Physiologie: Funktionen des MHC-Systems

Fast alle Zellen des Körpers exprimieren MHC-I-Moleküle (MHC: Major Histocompatibility Complex, Haupthistokompatibilitätskomplex), lagern sie in ihre Zellmembran ein und präsentieren hier Peptide aus intrazellulärem Proteinabbau. Dies bescheinigt die Zugehörigkeit der präsentierten Peptide zum eigenen Körper ("Ausweis") mit dem Ergebnis immunologischer Toleranz. Treten fremde (virale) Peptide auf, wird das von CD8-positiven Lymphozyten erkannt und die "auffällige" (virusinfizierte, Tumor-) Zelle wird angegriffen und zerstört.

Spezielle antigenpräsentierende Immunzellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten) bilden MHC-II-Moleküle; diese präsentieren Peptide, die aus dem Abbau aufgenommener extrazellulärer (phagozytierter) Moleküle stammen.

CD4-positive Immunzellen (T-Helferzellen, Monozyten, Makrophagen) wirken als "immunologische Exekutive": Sie identifizieren über spezifische Rezeptoren zusammen mit CD4- (und anderen) Rezeptoren antigenbeladene MHC-II-Moleküle (MHC-II-Erkennungsvorgang). Nur Peptide externer Herkunft (z.B. bakteriell) werden an MHC-II angelagert, endogene Peptide werden von der Bindung ferngehalten.

Eine Erkennung in diesem Rahmen führt zu verschiedenen Hilfsmechanismen der Immunabwehr, z.B. bei der Antigenpräsentation - und zur Freisetzung von Zytokinen.

Einleitung

MHC und Antigenpräsentation

Antigen processing

MHC-I

MHC-II

Physiologische Bedeutu ng MHC-gekoppelter Antigenpräsentation

MHC

Haplotyp, Polymorphismus

HLA

TAP

MHC-Restriktion

Ortho / heterotop, autolog, syngen, allogen, alloreaktiv

Corezeptor

Core messages

Alle kernhaltigen Zellen des Körpers bauen laufend Eiweißmoleküle ab, die sie synthetisiert oder von außen aufgenommen haben. Darunter können auch solche mikrobieller Natur sein (von Viren, die in die Zelle gelangt sind und deren Anweisungen zur Proteinsynthese sie befolgt, oder anderen Mikroorganismen, die sie aufnimmt und abbaut). Unterscheiden sich die entstandenen Bruchstücke - Peptide - von körpereigenen, ist das ein Hinweis, dass die Zelle von potenziellen Krankheitserregern befallen ist oder sich mit diesen auseinandersetzt. Die "Peptidinformation" des zellulären Proteinabbaus ist daher immunologisch bedeutsam. Wie wird diese Information an Zellen des adaptiven Immunsystems (T-Lymphozyten) mitgeteilt?

Die fraglichen Peptide müssen vom Ort ihrer Entstehung (Zytoplasma bzw. Phagolysosomen) an die Zelloberfläche transportiert und hier in geeigneter Weise an T-Zellen präsentiert werden. Letzteres geschieht über MHC-Moleküle (

Abbildung). Die Antigenpräsentation ist ein besonderes Kennzeichen des adaptiven Immunsystems.

Abbildung: Wie Lymphozyten Antigene präsentiert bekommen
Nach einer Vorlage bei Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024

Oben: Blick von der Seite, an der ein Lymphozyt andocken kann, auf die Präsentationsstelle des MHC-Moleküls. Peptide (gelb) werden an der Zellmembran aller kernhältigen Körperzellen über MHC-I-Moleküle "vorgezeigt". Dazu werden sie in taschenförmige Gruben des MHC-Proteins - umrahmt von zwei Alpha-Helices - eingelagert. Das funktioniert am besten, wenn die Peptide 8 bis 11 Aminosäuren lang sind. Eine Beta-Faltblatt-Struktur bildet - wie bei MHC-II - den Boden der Einlagerungsnische für das Peptid.

Spezielle Immunzellen - sogenannte professionelle antigenpräsentierende Zellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten u.a.) - exprimieren zusätzlich MHC-II-Moleküle. Diese präsentieren Abbauprodukte aus dem Extrazellulärraum aufgenommener (mikrobieller) Proteine - typischerweise 13 bis 25 Aminosäuren lang. Die Aufnahmebucht für das antigene Peptid ist von einer Alpha- und einer Beta-Helix umrahmt.

Unten: Ein an MHC-II gebundenes Peptid

B- und T-Lymphozyten folgen unterschiedlichen Abwehrstrategien:

B-Zellen reagieren auf ganz verschiedene Typen mikrobieller Kennzeichen und produzieren Immunglobuline - diese erkennen und binden Epitope (antigene Determinanten) an Pathogenen - auf Mikroben oder in gelöster Form. Lösliche Immunglobuline (Antikörper) breiten sich über den Extrazellulärraum (Blutplasma, Interstitium) aus und können so ihre Wirkung im ganzen Körper entfalten.

T-Zellen hingegen wirken auf ihre unmittelbare Umgebung, wo sie z.B. Zielzellen abtöten (zytotoxische T-Effektorzellen); Makrophagen, dendritische Zellen oder B-Zellen aktivieren (Helfer-T-Zellen); oder die Aktivität anderer Immunzellen beeinflussen (regulatorische T-Zellen). Sie benötigen zu ihrer Aktivierung die Aufbereitung und Präsentation von Antigenen über MHC-Proteine (z.B. durch dendritische Zellen in lymphatischen Organen).

T-Lymphozyten sind auf die Erkennung von Peptiden spezialisiert, die mikrobiellen Ursprungs sein könnten (Viren, Bakterien..). Eine exakte Passung von Antigen, präsentierendem MHC-Molekül sowie T-Zell-Rezeptor (

Abbildung) soll dabei garantieren, dass dieser Vorgang sicher ist, indem er spezifisch potenzielle Gefahrenträger bekämpft, ohne eigenes Gewebe (körpereigene Proteine) zu attackieren.

Abbildung: Antigenerkennung am T-Zell-Rezeptor
Nach einer Vorlage bei Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024

Modellvorstellung der Erkennung eines Antigen-MHC-Molekülkomplexes durch einen T-Zell-Rezeptor. Zellen exprimieren MHC-Moleküle (im Bild unten), über die sie T-Zell-Rezeptoren (im Bild oben) Peptide aus ihrem intrazellulären Antigenabbau präsentieren.

Diese Peptide haben Seitenketten (anchor residues), über die sie sich in Vertiefungen (pockets) im MHC-Molekül verankern. Andere lagern sich in taschenförmige Einbuchtungen des T-Zell-Rezeptors an. Zusätzlich fixieren sich polymorphe Strukturen des MHC an Bindungsnischen des T-Zell-Rezeptors. Die Tasche eines MHC-Komplexes kann jeweils nur ein Peptidmolekül binden - mehrere Moleküle verdrängen einander kompetitiv an der Bindungsstelle.

Jeder T-Zell-Rezeptor (jeder Lymphozytenklon) erkennt spezifisch Peptide nur in Kombination mit einem MHC-Molekül (MHC-Restriktion). MHC dienen als relativ unspezifische "Gefäße" zum Zweck der Präsentation - sofern die anchor residues auf ihre Bindungsstellen passen. Auf diese Weise kann eine große Zahl verschiedener Antigene über eine begrenzte Zahl unterschiedlicher MHC-Moleküle präsentiert werden

Die Anlagerung von Peptiden an MHC-Moleküle erfolgt innerhalb der antigenpräsentierenden Zelle. Der MHC-Antigen-Komplex rückt anschließend in die Zellmembran, wo er von T-Lymphozyten mit passenden Rezeptoren erkannt wird.

MHC sind Membranproteine, die T-Zellen Peptide präsentieren

MHC (major histocompatibility complex) ist ein großer, den Organismus individuell kennzeichnender Genkomplex. Dieser befindet sich auf Chromatiden, die sich im Metaphasenkern als Chromosom 6 darstellen. MHC codiert membranständige Glykoproteine, die von Lymphozyten als "Trägermoleküle" präsentierter Peptide erkannt werden. Man unterscheidet MHC-I-Moleküle, die von allen kernhaltigen Zellen des Körpers, und MHC-II-Moleküle, die nur von "professionell" antigenpräsentierenden Zellen (insbesondere dendritische Zellen, Makrophagen und B-Lymphozyten) exprimiert werden.

MHC-Moleküle lagern molekulare Bruchstücke zellulären Abbaus (meist Peptide) in grubenförmige Furchen ein (Abbildungen oben - üblicherweise 8-11 Aminosäuren lang bei MHC-I, 13-25 Aminosäuren bei MHC-II). Sinn ist die Identifizierung von Körperzellen auf immunologische Intaktheit ("selbst") einerseits, die Anwesenheit veränderter oder fremder Peptide (Antigene) andererseits.

Abbildung: Antigenpräsentation
Nach Kornum B, Knudsen S, Ollila H et al. Narcolepsy. Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 16100

Links: MHC-I-Moleküle finden sich auf der Membran aller kernhaltigen Körperzellen, sie präsentieren intrazelluläre Antigene an zytotoxische (CD8⁺) Lymphozyten mit passenden T-Zell-Rezeptoren (TR). ß2M = beta-2-Mikroglobulin.

Rechts: Professionelle antigenpräsentierende Zellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Zellen u.a.) präsentieren CD4⁺-Lymphozyten aufgenommene (extrazelluläre) Antigene mittels MHC-II-Molekülen.

Die Boxen zeigen die betreffenden HLA-Gene (HLA-A bis HLA-C für MHC-I-Moleküle, HLA-D für MHC-II-Moleküle).

Zum CD-System s. dort

Antigenpräsentierende Zellen zeigen nicht nur das Produkt ihres Abbaus in den "Furchen" des MHC-Moleküls her, sondern produzieren auch costimulatorische Signale an der Berührungsstelle zwischen ihnen und der "informierten" T-Zelle (

Abbildung). Auch steuern sie durch die Freisetzung eines entsprechenden Zytokin-"Cocktails" die Qualität der Immunreaktion, die von der Kombination T-Zell-Rezeptor / MHC-Molekül abhängt.

Solange keine Sensibilisierung gegen das zu erkennende Merkmal stattgefunden hat, reicht die Anzahl der ein bestimmtes Antigen spezifisch erkennenden Lymphozyten nicht aus, um gleichzeitig überall auf Patrouille zu gehen. Für jedes Antigen gibt es im Körper zunächst nur sehr wenige naive Lymphozyten mit passenden Rezeptoren. Es braucht einen Mechanismus, der in der Peripherie Antigene "einfängt" und in lymphatische Organe bringt, wo naive Lymphozyten auf ihre mögliche Aktivierung warten.

Diese Aufgabe übernehmen professionelle antigenpräsentierende Zellen (vor allem dendritische Zellen, Makrophagen, B-Zellen). Sie nehmen mikrobielle Antigene auf, spalten Peptidbruchstücke ab und präsentieren diese an Rezeptoren in der Zellmembran von T-Lymphozyten. T-Lymphozyten erkennen keine "freien" (gelösten) Antigene, sondern nur solche, die an MHC-Moleküle gebunden sind und solchermaßen von betreffenden Zellen präsentiert werden. Passende naive T-Lymphozyten (deren Rezeptoren das Antigen erkennen und die spezifisch zur Abwehr dieses Antigens geeignet sind) beginnen sich in der Folge zu teilen (Proliferation), und ein spezifischer, das Antigen erkennender Zellklon entsteht (Klonselektion). Innerhalb weniger Tage ist dieser Zellklon stark genug, das betreffende Antigen bzw. seine Träger wirksam zu bekämpfen.

MHC-Gene sind codominant: Jeder Mensch hat (und exprimiert) zwei Allele pro HMC-Gen. MHC enthält auch Gene für Zytokine, Komplementfaktoren und die Verarbeitung von Antigenen (antigen processing).

Vererbung als Haplotyp: Die Allele einzelner MHC-Genloci liegen auf dem Chromatid / Chromosom 6 nahe beieinander, sodass sie gruppenweise vererbt werden (als Allelkombination, der als Haplotyp bezeichnet wird).

Als Haplotypen bezeichnet man DNA-Sequenzen (Kombination von Allelen oder Sequenzvariationen) einer Chromatide / eines Chromosoms, die meist zusammen vererbt werden. Haplotypen stammen entweder von der Mutter oder vom Vater des betreffenden Organismus.

HMC-Gene sind polymorph, d.h. die menschliche Population weist eine hohe Zahl unterschiedlicher Allele für MHC auf: Die Gesamtzahl der HLA-Proteine in der Bevölkerung wird auf über 18.000 geschätzt (ca. 13.000 Klasse-I und 5400 Klasse-II-MHC-Polypeptide). Da diese Varianten codominant vererbt werden, exprimiert z.B. jeder Organismus sechs verschiedene MHC-I-Moleküle (drei MHC-I-Gene vom Vater und drei von der Mutter) usw.

Die Gene, die für MHC codieren, sind am kurzen Arm des Chromosoms 6 als MHC-Locus in Regionen angeordnet (

Abbildung). Sie werden bezeichnet als

MHC-Klasse I-Region (mit HLA-A, HLA-B, HLA-C sowie HLA-E, HLA-F und HLA-G),

MHC-Klasse-II-Region (mit HLA-DP, HLA-DQ und HLA-DR für α- und ß-Ketten, DM und DO für die Aufbereitung von Antigenpeptiden) und

MHC-Klasse-III-Region (mit HLA-D und anderen Genen).

Abbildung: MHC-Genkarte auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 des Menschen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018

Gene im MHC-Locus über eine Strecke von 4000 kb. Gezeigt sind Gene der HLA-Region des Menschen.

Klasse-II-Region (class II HMC locus, oben): Das transmembranale Glykoprotein Tapasin, die Chaperone DM und DO, die Antigenpeptid-Transporter TAP-1 und TAP-2 sowie Proteasom- Untereinheiten beteiligen sich an der Verarbeitung (Spaltung) von Antigenen. DP und DQ codieren Aminosäureketten von MHC-Klasse-II-Molekülen (die von professionellen antigenpräsentierenden Zellen exprimiert werden).

Klasse-III-Region (class III HMC locus, Mitte): C4, B, C2 sind Komplementfaktoren, TNF, LT (Lymphotoxin) sind Zytokine

Klasse-I-Region (class I HMC locus, unten): Diese Region codiert HLA-Proteine. Es bibt drei (polymorphe) Klasse-I-Gene: HLA-A, HLA-B und HLA-C. Jeder Mensch erbt von jedem Elternteil je eines dieser Gene (in der menschlichen Polulation kommen etwa 13.000 verschiedene Basensequenzen für HLA-Klasse I-Gene vor), exprimiert also insgesamt sechs verschiedene Klasse-I-Moleküle.

In den Zwischenabschnitten befinden sich zahlreiche Gene mit unbekannter Funktion

Als HLA (human leukocyte antigens) bezeichnet man MHC-Moleküle, die zuerst auf Leukozyten festgestellt wurden (daher das "L"). MHC-I-Moleküle werden über codominante Klasse-I-Gene vererbt (jeder Mensch erbt von seinen Eltern jeweils ein HLA-A, HLA-B und HLA-C-Gen - jede seiner Zellen exprimiert 6 verschiedene dieser Klasse-I-Moleküle). Die Zahl der von einem Individuum exprimierten Klasse-II-Molekülen (die von professionellen antigenpräsentierenden Zellen exprimiert werden) ist meist größer als 6 (separate Gene DP und DQ für DRα und eine unterschiedliche Zahl - meist 1 bis 3 - von Genen für DRß). Die Allele werden (nach molekularer Typisierung) mit einem Buchstaben-Zahlen-Code gekennzeichnet (z.B. HLA-A*0201, HLA-DRB1*0401 etc).

Eine Blutprobe genügt für einen MHC-Nachweis (Leukozyten: HLA-Typisierung).

Jede Person verfügt nur über einige wenige unterschiedliche MHC-Proteine - sie trägt sozusagen ein individuelles "MHC-Schicksal" und kann bestimmte Peptide möglicherweise nicht effektiv präsentieren. Auf der Ebene der Population ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass im Fall neuer immunologischer Herausforderungen zumindest ein Teil der betreffenden Population über geeingnete HLA-Transportmoleküle verfügt, in die z.B. durch Mutationen neu entstandene mikrobielle Proteine passen. Dieser Polymorphismus der MHC-Proteine äußert sich in der hohen Anzahl von möglichen Allelen je Genlocus (Tabelle):

Sequenzvariation der am meisten polymorphen HLA-Loci Nach Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020
HLA-Locus	A	B	C	DPB1	DQB1	DRB1
Allele (DNA-Varianten)	4340	5212	3930	1014	1237	2593
Proteinvarianten	2980	3700	2661	692	838	1978

Gene der Klasse MHC-I und MHC-II haben die größte Polymorphie aller Säugetiergene. Beim Menschen finden sich etwa 10⁴ unterschiedliche MHC-Aminosäuresequenzen (alleine der HLA-B-Locus hat über 3000 Varianten). Da Produkte verschiedener HLA-Allele unterschiedliche Bindungscharakteristika aufweisen, ist die Variabilität an Möglichkeiten in einer gegebenen Population enorm hoch - die Zellen präsentieren je nach individueller Gen-Ausstattung unterschiedliche Epitope derselben Antigene. Das beeinflusst sowohl die Bindung zu präsentierender Peptide als auch die Bindung an bestimmte T-Zell-Rezeptoren.

Kernlose Zellen (Erythrozyten) haben keine Möglichkeit zur Synthese von Protein mehr - auch nicht von viralen oder Krebsantigenen -, und exprimieren auch keine MHC-Moleküle.

Erythrozyten sind kernlos und haben keine MHC-Moleküle in ihrer Membran

Zytokine stimulieren die Expression von MHC-Molekülen - sowohl im System der angeborenen als auch in dem der adaptiven Abwehr. Dies erfolgt über die Bindung zytokinaktivierter Transkriptionsfaktoren an entsprechende DNA-Sequenzen in der Promoterregion von MHC-Genen.

Abbildung: Eigenschaften von MHC-Genen und Molekülen
Nach einer Vorlage bei Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024

Polymorphie: In der menschlichen Population werden zahlreiche (insgesamt >1,8.10⁴) verschiedene Allele von MHC-Genen vererbt - MHC-Moleküle weisen die höchste Polymorphie aller Proteine bei Säugetieren auf.

Codominanz: Zellen exprimieren vom Vater und von der Mutter vererbte MHC-Allele gleich stark.

Alle kernhaltigen Zellen exprimieren MHC-I, professionelle antigenpräsentierende Zellen (Makrophagen, dendritische Zellen, B-Lymphozyten u.a.) darüber hinaus MHC-II

Der MHC wurde durch die Beobachtung entdeckt, dass Menschen, die mehrfach Bluttransfusionen erhalten hatten oder eine Niere transplantiert bekamen, Antikörper bildeten, die transfundierte / transplantierte Fremdzellen erkennen. Man suchte nach diesen zellulären Merkmalen - die vom Immunsystem als "fremd" erkannt werden - und nannte sie HLA (human leucocyte antigen): Leukozytär, weil man mit den Antikörpern Fremdleukozyten binden konnte; und Antigen, weil die Reaktionspartner Antikörper waren. Es stellte sich heraus, dass diese Eigenschaften von MHC-Genen codiert werden.

Zwei Jahrzehnte lang kannte man für das MHC-System nur eine Rolle für Blutgruppenunverträglichkeit und Transplantatabstoßung. Erst in den 1960er- bis 1970erjahren entdeckte man seine fundamentale Bedeutung für sämtliche Immunantworten auf Proteinantigene. Ein Schlüsselfaktor ist die Bindung von Peptiden an MHC-Proteine, die wie Sendeantennen in den Extrazellulärraum ragen und dort von T-Zellen - ihrerseits mit passenden Rezeptoren - erkannt werden können.

Schließlich wurde das Phänomen der MHC-Restriktion entdeckt (Zinkernagel und Doherty 1974): Virusinfizierte Zellen werden von den T-Lymphozyten (CD8⁺) nur angegriffen, wenn erstere körpereigene MHC-Merkmale tragen. Für diese Entdeckung erhielten sie 1996 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Jedes MHC-Molekül besteht aus drei Teilen:

Einer großen extrazellulären Portion mit zwei unterschiedlichen Hälften (ein Heterodimer) - entsprechend dem jeweiligen Haplotyp auf den beiden Allelen: Bei MHC-II α- und β-Polypeptid, bei MHC-I ein aus drei Domänen bestehendes α-Polypeptid sowie ein angelagertes (nicht-MHC-codiertes) β-Mikroglobulin (s. weiter unten). Die äußeren Strukturen bieten dem präsentierten Peptid (Epitop) eine Art Mulde, in die es sich einlagern kann und die enorme Diversität aufweist. Dieser Teil dient der Präsentation und Bindung an passende T-Zell-Rezeptoren. Die nichtpolymorphen (zellnahen) Sequenzen enthalten Bindungsstellen für CD4 und CD8 (

Abbildung oben);

einer Transmembran-Sequenz (transmembrane region, etwa 25 hydrophobe Aminosäuren, α-helikal angeordnet) für die Verankerung in der Zellmembran;

einer kurzen hydrophilen zytoplasmatischen Domäne mit rund 30 Aminosäuren (hauptsächlich als ß-Faltblatt). Dieser Abschnitt des MHC-Moleküls (cytoplasmic tail) kann u.a. HLA-Molekülen dabei helfen, das endoplasmatische Retikulum zu verlassen.

Eigenschaften von MHC-Molekülen (Klasse I und II) Nach Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
	Klasse-I-MHC (HLA-A, HLA-B, HLA-C)	Klasse-II-MHC (HLA-D)
Polypeptidketten	α und β₂-Mikroglobulin	α und β
Lage der polymorphen Sequenzen	α₁- und α₂-Domänen	α₁- und β₁-Domänen
Bindungsstelle für T-Zell-Korezeptor	CD8 bindet hauptsächlich an α₃-Domäne	CD4 bindet an eine von Teilen der α₂- und β₂-Domänen geformte Tasche
Größe der peptidbindenden Mulde	Bindet Peptide aus 8-11 Aminosäuren	Bindet Peptide aus 10 bis über 30 Aminosäuren

MHC-Molekül und T-Zell-Rezeptor erkennen unterschiedliche Epitope am präsentierten Peptid. Die Spezifität der MHC-Antigen-Bindung ist nicht sonderlich hoch (im Gegensatz zur Spezifität der Bindung lymphozytärer Antigenrezeptoren). Das bedeutet, ein gegebenes MHC-Allell (z.B. HLA-A2) kann der Präsentation zahlreicher unterschiedlicher Peptide dienen, während T-Lymphozyten nur jeweils einen von vielen möglichen (in diesem Beispiel HLA-A2/Peptid-) Komplexen erkennen und binden. Im Gegensatz zur Zahl der MHC-Allele eines Individuums ist die Zahl an T-Zell-Rezeptorvarianten fast unbegrenzt.

Beim Abbau der antigenen Proteine entstehen mehrere potenzielle Epitope, die für die Bindung an MHC und Präsentation an Lymphozyten in Frage kommen. Tatsächlich zur Präsentation gelangende (am besten an MHC bindende) Peptide nennt man immundominant. Die Affinität der MHC-Moleküle zu bestimmten Peptiden ist jeweils unterschiedlich - wie die individuellen Reaktionen auf immunologische Reizmuster.

MHC-I lagern Peptide aus zytoplasmatischer Synthese an, die also intrazellulären Ursprungs sind (körpereigen oder viral, z.T. nach Abbau durch Proteasomen); MHC-II hingegen aus Endosomen, die Proteine endozytiert haben (Phagozyten), d.h. extrazellulären Ursprungs sind.

Indem MHC-Moleküle einen Unterschied in der Herkunft der von ihnen präsentierten Peptide machen (MHC-I: zytoplasmatisch, MHC-II: endosomal), können sie mikrobielle Antigene gezielt zytotoxischen (CD8⁺: Abtötung befallener Zellen) oder Helferzellen (CD4⁺: Abwehr extrazellulärer Antigene durch Phagozytose und Antikörperbildung) anbieten und damit die jeweils optimale Abwehr adressieren.

Antigen processing und Präsentation von Proteinkomponenten

Körperzellen bauen markierte (ubiquitinierte) oder phago/endozytierte Proteine ab und laden die dabei entstandenen Peptide auf MHC-Moleküle. Der MHC-Peptid-Komplex gelangt in die Zellmembran, um T-Lymphozyten vorgezeigt zu werden (antigen display,

Abbildung). MHC-I präsentiert Bruchstücke von der Zelle selbst synthetisierter Proteine, MHC-II aus dem phago/lysosomalen Abbau stammende Peptide von Proteinen extrazellulären Ursprungs.

Abbildung: Antigenverarbeitung und Präsentation über MHC
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024

Oben: Der MHC-I-Weg läuft an allen kernhaltigen Zellen ab. Zuerst werden Proteine durch die Anlagerung von Ubiquitinen zum Abbau freigegeben. Proteasomen bauen solche markierte körpereigene Proteine ab (wenn vorhanden, auch virale Proteine). Dabei entstehen kurze, lineare Peptide (dreidimensionale Charakteristika des Proteins sind verlorengegangen - "entfaltetes Protein"). Deren Einlagerung in die Wand des endoplasmatischen Retikulums erfolgt über membranassoziierte Proteine wie TAP-1/TAP2, die Übertragung auf MHC-I über weitere Proteine in der Membran des endoplasmatischen Retikulums (Tapasin, Calnexin, Calreticulin).

Die pMHC-I-Komplexe gelangen durch Golgi-Apparat und Exozytose in die Außenmembran und werden dort Lymphozyten präsentiert. Autoreaktive Lymphozyten wurden im Thymus bereits eliminiert, daher rufen körpereigene Epitope normalerweise keine Reaktion aus. Die Anwesenheit viraler Epitope hingegen aktiviert zytotoxische Lymphozyten zur Abtötung der virenbefallenen Zelle.

Unten: Der von professionellen antigenpräsentierenden Zellen genützte MHC-II-Weg präsentiert CD4⁺-Lymphozyten Peptide von endozytierten Mikroben. MHC-II-Proteine lagern im endoplasmatischen Retikulum eine "invariante Kette" Ii an - über eine Peptidsequenz, die als CLIP bezeichnet wird und in der Antigenbindungsgrube gebunden bleibt, bis sie gegen ein antigenes Peptid ausgetauscht wird. Das Peptid wird schließlich CD4+-Lymphozyten präsentiert, was diese zur Anregung von Makrophagen (Phagozytose der infizierten Zelle) und B-Zellen (Bildung von antimikrobiellen Antikörpern) veranlasst

Die beiden Pfade der Antigenpräsentation stellen gemeinsam sicher, dass sämtliche relevanten Proteine im Körper - sowohl intrazelluläre (Proteinsynthese, proteasomaler Abbau, MHC-I, CD8+ Lymphozyten) als auch extrazelluläre (Endozytose, endolysosomaler Abbau, MHC-II, CD4+ Lymphozyten) - stetig gesammelt und überprüft werden.

Der Mechanismus der Antigenverarbeitung lässt Peptide von richtiger Größe zur Bindung an MHC entstehen und bringt Peptide und MHC-Moleküle in der Zelle zusammen, bevor sie gemeinsam an die Zelloberfläche wandern und hier präsentiert / von entsprechenden (mit passenden Rezeptoren ausgestatteten) T-Zellen erkannt werden.

Abbildung: Charakteristika der Antigenpräsentation

Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024

TAP, Antigenpeptid-Transporter

Als MHC-Restriktion bezeichnet man die Tatsache, dass T-Zell-Rezeptoren Peptidantigene ausschließlich in Kombination mit MHC-Molekülen erkennen.

Beispiel: T-Killerzellen töten nur virusinfizierte (oder anderweitig veränderte) Zellen mit MHC-Merkmalen des Trägerorganismus ab, Zellen mit nicht-eigenen MHC-Merkmalen bleiben unangetastet.

Die spezifische Erkennung erfordert auf beiden Seiten Hilfsmoleküle: MHC-Moleküle auf der präsentierenden Zelle, T-Zell-Rezeptoren auf dem Lymphozyten, CD-Moleküle auf beiden Zellen

Zytoplasmatische Proteine werden laufend proteasomal abgebaut und ihre Peptidbruchstücke an der Zelloberfläche an αβ-T-Zellen präsentiert (Abgleich mit der körpereigenen "Proteinbibliothek"). Die positive Selektion der T-Zellen im Thymus stellt sicher, dass nur T-Zellen für den Kreislauf "zugelassen" werden, deren Rezeptoren körperfremde Antigene in Kombination mit körpereigenem MHC erkennen. MHC-Proteine können als individueller molekularer "Ausweis" der Zelle gesehen werden, der die Präsentation von Peptiden an Lymphozyten erlaubt (immunologische Individualität) - codiert vom Histokompatibilitätskomplex (Histokompatibilität

= Gewebeverträglichkeit).

Klinisch ist der Histokompatibilitätskomplex für die Gewebeverträglichkeit bei Transplantationen ausschlaggebend: MHC von Fremdzellen kann antigen wirken, daher spricht man von Histokompatibilitäts- oder Transplantationsantigenen.

Von orthotoper Transplantation spricht man, wenn Gewebe auf seine natürliche anatomische Position verpflanzt wird (z.B. Herztransplantation) - andernfalls ist die Transplantation heterotop. Bei Übertragung auf den identen Organismus ist das Transplantat autolog; verpflanzt man es auf einen genetisch identen Zwilling, nennt man es syngen; ist es ein genetisch verschiedener Organismus derselben Spezies, nennt man es allogen. Die als fremd erkannten Antigene sind Alloantigene, die entsprechenden erkennenden / reagierenden Antikörper und Lymphozyten sind alloreaktiv. Xenogene Transplantate stammen von einer anderen Spezies, die Immunabwehr ist dann xenoreaktiv.