Funktionen des angeborenen Immunsystems

---

Angeborene ("unspezifische") Abwehrmechanismen dienen einerseits der Abtötung von Mikroben durch Phagozyten (Entzündung), andererseits der Virusabwehr durch dendritische Zellen sowie natürliche Killerzellen. Diese Immunsysteme kommen ohne "spezifische" (adaptive) Komponenten aus, bedürfen keiner Lernphase und wirken daher unmittelbar nach dem Eindringen von Fremdorganismen in das Innere des Organismus. Primäre lymphatische Organe dienen dem Nachschub von u.a. Granulozyten (Knochenmark) und Lymphozyten (Thymus); sekundäre haben spezielle Aufgaben an strategisch exponierten Stellen (Lymphknoten, Milz, lymphatische Gewebe in Nasen-Rachen-Raum und Darm). Die angeborene Immunität verfügt über mehrere Komponenten:    -- Haut und Schleimhäute als erste Barriere (zusammen mit Begleitstoffen, wie Surfactant, Defensine, Laktoferrin, Lysozyme)    -- Phagozyten (Granulozyten, Monozyten, Makrophagen)    -- Dendritische (antigenpräsentierende) Zellen    -- Natürliche Killerzellen    -- Plasmaeiweisse, insbesondere das Komplementsystem. Das Komplementsystem - rund 20 Plasmaproteine, die vorwiegend als Vorstufe vorliegen - ist ein Hilfsmechanismus, der sowohl die angeborene als auch die adaptive Abwehr unterstützt (daher der Name) und auf verschiedenen Wegen aktiviert werden kann (alternativer, klassischer und Lektin-Weg).

>Abbildung: Angeborene und adaptive Abwehr
Nach Dranoff G: Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nature Rev Cancer 2004; 4: 11-22

---

Das angeborene System stellt die erste Linie der immunologischen Abwehr dar und spricht rasch an: Seine Komponenten (linker Kreis) stehen unmittelbar zur Verfügung. Das adaptive System (rechts) benötigt eine Lernphase und funktioniert mit Verzögerung, dafür spezifisch auf den Angreifer "maßgeschneidert".

Natürliche Killerzellen und γδ-T-Lymphozyten sind zytotoxisch und nehmen eine Mittelstellung zwischen angeborenem und adaptivem System ein

Über die Verteilung des Energieaufgebotes auf verschiedene Körpersysteme s. dort.

   Epitheliale Barrieren, die den Übertritt von Mikroorganismen in den Körper verhindern (inklusive deren Begleitstoffe, wie das Surfactant in der Lunge): Haut, gastrointestinales System, Respirationstrakt, Urogenitaltrakt

   Phagozyten (vor allem neutrophile Granulozyten und Makrophagen) können rasch an jeden beliebigen Entzündungsort rekrutiert werden. Makrophagen sind in das Gewebe übergetretene gereifte Monozyten

   Dendritische Zellen - diese präsentieren Antigene und produzieren Typ-I-Interferone

   Natürliche Killerzellen schützen unmittelbar vor Viren und intrazellulären Bakterien

   Verschiedene Plasmaeiweisse, vor allem des Komplementsystems

   Thrombozyten

  Virusabwehr durch dendritische und natürliche Killerzellen,

  Entzündung zwecks Abtötung von Mikroben durch phagozytäre Leukozyten.

  Blut: Milz

  Nasen-Rachen-Raum: Lymphatischer Rachenring

  Verdauungssystem: Peyer´sche Plaques im Dünndarm, Appendix

  Haut, Schleimhäute, Organe: Lymphknoten.

 

>Abbildung: Schutzfaktoren an der Darmschleimhaut
Nach Eberl G, Inducible lymphoid tissues in the adult gut: recapitulation of a fetal developmental pathway? Nature Rev Immunol 2005; 5: 413-20

---

Schleim, bakterizide Defensine, Neutrophile und Antikörper (sekretorisches IgA) schützen die Schleimhaut

    Näherers s. dort

  Defensine (>Abbildung) sind kleine, cysteinreiche (kationische) Proteine, die sich auf Haut und Schleimhäuten sowie in Neutrophilen-Granula finden und toxisch auf Mikroben wirken. Ihr Plasmaspiegel steigt bei Entzündungen an. Sie scheinen nur bei niedriger Salzkonzentration zu wirken; dies könnte erklären, warum bei zystischer Fibrose die Atemwege leichter geschädigt und infiziert werden.

Defensine erkennen cholesterinarme Membranen (nicht-eukaryotische Zellen - antimikrobielle Wirkung) und anionische Moleküle (z.B. Nukleinsäuren: Wirkung nach Durchdringen bakterieller Zellmembranen). Sie wirken wahrscheinlich durch Perforierung der Bakterienwand, ähnlich den Perforinen oder dem Komplementsystem (Lyse). Defensin aus Neutrophilen veranlasst Epithelzellen, Interleukine abzugeben - diese locken weitere Neutrophile herbei.
 
  Lysozyme (vom c-Typ, nach conventional oder chicken-type) befinden sich in praktisch allen Sekreten und Körperflüssigkeiten (Blutserum, Tränenflüssigkeit, Speichel, Atemtrakt, Zerebrospinalflüssigkeit, Zervixschleim, Fruchtwasser, Milch) und werden von verschiedenen Zellen (Schleimhaut- und Tubulusepithel, Leukozyten u.a.) gebildet. Die Peptidoglykanzellwand gram-positiver Bakterien wird durch Lysozym direkt angegriffen, diejenige gram-negativer Bakterien wird für den Angriff durch Lysozyme durch Faktoren wie Laktoferrin und Defensine vorbereitet.

Mittels Röntgenstrukturanalyse (Röntgenkristallographie) lässt sich der dreidimensionale Aufbau u.a. von Proteinmolekülen aufklären. Lysozym war das erste Enzym, bei dem dies gelang (1965 von David C. Phillips)

  Das eisenbindende, antibakteriell und antiviral wirksame Transferrin Laktoferrin ist sowohl antiviral als auch antimikrobiell aktiv. Außer eisenbindend wirkt es als Peptidase, Nuklease (RNS, DNS) und Tryptaseinhibitor. Laktoferrin kommt u.a. in Tränenflüssigkeit, Speichel, Nasen- und Bronchialsekret, Schweiß, Vaginalsekret, Samenflüssigkeit und in Milch vor.

 

 

     >Abbildung: Toll-like Rezeptoren (TLR)
Nach Joosten LAB, Abdollahi-Roodsaz S, Dinarello CA, O'Neill L, Netea MG. Toll-like receptors and chronic inflammation in rheumatic diseases: new developments. Nature Rev Rheumatol 2016; 12: 344-57

TLR1, 2, 4, 5 und 6 finden sich an der Zellmembran, sie binden u.a. Lipopeptide und Lipopolysaccharide. Flagellin ist ein Protein bakterieller Geißeln (Flagellen).

TLR3, 7, 8 und 9 finden sich auf der Membran von Endosomen, wo sie Nukleinsäuren binden

     Toll-like receptors (TLR) spielen eine Schlüsselrolle bei der Erkennung und Bekämpfung von Infektionen. Man kennt über ein Dutzend TLR's, die sich in Liganden und Wirkungsmechanismen unterscheiden. Sie sind spezifisch gegen bakterielle und virale Komponenten gerichtet und finden sich auf der Zelloberfläche und in Endosomen (>Abbildung) - sie triggern zelluläre Antworten sowohl auf außen gebundene als auch internalisierte Mikroben.

TLRs erkennen funktionale, in der Evolution "konservierte" (kaum mutierende) Bestandteile (z.B. Lipoproteine) von Bakterien, Mykoplasmen und Pilzen, auch Viren (RNS).

TLRs auf Phagozyten triggern verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden und aktivieren Transkriptionsfaktoren, was u.a. Zytokinproduktion auslöst.

 

>Abbildung: Regulation der NK-Zell-Aktivierung
Nach: Kumar V & McNerney ME, A new self: MHC-class-I-independent natural-killer-cell self-tolerance. Nature Rev Immunol 2005; 5: 363-74

NK-Zellen (links) verfügen über inhibitorische Rezeptoren, die im Normalfall durch MHC-I-Moleküle körpereigener Zellen aktiviert werden (Intakte Selbsterkennung, oben). Diese Selbsterkennung ist bei fehlender Anwesenheit von MHC-I ("gestresste" Zelle, Mitte) oder Bindung nicht-körpereigener MHC-I-Moleküle (Fremdzellen, unten) ausgeschaltet und die Zytolyse wird aktiviert.

Dadurch werden schadhafte körpereigene, oder körperfremde, Zellen abgetötet

   Aktivierende Rezeptoren erkennen Oberflächenmoleküle gestresster (infizierter, DNS-beschädigter) Zellen. Solche Liganden werden oft von infizierten Zellen stärker produziert.

   Inhibierende Rezeptoren erkennen MHC-I-Moleküle; diese werden von allen gesunden Zellen exprimiert. Werden inhibitorische Rezeptoren nicht besetzt, aktiviert das die Zelle.

  Das bewerkstelligen sie, indem sie angegriffene Zellen zu Apoptose veranlassen

  NK-Zellen nützen auch Poren, die aus Perforin aufgebaut sind. Perforin ist ein Protein, das von NK-Zellen und zytotoxischen (CD8 positiven) Zellen gebildet, in Granula gespeichert und bei Degranulierung (Ca⁺⁺-abhängig) zu Poren in der Zellmembran der Zielzelle oligomerisieren kann. Dadurch können zytotoxische Stoffe (Granzyme : Proteasen in Granula von zytotoxischen T-Zellen, von Perforin unterstützt) in die angegriffene Zelle eindringen - s. auch dort

  Weiters verfügen NK-Zellen über Fc-Rezeptoren, d.h. sie können Antikörper binden und antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) auslösen.

 

Über Monozyten im weißen Blutbild s. dort

  Über Makrophagen und Eisenhaushalt s. dort.

  Über die Rolle von Leukozyten bei immunologischen Hypersensitivitätsreaktionen s. dort

 

Komplementsystem

>Abbildung: Organisation und Funktionen des Komplementsystems
Nach einer Vorlage in Immunobiology, 6th ed., Garland Science 2005

Das Komplementsystem kann auf mehreren Wegen aktiviert werden (klassischer, alternativer, Lektin-Mechanismus). Immer entstehen dabei C3-Konvertasen. Folge kann Entzündung, Phagozytenaktivierung, Opsonierung und/oder Lyse angegriffener Zellen sein

    MAC = membrane attack complex

  Chemotaxine - sie regen die Freisetzung von Entzündungsmediatoren an (Faktor C5!),

  Opsonine - sie binden an Pathogene und regen die Phagozytose an (Faktor C3b!),

<Abbildung: "Klassischer" Weg der Komplementaktivierung
Nach einer Vorlage in Immunobiology, 6th ed., Garland Science 2005

Komplementfaktor C1 lagert sich an aktivierte (komplementbindende) Antikörper, die an der Oberfläche eines Pathogens gebunden sind, an. Die Bildung von C4b2b führt zu Aktivierung einer (bis um den Faktor 10³) verstärkten C3-Konvertase-Aktivität

  porenbildende Eiweiße - sie lagern sich in die Membran ein (Membran-Angriffskomplex MAC, Membrane attack complex, eine aus den Komplementfaktoren 5, 6, 7, 8 und 9 aufgebaute, schwimmreifenähnliche Struktur, die eine offene Pore in der angegriffenen Zellmembran bildet (<Abbildung).

>Abbildung: Wirkungen des Komplementsystems
Nach einer Vorlage in Roitt / Brostoff / Male, Kurzes Lehrbuch der Immunologie, Thieme 1987

Aktivierung des Komplementsystems bewirkt Entzündung, Kontraktion glatter Muskulatur, Mastzelldegranulation, lymphatische Aktivierung, Phagozytenanregung, Chemotaxis und Lyse angegriffener Zellen

  Es lockt Leukozyten ins Gewebe (Chemotaxis: Beeinflussung der Migration durch extrazelluläre Stoffkonzentrationsgradienten; diese führen zu entsprechenden gerichteten Aktivitäten in der Zelle, was zu Bewegung in oder gegen die Richtung des Konzentrationsgefälles führt, z.B. eines Leukozyten zu einem Entzündungsherd - s. auch unter Diapedese) und

  aktiviert sie zusammen mit Gewebezellen;

  bewirkt Lyse, wenn IgG oder IgM an Antigene binden (komplementbindende Antikörper), und

  wirkt auf Gefäßwände (Vasodilatation), Bronchien (Bronchokonstriktion) u.a.

  Der klassische Weg (<Abbildung) beginnt mit der Bindung des Komplementfaktors C1 an (aktivierte komplementbindende) Antikörper, die an der Oberfläche eines Pathogens gebunden sind.  Es kommt zur schrittweisen Bildung von C4b2b und einer explosionsartigen Aktivierung von C3-Konvertase (C3 ist der quantitativ führende Komplementfaktor) - s. dort.

  Der MB-Lektin-Weg (Lektine sind Proteine, die sich spezifisch an Zellmembranen binden und Reaktionen auslösen): Ein mannosebindendes Lektin (MBL) des Blutplasmas bindet an Mannose auf Bakterienoberflächen. Das aktiviert Serinproteasen, die als MASP (MBL-associated serine proteases) bezeichnet werden. Diese bilden wie im klassischen Weg aus C2 und C4 eine C3-Konvertase.


  Der alternative Wegfunktioniert vergleichsweise langsam und ist immer ein wenig aktiv (er "köchelt dahin"). An mikrobiellen Strukturen werden autokatalytisch kleine Mengen C3b gebildet, unter Beteiligung der Faktoren B und D wird C5 gespalten, und C5b initiiert schließlich die Bildung eines Membran-Angriffskomplexes (MAC, <Abbildung).