Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 
 
Abwehrvorgänge (Immunologie)
 
  Adaptive Immunität, B-Zellen und Antikörper

 
 
© H. Hinghofer-Szalkay

Agglutinin: agglutinare = anheften (gluten = Leim)
Antigen: Antibody generating
Bursa Fabricii: Girolamo Fabricio
Epitop: ἐπί = auf, bei; τόπος = Ort
Opsonierung: ὀψωνἰαζ
ω = mit Speise versorgen
somatische Hypermutation: σῶμα = Körper, ὑπέρ = über, mutare = (ver)ändern


So wie die angeborene, verfügt auch die adaptive Immunität über zelluläre und humorale Mechanismen:
 
   -- Die zelluläre wird durch T-Lymphozyten umgesetzt, sie richtet sich gegen Mikroben (Viren), die in die Zelle eingedrungen sind
 
   -- Die humorale erfolgt im Wesentlichen durch Antikörper (B-Lymphozyten), sie bekämpft extrazelluläre Mikroben und deren Toxine.

Antikörper sind modifizierte Rezeptormoleküle, die von Plasmazellen an den extrazellulären Raum abgegeben werden - sie binden an antigene Epitope (passende Molekülstellen z.B. an einem Bakterium). Antikörper bestehen aus einem antigenbindenden Fab-Teil und einem Fc-Teil, der - falls aktiviert - Komplement binden oder Phagozyten anregen kann.

Antikörper können monomer (z.B. IgG), dimer (IgA) oder pentamer vorliegen (IgM). IgG gelangt durch Kapillarwände, IgA wird an Schleimhäuten sezerniert, IgM eignet sich mit seinen 10 Antigen-Bindungsstellen besonders zur Agglutination von Antigenträgern.

Antikörper können dem angeborenen Immunsystem helfen, z.B. bei antikörpervermittelter Phagozytose: Haben sie Antigen gebunden, modifizieren sie ihren Fc-Teil so, dass er von Fc-Rezeptoren an Phagozyten erkannt wird und diese aktiviert.


Adaptive Immunität und Lymphozyten Humorale Abwehr B-Zell-Rezeptorkomplex Aufbau und Funktionen des Antikörpermoleküls Klonselektion  B-Zellen Immunglobulinklassen ADCC Isotypenwechsel, Somatische Hypermutation
  
Lymphozyten und adaptive Abwehr
 

Im Gegensatz zum genetisch festgelegten, nicht-adaptiven Teil des Immunsystems - mit dem schon das Neugeborene ausgestattet ist - verfügt das (entwicklungsgeschichtlich jüngere) adaptive Immunsystem über die Möglichkeit, potentielle Krankheitserreger hochspezifisch zu erkennen und zu bekämpfen. Ein erwachsener Mensch verfügt über ≈1012 Lymphozyten und ≈1019 Antikörpermoleküle. Die ≈2 kg Gesamtmasse des adaptiven Systems befinden sich nur zu ≤5% im Blut (Lymphozyten, Plasmazellen); 95% verteilen sich auf Lymphknoten, Schleimhäute (MALT), Milz, Knochenmark und andere Gewebe:

Anzahl von Lymphozyten in verschiedenen Geweben

(nach Abbas / Lichtman / Pillai, Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018, Zahlen gerundet)

Milz
Lymphknoten
Knochenmark
Blut
Haut
Darm
Leber
Lungen
70 x 109
190 x 109 50 x 109 10 x 109 20 x 109 50 x 109 10 x 109 30 x 109

Aus der Tabelle ersieht man, dass - bezogen auf die Zahl, der Lymphozyten im Blutkreislauf - der Darm etwa 5 mal so viele Lymphyzyten enthält , die Lungen 3 mal, die Haut doppelt und die Leber etwa gleich viele wie das Blut.

Es gibt zwei Arten der adaptiven Immunität:


   Humorale, die gegen extrazelluläre Mikroben und ihre Toxine schützt - sie wird von B-Lymphozyten (ihre Vorläuferzellen stammen aus dem Knochenmark) exekutiert, ihre Produkte sind Antikörper (s. weiter unten)
 
   Zelluläre, die gegen intrazelluläre Mikroben gerichtet ist - dies ist die Domäne der T-Lymphozyten.



<Abbildung: Lymphozytenklassen und deren Funktionen
Nach einer Vorlage in Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S, Cellular and Molecular Immunology, 8th ed Saunders Elsevier

Die verschiedenen Lymphozytenklassen erkennen unterschiedliche Antigenarten und differenzieren sich in Effektorzellen, deren Funktion es ist, Antigene zu eliminieren.
 
B-Zellen erkennen lösliche oder Oberflächenantigene und entwickeln sich zu antikörpersezernierenden Zellen.
 

Helfer-T-Zellen erkennen Antigene an der Oberfläche antigenpräsentierender Zellen und sondern Zytokine ab; diese regen diverse Immunmechanismen und Entzündungsvorgänge an.
 
Zytotoxische T-Zellen erkennen MHC-gebundene Antigene und töten infizierte Zellen ab.
 
Regulatorische T-Zellen (TReg) beschränken die Aktivierung anderer Lymphozyten - insbesondere T-Zellen - und verhindern Autoimmunität.
 
Natürliche Killerzellen (NKC) erkennen veränderte Oberflächenmerkmale infizierter Zellen und töten diese ab; sie gehören zum angeborenen, alle anderen zum adaptiven Immunsystem


Nur 2% aller Lymphozyten befinden sich im Blut, wo ihre Transitzeit etwa 30 Minuten beträgt, bevor sie wieder in das Gewebe übertreten.

Jeden Tag patroulliert der Großteil aller Lymphozyten (≈500 Milliarden) durch Blutbahn, Gewebe und Lymphsystem. Die “Trefferwahrscheinlichkeit”, dass T-Zellen mit passenden Rezeptoren auf MHC-gebundene Antigene eingedrungener Krankheitserreger treffen, ist in Lymphknoten besonders hoch: Hier "hausieren" aus dem Gewebe eingewanderte antigenpräsentierende Zellen mit ihrer "Beute" (Peptiden auf MHC) und zeigen sie vorbeiziehenden T-Zellen.


Die Buchstaben “B” und “T” bei der Bezeichnung von Lymphozyten deuten auf Organe hin, die mit der Prägung der Lymphozyten für eine bestimmte Aufgabe in Zusammenhang stehen:
 
  
  B: Rotes Knochenmark (Bone marrow - bei Vögeln Bursa Fabricii , von hier kommt das "B")
 
     T: Thymusdrüse (im Blut überwiegen T-Zellen mit ca. 80% der Lymphozyten) 
 
Lymphozyten sind nicht an ihre Umgebung fixiert, sondern sind mobil und haben - im Gegensatz zu den meisten anderen somatischen Zellen - die Fähigkeit, sich frei durch den Extrazellulärraum (sowohl extra- als auch intravasal) zu bewegen. Dadurch sind sie hervorragend geeignet, an jeder beliebigen Stelle des Körpers den Kreislauf zu verlassen, immunologische Spezialaufgaben zu übernehmen und bei Bedarf zu rezirkulieren. Auch können sie die Lymphbahnen als Transportweg nutzen; hier befinden sich Lymphknoten als über den ganzen Organismus verteilte Stationen der Immunabwehr.
 

>Abbildung: Lymphozytenreifung
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Nach ersten Entwicklungsschritten im roten Knochenmark reifen Lymphozyten in Thymus (T-Zellen) und Knochenmark (Knochenmark) heran und wandern über den Kreislauf in sekundäre lymphatische Organe aus. Aus dem Thymus kommen vollständig gereifte (naive) T-Lymphozyten, B-Zellen reifen in sekundären lymphatischen Organen (Milz, Lymphknoten, MALT).
 
Treffen in sekundären lymphatischen Organen Antigene auf
naive Lymphozyten, reagieren diese entsprechend; sie können den Kreislauf in anderen lymphatischen Organen verlassen (Rezirkulation, Diapedese)


Lymphozyten entwickeln sich aus Stammzellen im roten Knochenmark. Während ihrer komplexen Reifung in primären (zentralen, generativen) lymphatischen Organen (Knochenmaerk, Thymus) exprimieren sie Antigenrezeptoren (>Abbildung). Dann treten sie aus diesen als naive Lymphozyten (die noch keiner Begegnung mit "ihrem" Antigen ausgesetzt waren) aus und wandern in sekundäre lymphatische Organe (Lymphknoten, Milz). Hier werden einige von ihnen durch Antigene aktiviert und werden zu Effektor- und Gedächtniszellen.

Naive, Effektor-, Gedächtniszellen:
 
   Reife Lymphozyten, die noch keinen Kontakt mit dem Antigen hatten, das auf ihre Rezeptoren (Antikörpermoleküle) passt, werden als naiv (immunologisch unerfahren) bezeichnet (sie exprimieren zahlreiche IL7-Rezeptoren). Man findet sie im Kreislauf und in peripheren lymphatischen Organen; ihr Durchmesser beträgt 8-10 µm. Kernphysiologisch befinden sie sich in der G0-Phase und können von dieser aus zur G1-Phase zurückkehren, um sich zu teilen (GS-Phase: Mitose). Um zu überleben, benötigen sie die Reizung durch Zytokine (sie verfügen über Zytokinrezeptoren), vor allem IL-7.

Homöostatische Proliferation nennt man den Mechanismus, der dafür sorgt, dass die Zahl zirkulierender naiver Lymphozyten weitgehend stabil bleibt.

 

<Abbildung: Lymphozytenaktivierung
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Naive T-Zellen aus dem Thymus und unreife naive B-Zellen aus dem Knochenmark (vgl. vorige Abbildung) betreten über den Blutkreislauf sekundäre lymphatische Organe (links oben), wo B-Lymphozyten ihre Reifung vollenden. Bei Kontakt mit Antigenen - die über Lymph- oder Blutbahn antransportiert werden - differenzieren die Lymphozyten zu Effektor- und Gedächtniszellen


   Haben sie das passende Antigen "gefunden" und gebunden, und dadurch eine Aktivierung erfahren, differenzieren sie sich zu 10-12 µm großen, zytoplasmareicheren Effektorzellen (zur Eliminierung von Mikroben). Zu Effektor-T-Lymphozyten gehören CD4-positive Helferzellen und CD8-positive zytotoxische Zellen; Effektor-B-Lymphozyten sind vor allem Plasmazellen.
 

   Gedächtniszellen (memory cells) exprimieren auf eine spezifische Reaktion zurückzuführende Membranproteine und sind bei weiterem Antigenkontakt zu rascher Reaktion und Abwehr befähigt. Sie exprimieren (wie naive Lymphozyten) intensiv IL-7-Rezeptoren. Der Gedächtniszellenpool besteht aus mehreren Subsets unterschiedlich mit Markern versehenen Lymphozyten.

Das Verhältnis der Zahlen von naiven zu Gedächtnis-T-Zellen im Kreislauf nimmt mit zunehmendem Alter kontinuierlich ab - von fast 100% naiven T-Lymphozyten bei Neugeborenen bis auf ≈20% im höheren Alter.

Spezifische Antigenbindung erfolgt sowohl durch B- als auch durch T-Lymphozyten: Erstere benutzen dazu Immunglobuline (Ig), letztere T-Zell-Rezeptoren (TCR, T cell receptors). Die Molekülregionen, welche die betreffenden Epitope des Antigens erkennen und binden, nennt man CDRs (Complementary determining regions).

Bei Antikörpermolekülen (Immunglobulinen) ragen diese drei Regionen (CDR1, CDR2, CDR3) fingerförmig in die antigenbindende Zone und binden dort  das (extrazelluläre) Antigen. Sie beinhalten den größten Teil der Sequenzvariabilität und damit der spezifischen Besonderheiten der Antigenbindung; man bezeichnet sie als hypervariable Regionen.

Die jeweils drei CDRs an T-Lymphozyten-Rezeptoren (TCR) sind Teile ihrer V
α- und Vβ-Domänen. Mit ihnen erkennen und binden sie Peptid-MHC-Komplexe, d.h. Produkte intrazellulärer Bearbeitung phagozytierter, oder im Zytoplasma erzeugter Proteine. Einige wenige T-Zellen (NK-Zellen, γδ-Zellen) erkennen auch andere Antigene - kleine Moleküle, wie Lipide, oder auch Metalle (z.B. Nickel), was zu Hypersensitivität führen kann.
 
Antigenbindung durch Rezeptoren

Nach
Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Eigenschaft
Immunglobuline (frei oder als B-Zell-Rezeptoren)
T-Zell-Rezeptoren
Antigenbindung
Je 3 CDRs in der VH- und VL-Domäne
Je 3 CDRs in der Vα- und Vβ-Domäne
Antigen
Makromoleküle (Proteine, Lipide, Polysaccharide), Peptide, kleine Chemikalien
Peptid-MHC-Komplexe
Affinität der Bindung
Dissoziationskonstante KD 10-7 - 10-11 M
Affinität steigt mit Immunantwort
KD 10-5 - 10-7 M

Man erkennt, dass die Bindung der Immunglobuline eine höhere Affinität aufweist als die der T-Zell-Rezeptoren, und mit der Immunisierung noch weiter ansteigt - die Antikörper sind zusehends "maßgeschneidert" für die Bindung der Antigen-Epitope.
 
 Humorale Abwehr: Die Rolle der B-Lymphozyten
 

>Abbildung: Phasen der humoralen Immunantwort
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Erkennt eine naive B-Zelle "ihr" Epitop, wird sie dadurch aktiviert. Verschiedene Reize (Antigene, Helferzellen u.a.) regen ihre Proliferation und Differenzierung zu einem spezifischen B-Lymphozytenklon an.
 
Es entstehen Plasmazellen (diese produzieren verschiedene Immunglobulinklassen) sowie Gedächtniszellen. Die Antikörper haben unterschiedlich hohe Affinität zum betreffenden Epitop

Naive B-Zellen können antigene Epitope an ihre Rezeptoren binden, Immunglobuline der Klasse IgM oder IgD. Das erzeugt Signale, die sie anregen, sich zu teilen und zu antikörperproduzierenden Plasmazellen und B-Gedächtniszellen zu werden (>Abbildung).

Die sezernierten Antikörper haben im Wesentlichen dieselbe Spezifität wie die ursprünglichen Rezeptor-Immunglobuline. Aus einer B-Zelle wird so innerhalb einer Woche ein Klon aus ≈5000 Zellen, die zusammen mehr als eine Billion (1012) Antikörpermoleküle pro Tag sezernieren.

Je nach den Eigenschaften des Antigens und der Beteiligung von T-Lymphozyten unterscheidet man T-Zell-abhängige von T-Zell-unabhängigen Antikörperreaktionen (<Abbildung). Antigene mit vielen Bindungsstellen (multivalente Antigene, z.B. Polysaccharide) können B-Zellen direkt aktivieren; die Antikörperreaktion ist T-Zell-unabhängig und relativ schwach - hauptsächlich bewerkstelligt durch niedrigaffine IgM-Moleküle -, aber sie erfolgt rasch.
 

<Abbildung: T-Zell-abhängige und T-Zell-unabhängige Antikörperreaktionen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

T-Zell-abhängige Antikörperreaktionen auf Proteinantigene betreffen hauptsächlich follikuläre B-Zellen - d.h. solche, die in Lymphknotenfollikeln konzentriert sind. Das B-Rezeptor-Epitop ist hellgrün, das T-Rezeptor-Epitop in braunem Farbton angedeutet.

T-Zell-unabhängige Reaktionen erfolgen auf multivalente Antigene, vorwiegend in marginalen Zonen der Milz (B-Zellen) oder in Schleimhäuten (B-1-Zellen)

Reaktionen auf Proteinantigene erfordern hingegen die Mithilfe von T-Lymphozyten (daher "Helfer-Zelle"). Dabei exprimieren Helferzellen den CD40-Liganden (CD40L), der an CD40 antigenstimulierter B-Zellen bindet (CD40L-CD40-Interaktion).

T-Zellen bilden daraufhin Zytokine, die B-Zellen über Zytokinrezeptoren stimulieren. In der B-Zelle werden zytosolische Proteine - TRAFs (TNF receptor-associated factors) - und über eine enzymatische Kaskade Transkriptionsfaktoren aktiviert. So werden B-Zellen zu Teilung und Differenzierung veranlasst. Helfer-T-Zellen stimulieren die Bildung langlebiger Plasmazellen und Gedächtniszellen (memory cells).

Diese Reifungsvorgänge spielen sich vor allem in Keimzentren der Lymphfollikel ab. Im Rahmen der dabei erfolgenden genetischen Diversifikation vermehren sich die B-Lymphozyten mit dem effizientesten Antikörperprofil (germinal center reaction). Dabei nimmt die Affinität der Antikörper zum Epitop zu, bedingt durch Mutationen in der variablen Region des Antikörpermoleküls (Affinity maturation). Dieser Vorgang - wie auch der Klassenwechsel - erfordert die Expression des Enzyms AID (activation-induced deaminase) in der aktivierten B-Zelle, angeregt durch CD40-Signale von follikulären Helfer-T-Zellen (Tfh). AID bricht die DNS-Sequenz in entsprechenden Regionen für die variablen Domänen der Antikörpermoleküle auf und arrangiert Gensequenzen neu.

Klassenwechsel (Heavy chain isotype (class) switching): Einige der aktivierten IgM- und IgD-produzierenden B-Lymphozyten ändern ihren Schwerketten-Isotyp und werden zu IgG-, IgA- und IgE-produzierenden Zellen (<Abbildung). Das erhöht die Breite der Reaktion, da unterschiedliche Isotypen unterschiedliche Wirkprofile haben (Tabelle).


IgM
IgG1, IgG3
IgE, IgG4
IgA
Effektorfunktionen
(hauptsächlich)
Komplement-
aktivierung
Opsonisierung
Phagozytose
Komplementaktivierung
Plazentarer Transfer
Mastzelldegranulierung
 Wirkung gegen Wurmbefall
Submuköse Immunität
(transepithelialer IgA-Transport)
 
Zytokine aus Helfer-T-Zellen regulieren den Wechsel der Isotypen in Abhängigkeit von der aktuellen mikrobiellen Herausforderung. B-Zellen mit am besten "passenden" Antikörpern haben die höchsten Überlebenschancen und werden zu Plasmazellen. Diese nehmen an Volumen stark zu, und die Membranrezeptoren werden zu sezernierbaren Immunglobulinen.
 
Man unterscheidet primäre Antikörperreaktionen - solche, in die naive B-Zellen involviert sind und sich erst ein spezialisierter Klon bilden muss - von sekundären Antikörperreaktionen, die einen schon gebildeten Klon betreffen und daher wesentlich rascher greifen als primäre. Primäre Antworten können auf alle Immunogene erfolgen, sekundäre Antworten nur auf Proteinantigene; und die Affinität der Antikörper ist bei sekundären Reaktionen höher als bei primären.
 

>Abbildung: Pfade des Antigentransportes zu B-Zellen in Lymphfollikeln
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Kleine Antigene fließen durch afferente Lymphgefäße, subkapsulären Randsinus und radiäre Leitungen zu den B-Zell-reichen Follikeln. Große Antigene werden von subkapsulären Makrophagen oder medullären dendritischen Zellen abgefangen und dann in Follikel befördert

Wie gelangen Antigene zu naiven B-Lymphozyten im Lymphknoten? Dazu stehen mehrere Routen zur Verfügung (>Abbildung):

    Der Großteil der Antigene gelangt über afferente Lymphgefäße in regionale Lymphknoten - zunächst in den subkapsulären Sinus und dann über radiär verlaufende Leitungsbahnen zu Lymphfollikeln. Lösliche Antigene sind meist kleiner als 70 kD

    Subkapsulär liegende Makrophagen fangen Mikroben und Antigen-Antikörper-Komplexe ein und transportieren diese zu den Follikeln

    Antigene, die nicht von Makrophagen abgefangen werden und zu groß für die Passage durch radiäre Leitungsbahnen sind, können in der Markregion von dendritischen Zellen gebunden und zu Follikeln transportiert werden

    Antigene in Immunkomplexen können über Komplementrezeptoren von B-Zellen gebunden werden, die in der Randzone der Follikel sitzen, oder an dendritische Zellen. Beide bringen den Immunkomplex in einen Follikel, wo im günstigen Fall B-Zellen mit passenden Rezeptoren vorhanden sind.

     Polysaccharid-Antigene können von Makrophagen eingefangen und ebenfalls in Follikel zu B-Zellen transportiert und hier präsentiert werden.

In all diesen Fällen wird das Antigen der B-Zelle in seiner ursprünglichen Form präsentiert, es ist nicht von antigenpräsentierenden Zellen abgebaut worden - zum Unterschied von der Präsentation von Peptiden an T-Zellen. Mikrobielle Stoffe wirken auch über Toll-like Rezeptoren, was die Aktivierung der B-Zelle verstärkt.  Auch spielt eine Rolle, ob das Antigen nur ein oder mehrere Epitope aufweist. Letztere sind polyvalent, sie können mehrere B-Zellen miteinander verknüpfen, und sie erzeugen starke Proliferationssignale.

Zahlreiche globulären Antigenmoleküle weisen nur ein Epitop auf; sie sind monovalent. Sie können Immunglobuline nicht kreuzvernetzen, können B-Zellen nur begrenztg aktivieren, und lösen meist keine Proliferation der B-Lymphozyten aus. Sie sind aber in der Lage, das Überleben der B-Zelle zu sichern, die Expression von Chemokinrezeptoren sowie die Endozytose von Antigen zu bewirken.
 

<Abbildung: Abfolge humoraler Immunantworten auf T-Zell-abhängige Proteinantigene
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Oben: Der erste Schritt ist die gemeinsame Antigenerkennung durch Helfer (CD4+) und B-Lymphozyten. T-Zellen werden über Antigenpräsentation dendritischer Zellen aktiviert (T-Zell-Epitop über MHC-II), B-Zellen durch das B-Zell-Epitop. Die aktivierten Zellen wandern zueinander und interagieren in der T-B-Zwischenzone peripherer lymphatischer Organe.

Unten: Die Proliferation der T-Zellen erfolgt außerhalb der Follikel, es kommt zu Isotypenswitch und Bildung vorwiegend kurzlebiger Plasmazellen. Einige Zellen entwickeln sich zu follikulären Helferzellen (Tfh), wandern in den Follikel und bilden zusammen mit aktivierten B-Zellen Keimzentren. Hier bilden sich auch hochaffine Antikörper (affinity maturation), Gedächtnis-B- sowie langlebige, hochspezialisierte Plasmazellen



Helfer-T-Zell-abhängige Antikörperantworten auf Proteinantigene: Proteine werden in peripheren lymphatischen Organen - unabhängig voneinander - von antigenspezifischen T- und B-Zellen erkannt (<Abbildung). Dann interagieren die beiden Zellen, um eine humorale Immunantwort einzuleiten:

In T-Zell-reichen Zonen treffen Helferzellen auf MHC-II-präsentierte Antigene (Epitope) auf dendritischen Zellen. In B-Zell-reichen Zonen treffen die kompletten Antigene auf B-Zell-Rezeptoren (anderes Epitop). Die B-Zellen endozytieren das Antigen, bauen ein Peptid in MHC-II ein und präsentieren es so an CD4+-Zellen.

Beide Lymphozytenarten wandern in die Randzone des Follikels, hier erfolgt in der T-B-Interaktion eine initiale Antikörperantwort. Einige der aktivierten B- und T-Zellen wandern anschließend in einen Follikel und bilden hier ein Keimzentrum, wo durch Isotypenswitch Antikörper mit hoher Affinität entstehen. Es bilden sich Gedächtniszellen und langlebige Plasmazellen mit hoher Antigenspezifität.
 
Der B-Zell-Rezeptorkomplex
 

>Abbildung: Der B-Zell-Antigenrezeptor-Komplex
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

B-Zell-Rezeptoren naiver Lymphozyten (hier: IgM) sind nicht selbständig in der Lage, intrazelluläre Signalkaskaden zu initiieren. Dazu brauchen sie die Begleit-Immunglobuline Igα und Igβ.
 
ITAM = Immunoreceptor Tyrosin-based Activation Motif ( s. dort


Naive B-Lymphozyten verfügen über zwei Klassen von Antigenrezeptoren in ihrer Membran: IgM und IgD (IG = Immunglobulin). Deren intrazellulären Sequenzen - bestehend aus nur 3 Aminosäuren - können keine intrazellulären Signale auslösen. Diese werden über zwei Begleitmoleküle übertragen: Igα und Igβ (>Abbildung).

Diese haben ähnliche Funktionen wie CD3 und
ζ-Proteine beim T-Zell-Rezeptorenkomplex: Ihre intrazellulären Enden beinhalten ITAM-Motive, die sie benötigen, um in die Zellmembran zu gelangen und zusammen mit den Rezeptormolekülen B-Zell-Rezeptorkomplexe (BCR complex) zu bilden.

Zu diesem gehören Tyrosinkinasen der Src-Familie. Diese wiederum phosphorylieren ITAMs der Immunglobuline
α und β sowie sich darauf anlagernde Tyrosin-Proteinkinase Syk (spleen tyrosine kinase). (Syk gehört mit ZAP-70 zur Syk-.Familie der Tyrosinkinasen.)

Die Auslösung der Signalkaskade erfolgt bei Bindung des Antigens. Dabei ist es notwendig, dass mehrere Ig-Rezeptoren gleichzeitig (multivalentes) Antigen binden (cross-linking), und die beteiligten Moleküle gruppieren sich zu Funktionsträgern zusammen (<Abbildung).
 

<Abbildung: Signaltransduktion durch den B-Zell-Rezeptorkomplex
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Bindet ein Antigen mit mehreren Epitopen (multivalentes Antigen) an mehrere Ig-Rezeptoren, kommt es zu einer Gruppierung (Clustering)  der Ig-Rezeptorkomplexe mit nachfolgender intrazellulärer Aktivierung von Tyrosinkinasen der Src-Familie, und damit zur Aktivierung "stromabwärts" gelegener Systeme.

Die Aktivierung einer phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipase C (PLCγ) regt IP3 (Zytosol) / DAG (Zellmembran) -abhängige Signalwege in der B-Zelle an. (B-Zellen exprimieren die γ2-, T-Zellen die γ1-Isoform des Enzyms.) Ca++ wird aus intrazellulären Speichern freigesetzt, woraufhin DAG Proteinkinase C aktiviert.

Bindung des Grb-2 Adapterproteins rekrutiert den GTP/GDP-Austauscher SOS zu SLP-65. SOS konvertiert dann Ras von einer inaktiven GDP -hgenundene  zu einer aktiven GTP-gebundenen Form. Das wiederum trägt zur Aktivierung des ERK-MAP-Kinaseweges bei.

All dies aktiviert Transkriptionsfaktoren, welche die Expression für die  Funktion der B-Zelle notwendiger Gene induziert.

ERK = extracellular signal-regulated kinase  Grb2 = Growth factor receptor-bound protein 2 JNK = c-Jun N-terminal kinase PKC = Proteinkinase C Rac und Ras = GTPasen SLP-65 = SH2-binding leukocyte phosphoprotein of 65 kD SOS = Son of Sevenless, ein molekularer "Schalter"


Diese Funktionsträger steuern über die intrazelluläre Ca++-Konzentration und Diazylglyzerol (aktiviert über Phospholipase C) sowie GTPasen (Ras/Rac) verschiedene Enzyme, die wiederum die Aktivität diverser Transkriptionsfaktoren wie Myc, NFAT- (Nuclear factor of activated T-cells), NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) und AP-1 (activator protein 1).

Im submembranalen Kompartiment der B-Zelle spielen dabei Adapterproteine wie SLP-65 (<Abbildung) eine Schlüsselrolle - sie werden durch Syk-Phosphatasen aktiviert und veranlassen die Phosphorylierung weiterer "downstream" Effektoren.

Das Ziel dieser Reaktionsketten ist die Steuerung von Transkriptionsfaktoren und damit die Aktivierung der Synthese von Proteinen, die im Rahmen der angeregten Zellfunkion (Antikörperproduktion, Zellteilung) notwendig sind. Diese Signalwege werden durch die Aktivierung von IgM und IgD auf naiven B-Lymphozyten ebenso angeregt wie durch Aktivierung von IgG, IgA und IgE auf B-Zellen, die bereits einen Isotyp-Switch hinter sich haben - all diese Ig-Isotypen assoziieren mit den Immunglobulinen α und β.

Die Aktivierung von B-Lymphozyten kann durch durch Komplement (C3d) und den CR2/CD21-Korezeptorkomplex (Typ 2-Komplement Rezeptor, von reifen B-Zellen exprimiert) intensiviert werden. Eine solche Verstärkung erfolgt z.B. durch Oberflächenmoleküle auf Mikroben.
 
Antikörper werden von B-Lymphozyten gebildet und verleihen humorale spezifische Immunität
 
Antikörper (urspründlich als "Antitoxine" bezeichnet) sind Proteinmoleküle, die ausschließlich von B-Lymphozyten gebildet werden. Es gibt sie in zwei Formen:
 
  Frei in den Extrazellulärrsum sezerniert wirken sie antimikrobiell (in Blutplasma, Sekreten, interstitiellen und transzellulären Räumen);
 
  Eingelagert in die Zellmembran von B-Lymphozyten wirken sie als Antigenrezeptoren (naive B-Zellen werden durch Bindung eines "passenden" Antigens zu Plasmazellen).

Eine erwachsene Person (≈70 kg) produziert pro Tag 2-3 Gramm Antikörpermoleküle (davon mehr als die Hälfte IgA). Antikörper sind in Blutplasma und Blutserum enthalten; man nennt antikörperhältige Seren auch Antiseren. Die Wissenschaft, die sich mit Antikörpern und ihren Reaktionen (soweit sie in vitro ablaufen) beschäftigt, bezeichnet man als Serologie (z.B. Blutgruppenserologie).

Die Konzentration eines für ein bestimmtes Antigen spezifischen Antikörpers kann als Antikörpertiter angegeben werden, und zwar als Anzahl serieller Verdünnungsschritte, die notwendig sind, um eine Reaktion des verdünnten Serums mit dem Antigen verschwinden zu lassen (je mehr Verdünnungsschritte, desto höher der Antikörpertiter).
 

>Abbildung: Funktioneller Aufbau eines Antikörpermoleküls
Nach einer Vorlage in Alberts / Johnson / Lewis / Morgan / Raff / Roberts / Walter, Molecular Biology of the Cell, Wiley VCH

Antikörpermoleküle bestehen aus jeweils zwei identischen leichten (L, light) und schweren (H, heavy) Ketten (chains). Beide enthalten mehrere kugelförmige Domänen (VL und CL bei der leichten, VH und CH1 bis CH3 bei der schweren Kette).
 
Membrangebundene Antikörpermoleküle haben eine zusätzliche Domäne ihrer schweren Kette (CH4) sowie eine "Verlängerung" zur Verankerung in der Zellmembran.
 
Antikörpermoleküle können mittels des Enzyms Papain in Fab- (antibody binding fraction) und Fc-Fragmente (crystallizable fraction) - letztere bestehend aus zwei identischen Peptidketten - gespalten werden. Fab-Fragmente binden an Epitope (Antigene), Fc-Fragmente aktivieren Komplement und binden an Fc-Rezeptoren


Das adaptive Immunsystem besteht aus Lymphozyten und ihren Produkten - einschließlich Antikörpern: Die Y-förmigen Antikörpermoleküle (>Abbildung) stellen Adapter dar, welche spezifische und unspezifische Funktionen in einem Molekül vereinen. Sie erkennen - und binden an - Antigene (bzw. deren spezifische Bindungsstellen: Epitope oder antigene Determinanten).

Leichte (L) und schwere (H) Ketten im Antikörpermolekül weisen unterschiedliche Regionen auf: Jeweils

 
  eine variable (V), bestehend aus einer Ig-Domäne, welche an der Antigenerkennung mitwirkt - die beiden VH-Domänen der leichten und der schweren Kette eines Y-Armes bilden zusammen jeweils eine antigenbindende Struktur (>Abbildung) -, und
 
  eine konstante (C), bestehend aus 3 oder 4 Ig-Domänen, die an der Antigenerkennung nicht teilnimmt, aber bei den schweren Ketten protektive und effektorische Aufgaben erfüllt.
 
  Das Antigen ist eine Substanz, welche an spezifische Enden von Antikörpern bzw. antikörperartigen Rezeptoren (T-Zell-Rezeptoren) bindet ("Schlüssel-Schloss-Prinzip").

Die Verbindung von Antikörper und Antigen heißt Antigen-Antikörper-Komplex oder Immunkomplex. Immunkomplexe entstehen z.B. durch Antikörperanlagerung an Bakterien oder Viren,
die in die Blutbahn gelangt sind. Diese aktivieren und binden Komplementfaktoren (bleiben so löslich) und an einen Komplementrezeptor (CR1 bzw. CD35) auf Blutkörperchen. Anschließend werden sie zur Leber transportiert und abgebaut.
 
Funktionen des Antikörpermoleküls
  
    
<Abbildung: Effektorfunktionen von Antikörpern
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Antikörper gegen Mikroben (und ihre Toxine) neutralisieren diese, opsonisieren sie für die Aufnahme durch Phagozyten, machen sie für antikörper-abhängige Zytotoxizität (ADCC) zugänglich und aktivieren das Komplementsystem (C). Diese Vorgänge sind teilweise vom jeweiligen Isotyp abhängig.

Fc-Rezeptoren gehören zur Immunglobulin-Superfamilie und finden sich auf speziellen Zellen wie B-Lymphozyten, NK-Zellen, Makrophagen, Neutrophilen und Mastzellen. Sie regen Phagozyten und zytotoxische Zellen zur Zerstörung von Mikroben oder infizierten Zellen an (antibody-mediated phagocytosis, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)


Antikörpermoleküle bestehen aus zwei Abschnitten:
 
     Der Fab-Teil (Antigen-binding fragment) mit einem chemischen “Abdruck” des Antigenmoleküls an den Enden des "Y" für die Antigen-Antikörper-Reaktion. Aufgrund ihrer Größe sind Fab-Fragmente ziemlich gut nierengängig und haben eine geringe Halbwertszeit
 
     Der Fc-Teil (Fragment Crystallizable region) am "Stiel" des Y bindet an diverse Fc-Rezeptoren - z.B. phagozytierender Zellen - und aktiviert Komplement. Fc-Fragmente sind weiters beteiligt an Opsonisation, Zytolyse, sowie Degranulation (Mastzellen, Eosinophile, Basophile - s. auch dort). Ohne Fc-Fragment können Fab-Fragmente kein Komplement aktivieren und daher keine zytotoxischen Reaktionen hervorrufen
 
Phagozytose - das Aufnehmen von Mikroorganismen oder Zelltrümmern in Phagozyten - ist über Rezeptoren vermittelt. Mit Antikörpern beladene Bakterien können über Bindung mit Fc-Rezeptoren (<Abbildung) von Phagozyten erkannt und aufgenommen werden.
Die Anregung der Phagozytose durch Antikörper oder andere Opsonine nennt man Opsonisierung

   
Klonselektion
   

>Abbildumg: Klonale Selektion
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology

Ein Antigen (X) reagiert in lymphatischem Gewebe mit Rezeptoren eines spezifischen (B- oder T-) Lymphozyten und regt ihn zur Teilung zu einem Klon mit identischen Rezeptoren an


Wie werden exakt jene Lymphozyten zur Vermehrung gebracht, die Rezeptoren (bzw. Antikörper) bilden, welche auf (nach dem Zufallsprinzip auftauchende) antigene Epitope passen? Dieses Problem ist durch das Prinzip der klonalen Selektion gelöst (>Abbildung): In lymphatischen Geweben auftretende Antigen-Antikörper-Checks rufen genau dann eine Klonstiumulierung hervor, wenn es zu einer erfolgreichen Begegnung komplementärer Reaktionspartner kommt. (Antigene aus dem Gewebe werden über antigenpräsentierende Zellen in lymphatische Gewebe gebracht.)

Man hat errechnet, dass etwa 10
8 verschiedene Variationen von Antikörpermolekülen notwendig sind, um einen ausreichenden Schutz gegen praktisch alle potentiell pathogenen Antigene aufbauen zu können.

Die Chromosomen, welche den Bauplan für Antikörpermoleküle enthalten, bieten verschiedene Varianten für die betreffenden Sequenzen an (≈40 für V, ≈25 für D, 6 für J, ≈10 für C). Diese modularen Bausteine werden in jedem B-Zell-Klon anders kombiniert.

Dadurch entsteht eine ausreichend große Zahl von Lymphozytenklonen, um der großen Diversität von (möglicherweise auftretenden) Antigenen in der Umwelt gerecht werden zu können.

 
  Film: Fighting Infection by Clonal Selection
 
Etwa 10-20% der zirkulierenden peripheren Lymphozyten sind B-Zellen. Sie erkennen Antigene über zellständige B-Zell-Rezeptorkomplexe. Junge ("naive") B-Zellen (B nach Bursa Fabricii - beim Menschen zutreffender: bone marrow für Knochenmark) recken ihre antikörperähnlichen Rezeptoren (B-Cell-Receptors, BCR; ≈105 pro Zelle) - die wie Fühler in der Zellmembran stecken - nach außen, mit dem antigenerkennenden Fab-Teil voran. Sie "angeln" sozusagen nach einem passenden Antigenmolekül (meist vergeblich).

Wenn passende Moleküle binden, wird die B-Zelle aktiviert und beginnt sich zu teilen (jeder Zyklus dauert etwa einen halben Tag), und nach einer Woche ist ein Klon aus rund 2.104 identischen B-Zellen entstanden.

B-Lymphozyt und Plasmazelle
 
      Über Rezeptoren der Immunglobulin-Superfamilie s. auch dort
 
 
<Abbildung: Plasmazelle

Interleukin 2 stimuliert B-Lymphozyten, sich zu Plasmazellen zu entwickeln. Diese verfügen über einen ausgeprägten Apparat zur Proteinsynthese (Antikörperproduktion: mehrere tausend Moleküle pro Sekunde und Plasmazelle). In Lymphfollikeln gruppieren sie sich zu Keimzentren und können den Antikörper-Isotyp wechseln


Aktivierte B-Zellen reifen zu Plasmazellen (<Abbildung), die pro Sekunde mehrere tausend (je nach Antikörperart bis zu ≈104) Antikörpermoleküle (die nicht mehr wie der BCR in der Membran stecken bleiben) sezernieren. Auf diese Weise wird in den extrazellulären Flüssigkeiten ein spezifischer Immunschutz aufgebaut.

Antigenkontakt macht betreffende B-Lymphozyten zu Plasmazellen.

Plasmazellen sezernieren (gegen das Antigen gerichtete) Antikörper.


Erstkontakt mit einem Antigen führt (bei Proteinantigenen) zunächst zu IgM-Produktion, anschließend werden IgG-Antikörper produziert. Dabei steigt die Antigen-Affinität der Antikörper, und die IgG-Subklassen
bevorzugen unterschiedliche Strukturen, z.B. führen Teichonsäuren - Bestandteile der Hülle Gram-positiver Bakterien - zur Sekretion von IgG2.

Zeitverlauf: In der akuten Phase einer Infektion sind oft noch keine Antikörper im Blut nachweisbar (Verzögerung von ca. einer Woche). Manchmal ist der Nachweis erst mit erfolgter Genesung positiv. Erregerspezifische Antikörper bleiben dann andererseits meist lebenslang nachweisbar, mit zunehmender Dauer nach der Antigenexposition sinkt
die Antikörpermenge im Serum (der "Titer", s. unten). So kann der Immunschutz so weit abnehmen, dass Exposition mit dem Pathogen zu einer Erkrankung führt. Deshalb sind in bestimmten Abständen Nachimpfungen sinnvoll.
  

>Abbildung: B-Zell-Antigen-Rezeptorkomplex
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Der Komplex besteht aus dem antigenerkennenden Immunglobulin M (oder IgD) und assoziierten Signalproteinen (Igα, Igβ). CD21 ist ein Rezeptor für Komplementkomponenten, der ebenfalls die B-Zell-Aktivierung anregt


B-Zell-Rezeptoren (BCR) erkennen Epitope (meist 6-12 Aminosäuren) an Antigenträgern; die zusätzlich vorhandenen Komplementrezeptoren (CD21) binden Komplementfragmente an opsonisierten Erregern. So wirken eine spezifische (Epitop-BCR) und eine unspezifische Komponente (Komplementrezeptor-Komplementfragment) zusammen.

Der Rezeptorkomplex enthält dazu zwei invariante Proteine, Igα und Igβ (<Abbildung) - ihre Anwesenheit ist für die rezeptorgetriggerte Signaltransduktion erforderlich; sowie weitere Moleküle, wie Fc-Rezeptoren und CD40, ein kostimulatorisches Protein auf antigenpräsentierenden Zellen, das zu deren Aktivierung notwendig ist.


Clustering: Dabei werden die Rezeptoren an der B-Zelle in Gruppen zusammengezogen, was die Reaktion im Zellkern des Lymphozyten mindestens hundertfach verstärkt. Allerdings bedarf die endgültige Mobilisierung der B-Zelle noch eines zusätzlichen Signals, oft ist dies T-Zell-abhängige Aktivierung über CD40.

Die Aktivierung kann auch T-Zell-unabhängig erfolgen, was die Erkennung von "verdächtigen" Kohlenhydrat- und Fettmolekülen ermöglicht (T-Zellen erkennen nur Peptide). In jedem Fall erfordert die Aktivierung der B-Zelle die Erkennung von Epitopen durch die BCR.

 

>Abbildung: Antikörpervermittelte Phagozytose
Nach einer Vorlage der Winona State University

In diesem Fall werden Bakterien unschädlich gemacht, indem sie zuerst (extrazellulär) durch Antikörper markiert und anschließend - Fc-Rezeptor-vermittelt - phagozytiert und (intrazellulär) abgebaut werden


Antikörper "markieren" (opsonisieren) potentiell gefährliche Eindringlinge für immunologische Hilfsmechanismen, welche die Angreifer neutralisieren oder abtöten - wie Makrophagen, die das Fc-Ende des Antigen-Antikörper- Komplexes binden (Fc-Rezeptoren) und phagozytieren (>Abbildung). So können etwa Viren abgefangen werden, bevor sie Zellen infizieren. Tatsächlich dient die erworbene ("spezifische") Immunität zu einem guten Teil der Virusbekämpfung.

Nach etwa einer Woche sind die Plasmazellen erschöpft, die meisten sterben dann ab. Sie machen sozusagen Platz für neue Spezialisten, die mit neuen Anforderungen fertig werden müssen.


Antikörperklassen
 
Antikörper sind der wichtigste Bestandteil der Immunglobulinfraktion im Blutplasma (Ig-Globuline sind Plasmaeiweiße). Man unterscheidet nach Aufbau und Funktion Immunglobuline der Klassen G, A, M, D, E und bezeichnet sie mit den Kürzeln IgG, IgA, IgM, IgD, IgE - in dieser Reihenfolge nimmt ihre Konzentration im Blutplasma ab (Merkwort GAMDE). Sie haben verschiedene Aufgaben; so können IgG und IgM Komplement aktivieren, IgA werden sezerniert und nehmen am primären Schutz teil.

IgM  IgG IgA IgD IgE
 

<Abbildung: Immunglobulinklassen
Nach einer Vorlage in
Rojas P, Apodaca G: Immunoglobulin transport across polarized epithelial cells. Nature Rev Molec Cell Biol 2002; 3: 944-56

Antikörper vonm Typ IgG, IgD und IgE bleiben monomer (untere Reihe). IgA liegt in der "Kampfform" meist dimer, IgM pentamer vor (oben)


  IgM wird bei der spezifischen humoralen Immunantwort als erstes Immunglobulin gebildet. Es hat den Vorteil, in seiner pentameren Form ("Schneeflocke") mehrere Epitope gleichzeitig binden zu können, wodurch diese zusammengeführt werden und z.B. das Komplementsystem viel effizienter aktiviert wird.

So können sogar Erythrozyten, Spermien oder Bakterien agglutiniert werden. Die Komplementaktivierung ist durch die Beteiligung der Antikörper spezifisch. Weiters können IgM-Moleküle Viren gut binden und ihren Eintritt in Zellen blockieren (neutralisieren). IgM-Antikörper haben eine kurze Halbwertszeit
(≈1 Tag).

IgM-Moleküle sind sehr groß (≈900.000 Dalton, d.h. 0,9 MD). Dadurch sind sie kaum in der Lage, die Plazentarschranke zu überwinden. Daher führen sie auch nicht zur Agglutination kindlicher Erythrozyten, und Ungleichheit der Blutgruppen zwischen Mutter und Fetus spielen klinisch kaum eine Rolle.

Die IgM-Konzentration im Blutplasma beträgt etwa 1,5 mg/ml. Es wird auch mit verschiedenen Sekreten ausgeschieden, vor allem mit der Milch (Kolostrum: s. Tabelle unten). Dabei wird es durch Drüsenepithel transportiert, mittels eines sogenannten
Poly-Ig-Rezeptors: Das ist ein Fc-Rezeptor der basolateralen Membran der Epithelzellen, der nach der Passage des Vesikels durch die Zelle (Transzytose) den Antikörper an der apikalen Membran wieder aus der Bindung freigibt (Proteolyse, >Abbildung unten).

IgM kommt auch in membrangebundener Form vor; dann
haben sie eine zusätzliche Domäne in der schweren Kette (CH4) sowie eine "Verlängerung" zur Verankerung in der Zellmembran (>Abbildung oben).
 
  IgG ist der am stärksten im Serum vertretene Immunglobulintyp. Die Plasmkonzentration ist die höchste aller Immunglobuline (12-15 mg/ml). IgG haben eine Halbwertszeit von mehreren Wochen und liegen als spezialisierte Subtypen (IgG 1 bis 4); sie sind monomer und können z.B. die Plazentarschranke überwinden (Vermittlung eines spezifischen Immunschutzes für das Neugeborene).
 
IgG wird aktiv über die Plazentarschranke transportiert.
 
IgG können Erreger opsonisieren und die unspezifische Abwehr aktivieren, sind komplementaktivierend (wie IgM) und können so eine direkte zytotoxische Wirkung entfalten (membrane attack complex MAC) und Plasmazellen aktivieren.

Rhesus-Antikörper gehören zum Typus IgG, sie werden als solche über die Plazentarschranke transportiert und können schwere Komplikationen im Kreislauf des Feten hervorrufen (Inkompatibilität).
 
  IgA wird von Plasmazellen gebildet, die sich nahe an Oberflächen befinden (MALT); sie verleihen Immunität an Schleimhäuten (mucosal immunity). Sie sind sie die am intensivsten produzierte Immunglobulinklasse (80% der B-Zellen sind unter Schleimhautoberflächen postiert).
 

>Abbildung: Transzytose von IgA über eine Schleimhaut
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed.

Plasmazellen in der lamina propria bilden IgA mit J-Ketten. IgA dimerisiert und bindet an einen Fc-Rezeptor (Poly-Ig-Rezeptor) an der Basis der Epithelien, tritt durch diese hindurch und ist im Lumen mit einer sekretorischen Komponente versehen

Man schätzt, dass eine 70 kg schwere Person etwa 2 g IgA pro Tag bildet , das sind 2/3 der gesamten Immunglobulinfabrikation (zum Vergleich: Die gesamte Produktion von Plasmaproteinen beträgt ≈20 g/d). Die IgA-Plasmkonzentration (3-4 mg/ml) ist hingegen nur die zweithöchste aller Immunglobuline.

IgA wird zusammen mit J-Ketten (J für joining) synthetisiert, über deren kovalente Verknüpfung der schweren Ketten eine Dimerisierung erfolgt (>Abbildung). An der Basis der Epithelien wird das Dimer an einen Fc-Rezeptor, den Poly-Ig-Rezeptor, gebunden. Dieser ist ein Glykoprotein an der basolateralen Membran der Epithelzellen, mit jeweils 5 extrazellulären Ig-Domänen, das auch (das pentamere) IgM über Epithelbarrieren in das Lumen transportieren kann (daher "Poly"). Die Bindung des IgA-Dimers erfolgt über die J-Kette.

Der Rezeptor-IgA-Komplex wird endozytoert und nicht lysiert, sondern an der apikalen Seite der Epithelzelle wieder exozytiert
(Transzytose). Dabei wird der Rezeptor proteolytisch gespalten, und das IgA ist mit einer sekretorischen Komponente (das ist die verbleibende extrazelluläre Domäne des Rezeptors) versehen. Diese schützt sie vor Verdauungsenzymen und enthält Glykane, die das Andockvermögen von Mikroben an die Schleimhaut reduzieren.

Die spezielle Struktur dieses sekretorischen Immunglobulins A (sIgA) befähigt es sehr gut zur Bindung potentieller Pathogene und schützt es zusätzlich vor Säuren und Enzymen, wie sie z.B. im Verdauungstrakt vorkommen. (1/3 der Stuhlmasse besteht normalerweise aus Bakterien.) IgA ist auch in Sekreten vorhanden, z.B. in der Muttermilch (Tabelle) - Schutz für den Darm des Babys -, im Bronchialschleim etc - und verleiht den Oberflächen des Körpers (vor allem Mukosa) spezifisch-adaptiven Immunschutz.
 
  IgD wird von B-Zellen bei deren Verlassen des Knochenmarks gebildet und fungiert als Rezeptormolekül auf B-Lymphozyten. Es findet sich nur in Spuren im Plasma, ausschließlich monomer.

IgD-Rezeptoren binden an Basophile und Mastzellen und aktivieren diese zur Sekretion antimikrobieller Faktoren, was die Immunabwehr im Respirationstrakt verstärkt. Auch regen sie die Bildung homöostatischer Faktoren (für B-Lymphozyten) an.
 
  IgE wird als Monomer sezerniert, seine Plasmakonzentration ist normalerweise asehr niedrig (≈0,05 mg/ml). Es bindet an spezielle Rezeptoren auf Basophilen und Mastzellen, und aktiviert diese: Die Vernetzung der IgE-Moleküle triggert die Degranulation. Dabei wird u.a. Histamin freigesetzt. IgE dient der Abwehr von Parasiten und führt zu Anaphylaxie- (allergischen) Reaktionen (sofortige Hypersensibilität, s. dort).

Immunglobuline vom Typ IgE spielen bei Hypersensitivität vom Typ I (Soforttyp) eine Schlüsselrolle.
 
Vernetzen sich IgE-Moleküle, degnanulieren Mastzellen und setzen Histamin frei.
 
Histamin erhöht die Gefäßpermeabilität.
 
Die folgende Tabelle zeigt die unterschiedlichen Konzentrationsbereiche von Immunglobulinen in einigen Körperflüssigkeiten: IgG, IgA und IgM liegen im Blutserum im g/l-Bereich vor, IgA ist in der frühen Muttermilch (Kolostrum) stark angereichert (
Schleimhautschutz; ≈10 g/l) und enthält auch eine dem Serum vergleichbare Menge IgM. Der liquor cerebrospinalis enthält sehr wenig Immunglobuline, Darmsekret etwas IgA (in der Darmschleimhaut befindet sich ein großer Teil des B-Zell-Pools des Körpers und produziert vor allem das sekretorische IgA) und IgG. Der IgG-Spiegel ist relativ hoch im Sekret der Luftwege, des Rectums und des Urogenitalsystems.
 
 
Immunglobuline in Körperflüssigkeiten
(µg/ml)

Gerundete Mittelwerte


IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
Serum
8000-15000
1000-4000
600-2500
<100
<0,4
Darmsaft
200
300
1
0
<0,4
Liquor
8-25
<3
1
0
0
Kolostrum
30
10000
800
0
0
Tracheo-bronchiales Sekret
60
240


0,01

Werte nach: Duale Reihe Innere Medizin, Thieme 2013
sowie Deuschl H, Johansson SGO, Immunoglobulins in tracheo-bronchial secretion with special referencde to IgE. Clin Exp Immunol 1974; 16: 401-12
 

Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC)
  
Natürliche Killerzellen (NK) und andere Leukozyten docken an durch Antikörper "markierte" (z.B. infizierte) Zellen (freie Antikörper lösen keine Reaktion aus). Resultat dieser Bindung ist die Freisetzung des Inhalts von Granula sowie die Sekretion von Zytokinen, das Ziel ist die Abtötung der markierten Zelle.
 

>Abbildung: Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität
Nach Yokoyama WM, Plougastel BF, Immune functions encoded by the natural killer gene complex. Nature Rev Immunol 2003; 3: 304-16

Fc-Rezeptoren auf Leukozyten vermitteln die Erkennung z.B. virusinfizierter Zielzellen, die mit IgG-Antikörpern markiert sind, durch NK-Zellen. Diese degranulieren und töten die infizierte Zelle ab (ADCC, Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity). Der Ligand ist das zu erkennende Antigen


NK-Zellen verfügen über Rezeptoren für den Fc-Teil von IgG3-Antikörpern, wodurch Brücken zwischen NK- und ihren Zielzellen aufgebaut werden können (z.B. zur Erkennung virusinfizierter Zellen mittels des Fab-Teils des Antikörpers - >Abbildung). Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität ist die Fc-Rezeptor-vermittelte Ausschütten von NK-Zell-Granula und Abtötung von Zielzellen, die mit Antigenen beladen und mit IgG-Molekülen markiert sind.

Das bedeutet, dass visusinfizierte Zellen zuerst mit Immunglobulin G3 spezifisch markiert und dann erst durch den ADCC-Mechanismus zerstört werden.


Nach ihren Wirkungen unterscheidet man z.B.
 
  Agglutinine : Sie bewirken Agglutination, d.h. spezifische Bindung mehrerer Zellen (z.B. Blutkörperchen bei Blutgruppenunverträglichkeit) aneinander
 

  Präzipitine: Sie bewirken leichtere Phagozytierbarkeit des Antigen-Antikörper-Komplexes
 
  Virusneutralisierende Antikörper: Mittels Neutralisationstests kann die antivirale Kapazität von Blutseren bestimmt werden
   
 
Isotypenwechsel, Somatische Hypermutation
 

 
<Abbildung: Somatische Hypermutation und Isotypenwechsel
Nach einer Vorlage der Winona State University

Nach einem Erstkontakt über IgM (links) entstehen hochspezifische Antikörper (Mitte); anschließend wird auf IgG geschaltet (isotype switch) und der Antigen-Antikörper-Komplex von Phagozyten erkannt und endozytiert (rechts)


Junge B-Zellen produzieren hauptsächlich Immunglobuline der Klasse IgM (entwicklungsgeschichtlich älter als andere Klassen). Bei ihrer Reifung können sie ihre Ig-Klasse verändern (Isotypenwechsel, class bzw. isotype switching) - zu IgG, IgE, oder IgA (<Abbildung). Das erfordert eine neue Anordnung der entsprechenden Gensegmente im Chromosom 14.

Gesteuert wird dieses "Umschalten" durch Zytokine. Diese stammen von T-Helferzellen, die "wissen", welche Immunglobulinklasse gerade benötigt wird.

Nur geeignete B-Zellen erfahren ausreichende Hilfe von T-Helferzellen. B-Zellen mit ungenügender Bindungsspezifität (zwischen B-Zell-Rezeptor und Epitop) werden nicht ausreichend stimuliert und sterben durch Apoptose ab.

Dies alles passiert in den Follikeln sekundärer lymphatischer Organe - Lymphknoten, Milz und mukosa-assoziiertem lymphatischem Gewebe (MALT), wo sich auch follikuläre dendritische Zellen befinden. Diese sind für die Proliferation von B-Zellen notwendig.

Durch somatische Hypermutation
werden - meist nach dem Isotypenwechsel - zusätzlich die antigenbindenden Enden der Antikörpermoleküle variiert und die Vielfalt der möglichen Epitoperkennungen wesentlich erhöht (<Abbildung). Je besser der hypermutierte Antikörper mit dem Antigen zusammenpasst, desto stärker proliferiert der betreffende B-Zell-Klon (Selektionierung).

Immunologische Abwehrvorgänge haben mehrfache Zielrichtungen:

   Zerstörung von Mikroorganismen und Tumorzellen durch Phagozytose und Lyse
 
  Entzündlich erhöhter Durchtritt von Abwehrstoffen und Leukozyten ins Gewebe durch Erweiterung der Gefäße und Steigerung ihrer Permeabilität
 
  Umbau und Heilung (Reparation) durch das Zusammenwirken von Immunsystem, Komplementfaktoren, Gerinnungs- und Fibrinolysemechanismus, Kininen; Wachstum, Teilung und Neuformierung von Fibroblasten und Epithelzellen bei der Wundheilung.



 
Antikörpertiter: Der Serumtiter gibt einen Hinweis auf die Konzentration biologisch wirksamer Antikörper gegen ein Antigen / Pathogen im Blut. W
enn der "Titer" hoch ist, kann für die betroffene Person Immunität angenommen werden, sie ist "geschützt". Angegeben wird er als Verdünnungsgrad des Blutserums, bei dem noch eine Antigen-Antikörper-Reaktion in vitro nachweisbar ist.

Ist diese z.B. gerade noch bei 16-facher Verdünnung nachweisbar, sagt man, der Titer beträgt "1:16". In einem solchen Fall wäre kaum ein effizienter Immunschutz gegeben (z.B. letzte Impfung oder einschlägige Erkrankung liegt lange zurück). Ist der Titerwert hingegen hoch - z.B. 1:1024 -, kann mit Sicherheit Immunität angenommen werden (z.B. nach kurz einer Schutzimpfung).

Die Resultate sind bei diesem Verfahren stark von laborspezifischen Bedingungen (Technik, Antigenpräparation, Personal) abhängig. Deshalb geht man dazu über, Standardseren mit definierten Antikörpermengen zu verwenden und die Antikörperwirkung des Patientenserums im Vergleich mit diesen anzugeben, und zwar in Einheiten pro Milliliter (IU/ml).
 
Immunität lässt sich durch Impfung erreichen, ohne dass bzw. bevor es zu einer Erkrankung kommt:

  Aktive Schutzimpfung: In der krankmachenden (pathogenen) Wirkung abgeschwächte, aber antigen wirksame Erreger oder Giftstoffe werden injiziert. Vorteil: Das Immunsystem baut einen lang anhaltenden spezifischen Schutz gegen den Antigenträger auf. Gedächtniszellen bewirken bei nochmaliger Infektion ein rasches Wiederaufleben der Immunantwort. Dieser Mechanismus kann durch wiederholte Impfung (Boosterung) verstärkt werden.

  Passive Schutzimpfung: Antikörper werden in Form eines Immunserums injiziert. Die Antikörper werden durch Immunisierung von Tieren gewonnen. Vorteil: Sofortige Wirkung, die aber nicht anhält, da die Antikörper innerhalb einiger Wochen wieder abgebaut werden.


Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.