation-induced deaminase)
in der aktivierten B-Zelle, angeregt durch CD40-Signale von
follikulären Helfer-T-Zellen (Tfh). AID bricht die DNA-Sequenz in
entsprechenden Regionen für die variablen Domänen der
Antikörpermoleküle auf und arrangiert Gensequenzen neu.
Klassenwechsel (heavy chain isotype (class) switching):
Einige der aktivierten IgM- und IgD-produzierenden B-Lymphozyten ändern
ihren Schwerketten-Isotyp und werden zu IgG-, IgA- und
IgE-produzierenden Zellen (
Abbildung).
Das erhöht die Breite der Reaktion, da unterschiedliche
Isotypen unterschiedliche Wirkprofile haben (Tabelle).
|
IgM
|
IgG1, IgG3
|
IgE, IgG4
|
IgA
|
Effektor-
funktionen
(hauptsächlich)
|
Komplement-
aktivierung
|
Opsonisierung
Phagozytose
Komplement-
aktivierung
Plazentarer Transfer
|
Mastzell-
degranulierung
Wirkung gegen Wurmbefall
|
Submuköse Immunität
(transepithelialer IgA-Transport)
|
Zytokine aus Helfer-T-Zellen
regulieren den Wechsel der Isotypen in Abhängigkeit von der aktuellen
mikrobiellen Herausforderung. B-Zellen mit am besten "passenden"
Antikörpern haben die höchsten Überlebenschancen und werden zu
Plasmazellen. Diese nehmen an Volumen stark zu, und die
Membranrezeptoren werden zu sezernierbaren Immunglobulinen.
Man unterscheidet
primäre Antikörperreaktionen - solche, in die naive B-Zellen involviert sind und sich erst ein spezialisierter Klon bilden muss - von
sekundären Antikörperreaktionen, die einen schon gebildeten Klon betreffen und daher wesentlich
rascher greifen als primäre. Primäre Antworten können auf
alle Immunogene erfolgen, sekundäre Antworten nur auf Proteinantigene; und die
Affinität der Antikörper ist bei sekundären Reaktionen höher als bei primären.


Abbildung: Pfade des Antigentransportes zu B-Zellen in Lymphfollikeln
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Kleine Antigene fließen durch afferente Lymphgefäße, subkapsulären
Randsinus und radiäre Leitungen zu den B-Zell-reichen Follikeln. Große
Antigene werden von subkapsulären Makrophagen oder medullären
dendritischen Zellen abgefangen und dann in Follikel befördert
Wie gelangen Antigene zu naiven B-Lymphozyten im Lymphknoten? Dazu stehen mehrere
Routen zur Verfügung (

Abbildung):

Der Großteil der Antigene gelangt über afferente Lymphgefäße in
regionale Lymphknoten - zunächst in den subkapsulären Sinus und dann
über radiär verlaufende Leitungsbahnen zu Lymphfollikeln. Lösliche
Antigene sind meist kleiner als 70 kD

Subkapsulär liegende
Makrophagen fangen Mikroben und Antigen-Antikörper-Komplexe ein und transportieren diese zu den Follikeln

Antigene, die nicht von Makrophagen abgefangen werden und zu groß für
die Passage durch radiäre Leitungsbahnen sind, können in der Markregion
von
dendritischen Zellen gebunden und zu Follikeln transportiert werden

Antigene in
Immunkomplexen können über Komplementrezeptoren von
B-Zellen gebunden werden, die in der Randzone der Follikel sitzen, oder
an dendritische Zellen. Beide bringen den Immunkomplex in einen
Follikel, wo im günstigen Fall B-Zellen mit passenden Rezeptoren
vorhanden sind.

Polysaccharid-Antigene können von Makrophagen eingefangen und ebenfalls
in Follikel zu B-Zellen transportiert und hier präsentiert werden.
Immunkomplexe
sind Zusammenlagerungen von Antikörpermolekülen und gebundenem Antigen.
Sie sind unterschiedlich groß (Zahl möglicher Bindungsstellen: 2 bis 10
pro Antikörper) und können Immunreaktionen triggern, z.B.
Komplementaktivierung oder Phagozytose (
Fc-Rezeptor).
Ablagerung von Immunkomplexen in Gefäßen kann Entzündungen und z.B. Glomerulonephritis hervorrufen.
In all diesen Fällen wird das Antigen der B-Zelle in seiner
ursprünglichen Form präsentiert, es ist nicht von
antigenpräsentierenden Zellen abgebaut worden - zum Unterschied von der
Präsentation von Peptiden an T-Zellen. Mikrobielle Stoffe wirken auch
über
Toll-like Rezeptoren, was die
Aktivierung der B-Zelle verstärkt. Auch spielt eine Rolle, ob das
Antigen nur ein oder mehrere Epitope aufweist. Letztere sind
polyvalent, sie können mehrere B-Zellen miteinander verknüpfen, und sie erzeugen starke Proliferationssignale.
Zahlreiche globulären Antigenmoleküle weisen nur ein Epitop auf; sie sind
monovalent.
Sie können Immunglobuline nicht kreuzvernetzen, können B-Zellen nur
begrenzt aktivieren, und lösen meist keine Proliferation der
B-Lymphozyten aus. Sie sind aber in der Lage, das Überleben der B-Zelle
zu sichern, die Expression von Chemokinrezeptoren sowie die Endozytose
von Antigen zu bewirken.

Abbildung: Abfolge humoraler Immunantworten auf T-Zell-abhängige Proteinantigene
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Oben: Der erste Schritt ist die gemeinsame Antigenerkennung durch Helfer (CD4
+)
und B-Lymphozyten. T-Zellen werden über Antigenpräsentation
dendritischer Zellen aktiviert (T-Zell-Epitop über MHC-II), B-Zellen
durch das B-Zell-Epitop. Die aktivierten Zellen wandern zueinander und
interagieren in der T-B-Zwischenzone peripherer lymphatischer Organe.
Unten: Die Proliferation der T-Zellen erfolgt außerhalb der Follikel,
es kommt zu Isotypenswitch und Bildung vorwiegend kurzlebiger
Plasmazellen. Einige Zellen entwickeln sich zu follikulären
Helferzellen (Tfh), wandern in den Follikel und bilden zusammen mit
aktivierten B-Zellen Keimzentren. Hier bilden sich auch hochaffine
Antikörper
(affinity maturation), Gedächtnis-B- sowie langlebige, hochspezialisierte Plasmazellen
Helfer-T-Zell-abhängige Antikörperantworten auf Proteinantigene:
Proteine werden in peripheren lymphatischen Organen - unabhängig
voneinander - von antigenspezifischen T- und B-Zellen erkannt
(
Abbildung). Dann interagieren die beiden Zellen, um eine humorale
Immunantwort einzuleiten:
In T-Zell-reichen Zonen treffen Helferzellen auf MHC-II-präsentierte
Antigene (Epitope) auf dendritischen Zellen. In B-Zell-reichen Zonen
treffen die kompletten Antigene auf B-Zell-Rezeptoren (anderes Epitop).
Die B-Zellen endozytieren das Antigen, bauen ein Peptid in MHC-II ein
und präsentieren es so an CD4
+-Zellen.
Beide Lymphozytenarten wandern in die Randzone des Follikels, hier erfolgt in der T-B-Interaktion eine
initiale Antikörperantwort. Einige der aktivierten B- und T-Zellen wandern anschließend in einen Follikel und bilden hier ein
Keimzentrum,
wo durch Isotypenswitch Antikörper mit hoher Affinität entstehen. Es
bilden sich Gedächtniszellen und langlebige Plasmazellen mit hoher
Antigenspezifität.