Chemotaxis: χυμεια = Chemie, τάξις = Ordnung, Aufmarsch| Angeborene Abwehrmechanismen sind schon Minuten nach Eintritt eines Pathogens verfügbar: Sie töten einerseits Mikroben durch Phagozyten (Entzündung), andererseits wehren sie Viren ab - durch dendritische Zellen sowie natürliche Killerzellen. Sie kommen ohne "spezifische" (adaptive) Komponenten
aus, bedürfen keiner Lernphase und wirken unmittelbar nach dem
Eindringen von Fremdorganismen in das Innere des Organismus. Erkennen Zellen Moleküle, die typisch für Pathogene (aber untypisch für körpereigene Zellen) sind, sezernieren sie Zytokine - einige haben Alarmfunktion, andere können die Replikation von Viren verhindern (Interferone). Primäre lymphatische Organe dienen dem Nachschub von Granulozyten (Knochenmark) und Lymphozyten (Thymus); sekundäre haben spezielle Aufgaben an strategisch exponierten Stellen (Lymphknoten, Milz, lymphatische Gewebe in Nasen-Rachen-Raum und Darm). Die angeborene Immunität verfügt über mehrere Komponenten:  -- Haut und Schleimhäute als erste Barriere (zusammen mit Begleitstoffen, wie Surfactant, Defensine, Lactoferrin, Lysozyme) -- Phagozyten (Granulozyten, Monozyten, Makrophagen) -- Dendritische Zellen -- Natürliche Killerzellen -- Plasmaeiweiße, insbesondere im Komplementsystem. Das Komplementsystem - etwa 20 Plasmaproteine, die vorwiegend als inaktive Vorstufe vorliegen - ist ein Hilfsmechanismus, der sowohl die angeborene als auch die adaptive Abwehr unterstützt (daher der Name) und auf verschiedenen Wegen aktiviert werden kann (alternativer, klassischer und Lektin-Weg). |
Lymphatische Organe, primäre vs. sekundäre Abwehr Schutzfaktoren Phagozyten und ihre Rezeptoren Opsonisierung
Monozyten, Makrophagen, Granulozyten Spezielle Immunzellen Lösliche Effektormoleküle Entzündung und Virenschutz Begrenzung angeborener Immunantworten
Makropinozytose Opsonisierung NK-Zelle KIRs
Core messages
in den Körper
eingedrungene Pathogene
abtöten, die Aufnahme der Reste durch Phagozyten anregen, Entzündung
(inflammation)
auslösen, die zur Infektionsbekämpfung und
Gewebereparatur beiträgt, Reparaturen an geschädigtem Gewebe vornehmen.
Abbildung).
Abbildung: Vergleich angeborenes - adaptives Immunsystem
Das
angeborene Immunsystem unterhält antimikrobielle (physische und
chemische) Abwehrstrategien an epithelialen Barrieren (Haut,
Schleimhäute).Hier
erfolgen frühe präventive (hemmende antimikrobielle) und
eliminatorische Abwehrschritte sowie Reparatur beschädigten Gewebes.Das
angeborene Immunsystem regt die adaptive ("spezifische") Abwehr an,
beeinflusst deren Strategie und steigert ihre Wirksamkeit (Kooperation).Die wichtigsten Schutzmechanismen des angeborenen Systems sind Entzündung (Zusammenwirken von aktivierten Leukozyten und Plasmaproteinen an Stellen von Infektion und Gewebeschädigung) und antivirale Abwehr (Abtötung virusinfizierter Zellen durch natürliche Killerzellen, Blockade intrazellulärer Virusreplikation durch Interferone).
Epitheliale Barrieren, die den Übertritt von Mikroorganismen in den Körper verhindern (inklusive deren Begleitstoffe, wie das Surfactant
in der Lunge): Haut, gastrointestinales System, Respirationstrakt,
Urogenitaltrakt u.a. Epithelien können Mikroben über lokal
synthetisierte antimikrobielle Stoffe (z.B. Defensine, Cathelicidine) abtöten, und auch mikrobiell infizierte Zellen mittels intraepithelialer Lymphozyten. Phagozyten
(vor allem neutrophile Granulozyten und Makrophagen) nehmen Reste
abgestorbener Zellen sowie von extrazellulärer Matrix auf. Sie können
rasch an
jeden beliebigen Entzündungsort rekrutiert werden und ermöglichen frühe Erkennung und Bekämpfung von Infektionserregern (lysosomale Verdauung, Sekretion toxischer Substanzen, Bildung von Zytokinen). Im Gewebe angesiedelte lymphoide Zellen (innate lymphoid cells ILCs) - ähnlich wie T-Helferzellen produzieren sie Zytokine, haben aber keine antigenspezifischen Rezeptoren.
Abbildung: Angeborene und adaptive Abwehr Polymorphkernige Leukozyten sind im
gesunden Gewebe kaum vorhanden, Infektionen regen ihre Bildung im
Knochenmark an. Neutrophile Granulozyten reichern sich in betreffenden
Geweben an und bekämpfen Pathogene mit Sauerstoffradikalen und Toxinen,
und sie bilden NETs (neutrophil extracellular traps),
in denen Mikroorganismen fixiert und z.T. abgetötet werden. Eosinophile
und basophile Granulozyten sezernieren Toxine, Eosinophile sind gegen
große Parasiten (z.B. Würmer) besonders wirksam. Monozyten - Makrophagen-Vorläufer - befinden sich für kurze Zeit im Blut, bevor sie in das Gewebe auswandern und zu Makrophagen werden. Es gibt gewebespezifische Formen, wie Alveolarmakrophagen in der Lunge, Osteoklasten im Knochen, Kupffer'sche Sternzellen in der Leber oder Mikroglia im Gehirn. Mastzellen
- vor allem in Haut und Schleimhäuten - speichern Granula und können
diese innerhalb von Sekunden freisetzen. Sie sezernieren auch Zytokine. Dendritische Zellen 
sind nach ihrer Form
(zahlreiche antennenartige Verästelungen des Zellkörpers, mit denen sie
ihre Umgebung überprüfen) benannt. Unreife dendritische Zellen sind wie Wächter strategisch
über die Gewebe verteilt. Sie fangen Antigene ein und präsentieren Fragmente davon an T-Zellen. Sie exprimieren PRRs (pattern recognition receptors), z.B. TLRs oder Lectinrezeptoren, mit denen sie - wie andere Phagozyten und auch Epithelzellen - PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) erkennen und binden. Sind Mikroben anwesend, produzieren dendritische Zellen zahlreiche Zytokine. Damit regen sie entzündliche Vorgänge und adaptive Reaktionen an. Orten dendritische Zellen antigene Reize, reifen sie,
verlassen das Gewebe über Lymphbahnen und betreten (periphere)
Lymphknoten. Hier teilen sie T- und B-Lymphozyten mit passenden
Rezeptoren den Immunreiz mit, worauf hin diese über den Kreislauf zum
Ort antigener Reizung wandern. Naive Lymphozyten sind (nach ihrer "Thymusprüfung"
immunkompetente) T- oder B-Zellen , die noch keinen Kontakt mit "ihrem"
Antigen hatten. Treffen sie auf ein passendes Antigen, entwickeln sie
sich zu Effektorzellen. Natürliche Killerzellen schützen unmittelbar vor Viren und intrazellulären Bakterien. Verschiedene Plasmaeiweisse, vor allem des Komplementsystems, erfüllen "unspezifische" Abwehrmechanismen. Thrombozyten nehmen Bakterien auf und bilden Mikroben inaktivierende Stoffe. Sie haben so direkte antimikrobielle Wirkung.
Virusabwehr durch dendritische Zellen und natürliche Killerzellen, Entzündung
(=Rekrutierung von Leukozyten und Plasmaproteinen an infizierten /
beschädigten Orten) zwecks Abtötung von Mikroben durch phagozytäre
Leukozyten.
Primäre lymphatische Organe beinhalten die Vorläuferzellen, aus denen Immunzellen nachgebildet werden (Knochenmark nach der Geburt). Sekundäre lymphatische
Gewebe und Organe sind an strategisch wichtigen Stellen postiert: Blut: Milz Nasen-Rachen-Raum: Lymphatischer Rachenring Verdauungssystem: Peyer´sche Plaques im Dünndarm,
Appendix Haut, Schleimhäute, Organe: Lymphknoten| Angeborene vs. erworbene Immunität |
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| Charakteristikum |
angeboren |
erworben |
| Spezifität |
gering |
hoch |
| Gedächtnis |
keines |
ja |
| humorale Mediatoren |
* Komplement * Zytokine * Antimikrobielle Peptide (Defensine, Lysozym) * Akutphasen- proteine (z.B. CRP) |
* Immunglobuline (Antikörper) * Zytokine |
| zelluläre Mediatoren |
* Granulozyten * Makrophagen / Monozyten * NK-Zellen * Dendritische Zellen |
* T-Lymphozyten (zelluläre Immunität): Zytotoxische (TC), Helfer- (TH) * B-Lymphozyten / Plasmazellen (Antikörper- produktion) |
| Erkennungs- Rezeptoren |
* Pattern Recognition Receptors (PRR) |
* T-Zell-Rezeptoren (TCR) * B-Zell-Rezeptoren (BCR = membran- ständige Antikörper) |
| Kinetik |
sofort bis 3 Tage |
mehr als 3 Tage |
Cathelicidine Lysozyme Lactoferrin Antivirale Proteine Proteolytische Enzyme Oxidativer Burst NETs
(Abbildung) - α und β - sind kleine (29-34 Aminosäuren),
cysteinreiche (positiv geladene), amphipathische antimikrobielle Proteine. Sie werden von Epithelien auf der Haut und mukösen Oberflächen (Darm, Lunge...) sowie Granulozyten,
NK-Zellen und zytotoxischen T-Zellen
gebildet, insbesondere bei Anregung durch Zytokine und mikrobielle
Produkte (u.a. über Toll-like Rezeptoren) - der Defensin-Plasmaspiegel steigt bei Entzündungen an.
Näherers s. dort (vom c-Typ, nach conventional oder chicken- type)
befinden sich in
praktisch allen Sekreten und Körperflüssigkeiten (Blutserum,
Tränenflüssigkeit, Speichel, Atemtrakt, Zerebrospinalflüssigkeit,
Zervixschleim, Fruchtwasser, Milch) und werden von
verschiedenen Zellen (Schleimhaut- und Tubulusepithel, Leukozyten u.a.)
gebildet.
Die Peptidoglycanzellwand gram-positiver Bakterien wird durch Lysozym direkt angegriffen,
diejenige gram-negativer Bakterien wird für den Angriff durch Lysozyme
durch Faktoren wie Lactoferrin und Defensine vorbereitet.
Mittels
Röntgenstrukturanalyse (Röntgenkristallographie) lässt sich der
dreidimensionale Aufbau u.a. von Proteinmolekülen aufklären. Lysozym
war das erste Enzym, bei dem dies gelang (1965, David C. Phillips)ist
sowohl antiviral als auch antimikrobiell aktiv. Es entzieht
Mikroorganismen, die phagozytiert wurden, Eisen, das für deren
Metabolismus lebensnotwendig ist (Lactoferrin ist normalerweise nur zu
<20% mit Eisen gesättigt). Auch hat es Proteaseaktivität und kann
bakterielle Eiweiße abbauen. Darüber hinaus wirkt es auf Lymphozyten
wachstumsfördernd.
Abbildung: Freisetzung von NETs Über Immunrezeptoren s. auch dort Monozyten Makrophagen Osteoklasten Dendritische Zellen NOD-like Rezeptoren Fc-Rezeptoren Komplementrezeptoren haben die Aufgabe, Mikroben aufzunehmen und zu zerstören, sowie
Produkte von Gewebeschäden wegzuräumen. Zu ihnen zählen neutrophile Granulozyten und Monozyten (die einzigen Phagozyten im Blutkreislauf) sowie Makrophagen, Osteoklasten und dendritische Zellen, die man nur im Gewebe findet. Einkernige Phagozyten werden als mononuclear phagocytes bezeichnet.| Charakteristika intravaskulär zirkulierender Phagozyten Nach Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024 |
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| Komponente / Eigenschaft |
Neutrophile Granulozyten |
Monozyten |
| Herkunft (s. Abbildung) |
Hämatopoetische Stammzellen im roten Knochenmark |
Knochenmark (Entzündungen) Dottersack, fetale Leber (Gewebemakrophagen) |
| Lebensspanne im Gewebe |
1-2 Tage |
Entzündungen: Tage bis Wochen Gewebe: Jahre |
| Reaktionen auf Aktivierung |
Rasch, kurz Enzymatische Aktivität |
Andauernd, langsamer, oft abhängig von Transkription neuer Gene |
| NO (Stickstoffmonoxid) |
Gering bis gar nicht |
Induktion durch Transkription von iNOS |
| ROS (Sauerstoffradikale) |
Rasch durch Oxidase (respiratory burst) |
Weniger bedeutsam |
| Degranulierung | Durch Umstellung des Zytoskeletts | Kaum vorhanden |
| Zytokinproduktion |
Gering (pro Zelle) |
Umfangreich, Zytokingene werden transkribiert |
| Extrazelluläre "Fallen" (NETs) |
Rasch aufgebaut durch Extrusion von Kerninhalt |
Kaum |
Abbildung) und so den Abbau des aufgenommenen Partikels einleiten. 
Abbildung: Phagozytose und intrazelluläre Abtötung von Mikroben Immunologische Scavenger-Rezeptoren SR (scavenger (engl) = Aasfresser) sind als Mustererkennungsrezeptoren
in die - über PAMPs / DAMPs vermittelte - Clearance von
Lipopolysaccariden, Lipoproteinen, Phospholipiden, Cholesterinestern
und weiteren Stoffen involviert. Sie sind sehr divers, man
unterscheidet die Rezeptorklassen A bis L. Kupffer-Zellen in der Leber exprimieren besonders viele SR. Unter Makropinozytose versteht man clathrinunabhängige Endozytose, die Zellen durch Aktivierung membranständiger Rezeptoren in bestimmten Fällen (u.a. zur Aufnahme apoptotischer
Zellreste) und für definierte Transportgüter (z.B. Integrine,
Wachstumsfaktoren) vorübergehend nutzen. Die aufgenommenen Liganden
aktivieren komplexe intrazelluläre Mechanismen, inklusive die
aktinvermittelte Bildung zellulärer Ausstülpungen und vermehrte
Flüssigkeitsaufnahme der Zelle. Makropinozytose dient dem Abbau des
aufgenommenen Inhalts, Recycling findet nicht statt.
Abbildung: Rezeptoren auf Alveolarmakrophagen
Im Zellkern wird die Synthese proinflammatorischer Zytokine und antibakterieller Proteine (Defensine, Lysozym, Lactoferrin, kationische Peptide) getriggert Bakterien werden endozytiert, Phagosomen mit
aufgenommenen Bakterien verschmelzen mit Lysosomen (es entstehen
Phagolysosomen), die Bakterien (meist) zerstört / abgebaut und die Bruchstücke
exozytiert Der Phagozyt bildet Sauerstoffradikale und
Stickoxide ("respiratory burst"), wirkt auf Gefäße (Entzündungsreaktion) und Blutplättchen (aktivierende Faktoren).
R, Rezeptor
CD200R, Cell surface transmembrane glycoprotein CD200 receptor, reguliert die Expression entzündungsfördernder Stoffe
SIRPα, signal-regulatory protein-α, ein regulatorisches Glykoprotein, dessen Aktivierung die Phagozytose hemmt
TREM2, triggering receptor expressed on myeloid cells,
wird von zahlreichen Zellen exprimiert (Makrophagen, Granulozyten,
dendritische Zellen, Mikrogila, Osteoklasten), bindet extrazellulär
Glykoproteine, Lipide, DNA u.a.; intrazellulär braucht es
Zusatzfaktoren, um wirksam zu werdenAbbildung) binden an PAMPs und regen die Transkription von
Zytokingenen und anderer antimikrobieller Stoffe an. Das
fördert Entzündungsvorgänge und lockt Leukozyten zum "Kampfplatz"; TLRs
werden vor allem von strategisch positionierten "Melderzellen"
exprimiert, wie dendritischen Zellen, Makrophagen, Mastzellen,
Epithelzellen in der Darmschleimhaut (die auf Aktivierung ihrer TLRs
mit der Produktion von Zytokinen reagieren). 
Abbildung: Toll-like Rezeptoren (TLR) CpG, Dinkuleotid aus Cytosin bzw. Guanin CREB, cAMP-responsives Element-Bindeprotein IKK, Inhibitor of nuclear factor kappa kinase, regulatorische Enzyme IL-1R, Interleukin-1-Rezeptor IRAK, Interleukin-1 receptor-associated kinases, Proteinkinasen RF, Interferon regulatory factor, Proteine,welche die Transkription von Interferon regulieren JNK, c-Jun N-terminale Kinasen, signalübermittelnde Proteine miRNA, Mikro-RNA, kurze, nichtkodierende RNA MKK, Mitogen-activated protein kinase kinase, phosphorylieren MAPK MyD88, Myeloid differentiation primary response 88, Signalprotein im Immunsystem NF-κB, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, Transkriptionsfaktor PI3K, Phosphoinositid-3-Kinase, signalübermittelndes Protein TRAF, TNF receptor associated factors, Signaltransduktionsproteine TRIF, TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β, Adapterprotein
| Lage, Organisation und Funktion von Toll-Like Rezeptoren (TLR) Nach Abbas / Lichtman / Pillai,Basic Immunology, 7th ed. 2024 |
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| In der Zellmembran |
|
| TLR1-TLR2- Komplex |
bindet bakterielle Lipopeptide |
| TLR2 |
bindet bakterielle Peptidoglykane |
| TLR2-TLR6- Komplex |
bindet bakterielle Lipopeptide |
| TLR4 |
bindet Lipopolysaccharide |
| TLR5 |
bindet bakterielles Flagellin |
| In der Endosomenmembran |
|
| TLR3 |
bindet doppelsträngige RNA (dsRNA) |
| TLR7 |
bindet einzelsträngige RNA (ssRNA) |
| TLR8 |
bindet einzelsträngige RNA (ssRNA) |
| TLR9 |
bindet Cytosin-Guanin-reiche DNA (CpG DNA) |
Abbildung).
Abbildung: Die Detektion eines bakteriellen Angriffs führt zur Bildung von ZytokinenAbbildung), oder weil der Antikörper (vom Typ IgG, IgA oder
IgM) durch Bindung eines Komplementbruchstücks durch Konformationsänderung "scharf gemacht" worden ist.
Abbildung: Fc-Rezeptoren
Abbildung: KomplementrezeptorenAbbildung),
Komplementfaktoren (z.B. C5a), mannosebindendes Lektin (MBL) oder
Surfactant-Protein. Dadurch
wird - neben der Exprimierung von pathogene Strukturen erkennenden
Rezeptoren (vor allem TLRs) auf Monozyten, Makrophagen und Granulozyten
- die Erkennung körperfremder Strukturen ermöglicht.
Abbildung: Beispiel einer Opsonisierung Opsonisierung ist
die Anlagerung von Opsoninen (z.B. Immunglobulinen,
Komplementfragmenten, MBL) an mikrobielle Oberflächen zwecks leichterer
Phagozytierbarkeit. Opsonine sind Moleküle, die an mikrobielle Oberflächen angelagert werden und dadurch die Effizienz der Phagozytose erhöhen.Der russische Forscher Elias Metschnikow erhielt 1908 zusammen mit Paul Ehrlich
"in Anerkennung ihrer Arbeiten über die Immunität" den Nobelpreis für
Physiologie oder Medizin. Er konnte u.a. beobachten, wie in
Seesternlarven eingestochene Baumnadeln von Zellen umringt und
aufgelöst wurden. Er nannte diese Zellen (nach Konsultation mit dem
sprachlich besonders versierten Zoologen Carl Claus)
Phagozyten, also "Fresszellen". Heute weiss man, dass zu den Aufgaben
der Phagozyten auch die Antigenpräsentation an T-Lymphozyten gehört.
Makrophagen Granulozyten Abbildung). 
Abbildung: Differenzierung und Verteilung von Makrophagen MCP-1 (monocyte chemoattractant protein) - das auch dendritische Zellen und T-Gedächtniszellen anlockt - oder RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted), das ebenfalls - außer auf Monozyten - auf zahlreiche weitere Zellen (dendritische Zellen, NK-Zellen, Granulozyten) chemotaktisch wirkt. 
Abbildung: "Patrouille" und Rekrutierung von Monozyten
"Klassische" Monozyten - sie exprimieren CD14 und CCR2 (Marker), werden in der roten
Milzpulpa gespeichert, von dort vor allem bei akuten Entzündungen
freigesetzt und sezernieren Entzündungsmediatoren. "Nichtklassische" Monozyten exprimieren die Marker CD14, CD16 und den Chemokinrezeptor CX3CR1 ( Abbildung). Sie patrouillieren kontinuierlich die Mikrozirkulation und können durch Endothelbarrieren dringen. Ein drittes Subset hat entzündungsfördernde Funktion und exprimiert die Marker CD14 und CD16.
entstehen entweder aus Monozyten, die aus dem Kreislauf ausgewandert
sind und
sich der Abwehr widmen - oder sie stammen von Vorstufen ab, die während
der embryonalen Entwicklung in verschiedene Gewebe "eingestreut"
wurden. Sie sind sowohl in lymphatischem als auch
nichtlymphatischem Gewebe weit verbreitet und haben herausragende
Kapazität zur Aufnahme von Material (phagozytotisch und pinozytotisch, 'big eaters'). Das macht sie sowohl für Homöostase (z.B. bauen sie apoptotische Zelltrümmer sowie 2.1011
Erythrozyten pro Tag ab) als auch für die Immunabwehr (Aufnahme von
Mikroorganismen, Reduktion von Entzündungen) unverzichtbar. Abbildung):
Abbildung: Reaktion von Makrophagen auf Reize in ihrer Umgebung 
Makrophagen benötigen zu ihrer Differenzierung das Zytokin M-CSF (macrophage colony stimulating factor). Dieser ist für Überleben und Wachstum von Monozyten und Makrophagen essentiell; diese Zellen exprimieren (wie auch Mikroglia und Osteoklasten) entsprechende Rezeptoren (CSF1R). 
Abbildung: Makrophagen erfüllen vielfache Funktionen
Pro Sekunde stirbt etwa
eine Million Zellen im Körper ab - Makrophagen räumen Gewebereste ab (z.B. auch beim Knochenabbau) und wirken bei der
Wundheilung (Abbildung). Dabei nutzen sie verschiedene Mustererkennungsrezeptoren (wie TLRs), die beschädigte Zellen erkennen und Makrophagen aktivieren, die Reste zu phagozytieren und abzubauen. Gleichzeitig warten Makrophagen auf potentielle
Pathogene
(Haut und Schleimhäute als erste Verteidigungslinie!). Liegt keine mikrobielle Herausforderung vor, sind die Makrophagen im "Ruhezustand".
Ihre Bedeutung wird oft unterschätzt, weil sie in den
meisten Fällen die Gefahr einer Infektion eindämmen, ohne dass der
Wirtsorganismus davon etwas merkt ("stille Helden" der Immunabwehr).Makrophagen beteiligen sich an der Eindämmung von Entzündungseffekten sowie an der Reparatur beschädigten Gewebes.
Abbildung: Aktivierung und Funktion von Makrophagen die Mikroglia im Gehirn, Monozyten im Blut und Knochenmark, Kupffer-Sternzellen in der Leber, Histiozyten in Lymphknotensinus, Osteoklasten im Knochen, Makrophagen im Bindegewebe (Histiozyten), in den Lungenalveolen, im Fettgewebe, Mesangiumzellen in Nierenglomeruli, Peritonealmakrophagen. Abbildung).
Abbildung: Klassische und alternative Makrophagenaktivierung IFN = Interferon IL = Interleukin ROS = Sauerstoffradikale NO = Stickstoffmonoxid TGF = Transformierender Wachstumsfaktor
Abbildung), die sich im Sinne eines Kräftegleichgewichts ergänzen:
M1 - getriggert durch Faktoren wie TLRs und IFN-γ, die sowohl im angeborenen als auch im adaptivern System wirksam sind. Die zugrunde liegende klassische Makrophagenaktivierung wird durch angeborene Mechanismen (wie TLRs) oder durch IFN-γ (sowohl im adaptiven als auch im angeborenen System) ausgelöst. M1-Makrophagen gelten generell als proinflammatorisch und zerstören auf diesem Wege Mikroben.
M2 - bei Abwesenheit starker TLR-Signale sowie durch IL-4 und IL-13
angeregt, sind M2-Makrophagen vermutlich eher auf Reparatur und Heilung
des Gewebes spezialisiert. Die alternative Makrophagenaktivierung funktioniert auch bei nur schwachen TLR-Signalen und wird durch Zytokine angeregt.
Makrophagen sind routinemäßige Phagozytierer, haben immunologische
"Melderfunktion" und setzen entsprechend Chemokine und Zytokine frei.
Sie können sowohl exogene (über MHC-II) als auch endogene Peptide
präsentieren (über MHC-I) und auch "kreuzpräsentieren" (exogene Peptide
über MHC-I) - und zwar nicht nur an naive (wie dendritische Zellen),
sondern auch an bereits aktivierte T-Tellen. 
Phagozytose und Abtötung von Mikroben. Dazu konfluieren Endozytosevesikel mit Lysosomen, wo Radikale (reactive oxygen / nitrogen species) phagozytierte Mikroben zerstören und proteolytische Enzyme ihre Eiweißmoleküle abbauen
Phagozytose und Abbau nekrotischer / apoptotischer / abgestorbener Wirtszellen sowie abgestorbener neutrophiler Granulozyten
Sekretion von Zytokinen, die u.a. die Passage von Leukozyten über die endotheliale Barriere in entzündetem Gewebe erleichtern
Antigenpräsentation an T-Lymphozyten
Anregung der Gefäßneubildung (Angiogenese) und Kollagensynthese im Rahmen der Wundheilung
Abbildung: Reifung mononukleärer Phagozyten Eosinophile Basophile| Neutrophile Granulozyten und Makrophagen im Vergleich Nach Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024 |
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| Komonpente / Eigenschaft |
Neutrophile |
Makrophagen |
| Ursprung |
Hämatopoetische Stammzelle (Knochenmark) |
Viele Gewebemakrophagen: Stammzellen in Dottersack / fetaler Leber Entzündung: Knochenmark-Stammzelle |
| Lebenszeit im Gewebe |
1-2 Tage |
Gewebemakrophagen: Jahre Entzündungsmakrophagen: Tage bis Wochen |
| Reaktion auf Aktivierung |
Rasch, kurzdauernd, Enzymwirkung |
Langsam, langanhaltend, hängt oft von neuer Gentranskription ab |
| ROS |
Rasch durch Phagozytenoxidase (respiratory burst) |
relativ gering |
| NO |
gering bis nicht vorhanden |
Transkription von iNOS |
| Degranulierung |
Hauptwirkung durch Umlagerung des Zytoskeletts | gering |
| Zytokinproduktion |
Niedrig pro Zelle |
Hauptfunktion, intensiv, Zytokingene müssen transkribiert werden |
| Extrazelluläre traps |
Rasch verfügbar durch Extrusion des Kerninhalts |
kaum |
| Neutrophile Granulozyten bilden mittels Enzymen wie Myeloperoxidase Sauerstoffradikale, mit denen sie Bakterien abtöten können |
Die begrenzte
Lebenszeit aktivierter neutrophiler Granulozyten mindert das
Risiko gewebeschädigender Nebeneffekte.
Abbildung: Clearance von NeutrophilenAbbildung).| Basophile Granulozyten werden über ihre IgE-Rezeptoren aktiviert, worauf sie Histamin, Heparin und Proteasen freisetzen |
Sowohl eosinophile als auch basophile Granulozyten beteiligen sich an Entzündungsvorgängen und Parasitenabwehr. Über das weiße Blutbild und Referenzwerte s. dort
Über die Rolle von Leukozyten bei immunologischen Hypersensitivitätsreaktionen s. dort
Auch Thrombozyten beteiligen sich an der Abwehr von Mikroben ( s. dort). NK-Zellen Nichtadaptive Lymphozyten Mastzellen ILCs der Gruppe I (ILC1) produzieren Interferon-γ,
ILCsder Gruppe II (ILC2) produzieren IL-5 und IL-13, ILCs der Gruppe III (ILC3) produzieren IL-17 und IL-22). | Zytokinproduzierende Innate Lymphoid Cells (ILCs) Nach Abbas / Lichtman / Pillai, Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018 |
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| Gruppe |
Differenzierung angeregt durch |
Aktivierung angeregt durch |
produzieren hauptsächlich |
Effektorfunktion (beispielhaft) |
| ILC1 |
IL-15, IL-7 |
IL-12, IL-18 |
Interferon γ | Virenschutz |
| ILC2 |
IL-7 |
IL-25, IL-33 |
IL-5, IL-13 |
Schutz vor Parasiten |
| ILC3 |
IL-7 |
IL-1, IL-23 |
IL-17, IL-22 |
Barrierefunktion im Darm |
NK (natürliche Killer-) Zellen (natural killer cells NKC) sind kurzlebige (~1 Woche) lymphoide Zellen. Sie gelten als Untergruppe von ILC-Zellen und machen 5-20% der Zellen mit Lymphozytenmorphologie
in Blut und sekundären lymphatischen Organen aus (in Leber und Plazenta
kommen sie häufiger, in anderen lymphatischen Geweben seltener vor). mikrobenbefallene (oft virusinfizierte) Zellen abtöten und
Zytokine sezernieren (vor allem Interferon-γ, das Makrophagen aktiviert), um die
Replikation von Viren zu stoppen.
Auch erkennen sie gestresste Zellen,
die sie ebenfalls Makrophagen "schmackhaft machen" können. Abbildung), Typ 1-Interferone
(beide verstärken die Abtötungskapazität der NKC) und IL-15 (wichtig
für ihre Entwicklung und Reifung). Das verstärkt den Schutz vor
Infektionen und wird besonders dann wichtig, wenn virusbefallene
Zellen es nicht alleine schaffen, die virale Reproduktion zu stoppen.
Der Abtötungsmechanismus der NKC gleicht demjenigen zytotoxischer (CD8+) T-Zellen, NKC können sich damit auch an der Abtötung von Tumorzellen beteiligen.
Abbildung: Funktionen von NK-Zellen
KIRs (killer cell immunoglobulin-like receptors) sind Rezeptoren auf NK-Zellen, die der Immunglobulin-Superfamilie
zugerechnet werden. Sie erkennen unterschiedliche Allele von HLA-A-,
HLA-B- und HLA-C-Molekülen. KIRs sind polymorph, d.h. sie kommen in verschiedenen allelen
Varianten vor - einige agieren im Rahmen aktivierender, andere im
Rahmen inhibierender Rezeptormechanismen. Einige KIRs verfügen über Komponenten mit
ITIMs auf ihrem zytoplasmatischen Ende, welche die Aktivität der
NKC blockieren,
andere haben eine verkürzte zytoplasmatische Sequenz, assoziieren aber
mit anderen Peptiden, die ITAMs enthalten. Dann wirken sie aktivierend auf die NK-Zelle.
Inhibitorische NKC-Rezeptoren erkennen MHC-I-Moleküle
körpereigener Zellen und aktivieren Phosphatasen (das hemmt
Kinasen und damit die Aktivierung von NK-Zellen). Zu diesem Rezeptortyp gehören KIRs als die größte Gruppe der inhibitorischen Rezeptoren an NKCs, Rezeptoren, die aus CD94-Protein sowie einer Lektineinheit (NKG2) bestehern.Abbildung). Aktivierende
NKC-Rezeptoren (auch KARs: Killer cell activating ligands genannt) haben kein ITIM-Motiv und kommen nicht an allen NK-Zellen vor. Zu ihnen gehören KIR2DS, KIR3DS (D = Zahl extrazellulärer Domänen, S / L = kurze / lange intrazelluläre Domäne), NKG2D (erkennt MHC I-ähnliche Moleküle, die bei zellulärer Belastung exprimiert werden), CD16 (erkennt den Fc-Teil von IgG-Antikörpern, die an Zellen gekoppelt sind). Die Aktivität von NK-Zellen richtet sich gegen infizierte oder
Tumorzellen - ohne vorangegangenen Antigenkontakt. NKC lysieren Zielzellen, gegen die solche
IgG gerichtet sind, entfalten also antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), Lektine (Proteine, die spezifische Kohlenhydrate und damit an Zellmembranen binden), NCRs (natural cytotoxicity receptors) - binden u.a. virale Haemagglutinine.
Abbildung: Rezeptoren, die natürliche Killerzellen aktivieren und inhibieren| NK-Zellen stammen von der lymphatischen Zelllinie ab NK-Zellen können virusinfizierte, Tumor- oder Fremdzellen direkt töten, indem sie deren Apoptose auslösen |
Abbildung unten). Zur Abtötung von Mikroben und suspekten Zellen durch NKC sind Antikörper (im Gegensatz zu Killer-T-Zellen) nicht
notwendig. So sind sehr rasche Immunantworten möglich, Mikroben (allogene Zellen) können unmittelbar abgetötet werden. Zahlreiche
Virenarten haben Mechanismen gefunden, die Expression von MHC-I ihrer
Wirtszellen zu blockieren und dadurch der Zerstörung durch
virusspezifische CD8+-Killerzellen
zu entkommen. Das Fehlen von MHC-I
bedeutet aber auch, dass inhibitorische NKC-Rezeptoren nicht aktiviert
werden (keine Präsentation von "selbst"), und die virusbefallene Zelle
kann (statt durch CD8+-Killerzellen) durch NK-Zellen eliminiert werden - ein Beispiel für die
Kompensation eines Mechanismus (Ausfall der Wirkung zytotoxischer
T-Zellen der adaptiven Abwehr) durch einen anderen (erhöhte Zytotoxizität von NK-Zellen der angeborenen Immunität).
Abbildung: Wie NK-Zellen Zielzellen zerstören
Granzyme
sind Proteasen in Granula von zytotoxischen Zellen, welche in die
angegriffene (viren- oder bakterieninfizierte oder anderweitig
gestresste) Zelle eindringen und diese zur Apoptose veranlassen. Perforin
ist ein Protein, das von NK-Zellen und zytotoxischen (CD8 positiven)
Zellen gebildet und in Granula gespeichert wird. Bei Degranulierung oligomeriert es (Ca++-abhängig) zu Poren in der Zellmembran der Zielzelle. Dadurch können zytotoxische Stoffe eindringen - s. auch dort Weiters
verfügen NK-Zellen über Fc-Rezeptoren
(Membranstrukturen, die Antikörper an ihrem Fc-Teil binden), d.h. sie
können antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) auslösen. | NK-Zellen
wirken in der angeborenen Immunabwehr Sie töten mit Viren oder intrazellulären Bakterien infizierte Zellen ab und produzieren Interferon-γ Ihre zytotoxischen Wirkungen ähneln denen von CD8+-Zellen und werden durch eine Balance zwischen aktivierenden und inhibierenden Rezeptoren gesteuert Sie haben T-Lymphozyten-ähnliche Effektorfunktionen, aber keine T-Zell-Antigenrezeptoren |
Abbildung)
und werden daher auch der Gruppe der Granulozyten zugerechnet. Ihre
Granula enthalten vasoaktive Amine, welche die Gefäße weiten und
Kapillaren durchgängiger machen (Vasodilatation, erhöhte Permeabilität)
- ein für Entzündungen charakteristisches Muster (vgl. dazu dort). Proteolytische Enzyme der Granula können Toxine inaktivieren und Mikroben abtöten.
Abbildung: Rezeptoren auf / in Mastzellen und Produkte der Mastzellen Bei entsprechender Reizung (Komplementfaktor C3a, Lipopolysaccharide, Bindung von Allergen an gebundene IgE-Moleküle, aber auch physikalische Beschädigung) setzen sie durch Ca++-vermittelte Exozytose Histamin, Heparin, Kinine, Proteasen (Tryptase), TNF, PAF, IL 4, 5 und 6, Leukotriene (Prostaglandine wie PGD2, Thromboxane), NGF, einige Interleukine und Proteasen frei.
dendritische
Zellen (Anregung), Makrophagen (Inhibition), NK-Zellen (Steigerung der
Zytotoxizität), T-Lymphozyten (Wirkung je nach Zelltyp),
Endothelzellen (Anregung), glatte Muskulatur
(Kontraktilitätssteigerung), Fibroblasten (Kollagensynthese),
Osteoklasten (Knochenabbau), Nervenzellen (Anregung). vgl. NETs). Muköse Mastzellen in Alveolarsepten und Darmschleimhaut: Ihre Granula enthalten vor allem Chondroitinsulfat (ein Glycosaminoglycan) und Tryptase (eine Serinprotease, die speziell von Mastzellen gebildet wird), Bindegewebsmastzellen
in Haut und intestinaler Submukosa haben Granula, die reich an Histamin
und neutraler Protease (funktioniert am besten im Bereich pH ~7) sind. Durch Bindung an Mikroben wirken sie als Opsonine. Nach der Bindung an Mikroben regen sie entzündliche Reaktionen an, wodurch mehr Phagozyten an den Ort der Abwehr gelangen. Collectine und Ficoline Komplementsystem Zytokine
Abbildung: Komplementaktivierung durch C1q, MBL und Ficolin mannosebindendes Lektin
(mannan-binding lectin MBL) - ein löslicher Mustererkennungsrezeptor, der auch als Opsonin wirkt. MBL im Blutplasma erkennt mikrobielle Kohlenhydrate und kann Mikroben opsonisieren oder die Komplementkaskade über den Lektinweg aktivieren; die Surfactantproteine SP-A und SP-D. Diese sind nicht nur lipophil und oberflächenaktiv (und erleichtern die
Inspiration), sondern hemmen auch das Wachstum von Bakterien und
unterstützen deren Phagozytose; weitere Faktoren mit dem Kürzel CL (-L: hepatisch, -P: plazentar u.a.). Abbildung)
erkennen und binden sie Lipoteichonsäuren grampositiver Bakterien.
Abbildung: Wege der Komplementaktivierung einen alternativen Weg (alternative pathway) der Komplementaktivierung, der an mikrobiellen Oberflächen stattfindet und der angeborenen Abwehr zuzurechnen ist; einen klassischen Weg (classical pathway), meist durch Antikörper ausgelöst, die an ihre Antigene (z.B. auf Bakterien) binden (adaptive Abwehr), einen Lektinweg (lectin pathway), der über mannosebindendes Lektin (MBL) oder Ficoline getriggert wird - ohne Antikörper, weshalb man diesen Weg der angeborenen Abwehr zurechnet. Funktion Die größeren Spaltprodukte werden mit dem Buchstaben "b" bezeichnet (z.B. C3b) und wirken als Proteasen,
die sich an Zelloberflächen binden, dadurch lokal begrenzt wirksam
bleiben und hier weitere Aktivierungsschritte anregen
(Kaskadenprinzip); Die kleineren Spaltprodukte werden mit dem Buchstaben "a" bezeichnet (z.B. C3a) und wirken als lösliche Mediatoren.Abbildung: Organisation und Funktionen des Komplementsystems Abbildung) wirken (Lektinweg II).
Die enzymatischen Aktivierungskaskaden erinnern an die Abläufe im Gerinnungssystem. Dies ist ein präzise regulierterAblauf
mit dem Ergebnis einer effizienten Elimination von Mikroben einerseits,
Schutz für das Gewebe andererseits. Chemotaxine - sie regen die Freisetzung von Entzündungsmediatoren an (Faktor C5!). Als Chemokine bezeichnet man Stoffe, die Chemotaxis induzieren (z.B. Faktor C5a) Opsonine
- körpereigene Proteine, welche an Pathogene binden und die Phagozytose
anregen (Opsonisierung). Antikörper, Komplementfaktoren (wie z.B. Faktor C3b) und
zirkulierende Eiweißmoleküle (sezernierte Mustererkennungsrezeptoren) Porenbildende Eiweiße - sie lagern sich in die Membran ein (Membran-Angriffskomplex MAC, Membrane attack complex,
eine aus den Komplementfaktoren 5, 6, 7, 8 und 9 aufgebaute,
schwimmreifenähnliche Struktur, die eine offene Pore in der
angegriffenen Zellmembran bildet (Abbildungen). Abbildung) als auch eine C5-Konvertase. Innerhalb
von Sekunden kann das aktivierte Komplementsystem pathogene Mikroben
(mit Reproduktionszeiten von ~20 Minuten) erfolgreich angreifen und
zerstören.
Abbildung: Frühe Schritte der Komplementaktivierung
Opsonisierung (opsonization) und Phagozytose (phagocytosis) - Mikroben werden mittels C3b-Fragmenten "markiert" und mittels entsprechender Rezeptoren auf Phagozyten in diese aufgenommen Entzündung (inflammation) - proteolytische Fragmente (vor allem C3a und C5a) wirken auf Leukozyten (vor allem Neutrophile und Monozyten) als Chemoattraktoren und aktivieren Endothelzellen und Mastzellen. Dadurch werden Plasmaproteine und Leukozyten an der Stelle der Komplementaktivierung in entzündetes Gewebe gebracht Zerstörung von Mikroben (cell lysis). Durch Bildung von MACs wird die mikrobielle Zellmembran durchlöchert, wodurch es zu osmotischer Zytolyse der Mikroben kommt. Das Akutphasenprotein (die
Produktion kann von der Leber hochreguliert werden) MBL, das Glykolipide (Bakterien, Pilze) oder Glykoproteine (Mannose- oder Fukosekomplexe) bindet, oder (dem MBL strukturell und funktionell ähnliche) Ficoline,
die N-Acetylglucosamin binden. | Komplementfaktoren: Konzentrationsbereiche, Aktivierungsprodukte und Funktionen Nach Abbas / Lichtman / Pillai, Cellular and Molecular Immunology, 3rd ed., Saunders 2018 |
|||
| Komponente |
Konzentration im Serum (µg/ml, gerundet) |
Aktivierungs- produkt |
Funktion |
| Klassischer Weg |
|||
| C1q |
50-150 |
Bindet an Fc von Antikörpern, die an Antigen, apoptotische Zellen oder kationische Oberflächen gebunden haben |
|
| C1r |
50 |
aktives C1r |
Serinprotease, spaltet C1s, macht daraus aktive Protease |
| C1s |
50 |
aktives C1s |
Serinprotease, spaltet C4 und C2 |
| C4 |
300-600 |
C4a, C4b |
C4a: Anaphylatoxin, regt Entzündung an C4b bindet an Mikroben oder Zellen, die Antikörper binden und Komplement aktivieren C4b bindet C2 zur Spaltung von C1s |
| C2 |
20 |
C2a, C2b |
Serinprotease, wirkt als aktives Enzym der C3- und C5-Konvertase zur Spaltung von C3 und C5 |
| C3 |
1400-1700 |
C3a, C3b |
C3a: Anaphylatoxin, regt Entzündung an C3b: Opsonin, bindet an Mikroben, wirkt als Teil der C3- und C5-Konvertase |
| Später Abschnitt der Komplementaktivierung (Bildung des MAC) |
|||
| C5 |
80 |
C5a, C5b |
C5a: Anaphylatoxin, regt Entzündung an C5b startet MAC-Konfigurierung |
| C6 |
45 |
MAC (membrane attack complex) |
MAC-Komponente: Bindet an C5b und nimmt C7 an |
| C7 |
90 |
MAC-Komponente: Bindet an C5b,6 und verankert in Lipidmembranen |
|
| C8 |
60 |
MAC-Komponente: Bindet an C6b,6,7 und initiiert die Bindung und Polymerisierung von C9 |
|
| C9 |
60 |
MAC-Komponente: Bindet an C5b,6,7,8 und polymerisiert zu Membranporen |
|
| Alternativer Weg |
|||
| C3 | 1400-1700 | C3a, C3b | C3a: Anaphylatoxin, regt Entzündung an C3b bindet an Mikroben, wirkt als Opsonin und Teil der C3- und C5-Konvertase |
| Faktor B |
200-400 |
Ba/Bb |
Bb: Serinprotease, aktives Enzym der C3- und C5-Konvertase |
| Faktor D |
1-3 |
akt. D |
Plasma- Serinprotease, spaltet bei Bindung an C3b Faktor B |
| Properdin |
20-35 |
Stabilisiert C3-Konvertase (C3bBb) auf Mikroben |
|
| Lektinweg |
|||
| MBL |
1-8 |
Agglutinin, Opsonin, Komplementfixierung |
|
| M-Ficolin (Ficolin-1) |
- |
Agglutinin, Opsonin, Komplementfixierung | |
| L-Ficolin (Ficolin-2) |
1-7 |
Agglutinin, Opsonin, Komplementfixierung | |
| L-Ficolin (Ficolin-3) |
6-83 |
Agglutinin, Opsonin, Komplementfixierung | |
| MASP1 |
2-13 |
Bildet Komplex mit MASP2, Collectinen und Ficolinen Aktiviert MASP3 |
|
| MASP2 |
2-13 |
Bildet Komplex mit Lektinen, insbesondere Ficolin-3 |
|
| MASP3 |
0,02-1,0 |
Assoziiert mit Collectinen oder Ficolinen und MASP1 Spaltet C4 |
|
Abbildung: Wirkungen des Komplementsystems Es lockt Leukozyten ins
Gewebe und aktiviert sie (Chemotaxis: Beeinflussung der Migration durch extrazelluläre Stoffkonzentrationsgradienten;
diese führen zu entsprechenden gerichteten Aktivitäten in der Zelle,
was zu Bewegung in oder gegen die Richtung des Konzentrationsgefälles
führt, z.B. eines Leukozyten zu einem Entzündungsherd - s. auch unter Diapedese) Das Komplementsystem aktiviert Gewebezellen
es bewirkt Lyse, wenn IgG oder IgM an Antigene binden (komplementbindende Antikörper), insbesondere von Krankheitserregern Aktivierte Komplementfaktoren wirken außerdem
auf Gefäßwände (Vasodilatation, erhöhte Permeabilität, Austritt von
Proteinen, Entzündungsreaktion), Bronchien (Bronchokonstriktion) und
andere Zellen Abbildung),
und die
dabei frei werdenden Stoffe bewirken Vasodilatation und die
Exprimierung von Adhäsionsrezeptoren - Leukozyten können dadurch aus
der Blutbahn in die betroffenen Gewebe austreten.
Abbildung: Schrittweiser Aufbau des MAC (membrane attack complex)
| Komplementaktivierung im Vergleich Nach Strachan / Read, Human Molecular Genetics, 5th ed. 2020 (CRC Press) |
||
| Weg |
Auslöser |
Wann und wo? |
| Alternativ |
Oberfläche des Pathogens |
Nur im angeborenen Immunsystem, mit Beginn der Infektion |
| Lektin |
MBL (Plasma) erkennt für pathogene Mikroorganismen typische Kohlenhydratmuster |
Nur im angeborenen Immunsystem, verzögert |
| Klassisch |
CRP im angeborenen, Antigen-Antikörper-Bindung im adaptiven System |
Angeborenes und adaptives System, Aktivierung am langsamsten |
| Zytokine des angeborenen Immunsystems Nach Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024 |
||
| Zytokin |
Quelle (hauptsächlich) |
Ziele / Effekte |
| TNF |
Makrophagen T-Zellen Mastzellen |
Endothel: Entzündung, Thrombenbildung (hohe Konzentration) Neutrophile: Aktivierung Leber: Synthese Akutphasenproteine Muskel-, Fettgewebe: Katabolismus Herz: Reduzierte Kontraktilität → Blutdrucksenkung |
| IL-1 |
Makrophagen Dendritische Zellen Endothelzellen Einige Epithelzellen Mastzellen |
Endothel: Entzündung, Gerinnung Hypothalamus: Fieber Leber: Synthese Akutphasenproteine T-Zellen: Differenzierung Th17 |
| Chemokine |
Makrophagen Dendritische Zellen Endothelzellen T-Lymphozyten Fibroblasten Thrombozyten |
Leukozyten: Erhöhte Integrinaffinität, Chemotaxis, Aktivierung |
| IL-12 |
Dendritische Zellen Makrophagen |
NK- und T-Zellen: Produktion IFN-γ, erhöhte zytotoxische Aktivität T-Zellen: Differenzierung Th1 |
| IFN-γ | NK-Zellen T-Lymphozyten |
Makrophagen: Klassische Aktivierung |
| Typ I- Interferone |
IFN-α: Dendritische Zellen, Makrophagen IFN-β: Fibroblasten, Epithelzellen |
Alle Zellen: Antiviraler Status, erhöhte MHC-Expression NK-Zellen: Aktivierung |
| IL-10 |
Makrophagen Dendritische Zellen T-Zellen |
Makrophagen, dendritische Zellen: Gehemmte Zytokin- und Chemokinproduktion, herabgesetzte Expression von Costimulatoren und HMC-II |
| IL-6 |
Makrophagen Endothelzellen T-Zellen |
Leber: Synthese Akutphasenproteine B-Zellen: Proliferation antikörperproduzierender Zellen |
| IL-15 |
Makrophagen u.a. |
NK-Zellen, T-Zellen: Proliferation |
| IL-18 |
Makrophagen |
NK-Zellen, T-Zellen: Synthese IFN-γ |
| TGF-β | Viele Zelltypen |
Hemmung entzündlicher Reaktionen T-Zellen: Differenzierung von Treg |
vgl. dort Abbildung:
Abbildung: Wie Leukozyten an Stellen einer Entzündung das Blut verlassen Abbildung skizzierten Vorgänge der Leukozytenmigration in das betreffende Gewebe: "Abrollen" (rolling)
von Leukozyten am Endothel. Neben E-Selektin werden auch andere
Adhäsionsproteine in die Endotheloberfläche eingelagert (P-Selektin),
u.a. durch die Wirkung von Thrombin. Zirkulierende Leukozyten (neutrophile Granulozyten, Monozyten) exprimieren spezifische Selektinliganden. An der Oberfläche von Endothel, das Selektine exprimiert, bleiben sie reversibel haften, reißen sich in der Strömung wieder los und bleiben abermals haften:
sie "rollen" über die Gefäßwand, ihre Fließgeschwindigkeit im Blut wird
geringer. So können sie mit anderen Anhaftungsmolekülen reagieren. Stabile Anhaftung (firm adhesion) der Leukozyten am Endothel. Eine zweite Gruppe von Adhäsionsmolekülen, die von Leukozyten exprimiert wird, sind Integrine
(sie integrieren extrazelluläre zu intrazellulären Veränderungen).
Normalerweise liegen sie in einer Form vor, die an ihre Bindungspartner
- Integrinliganden des Endothels - nur schwach binden (geringe
Affinität). An Stellen einer Entzündung produzieren Makrophagen und andere Zellen Chemokine, die sich an Proteoglycane der Endothelwand haften, dadurch immobil werden, sich hier anreichern und an heptahelikale
Zytokinrezeptoren der vorbeirollenden Leukozyten binden. Das wirkt
wiederum auf die leukozytären Integrine - sie nehmen eine hochaffine
Form an und binden nun fest an die Integrinliganden des Endothels ( Abbildung), darunter die Immunglobulin-Zelladhäsionsproteine VCAM und ICAM. Damit beginnen Umformungsprozesse im Zytoskelett der Leukozyten, welche in die dritte Phase münden: Anschmiegen an das Endothel und Diapedese (leukocyte migration).
Durch Interaktion mit Selektin, Chemokinen und Integrinliganden
vorbereitete Leukozyten kriechen durch Spalträume zwischen
Endothelzellen und verlassen das Blutgefäß. Im Interstitium bewegen sie
sich - chemotaktisch angelockt durch Chemokine, Komplementfragmente (C5a, C3a) und bakterielle Formylpeptide - an der extrazellulären Matrix entlang Richtung Infektionsstelle. s. dort). Rötung (rubor) - Vasodilatation Erwärmung (calor) - Hyperämie Schwellung (tumor) - erhöhte Kapillarpermeabilität, vermehrte Filtration von Flüssigkeit in das Gewebe Schmerz (dolor) - Freisetzung von Mediatoren, die Nozizeptoren erregen
Lokale Entzündungen folgen einem stereotypen Ablauf: Histaminbedingte lokale Vasodilatation.
Diese erhöht den Zustrom von Blut zur Stelle der Irritation,
Plasmaproteine und weiße Blutkörperchen gelangen rasch zum
"Kampfgebiet". Permeabilitätszunahme
postkapillärer Venolen. Proinflammatorische Zytokine (TNF-α, Histamin)
verursachen Lücken zwischen den Endothelzellen, Proteine treten
vermehrt in das Interstitium über, Mastzellen degranulieren und
Phagozyten werden aktiv. Endotheliale Expression von (die Leukozyten bremsenden) Adhäsionsmolekülen sowie Austritt (Diapedese) und zum Entzündungsherd gerichtete Migration von Leukozyten durch chemotaktisch wirkende Mediatoren. 
Abbildung: Anregung der adaptiven Immunität durch angeborene ImmunantwortAbbildung). mittels Kostimulatoren (s. Definition - für die Aktivierung von T-Zellen: Aktivierung von Makrophagen), mittels Komplementfaktoren (für die Aktivierung von B-Zellen: Opsonisierung), mittels Zytokinen (für die Aktivierung von T- und B-Zellen; entzündliche Reaktion).
Abbildung: Virenschutz durch Interferone Abbildung). 
Das angeborene ("unspezifische") Immunsystem erkennt mikrobielle oder
die Abwesenheit körpereigener Merkmale. Zu den Komponenten gehören
intakte epitheliale Barrieren (Haut und Schleimhäute), Phagozyten,
Granulozyten, Monozyten und dendritische Zellen (diese regen naive
T-Zellen an und entscheiden über die Differenzierung von T-Helferzellen)
Primäre lymphatische Organe (Knochenmark, Thymus) bilden frische
Immunzellen nach, sekundäre (Milz, Lymphknoten, lymphatische Gewebe)
fangen eindringende Pathogene ab und koordinieren die Aktivitäten des
Immunsystems. Täglich patrouillieren etwa 500 Milliarden Lymphozyten
durch sekundäre lymphatische Organe An primären Barrieren wirken -- Defensine (aus Epithelien, Granulozyten, NK-Zellen, zytotoxischen T-Zellen), sie erkennen cholesterinarme Membranen und anionische Moleküle und wirken ähnlich wie Perforine; -- Cathelicidine (aus Epithelien und neutrophilen Granulozyten); -- Lysozyme (in Blutserum, Tränenflüssigkeit, Speichel, Atemtrakt, Zerebrospinalflüssigkeit, Zervixschleim, Fruchtwasser, Milch), greifen die Wand gram-positiver Bakterien an; -- Lactoferrin (antibakteriell und antiviral, entzieht phagozytierten Mikroorganismen Eisen); -- weitere Faktoren, wie saure Hydrolasen, Lysozym, Elastase (Abbau phagozytierter Mikroorganismen)
Entzündung führt zu Ansammlung von Plasmaproteinen, Leukozyten und Flüssigkeit mit
zellulären (Leukozyten) und humoralen Komponenten (Akutphasenproteine,
später Antikörper) Natürliche Killerzellen und das Komplementsystem schützen vor Viren und intrazellulären
Bakterien, Thrombozyten
nehmen Bakterien auf und wirken antimikrobiell Angeregt durch bakterielle Stoffwechselprodukte wie z.B.
Lipopolysaccharide, bilden Makrophagen und Monozyten lysosomal
Sauerstoffradikale und Stickoxid, diese
inaktivieren bakterielle Moleküle (oxidativer Burst)
Phagozyten nehmen rezeptorvermittelt (Mustererkennungsrezeptoren, z.B.
Toll-like Rezeptoren) Mikroorganismen auf, deren MAMPs
(microbe-associated molecular patterns) sie erkennen. Das aktiviert
u.a. das Komplementsystem, regt die Gerinnung an und beeinflusst
Entzündungsvorgänge
Opsonisierung erleichtert die Phagozytose durch Anlagerung von
Antikörpern oder Faktoren des Komplementsystems und erleichtert
Erkennung und Abwehr körperfremder Strukturen
Monozyten (kurzlebig, beteiligen sich an Phagozytose und
Antigenpräsentation), Makrophagen (wirken als Wächterzellen, töten
Erreger ab) und Granulozyten (neutrophile: antimikrobielle Kampfzellen,
eosinophile und basophile: bekämpfen Parasiten) beteiligen sich an
angeborener Immunität ebenso wie spezielle Zellen (lymphoide,
natürliche Killerzellen, nichtadaptive T- und B-Lymphozyten, Mastzellen) Zu Effektormolekülen gehören Pentraxine (z.B. C-reaktives Protein), Kollektine und Ficoline, sowie Komplementfaktoren
Das Komplementsystem wird durch aktivierte Antikörper oder Mikroben
aktiviert, über mehrere Pfade: Klassischer, alternativer oder
Lektinweg. Gemeinsam ist diesen Wegen die Aktivireung von C3, was
bereits Phagozyten rekrutiert, opsonisiert und / oder Immunkomplexe
entfernt; weitere Aktivierungsschritte (C5 bis C9) resultiert in
Membran-Angriffskomplexen und Lyse von Zielzellen |
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
