Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 
 

Abwehrvorgänge (Immunologie)
 
MHC-System: Antigenpräsentation an T-Lymphozyten
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay

Chaperone: chaperone = Begleiter, Anstandsdame (von lat. cappa, Kappe)
Histokompatibilität: ἱστός = Gewebe, compatire = mitleiden
HLA: Human Leukocyte Antigen
MHC: Major Histocompatibility Complex

Ubiquitin: ubique = überall





Fast alle Zellen des Körpers exprimieren MHC-I-Moleküle (MHC: Major Histocompatibility Complex, Haupthistokompatibilitätskomplex), lagern sie in ihre Zellmembran ein und präsentieren hier Peptide aus intrazellulärem Proteinabbau. Dies bescheinigt die Zugehörigkeit der präsentierten Peptide zum eigenen Körper ("Ausweis") mit dem Ergebnis immunologischer Toleranz. Treten fremde (virale) Peptide auf, wird das von CD8-positiven Lymphozyten erkannt und die "auffällige" (virusinfizierte, Tumor-) Zelle wird angegriffen und zerstört.

Antigenpräsentierende Immunzellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten) bilden MHC-II-Moleküle; diese präsentieren Peptide, die aus dem Abbau aufgenommener extrazellulärer (phagozytierter) Moleküle stammen. 

CD4-positive Immunzellen (T-Helferzellen, Monozyten, Makrophagen) wirken als "immunologische Exekutive": Sie identifizieren über spezifische Rezeptoren zusammen mit CD4- (und anderen) Rezeptoren antigenbeladene MHC-II-Moleküle (MHC-II-Erkennungsvorgang). Nur Peptide externer Herkunft (z.B. bakteriell) werden an MHC-II angelagert, endogene Peptide werden von der Bindung ferngehalten.

Eine Erkennung in diesem Rahmen führt zu verschiedenen Hilfsmechanismen der Immunabwehr, z.B. bei der Antigenpräsentation - und zur Freisetzung von Zytokinen.


 MHC und Antigenpräsentation  Antigen processing MHC-I MHC-II      s. auch T-Lymphozyten
  
MHC sind Membranproteine, die T-Lymphozyten antigene Peptide präsentieren
 
Die Antigenpräsentation ist ein besonderes Kennzeichen des adaptiven Immunsystems: Zellen zeigen T-Lymphozyten Bruchstücke intrazellulärer oder  phagozytierter Proteine her (>Abbildung). Die Hauptaufgabe von T-Zellen ist es, Infektionen durch intrazelluläre Mikroben oder Abweichungen vom normalen Proteinstoffwechsel zu erkennen und andere Abwehrzellen (Makrophagen, B-Lymphozyten) zu aktivieren, um betreffende Zellen auszuschalten.


>Abbildung: Antigenpräsentation
Nach Kornum B, Knudsen S, Ollila H et al. Narcolepsy. Nat Rev Dis Primers 3, 16100 (2017)

Links: MHC-I-Moleküle finden sich auf der Membran aller kernhaltigen Körperzellen, sie präsentieren Antigene an zytotoxische (CD8+) Lymphozyten, mit dem Epitop MHC-gebunden. Der T-Zell-Rezeptor erkennt diese Kombination.

Rechts: "Professionelle" antigenpräsentierende Zellen - dendritische Zellen, Makrophagen, B-Zellen - zeigen ihre Antigene mittels MHC-II-Molekülen an Helferzellen (CD4+-Lymphozyten).

Die Boxen zeigen die jeweils für den Rezeptorteil codierenden Gene (HLA-A bis HLA-C für HMC-I, HLA-D für MHC-II etc)


Da es aber - wenn noch keine Sensibilisierung stattgefunden hat - für jedes mögliche Antigen nur wenige Lymphozyten mit passenden Rezeptoren im Körper gibt, reicht ihre Zahl nicht aus, um gleichzeitig überall auf Patrouille zu gehen. Es braucht einen Mechanismus, der in der Peripherie Antigene "einfängt" und in lymphatische Organe bringt, wo naive Lymphozyten auf ihre mögliche Aktivierung warten.

Diese Aufgabe übernehmen antigenpräsentierende Zellen. Sie nehmen mikrobielle Antigene nicht nur auf, sondern spalten aus diesen Peptidbruchstücke ab und präsentieren diese mittels spezieller ("Adapter-") Moleküle in ihrer Zellmembran - sogenannter MHC-Moleküle - an T-Lymphozyten-Rezeptoren. Naive T-Lymphozyten, die zur spezifischen Abwehr des Antigens geeignet sind, beginnen sich dann zu teilen (Proliferation) - ein spezifischer, das Antigen erkennender Zellklon entsteht (Klonselektion). Die zahlreichen Zellen aus diesem Klon können dann (nach einigen Tagen) eine effiziente spezifische Abwehr gegen das betreffende Antigen vollführen.

T-Lymphozyten sind wählerisch: Sie erkennen keine "freien" (gelösten) Antigene, sondern nur solche, die an HMC-Moleküle gebunden sind und solchermaßen von betreffenden Zellen "präsentiert" werden. Dieser Umstand - kombiniert mit weiteren Absicherungsmechanismen (Rezeptorkontakten) - soll gewährleisten, dass nur wirklich infizierte oder veränderte (Tumor-) Zellen angegriffen und abgetötet werden, und Autoaggression ansonsten vermieden wird.
 


<Abbildung: MHC-Genkarte auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 des Menschen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Gene im MHC-Locus über eine Strecke von 4000 kb. Viele der codierten Proteine werden von Rezeptoren an NK-Zellen erkannt; einige codieren für Komplementfaktoren (C), andere für Zytokine (TNF, LT). Das transmembranale Glykoprotein Tapasin, die Chaperone DM und DO, der Transporter TAP sowie Proteasom-Untereinheiten beteiligen sich an der Verarbeitung (Spaltung) von Antigenen.

In den Zwischenabschnitten befinden sich zahlreiche Gene mit unbekannter Funktion



MHC (Major Histocompatibility Complex) ist ein Gensystem, das Glykoproteine in der Zellmembran aller kernhaltigen Zellen codiert. HMC-Moleküle binden ausschließlich Peptide und spielen eine Hauptrolle in der T-Zell-vermittelten Immunantwort: Sie ermöglichen die Identifizierung von Körperzellen auf immunologische Intaktheit einerseits, die Anwesenheit fremder Antigene andererseits (doppelte Rückversicherung, bevor eine Abwehrreaktion gestartet wird).

Zytokine stimulieren die Expression von MHC-Molekülen - sowohl im System der angeborenen als auch in dem der adaptiven Abwehr. Dies erfolgt über die Bindung zytokinaktivierter Transkriptionsfaktoren an entsprechende DNS-Sequenzen in der Promoterregion von HMC-Genen.
 
Der MHC wurde durch die Beobachtung entdeckt, dass Menschen, die mehrfach Bluttransfusionen erhalten hatten oder eine Niere transplantiert bekamen, Antikörper bildeten, die transfundierte / transplantierte Fremdzellen erkennen. Man suchte nach diesen zellulären Merkmalen - die vom Immunsystem als "fremd" erkannt werden - und nannte sie HLA (human leucocyte antigen): Leukozytär, weil man mit den Antikörpern Fremdleukozyten binden konnte; und Antigen, weil die Reaktionspartner Antikörper waren. Es stellte sich heraus, dass diese Eigenschaften von MHC-Genen codiert werden.
 
Zwei Jahrzehnte lang kannte man für das MHC-System nur eine Rolle für Blutgruppenunverträglichkeit und Transplantatabstoßung. Erst in den 1960er- bis 1970erjahren entdeckte man seine fundamentale Bedeutung für sämtliche Immunantworten auf Proteinantigene. Ein Schlüsselfaktor ist die Bindung von Peptiden an HMC-Proteine, die wie Senderantennen in den Extrazellulärraum ragen und dort von T-Zellen - ihrerseits mit passenden Rezeptoren - erkannt werden können.
 
Schließlich wurde das Phänomen der MHC-Restriktion entdeckt (Zinkernagel und Doherty 1974): Virusinfizierte Zellen werden von den T-Lymphozyten (CD8+) nur angegriffen, wenn erstere körpereigene MHC-Merkmale tragen. Für diese Entdeckung erhielten sie 1996 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.
 
Struktur und Funktion der HMC-Moleküle: MHC-Moleküle gehören zu einem umfangreichen genetischen System spezifischer Membranproteine, die für den jeweiligen Organismus kennzeichnend sind. (Die auf einem Allel aneinandergereihten Haplotypen werden meist en bloc vererbt.) Die Tasche eines MHC-Komplexes kann jeweils nur ein Peptid binden, und mehrere Peptide verdrängen einander kompetitiv von einer Bindungsstelle.

Jedes MHC-Molekül besteht aus drei Teilen:
 
     Einer großen extrazellulären Portion mit zwei unterschiedlichen Hälften (ein Heterodimer) - entsprechend dem jeweiligen Haplotyp auf den beiden Allelen: Bei MHC-II α- und β-Polypeptid, bei MHC-I ein aus drei Domänen bestehendes α-Polypeptid sowie ein angelagertes (nicht-MHC-codiertes) β-Mikroglobulin (s. weiter unten). Die äußeren Strukturen bieten dem präsentierten Peptid (Epitop) eine Art Mulde, in die es sich einlagern kann und die enorme Diversität aufweist. Dieser Teil dient der Präsentation und Bindung an passende T-Zell-Rezeptoren. Die nichtpolymorphen (zellnahen) Sequenzen enthalten Bindungsstellen für CD4 und CD8 (>Abbildung oben);
 
     einer Transmembran-Sequenz (etwa 25 hydrophobe Aminosäuren) für die Verankerung in der Zellmembran;
 
     einer kurzen hydrophilen zytoplasmatischen Domäne mit rund 30 Aminosäuren.

MHC I
kommen auf allen kernhaltigen Zellen des Körpers vor, MHC II auf antigenpräsentierenden Zellen.
Die Gene, die für MHC codieren, sind am kurzen Arm des Chromosoms 6 als MHC-Locus in Regionen angeordnet, die als Klasse I-Region (mit HLA-A, HLA-B, HLA-C und anderen Genen), Klasse-II-Region und Klasse-III-Region (mit HLA-D und anderen Genen) bezeichnet werden (<Abbildung).


 
Eigenschaften von MHC-Molekülen (Klasse I und II)
 
Nach Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018


Klasse-I-MHC
(HLA-A, HLA-B, HLA-C)
Klasse-II-MHC
(HLA-D)
Polypeptidketten
α und β2-Mikroglobulin α und β
Lage der polymorphen Sequenzen
α1- und α2-Domänen α1- und β1-Domänen
Bindungsstelle für T-Zell-Korezeptor
CD8 bindet hauptsächlich an α3-Domäne CD4 bindet an eine von Teilen der α2- und β2-Domänen geformte Tasche
Größe der peptidbindenden Mulde
Bindet Peptide aus 8-11 Aminosäuren
Bindet Peptide aus 10 bis über 30 Aminosäuren
 


MHC-Molekül und T-Zell-Rezeptor erkennen unterschiedliche Epitope am präsentierten Peptid. Die Spezifität der MHC-Antigen-Bindung ist nicht sonderlich hoch (im Gegensatz zur Spezifität der Bindung lymphozytärer Antigenrezeptoren). Das bedeutet, ein gegebenes MHC-Allell (z.B. HLA-A2) kann der Präsentation zahlreicher unterschiedlicher Peptide dienen, während T-Lymphozyten nur jeweils einen von vielen möglichen HLA-A2/Peptid-Komplexen erkennen und binden. Dieser Umstand spiegelt sich in der Tatsache wider, dass die Zahl vorhandener MHC-Allele eines Individuums ungleich geringer ist als die fast unbegrenzte Zahl an T-Zell-Rezeptorvarianten.

Beim Abbau der antigenen Proteine entstehen mehrere Bruchstücke (potentielle Epitope), die für die Bindung an MHC und Präsentation an Lymphozyten in Frage kommen.  Tatsächlich zur Präsentation gelangenden (am besten an MHC bindenden) Peptide nennt man immundominant. Die Affinität der MHC-Moleküle zu bestimmten Peptiden ist jeweils unterschiedlich - wie die individuellen Reaktionen auf immunologische Reizmuster.


  Indem MHC-Moleküle einen Unterschied in der Herkunft der von ihnen präsentierten Peptide machen (MHC-I: zytosolisch, MHC-II: lysosomal), können sie mikrobielle Antigene gezielt zytotoxischen (CD8+: Abtötung befallener Zellen) oder Helferzellen (CD4+: Abwehr extrazellulärer Antigene durch Phagozytose und Antikörperbildung) anbieten und damit die jeweils optimale Abwehr adressieren.

Antigen processing: Die Bearbeitung zu präsentierender Proteinkomponenten
 

>Abbildung: Antigenverarbeitung und Präsentation über MHC
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Der MHC-I-Weg (links) läuft an allen kernhaltigen Zellen ab. Er präsentiert Abbauprodukte körpereigener Proteine (Lymphozyten mit passenden Rezeptoren wurden im Thymus eliminiert, normalerweise kommt es zu keiner Reaktion). Zeigen die Peptide Veränderungen an (z.B. Tumorzelle) oder sind sie mikrobieller Herkunft, koppeln CD8-positive Lymphozyten mit passenden Rezeptoren an den Peptid-MHC-Komplex an und proliferieren (Klonselektion).

Der
von Immunzellen genützte MHC-II-Weg (rechts) präsentiert CD4+-Lymphozyten Peptide von endozytierten Mikroben auf MHC-II-Molekülen, was die Lymphozyten zur Anregung von Makrophagen und B-Zellen veranlasst.

Beim Abbau der Proteine entstehen kurze, lineare Peptide (dreidimensionale Charakteristika des Proteins sind verlorengegangen - "entfaltetes Protein")


  Das Antigen Processing verwandelt Protein-Antigene, die aus der Zelle selbst oder ihrer extrazellulären Umgebung stammen, in Peptide. Diese Peptide werden dann auf MHC-Moleküle geladen, um T-Lymphozyten vorgezeigt zu werden (antigen display,  >Abbildung). Der Mechanismus dieser Antigenverarbeitung stellt sicher, dass Peptide von richtiger Größe zur Bindung an MHC entstehen (s. Tabelle oben), und dass Peptide und MHC-Moleküle in der Zelle zusammengebracht werden, bevor sie gemeinsam an die Zelloberfläche wandern.

Proteasomen - komplexe zylinderförmige Organellen, bestehend aus je zwei äußeren α- (Struktur) und inneren β-Ketten (proteolytische Aktivität) - bauen insbesondere beschädigte oder fehlerhaft gefaltete Proteine (vermutlich ≈20% der routinemäßigen Eiweißsynthese) ab. Die Beladung der MHC-Moleküle im endoplasmatischen Retikulum - unter Beteiligung von TAP (Transporter associated with Antigen Processing) in dessen Wand (>Abbildung unten).

Im Zytoplasma vorhandene Proteine werden durch Proteasomen zerstückelt und an MHC-I-Moleküle gekoppelt, aus dem Extrazellulärraum aufgenommene hingegen im endo-/ lysosomalen System zerkleinert, die entstandenen Peptide über MHC-II-Moleküle präsentiert (>Abbildung).

Das Epstein-Barr-Virus (EBV; Erreger des Pfeiffer-schen Drüsenfiebers = infektiöse Mononukleose; die meisten Menschen sind mit EBV infiziert, es ist meist inaktiviert, kann aber bei Immunschwäche reaktiviert werden) hemmt die Proteasomenaktivität und blockiert dadurch die Peptidpräsentation an CD8+-Lymphozyten über MHC-I-Moleküle. Das können auch Zytomegalieviren (diese kommen in der Bevölkerung zu >50% vor, bleiben lebenslang in lymphatischem Gewebe erhalten und können bei Immunschwäche reaktiviert werden).

Welche Zellen exprimieren welche MHC? Entsprechend ihrer Funktion,
 
     exprimieren so gut wie alle kernhaltigen Zellen (diese können Krebsantigene oder Virusproteine bilden) Klasse-I-MHC-Moleküle zur allfälligen Aktivierung von T-Killerzellen.
 
     Klasse-II-MHC-Moleküle werden nur von antigenpräsentierenden (dendritischen, Makrophagen, B-Lymphozyten), Thymus- und einigen wenigen anderen Zelltypen ausgebildet - sie aktivieren T-Helferzellen und damit Makrophagen (Phagozytose) und B-Lymphozyten (Antikörperbildung) zum Abtöten von Mikroben.
 
     Kernlose Zellen (Erythrozyten) haben keine Möglichkeit zur Synthese von Protein mehr - auch nicht von viralen oder Krebsantigenen -, und exprimieren auch keine MHC-Moleküle.

Erythrozyten sind kernlos und haben keine MHC-Moleküle in ihrer Membran.

MHC-Moleküle sind äußerst polymorph - Gene der Klasse MHC-I und MHC-II haben die größte Polymorphie aller Säugetiergene. Beim Menschen finden sich etwa 104 verschiedenste MHC-Aminosäuresequenzen (alleine der HLA-B-Locus hat über 3000 Varianten). Da Produkte verschiedener HLA-Allele (die kodominant exprimiert werden - Information von beiden Elternteilen wird genutzt) unterschiedliche Bindungscharakteristika aufweisen, ist die Variabilität an Möglichkeiten in einer gegebenen Population enorm hoch - die Zellen präsentieren je nach individueller Genausstattung unterschiedliche Epitope derselben Antigene.

Das beeinflusst sowohl die Bindung zu präsentierender Peptide als auch die Bindung an bestimmte T-Zell-Rezeptoren und erhöht die Chancen für eine erfolgreiche Auseinandersetzung mit der riesigen Zahl unterschiedlicher mikrobieller Herausforderungen (enorme Reserve an molekularen Variationen).

Die Tatsache, dass je T-Zell-Rezeptor nur eine ganz bestimmte Peptid-MHC-Kombination erkannt wird, bezeichnet man als MHC-Restriktion - T-Killerzellen töten nur virusinfizierte (oder anderweitig veränderte) Zellen mit MHC-Merkmalen des Trägerorganismus ab, Zellen mit nicht-eigenen MHC-Merkmalen bleiben unangetastet.
 
Die spezifische Erkennung erfordert auf beiden Seiten Hilfsmoleküle: MHC-Moleküle auf der präsentierenden Zelle, T-Zell-Rezeptoren auf dem Lymphozyten, CD-Moleküle auf beiden Zellen.
 
Der Histokompatibilitätskomplex (Histokompatibilität = Gewebeverträglichkeit) kann als individueller molekularer "Ausweis" der Zelle gesehen werden (immunologische Individualität). Er dient dem Immunsystem als Orientierung, um "verdächtige" Abbauprodukte auf körpereigenen Zellen zu erkennen.

Klinisch ist der Histokompatibilitätskomplex für die Gewebeverträglichkeit bei Transplantationen ausschlaggebend: MHC von Fremdzellen kann antigen wirken, daher spricht man von Histokompatibilitäts- oder Transplantationsantigenen.

Zum Nachweis der MHC benötigt man lediglich eine Blutprobe, denn der Histokompatibilitätskomplex ist auf den Leukozyten nachweisbar. Daher spricht man auch vom (humanen) Leukozytenantigen- (HLA)-System   und von "HLA-Typisierung".
 
Das MHC-I-System
 

Die Überprüfung von Gewebezellen auf Identität und Intaktheit erfolgt über MHC-I-Moleküle; diese befinden sich auf allen kernhaltigen Zellen (nicht auf Erythrozyten). HMC-I wird von Lymphozyten erkannt, welche die Eigenschaft CD8 aufweisen (CD8-Rezeptoren)CD8 ist ein Erkennungsmolekül in der Membran zytotoxischer T-Zellen.
  

  CD steht für Cluster of differentiation -   s. dort

  Welche Peptide werden über MHC-I präsentiert? MHC-I-Moleküle präsentieren Peptide aus dem Abbau durch Proteasomen. Es handelt sich um Abbauprodukte von Proteinen
 
     aus dem Zytosol, die üblicherweise von der Zelle selbst produziert wurden, aber auch aus Phagosomen stammen können (wie bakterielle Proteine, die in das Zytoplasma "entkommen" sind) oder von Bakterien direkt in das Zytoplasma "injiziert" wurden, sowie virale Proteine (Viren werden von der Zelle repliziert),
 
     aus der Zellmembran sowie
 
     aus dem Zellkern (besonders in Tumorzellen).
 

Selektive Bindung an MHC-I: Die frisch in das endoplasmatische Retikulum eingebrachten Peptide treffen am TAP auf MHC-I-Moleküle und binden an deren peptidbindende Furche (<Abbildung). Allenfalls vorhandene MHC-II-Moleküle sind währenddessen mit invarianten Ketten beladen und blockiert.
 

Membrangebundene MHC-I-Moleküle präsentieren CD8-positiven Lymphozyten Antigene aus der betreffenden Zelle.
 
Immunologische Toleranz: HMC-I-Moleküle präsentieren meist körpereigene Peptide - virale Peptide kommen nur in infizierten Zellen vor. Warum reagiert das Immunsystem nicht auf die Abbauprodukte normaler zytosolischer Proteine? Die Antwort lautet: T-Zellen, deren Rezeptoren "gesunde" körpereigene Peptide erkennen würden, sind im Rahmen der Selektionsvorgänge im Thymus von vorne herein eliminiert worden, oder sie werden ruhiggestellt. Andernfalls treten Autoimmunerkrankungen auf. Nur Lymphozyten, sie "verdächtige" Peptid-MHC-Komplexe binden können, werden aktiv.
 

<Abbildung: MHC-I-Molekül
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Das zu präsentierende Peptid (8 bis 11 Aminosäuren lang) liegt in einer molekularen Furche zwischen α1- und α2-Domäne (diese Domänen sind polymorph, sie weisen eine besonders hohe Variabilität ihrer Aminosäuresequenzen auf und können sehr verschiedene Antigen-Epitope binden).

Der Großteil der α3-Ig-Domäne beinhaltet die Bindungsstellen für CD8; ihre Aminosäuresequenz ist in allen MHC-I-.Molekülklassen gleich. Nur die α-Kette ist in der Membran - mittels einer Sequenz von ≈25 hydophoben Aminosäuren - verankert. Das ß2-Mikroglobulin ist ein assoziiertes Protein, es kann intrazelluläre Signalwege aktivieren


Das MHC-I-Protein (Abbildungen) besteht aus zwei Teilen mit unterschiedlichen Aufgaben:

      einer α-Kette, diese präsentiert das Peptid. Assoziiert (nicht-kovalent) ist ein

      β2-Mikroglobulin, welches bei Bindung intrazelluläre Signalwege aktiviert.
 


MHC-I-Moleküle präsentieren auf der Außenmembran aller kernhaltigen Zellen Peptide, die beim Abbau intrazellulärer (eventuell auch viraler) Proteine entstanden sind. Diese befinden sich im Zytoplasma, und der Abbaumechanismus unterscheidet sich von dem endozytierter (aus dem Extrazellulärraum aufgenommener) Proteine, deren Fragmente von antigenpräsentierenden Zellen über MHC-II-Moleküle präsentiert werden.

Beim Abbau zytosolischer Proteine werden nur bestimmte Fragmente zur Präsentation ausgewählt:

  
  Ubiquitine   sind Proteine, die reversibel an Zielproteine binden und an diesen eine "Qualitätskontrolle" durchführen; sind sie korrekt strukturiert, werden sie an ihren Zielort (z.B. Zellmembran, Extrazellulärraum, Lysosom u.a.) weitergeleitet, sind sie aber fehlerhaft gefaltet, werden sie dem intrazellulären Abbau zugeführt. Dazu dienen Proteasomen als "Protein-Reißwolf", die Proteinmoleküle fragmentieren und im Immunsystem speziellen Aufgaben dienen, wie verstärkter Antigenpräsentation;

  
  Der Antigenpeptid-Transporter (TAP: Transporter associated with antigen processing) in der Wand des endoplasmatischen Retikulums ist ein Mitglied der ABC-Transporter-Familie. TAP befördert Peptide aus dem Zytoplasma in das endoplasmatische Retikulum, ein Vorgang, an dem u.a. Ubiquitin und MHC-1 beteiligt sind (>Abbildung). Die Assoziation der beiden TAP-Dimere und leerer HMC-I-Moleküle mit den Peptiden wird durch ein Protein namens Tapasin erleichtert. Chaperone (Calnexin, Calreticulin) beteiligen sich an diesem "rendez-vous"-Vorgang. Zu lange Peptide werden oft noch durch Peptidasen des endoplasmatischen Retikulums (ERAP: Endoplasmatic Reticulum-resident AminoPeptidase) "zurechtgestutzt".

Der Transport über TAP kann durch Herpes-simplex-Viren (HSV) blockiert werden. Sie unterlaufen dadurch die Immunabwehr, indem sie die Antikörperpräsentation über MHC-I-Moleküle an CD8+-Lymphozyten verhindern. Adenoviren können die Synthese der MHC-Moleküle blockieren, und Zytomegalieviren die Abkopplung vom endoplasmatischen Retikulum (Voraussetzung für den Einbau in die Zellmembran).

Unbeladene MHC-Moleküle sind instabil und werden dem Abbau durch Proteasomen zugeführt. Erfolgreich mit einem Peptid beladene
MHC-I-Moleküle sind hingegen stabil, verlieren ihre Affinität für Tapasin, und der HMC-I-Peptid-Komplex wandert aus dem endoplasmatischen Retikulum via Golgi-Apparat an die Zelloberfläche. Ziel der Präsentation sind Killer-T-Zellen (CD8+-zytotoxische Lymphozyten).
 

>Abbildung: Präsentation intrazellulärer Abbauprodukte über MHC-Klasse-I-Moleküle
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Proteasomen zerstückeln ubiquitiertes Protein aus dem Zytosol, das meist normales zelluläres Protein aus Zytosol, Zellkern oder Membranen ist, aber auch viralen Ursprungs sein kann.
 
TAP
(Transporter associated with Antigen Processing) transportiert die entstandenen Peptide in das endoplasmatische Retikulum (EPR), wo sie von einer Protease (ERAP,  Endoplasmatic Reticulum Associated Peptidase) weiter gespalten und Bruchstücke anschließend an MHC-I gebunden werden - unter Mithilfe von Chaperonen (Eiweiße, welche die korrekte Faltung neu gebildeter Proteine beschleunigen, ohne selbst Teil der Struktur zu werden).

Via Golgi-Apparat werden die HMC-Peptid-Komplexe an die Zelloberfläche gebracht und die Epitope zytotoxischen CD8+-T-Zellen vorgezeigt.

ß2M = Beta-2-Mikroglobulin


Der Mensch verfügt pro Chromosom 6 über jeweils drei Gene für die MHC-I-α-Kette:

  HLA-A (≈480 Varianten bekannt)

  HLA-B (≈800 Varianten)

  HLA-C (≈260 Varianten)

- das macht für einen diploiden Chromosomensatz 6 Gene. Die große Zahl möglicher MHC-Variationen bedingt unterschiedliche Bindungsstärke für verschiedene zu präsentierende Peptide (nur solche mit 8-11 Aminosäuren Länge passen in die entsprechende Mulde des MHC-I-Moleküls, und sie müssen bindungsfreudige Aminosäuren an ihren Enden aufweisen). Dieser Komplex gelangt über Transportvesikel an die Zelloberfläche, wo die an HMC angelagerten Peptide "präsentiert" werden.

MHC-I präsentiert endogene Peptide. Die "hergezeigten" Peptide stammen aus der Zelle selbst, sie sind endogen. Es können aber auch virale Peptide darunter sein. Zellen teilen über MHC-I-Moleküle mit, was (in Bezug auf Proteinsynthese) in der Zelle vorgeht. Dabei werden die Moleküle ständig erneuert, die Mitteilungen über das Geschehen sind immer aktuell. die intrazelluläre Eiweißwelt für Lymphozyten wie ein "offenes Buch".

Die meisten Menschen sind bezüglich ihrer MHC-Gene heterozygot und exprimieren 6 verschiedene MHC-I-Moleküle: Je zwei Varianten für HLA-A, HLA-B und HLA-C. Erscheinen "falsche" Peptide an der Zelloberfläche, wird das von zytotoxischen CD8-Zellen erkannt (Abbildung oben). So können virusinfizierte, beschädigte bzw. Tumorzellen abgetötet werden.

Dynamik: Die Bindung antigener Peptide ist Bedingung für die Interaktion von α-Kette und β-Mikroglobulin, und damit für Expression und Stabilität von MHC-I-Molekülen an der Zelloberfläche; Einzelkomponenten werden rasch wieder entfernt. Nur komplette Kombinationen aus α-Kette, β2-Mikroglobulin und präsentiertem Peptid sind stabil. Die Peptid-MHC-Komplexe sind stabil, ihre Halbwertszeit kann Stunden bis mehrere Tage betragen. Das erhöht die Chance für ein erfolgreiches Treffen mit einem passenden T-Lymphozyten.

Anregung der Produktion: MHC-I-Moleküle werden zwar konstitutionell exprimiert - sie sind an kernhaltigen Zellen immer vorhanden -, vermehrt allerdings durch die Wirkung von Zytokinen, vor allem Typ-I-Interferonen (IFN-α und IFN-β). Das verstärkt z.B. die antivirale Abwehr.
 

Das MHC-II-System
 

 
<Abbildung:
MHC-II-Molekül
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

α- und β-Kette sind beide in der Membran verankert, glykosyliert und nichtkovalent aneinander gebunden. Die polymorphen α1- und β1-Domänen formen zusammen eine taschenförmige Bindungsstelle für das zu präsentierende Peptid (10 bis über 30, meist 13-25 Aminosäuren lang). Die Polymorphie liegt beim Menschen vor allem in der ß1-Domäne.

Rechts: Struktur eines HLA-DR1-Moleküls. Die nischenförmige Bindungsstelle für CD4 wird durch die nicht-polymorphen
α2- und β2-Domänen bereitgestellt.


Ähnlich wie bei MHC-I-Molekülen, ist die Bindung eines Epitops (antigenen Peptids) Voraussetzung für eine stabile Interaktion zwischen α- und β-Domänen, und damit für die Expression des MHC-Komplexes. Das garantiert, dass nur antigenpräsentierende - und damit funktionsfähige - MHC-Proteinkomplexe an der Zelloberfläche auftauchen.

MHC-II-Proteine werden durch HLA-D-Gene codiert. Von jedem Elternteil erbt man je ein DPA- (für die α-Kette) und DPB-Gen (für die β-Kette) sowie ein DQA-, ein DQB-, ein DRA- und ein oder zwei DRB-Gene. Zusammen exprimiert jeder heterozygote Mensch 6-8 Paare con MHC-II-α- und β-Ketten-Molekülarten, jeweils ein Set DP- und DQ-, und ein oder zwei Set(s) DR-Moleküle. Zwar werden die Haplotypen meist geschlossen vererbt, aber nicht immer, sodass die Zahl von einem Individuum exprimierter HMC-II-Molekülarten auch größer als acht sein kann.

  Welche Peptide werden über MHC-II präsentiert? MHC-II-Moleküle präsentieren Peptide aus lysosomalem Abbau. Es handelt sich in erster Linie um Peptide, die aus dem Abbau aufgenommener extrazellulärer (z.B. endozytierter bakterieller) Proteine stammen. Der Abbau erfolgt in saurem Milieu (Phagolysosomen) durch endosomale und lysosomale Proteasen mit niedrigen pH-Optima, wie z.B. Kathepsine. Es entstehen Bruchstücke unterschiedlicher Länge, MHC-II binden Peptide mit einer Kettenlänge von bis über 30 (optimal: 8-16) Aminosäuren. (Nicht alle phagozytierten Bakterien werden zerstört, manche vermehren sich auch in Lysosomen.)

Synthese und Transport der MHC-II-Moleküle: Die Synthese (Translation) erfolgt im rauhen endoplasmatischen Retikulum, wo an MHC-II-Moleküle ein Begleitprotein gebunden wird, die trimere invariant chain (Ii, >Abbildung). Ii bindet an MHC-II-Dimere und "geleitet" sie vom Trans-Golgi-Kompartiment in dasjenige der Endo- / Lysosomen. Dabei dient das Ii als "dummy" für MHC-II und verhindert die Bindung von Peptiden, solange das Endosom mit MHC-II nicht mit dem Phagosom vereint ist. (Peptide im endoplasmatischen Retikulum können so nur an MHC-I binden.)

Das Phagosom
enthält exogene Peptide als Abbauprodukte des phagozytierten Antigens; hier werden Ii-Moleküle am MHC-II (unter Einwirkung proteolytischer Enzyme) zuerst zu dem aus 24 Aminosäuren bestehenden CLIP (class II-associated invariant chain peptide) reduziert, dieses dissoziiert anschließend von MHC-II und gibt dessen peptidbindende Furche frei - unter der Wirkung des MHC-codierten "Austauschermoleküls" HLA-DM (>Abbildung). Dabei stellt das DM-Molekül sicher, dass ein Peptid mit hoher Affinität an die Nische des HMC-II gebunden wird. Nun kann ein antigenes Peptid gebunden und anschließend an der Außenmembran der Zelle an CD4+-Lymphozyten präsentiert werden.
 


>Abbildung: Präsentation exogener Antigene über MHC-II-Moleküle
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Extrazelluläre (z.B. bakterielle) Antigene werden endozytiert und von endo-/lysosomalen System zu Peptiden zerkleinert. Diese binden an MHC-II, indem sie das dort assoziierte class II-associated invariant chain peptide (CLIP) verdrängen.
 
CLIP stammt von der MHC class II-associated invariant chain - Ii - des aus dem endoplasmatischen Retikulum (EPR) gesprossten MHC class II compartment MIIC.
 
Endo/lysosomale Chaperone regulieren und beschleunigen dabei den Antigen-Kopplungsvorgang auf MHC-II-Moleküle.
 
Der antigenbeladene MHC-II-Komplex wird anschließend CD4+-Zellen präsentiert

Anregung der Produktion: "Ruhende" antigenpräsentierende Zellen produzieren kaum MHC-II-Moleküle. Ihre Expression unterliegt der Steuerung durch Zytokine, vor allem Typ-II-Interferon (IFN-γ) regt sie an. Dieses kann sowohl aus angeregten NK-Zellen (angeborene Abwehr, frühe Phase) als auch CD4+-T-Zellen (adaptive Abwehr, späte Phase) stammen.

MHC-II finden sich vor allem auf antigenpräsentierende Zellen (dendritischen Zellen, Makrophagen  und B-Lymphozyten), auch an einigen anderen (z.B. Endothel-) Zellen (wohl gar nicht auf Nervenzellen). Dendritisch Zellen und Makrophagen verfügen über Rezeptoren (z.B. Lektine), mit denen sie Mikroben binden können, Makrophagen auch über Fc-Rezeptoren (Bindung antigenbeladener Antikörper) und Rezeptoren für C3b. B-Zellen tragen Ig-Moleküle als Rezeptoren, mit denen sie an ihrer Oberfläche auch stark verdünntes Antigen anreichern können.
 
  MHC-II wird von Zellen erkannt (T-Helferzellen, Monozyten, Makrophagen), die über CD4-Rezeptoren verfügen. CD4 ist ein Korezeptor, der gemeinsam mit dem T-Zell-Rezeptor antigenbeladene MHC-II-Moleküle erkennt (Anfangsphase des MHC-II-Erkennungsvorgangs).
 

Membrangebundene MHC-II-Moleküle präsentieren CD4-positiven Immunzellen Antigene aus der Umgebung.
 
Vesikulärer Transport bringt den Komplex an die Zelloberfläche; Ziel der Präsentation sind CD4-(Helfer-)T-Zellen. Dabei gilt die MHC-Restriktion: Antigene werden nur in Kombination mit dem (eigenen) MHC-Komplex erkannt.
 

Zusammengefasst: Das adaptive (erworbene, spezifische) Immunsystem ermöglicht die spezifische Erkennung von Antigenen. Aktivierung von T-Lymphozyten löst dieses System aus, wenn folgende Bedingungen erfüllt sind:

     Antigene, die an MHC-II-Moleküle (auf Phagozyten, B-Lymphozyten, dendritischen Zellen) gebunden sind, werden von antigenpräsentierenden Zellen “vorgezeigt”

 
     Eine "Passung" von CD-Korezeptoren ist gegeben
 
     T-Zell-Rezeptoren sind vorhanden, die auf diese chemische Kombination passen und sie dadurch erkennen.

  Eine bestimmte T-Zelle erkennt nur eine bestimmte chemische Formation (Schlüssel-Schloss-Prinzip). In jedem Organismus gibt es eine Unzahl von T-Zellen mit verschiedensten Rezeptoren, davon verfügen (vielleicht) einige über passende Rezeptoren. Es kann Tage dauern, bis die “richtigen” T-Lymphozyten durch Phagozytose und Peptid-Präsentation aktiviert worden sind.



Eine Reise durch die Physiologie


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