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Abbildung: Antigenpräsentation
Nach Kornum B, Knudsen S, Ollila H et al. Narcolepsy. Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 16100

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Links: MHC-I-Moleküle finden sich auf der Membran aller kernhaltigen Körperzellen, sie präsentieren Antigene an zytotoxische (CD8⁺) Lymphozyten, mit dem Epitop MHC-gebunden. Der T-Zell-Rezeptor (TR) erkennt diese Kombination.
  
Rechts: "Professionelle" antigenpräsentierende Zellen - dendritische Zellen, Makrophagen, B-Zellen - zeigen ihre Antigene mittels MHC-II-Molekülen an Helferzellen (CD4⁺-Lymphozyten).
  
Die Boxen zeigen die jeweils für den Rezeptorteil codierenden Gene (HLA-A bis HLA-C für MHC-I, HLA-D für MHC-II etc)

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Dabei zeigen antigenpräsentierende Zellen nicht nur das Produkt ihres Abbaus in den "Furchen" des MHC-Moleküls her, sondern produzieren kostimulatorische Signale an der Berührungsstelle zwischen ihnen und der "informierten" T-Zelle. Auch steuern sie durch die Freisetzung eines entsprechenden Zytokin-"Cocktails" die Qualität der Immunreaktion, die von der Kombination T-Zell-Rezeptor / MHC-Molekül abhängt.

Hauptaufgabe der T-Zellen ist es, Gefahrensituationen zu erkennen: Entweder
 
     Abweichungen vom normalen Proteinstoffwechsel, oder
 
     Infektionen durch intrazelluläre Mikroben
 
zu erkennen und andere Abwehrzellen (Makrophagen, B-Lymphozyten) zu aktivieren, um betreffende Zellen auszuschalten.

Solange keine Sensibilisierung gegen das zu erkennende Merkmal stattgefunden hat, reicht die Anzahl der ein bestimmtes Antigen spezifisch erkennenden Lymphozyten Zahl nicht aus, um gleichzeitig überall auf Patrouille zu gehen. Für ein beliebiges Antigen gibt es im Körper höchstens einige wenige Lymphozyten mit passenden Rezeptoren. Es braucht daher einen Mechanismus, der in der Peripherie Antigene "einfängt" und in lymphatische Organe bringt, wo naive Lymphozyten auf ihre mögliche Aktivierung warten.

Diese Aufgabe übernehmen antigenpräsentierende Zellen. Sie nehmen mikrobielle Antigene auf, spalten Peptidbruchstücke ab und präsentieren diese mittels spezieller MHC- ("Adapter-") Moleküle an Rezeptoren in der Zellmembran von T-Lymphozyten. Passende naive T-Lymphozyten - d.h. solche, deren Rezeptoren das Antigen erkennen und die spezifisch zur Abwehr dieses Antigens geeignet sind - beginnen sich in der Folge zu teilen (Proliferation), und ein spezifischer, das Antigen erkennender Zellklon entsteht (Klonselektion). Innerhalb weniger Tage ist dieser Zellklon stark genug, das betreffende Antigen bzw. seine Träger wirksam zu bekämpfen.

T-Lymphozyten sind wählerisch: Sie erkennen keine "freien" (gelösten) Antigene, sondern nur solche, die an MHC-Moleküle gebunden sind und solchermaßen von betreffenden Zellen "präsentiert" werden. Dieser Umstand - kombiniert mit weiteren Absicherungsmechanismen (Rezeptorkontakten) - soll gewährleisten, dass nur wirklich infizierte oder veränderte (Tumor-) Zellen angegriffen und abgetötet werden, und Autoaggression ansonsten vermieden wird.

Zytokine stimulieren die Expression von MHC-Molekülen - sowohl im System der angeborenen als auch in dem der adaptiven Abwehr. Dies erfolgt über die Bindung zytokinaktivierter Transkriptionsfaktoren an entsprechende DNA-Sequenzen in der Promoterregion von MHC-Genen.

  

Abbildung: MHC-Genkarte auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 des Menschen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Gene im MHC-Locus über eine Strecke von 4000 kb. Viele der codierten Proteine werden von Rezeptoren an NK-Zellen erkannt; einige codieren für Komplementfaktoren (C), andere für Zytokine (TNF, LT). Das transmembranale Glykoprotein Tapasin, die Chaperone DM und DO, die Transporter TAP-1 und TAP-2 (Transporter associated with Antigen Processing) sowie Proteasom- Untereinheiten beteiligen sich an der Verarbeitung (Spaltung) von Antigenen.
 
In den Zwischenabschnitten befinden sich zahlreiche Gene mit unbekannter Funktion

MHC (Major Histocompatibility Complex) ist ein Gensystem, das Glykoproteine in der Zellmembran aller kernhaltigen Zellen codiert. MHC-Moleküle binden ausschließlich Peptide und spielen eine Hauptrolle in der T-Zell-vermittelten Immunantwort: Sie ermöglichen die Identifizierung von Körperzellen auf immunologische Intaktheit einerseits, die Anwesenheit fremder Antigene andererseits (doppelte Rückversicherung, bevor eine Abwehrreaktion gestartet wird).

Vererbung als Haplotyp: Die Allele einzelner MHC-Genloci liegen auf dem Chromosom 6 nahe beieinander, sodass sie gruppenweise vererbt werden (als Allelkombination, der als Haplotyp bezeichnet wird).
 
    Als Haplotypen bezeichnet man DNA-Sequenzen (Kombination von Allelen oder Sequenzvariationen) einer Chromatide, die meist zusammen vererbt werden. Jeder Haplotyp stammt entweder von der Mutter oder vom Vater des betreffenden Organismus
 
Die Vererbung erfolgt kodominant, d.h. man hat auf seinen kernhaltigen Zellen jeweils höchstens 6 Arten verschiedener MHC-Moleküle zur Verfügung (3 vom Vater, 3 von der Mutter). "Professionelle" antigenpräsentierende Zellen verfügen darüber hinaus über maximal 6 Arten verschiedener MHC-II-Moleküle (bzw. 8, falls zwei Gene für die ß-Kette vorhanden sind).

MHC-Polymorphismus: Die Vielfalt unterschiedlicher MHC-Moleküle ist weniger individuell, sondern auf der Ebene der Population gegeben. Dadurch unterscheiden sich Menschen (die nicht eng verwandt sind) so gut wie immer in ihrer MHC-Ausstattung - diese entscheidet über die Qualität der Antigenpräsentation und damit die Infektionsanfälligkeit gegenüber bestimmten Erregern. Die einzelne Person trägt sozusagen ein individuelles "MHC-Schicksal", die Population hingegen verfügt gegenüber bestimmten Erregern insgesamt über eine breite Palette unterschiedlicher Abwehrmöglichkeiten.

 

Der MHC wurde durch die Beobachtung entdeckt, dass Menschen, die mehrfach Bluttransfusionen erhalten hatten oder eine Niere transplantiert bekamen, Antikörper bildeten, die transfundierte / transplantierte Fremdzellen erkennen. Man suchte nach diesen zellulären Merkmalen - die vom Immunsystem als "fremd" erkannt werden - und nannte sie HLA (human leucocyte antigen): Leukozytär, weil man mit den Antikörpern Fremdleukozyten binden konnte; und Antigen, weil die Reaktionspartner Antikörper waren. Es stellte sich heraus, dass diese Eigenschaften von MHC-Genen codiert werden.
 
Zwei Jahrzehnte lang kannte man für das MHC-System nur eine Rolle für Blutgruppenunverträglichkeit und Transplantatabstoßung. Erst in den 1960er- bis 1970erjahren entdeckte man seine fundamentale Bedeutung für sämtliche Immunantworten auf Proteinantigene. Ein Schlüsselfaktor ist die Bindung von Peptiden an MHC-Proteine, die wie Sendeantennen in den Extrazellulärraum ragen und dort von T-Zellen - ihrerseits mit passenden Rezeptoren - erkannt werden können.
 
Schließlich wurde das Phänomen der MHC-Restriktion entdeckt (Zinkernagel und Doherty 1974): Virusinfizierte Zellen werden von den T-Lymphozyten (CD8⁺) nur angegriffen, wenn erstere körpereigene MHC-Merkmale tragen. Für diese Entdeckung erhielten sie 1996 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Struktur und Funktion der MHC-Moleküle: MHC-Moleküle gehören zu einem umfangreichen genetischen System spezifischer Membranproteine, die für den jeweiligen Organismus kennzeichnend sind. (Die auf einem Allel aneinandergereihten Haplotypen werden meist en bloc vererbt.) Die Tasche eines MHC-Komplexes kann jeweils nur ein Peptid binden, und mehrere Peptide verdrängen einander kompetitiv von einer Bindungsstelle.

Jedes MHC-Molekül besteht aus drei Teilen:
 
     Einer großen extrazellulären Portion mit zwei unterschiedlichen Hälften (ein Heterodimer) - entsprechend dem jeweiligen Haplotyp auf den beiden Allelen: Bei MHC-II α- und β-Polypeptid, bei MHC-I ein aus drei Domänen bestehendes α-Polypeptid sowie ein angelagertes (nicht-MHC-codiertes) β-Mikroglobulin (s. weiter unten). Die äußeren Strukturen bieten dem präsentierten Peptid (Epitop) eine Art Mulde, in die es sich einlagern kann und die enorme Diversität aufweist. Dieser Teil dient der Präsentation und Bindung an passende T-Zell-Rezeptoren. Die nichtpolymorphen (zellnahen) Sequenzen enthalten Bindungsstellen für CD4 und CD8 ( Abbildung oben);
 
     einer Transmembran-Sequenz (etwa 25 hydrophobe Aminosäuren) für die Verankerung in der Zellmembran;
 
     einer kurzen hydrophilen zytoplasmatischen Domäne mit rund 30 Aminosäuren.

MHC I kommen auf allen kernhaltigen Zellen des Körpers vor, MHC II auf antigenpräsentierenden Zellen. Die Gene, die für MHC codieren, sind am kurzen Arm des Chromosoms 6 als MHC-Locus in Regionen angeordnet, die als Klasse I-Region (mit HLA-A, HLA-B, HLA-C und anderen Genen), Klasse-II-Region und Klasse-III-Region (mit HLA-D und anderen Genen) bezeichnet werden ( Abbildung).

     HLA (human leukocyte antigens) sind MHC-Moleküle, die von Körperzellen exprimiert werden, aber zuerst auf Leukozyten festgestellt wurden (daher das "L").

  

Eigenschaften von MHC-Molekülen (Klasse I und II) Nach Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
	Klasse-I-MHC (HLA-A, HLA-B, HLA-C)	Klasse-II-MHC (HLA-D)
Polypeptidketten	α und β2-Mikroglobulin	α und β
Lage der polymorphen Sequenzen	α1- und α2-Domänen	α1- und β1-Domänen
Bindungsstelle für T-Zell-Korezeptor	CD8 bindet hauptsächlich an α3-Domäne	CD4 bindet an eine von Teilen der α2- und β2-Domänen geformte Tasche
Größe der peptidbindenden Mulde	Bindet Peptide aus 8-11 Aminosäuren	Bindet Peptide aus 10 bis über 30 Aminosäuren

 

MHC-Molekül und T-Zell-Rezeptor erkennen unterschiedliche Epitope am präsentierten Peptid. Die Spezifität der MHC-Antigen-Bindung ist nicht sonderlich hoch (im Gegensatz zur Spezifität der Bindung lymphozytärer Antigenrezeptoren). Das bedeutet, ein gegebenes MHC-Allell (z.B. HLA-A2) kann der Präsentation zahlreicher unterschiedlicher Peptide dienen, während T-Lymphozyten nur jeweils einen von vielen möglichen HLA-A2/Peptid-Komplexen erkennen und binden. Dieser Umstand spiegelt sich in der Tatsache wider, dass die Zahl vorhandener MHC-Allele eines Individuums ungleich geringer ist als die fast unbegrenzte Zahl an T-Zell-Rezeptorvarianten.

Beim Abbau der antigenen Proteine entstehen mehrere Bruchstücke (potentielle Epitope), die für die Bindung an MHC und Präsentation an Lymphozyten in Frage kommen. Tatsächlich zur Präsentation gelangende (am besten an MHC bindende) Peptide nennt man immundominant. Die Affinität der MHC-Moleküle zu bestimmten Peptiden ist jeweils unterschiedlich - wie die individuellen Reaktionen auf immunologische Reizmuster.

MHC-I lagern Peptide aus zytoplasmatischer Synthese an, die also intrazellulären Ursprungs sind (körpereigen oder viral, z.T. nach Abbau durch Proteasomen); MHC-II hingegen aus Endosomen, die Proteine endozytiert haben (Phagozyten), d.h. extrazellulären Ursprungs sind.
 
     Indem MHC-Moleküle einen Unterschied in der Herkunft der von ihnen präsentierten Peptide machen (MHC-I: zytoplasmatisch, MHC-II: endosomal), können sie mikrobielle Antigene gezielt zytotoxischen (CD8⁺: Abtötung befallener Zellen) oder Helferzellen (CD4⁺: Abwehr extrazellulärer Antigene durch Phagozytose und Antikörperbildung) anbieten und damit die jeweils optimale Abwehr adressieren.