Abwehrvorgänge (Immunologie)
 
MHC-System und Antigenpräsentation
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay

Chaperone: engl. chaperone = Begleiter, Anstandsdame (von lat. cappa, Kappe)
Histokompatibilität: ἱστός = Gewebe, compatire = mitleiden
HLA: Human Leukocyte Antigen
MHC -: Major Histocompatibility Complex

Ubiquitin: ubique = überall





Fast alle Zellen des Körpers exprimieren MHC-I-Moleküle (MHC: Major Histocompatibility Complex, Haupthistokompatibilitätskomplex), lagern sie in ihre Zellmembran ein und "präsentieren" dem Extrazellulärraum Peptidbruchstücke aus ihrem Proteinstoffwechsel (eventuell auch viralen Ursprungs). Sie werden von CD8-Rezeptoren erkannt (Cluster of differentiation); diese finden sich auf zytotoxischen T-Zellen, die deshalb als CD8-positiv bezeichnet werden.

Dieser Vorgang bescheinigt normalerweise die Zugehörigkeit der präsentierten Peptide zum eigenen Körper (Ergebnis: immunologische Toleranz). Treten fremde Peptide auf, wird das von CD8-positiven Lymphozyten erkannt und die "auffällige" (virusinfizierte, Tumorzelle) wird angegriffen und zerstört.

Antigenpräsentierende Immunzellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten) bilden MHC-II-Moleküle; diese präsentieren Peptide, die aus dem Abbau aufgenommener extrazellulärer (phagozytierter) Moleküle stammen. 

CD4-positive Immunzellen (T-Helferzellen, Monozyten, Makrophagen) identifizieren über spezifische Rezeptoren zusammen mit CD4- (und anderen) Rezeptoren antigenbeladene MHC-II-Moleküle (MHC-II-Erkennungsvorgang). Nur Peptide externer Herkunft werden an MHC-II angelagert, endogene Peptide werden von der Bindung ferngehalten.

Eine Erkennung in diesem Rahmen führt zu verschiedenen Hilfsmechanismen der Immunabwehr, z.B. bei der Antigenpräsentation - und zur Freisetzung von Zytokinen.


Antigenpräsentation
MHC-I MHC-II
s. auch dort


>Abbildung: Antigenverarbeitung und Präsentation über MHC
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Im MHC-I-Weg (links) werden intrazelluläre Mikroben abgebaut und entstandene Peptide mittels MHC-I-Molekülen an CD8-positive Lymphozyten präsentiert. Der MHC-II-Weg (rechts) präsentiert endozytierte Peptide mittels MHC-II-Molekülen CD4-positiven T-Lymphoyten
Ein besonderes Kennzeichen des adaptiven Immunsystems ist die Antigenpräsentation: Zellen präsentieren T-Lymphozyten Bruchstücke phagozytierter oder intrazellulärer Proteine. Das erfordert auf beiden Seiten spezifische Hilfsmoleküle: MHC-Moleküle einerseits, T-Zell-Rezeptoren und CD-Moleküle andererseits.

MHC-Moleküle (MHC: Major Histocompatibility Complex) gehören zu einem umfangreichen genetischen System für den jeweiligen Organismus spezifischer Glykoproteine.

Der Histokompatibilitätskomplex (
Histokompatibilität = Gewebeverträglichkeit) kann als individueller molekularer "Ausweis" der Zelle gesehen werden (immunologische Individualität). Er dient dem Immunsystem als Orientierung, um "verdächtige" Abbauprodukte auf körpereigenen Zellen zu erkennen.

Klinisch ist der
Histokompatibilitätskomplex für die Gewebeverträglichkeit bei Transplantationen ausschlaggebend: MHC von Fremdzellen kann antigen wirken, daher spricht man von Histokompatibilitäts- oder Transplantationsantigenen.

Zum Nachweis der MHC benötigt man lediglich eine Blutprobe, denn der Histokompatibilitätskomplex ist auf den Leukozyten nachweisbar. Daher spricht man auch vom (humanen) Leukozytenantigen- (HLA)-System   und von "HLA-Typisierung".

  Die Überprüfung von Gewebezellen auf Identität und Intaktheit erfolgt über MHC-I-Moleküle; diese befinden sich auf allen kernhaltigen Zellen (nicht auf Erythrozyten). HMC-I wird von Lymphozyten erkannt, welche die Eigenschaft CD8 aufweisen (CD8-Rezeptoren)CD8 ist ein Erkennungsmolekül in der Membran zytotoxischer T-Zellen.
  CD steht für Cluster of differentiation; beim Menschen sind mehr als 200 CD-Moleküle bekannt.
 

<Abbildung: MHC-I-Molekül
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com

Das zu präsentierende Peptid (8 bis 11 Aminosäuren lang) liegt in einer molekularen Furche zwischen α1- und α2-Domäne. Nur die α-Kette ist in der Membran verankert. Das ß2-Mikroglobulin ist ein assoziiertes Protein, es kann intrazelluläre Signalwege aktivieren

Das MHC-I-Protein (Abbildungen) besteht aus zwei Teilen mit unterschiedlichen Aufgaben:

      einer α-Kette, diese präsentiert das Peptid. Assoziiert (nicht-kovalent) ist ein

      ß2-Mikroglobulin, welches bei Bindung intrazelluläre Signalwege aktiviert.
 


MHC-I-Moleküle präsentieren auf der Zellmembran Peptide, die beim Abbau intrazellulärer (eventuell auch viraler) Proteine entstanden sind. Dabei werden nur bestimmte Fragmente zur Präsentation ausgewählt:



>Abbildung: Präsentation intrazellulärer Abbauprodukte über MHC-Klasse-I-Molekül
Nach Yewdell JW et al, Making sense of mass destruction: quantitating MHC class I antigen presentation. Nat Rev Immunol 2003; 3: 952-61

Proteine werden zu Peptiden prozessiert. TAP (Transporter assoziiert mit Antigenprozessierung) transportiert in das endoplasmatische Retikulum, die Epitope werden unter Mitwirkung von Chaperonen (Eiweiße, welche die korrekte Faltung neu gebildeter Proteine beschleunigen, ohne selbst Teil der Struktur zu werden) an MHC-Klasse-I Moleküle gebunden und über den Golgi-Apparat an die Zelloberfläche transportiert. Hier werden die Epitope zytotoxischen T-Zellen präsentiert

  Ubiquitine   sind Proteine, die reversibel an Zielproteine binden und an diesen eine "Qualitätskontrolle" durchführen; sind sie korrekt strukturiert, werden sie an ihren Zielort (z.B. Zellmembran, Extrazellulärraum, Lysosom u.a.) weitergeleitet, sind sie aber fehlerhaft gefaltet, werden sie dem intrazellulären Abbau zugeführt. Dazu dienen Proteasomen als "Protein-Reißwolf", die Proteinmoleküle fragmentieren und im Immunsystem speziellen Aufgaben dienen, wie verstärkter Antigenpräsentation;

  Der Antigenpeptid-Transporter (TAP: Transporter associated with antigen processing) in der Wand des endoplasmatischen Retikulums befördern im Rahmen der Antigenpräsentation Peptide aus dem Zytoplasma in das endoplasmatische Retikulum, ein Vorgang, an dem u.a. Ubiquitin und MHC-1 beteiligt sind. Ziel der Präsentation sind Killer-T-Zellen.
 
Der Mensch verfügt pro Chromosom 6 über jeweils drei Gene für die MHC-I-α-Kette:

  HLA-A (≈480 Varianten bekannt)

  HLA-B (≈800 Varianten)

  HLA-C (≈260 Varianten)

- das macht für einen diploiden Chromosomensatz 6 Gene. Die große Zahl möglicher MHC-Variationen bedingt unterschiedliche Bindungsstärke für verschiedene zu präsentierende Peptide (nur solche mit 8-11 Aminosäuren Länge passen in die entsprechende Mulde des MHC-I-Moleküls, und sie müssen bindungsfreudige Aminosäuren an ihren Enden aufweisen). Dieser Komplex gelangt über Transportvesikel an die Zelloberfläche, wo die an HMC angelagerten Peptide "präsentiert" werden.

MHC-I präsentiert endogene Peptide. Die "hergezeigten" Peptide stammen aus der Zelle selbst, sie sind endogen. Zellen teilen über MHC-I-Moleküle mit, was (in Bezug auf Proteinsynthese) in der Zelle vorgeht. Dabei werden die Moleküle ständig erneuert, die Mitteilungen über das Geschehen sind immer aktuell. Auf diese Weise ist die intrazelluläre Eiweißwelt für Lymphozyten ein "offenes Buch".

Dieser Vorgang bescheinigt sozusagen die Zugehörigkeit der präsentierten Moleküle zum eigenen Körper (
'immunologische Toleranz'). Bei Virusinfektion erscheinen "falsche" Peptide an der Zelloberfläche, was von zytotoxischen CD8-Zellen erkannt wird (Abbildung oben) und Destruktionsprozesse auslöst. Solcherart können virusinfizierte bzw. Tumorzellen abgetötet werden.

 
<Abbildung:
MHC-II-Molekül
Nach einer Vorlage bei what-when-how.com

Das zu präsentierende Peptid (13 bis 25 Aminosäuren lang)  liegt in einer molekularen Furche zwischen α- und ß-Kette. Beide Ketten sind  in der Membran verankert

  MHC-II-Moleküle präsentieren Peptide, die aus dem Abbau aufgenommener extrazellulärer (z.B. phagozytierter bakterieller) Moleküle stammen, und finden sich nur auf Immunzellen (antigenpräsentierende Zellen):

    dendritische Zellen

    Makrophagen

    B-Lymphozyten
  MHC-II wird von Zellen erkannt (T-Helferzellen, Monocyten, Makrophagen), die über CD4-Rezeptoren verfügen. CD4 ist ein Korezeptor, der gemeinsam mit dem T-Zell-Rezeptor antigenbeladene MHC-II-Moleküle erkennt (Anfangsphase des MHC-II-Erkennungsvorgangs).


>Abbildung: Präsentation exogener Antigene und MHC-II
Nach: Kobayashi KS, van den Elsen PJ. NLRC5: a key regulator of MHC class I-dependent immune responses. Nature Rev Immunol 2012; 12: 813-20

Extrazelluläre (z.B. bakterielle) Antigene werden endozytiert und von endosomalen Enzymen zu Peptiden zerkleinert. Diese binden an MHC-II, indem sie das dort assoziierte class II-associated invariant chain peptide (CLIP) verdrängen. (CLIP stammt von der MHC class II-associated invariant chain  - Ii - des aus dem endoplasmatischen Retikulum gesprossten MHC class II compartment  MIIC.) Die endo/lysosomalen Chaperone HLA-DO und HLA-DM regulieren und beschleunigen dabei den Antigen-Kopplungsvorgang auf die MHC-II-DR-Moleküle. Der antigenbeladene MHC-II-Komplex wird anschließend CD4+-Zellen präsentiert

MHC-II-Proteine werden durch HLA-D-Gene codiert. Die von MHC-II-Rezeptoren präsentierten Peptide sind länger als die von MHC-I gezeigten (13-25 Aminosäuren).

Vesikulärer Transport bringt den Komplex an die Zelloberfläche; Ziel der Präsentation sind CD4-(Helfer-)T-Zellen. Dabei gilt die MHC-Restriktion: Antigene werden nur in Kombination mit dem MHC-Komplex erkannt.

Zelleigene Peptide sollen nicht präsentiert werden, daher stellt ein Mechanismus sicher, dass nur Peptide externer Herkunft zur Bindung an MHC-II gelangen: Eine invariant chain dient als "dummy" für MHC-II, das die Bindung endogener Peptide verhindert, solange das Endosom mit MHC-II nicht mit dem Phagosom vereint ist. Das Phagosom
enthält exogene Peptide als Abbauprodukte des phagozytierten Antigens.


<Abbildung: Interaktion (cognate recognition) zwischen antigenpräsentierender Zelle (APC - z.B. dendritische Zelle) und antigenspezifischer T-Zelle
Nach: O'Hagan DT & Valiante NM, Recent advances in the discovery and delivery of vaccine adjuvants. Nature Rev Drug Discov 2003; 2: 727-35

Eine erfolgreiche Interaktion ist von der Erkennung von Peptid-MHC-Dimeren durch T-Zellen (mittels TC-Rezeptoren) in Zusammenwirken mit streng regulierter Kofaktor-(CD)-erkennung und Zytokinfreisetzung abhängig

Zusammengefasst: Das adaptive (erworbene, spezifische) Immunsystem ermöglicht die spezifische Erkennung von Antigenen. Aktivierung von T-Lymphozyten löst dieses System aus, wenn folgende Bedingungen erfüllt sind:

     Antigene, die an MHC-II-Moleküle (auf Phagozyten, B-Lymphozyten, dendritischen Zellen) gebunden sind, werden von antigenpräsentierenden Zellen “vorgezeigt”

     T-Zell-Rezeptoren sind vorhanden, die auf diese chemische Kombination passen und sie dadurch erkennen.
 
  Eine bestimmte T-Zelle erkennt nur eine bestimmte chemische Formation (Schlüssel-Schloss-Prinzip). In jedem Organismus gibt es eine Unzahl von T-Zellen mit verschiedensten Rezeptoren, davon verfügen (vielleicht) einige über passende Rezeptoren. Es kann Tage dauern, bis die “richtigen” T-Lymphozyten durch Phagozytose und Peptid-Präsentation aktiviert worden sind.


Eine Reise durch die Physiologie


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