Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

  
Abwehrvorgänge (Immunologie)
 
MHC-System: Antigenpräsentation an T-Lymphozyten
© H. Hinghofer-Szalkay

Chaperone: chaperone = Begleiter, Anstandsdame (von lat. cappa, Kappe)
Histokompatibilität: ἱστός = Gewebe, compatire = mitleiden
HLA: Human Leukocyte Antigen
MHC: Major Histocompatibility Complex






Fast alle Zellen des Körpers exprimieren MHC-I-Moleküle (MHC: Major Histocompatibility Complex, Haupthistokompatibilitätskomplex), lagern sie in ihre Zellmembran ein und präsentieren hier Peptide aus intrazellulärem Proteinabbau. Dies bescheinigt die Zugehörigkeit der präsentierten Peptide zum eigenen Körper ("Ausweis") mit dem Ergebnis immunologischer Toleranz. Treten fremde (virale) Peptide auf, wird das von CD8-positiven Lymphozyten erkannt und die "auffällige" (virusinfizierte, Tumor-) Zelle wird angegriffen und zerstört.

Spezielle antigenpräsentierende Immunzellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten) bilden MHC-II-Moleküle; diese präsentieren Peptide, die aus dem Abbau aufgenommener extrazellulärer (phagozytierter) Moleküle stammen. 

CD4-positive Immunzellen (T-Helferzellen, Monozyten, Makrophagen) wirken als "immunologische Exekutive": Sie identifizieren über spezifische Rezeptoren zusammen mit CD4- (und anderen) Rezeptoren antigenbeladene MHC-II-Moleküle (MHC-II-Erkennungsvorgang). Nur Peptide externer Herkunft (z.B. bakteriell) werden an MHC-II angelagert, endogene Peptide werden von der Bindung ferngehalten.

Eine Erkennung in diesem Rahmen führt zu verschiedenen Hilfsmechanismen der Immunabwehr, z.B. bei der Antigenpräsentation - und zur Freisetzung von Zytokinen.


Einleitung  MHC und Antigenpräsentation  Antigen processing MHC-I MHC-II   Physiologische Bedeutung MHC-gekoppelter Antigenpräsentation


MHC
    Haplotyp, Polymorphismus    HLA    TAP    MHC-Restriktion    Ortho / heterotop, autolog, syngen, allogen, alloreaktiv    Corezeptor

Core messages
  
Alle kernhaltigen Zellen des Körpers bauen laufend Eiweißmoleküle ab, die sie synthetisiert oder von außen aufgenommen haben. Darunter können auch solche mikrobieller Natur sein (von Viren, die in die Zelle gelangt sind und deren Anweisungen zur Proteinsynthese sie befolgt, oder anderen Mikroorganismen, die sie aufnimmt und abbaut). Unterscheiden sich die entstandenen Bruchstücke - Peptide - von körpereigenen, ist das ein Hinweis, dass die Zelle von potenziellen Krankheitserregern befallen ist oder sich mit diesen auseinandersetzt. Die "Peptidinformation" des zellulären Proteinabbaus ist daher immunologisch bedeutsam. Wie wird diese Information an Zellen des adaptiven Immunsystems (T-Lymphozyten) mitgeteilt?

Die fraglichen Peptide müssen vom Ort ihrer Entstehung (Zytoplasma bzw. Phagolysosomen) an die Zelloberfläche transportiert und hier in geeigneter Weise an T-Zellen präsentiert werden. Letzteres geschieht über
MHC-Moleküle ( Abbildung). Die Antigenpräsentation ist ein besonderes Kennzeichen des adaptiven Immunsystems.
 

Abbildung: Wie Lymphozyten Antigene präsentiert bekommen
Nach einer Vorlage bei Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024

Oben: Blick von der Seite, an der ein Lymphozyt andocken kann, auf die Präsentationsstelle des MHC-Moleküls. Peptide (gelb) werden an der Zellmembran aller kernhältigen Körperzellen über MHC-I-Moleküle "vorgezeigt". Dazu werden sie in taschenförmige Gruben des MHC-Proteins - umrahmt von zwei Alpha-Helices - eingelagert. Das funktioniert am besten, wenn die Peptide 8 bis 11 Aminosäuren lang sind. Eine Beta-Faltblatt-Struktur bildet - wie bei MHC-II - den Boden der Einlagerungsnische für das Peptid.
 
Spezielle Immunzellen - sogenannte professionelle antigenpräsentierende Zellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten u.a.) - exprimieren zusätzlich MHC-II-Moleküle. Diese präsentieren Abbauprodukte aus dem Extrazellulärraum aufgenommener (mikrobieller) Proteine -  typischerweise 13 bis 25 Aminosäuren lang. Die Aufnahmebucht für das antigene Peptid ist von einer Alpha- und einer Beta-Helix umrahmt.
 
Unten: Ein an MHC-II gebundenes Peptid


B- und T-Lymphozyten folgen
unterschiedlichen Abwehrstrategien:
  B-Zellen reagieren auf ganz verschiedene Typen mikrobieller Kennzeichen und produzieren Immunglobuline - diese erkennen und binden Epitope (antigene Determinanten) an Pathogenen - auf Mikroben oder in gelöster Form. Lösliche Immunglobuline (Antikörper) breiten sich über den Extrazellulärraum (Blutplasma, Interstitium) aus und können so ihre Wirkung im ganzen Körper entfalten.
  T-Zellen hingegen wirken auf ihre unmittelbare Umgebung, wo sie z.B. Zielzellen abtöten (zytotoxische T-Effektorzellen); Makrophagen, dendritische Zellen oder B-Zellen aktivieren (Helfer-T-Zellen); oder die Aktivität anderer Immunzellen beeinflussen (regulatorische T-Zellen). Sie benötigen zu ihrer Aktivierung die Aufbereitung und Präsentation von Antigenen über MHC-Proteine (z.B. durch dendritische Zellen in lymphatischen Organen).

T-Lymphozyten sind auf die Erkennung von Peptiden spezialisiert, die mikrobiellen Ursprungs sein könnten (Viren, Bakterien..). Eine exakte Passung von Antigen, präsentierendem MHC-Molekül sowie T-Zell-Rezeptor (
Abbildung) soll dabei garantieren, dass dieser Vorgang sicher ist, indem er spezifisch potenzielle Gefahrenträger bekämpft, ohne eigenes Gewebe (körpereigene Proteine) zu attackieren.
 

Abbildung: Antigenerkennung am T-Zell-Rezeptor
Nach einer Vorlage bei Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024
Modellvorstellung der Erkennung eines Antigen-MHC-Molekülkomplexes durch einen T-Zell-Rezeptor. Zellen exprimieren MHC-Moleküle (im Bild unten), über die sie T-Zell-Rezeptoren (im Bild oben) Peptide aus ihrem intrazellulären Antigenabbau präsentieren.
 
Diese Peptide haben Seitenketten (anchor residues), über die sie sich in Vertiefungen (pockets) im MHC-Molekül verankern. Andere lagern sich in taschenförmige Einbuchtungen des T-Zell-Rezeptors an. Zusätzlich fixieren sich polymorphe Strukturen des MHC an Bindungsnischen des T-Zell-Rezeptors. Die Tasche eines MHC-Komplexes kann jeweils nur ein Peptidmolekül binden - mehrere Moleküle verdrängen einander kompetitiv an der Bindungsstelle.
 
Jeder T-Zell-Rezeptor (jeder Lymphozytenklon) erkennt spezifisch Peptide nur in Kombination mit einem MHC-Molekül (MHC-Restriktion). MHC dienen als relativ unspezifische "Gefäße" zum Zweck der Präsentation - sofern die anchor residues auf ihre Bindungsstellen passen. Auf diese Weise kann eine große Zahl verschiedener Antigene über eine begrenzte Zahl unterschiedlicher MHC-Moleküle präsentiert werden


Die Anlagerung von Peptiden an MHC-Moleküle erfolgt innerhalb der antigenpräsentierenden Zelle. Der MHC-Antigen-Komplex rückt anschließend in die Zellmembran, wo er von T-Lymphozyten mit passenden Rezeptoren erkannt wird.

MHC sind Membranproteine, die T-Zellen Peptide präsentieren
  
     MHC (major histocompatibility complex) ist ein großer, den Organismus individuell kennzeichnender Genkomplex. Dieser befindet sich auf Chromatiden, die sich im Metaphasenkern als Chromosom 6 darstellen. MHC codiert membranständige Glykoproteine, die von Lymphozyten als "Trägermoleküle" präsentierter Peptide erkannt werden. Man unterscheidet MHC-I-Moleküle, die von allen kernhaltigen Zellen des Körpers, und MHC-II-Moleküle, die nur von "professionell" antigenpräsentierenden Zellen (insbesondere dendritische Zellen, Makrophagen und B-Lymphozyten) exprimiert werden.
 
MHC-Moleküle lagern molekulare Bruchstücke zellulären Abbaus (meist Peptide) in grubenförmige Furchen ein (
Abbildungen oben - üblicherweise 8-11 Aminosäuren lang bei MHC-I, 13-25 Aminosäuren bei MHC-II). Sinn ist die Identifizierung von Körperzellen auf immunologische Intaktheit ("selbst") einerseits, die Anwesenheit veränderter oder fremder Peptide (Antigene) andererseits.

 
Abbildung: Antigenpräsentation
Nach Kornum B, Knudsen S, Ollila H et al. Narcolepsy. Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 16100

Links: MHC-I-Moleküle finden sich auf der Membran aller kernhaltigen Körperzellen, sie präsentieren intrazelluläre Antigene an zytotoxische (CD8+) Lymphozyten mit passenden T-Zell-Rezeptoren (TR). ß2M = beta-2-Mikroglobulin.
  
Rechts: Professionelle antigenpräsentierende Zellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Zellen u.a.) präsentieren CD4+-Lymphozyten aufgenommene (extrazelluläre) Antigene mittels MHC-II-Molekülen.
  
Die Boxen zeigen die betreffenden HLA-Gene (HLA-A bis HLA-C für MHC-I-Moleküle, HLA-D für MHC-II-Moleküle).
Zum CD-System s. dort

Antigenpräsentierende Zellen zeigen nicht nur das Produkt ihres Abbaus in den "Furchen" des MHC-Moleküls her, sondern produzieren auch costimulatorische Signale an der Berührungsstelle zwischen ihnen und der "informierten" T-Zelle ( Abbildung). Auch steuern sie durch die Freisetzung eines entsprechenden Zytokin-"Cocktails" die Qualität der Immunreaktion, die von der Kombination T-Zell-Rezeptor / MHC-Molekül abhängt.

Solange keine Sensibilisierung gegen das zu erkennende Merkmal stattgefunden hat, reicht die Anzahl der ein bestimmtes Antigen spezifisch erkennenden Lymphozyten nicht aus, um gleichzeitig überall auf Patrouille zu gehen. Für jedes Antigen gibt es im Körper zunächst nur sehr wenige naive Lymphozyten mit passenden Rezeptoren. Es braucht einen Mechanismus, der in der Peripherie Antigene "einfängt" und in lymphatische Organe bringt, wo naive Lymphozyten auf ihre mögliche Aktivierung warten.

Diese Aufgabe übernehmen professionelle antigenpräsentierende Zellen (vor allem dendritische Zellen, Makrophagen, B-Zellen). Sie nehmen mikrobielle Antigene auf, spalten Peptidbruchstücke ab und präsentieren diese an Rezeptoren in der Zellmembran von T-Lymphozyten. T-Lymphozyten erkennen keine "freien" (gelösten) Antigene, sondern nur solche, die an MHC-Moleküle gebunden sind und solchermaßen von betreffenden Zellen präsentiert werden. Passende naive T-Lymphozyten (deren Rezeptoren das Antigen erkennen und die spezifisch zur Abwehr dieses Antigens geeignet sind) beginnen sich in der Folge zu teilen (Proliferation), und ein spezifischer, das Antigen erkennender Zellklon entsteht (Klonselektion). Innerhalb weniger Tage ist dieser Zellklon stark genug, das betreffende Antigen bzw. seine Träger wirksam zu bekämpfen.
  

MHC-Gene sind codominant: J
eder Mensch hat (und exprimiert) zwei Allele pro HMC-Gen. MHC enthält auch Gene für Zytokine, Komplementfaktoren und die Verarbeitung von Antigenen (antigen processing).
 
Vererbung als Haplotyp: Die Allele einzelner MHC-Genloci liegen auf dem Chromatid / Chromosom 6 nahe beieinander, sodass sie gruppenweise vererbt werden (als Allelkombination, der als Haplotyp bezeichnet wird).
 
    Als Haplotypen bezeichnet man DNA-Sequenzen (Kombination von Allelen oder Sequenzvariationen) einer Chromatide / eines Chromosoms, die meist zusammen vererbt werden. Haplotypen stammen entweder von der Mutter oder vom Vater des betreffenden Organismus.

HMC-Gene sind polymorph, d.h. die menschliche Population weist eine hohe Zahl unterschiedlicher Allele für MHC auf: Die Gesamtzahl der HLA-Proteine in der Bevölkerung wird auf über 18.000 geschätzt (ca. 13.000 Klasse-I und 5400 Klasse-II-MHC-Polypeptide). Da diese Varianten codominant vererbt werden, exprimiert z.B. jeder Organismus sechs verschiedene MHC-I-Moleküle (drei MHC-I-Gene vom Vater und drei von der Mutter) usw.

Die Gene, die für MHC codieren, sind am kurzen Arm des Chromosoms 6 als MHC-Locus in Regionen angeordnet ( Abbildung). Sie werden bezeichnet als
  MHC-Klasse I-Region (mit HLA-A, HLA-B, HLA-C sowie HLA-E, HLA-F und HLA-G),

MHC-Klasse-II-Region (mit HLA-DP, HLA-DQ und HLA-DR für α- und ß-Ketten, DM und DO für die Aufbereitung von Antigenpeptiden) und
MHC-Klasse-III-Region (mit HLA-D und anderen Genen).
 
  
Abbildung: MHC-Genkarte auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 des Menschen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Gene im MHC-Locus über eine Strecke von 4000 kb. Gezeigt sind Gene der HLA-Region des Menschen.
 
Klasse-II-Region (class II HMC locus, oben):
Das transmembranale Glykoprotein Tapasin, die Chaperone DM und DO, die Antigenpeptid-Transporter TAP-1 und TAP-2 sowie Proteasom- Untereinheiten beteiligen sich an der Verarbeitung (Spaltung) von Antigenen. DP und DQ codieren Aminosäureketten von MHC-Klasse-II-Molekülen (die von professionellen antigenpräsentierenden Zellen exprimiert werden).
 
Klasse-III-Region (class III HMC locus, Mitte): C4, B, C2 sind Komplementfaktoren, TNF, LT (Lymphotoxin) sind Zytokine
 
Klasse-I-Region (class I HMC locus, unten): Diese Region codiert HLA-Proteine. Es bibt drei (polymorphe) Klasse-I-Gene: HLA-A, HLA-B und HLA-C. Jeder Mensch erbt von jedem Elternteil je eines dieser Gene (in der menschlichen Polulation kommen etwa 13.000 verschiedene Basensequenzen für HLA-Klasse I-Gene vor), exprimiert also insgesamt sechs verschiedene Klasse-I-Moleküle.
 
In den Zwischenabschnitten befinden sich zahlreiche Gene mit unbekannter Funktion

 
    Als HLA (human leukocyte antigens) bezeichnet man MHC-Moleküle, die zuerst auf Leukozyten festgestellt wurden (daher das "L"). MHC-I-Moleküle werden über codominante Klasse-I-Gene vererbt (jeder Mensch erbt von seinen Eltern jeweils ein HLA-A, HLA-B und HLA-C-Gen - jede seiner Zellen exprimiert 6 verschiedene dieser Klasse-I-Moleküle). Die Zahl der von einem Individuum exprimierten Klasse-II-Molekülen (die von professionellen antigenpräsentierenden Zellen exprimiert werden) ist meist größer als 6 (separate Gene DP und DQ für DRα und eine unterschiedliche Zahl - meist 1 bis 3 - von Genen für DRß). Die Allele werden (nach molekularer Typisierung) mit einem Buchstaben-Zahlen-Code gekennzeichnet (z.B. HLA-A*0201, HLA-DRB1*0401 etc).
 
Eine Blutprobe genügt für einen MHC-Nachweis (Leukozyten: HLA-Typisierung).
  
Jede Person verfügt nur über einige wenige unterschiedliche MHC-Proteine - sie trägt sozusagen ein individuelles "MHC-Schicksal" und kann bestimmte Peptide möglicherweise nicht effektiv präsentieren. Auf der Ebene der Population ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass im Fall neuer immunologischer Herausforderungen zumindest ein Teil der betreffenden Population über geeingnete HLA-Transportmoleküle verfügt, in die z.B. durch Mutationen neu entstandene mikrobielle Proteine passen. Dieser Polymorphismus der MHC-Proteine äußert sich in der hohen Anzahl von möglichen Allelen je Genlocus (Tabelle):
  
Sequenzvariation der am meisten polymorphen HLA-Loci

Nach Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020

HLA-Locus
A
B
C
DPB1
DQB1
DRB1
Allele (DNA-Varianten)
4340
5212
3930
1014
1237
2593
Proteinvarianten
2980
3700
2661
692
838
1978
 
Gene der Klasse MHC-I und MHC-II haben die größte Polymorphie aller Säugetiergene. Beim Menschen finden sich etwa 104 unterschiedliche MHC-Aminosäuresequenzen (alleine der HLA-B-Locus hat über 3000 Varianten). Da Produkte verschiedener HLA-Allele unterschiedliche Bindungscharakteristika aufweisen, ist die Variabilität an Möglichkeiten in einer gegebenen Population enorm hoch - die Zellen präsentieren je nach individueller Gen-Ausstattung unterschiedliche Epitope derselben Antigene. Das beeinflusst sowohl die Bindung zu präsentierender Peptide als auch die Bindung an bestimmte T-Zell-Rezeptoren.

Kernlose
Zellen (Erythrozyten) haben keine Möglichkeit zur Synthese von Protein mehr - auch nicht von viralen oder Krebsantigenen -, und exprimieren auch keine MHC-Moleküle.
 
Erythrozyten sind kernlos und haben keine MHC-Moleküle in ihrer Membran
 
Zytokine stimulieren die Expression von MHC-Molekülen - sowohl im System der angeborenen als auch in dem der adaptiven Abwehr. Dies erfolgt über die Bindung zytokinaktivierter Transkriptionsfaktoren an entsprechende DNA-Sequenzen in der Promoterregion von MHC-Genen.
 
 
Abbildung: Eigenschaften von MHC-Genen und Molekülen
Nach einer Vorlage bei Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024

    Polymorphie: In der menschlichen Population werden zahlreiche (insgesamt >1,8.104) verschiedene Allele von MHC-Genen vererbt - MHC-Moleküle weisen die höchste Polymorphie aller Proteine bei Säugetieren auf.
 
    Codominanz: Zellen exprimieren vom Vater und von der Mutter vererbte MHC-Allele gleich stark.
 
    Alle kernhaltigen Zellen exprimieren MHC-I, professionelle antigenpräsentierende Zellen (Makrophagen, dendritische Zellen, B-Lymphozyten u.a.) darüber hinaus MHC-II


Der MHC wurde durch die Beobachtung entdeckt, dass Menschen, die mehrfach Bluttransfusionen erhalten hatten oder eine Niere transplantiert bekamen, Antikörper bildeten, die transfundierte / transplantierte Fremdzellen erkennen. Man suchte nach diesen zellulären Merkmalen - die vom Immunsystem als "fremd" erkannt werden - und nannte sie HLA (human leucocyte antigen): Leukozytär, weil man mit den Antikörpern Fremdleukozyten binden konnte; und Antigen, weil die Reaktionspartner Antikörper waren. Es stellte sich heraus, dass diese Eigenschaften von MHC-Genen codiert werden.
 
Zwei Jahrzehnte lang kannte man für das MHC-System nur eine Rolle für Blutgruppenunverträglichkeit und Transplantatabstoßung. Erst in den 1960er- bis 1970erjahren entdeckte man seine fundamentale Bedeutung für sämtliche Immunantworten auf Proteinantigene. Ein Schlüsselfaktor ist die Bindung von Peptiden an MHC-Proteine, die wie Sendeantennen in den Extrazellulärraum ragen und dort von T-Zellen - ihrerseits mit passenden Rezeptoren - erkannt werden können.
 
Schließlich wurde das Phänomen der MHC-Restriktion entdeckt (Zinkernagel und Doherty 1974): Virusinfizierte Zellen werden von den T-Lymphozyten (CD8+) nur angegriffen, wenn erstere körpereigene MHC-Merkmale tragen. Für diese Entdeckung erhielten sie 1996 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

 
Jedes MHC-Molekül besteht aus drei Teilen:
 
     Einer großen extrazellulären Portion mit zwei unterschiedlichen Hälften (ein Heterodimer) - entsprechend dem jeweiligen Haplotyp auf den beiden Allelen: Bei MHC-II α- und β-Polypeptid, bei MHC-I ein aus drei Domänen bestehendes α-Polypeptid sowie ein angelagertes (nicht-MHC-codiertes) β-Mikroglobulin (s. weiter unten). Die äußeren Strukturen bieten dem präsentierten Peptid (Epitop) eine Art Mulde, in die es sich einlagern kann und die enorme Diversität aufweist. Dieser Teil dient der Präsentation und Bindung an passende T-Zell-Rezeptoren. Die nichtpolymorphen (zellnahen) Sequenzen enthalten Bindungsstellen für CD4 und CD8 ( Abbildung oben);
 
     einer Transmembran-Sequenz (transmembrane region, etwa 25 hydrophobe Aminosäuren, α-helikal angeordnet) für die Verankerung in der Zellmembran;
 
     einer kurzen hydrophilen zytoplasmatischen Domäne mit rund 30 Aminosäuren (hauptsächlich als ß-Faltblatt). Dieser Abschnitt des MHC-Moleküls (cytoplasmic tail) kann u.a. HLA-Molekülen dabei helfen, das endoplasmatische Retikulum zu verlassen.
  
 Eigenschaften von MHC-Molekülen (Klasse I und II)
Nach Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018


Klasse-I-MHC
(HLA-A, HLA-B, HLA-C)
Klasse-II-MHC
(HLA-D)
Polypeptidketten
α und β2-Mikroglobulin α und β
Lage der polymorphen Sequenzen
α1- und α2-Domänen α1- und β1-Domänen
Bindungsstelle für T-Zell-Korezeptor
CD8 bindet hauptsächlich an α3-Domäne CD4 bindet an eine von Teilen der α2- und β2-Domänen geformte Tasche
Größe der peptidbindenden Mulde
Bindet Peptide aus 8-11 Aminosäuren
Bindet Peptide aus 10 bis über 30 Aminosäuren
 
MHC-Molekül und T-Zell-Rezeptor erkennen unterschiedliche Epitope am präsentierten Peptid. Die Spezifität der MHC-Antigen-Bindung ist nicht sonderlich hoch (im Gegensatz zur Spezifität der Bindung lymphozytärer Antigenrezeptoren). Das bedeutet, ein gegebenes MHC-Allell (z.B. HLA-A2) kann der Präsentation zahlreicher unterschiedlicher Peptide dienen, während T-Lymphozyten nur jeweils einen von vielen möglichen (in diesem Beispiel HLA-A2/Peptid-) Komplexen erkennen und binden. Im Gegensatz zur Zahl der MHC-Allele eines Individuums ist die Zahl an T-Zell-Rezeptorvarianten fast unbegrenzt.

Beim Abbau der antigenen Proteine entstehen mehrere potenzielle Epitope, die für die Bindung an MHC und Präsentation an Lymphozyten in Frage kommen. Tatsächlich zur Präsentation gelangende (am besten an MHC bindende) Peptide nennt man immundominant. Die Affinität der MHC-Moleküle zu bestimmten Peptiden ist jeweils unterschiedlich - wie die individuellen Reaktionen auf immunologische Reizmuster.

MHC-I
lagern Peptide aus zytoplasmatischer Synthese an, die also intrazellulären Ursprungs sind (körpereigen oder viral, z.T. nach Abbau durch Proteasomen); MHC-II hingegen aus Endosomen, die Proteine endozytiert haben (Phagozyten), d.h. extrazellulären Ursprungs sind.
 
     Indem MHC-Moleküle einen Unterschied in der Herkunft der von ihnen präsentierten Peptide machen (MHC-I: zytoplasmatisch, MHC-II: endosomal), können sie mikrobielle Antigene gezielt zytotoxischen (CD8+: Abtötung befallener Zellen) oder Helferzellen (CD4+: Abwehr extrazellulärer Antigene durch Phagozytose und Antikörperbildung) anbieten und damit die jeweils optimale Abwehr adressieren.

Antigen processing und Präsentation von Proteinkomponenten
 
Körperzellen bauen markierte (ubiquitinierte) oder phago/endozytierte Proteine ab und laden die dabei entstandenen Peptide auf MHC-Moleküle. Der MHC-Peptid-Komplex gelangt in die Zellmembran, um T-Lymphozyten vorgezeigt zu werden (antigen display Abbildung). MHC-I präsentiert Bruchstücke von der Zelle selbst synthetisierter Proteine, MHC-II aus dem phago/lysosomalen Abbau stammende Peptide von Proteinen extrazellulären Ursprungs.
 
  
Abbildung: Antigenverarbeitung und Präsentation über MHC
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024

Oben: Der MHC-I-Weg läuft an allen kernhaltigen Zellen ab. Zuerst werden Proteine durch die Anlagerung von Ubiquitinen zum Abbau freigegeben. Proteasomen bauen solche markierte körpereigene Proteine ab (wenn vorhanden, auch virale Proteine). Dabei entstehen kurze, lineare Peptide (dreidimensionale Charakteristika des Proteins sind verlorengegangen - "entfaltetes Protein"). Deren Einlagerung in die Wand des endoplasmatischen Retikulums erfolgt über membranassoziierte Proteine wie TAP-1/TAP2, die Übertragung auf MHC-I über weitere Proteine in der Membran des endoplasmatischen Retikulums (Tapasin, Calnexin, Calreticulin).
  
Die pMHC-I-Komplexe gelangen durch Golgi-Apparat und Exozytose in die Außenmembran und werden dort Lymphozyten präsentiert. Autoreaktive Lymphozyten wurden im Thymus bereits eliminiert, daher rufen körpereigene Epitope normalerweise keine Reaktion aus. Die Anwesenheit viraler Epitope hingegen aktiviert zytotoxische Lymphozyten zur Abtötung der virenbefallenen Zelle.
  
Unten: Der von professionellen antigenpräsentierenden Zellen genützte MHC-II-Weg präsentiert CD4+-Lymphozyten Peptide von endozytierten Mikroben. MHC-II-Proteine lagern im endoplasmatischen Retikulum eine "invariante Kette" Ii an - über eine Peptidsequenz, die als CLIP bezeichnet wird und in der Antigenbindungsgrube gebunden bleibt, bis sie gegen ein antigenes Peptid ausgetauscht wird. Das Peptid wird schließlich CD4+-Lymphozyten präsentiert, was diese zur Anregung von Makrophagen (Phagozytose der infizierten Zelle) und B-Zellen (Bildung von antimikrobiellen Antikörpern) veranlasst

Die beiden Pfade der Antigenpräsentation stellen gemeinsam sicher, dass sämtliche relevanten Proteine im Körper - sowohl intrazelluläre (Proteinsynthese, proteasomaler Abbau, MHC-I, CD8+ Lymphozyten) als auch extrazelluläre (Endozytose, endolysosomaler Abbau, MHC-II, CD4+ Lymphozyten) - stetig gesammelt und überprüft werden.
 
  Der Mechanismus der Antigenverarbeitung lässt Peptide von richtiger Größe zur Bindung an MHC entstehen und bringt Peptide und MHC-Moleküle in der Zelle zusammen, bevor sie gemeinsam an die Zelloberfläche wandern und hier präsentiert / von entsprechenden (mit passenden Rezeptoren ausgestatteten) T-Zellen erkannt werden.
 

Abbildung: Charakteristika der Antigenpräsentation
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024

TAP, Antigenpeptid-Transporter

 

     Als MHC-Restriktion bezeichnet man die Tatsache, dass T-Zell-Rezeptoren Peptidantigene ausschließlich in Kombination mit MHC-Molekülen erkennen.
 
Beispiel:
T-Killerzellen töten nur virusinfizierte (oder anderweitig veränderte) Zellen mit MHC-Merkmalen des Trägerorganismus ab, Zellen mit nicht-eigenen MHC-Merkmalen bleiben unangetastet.
 
Die spezifische Erkennung erfordert auf beiden Seiten Hilfsmoleküle: MHC-Moleküle auf der präsentierenden Zelle, T-Zell-Rezeptoren auf dem Lymphozyten, CD-Moleküle auf beiden Zellen
 
Zytoplasmatische Proteine werden laufend proteasomal abgebaut und ihre Peptidbruchstücke an der Zelloberfläche an αβ-T-Zellen präsentiert (Abgleich mit der körpereigenen "Proteinbibliothek"). Die positive Selektion der T-Zellen im Thymus stellt sicher, dass nur T-Zellen für den Kreislauf "zugelassen" werden, deren Rezeptoren körperfremde Antigene in Kombination mit körpereigenem MHC erkennen. MHC-Proteine können als individueller molekularer "Ausweis" der Zelle gesehen werden, der die Präsentation von Peptiden an Lymphozyten erlaubt (immunologische Individualität) - codiert vom Histokompatibilitätskomplex (Histokompatibilität = Gewebeverträglichkeit).

Klinisch ist der Histokompatibilitätskomplex für die Gewebeverträglichkeit bei Transplantationen ausschlaggebend: MHC von Fremdzellen kann antigen wirken, daher spricht man von Histokompatibilitäts- oder Transplantationsantigenen.

   Von orthotoper Transplantation spricht man, wenn Gewebe auf seine natürliche anatomische Position verpflanzt wird (z.B. Herztransplantation) - andernfalls ist die Transplantation heterotop. Bei Übertragung auf den identen Organismus ist das Transplantat autolog; verpflanzt man es auf einen genetisch identen Zwilling, nennt man es syngen; ist es ein genetisch verschiedener Organismus derselben Spezies, nennt man es allogen. Die als fremd erkannten Antigene sind Alloantigene, die entsprechenden erkennenden / reagierenden Antikörper und Lymphozyten sind alloreaktiv. Xenogene Transplantate stammen von einer anderen Spezies, die Immunabwehr ist dann xenoreaktiv.
 
Das MHC-I-System
 

Das MHC-I-Protein besteht aus zwei Teilen mit unterschiedlichen Aufgaben:

      einer α-Kette - diese präsentiert Peptide aus dem proteasomalen Abbau verschiedener Proteine, die von der Zelle synthetisiert wurden und im Zytoplasma vorkommen - normale zelleigene (inklusive nukleäre - insbesondere in Tumorzellen - und membranständige), fehlgefaltete und allenfalls mikrobielle. Assoziiert (nicht-kovalent) ist ein

      β2-Mikroglobulin (sein Gen liegt außerhalb des MHC-Locus), welches sich auch an andere Moleküle anlagert (z.B. CD1), Immunfunktionen moduliert und intrazelluläre Signalwege aktiviert.
 
Menschen verfügen pro Chromosom 6 über jeweils drei Gene für die MHC-I-α-Kette:

     HLA-A (codiert am HLA-A Genlocus, ~480 Varianten bekannt)

     HLA-B (HLA-B Gene, ~800 Varianten)

     HLA-C (~260 Varianten)

- das macht für einen diploiden Chromosomensatz 6 Gene. Die große Zahl möglicher MHC-Variationen bedingt unterschiedliche Bindungsstärke für verschiedene zu präsentierende Peptide (nur solche mit 8-11 Aminosäuren Länge passen in die entsprechende Mulde des MHC-I-Moleküls, und sie müssen bindungsfreudige Aminosäuren an ihren Enden aufweisen). Dieser Komplex gelangt über Transportvesikel an die Zelloberfläche, wo die an MHC angelagerten Peptide präsentiert werden.

 
  
Abbildung: MHC-I-Molekül
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Links schematische Darstellung, rechts röntgenkristallographische Modellstruktur. Die α-Kette ist in der Membran verankert (mittels einer Sequenz von ~25 hydophoben Aminosäuren) und hat drei extrazelluläre Domänen: Die polymorphen α1- und α2-Domäne, deren Aminosäuresequenz äußerst variabel, und die nicht-polymorphe α3-Domäne, deren Aminosäuresequenz invariabel ist. Das ß2-Mikroglobulin ist ein assoziiertes Protein, das intrazelluläre Signalwege aktivieren kann.
 
Die α1- und α2-Domäne bilden zusammen jeweils eine Furche, in die 8-11 Aminosäuren lange zu präsentierende Peptide passen (rechts). Der Boden der Furche bindet unterschiedliche Antigen-Epitope (deren anchor residues befestigen das Antigen am Boden der MHC-"Grube", andere binden an den T-Zell-Rezeptor, wie auch Strukturen am Rand der "Grube", vgl. Abbildung ganz oben).
 
Die α3-Domäne assoziiert mit ß2-Mikroglobulin und enthält mit diesem Bindungsstellen für den CD8-Corezeptor (nicht CD4). CD8-positive T-Zellen reagieren nur auf Peptide, die ihnen via MHC-I-Moleküle präsentiert werden. Der Komplex aus MHC-I-α-Kette und ß2-Mikroglobulin ist kurzlebig und wird durch Bindung des (zu präsentierenden) Peptids stabilisiert, anschließend über den Golgi-Apparat in die Zellmembran exportiert und kann hier von CD8+- (zytotoxischen) Lymphozyten erkannt werden


Die im Rahmen des proteasomalen Abbaus intrazellulärer Proteine entstandenen Peptide befinden sich zunächst im Zytoplasma und müssen in das endoplasmatische Retikulum befördert, an MHC-I gekoppelt, via Golgi-System und exozytotische Vesikel in die Zellmembran integriert werden, damit sie für zytotoxische (CD8+) T-Zellen - die sich im Falle passender Rezeptoren an den Peptid-MHC I-Komplex anlagern - sichtbar sind (zum CD-System   s. dort).

Die wichtigsten Schritte der Antigenpräsentation über MHC-I sind ( Abbildung)
die Markierung eines Proteins für die Proteolyse (Ubiquitinierung),
die Abspaltung von Peptidfragmenten durch Proteasomen,
der Transport der Peptide in das endoplasmatische Retikulum,
die Bindung der Peptide an (neu gebildete) MHC-I-Moleküle,
der Transport des MHC-I-Peptid-Komplexes an die Zelloberfläche.
 
MHC-I-Moleküle befinden sich in der Membran aller kernhaltigen Zellen. Sie werden von CD8-positiven (zytotoxischen) Lymphozyten erkannt
 
  
Abbildung: Der Klasse-I MHC-Weg der Präsentation zytoplasmatischer Antigene
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024

Fremdproteine gelangen durch endogene  Synthese (über RNS intrazellulärer Viren, links oben) oder durch Aufnahme mikrobieller Proteine (links unten) in die Zelle.
 
Mitte: Die Proteine werden entfaltet, ubiquitiert und von Proteasomen zerstückelt. Nun müssen die entstandenen Peptide (die sich im Zytoplasma befinden) mit MHC-Molekülen (die im ER entstehen) zusammenkommen. Dies erfolgt im endoplasmatische Retikulum (ER), wo sie weiter gespalten und anschließend an MHC-I gebunden werden. Der Transport dorthin erfolgt über den Antigentransporter TAP (Transporter associated with antigen processing).
 
Chaperone stabilisieren neu synthetisierte MHC-Klasse I-Moleküle und fixieren sie über Tapasin - ein Verbindungsmolekül - an TAP. Die MHC-Moleküle sind optimal für Bindung und Transport der Peptide über endoplasmatisches Retikulum und Golgi-System zur Zellmembran positioniert. ß2m = Beta-2-Mikroglobulin.
  
Rechts: Via Golgi-Apparat und Exozytosevesikel werden die MHC-I-Peptid-Komplexe an die Zelloberfläche gebracht und zytotoxischen CD8+-T-Zellen vorgezeigt


Ubiquitinierung: Ubiquitine sind Proteine, die an Zielproteine binden und diese für den Abbau durch Proteasomen markieren. Korrekt strukturierte zelleigene Proteine entgehen der Ubiquitinierung und werden an ihren Zielort (z.B. Zellmembran, Extrazellulärraum, Lysosom u.a.) weitergeleitet, sind sie fehlerhaft gefaltet, werden sie proteolytisch zerstückelt. Das gilt auch für mikrobielle Proteine, die in das Zytoplasma gelangt sind (die Bruchstücke können in der Folge Antigenpräsentation und Lymphozytenaktivierung triggern).

Abspaltung von Peptidfragmenten durch Proteasomen: Proteasomen dienen als "Protein-Reißwolf", sie verwandeln - insbesondere beschädigte oder fehlerhaft gefaltete zytoplasmatische - Proteine (vermutlich ~20% der routinemäßigen Eiweißsynthese) in 6 bis 24 Aminosäuren lange Peptide, auch (falls vorhanden) Peptide mikrobieller Herkunft.

Transport der Peptide in das endoplasmatische Retikulum: Die anfallenden Peptide befinden sich zunächst im Zytoplasma, die MHC-Moleküle (noch mit leerer Bindungsstelle) im endoplasmatischen Retikulum (ER). Diese beiden Komponenten müssen zusammengeführt werden - durch Antigentransporter (TAP, transporter associated with antigen processing - Dimere aus TAP-1 und TAP-2) in der Wand des ER. Sie koppeln ein Peptid an ein MHC-I-Molekül (das mittels Tapasin an TAP befestigt ist) und transportieren den entstandenen Proteinkomplex aktiv in das Innere des ER. Die Chaperone Calnexin und Calreticulin (das den Weitertransport fehlgefalteter Proteine zum Golgi-Apparat aufhält) beteiligen sich an dem "rendez-vous" von Peptid und HMC-I-Molekül. Zu lange Peptide können durch Peptidasen des endoplasmatischen Retikulums (ERAP, endoplasmatic reticulum-resident aminopeptidase) "zurechtgestutzt" werden.
 
Die Bindung antigener Peptide ist Bedingung für die Interaktion von α-Kette und β-Mikroglobulin, und damit für Expression und Stabilität von MHC-I-Molekülen an der Zelloberfläche; Einzelkomponenten werden rasch wieder abgebaut. Nur stabile Kombinationen aus α-Kette, β2-Mikroglobulin und präsentiertem Peptid sind stabil, verlieren ihre Affinität für Tapasin (schwach gebundene Peptide sind dazu nicht in der Lage), und der MHC-I-Peptid-Komplex wandert aus dem endoplasmatischen Retikulum via Golgi-Apparat an die Zelloberfläche, wo sie mit einer Halbwertszeit von mehreren Tagen verbleiben (und Antigene präsentieren). Das erhöht die Chance für ein erfolgreiches Treffen mit einem passenden T-Lymphozyten. MHC-Moleküle, die kein Peptid geladen haben, werden rasch abgebaut und stehen für den Peptidtransport zur Zellmembran nicht länger zur Verfügung.
 
     Der Antigenpeptid-Transporter (TAP) - ein Mitglied der ABC-Transporter-Familie - ist eine energieverbrauchende Molekülpumpe in der Wand des endoplasmatischen Retikulums (ER). TAP bindet proteasomgenerierte Peptide an die zytoplasmatische Seite des ER und befördert sie in dessen Inneres. Das Brückenmolekül Tapasin koppelt sie dann an frisch synthetisierte, peptidfreie ("leere") MHC-Moleküle und stellt die Verbindung mit passendem Peptid her.

Der Transport über TAP kann durch Herpes-simplex-Viren (HSV) blockiert werden. Sie unterlaufen dadurch die Immunabwehr, indem sie die Antikörperpräsentation über MHC-I-Moleküle an CD8+-Lymphozyten verhindern. Adenoviren können die Synthese der MHC-Moleküle blockieren, und Zytomegalieviren die Abkopplung vom endoplasmatischen Retikulum (Voraussetzung für den Einbau in die Zellmembran). Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist der Erreger des Pfeiffer-schen Drüsenfiebers (infektiöse Mononukleose). Die meisten Menschen sind mit EBV infiziert, es ist meist inaktiviert, kann aber bei Immunschwäche reaktiviert werden. Das Virus hemmt die Proteasomenaktivität und blockiert dadurch die Peptidpräsentation an CD8+-Lymphozyten über MHC-I-Moleküle. Das können auch Zytomegalieviren (diese kommen in der Bevölkerung zu >50% vor, bleiben lebenslang in lymphatischem Gewebe erhalten und können bei Immunschwäche reaktiviert werden).

Zellen teilen über MHC-I-Moleküle mit, was (in Bezug auf Proteinsynthese) in ihrem Inneren vorgeht. Dabei werden die Moleküle ständig erneuert, die Mitteilungen über das Geschehen sind immer aktuell, die intrazelluläre Eiweißwelt für Lymphozyten wie ein "offenes Buch" lesbar.

Viren haben zahlreiche Wege gefunden, der Präsentation ihrer Peptide über MHC-I-Moleküle zu entgehen, z.B. durch Verhinderung der Transkription von MHC-Genen, Entfernung neu gebildeter MHC-Moleküle aus dem endoplasmatischen Retikulum oder Blockade des Peptidtransports durch TAP.

Anregung der Produktion: MHC-I-Moleküle werden zwar konstitutionell exprimiert - sie sind an kernhaltigen Zellen immer vorhanden -, vermehrt allerdings durch die Wirkung von Zytokinen, vor allem Typ-I-Interferonen (IFN-α und IFN-β). Das verstärkt z.B. die antivirale Abwehr.

Immunologische Toleranz: Das Immunsystem reagiert normalerweise nicht auf die Abbauprodukte normaler zytosolischer Proteine, weil T-Zellen, deren Rezeptoren solche körpereigene Peptide erkennen würden, im Rahmen der Selektionsvorgänge im Thymus eliminiert oder zumindest ruhiggestellt worden sind.
 
Autoimmunerkrankungen treten auf, wenn Lymphozyten durch normale körpereigene Proteinabbauprodukte aktiviert werden.
 
Das MHC-II-System
 
MHC-II findet sich vor allem auf professionellen antigenpräsentierenden Zellen (dendritischen Zellen, Makrophagen  und B-Lymphozyten), auch an einigen anderen (z.B. Endothel-) Zellen. Dendritische Zellen und Makrophagen verfügen über Rezeptoren (z.B. Lektine), mit denen sie Mikroben binden können, Makrophagen auch über Fc-Rezeptoren (Bindung antigenbeladener Antikörper) und Rezeptoren für C3b. B-Zellen tragen Ig-Moleküle als Rezeptoren, mit denen sie an ihrer Oberfläche auch stark verdünntes Antigen anreichern können. Die entstandenen Peptide präsentieren sie CD4-positiven Lymphozyten - vorwiegend Helfer- und regulatorischen (CD4+) T-Zellen - über MHC-II-Moleküle.

Professionelle antigenpräsentierende Zellen
exprimieren sowohl MHC-II als auch MHC-I-Moleküle und können damit sowohl Helfer- als auch zytotoxische T-Zellen aktivieren.

MHC-II-Proteine werden durch HLA-D-Gene codiert. Von jedem Elternteil erbt man je ein DPA- (für die α-Kette) und DPB-Gen (für die β-Kette) sowie ein DQA-, ein DQB-, ein DRA- und ein oder zwei DRB-Gene. Zusammen exprimiert jeder heterozygote Mensch 6-8 Paare von MHC-II-α- und β-Ketten-Molekülarten, jeweils ein Set DP- und DQ-, und ein oder zwei Set(s) DR-Moleküle.

Zwar werden die Haplotypen meist geschlossen vererbt, aber nicht immer, sodass die Zahl von einem Individuum exprimierter MHC-II-Molekülarten auch größer als 8 sein kann. Am DR-Locus des Chromosoms 6 liegen zwei ß-Gene vor (bei allen anderen Loci nur eines), daher ist die Zahl der möglichen Klasse-II-MHC-Proteine >6.


 
Abbildung: MHC-II-Molekül
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Links schematische Darstellung, rechts röntgenkristallographische Modellstruktur. α- und β-Kette sind beide in der Membran verankert, glykosyliert und nichtkovalent aneinander gebunden. Die polymorphen α1- und β1-Domänen formen zusammen eine taschenförmige Bindungsstelle für das zu präsentierende Peptid (das größer ist als bei MHC-I: 8 bis über 30, meist 13-25 Aminosäuren lang). Die Polymorphie liegt beim Menschen vor allem in der ß1-Domäne.
 
Im endoplasmatischen Retikulum ist die Peptidbindungsstelle durch Anlagerung einer invarianten Kette blockiert. Diese sorgt dadurch für das "Routing" des Komplexes durch Endosomen, in deren saurem Milieu die invariante Kette anschließend bis auf einen kleinen Rest (CLIP) abgebaut und dann gegen das zu präsentierende Peptid ausgetauscht wird.
 
Die nischenförmige Bindungsstelle für den CD4-Corezeptor (rechts) wird durch die nicht-polymorphen α2- und β2-Domänen bereitgestellt. CD4 bindet nur an MHC-II-Moleküle (nicht MHC-I), und CD4-positive T-Zellen können nur an Peptide binden, die ihnen über MHC-II-Moleküle präsentiert werden


Die wichtigsten Schritte der Antigenpräsentation über MHC-II sind
die Endozytose von Antigen,
der proteolytische Abbau von Antigen in endozytotischen Vesikeln,
die Bindung der Peptide an MHC-II-Moleküle,
der Transport des MHC-II-Peptid-Komplexes an die Zelloberfläche.

Endozytose und proteolytischer Abbau von Antigenen: Zum Unterschied vom MHC-I-System werden für MHC-II extrazelluläre Proteine abgebaut - nicht durch Proteasomen, sondern in Endo- und Lysosomen. Makrophagen und dendritische Zellen nehmen extrazelluläre bzw. mikrobielle Proteine über mehrere Mechanismen auf (Bindung von Mikroben an spezifische Oberflächenrezeptoren, an antigenerkennende Rezeptoren oder an opsoninerkennende Rezeptoren nach Komplementaktivierung). B-Lymphozyten binden Proteine, die ihre (klonspezifischen) Rezeptoren erkennen. Einige antigenpräsentierende (vor allem dendritische) Zellen können Proteine auch ohne spezifische Erkennung aufnehmen (Pinozytose).

Nach ihrer Aufnahme in die antigenpräsentierende Zelle gelangen mikrobielle Proteine in saure Vesikel (Endosomen bzw. Phagosomen).
Phagosomen enthalten phagozytierte Antigene und verschmelzen mit Lysosomen zu Phagolysosomen. Hier erfolgt der Abbau extrazellulärer (körpereigener oder mikrobieller) Proteine oder Toxine in saurem Milieu durch endosomale und lysosomale Proteasen mit niedrigen pH-Optima, wie z.B. Kathepsine. Es entstehen Bruchstücke unterschiedlicher Länge, MHC-II binden Peptide mit einer Kettenlänge von 8 bis über 30 (meist 13-25, optimal: 8-16) Aminosäuren.

Nicht alle phagozytierten Bakterien werden zerstört, manche können sich auch in Lysosomen vermehren.
 
Synthese und Transport von MHC-II: Die MHC-Synthese (Translation) erfolgt im rauen endoplasmatischen Retikulum. Anders als bei MHC-I sind die Bindungsstellen des MHC-II im endoplasmatischen Retikulum (ER) zunächst nicht leer, sondern von einem Begleitprotein besetzt, das in der Form von CD74 (Ii,, HL-DR antigens-associated invariant chain) oder dessen aus 24 Aminosäuren bestehende Bruchstück (CLIP, Class II-associated invariant chain peptide) als "Dummy" am Molekül bleibt, bis es gegen ein zu präsentierendes Peptid ausgetauscht wird.

Das Ii-bestückte MHC-II-Molekül begibt sich via Golgi-Apparat und von dort nicht direkt zur Zellmembran, sondern - gesteuert durch den Schweif des
Ii-Begleitmoleküls - in das endo- / lysosomale Kompartiment, wo Proteasen den Großteil des Ii-Moleküls entfernen. CLIP bleibt erhalten und in der Antigenbindungsgrube des MHC-II gebunden (Peptide im endoplasmatischen Retikulum können so nur an MHC-I binden).

Transport der Peptid-MHC II-Komplexe zur Zelloberfläche: Erst durch die Beteiligung von HLA-codierten Chaperonen (HLA-DM, Abbildung) wird CLIP gegen ein antigenes Peptid ausgetauscht. Das DM-Molekül stellt sicher, dass nur Peptide mit hoher Affinität an die Nische des MHC-II gebunden werden. Nur dann hat der Peptid-MHC II-Komplex eine hohe Stabilität erlangt und wird an der Zellmembran CD4+-Lymphozyten präsentiert.

 
MHC-II-Moleküle befinden sich in der Membran von dendritischen Zellen, mononukleären Phagozyten und B-Lymphozyten. Sie werden von CD4-positiven Lymphozyten (Helferzellen) erkannt
 
MHC-II-Moleküle präsentieren CD4-positiven Immunzellen Antigene aus der Umgebung
   
  
 
Abbildung: MHC-II-Weg der Verarbeitung und Präsentation exogener (endozytierter) Antigene
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024

Extrazelluläre (mikrobielle) Proteine werden von professionellen antigenpräsentierenden Zellen (dendritischen Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten) endozytiert und lysosomal zu Peptidfragmenten abgebaut.
 
Im endoplasmatischen Retikulum (ER) bindet die invariante Kette
Ii (CD74) an MHC-II-Moleküle und begleitet sie via Trans-Golgi-Kompartiment in dasjenige der Endo- / Lysosomen - nunmehr mit dem Ii-Bruchstück CLIP (class II-associated invariant chain peptide) gebunden.
 
Im Vesikel verdrängen die Peptide das CLIP an der MHC-II-Bindungsstelle. Endo/lysosomale Chaperone regulieren und beschleunigen den Antigen-Kopplungsvorgang auf MHC-II-Moleküle, und HLA-DM stabilisiert das MHC-II-Molekül, beteiligt sich an der Auswahl des Peptids und festigt dessen Bindung an MHC.
 
Der antigenbeladene MHC-II-Komplex wird anschließend zur Zellmembran befördert und an CD4+-Helferzellen präsentiert


Anregung der Produktion: "Ruhende" antigenpräsentierende Zellen produzieren kaum MHC-II-Moleküle. Ihre Expression unterliegt der Steuerung durch Zytokine, vor allem Typ-II-Interferon (IFN-γ) regt sie an. Dieses kann sowohl aus angeregten NK-Zellen (angeborene Abwehr, frühe Phase) als auch CD4+-T-Zellen (adaptive Abwehr, späte Phase) stammen.

  MHC-II wird von Zellen erkannt (T-Helferzellen, Monozyten, Makrophagen), die über CD4-Rezeptoren verfügen. CD4 ist ein Corezeptor, der gemeinsam mit dem T-Zell-Rezeptor antigenbeladene MHC-II-Moleküle erkennt (Anfangsphase des MHC-II-Erkennungsvorgangs).
 
      Corezeptoren befinden sich in der Membran von Lymphozyten und binden an Antigen - gemeinsam mit Immunglobulin (B-Zelle) oder dem T-Zell-Rezeptor (TCR). Dadurch optimieren sie die Aktivierung des Lymphozyten. T-Zellen haben CD4 oder CD8 als Corezeptoren, sie binden an nicht-polymorphe Teile des MHC-Moleküls (an polymorphe bindet der TCR); CR2 auf B-Zellen bindet komplementbedeckte Antigene (das Immunglobulin koppelt an einen anderen Teil des Anigens).

MHC-II-positive Zellen exprimieren einen Transkriptions-Coaktivator mit der Bezeichnung CIITA (Class II TransActivator). CIITA findet sich nur in MHC-II-positiven Zellen und aktiviert den Transkriptionsfaktor RFX5, der die Transkription und Synthese von MHC-II Molekülen anregt. Veränderungen von CIITA oder RFX5 bzw. der betreffenden Gene bewirken Formen von Immunschwäche bzw. Lymphomen.
    
  MHC-gekoppelte Antigenpräsentation: Physiologische Bedeutung
 
  Die MHC-Restriktion garantiert, dass T-Zellen nicht auf freie (gelöste), sondern nur auf zell-assoziierte Antigene ansprechen. MHC-Moleküle können nur innerhalb von Zellen synthetisiert und mit Antigenpeptiden beladen werden.
 

Abbildung: Präsentation mikrobieller Antigene im Vergleich
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024

Oben: MHC-I-Weg. In der Zelle vorhandene mikrobielle Proteine werden proteasomal zu Peptiden abgebaut und diese über den MHC-I-Weg an CD8+ Lymphozyten präsentiert. Diese töten die infizierte Zelle ab.
 
Mitte: Makrophagen endozytieren Mikroben, bauen diese endosomal ab und präsentieren Peptidbruchstücke CD4+ Lymphozyten (Helferzellen). Diese sezernieren Zytokine, welche den Makrophagen aktivieren und die Abtötung phagozytierter Mikroben unterstützen.
 
Unten: Antigenspezifische B-Zellen präsentieren Peptidfragmente endozytierter (extrazellulärer) Antigene und präsentieren sie CD4+ Lymphozyten. Diese bilden Zytokine, und der betreffende B-Zell-Klon sezerniert spezifische Antikörper gegen das Antigen

  Indem der MHC-I- und MHC-II-Mechanismus in der Zelle funktionell separiert sind, kann das Immunsystem unterschiedlich auf intrazelluläre und extrazelluläre Antigene reagieren ( Abbildung). Werden CD8-positive Lymphozyten (über MHC-I-Peptid-Komplexe) aktiviert, können mikrobeninfizierte oder auch Tumorzellen abgetötet werden - das gilt für alle kernhaltigen Zellen. Andererseits können Makrophagen Bakterien, Pilze und auch Viren aus dem Extrazellulärraum aufnehmen und ihre Antigene über MHC-II-Moleküle an CD4-positive Lymphozyten präsentieren - und diese helfen den Makrophagen, aufgenommene Mikroben zu zerstören. Diese "Helferzellen" können auch B-Lymphozyten anregen, via Antikörper spezifisch extrazelluläre Mikroben anzugreifen.

Solange Mikroben im Extrazellulärraum verbleiben, werden sie über MHC-II-abhängige Mechanismen bekämpft; haben sie Zutritt zum Zellinneren erlangt, greift der MHC-I-Mechanismus die infizierte Zelle selbst an.
    

Abbildung: Charakteristika der Peptidbindung an MHC-Moleküle
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024

    MHC-Moleküle binden / präsentieren hauptsächlich Peptide. Daher erkennen CD4+ / CD8+ Lymphozyten hauptsächlich Peptidantigene.
 
    Jedes MHC-Molekül kann viele verschiedene Peptide präsentieren, aber nur jeweils eines zu einem gegebenen Zeitpunkt (gegenseitige Verdrängung der Peptide von der Bindungsstelle). Die Bindung erfolgt über eine oder zwei Seitenketten des Peptids.
 
    Der Präsentationsmechanismus erklärt, warum Lymphozyten nicht freie, sondern zellassoziierte Antigene erkennen und nur auf deren Anwesenheit reagieren.
 
    Nur peptidbeladene MHC-Moleküle sind für mehrere Tage stabil (freie werden rasch abgebaut) und in der Lage, Immunantworten zu stimulieren.
 
    Lymphozyten, die Selbst-Antigene (Peptidbruchstücke aus eigenen Proteinen) erkennen, werden schon im Vorfeld ausgesondert (Auslase im Thymus).

   Peptide, die stark an MHC-Moleküle binden, stellen immundominante Antigene dar. Das entsprechende Muster variiert von Mensch zu Mensch - wegen des ausgeprägten Polymorphismus von MHC in der Bevölkerung.
 
Die Aktivierung von T-Lymphozyten und entsprechende adaptive Immunantworten sind daher an folgende Bedingungen geknüpft:


     Antigene müssen an MHC-IMoleküle gekoppelt sein
 
     Sie werden von antigenpräsentierenden Zellen “vorgezeigt”
 
     Eine "Passung" entsprechender CD-Corezeptoren ist gegeben
 
     T-Zell-Rezeptoren sind vorhanden, die auf die entsprechende Peptid-MHC-Kombination passen

 
   Eine bestimmte T-Zelle erkennt - mittels ihrer T-Zell-Rezeptoren - nur eine bestimmte chemische Struktur (Schlüssel-Schloss-Prinzip). In jedem Organismus gibt es eine Unzahl von T-Zellen mit verschiedensten Rezeptoren, davon verfügen (vielleicht) einige über passende Rezeptoren. Es kann Tage dauern, bis die “richtigen” T-Lymphozyten durch Phagozytose und Peptid-Präsentation aktiviert worden sind.

Die
Folgewirkungen der "Alarmierung" von T-Helferzellen können sehr vielfältig sein und hängen von der Art der Helferzellen ab ( s. dort).


 
     T-Zellen erkennen mit ihren Rezeptoren Infektionen durch intrazelluläre Mikroben oder Abweichungen vom normalen Proteinstoffwechsel anhand von Peptiden, die ihnen von einer antigenpräsentierenden Zelle über MHC-Proteine vorgezeigt werden. Sie aktivieren darauf hin andere Immunzellen (Makrophagen, B-Lymphozyten), um die betreffende Zelle auszuschalten. T-Zellen erkennen nur MHC-gebundene (keine freien) Antigene
 
     Spezielle antigenpräsentierende Zellen nehmen im Gewebe mikrobielle Antigene auf und präsentieren Peptidbruchstücke naiven T-Lymphozyten. Bei Passung der Moleküle teilen sich diese, ein selektionierter Lymphozytenklon entsteht, der innerhalb einiger Tage effiziente spezifische Abwehr gegen das betreffende Antigen aufbaut

     Zytokine aktivieren Transkriptionsfaktoren an entsprechenden DNA-Sequenzen in der Promotorregion von MHC-Genen und regen so die Expression von MHC-Molekülen an. MHC I-Moleküle präsentieren Peptide zytoplasmatischen Ursprungs und kommen in der Membran aller kernhaltigen Zellen vor (nicht in Erythrozyten), MHC II präsentieren Peptide lysosomalen Ursprungs auf antigenpräsentierenden Immunzellen
 
     MHC zeigen mikrobielle Antigene zytotoxischen (CD8+: Abtötung befallener Zellen) oder Helferzellen (CD4+: Abwehr extrazellulärer Antigene) her. Die spezifische Erkennung erfordert auf beiden Seiten Hilfsmoleküle: MHC-Moleküle auf der präsentierenden Zelle, T-Zell-Rezeptoren auf dem Lymphozyten, CD-Moleküle auf beiden Zellen
 
      Ubiquitine binden reversibel an Zielproteine, um diese zu überprüfen: Richtig strukturierte gelangen an ihren Zielort, fehlerhaft gefaltete werden durch Proteasomen abgebaut. Freie MHC-I-Moleküle sind instabil und werden rasch durch Proteasomen abgebaut, peptidbeladene sind stabil und gelangen an die Zelloberfläche zur Präsentation an CD8+-zytotoxische Lymphozyten
 
     MHC-II-Moleküle auf dendritischen Zellen, Makrophagen, Monozyten und B-Lymphozyten, die Mikroben bzw. Antigene binden ("professionelle" Antigenpräsentierer), zeigen CD4-positiven T-Helferzellen Antigene aus ihrer (extrazellulären) Umgebung. Antigene werden nur in Kombination mit dem eigenen MHC-Komplex erkannt (MHC-Restriktion). Aktivierte Helferzellen wirken dann in vielfacher Weise regulierend auf weitere Immunprozesse ein
 
 

 




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