Rezeptoren
Mustererkennungsrezeptoren (
Pattern Recognition Receptors, PRRs) erkennen u.a. molekulare Muster -
Microbe-associated molecular patterns (
MAMPs) bzw.
Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs).
Diese Muster sind für Mikroben lebenswichtig, nicht beliebig
austauschbar und so von einem "konservativen" Mustererkennungssystem
detektierbar.

s. auch
dort.
PRRs können membrangebunden (auf Phagozyten) oder in der
extrazellulären Flüssigkeit gelöst vorliegen. Bei der Identifikation
von PAMPs, der Abtötung von Mikroben und der Produktion
entzündungsfördernder Stoffe (Zytokine, Chemokine) helfen mehrere
Systeme mit, insbesondere
Toll-like receptors
(TLRs, s. Tabelle), die an PAMPs binden und die Transkription von
Zytokingenen und denen anderer antimikrobieller Stoffe anregen. Das
fördert Entzündungsvorgänge und lockt Leukozyten zum "Kampfplatz"; TLRs
werden vor allem von strategisch positionierten "Melderzellen"
exprimiert, wie dendritischen Zellen, Makrophagen, Mastzellen,
Epithelzellen in der Darmschleimhaut (die auf Aktivierung ihrer TLRs
mit der Produktion von Zytokinen reagieren). TLRs sind
Transmembran-Glykoproteine, die zur Familie der Rezeptor-Tyrokinasen
gehören (und bei Aktivierung dimerisieren); sie sind vor allem in der
Zellmembran und in derjeniger von Endosomen zu finden. Sie erkennen RNA
/ DNA, Zellwandmaterial und andere Strukturen verschiedener Pathogene,
aber auch DAMPs wie z.B. Hitzeschockproteine. Menschern verfügen über
ein Repertoire von 10 verschiedenen TLRs
Scavenger receptors,
die an der Bindung verschiedener Stoffe (Polysaccharide, Lipoproteine,
Nukleinsäuren) beteiligt sind und bei der Bakterienbekämpfung
(Phagozytose, Apoptose) assistieren
Opsonine
- Moleküle, die - an Bakterien gebunden - deren Phagozytose anregen
(Phagozyten haben Opsoninrezeptoren). Die dadurch erfolgte
Erleichterung der Zerstörung von Mikroben nennt man
Opsonisation.
Pattern recognition receptors (PRR)

Nach Doan / Lievano / Swanson-Mungherson / Viselli, Immunology (3rd ed) Wolters Kluwer 2022
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PRR
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erkennt PAMPs:
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aktiviert Transkriptionsfaktor:
|
Zytokin produziert /
Zelle aktiviert:
|
schützt vor Pathogenen:
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CLR
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extrazellulär (Kohlenhydrate)
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NF-κB
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Th17
(IL-17)
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Pilze
Mycobakterien
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NLR
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intrazellulär
(Peptidoglycane)
|
--
Inflammosom
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IL-1ß, IL-18
|
Bakterien
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RIG-1
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zytoplasmatisch
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IRF-3, NF-κB |
Typ-1-Interferone
IL-1ß
|
Viren
|
TLR (2,5)
|
extrazellulär (Lipopeptide, Peptidoglycan, Flagellin)
|
NF-κB |
Typ-1-Interferone
IL-1ß |
Bakterien, Pilze
|
TLR 3
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intrazellulär (ssRNA, dsRNA)
|
IRF-3
|
Typ-1-Interferone / proinflammatorische Zytokine
|
Viren
|
TLR (7,8,9)
|
intrazellulär (RNA, DNA)
|
NF-κB
|
proinflammatorische Zytokine |
Viren (RNA/DNA), CpG-Motive bakterieller / Pilz-DNA
|
TLR 4
|
extrazellulär (LPS, Mannane, Hüllenproteine)
|
IRF-3, NF-κB
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Typ-1-Interferone / proinflammatorische Zytokine |
Bakterien, Pilze, RSV
|
CLR, C-Typ Lektinrezeptor
dsRNA, double-strand DNA
IL, Interleukin
IRF-3, interferon regulatory factor 3
LPS, Lipopolysaccharid
NLR, NOD-like receptor
RIG-1, retinoic acid-inducible gene 1
RSV, respiratory syncytial virus
ssRNA, single-strand RNA
TH17, T helper cell 17
TLR, toll-like receptor
PAMPs
sind Strukturen auf Mikroben, die vom angeborenen Immunsystem erkannt
und durch sie stimuliert werden. Beispiele: Bakterielle
Lipopolysaccharide, virale RNA.
PRRs
(Mustererkennungsrezeptoren) des angeborenen Systems erkennen PAMPs und
regen Immunreaktionen an. Beispiele: Toll-like Rezeptoren (Zellmembran), NOD-like
Rezeptoren (intrazellulär).
Die
in der Zellmembran liegenden
Toll-like receptors (TLR,
auch Signaltransduktionsvermittelnde Pattern-Recognition Receptors
genannt)
spielen eine Schlüsselrolle bei der Erkennung und Bekämpfung von
Infektionen. Sie stellen eine entwicklungsgeschichtlich
hochkonservierte Familie mustererkennender Proteine dar und werden von
zahlreichen Zellen exprimiert. Sie erkennen Mikroben wie auch Produkte
gestresster oder sterbender Zellen. Sie werden an bestimmten
Membranstellen eingelagert, z.B. TLR5 an der basolateralen Membran, wo
sie Flagelline nur dann binden, wenn Bakterien die Schlussleisten der
Epithelbarriere überwunden haben.
ILCs, NK- und andere spezielle Zellen
Innate lymphoid cells
NK-Zellen
Andere unspezifische Lymphozyten
Mastzellen
Das angeborene Immunsystem arbeitet mit aus dem Knochenmark stammenden
Zellen, deren Morphologie und Aufgaben lymphozytenähnlich sind, die
aber
nicht über lymphozytäre (T-Zell- oder B-Zell-) Rezeptoren verfügen. Diese spezielle Population nennt man
innate lymphoid cells
(
ILCs), also
lymphoide Zellen der angeborenen Immunabwehr. Sie produzieren Zytokine und greifen in die Regulation sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunität ein.
ICLs beteiligen sich an morphogenetischen und Reparaturvorgängen, verleihen
unmittelbaren Schutz vor infektiösen Pathogenen, erkennen
gestresste und verletzte körpereigene Zellen und helfen, diese zu
eliminieren. Sie befinden sich hauptsächlich im Gewebe
(Schleimhäute: Darm, Lungen..), kaum im Blutkreislauf.
Zytokinproduzierende Innate Lymphoid Cells (ILCs)
Nach Abbas / Lichtman / Pillai, Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
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Gruppe
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Differenzierung angeregt durch
|
Aktivierung angeregt durch
|
produzieren hauptsächlich
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Effektorfunktion
(beispielhaft)
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ILC1
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IL-15, IL-7
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IL-12, IL-18
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Interferon γ |
Virenschutz
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ILC2
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IL-7
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IL-25, IL-33
|
IL-5, IL-13
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Schutz vor Parasiten
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ILC3
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IL-7
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IL-1, IL-23
|
IL-17, IL-22
|
Barrierefunktion im Darm
|
ILCs (ILC1, ILC2, ILC3, NK) produzieren
Zytokine (als
fate specifying cytokines bezeichnet, weil sie bestimmen, wohin sich Vorläuferzellen entwickeln) und haben ähnliche Effektorfunktionen wie
CD4+-Zellen
("Helferzellen"). Die Gruppen unterscheiden sich in
der Zytokinproduktion (Zellen der Gruppe I produzieren Interferon-γ,
der Gruppe II IL-5 und IL-13, der Gruppe III IL-17 und IL-22) und in
der Expression von Transkriptionsfaktoren. Dementsprechend sind ihre
Wirkungsspektren unterschiedlich (Tabelle).
Fehlregulation von ICLs kann Astma bronchiale, Allergien und Autoimmunkrankheiten auslösen.
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen)
NK (natürliche Killer-) Zellen sind
eine Untergruppe großer granulärer Lymphozyten, die mit Mikroben
infizierte Zellen durch Lyse abtöten. Sie exprimieren Rezeptoren,
die
MHC-Proteine in der Zelloberfläche erkennen, aber
keine Immunglobulinrezeptoren oder T-Zell-Rezeptoren sind und inhibitorisch wirken (
zytotoxische T-Zellen nutzen T-Zell-Rezeptoren, und diese wirken aktivierend).
NK-Zellen stammen von der lymphatischen Zelllinie ab
NK-Zellen können virusinfizierte, Tumor- oder Fremdzellen direkt töten, indem sie deren Apoptose auslösen
|
NK-Zellen
werden oft zur Gruppe der ILCs (
Innate lymphoid cells, s. oben
) gezählt. Es sind kurzlebige (~1 Woche), Granula-haltige lymphoide Zellen. Ihre Aktivität kann durch
Typ-I-Interferone
erhöht werden. Das wird besonders dann wichtig, wenn virusbefallene
Zellen es nicht alleine schaffen, die virale Reproduktion zu stoppen:
NK-Zellen können solche Zellen dann zur
Apoptose bringen.
<Abbildung: Regulation der NK-Zell-Aktivierung
Nach Kumar V, McNerney ME, A new self:
MHC-class-I-independent natural-killer-cell self-tolerance. Nature Rev
Immunol 2005; 5: 363-74
NK-Zellen
(links) verfügen über inhibitorische Rezeptoren (-),
die im Normalfall MHC-I-Moleküle körpereigener Zellen binden ("selbst")
und dadurch aktiviert werden: Das blockiert Tyrosinkinasen am
zytoplasmatischen Ende aktivierender Rezeptoren (aR) - durch Dephosphorylierung -, die sonst die NK-Zelle aktivieren (intakte
Selbsterkennung, oben). Erkennung normaler Körperzellen blockiert die NK-Zell-Aktivierung.
Diese Selbsterkennung ist bei fehlender Anwesenheit von MHC-I ("gestresste" Zelle, Mitte) oder Bindung nicht-körpereigener MHC-I-Moleküle (allogene = Fremdzelle, unten) ausgeschaltet (recognition of missing self) - die Tyrosinkinase-Aktivität der aktivierenden Rezeptoren wird nicht blockiert, Zytokinsekretion und Lyse
von Mikroben oder veränderten körpereigenen Zellen findet statt -
allerdings nur, wenn die NK-Zelle ein zusätzliches aktivierendes Signal
erhält (z.B.: "Zelle gestresst")
vgl. auch dort
NK-Zellen sind zufrieden, wenn sie eine ausreichende MHC-Konzentration
auf der geprüften Membran erkennen (das deutet auf eine gesunde Zelle
hin). Finden sie
wenig oder kein MHC vor (
"missing self",
<Abbildung) - meist bei virusinfizierten (viele Viren hemmen die
Expression von MHC) oder bei einigen Krebszellen, fällt die Inhibition
weg, und sie veranlassen die "verdächtige" Zelle zur Apoptose.
Zusätzlich erkennen NK-Zellen über aktivierende Rezeptoren
stressinduzierte
Moleküle (infizierter Zellen) oder onkofetale Antigene (von
Krebszellen) in erhöhter Konzentration, und das verstärkt die zytotoxische Aktivität
(s. unten).
NK-Zellen verfügen über
aktivierende (
ITAM-assoziierte) und
hemmende (mit
ITIMs)
Rezeptoren, die zur Immunglobulin-Superfamilie gehören (KIRs:
killer cell immunoglobulin receptors, NCRs:
natural cytotoxicity triggering receptors) oder
Lektine sind.
NK-Zellen haben ähnliche Effektorfunktion wie
CD8+-Zellen.
Sie erkennen und töten Mikroben oder infizierte, gestresste,
IgG-markierte oder Tumorzellen (ihre Granula enthalten Proteine - wie
Perforin und Granzyme, s. unten - mit zytotoxischer Wirksamkeit).
Gegenseitige Verstärkung: NK-Zellen werden durch mehrere
Zytokine
angeregt: IL-12, IL-15, IL-18, Typ-I-Interferon. Angeregte NK-Zellen
können in kurzer Zeit große Mengen an Zytokinen produzieren, darunter
IL-4 und
Interferon-γ, womit sie
Makrophagen
dazu motivieren, phagozytierte Mikroben zu zerstören. Umgekehrt regen
Makrophagen mit phagozytierten Mikroben NK-Zellen mittels
Interleukin-12 an.
NK-Zellen
töten Mikroben und "verdächtige" Zellen ab (sie sind zytotoxisch). Antikörper sind dazu - im Gegensatz zu Killer-T-Zellen -
nicht
notwendig, dadurch sind sehr
rasche Immunantworten möglich, Mikroben (allogene Zellen) können unmittelbar abgetötet werden
(<Abbildung).
Zu
Beginn eines viralen Infekts führt die Bindung von Liganden infizierter Zellen an NK-Zell-Rezeptoren - verstärkt durch Interleukine (IL-12, IL-15) - zur
Expansion entsprechender NK-Zell-Klone und rasche Abtötung infizierter Zellen, noch bevor Zytotoxizität durch CD8
+-Lymphozyten wirksam werden kann (die Ausbildung antigenspezifischer Abwehr dauert 5-7 Tage).
NK-Zellen machen
5-15% der peripheren Lymphozytenpopulation in Blut und Milz aus (in Leber und Plazenta kommen sie häufiger, in anderen lymphatischen Geweben seltener vor). Sie
werden auch als
große granuläre Lymphozyten
bezeichnet, weil sie größer sind als die Mehrzahl der im Blut
kreisenden Lymphozyten und reichlich azurophile Granula enthalten.
Rezeptoren. Das Gleichgewicht der Reizung
aktivierender und
inhibierender Rezeptoren in
der Membran von NK-Zellen bestimmt deren Aktivierungsgrad. Aktivierende
Rezeptoren können den "Kill"-Mechanismus anregen, inhibierende diesen
unterdrücken (>Abbildung).

>Abbildung: Rezeptoren, die natürliche Killerzellen aktivieren und inhibieren
Nach einer Vorlage bei
Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed).
Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
Killer-aktivierende Rezeptoren (
KARs)
auf natürlichen Killer (NK) Zellen identifizieren Moleküle (MICA und
MICB) auf Zellen, die "gestresst" sind - die abnorm, verletzt bzw.
infiziert sind.
MIC =
MHC class I polypeptide-related - A =
sequence A, B =
sequence B). MIC sind sind stressinduzierte Liganden, ihre Gene liegen innerhalb des MHC-locus.
Killer-inhibierende Rezeptoren (
KIR)
überprüfen die "Normalität" der MHC-Klasse I-Moleküle, welche alle
kernhältigen Körperzellen vorweisen. Bei "Intaktheit" bleibt die
NK-Zelle ungefährlich
Aktivierende
NK-Zell-Rezeptoren(KAR)
erkennen Oberflächenmoleküle gestresster (infizierter,
DNA-beschädigter) Zellen, die solche Liganden oft stärker exprimieren.
Werden aktivierende Rezeptoren engagiert und nicht durch inhibierende
blockiert, regen sie Protein-Tyrosin-Phosphatasen und damit die
NK-Zell-Aktivität an. Zu aktivierenden Rezeptoren zählen
Lektine (Proteine, die spezifische Kohlenhydrate und damit an Zellmembranen binden),
CD16 (bindet IgG-markierte Zellen über den
Fc-Teil der Antikörpermoleküle -
ADCC),
NCRs
(natural cytotoxicity receptors - binden virale Haemagglutinine etc)
u.a. Viele dieser Rezeptoren werden auch KIRs
(killer cell immunoglobulin-like receptors)
genannt. KIRs sind polymorph, d.h. sie kommen in verschiedenen allelen
Varianten vor - einige agieren im Rahmen aktivierender, andere im
Rahmen inhibierender Rezeptormechanismen.
Inhibierende NK-Zell-Rezeptoren (KIR) erkennen
MHC-I-Moleküle
körpereigener Zellen und aktivieren Phosphatasen (das hemmt
Kinasen und damit die Aktivierung von NK-Zellen). Werden
inhibitorische Rezeptoren
nicht besetzt, aktiviert das die NK-Zelle. Einige
KIRs (binden HLA-C) sowie
CD94 (bindet HLA-E) und
Lektine
zählen zu inhibierenden Rezeptoren. Die größte Gruppe der inhibitorischen Rezeptoren gehört zur Gruppe der KIRs.
KIRs (killer cell immunoglobulin-like receptors) sind Rezeptoren auf NK-Zellen. Sie gehören zur
Immunglobulin-Superfamilie und erkennen unterschiedliche HLA-Sequenzen. Einige beinhalten
ITIM-Sequenzen, können aber auch mit ITAM-hältigen Polypeptiden assoziieren und aktivierend wirken.
Aktivierende
Rezeptoren erkennen Liganden an infizierten oder veränderten
Körperzellen, inhibitorische Rezeptoren erkennen Liganden an gesunden
körpereigenen Zellen.
NK-Zellen
wirken in der angeborenen Immunabwehr
Sie töten mit
Viren oder intrazellulären Bakterien infizierte Zellen ab und
produzieren Interferon-γ
Ihre zytotoxischen Wirkungen ähneln denen von
CD8+-Zellen
und werden durch eine Balance zwischen aktivierenden und inhibierenden
Rezeptoren gesteuert
Sie haben T-Lymphozyten-ähnliche
Effektorfunktionen, aber keine T-Zell-Antigenrezeptoren |
Die Aktivität von NK-Zellen richtet sich gegen
infizierte oder
Tumorzellen - ohne vorangegangenen Antigenkontakt. Die Erkennung
erfolgt mittels ihres Membranproteins
CD16, das als Fc-Rezeptor für IgG
dient. Auf diese Weise lysieren NK-Zellen Zielzellen, gegen die solche
IgG gerichtet sind, entfalten also
antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).
In intaktem Gewebe sind NK-Zellen kaum vorhanden (und dort inaktiv),
sie sammeln sich aber an Orten der Entzündung an. Dort werden sie durch
Interferone (IFN α und β) aktiviert, setzen
Zytokine (z.B.
IFN-γ) frei (wie T-Helferzellen) und können
(wie T-Killerzellen) virusinfizierte oder Krebszellen ebenso
abtöten
wie Bakterien, Parasiten oder Pilze.
Granzyme 
sind Proteasen in Granula von zytotoxischen Zellen, welche in die
angegriffene (viren- oder bakterieninfizierte oder anderweitig
gestresste) Zelle eindringen und diese zur
Apoptose veranlassen
Perforin
ist ein Protein, das von NK-Zellen und zytotoxischen (CD8 positiven)
Zellen gebildet und in Granula gespeichert wird. Bei Degranulierung oligomeriert es (Ca
++-abhängig) zu Poren in der Zellmembran der Zielzelle. Dadurch können zytotoxische Stoffe
eindringen -
s. auch
dort

Weiters
verfügen NK-Zellen über
Fc-Rezeptoren
(Membranstrukturen, die Antikörper an ihrem Fc-Teil binden), d.h. sie
können antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (
ADCC) auslösen.
Zu
NKT-Zellen s.
dort
Spezielle nichtadaptive T- und B-Lymphozyten
Im Rahmen der
angeborenen Abwehr agieren noch weitere Zellen, wie B- und
T-Lymphozyten mit eingeschränkter Antigen-Rezeptordiversität sowie
einige Untergruppen
spezieller nichtadaptiver T- und B-Lymphozyten, z.B.
γδ-T-Lymphozyten.
Mastzellen - Verwandte der basophilen Granulozyten im Blut - wandern in Form von Vorstufen
aus dem Knochenmark aus und siedeln sich
in der Nähe von Nerven und Gefäßen an subepithelialen
Stellen an (Haut, Schleimhäute, Gastrointestinaltrakt, Atemwege,
Bindehaut). Es sind "Melderzellen", die TLRs exprimieren und über
Rezeptoren für IgE und Anaphylatoxine (C3a und C5a) verfügen.
Mastzellen setzen bei entsprechender Reizung (Komplementfaktor C3a, Lipopolysaccharide, Bindung von Allergen an gebundene IgE-Moleküle, aber auch physikalische Beschädigung) durch Ca++-vermittelte Exozytose bzw. Degranulierung Histamin, Heparin, Kinine, Tryptase, TNF, PAF, IL 4, 5 und 6, Leukotriene (Prostaglandine wie PGD2, Thromboxane), NGF, einige Interleukine und Proteasen frei.
Damit schützen sie vor parasitären Infektionen (Würmer haben derbe
Hüllen, die durch Komplement oder Perforin nicht zerstört werden),
können aber auch allergische (Typ I) und andere Reaktionen auslösen, die akute Symptome (u.a. Schmerz) bewirken.
Man unterscheidet zwei Gruppen von Mastzellen, die sich in der Ausstattung ihrer Granula mit Wirkstoffen unterscheiden, wobei fließende Übergänge möglich sind:
Muköse Mastzellen in Alveolarsepten und Darmschleimhaut: Ihre Granula enthalten vor allem Chondroitinsulfat (ein Glykosaminoglykan) und Tryptase (eine Serinprotease, die speziell von Mastzellen gebildet wird),
Bindegewebsmastzellen
in Haut und intestinaler Submukosa haben Granula, die reich an Histamin
und neutraler Protease (funktioniert am besten im Bereich pH ~7) sind.
Lösliche Effektormoleküle der angeborenen Abwehr
Verschiedene lösliche Moleküle in Blut und extrazellulären
Flüssigkeiten - auch als
humoraler Sektor der angeborenen Abwehr
bezeichnet (analog zum humoralen Teil der adaptiven Immunität) - erkennen Mikroben und stimulieren angeborene Abwehrmechanismen.
Sie haben zwei Funktionsbereiche:
Durch Bindung an Mikroben wirken sie als Opsonine.
Nach der Bindung an Mikroben regen sie entzündliche Reaktionen an, wodurch mehr Phagozyten an den Ort der Abwehr gelangen.

Pentraxine
Kollektine und Ficoline
Komplementsystem
Pentraxine sind eine phylogenetisch alte Gruppe pentamerer Proteine. Zum ihnen gehört
C-reaktives Protein
(CRP) und Serumamyloid P (SAP), sowie Pentraxin PTX3. Sowohl CRP als
auch SAP binden an Pilze und Bakterien; PTX3 entsteht in angeregten
Endothelzellen, dendritischen Zellen, Makrophagen und neutrophilen
Granulozyten, und erkennt Bindungsmoleküle an Bakterien, Viren und
Pilzen. Alle drei aktivieren
Komplement im klassischen Weg. Diese Faktoren werden als
Akutphasenproteine bezeichnet:
Bedingt durch erhöhte
hepatische
Produktion steigt ihre Plasmakonzentration bei Infektionen um bis zu tausendfach an, angeregt durch Interleukine - IL-1, IL-6 -,
die von Phagozyten und dendritischen Zellen im Infektionsgebiet
gebildet werden.

<Abbildung: Komplementaktivierung durch C1, MBL und Ficolin
Nach Abbas / Lichtman / Pillai, Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Diese hexameren Proteine können Komplement aktivieren. Ihre Enden
binden Antikörper (links), Mannose (Mitte) oder N-Acetylglukosamin
(rechts) auf Mikroben.
H = lektinähnliche globuläre Kopfteile (
head),
MASP =
mannose-associated serine protease
Kollektine sind eine Familie
kollagenähnlicher Proteine mit einem calciumabhängigen Lektinkopf. Zu
ihnen gehören das Plasmaprotein C1q, mannosebindendes Lektin
(MBL) und die
Surfactantproteine SP-A und SP-D. Kollektine können Kohlehydrate auf Pathogenen binden und das Komplementsystem aktivieren.
C1q ist ein Faktor des
Komplementsystems.
Mannosebindendes Lektin ist ein löslicher
Pattern Recognition-Rezeptor und wirkt auch als Opsonin.
Reduzierte MBL-Blutspiegel korrelieren mit erhöhter Infektanfälligkeit.
Die
Surfactantproteine SP-A und
SP-D sind nicht nur lipophil und oberflächenaktiv (und erleichtern die
Inspiration), sondern hemmen auch das Bakterienwachstum und
unterstützen deren Phagozytose.
Ficoline sind Plasmaproteine
mit ähnlichem Aufbau wie Kollektine. Auch sie wirken bindend und
opsonisierend auf Bakterien. Außer N-Acetylglukosamin (<Abbildung)
erkennen und binden sie Lipoteichonsäuren grampositiver Bakterien.