CD-System, MHC-System
und Antigenpräsentation 
© H. Hinghofer-Szalkay
Chaperone: chaperone = Begleiter, Anstandsdame (von lat. cappa, Kappe)
Histokompatibilität: ἱστός = Gewebe, compatire = mitleiden
HLA: Human Leukocyte Antigen
MHC: Major Histocompatibility Complex
Ubiquitin: ubique = überall
Fast alle Zellen des Körpers exprimieren MHC-I-Moleküle (MHC: Major Histocompatibility Complex,
Haupthistokompatibilitätskomplex), lagern sie in ihre Zellmembran ein
und präsentieren hier Peptide aus intrazellulärem Proteinabbau. Dies bescheinigt die Zugehörigkeit der
präsentierten Peptide zum eigenen Körper ("Ausweis") mit dem Ergebnis immunologischer Toleranz.
Treten fremde (virale) Peptide auf, wird das von CD8-positiven Lymphozyten
erkannt und die "auffällige" (virusinfizierte, Tumor-) Zelle wird
angegriffen und zerstört.
Antigenpräsentierende Immunzellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten) bilden MHC-II-Moleküle; diese präsentieren Peptide, die aus dem Abbau aufgenommener extrazellulärer (phagozytierter) Moleküle stammen.
CD4-positive Immunzellen (T-Helferzellen, Monozyten, Makrophagen) wirken als "immunologische Exekutive": Sie identifizieren über spezifische Rezeptoren zusammen mit CD4- (und anderen) Rezeptoren antigenbeladene MHC-II-Moleküle (MHC-II-Erkennungsvorgang). Nur
Peptide externer Herkunft (z.B. bakteriell) werden an MHC-II angelagert, endogene Peptide
werden von der Bindung ferngehalten.
Eine Erkennung in diesem Rahmen führt zu
verschiedenen Hilfsmechanismen der Immunabwehr, z.B. bei der
Antigenpräsentation - und zur Freisetzung von Zytokinen.
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So ist die Antigenpräsentation ein besonderes Kennzeichen des adaptiven Immunsystems: Zellen zeigen T-Lymphozyten Bruchstücke intrazellulärer Proteine her (eventuell auch phagozytierter Proteine).
| Die spezifische Erkennung erfordert auf beiden Seiten
Hilfsmoleküle: MHC-Moleküle auf der präsentierenden Zelle, T-Zell-Rezeptoren auf dem Lymphozyten, CD-Moleküle auf beiden Zellen.
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Der Histokompatibilitätskomplex (Histokompatibilität 
= Gewebeverträglichkeit) kann als individueller molekularer "Ausweis" der Zelle gesehen werden (immunologische Individualität). Er dient dem Immunsystem als Orientierung, um "verdächtige" Abbauprodukte auf körpereigenen Zellen zu erkennen.
Klinisch ist der Histokompatibilitätskomplex für die Gewebeverträglichkeit bei Transplantationen
ausschlaggebend: MHC von Fremdzellen kann antigen wirken, daher spricht man von Histokompatibilitäts- oder Transplantationsantigenen.
Zum Nachweis der MHC benötigt man lediglich eine Blutprobe, denn der Histokompatibilitätskomplex ist auf den Leukozyten nachweisbar. Daher spricht man auch vom
(humanen) Leukozytenantigen- (HLA)-System und von "HLA-Typisierung".
Die Überprüfung von Gewebezellen auf Identität und Intaktheit erfolgt
über MHC-I-Moleküle;
diese befinden sich auf allen kernhaltigen Zellen (nicht auf Erythrozyten). HMC-I wird von Lymphozyten erkannt, welche die Eigenschaft CD8 aufweisen (CD8-Rezeptoren). CD8 ist ein Erkennungsmolekül in der Membran zytotoxischer T-Zellen.
CD steht für Cluster of differentiation - 
s. dort
Membrangebundene MHC-I-Moleküle präsentieren CD8-positiven Lymphozyten Antigene aus der betreffenden Zelle.
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<Abbildung: MHC-I-Molekül
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com
Das zu präsentierende Peptid (8 bis 11 Aminosäuren lang) liegt in einer molekularen Furche zwischen α1- und α2-Domäne. Nur die α-Kette ist in der Membran verankert. Das ß2-Mikroglobulin ist ein assoziiertes Protein, es kann intrazelluläre Signalwege aktivieren
Das MHC-I-Protein
(Abbildungen) besteht aus zwei Teilen mit unterschiedlichen Aufgaben:
einer α-Kette, diese präsentiert das Peptid. Assoziiert
(nicht-kovalent) ist ein
ß2-Mikroglobulin, welches bei
Bindung intrazelluläre Signalwege aktiviert.
MHC-I-Moleküle präsentieren auf der Zellmembran Peptide, die beim Abbau intrazellulärer (eventuell auch viraler) Proteine entstanden sind. Dabei werden nur bestimmte Fragmente zur Präsentation ausgewählt:
>Abbildung: Präsentation intrazellulärer Abbauprodukte über MHC-Klasse-I-Molekül
Nach
Yewdell JW et al, Making sense of mass destruction: quantitating MHC
class I antigen presentation. Nat Rev Immunol 2003; 3: 952-61
Proteine werden zu Peptiden prozessiert. TAP
(Transporter assoziiert mit Antigenprozessierung) transportiert. in das
endoplasmatische
Retikulum, die Epitope werden unter Mitwirkung von Chaperonen
(Eiweiße, welche die korrekte Faltung neu gebildeter Proteine
beschleunigen, ohne selbst Teil der Struktur zu werden) an MHC-Klasse-I
Moleküle gebunden
und über den Golgi-Apparat an die Zelloberfläche transportiert. Hier
werden die Epitope zytotoxischen T-Zellen präsentiert
Ubiquitine sind Proteine, die reversibel an Zielproteine binden und an diesen eine "Qualitätskontrolle"
durchführen; sind sie korrekt strukturiert, werden sie an ihren Zielort (z.B.
Zellmembran, Extrazellulärraum, Lysosom u.a.) weitergeleitet, sind sie
aber fehlerhaft gefaltet, werden sie dem intrazellulären Abbau
zugeführt. Dazu dienen Proteasomen
als "Protein-Reißwolf", die Proteinmoleküle fragmentieren und im
Immunsystem speziellen Aufgaben dienen, wie verstärkter
Antigenpräsentation;
Der Antigenpeptid-Transporter (TAP: Transporter associated with antigen processing) in der Wand des endoplasmatischen Retikulums befördern im Rahmen der Antigenpräsentation Peptide aus dem Zytoplasma in das endoplasmatische Retikulum,
ein Vorgang, an dem u.a. Ubiquitin und MHC-1 beteiligt sind. Ziel der Präsentation sind Killer-T-Zellen.
Der Mensch verfügt pro Chromosom 6 über jeweils drei Gene für
die MHC-I-α-Kette:
HLA-A (≈480 Varianten bekannt)
HLA-B
(≈800 Varianten)
HLA-C (≈260 Varianten)
- das macht für einen diploiden Chromosomensatz 6 Gene. Die große Zahl möglicher MHC-Variationen bedingt
unterschiedliche Bindungsstärke für verschiedene zu präsentierende
Peptide (nur solche mit 8-11 Aminosäuren Länge passen in die
entsprechende Mulde des MHC-I-Moleküls, und sie müssen bindungsfreudige
Aminosäuren an ihren Enden aufweisen). Dieser Komplex gelangt über
Transportvesikel an die Zelloberfläche, wo die an HMC angelagerten
Peptide "präsentiert" werden.
MHC-I präsentiert endogene Peptide. Die "hergezeigten" Peptide stammen aus der Zelle selbst, sie sind endogen.
Zellen teilen über MHC-I-Moleküle mit, was (in Bezug auf
Proteinsynthese) in der Zelle vorgeht. Dabei werden die Moleküle
ständig erneuert, die Mitteilungen über das Geschehen sind immer
aktuell. Auf diese Weise ist die intrazelluläre Eiweißwelt für
Lymphozyten ein "offenes Buch".
Dieser Vorgang bescheinigt sozusagen die Zugehörigkeit der
präsentierten Moleküle zum eigenen Körper ('immunologische Toleranz'). Bei Virusinfektion erscheinen "falsche" Peptide an der Zelloberfläche, was von zytotoxischen CD8-Zellen erkannt wird (Abbildung oben) und Destruktionsprozesse auslöst. So können virusinfizierte bzw. Tumorzellen abgetötet werden.
<Abbildung: MHC-II-Molekül
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com
Das zu präsentierende Peptid (13 bis 25 Aminosäuren lang) liegt in einer molekularen Furche zwischen α- und ß-Kette. Beide Ketten sind in der Membran verankert
MHC-II-Moleküle präsentieren Peptide, die aus dem Abbau aufgenommener extrazellulärer (z.B. phagozytierter bakterieller) Moleküle stammen, und finden sich nur auf Immunzellen (antigenpräsentierende Zellen):
dendritische Zellen
Makrophagen
B-Lymphozyten
MHC-II wird von Zellen erkannt (T-Helferzellen, Monocyten, Makrophagen), die über CD4-Rezeptoren verfügen. CD4 ist ein Korezeptor, der gemeinsam mit dem T-Zell-Rezeptor antigenbeladene MHC-II-Moleküle erkennt (Anfangsphase des MHC-II-Erkennungsvorgangs).
Membrangebundene MHC-II-Moleküle präsentieren CD4-positiven Immunzellen Antigene aus der Umgebung.
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>Abbildung: Präsentation exogener Antigene und MHC-II
Nach Kobayashi KS, van den Elsen PJ. NLRC5: a key
regulator of MHC class I-dependent immune responses. Nature Rev Immunol
2012; 12: 813-20
Extrazelluläre
(z.B. bakterielle) Antigene werden endozytiert und von endosomalen Enzymen zu Peptiden
zerkleinert. Diese binden an MHC-II, indem sie das dort assoziierte class II-associated invariant chain peptide (CLIP) verdrängen.
(CLIP stammt von der MHC class II-associated invariant chain - Ii - des aus dem endoplasmatischen Retikulum gesprossten MHC class II compartment MIIC.)
Die endo/lysosomalen Chaperone HLA-DO und HLA-DM regulieren und
beschleunigen dabei den Antigen-Kopplungsvorgang auf die MHC-II-DR-Moleküle.
Der
antigenbeladene MHC-II-Komplex wird anschließend CD4+-Zellen präsentiert
MHC-II-Proteine werden durch HLA-D-Gene codiert. Die von
MHC-II-Rezeptoren
präsentierten Peptide sind länger als die von MHC-I gezeigten (13-25 Aminosäuren).
Vesikulärer Transport bringt den Komplex an die
Zelloberfläche; Ziel der Präsentation sind CD4-(Helfer-)T-Zellen. Dabei
gilt die MHC-Restriktion: Antigene werden nur in Kombination mit dem MHC-Komplex erkannt.
Zelleigene Peptide sollen nicht präsentiert werden, daher stellt ein
Mechanismus sicher, dass nur Peptide externer Herkunft zur Bindung an
MHC-II gelangen: Eine invariant chain
dient als "dummy" für MHC-II, das die Bindung endogener Peptide verhindert, solange das Endosom mit MHC-II nicht mit dem
Phagosom vereint ist. Das Phagosom enthält exogene Peptide als Abbauprodukte des phagozytierten Antigens.
Zusammengefasst: Das
adaptive (erworbene, spezifische) Immunsystem ermöglicht die spezifische Erkennung von Antigenen. Aktivierung von
T-Lymphozyten löst dieses System aus, wenn folgende Bedingungen erfüllt
sind:
<Abbildung: Interaktion (cognate recognition) zwischen antigenpräsentierender Zelle (APC - z.B. dendritische Zelle) und antigenspezifischer T-Zelle
Nach O'Hagan DT &
Valiante NM, Recent advances in the discovery and delivery of vaccine
adjuvants. Nature Rev Drug Discov 2003; 2: 727-35
Eine erfolgreiche Interaktion ist
von der Erkennung von Peptid-MHC-Dimeren durch T-Zellen (mittels
TC-Rezeptoren) in Zusammenwirken mit streng regulierter
Kofaktor-(CD)-erkennung und Zytokinfreisetzung abhängig
Antigene, die an MHC-II-Moleküle (auf Phagozyten, B-Lymphozyten,
dendritischen Zellen) gebunden sind, werden von antigenpräsentierenden
Zellen “vorgezeigt”
T-Zell-Rezeptoren sind vorhanden, die auf diese chemische Kombination passen und sie dadurch erkennen.
Eine bestimmte T-Zelle erkennt nur eine bestimmte chemische Formation
(Schlüssel-Schloss-Prinzip). In jedem Organismus gibt es eine Unzahl von
T-Zellen mit verschiedensten Rezeptoren, davon verfügen (vielleicht)
einige über passende Rezeptoren. Es kann Tage dauern, bis die
“richtigen” T-Lymphozyten durch Phagozytose und Peptid-Präsentation
aktiviert worden sind.
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
MHC-I 
