Funktionen
des angeborenen Immunsystems
© H. Hinghofer-Szalkay
Chemotaxis: χυμεια = Chemie, τάξις = Ordnung, Aufmarsch
Defensin: defense = Verteidigung
Granzym: aus Granula und Enzym
Laktoferrin: lacteus = Milch, ferrum = Eisen
Lysozym: λύσις = (Auf)Lösung, ἔνζυμον = Ferment
Peyer'sche Plaques: Johann Conrad Peyer
Phagozyt: φαγεῖν = (fr)essen, κύτος = Höhlung, Gefäß
Angeborene ("unspezifische") Abwehrmechanismen dienen einerseits der Abtötung von Mikroben durch Phagozyten (Entzündung), andererseits der Virusabwehr durch dendritische Zellen sowie natürliche Killerzellen.
Diese Immunsysteme kommen ohne "spezifische" (adaptive) Komponenten
aus, bedürfen keiner Lernphase und wirken daher unmittelbar nach dem
Eindringen von Fremdorganismen in das Innere des Organismus.
Primäre lymphatische Organe
dienen dem Nachschub von u.a. Granulozyten (Knochenmark) und
Lymphozyten (Thymus); sekundäre haben spezielle Aufgaben an strategisch
exponierten Stellen (Lymphknoten, Milz, lymphatische Gewebe in
Nasen-Rachen-Raum und Darm).
Die angeborene Immunität verfügt über mehrere Komponenten:
-- Haut und Schleimhäute als erste Barriere (zusammen mit Begleitstoffen, wie Surfactant, Defensine, Laktoferrin, Lysozyme)
-- Phagozyten (Granulozyten, Monozyten, Makrophagen)
-- Dendritische (antigenpräsentierende) Zellen
-- Natürliche Killerzellen
-- Plasmaeiweisse, insbesondere das Komplementsystem.
Das Komplementsystem - rund 20
Plasmaproteine, die vorwiegend als Vorstufe vorliegen - ist ein
Hilfsmechanismus, der sowohl die angeborene als auch die adaptive
Abwehr unterstützt (daher der Name) und auf verschiedenen Wegen
aktiviert werden kann (alternativer, klassischer und Lektin-Weg).
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>Abbildung: Angeborene und adaptive Abwehr
Nach Dranoff G: Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nature Rev Cancer 2004; 4: 11-22
Das angeborene System stellt die erste Linie der immunologischen Abwehr dar und spricht rasch an: Seine Komponenten (linker Kreis) stehen unmittelbar zur Verfügung.
Das adaptive
System (rechts) benötigt eine Lernphase und funktioniert mit
Verzögerung, dafür spezifisch auf den Angreifer "maßgeschneidert".
Natürliche Killerzellen und γδ-T-Lymphozyten sind zytotoxisch und
nehmen eine Mittelstellung zwischen angeborenem und adaptivem System ein
Energiebedarf: Das Immunsystem einer erwachsenen Person als Ganzes verbraucht mindestens 1,6 MJ/d Energie, das sind mehr als 20% des Grundumsatzes. Ein herausgefordertes Immunsystem (Infektion, ..) kann ein Mehrfaches davon beanspruchen.
Über die Verteilung des Energieaufgebotes auf verschiedene Körpersysteme s. dort.
Ein Neugeborenes verfügt bereits über ein komplexes immunologisches System, das aber noch weitgehend "unerfahren" (unspezifisch) funktioniert. Dieses angeborene Immunsystem
ist genetisch festgelegt und nicht adaptiv,
es verleiht einen Schutz, der unabhängig von wechselnden molekularen
Eigenschaften potentiell gefährlicher Fremdorganismen funktioniert.
Gleichbleibende, für Mikroorganismen typische molekulare Kennzeichen
(z.B. Mannose, Lipopolysaccharide) werden vom angeborenen Immunsystem
erkannt, und die Abwehr erfolgt rasch und effizient.
Hauptkomponenten der angeborenen Immunität sind
Epitheliale Barrieren, die den Übertritt von Mikroorganismen in den Körper verhindern (inklusive deren Begleitstoffe, wie das
Surfactant in der Lunge): Haut, gastrointestinales System, Respirationstrakt, Urogenitaltrakt
Phagozyten
(vor allem neutrophile Granulozyten und Makrophagen) können rasch an
jeden beliebigen Entzündungsort rekrutiert werden. Makrophagen sind in das Gewebe
übergetretene gereifte Monozyten
Dendritische Zellen - diese präsentieren Antigene und produzieren
Typ-I-Interferone
Natürliche Killerzellen schützen unmittelbar vor Viren und intrazellulären Bakterien
Verschiedene Plasmaeiweisse, vor allem des Komplementsystems
Thrombozyten
<Abbildung: Dendritische Zellen im Einsatz
Nach einer Vorlage bei Parham P, The Immune System, 3rd ed, Garland 2009
Dendritische
Zellen nehmen an der Verletzungsstelle bakterielle Antigene auf und
transportieren sie zur Antigenpräsentation über die Lymphbahn in
T-Lymphozyten-Zonen peripherer Lymphknoten
Ziel der zellulären Aktionen des angeborenen Immunsystems sind
Virusabwehr durch dendritische und natürliche Killerzellen,
Entzündung zwecks Abtötung von Mikroben durch phagozytäre Leukozyten.
Primäre lymphatische Organe beinhalten die Vorläuferzellen, aus denen Immunzellen nachgebildet werden (Knochenmark, Thymus).
Mit
Atemluft, Nahrung etc. gelangen zahllose
Mikroorganismen auf die Schleimhäute - manche gelangen auch ins Blut -,
von wo aus die sekundären
lymphatischen Abwehrposten über mikrobielle Herausforderungen
informiert werden. Täglich patrouillieren etwa 500 Milliarden
Lymphozyten durch die sekundären lymphatischen Organe des Körpers.
Sekundäre lymphatische
Gewebe und Organe sind an strategisch wichtigen Stellen postiert:
Hier fangen sie eindringende Pathogene ab und helfen die Aktivität des
Immunsystems in einer Weise zu koordinieren, die spezifisch Rücksicht auf die jeweilige Bedrohung nimmt.
Durch die Erkennung bestimmter Antigene entsprechend aktivierte B- und T-Lymphozyten verstärken dabei gegenseitig ihre Wirksamkeit.
>Abbildung: Schutzfaktoren an der Darmschleimhaut
Nach Eberl G, Inducible lymphoid tissues in the adult
gut: recapitulation of a fetal developmental pathway? Nature Rev
Immunol 2005; 5: 413-20
Schleim, bakterizide Defensine, Neutrophile und Antikörper (sekretorisches IgA) schützen die Schleimhaut
Näherers s. dort
Defensine
(>Abbildung) sind kleine, cysteinreiche (kationische) Proteine, die
sich auf Haut und Schleimhäuten sowie in Neutrophilen-Granula finden
und toxisch auf Mikroben wirken.
Ihr
Plasmaspiegel steigt bei Entzündungen an. Sie
scheinen nur bei niedriger Salzkonzentration zu wirken; dies könnte
erklären, warum bei zystischer Fibrose
die Atemwege leichter geschädigt und infiziert werden.
Defensine erkennen cholesterinarme Membranen (nicht-eukaryotische Zellen -
antimikrobielle Wirkung) und anionische Moleküle (z.B. Nukleinsäuren:
Wirkung nach Durchdringen bakterieller Zellmembranen). Sie wirken
wahrscheinlich durch Perforierung der Bakterienwand, ähnlich den
Perforinen oder dem Komplementsystem (Lyse). Defensin aus Neutrophilen
veranlasst Epithelzellen, Interleukine abzugeben - diese locken
weitere Neutrophile herbei.
Lysozyme
(vom c-Typ, nach
conventional oder
chicken-
type)
befinden sich in
praktisch allen Sekreten und Körperflüssigkeiten (Blutserum,
Tränenflüssigkeit, Speichel, Atemtrakt, Zerebrospinalflüssigkeit,
Zervixschleim, Fruchtwasser, Milch) und werden von
verschiedenen Zellen (Schleimhaut- und Tubulusepithel, Leukozyten u.a.)
gebildet.
Die
Peptidoglykanzellwand gram-positiver Bakterien wird durch Lysozym direkt angegriffen,
diejenige gram-negativer Bakterien wird für den Angriff durch Lysozyme
durch Faktoren wie
Laktoferrin und
Defensine vorbereitet.
Mittels
Röntgenstrukturanalyse (Röntgenkristallographie) lässt sich der
dreidimensionale Aufbau u.a. von Proteinmolekülen aufklären. Lysozym
war das erste Enzym, bei dem dies gelang (1965 von David C. Phillips)
Andere Faktoren entziehen den
Mikroben essentielle Stoffe, z.B.:
Die Intaktheit von Haut
und Schleimhäuten (Nase, Rachen, Nebenhöhlen,
Luftwege, Verdauungs- und Urogenitaltrakt) erschweren das
Eindringen von Infektionserregern in den Körper (erste
Verteidigungslinie der Abwehr). In der Haut tragen dazu der niedrige
pH-Wert
(≈5,5) und die Zusammensetzung des Schweißes bei. Physiologisch vorhandene Mikroorganismen (Mikrobiom, residente Flora) verteidigen darüber hinaus ihren
Lebensbereich gegenüber anderen, potentiell ("fakultativ") schädlichen und beugen z.B. Pilzbefall vor.
Akzessorische Zellen: Zu Immunzellen, welche Funktionen des unspezifischen Immunsystems übernehmen, aber auch dem adaptiven Teil des Systems zuarbeiten, gehören Granulozyten und Monozyten im Blut (zirkulierende Zellen) sowie Makrophagen, dendritische Zellen und Mastzellen außerhalb des Kreislaufs (gewebeständige
Zellen). Diese stammen allesamt aus der myeloischen Zelllinie. Auch die aus der lymphoiden Zellinie stammenden
natürliche Killerzellen werden zur akzessorischen Gruppe gezählt.
<Abbildung: Rezeptoren auf Alveolarmakrophagen
Nach: Hussell T, Bell TJ. Alveolar macrophages: plasticity in a tissue-specific context. Nature Rev Immunol 2014; 14: 81-93
Bindung
an Rezeptoren steuert die Phagozytose. Die internalisierten Bakterien
gelangen in Phagolysosomen und werden dort zerstört. Der Phagozyt
reagiert mit Effektormechanismen: Bildung von Sauerstoffradikalen und
Stickoxiden ("respiratory burst"), Behinderung des Wachstums weiterer Bakterien durch Bildung antibakterieller Proteine (Defensine, Lysozym, Laktoferrin, kationische Peptide), sowie Gefäßwirkung und Ödembildung (Prostaglandine, Leukotriene, thrombozytenaktivierender Faktor).
Einige Rezeptoren haben aktivierende, andere inhibierende Wirkung: Toll-like Rezeptoren (TLR) erkennen PAMPs, zusammen mit ihren Korezeptoren MD2 und CD14. Zytokinrezeptoren erkennen z.B. Tumorrnekrosefaktor (TNF), interleukin-1β (IL-1β) und Interferon-γ (IFNG), was den Entzündungsprozess anregt. Dieser wird andererseits blockiert durch Mediatoren wie IL-10 und transforming growth factor-β (TGFβ).
CD = Cluster of differentiation
R = Rezeptor
SIRPα, signal-regulatory protein-α
Phagozyten verfügen in ihrer Zellmembran über spezielle Rezeptoren, mit denen sie Mikroorganismen binden und deren Phagozytose auslösen können. Hier gibt es vor allem zwei Rezeptortypen:
Mustererkennungsrezeptoren (Pattern Recognition Receptors, PRRs). Diese erkennen molekulare Muster (Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs), die für die Mikroben lebenswichtig (und nicht beliebig austauschbar) sind. Man spricht auch von Microbe-associated molecular patterns (MAMPs).
Fast alle Krankheitserreger können auf diese Weise erkannt und
abgewehrt werden. Wegen
der großen Verbreitung der PAMPs / MAMPs in der Welt der Prokaryonten
ist der Mechanismus allerdings ziemlich unspezifisch. Aktivierung
von PRRs löst Entzündung aus, u.a. durch Aktivierung des
Komplementsystems. Zu diesen Rezeptoren zählen Mannose- (Lektin-),
Scavenger- und Dectin-1-Rezeptoren.
>Abbildung: Toll-like Rezeptoren (TLR)
Nach Joosten LAB, Abdollahi-Roodsaz S, Dinarello CA, O'Neill L, Netea MG. Toll-like receptors and chronic inflammation in rheumatic diseases: new developments. Nature Rev Rheumatol 2016; 12: 344-57
TLR1,
2, 4, 5 und 6 finden sich an der Zellmembran, sie binden u.a.
Lipopeptide und Lipopolysaccharide. Flagellin ist ein Protein bakterieller Geißeln (Flagellen).
TLR3, 7, 8 und 9 finden sich auf der
Membran von Endosomen, wo sie Nukleinsäuren binden
AKT, Proteinkinase 3, aktiviert den PI3K/AKT-Signalweg in der Zelle
CpG, Dinkuleotid aus Cytosin bzw. Guanin
CREB, cAMP-responsives Element-Bindeprotein
IKK, Inhibitor of nuclear factor kappa kinase, regulatorische Enzyme
IL-1R, Interleukin-1-Rezeptor
IRAK, Interleukin-1 receptor-associated kinases, Proteinkinasen
IRF, Interferon regulatory factor, Proteine,welche die Transkription von Interferon regulieren
JNK, c-Jun N-terminale Kinasen, signalübermittelnde Proteine
miRNA, Mikro-RNS, kurze, nichtkodierende RNS
MKK, Mitogen-activated protein kinase kinase, phosphorylieren MAPK
MyD88, Myeloid differentiation primary response 88, Signalprotein im Immunsystem
NF-κB, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, Transkriptionsfaktor
PI3K, Phosphoinositid-3-Kinase, signalübermittelndes Protein
TRAF, TNF receptor associated factors, Signaltransduktionsproteine
TRIF, TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β, Adapterprotein
Toll-like receptors (TLR)
spielen eine Schlüsselrolle bei der Erkennung und Bekämpfung von
Infektionen. Man kennt
über ein Dutzend TLR's, die sich in Liganden und
Wirkungsmechanismen unterscheiden. Sie sind spezifisch gegen
bakterielle und virale Komponenten gerichtet und finden sich auf
der Zelloberfläche und in Endosomen (>Abbildung) - sie triggern zelluläre
Antworten sowohl auf außen gebundene als auch internalisierte Mikroben.
TLRs erkennen funktionale, in der
Evolution "konservierte" (kaum mutierende) Bestandteile (z.B.
Lipoproteine) von Bakterien, Mykoplasmen und Pilzen, auch Viren (RNS).
TLRs auf Phagozyten
triggern verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden und aktivieren Transkriptionsfaktoren, was u.a. Zytokinproduktion auslöst.
Weiters kennt man NOD-like receptors (NLR), die mikrobielle molekulare Muster im Zytoplasma erkennen (NOD: Nucleotide binding / oligomerization domain)
und bei deren Bindung Immunmechanismen aktivieren, etwa die Sekretion
von Zytokinen wie TNFα oder Interleukinen (<Abbildung).
<Abbildung: Die Detektion eines bakteriellen Angriffs führt zur Bildung von Zytokinen
Nach Mostowy S, Shenoy AR. The cytoskeleton in
cell-autonomous immunity: structural determinants of host defence.
Nature Rev Immunol 2015; 15: 559-73
Das Protein NOD1 (Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1) identifiziert bakterielle Peptidoglykan (PG)-Fragmente und reagiert mit dem G-Protein RAC1 (Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1). Die Aktivierung von RAC1 ist essentiell für den NOD1-Mechanismus.
SopE (ein Salmonellenprotein) führt zu Polymerisierung von Aktin und schaltet GTPasen ein - RAC1 bzw. CDC42 (cell division cycle 42). NOD1 bildet Komplexe mit SopE, HSP90 und RAC / CDC42. Anschließend kommt RIP2 (receptor-interacting protein 2) ins Spiel und aktiviert die Transkriptionsfaktoren NF-κB (nuclear factor-κB) und AP-1 (activator protein 1).
Das Ergebnis ist die Expression von IL-8 und TNF
Opsoninbindende Rezeptoren: Diese erkennen verschiedene opsonisierende
Liganden (auf Bakterien), wie den Fc-Anteil von Antikörpern,
Komplementfaktoren, mannosebindendes Lektin (MBL) oder
Surfactant-Protein.
Phagozytose wird durch Opsonierung erleichtert; Phagozyten
zerstören die angegriffenen Mikroorganismen einerseits durch Abbau in
den Phagolysosomen, andererseits mittels toxischer Metabolite (Radikale
und NO) und direkt bakterizider kationischer Proteine und Peptide.
NO wirkt toxisch auf Bakterien, Protozoen, Würmer, Pilze und bestimmte
Tumorzellen, indem es eisenhaltige Enzyme in den angegriffenen Zellen
blockiert oder DNS oxydativ beschädigt (über Peroxynitrit) bzw.
desaminiert.
Der russische Forscher Elias Metschnikow erhielt 1908 zusammen mit Paul Ehrlich
"in Anerkennung ihrer Arbeiten über die Immunität" den Nobelpreis für
Physiologie oder Medizin. Er konnte u.a. beobachten, wie in
Seesternlarven eingestochene Baumnadeln von Zellen umringt und
aufgelöst wurden. Er nannte diese Zellen (nach Konsultation mit dem
sprachlich besonders versierten Zoologen Carl Claus)
Phagozyten, also "Fresszellen". Heute weiss man, dass zu den Aufgaben
der Phagozyten auch die Antigenpräsentation an T-Lymphozyten gehört.
>Abbildung: Regulation der NK-Zell-Aktivierung
Nach: Kumar V & McNerney ME, A new self:
MHC-class-I-independent natural-killer-cell self-tolerance. Nature Rev
Immunol 2005; 5: 363-74
NK-Zellen
(links) verfügen über inhibitorische Rezeptoren, die im Normalfall
durch MHC-I-Moleküle körpereigener Zellen aktiviert werden (Intakte
Selbsterkennung, oben). Diese Selbsterkennung ist bei fehlender Anwesenheit von MHC-I ("gestresste" Zelle, Mitte) oder Bindung nicht-körpereigener MHC-I-Moleküle (Fremdzellen, unten) ausgeschaltet und die Zytolyse wird aktiviert.
Dadurch werden schadhafte körpereigene, oder körperfremde, Zellen abgetötet
Natürliche Killerzellen
(NK-Zellen) erkennen "gestresste" Körperzellen und töten diese ab (>Abbildung). Antikörper und MHC sind dazu - im Gegensatz zu Killer-T-Zellen - nicht
notwendig, dadurch sind sehr rasche Immunantworten möglich. Durch
Ausschaltung des normalen Selbsterkennungsmechanismus werden auch
körperfremde Zellen abgetötet (>Abbildung).
NK-Zellen sind aus dem Knochenmark stammende, kurzlebige (≈1 Woche)
Lymphozyten ohne T-Zell-, aber mit "Selbsterkennungs"- Rezeptoren. Sie
machen 10-15% der peripheren Lymphozytenpopulation aus und
werden auch als große granuläre Lymphozyten bezeichnet, weil sie groß sind und reichlich azurophile Granula enthalten.
Das Gleichgewicht der Reizung aktivierender und inhibierender Rezeptoren in
der Membran von NK-Zellen bestimmt deren Aktivierungsgrad. Aktivierende
Rezeptoren können den "Kill"-Mechanismus anregen, inhibierende diesen
unterdrücken.
Aktivierende
Rezeptoren erkennen Oberflächenmoleküle gestresster (infizierter,
DNS-beschädigter) Zellen. Solche Liganden werden oft von infizierten
Zellen stärker produziert.
Inhibierende Rezeptoren erkennen MHC-I-Moleküle; diese werden von allen gesunden Zellen exprimiert. Werden inhibitorische Rezeptoren
nicht besetzt, aktiviert das die Zelle.
Die Aktivität von NK-Zellen richtet sich gegen infizierte oder
Tumorzellen - ohne vorangegangenen Antigenkontakt. Die Erkennung
erfolgt mittels ihres Membranproteins CD16, das als Fc-Rezeptor für IgG
dient. Auf diese Weise lysieren NK-Zellen Zielzellen, gegen die solche
IgG gerichtet sind, entfalten also antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität.
In intaktem Gewebe sind NK-Zellen kaum vorhanden (und dort inaktiv),
sie sammeln sich in entzündeten Regionen an. Dort werden sie durch Interferone (IFN α und β) aktiviert, setzen
Zytokine (z.B. IFN-γ) frei (wie T-Helferzellen) und können
(wie T-Killerzellen) virusinfizierte oder Krebszellen ebenso abtöten
wie Bakterien, Parasiten oder Pilze.
Das bewerkstelligen sie, indem sie angegriffene Zellen zu
Apoptose veranlassen
NK-Zellen nützen auch Poren, die aus
Perforin aufgebaut sind.
Perforin
ist ein Protein, das von NK-Zellen und zytotoxischen (CD8 positiven)
Zellen gebildet, in Granula gespeichert und bei Degranulierung (Ca
++-abhängig) zu Poren in der Zellmembran der Zielzelle oligomerisieren kann. Dadurch können zytotoxische Stoffe (
Granzyme : Proteasen in Granula von zytotoxischen T-Zellen, von Perforin unterstützt)
in die angegriffene Zelle eindringen -
s. auch
dort
Weiters
verfügen NK-Zellen über
Fc-Rezeptoren, d.h. sie können Antikörper binden und
antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (
ADCC) auslösen.
Durch die Freisetzung von Zytokinen werden z.B. Makrophagen aktiviert
(s. unten), was diese wiederum zur Produktion von TNF und Interleukin
12 anregt. So ergibt sich eine positive Rückkopplung, da NK-Zellen
durch diese Zytokine weiter angeregt werden und proliferieren.
Monozyten werden im roten Knochenmark gebildet
und wandern über den Blutkreislauf in die Peripherie, wo sie
gegebenenfalls zu Makrophagen heranreifen. Sie beteiligen sich an
Phagozytose und Antigenpräsentation
(unspezifische und spezifische Abwehr), werden in der roten
Milzpulpa gespeichert und von dort vor allem bei akuten Entzündungen
freigesetzt. 1-3 Tage zirkulieren sie im Kreislauf als Vorläufer von Makrophagen sowie dendritischen Zellen, die dann für Wochen bis Monate im Gewebe aktiv sind.
Über Monozyten im weißen Blutbild s. dort
Makrophagen
finden sich vor allem im Gewebe der Haut, der Lunge und des Darms, wo sie
"vor sich hin phagozytieren" (z.B. Zelltrümmer: Pro Sekunde stirbt etwa
eine Million Zellen im Körper ab) und gleichzeitig auf potentielle Pathogene warten
(Haut und Schleimhäute als erste Verteidigungslinie!). Makrophagen bilden Zytokine, einschließlich Interleukinen und Interferon.
Normalerweise
liegt keine mikrobielle Herausforderung vor, die Makrophagen sind im "Ruhezustand". Treten hingegen Signale auf, die eine Verletzung der ersten Verteidigungslinie signalisieren, werden Makrophagen aktiviert (durch Signalstoffe wie IFN-γ, das vor allem aus Helfer-T-Zellen und NK-Zellen stammt) und erhöhen die Zahl der MHC-II-Moleküle
in ihrer Außenmembran. Auf diese Weise präsentieren Makrophagen den
T-Helferzellen Bruchstücke phagozytierter "Angreifermoleküle".
Der "alerte" Zustand der Makrophagen kann durch die Anwesenheit bakterienspezifischer Moleküle, z.B.
Lipopolysaccharid, noch weiter gesteigert werden (Hyperaktivierung). Dann erhöht sich die Zahl der Lysosomen (erhöhte
Phagozytosekapazität) und der Makrophage setzt Tumornekrosefaktor
frei, was virusbefallene Zellen abtötet und das Immunsystem weiter
anregt.
Makrophagen sind routinemäßige Phagozytierer und haben immunologische
"Melderfunktion".
Es gibt sehr unterschiedlich wirkende Makrophagen; so können die einen
entzündungsauslösend (proinflammatorisch), andere hingegen
entzündungshemmend wirken. Erstere tragen unter Umständen zu schon
vorhandenen Gewebeschäden weiter bei (Entzündung, Fribrosierung),
während sich letztere an Reparatur- und Regenerierungvorgängen
beteiligen (z.B. in einer durch Minderdurchblutung geschädigten Niere).
Über Makrophagen und Eisenhaushalt s. dort.
<Abbildung: Phagozytose
Nach einer Vorlage bei biotechhelpline16.blogspot.co.at
Die Phagozytose schließt eine Abfolge von Schritten ein, an deren Ende die "Entleerung" der Zelle stehen kann (aber nicht muss)
1, Chemotaxis und Anhaftung an den Phagozyt
2, Endozytose
3, Bildung eines Phagosoms
4, Fusion mit Lysosom
5, enzymatischer Abbau der Mikrobe / des Partikels
6, Residualkörperchen mit unverdaulichem Material
7, Exozytose
Bei einem mikrobiellen Angriff mischen sich Makrophagen in
das Kampfgeschehen ein, auf aggressives Phagozytieren sind aber vor
allem neutrophile Granulozyten (polymorphonukleäre Leukozyten) spezialisiert:
Neutrophile Granulozyten (>90 % aller Granulozyten) haben im Blut eine Lebensdauer von lediglich einigen Tagen, sie sterben durch Apoptose.
Sie präsentieren keine Antigene (wie Makrophagen), sondern sind
ausschließlich auf Abwehr spezialisiert.
Einmal aktiviert, sind sie
innerhalb einer halben Stunde voll "aufgerüstet" - aber noch inaktiv -
im Blut unterwegs. In entzündetem Gewebe treten sie aus der Blutbahn aus und
setzen sowohl chemische Kampfstoffe (aus ihren Granula) als auch
Signalstoffe (Zytokine) frei. Sie phagozytieren abgestorbene
Körperzellen, Bakterien oder auch Fremdzellen.
Die begrenzte
Lebenszeit aktivierter neutrophiler Granulozyten mindert das
Risiko gewebeschädigender Nebeneffekte.
Eosinophile Granulozyten
(2-4%) zerstören Parasiten und modulieren Entzündungsprozesse in
geschädigtem Gewebe. Sie sind
dicht mit Antikörper-Rezeptoren bestückt; wenn sie Antikörper (IgE)
binden, entladen sie ihre toxischen Granula in ihre Umgebung, vor
allem zur Abwehr IgE-markierter Parasiten.
Ihre Reizung bedingt Degranulierung mit Freisetzung von kationischen
Proteinen, Sauerstoffradikalen (reactive oxygen species ROS) wie
Superoxide, Peroxide und Hypobromit; ferner Eikosanoiden, Elastase und
anderen Enzymen, Wachstumsfaktoren und Zytokinen.
Auch basophile
Granulozyten (<1%) beteiligen sich an der
Parasiten-Bekämpfung. Sie können (wie Mastzellen) durch Degranulation
Heparin und Histamin freisetzen, was gerinnungshemmend und
vasodilatierend wirkt, die Kapillarpermeabilität steigert und an der Entstehung von Schmerz und Entzündungsprozessen mitwirkt. Weiters sezernieren sie bei Bedarf Interleukine.
Sowohl eosinophile als auch basophile Granulozyten beteiligen sich an Entzündungsvorgängen und Parasitenabwehr.
Über die Rolle von Leukozyten bei immunologischen Hypersensitivitätsreaktionen s. dort
Schließlich beteiligen sich auch Thrombozyten an der Abwehr von Mikroben ( s. dort).
Komplementsystem
>Abbildung: Organisation und Funktionen des Komplementsystems
Nach einer Vorlage in Immunobiology, 6th ed., Garland Science 2005
Das
Komplementsystem kann auf mehreren Wegen aktiviert werden (klassischer,
alternativer, Lektin-Mechanismus). Immer entstehen dabei
C3-Konvertasen. Folge kann Entzündung, Phagozytenaktivierung,
Opsonierung und/oder Lyse angegriffener Zellen sein
MAC = membrane attack complex
Die insgesamt mehr als 20 Komplementfaktoren sind ein normaler
Bestandteil des Blutplasmas, wo sie vorwiegend als Vorstufe vorliegen
und enzymatisch aktiviert werden müssen, um wirksam zu werden (ähnlich
den Komponenten
des Gerinnungssystems).
Das Komplementsystem gehört mit Akutphasenproteinen und Zytokinen
zu den löslichen Komponenten der angeborenen Abwehr. Wird das Komplementsystem aktiviert, entstehen
Konvertasen (C3- und C5-Konvertase), welche als Proteasen
Effektormoleküle freisetzen.
Solche Effektormoleküle sind
Chemotaxine - sie regen die Freisetzung von Entzündungsmediatoren an (Faktor C5!). Als Chemotaxin bezeichnet man einen Stoff, der
Chemotaxis induziert. Faktor C5a ist beispielsweise ist ein Chemotaxin
Opsonine
- körpereigene Proteine, welche an Pathogene binden und die Phagozytose
anregen. Antikörper, Komplementfaktoren (wie z.B. Faktor C3b) und
zirkulierende Eiweißmoleküle (sezernierte
pattern recognition receptors)
Porenbildende Eiweiße - sie lagern sich in die Membran ein (Membran-Angriffskomplex
MAC,
Membrane attack complex,
eine aus den Komplementfaktoren 5, 6, 7, 8 und 9 aufgebaute,
schwimmreifenähnliche Struktur, die eine offene Pore in der
angegriffenen Zellmembran bildet (Abbildungen).
Auf diese Weise wird ein freier Austausch zwischen
intra- und extrazellulären Komponenten ermöglicht; die angegriffenen
Pathogene verlieren ihre zelluläre Kompartimentierung und werden
dadurch zerstört.
Den größten
(molekularen) Anteil am Komplementsystem macht der Faktor C3 aus. Es
wird ständig in kleinen Mengen spontan zu C3a- und C3b-Fragmenten
gespalten, letzteres ist instabil und wird rasch inaktiviert (C3bi).
Diese Instabilität verhindert die spontane Schädigung körpereigener Zellen.
Bei Anwesenheit mikrobieller Oberflächen ist das anders: An diese
bindet sich C3b. Über den "alternativen" Weg lagert sich an das (an die
Bakterienoberfläche gebundene) C3b der Faktor B an und dieser wird
wiederum durch Faktor D gespalten. Das entstehende Bb-Fragment bleibt
gebunden, ein Komplex C3bBb ist entstanden; dieser ist eine
C3-Konvertase, womit die Komplementkaskade ausgelöst ist.
<Abbildung: "Klassischer" Weg der Komplementaktivierung
Nach einer Vorlage in Immunobiology, 6th ed., Garland Science 2005
Komplementfaktor C1 lagert sich an aktivierte
(komplementbindende) Antikörper, die an der Oberfläche eines Pathogens
gebunden sind, an. Die Bildung von C4b2b führt zu Aktivierung einer (bis um den Faktor 103) verstärkten C3-Konvertase-Aktivität
Über den "klassischen" Weg entsteht sowohl eine C3-Konvertase als auch eine C5-Konvertase. Ergebnis ist immer die Aktivierung des Komplementsystems - diese kann auf drei Wegen erfolgen:
Der klassische Weg beginnt mit der Bindung des Komplementfaktors C1 an (aktivierte
komplementbindende) Antikörper, die an der Oberfläche eines Pathogens
gebunden sind. Es kommt zur schrittweisen Bildung von C4b2b und
einer explosionsartigen Aktivierung von C3-Konvertase (C3 ist der
quantitativ führende Komplementfaktor) - s. dort.
Der MB-Lektin-Weg (Lektine sind Proteine, die sich spezifisch an Zellmembranen binden und Reaktionen auslösen): Ein mannosebindendes Lektin (MBL) des Blutplasmas bindet an Mannose auf Bakterienoberflächen. Das aktiviert Serinproteasen, die als MASP (MBL-associated serine proteases) bezeichnet werden. Diese bilden wie im klassischen Weg aus C2 und C4 eine C3-Konvertase.
Fehlen des MBL führt zu Infektionsneigung schon in der frühen Kindheit.
Der alternative Weg wird durch die Oberfläche von Erregern (Bakterien)
ausgelöst. Phylogenetisch ist dies der ältere Weg, die Bezeichnung
"alternativ" erklärt sich entdeckungsgeschichtlich (der "klassische"
Weg wurde zuerst entdeckt).
Dieser Mechanismus funktioniert
vergleichsweise langsam und ist immer ein wenig aktiv (er "köchelt
dahin"). An mikrobiellen Strukturen werden autokatalytisch
kleine Mengen C3b gebildet. Dieses fungiert als Opsonin für Phagozyten. An die entstandene C3-Konvertase kann Properdin
(s. Tabelle) binden und diese stabilisieren. Weiters entsteht - unter
Beteiligung der Faktoren B und D - eine C5-Konvertase, C5 wird
gespalten, und C5b initiiert schließlich die "Endstrecke" der
Komplementaktivierung: die Bildung eines
Membran-Angriffskomplexes (MAC).
Die Bildung eines MAC ist die gemeinsame Endstrecke des alternativen
und des klassischen Weges; der MAC-Komplex ähnelt in seiner Funktion
der von Perforinen (Killerzellen): Einstrom von Ionen und Wasser und schließlich Apoptose der angegriffenen Zelle.
Konzentrationsbereiche, Aktivierungsprodukte und Funktionen der wichtigsten Komplementfaktoren
Nach: Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS, Cellular and Molecular Immunology, 2nd ed., Saunders 1994
|
Komponente
|
Konzentration
im Serum
(µg/ml, gerundet)
|
Aktivierungsprodukt
|
Funktion
|
C1q
|
75
|
|
bindet an Fc
|
C1r
|
50
|
aktives C1r
|
spaltet C1s
|
C1s
|
50
|
aktives C1s
|
spaltet C4 und C2
|
C4
|
200-500
|
C4a, C4b
|
C4a: Anaphylatoxin
C4b: bindet an aktivierende Oberflächen → Teil der C3-Konvertase
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C2
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20
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C2a, C2b
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Serinprotease: Teil der C3- und C5-Konvertase
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C3
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550-1200
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C3a, C3b
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C3a: Anaphylatoxin
C3b: Opsonin, bindet an aktivierende Oberflächen → Teil der C3-Konvertase |
C5
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70
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C5a, C5b
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C5a: Anaphylatoxin
C5b: startet MAC-Konfiguration
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C6
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60
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MAC-Komponente
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C7
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60
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MAC-Komponente |
C8
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60
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MAC-Komponente |
C9
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60
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MAC-Komponente, Polymerate bildet Membranporen
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Faktor B
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200
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Ba/Bb
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Bb: Serinprotease: Teil der C3- und C5-Konvertase |
Faktor D
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1-2
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akt. D
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aktiv im Kreislauf, spaltet Faktor B
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Properdin
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25
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stabilisiert C3-Konvertase des alternativen Wegs
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>Abbildung: Wirkungen des Komplementsystems
Nach einer Vorlage in Roitt / Brostoff / Male, Kurzes Lehrbuch der Immunologie, Thieme 1987
Aktivierung
des Komplementsystems bewirkt Entzündung, Kontraktion glatter
Muskulatur, Mastzelldegranulation, lymphatische Aktivierung,
Phagozytenanregung, Chemotaxis und Lyse angegriffener Zellen
Das
Komplementsystem hat zahlreiche Funktionen (>Abbildung):
Es lockt Leukozyten ins
Gewebe und aktiviert sie (Chemotaxis: Beeinflussung der Migration durch extrazelluläre Stoffkonzentrationsgradienten;
diese führen zu entsprechenden gerichteten Aktivitäten in der Zelle,
was zu Bewegung in oder gegen die Richtung des Konzentrationsgefälles
führt, z.B. eines Leukozyten zu einem Entzündungsherd - s. auch unter Diapedese)
Das Komplementsystem aktiviert Gewebezellen
es bewirkt Lyse, wenn IgG oder IgM an Antigene binden (komplementbindende Antikörper), insbesondere von Krankheitserregern
Aktivierte Komplementfaktoren wirken außerdem
auf Gefäßwände (Vasodilatation, erhöhte Permeabilität, Austritt von
Proteinen, Entzündungsreaktion), Bronchien (Bronchokonstriktion) und
andere Zellen
Die großen Fragmente,
die bei der Komplementaktivierung auftreten (z.B. C3b), wirken
opsonisierend und bilden den Membran-Angriffs-Komplex (MAC). Die kleinen Fragmente (C3a, C4a, C5a) werden auch als Anyphylatoxine
bezeichnet, da sie Entzündungserscheinungen hervorrufen: Diese Faktoren
triggern die Degranulation von Mastzellen (>Abbildung), und die
dabei frei werdenden Stoffe bewirken Vasodilatation und die Exprimierung von Adhäsionsrezeptoren - Leukozyten können dadurch aus der Blutbahn in die betroffenen Gewebe austreten.
<Abbildung: Schrittweiser Aufbau des MAC (membrane attack complex)
Nach Bayly-Jones C, Bubeck D, Dunstone MA. The mystery behind membrane insertion: a review of the complement membrane attack complex. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2017 Aug 5; 372
Der
Vorgang beginnt mit der Spaltung von C5 durch die membranständige
C5-Konvertase. Dann bindet C6 an das labile C5b und C7 an das so
entstandene C5b6, wodurch C5b7 an die Membran verankert wird.
Anschließend lagert sich das heterotrimere C8 an, C5b8 entsteht und
beginnt die Membranpenetration.
Schließlich werden mehrere C9-Moleküle
zur Bildung des fertigen Membrane attack complex integriert
Regulierung und Selbstbeschränkung: Proteolytische Abläufe, die im Rahmen des Komplementsystems
aktiviert werden, bleiben auf die Oberfläche der angegriffenen Pathogene
beschränkt. Aktivierte Komplementfaktoren werden rasch
unschädlich gemacht, z.B. durch die körpereigenen Membranfaktoren CD55
und CD46. Solche Faktoren sind Regulatoren des Komplementsystems.
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Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
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