Abwehrvorgänge (Immunologie)
 
B-Zellen und Antikörper

 
 
© H. Hinghofer-Szalkay

Agglutinin: agglutinare = anheften (gluten = Leim)
Antigen: Antibody generating
Bursa Fabricii: Girolamo Fabricio
Epitop: ἐπί = auf, bei; τόπος = Ort
Opsonierung: ὀψωνἰαζ
ω = mit Speise versorgen
somatische Hypermutation: σῶμα = Körper, ὑπέρ = über, mutare = (ver)ändern


So wie die angeborene, verfügt auch die adaptive Immunität über zelluläre und humorale Mechanismen:
   -- Die zelluläre wird durch T-Lymphozyten umgesetzt, sie richtet sich gegen Mikroben (Viren), die in die Zelle eingedrungen sind
   -- Die humorale erfolgt im Wesentlichen durch Antikörper (B-Lymphozyten), sie bekämpft extrazelluläre Mikroben und deren Toxine.

Antikörper sind modifizierte Rezeptormoleküle, die von Plasmazellen an den extrazellulären Raum abgegeben werden - sie binden an antigene Epitope (passende Molekülstellen z.B. an einem Bakterium). Sie bestehen aus einem antigenbindenden Fab-Teil und einem u.a. komplementbindenden Fc-Teil. Antikörper können monomer (z.B. IgG), dimer (IgA) oder pentamer vorliegen (IgM). IgG dringt leichter durch Barrieren, IgA wird an Schleimhäuten sezerniert, IgM eignet sich besonders zur Agglutination.

Antikörper können dem angeborenen Immunsystem helfen, z.B. bei antikörpervermittelter Phagozytose: Haben sie Antigen gebunden, modifizieren sie ihren Fc-Teil so, dass er von Fc-Rezeptoren an Phagozyten erkannt wird und diese aktiviert.


Adaptive Immunität, Antigen, Antikörper Bau und Funktion des Antikörpermoleküls; Opsonisation Klonselektion, B-Zellen Immunglobulinklassen ADCC Isotypenwechsel, Somatische Hypermutation
   

Im Gegensatz zum genetisch festgelegten, nicht-adaptiven Teil des Immunsystems - mit dem schon das Neugeborene ausgestattet ist - verfügt das (entwicklungsgeschichtlich jüngere) adaptive Immunsystem über die Möglichkeit, potentielle Krankheitserreger hochspezifisch zu erkennen und zu bekämpfen. Ein erwachsener Mensch verfügt über ≈1012 Lymphozyten und ≈1019 Antikörpermoleküle. Die ≈2 kg Gesamtmasse des adaptiven Systems befinden sich nur zu ≤5% im Blut (Lymphozyten, Plasmazellen); 95% verteilen sich auf Schleimhäute (MALT: 55%), Lymphknoten, Milz, Knochenmark und andere Gewebe (je 10%).

Es gibt zwei Arten der adaptiven Immunität:

   Humorale, die gegen extrazelluläre Mikroben und ihre Toxine schützt - sie wird von B-Lymphozyten (ihre Vorläuferzellen stammen aus dem Knochenmark) exekutiert, ihre Produkte sind Antikörper (s. weiter unten)

   Zelluläre, die gegen intrazelluläre Mikroben gerichtet ist - dies ist die Domäne der T-Lymphozyten.

Lymphozyten sind nicht an ihre Umgebung fixiert, sondern sind mobil und haben - im Gegensatz zu den meisten anderen somatischen Zellen - die Fähigkeit, sich frei durch den Extrazellulärraum (sowohl extra- als auch intravasal) zu bewegen. Dadurch sind sie hervorragend geeignet, an jeder beliebigen Stelle des Körpers den Kreislauf zu verlassen, immunologische Spezialaufgaben zu übernehmen und bei Bedarf zu rezirkulieren. Auch können sie die Lymphbahnen als Transportweg nutzen; hier befinden sich Lymphknoten als über den Organismus verstreute Stationen der Immunabwehr.

Naive, Effektor-, Gedächtniszellen: Reife Lymphozyten, die noch keinen Kontakt mit dem Antigen
hatten, das auf ihre Rezeptoren (Antikörpermoleküle) passt, werden als naiv (immunologisch unerfahren) bezeichnet. Haben sie das passende Antigen "gefunden" und gebunden, und dadurch eine Aktivierung erfahren, differenzieren sie sich zu Effektorzellen (zur Eliminierung von Mikroben) sowie Gedächtniszellen (memory cells), die in einem "aufmerksamen" Zustand verharren und bei weiterem Antigenkontakt zu rascher Reaktion und Abwehr befähigt sind.


>Abbildung: Funktioneller Aufbau eines Antikörpermoleküls
Nach einer Vorlage in Essential Cell Biology

Antikörpermoleküle können mittels des Enzyms Papain in Fab- und Fc-Fragmente gespalten werden. Erstere binden an Epitope (Antigene), letztere aktivieren Komplement und binden an Fc-Rezeptoren

Das adaptive Immunsystem besteht aus Lymphozyten und ihren Produkten - einschließlich Antikörpern: Die Y-förmigen Antikörpermoleküle (>Abbildung) stellen Adapter dar, welche spezifische und unspezifische Funktionen in einem Molekül vereinen. Sie erkennen - und binden an - Antigene (bzw. deren spezifische Bindungsstellen: Epitope oder antigene Determinanten).
  Das Antigen ist eine Substanz, welche an spezifische Enden von Antikörpern bzw. antikörperartigen Rezeptoren (T-Zell-Rezeptoren) bindet ("Schlüssel-Schloss-Prinzip").

Die Verbindung von Antikörper und Antigen heißt Antigen-Antikörper-Komplex oder Immunkomplex. Immunkomplexe entstehen z.B. durch Antikörperanlagerung an Bakterien oder Viren,
die in die Blutbahn gelangt sind. Diese aktivieren und binden Komplementfaktoren (bleiben so löslich) und an einen Komplementrezeptor (CR1 bzw. CD35) auf Blutkörperchen. Anschließend werden sie zur Leber transportiert und abgebaut.

    

<Abbildung: Der Fc-Rezeptor ist ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie
Nach einer Vorlage bei sinobiological.com

Fc-Rezeptoren finden sich auf speziellen Zellen wie B-Lymphozyten, NK-Zellen, Makrophagen, Neutrophilen und Mastzellen. Sie regen Phagozyten und zytotoxische Zellen zur Zerstörung von Mikroben oder infizierten Zellen an (antibody-mediated phagocytosis, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)

  Antikörpermoleküle bestehen aus zwei Abschnitten:
 
  Der Fab-Teil (Antigen-binding fragment) mit einem chemischen “Abdruck” des Antigenmoleküls an den Enden des "Y" für die Antigen-Antikörper-Reaktion. Aufgrund ihrer Größe sind Fab-Fragmente ziemlich gut nierengängig und haben eine geringe Halbwertszeit
 
  Der Fc-Teil (Fragment Crystallizable region) am "Stiel" des Y bindet an diverse Fc-Rezeptoren - z.B. phagozytierender Zellen - und aktiviert Komplement. Fc-Fragmente sind weiters beteiligt an Opsonisation, Zytolyse, sowie Degranulation (Mastzellen, Eosinophile, Basophile - s. auch dort). Ohne Fc-Fragment können Fab-Fragmente kein Komplement aktivieren und daher keine zytotoxischen Reaktionen hervorrufen
 
Phagozytose - das Aufnehmen von Mikroorganismen oder Zelltrümmern in Phagozyten - ist über Rezeptoren vermittelt. Mit Antikörpern beladene Bakterien können über Bindung mit Fc-Rezeptoren (<Abbildung) von Phagozyten erkannt und aufgenommen werden.

Die Anregung der Phagozytose durch Antikörper (oder andere Opsonine) nennt man Opsonisierung
. Diese kann erfolgen durch Aktivierung des Fc-Teils von Epitop-bindenden Antikörpern oder durch bestimmte Produkte der Komplementreaktion (z.B. C5a).

Man hat errechnet, dass etwa 108 verschiedene Variationen von Antikörpermolekülen notwendig sind, um einen ausreichenden Schutz gegen praktisch alle potentiell pathogenen Antigene aufbauen zu können. Dieses Problem ist durch das Prinzip der klonalen Selektion gelöst. Die Chromosomen, welche den Bauplan für Antikörpermoleküle enthalten, bieten verschiedene Varianten für die betreffenden Sequenzen an (≈40 für V, ≈25 für D, 6 für J, ≈10 für C). Diese modularen Bausteine werden in jedem B-Zell-Klon anders kombiniert. Dadurch entsteht eine ausreichend große Zahl von Lymphozytenklonen, um der großen Diversität von (möglicherweise auftretenden) Antigenen in der Umwelt gerecht werden zu können.
 
  Film: Fighting Infection by Clonal Selection


>Abbildung: B-Zell-Antigen-Rezeptorkomplex
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Der Komplex besteht aus dem antigenerkennenden Immunglobulin M (oder IgD) und assoziierten Signalproteinen (Igα, Igβ). CD21 ist ein Rezeptor für Komplementkomponenten, der ebenfalls die B-Zell-Aktivierung anregt

   Etwa 10-20% der zirkulierenden peripheren Lymphozyten sind B-Zellen. Sie erkennen Antigene über zellständige B-Zell-Rezeptorkomplexe (<Abbildung). Junge ("naive") B-Zellen (B nach Bursa Fabricii - beim Menschen zutreffender: bone marrow für Knochenmark) recken ihre antikörperähnlichen Rezeptoren (B-Cell-Receptors, BCR; ≈105 pro Zelle) - die wie Fühler in der Zellmembran stecken - nach außen, mit dem antigenerkennenden Fab-Teil voran. Sie "angeln" sozusagen nach einem passenden Antigenmolekül (meist vergeblich).

Wenn passende Moleküle binden, wird die B-Zelle aktiviert und beginnt sich zu teilen (jeder Zyklus dauert etwa einen halben Tag), und nach einer Woche ist ein Klon aus rund 2.104 identischen B-Zellen entstanden.

Aktivierte B-Zellen reifen zu Plasmazellen (<Abbildung), die pro Sekunde etwa 2000 Antikörpermoleküle (die nicht mehr wie der BCR in der Membran stecken bleiben) sezernieren. Auf diese Weise wird in den extrazellulären Flüssigkeiten ein spezifischer Immunschutz aufgebaut.
 
B-Zell-Rezeptoren (BCR) erkennen Epitope (meist 6-12 Aminosäuren) an Antigenträgern; die zusätzlich vorhandenen Komplementrezeptoren (CD21) binden Komplementfragmente an opsonisierten Erregern. So wirken eine spezifische (Epitop-BCR) und eine unspezifische Komponente (Komplementrezeptor-Komplementfragment) zusammen. Der Rezeptorkomplex enthält dazu zwei invariante Proteine, Igα und Igβ (>Abbildung) - ihre Anwesenheit ist für die rezeptorgetriggerte Signaltransduktion erforderlich; sowie weitere Moleküle, wie Fc-Rezeptoren und CD40, ein kostimulatorisches Protein auf antigenpräsentierenden Zellen, das zu deren Aktivierung notwendig ist.

Clustering: Dabei werden die Rezeptoren an der B-Zelle in Gruppen zusammengezogen, was die Reaktion im Zellkern des Lymphozyten mindestens hundertfach verstärkt. Allerdings bedarf die endgültige Mobilisierung der B-Zelle noch eines zusätzlichen Signals, oft ist dies T-Zell-abhängige Aktivierung über CD40.

Die Aktivierung kann auch T-Zell-unabhängig erfolgen, was die Erkennung von "verdächtigen" Kohlenhydrat- und Fettmolekülen ermöglicht (T-Zellen erkennen nur Peptide). In jedem Fall erfordert die Aktivierung der B-Zelle die Erkennung von Epitopen durch die BCR.



>Abbildung: Antikörpervermittelte Phagozytose
Nach einer Vorlage der Winona State University

In diesem Fall werden Bakterien unschädlich gemacht, indem sie zuerst (extrazellulär) durch Antikörper markiert und anschließend - Fc-Rezeptor-vermittelt - phagozytiert und (intrazellulär) abgebaut werden

Antikörper "markieren" (opsonisieren) potentiell gefährliche Eindringlinge für immunologische Hilfsmechanismen, welche die Angreifer neutralisieren oder abtöten - wie Makrophagen, die das Fc-Ende des Antigen-Antikörper- Komplexes binden (Fc-Rezeptoren) und phagozytieren (>Abbildung). So können etwa Viren abgefangen werden, bevor sie Zellen infizieren. Tatsächlich dient die erworbene ("spezifische") Immunität zu einem guten Teil der Virusbekämpfung.

Nach etwa einer Woche sind die Plasmazellen erschöpft, die meisten sterben dann ab. Sie machen sozusagen Platz für neue Spezialisten, die mit neuen Anforderungen fertig werden müssen.

Antikörper sind der wichtigste Bestandteil der Immunglobulinfraktion im Blutplasma (Ig-Globuline sind Plasmaeiweiße). Man unterscheidet nach Aufbau und Funktion Immunglobuline der Klassen G, A, M, D, E und bezeichnet sie mit den Kürzeln IgG, IgA, IgM, IgD, IgE - in dieser Reihenfolge nimmt ihre Konzentration im Blutplasma ab (Merkwort GAMDE). Sie haben verschiedene Aufgaben; so können IgG und IgM Komplement aktivieren, IgA werden sezerniert und nehmen am primären Schutz teil.



<Abbildung: Immunglobulinklassen
Nach einer Vorlage in
Rojas P, Apodaca G: Immunoglobulin transport across polarized epithelial cells. Nature Rev Molec Cell Biol 2002; 3: 944-56


  IgM wird bei der spezifischen humoralen Immunantwort als erstes Immunglobulin gebildet. Es hat den Vorteil, in seiner pentameren Form ("Schneeflocke") mehrere Epitope gleichzeitig binden zu können, wodurch diese zusammengeführt werden und z.B. das Komplementsystem viel effizienter aktiviert wird. So können sogar Erythrozyten, Spermien oder Bakterien agglutiniert werden. Die Komplementaktivierung ist durch die Beteiligung der Antikörper spezifisch. Weiters können IgM-Moleküle Viren gut binden und ihren Eintritt in Zellen blockieren (neutralisieren). IgM-Antikörper haben eine kurze Halbwertszeit (≈1 Tag).

  IgG ist der am stärksten im Serum vertretene Immunglobulintyp. IgG haben eine Halbwertszeit von mehreren Wochen und liegen in mehreren spezialisierten Unterklassen vor; sie sind monomer und können z.B. die Plazentarschranke überwinden (Vermittlung eines spezifischen Immunschutzes für das Neugeborene). IgG sind komplementaktivierend (wie IgM) und können so eine direkte zytotoxische Wirkung entfalten (membrane attack complex MAC) und Plasmazellen aktivieren.

  IgA wird von Plasmazellen gebildet, die sich nahe an Oberflächen befinden (MALT). Verglichen mit anderen Antikörpern, ist dies die am intensivsten produzierte Immunglobulinklasse (80% der B-Zellen sind unter Schleimhautoberflächen postiert). Treten IgA-Moleküle zwischen Epithelzellen an die Oberfläche, werden sie mit einer sekretorischen Komponente versehen (die sie vor Verdauungsenzymen schützt) und liegen dann dimer vor (sIgA). Sie werden in der Muttermilch angereichert (Tabelle) und schützen den Darm des Babys.

Die spezielle Struktur dieses Immunglobulins befähigt es sehr gut zur Bindung potentieller Pathogene und schützt es zusätzlich vor Säuren und Enzymen, wie sie z.B. im Verdauungstrakt vorkommen. (1/3 der Stuhlmasse besteht normalerweise aus Bakterien.) IgA ist auch in Sekreten vorhanden (z.B. Muttermilch - Immunschutz für den Säugling! -, Bronchialschleim) und verleiht den Oberflächen des Körpers (vor allem Mukosa) spezifisch-adaptiven Immunschutz.


  IgD wird von B-Zellen bei deren Verlassen des Knochenmarks gebildet. IgD binden an Basophile und Mastzellen und aktivieren diese zur Sekretion antimikrobieller Faktoren, was die Immunabwehr im Respirationstrakt verstärkt. Auch regen sie die Bildung homöostatischer Faktoren (für B-Lymphozyten) an.

  IgE bindet an spezielle Rezeptoren, über die Basophile und Mastzellen verfügen. Das führt zu Anaphylaxiereaktionen (s. dort).
 
Die Tabelle zeigt die unterschiedlichen Konzentrationsbereiche von Immunglobulinen in einigen Körperflüssigkeiten: IgG, IgA und IgM liegen im Blutserum im g/l-Bereich vor, IgA ist in der frühen Muttermilch (Kolostrum) stark angereichert (10 g/l) und enthält auch eine dem Serum vergleichbare Menge IgM. Der liquor cerebrospinalis enthält sehr wenig Immunglobuline, Darmsekret etwas IgA (in der Darmschleimhaut befindet sich ein großer Teil des B-Zell-Pools des Körpers und produziert vor allem das sekretorische IgA) und IgG.


Immunglobuline in Körperflüssigkeiten (µg/ml)

IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
Serum
8000-15000
1000-4000
600-2500
<100
<0,4
Darmsaft
200
300
1
0
<0,4
Liquor
8-25
<3
1
0
0
Kolostrum
30
10000
800
0
0

Werte nach: Duale Reihe Innere Medizin, Thieme 2013


>Abbildung: Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität
Nach: Yokoyama WM & Plougastel BF, Immune functions encoded by the natural killer gene complex. Nature Rev Immunol 2003; 3: 304-16

Auch hier spielen Fc-Rezeptoren eine Rolle - sie vermitteln die Erkennung virusinfizierter (Ligand!) Zielzellen, die mit IgG-Antikörpern markiert sind, durch NK-Zellen. Diese degranulieren und töten die infizierte Zelle ab (ADCC)

  Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC, Antigen-dependent cellular cytotoxicity): NK-Zellen verfügen über Rezeptoren für den Fc-Teil von IgG3-Antikörpern, wodurch Brücken zwischen NK- und ihren Zielzellen aufgebaut werden können (z.B. zur Erkennung virusinfizierter Zellen mittels des Fab-Teils des Antikörpers - >Abbildung). Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität ist die Fc-Rezeptor-vermittelte Ausschütten von NK-Zell-Granula und Abtötung von Zielzellen, die mit Antigenen beladen und mit IgG-Molekülen markiert sind.

Das bedeutet, dass visusinfizierte Zellen zuerst mit Immunglobulin G3 spezifisch markiert und dann erst durch den ADCC-Mechanismus zerstört werden.


Nach ihren Wirkungen unterscheidet man z.B.
 
  Agglutinine : Sie bewirken Agglutination, d.h. spezifische Bindung mehrerer Zellen (z.B. Blutkörperchen bei Blutgruppenunverträglichkeit) aneinander

  Präzipitine: Sie bewirken leichtere Phagozytierbarkeit des Antigen-Antikörper-Komplexes

  Virusneutralisierende Antikörper: Mittels Neutralisationstests kann die antivirale Kapazität von Blutseren bestimmt werden
 
 
<Abbildung: Somatische Hypermutation und Isotypenwechsel
Nach einer Vorlage der Winona State University


Junge B-Zellen produzieren hauptsächlich Immunglobuline der Klasse IgM (entwicklungsgeschichtlich älter als andere Klassen). Bei ihrer Reifung können sie ihre Ig-Klasse verändern (Isotypenwechsel, class bzw. isotype switching) - zu IgG, IgE, oder IgA (<Abbildung). Das erfordert eine neue Anordnung der entsprechenden Gensegmente im Chromosom 14.

Gesteuert wird dieses "Umschalten" durch Zytokine. Diese stammen von T-Helferzellen, die "wissen", welche Immunglobulinklasse gerade benötigt wird.

Nur geeignete B-Zellen erfahren ausreichende Hilfe von T-Helferzellen. B-Zellen mit ungenügender Bindungsspezifität (zwischen B-Zell-Rezeptor und Epitop) werden nicht ausreichend stimuliert und sterben durch Apoptose ab.

Dies alles passiert in den Follikeln sekundärer lymphatischer Organe - Lymphknoten, Milz und mukosa-assoziiertem lymphatischem Gewebe (MALT), wo sich auch follikuläre dendritische Zellen befinden. Diese sind für die Proliferation von B-Zellen notwendig.

Durch somatische Hypermutation
werden - meist nach dem Isotypenwechsel - zusätzlich die antigenbindenden Enden der Antikörpermoleküle variiert und die Vielfalt der möglichen Epitoperkennungen wesentlich erhöht (<Abbildung). Je besser der hypermutierte Antikörper mit dem Antigen zusammenpasst, desto stärker proliferiert der betreffende B-Zell-Klon (Selektionierung).

Immunologische Abwehrvorgänge haben mehrfache Zielrichtungen:

   Zerstörung von Mikroorganismen und Tumorzellen durch Phagozytose und Lyse

  Entzündlich erhöhter Durchtritt von Abwehrstoffen und Leukozyten ins Gewebe durch Erweiterung der Gefäße und Steigerung ihrer Permeabilität

  Umbau und Heilung (Reparation) durch das Zusammenwirken von Immunsystem, Komplementfaktoren, Gerinnungs- und Fibrinolysemechanismus, Kininen; Wachstum, Teilung und Neuformierung von Fibroblasten und Epithelzellen bei der Wundheilung.



Immunität lässt sich durch Impfungen erreichen, ohne dass bzw. bevor es zu einer Erkrankung kommt:

  Aktive Schutzimpfung: In der krankmachenden (pathogenen) Wirkung abgeschwächte, aber antigen wirksame Erreger oder Giftstoffe werden injiziert. Vorteil: Das Immunsystem baut einen lang anhaltenden spezifischen Schutz gegen den Antigenträger auf. Gedächtniszellen bewirken bei nochmaliger Infektion ein rasches Wiederaufleben der Immunantwort. Dieser Mechanismus kann durch wiederholte Impfung (Boosterung) verstärkt werden.

  Passive Schutzimpfung: Antikörper werden in Form eines Immunserums injiziert. Die Antikörper werden durch Immunisierung von Tieren gewonnen. Vorteil: Sofortige Wirkung, die aber nicht anhält, da die Antikörper innerhalb einiger Wochen wieder abgebaut werden.


Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.