Abwehrvorgänge (Immunologie)
 
Funktionen des angeborenen Immunsystems
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay

Chemotaxis: χυμεια = Chemie, τάξις = Ordnung, Aufmarsch
Defensin: defense = Verteidigung
Granzym: aus Granula und Enzym
Laktoferrin:  lacteus = Milch, ferrum = Eisen
Lysozym: λύσις = (Auf)Lösung, ἔνζυμον = Ferment
Peyer'sche Plaques: Johann Conrad Peyer

Phagozyt: φαγεῖν = (fr)essen, κύτος = Höhlung, Gefäß


Angeborene ("unspezifische") Abwehrmechanismen dienen einerseits der Abtötung von Mikroben durch Phagozyten (Entzündung), andererseits der Virusabwehr durch dendritische Zellen sowie natürliche Killerzellen. Diese Immunsysteme kommen ohne "spezifische" (adaptive) Komponenten aus, bedürfen keiner Lernphase und wirken daher unmittelbar nach dem Eindringen von Fremdorganismen in das Innere des Organismus.

Primäre lymphatische Organe dienen dem Nachschub von u.a. Granulozyten (Knochenmark) und Lymphozyten (Thymus); sekundäre haben spezielle Aufgaben an strategisch exponierten Stellen (Lymphknoten, Milz, lymphatische Gewebe in Nasen-Rachen-Raum und Darm).

Die angeborene Immunität verfügt über mehrere Komponenten:
   -- Haut und Schleimhäute als erste Barriere (zusammen mit Begleitstoffen, wie
Surfactant, Defensine, Laktoferrin, Lysozyme)
   -- Phagozyten (Granulozyten, Monozyten, Makrophagen)
   -- Dendritische (antigenpräsentierende) Zellen
   -- Natürliche Killerzellen
   -- Plasmaeiweisse, insbesondere das Komplementsystem.

Das Komplementsystem - rund 20 Plasmaproteine, die vorwiegend als Vorstufe vorliegen - ist ein Hilfsmechanismus, der sowohl die angeborene als auch die adaptive Abwehr unterstützt (daher der Name) und auf verschiedenen Wegen aktiviert werden kann (alternativer, klassischer und Lektin-Weg).


Übersicht Primäre und sekundäre lymphatische Organe Defensine, Lysozyme, Laktoferrin Phagozyten und ihre Rezeptoren Natürliche Killerzellen Monozyten, Makrophagen, Granulozyten  Komplementsystem


>Abbildung: Angeborene und adaptive Abwehr
Nach Dranoff G: Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nature Rev Cancer 2004; 4: 11-22

Das angeborene System stellt die erste Linie der immunologischen Abwehr dar und spricht rasch an: Seine Komponenten (linker Kreis) stehen unmittelbar zur Verfügung. Das adaptive System (rechts) benötigt eine Lernphase und funktioniert mit Verzögerung, dafür spezifisch auf den Angreifer "maßgeschneidert". Natürliche Killerzellen und γδ-T-Lymphozyten sind zytotoxisch und nehmen eine Mittelstellung zwischen angeborenem und adaptivem System ein

Ein Neugeborenes verfügt bereits über ein komplexes immunologisches System, das aber noch weitgehend "unerfahren" (unspezifisch) funktioniert. Dieses angeborene Immunsystem ist genetisch festgelegt und nicht adaptiv, es verleiht einen Schutz, der unabhängig von wechselnden molekularen Eigenschaften potentiell gefährlicher Fremdorganismen funktioniert. Gleichbleibende, für Mikroorganismen typische molekulare Kennzeichen (z.B. Mannose, Lipopolysaccharide) werden vom angeborenen Immunsystem erkannt, und die Abwehr erfolgt rasch und effizient.

Hauptkomponenten der angeborenen Immunität sind

   Epitheliale Barrieren, die den Übertritt von Mikroorganismen in den Körper verhindern (inklusive deren Begleitstoffe, wie das Surfactant in der Lunge): Haut, gastrointestinales System, Respirationstrakt, Urogenitaltrakt

   Phagozyten (vor allem neutrophile Granulozyten und Makrophagen) können rasch an jeden beliebigen Entzündungsort rekrutiert werden. Makrophagen sind in das Gewebe übergetretene gereifte Monozyten

   Dendritische Zellen - diese präsentieren Antigene und produzieren Typ-I-Interferone

   Natürliche Killerzellen schützen unmittelbar vor Viren und intrazellulären Bakterien

   Verschiedene Plasmaeiweisse, vor allem des Komplementsystems

   Thrombozyten



<Abbildung: Dendritische Zellen im Einsatz
Nach einer Vorlage bei Parham P, The Immune System, 3rd ed, Garland 2009

Dendritische Zellen nehmen an der Verletzungsstelle bakterielle Antigene auf und transportieren sie zur Antigenpräsentation über die Lymphbahn in T-Lymphozyten-Zonen peripherer Lymphknoten

Ziel der zellulären Aktionen des angeborenen Immunsystems sind

  Virusabwehr durch dendritische und natürliche Killerzellen,

  Entzündung zwecks Abtötung von Mikroben durch phagozytäre Leukozyten.

  Primäre lymphatische Organe beinhalten die Vorläuferzellen, aus denen Immunzellen nachgebildet werden (Knochenmark, Thymus).

Mit Atemluft, Nahrung etc. gelangen zahllose Mikroorganismen auf die Schleimhäute - manche gelangen auch ins Blut -, von wo aus die sekundären lymphatischen Abwehrposten über mikrobielle Herausforderungen informiert werden. Täglich patrouillieren etwa 500 Milliarden Lymphozyten durch die sekundären lymphatischen Organe des Körpers.

  Diese sekundären lymphatische Gewebe und Organe sind an strategisch wichtigen Stellen postiert:

  Blut: Milz

  Nasen-Rachen-Raum: Lymphatischer Rachenring

  Verdauungssystem: Peyer´sche Plaques im Dünndarm, Appendix

  Haut, Schleimhäute, Organe: Lymphknoten.

Hier fangen sie eindringende Pathogene ab und helfen die Aktivität des Immunsystems in einer Weise zu koordinieren, die spezifisch Rücksicht auf die jeweilige Bedrohung nimmt. Durch die Erkennung bestimmter Antigene entsprechend aktivierte B- und T-Lymphozyten verstärken dabei gegenseitig ihre Wirksamkeit.



>Abbildung: Schutzfaktoren an der Darmschleimhaut
Nach Eberl G, Inducible lymphoid tissues in the adult gut: recapitulation of a fetal developmental pathway? Nature Rev Immunol 2005; 5: 413-20

Schleim, bakterizide Defensine, Neutrophile und Antikörper (sekretorisches IgA) schützen die Schleimhaut    Näherers s. dort

Die Körperoberfläche wird durch mechanische Intaktheit und chemische Faktoren geschützt. Letztere greifen die Bakterienwand an:

  Defensine (>Abbildung) sind kleine, cysteinreiche (kationische) Proteine, die sich auf Haut und Schleimhäuten sowie in Neutrophilen-Granula finden und toxisch auf Mikroben wirken. Ihr Plasmaspiegel steigt bei Entzündungen an. Sie scheinen nur bei niedriger Salzkonzentration zu wirken; dies könnte erklären, warum bei zystischer Fibrose die Atemwege leichter geschädigt und infiziert werden.

Defensine erkennen cholesterinarme Membranen (nicht-eukaryotische Zellen - antimikrobielle Wirkung) und anionische Moleküle (z.B. Nukleinsäuren: Wirkung nach Durchdringen bakterieller Zellmembranen). Sie wirken wahrscheinlich durch Perforierung der Bakterienwand, ähnlich den Perforinen oder dem Komplementsystem (Lyse). Defensin aus Neutrophilen veranlasst Epithelzellen, Interleukine abzugeben - diese locken weitere Neutrophile herbei.
 
  Lysozyme (vom c-Typ, nach conventional oder chicken-type) befinden sich in praktisch allen Sekreten und Körperflüssigkeiten (Blutserum, Tränenflüssigkeit, Speichel, Atemtrakt, Zerebrospinalflüssigkeit, Zervixschleim, Fruchtwasser, Milch) und werden von verschiedenen Zellen (Schleimhaut- und Tubulusepithel, Leukozyten u.a.) gebildet. Die Peptidoglykanzellwand gram-positiver Bakterien wird durch Lysozym direkt angegriffen, diejenige gram-negativer Bakterien wird für den Angriff durch Lysozyme durch Faktoren wie Laktoferrin und Defensine vorbereitet.

Andere Faktoren entziehen den Mikroben essentielle Stoffe, z.B.:

  Das eisenbindende, antibakteriell und antiviral wirksame Transferrin Laktoferrin ist sowohl antiviral als auch antimikrobiell aktiv. Außer eisenbindend wirkt es als Peptidase, Nuklease (RNS, DNS) und Tryptaseinhibitor. Laktoferrin kommt u.a. in Tränenflüssigkeit, Speichel, Nasen- und Bronchialsekret, Schweiß, Vaginalsekret, Samenflüssigkeit und in Milch vor.

Die Intaktheit von Haut und Schleimhäuten (Nase, Rachen, Nebenhöhlen, Luftwege, Verdauungs- und Urogenitaltrakt) erschweren das Eindringen von Infektionserregern in den Körper (erste Verteidigungslinie der Abwehr). In der Haut tragen dazu der niedrige pH-Wert (≈5,5) und die Zusammensetzung des Schweißes bei. Physiologisch vorhandene Mikroorganismen (Mikrobiom, residente Flora) verteidigen darüber hinaus ihren Lebensbereich gegenüber anderen, potentiell ("fakultativ") schädlichen und beugen z.B. Pilzbefall vor.

Akzessorische Zellen: Zu Immunzellen, welche Funktionen des unspezifischen Immunsystems übernehmen, aber auch dem adaptiven Teil des Systems zuarbeiten, gehören Granulozyten und Monozyten im Blut (zirkulierende Zellen) sowie Makrophagen, dendritische Zellen und Mastzellen außerhalb des Kreislaufs (gewebeständige Zellen). Diese stammen allesamt aus der myeloischen Zelllinie. Auch die aus der lymphoiden Zellinie stammenden natürliche Killerzellen werden zur akzessorischen Gruppe gezählt.
 

<Abbildung: Rezeptoren auf Alveolarmakrophagen
Nach: Hussell T, Bell TJ. Alveolar macrophages: plasticity in a tissue-specific context. Nature Rev Immunol 2014; 14: 81-93

Bindung an Rezeptoren steuert die Phagozytose. Die internalisierten Bakterien gelangen in Phagolysosomen und werden dort zerstört. Der Phagozyt reagiert mit Effektormechanismen: Bildung von Sauerstoffradikalen und Stickoxiden ("respiratory burst"), Behinderung des Wachstums weiterer Bakterien durch Bildung antibakterieller Proteine (Defensine, Lysozym, Laktoferrin, kationische Peptide), sowie Gefäßwirkung und Ödembildung (Prostaglandine, Leukotriene, thrombozytenaktivierender Faktor).

Einige Rezeptoren haben aktivierende, andere inhibierende Wirkung: Toll-like Rezeptoren (TLR) erkennen PAMPs, zusammen mit ihren Korezeptoren MD2 und CD14. Zytokinrezeptoren erkennen z.B. Tumorrnekrosefaktor (TNF), interleukin-1β (IL-1β) und interferon-γ, was den Entzündungsprozess anregt. Dieser wird andererseits blockiert durch Mediatoren wie IL-10 und transforming growth factor-β (TGFβ).

IFNGR, interferon-γ receptor
 
  IL-1R, IL-1 receptor     SIRPα, signal-regulatory protein-α     TGFβR, TGFβ-Rezeptor    TNFR, TNF-Rezeptor

Phagozyten verfügen in ihrer Zellmembran über spezielle Rezeptoren, mit denen sie Mikroorganismen binden und deren Phagozytose auslösen können. Hier gibt es vor allem zwei Rezeptortypen:

  Mustererkennungsrezeptoren (Pattern Recognition Receptors, PRRs). Diese erkennen molekulare Muster (Pathogen-associated molecular patterns, PAMPs), die für die Mikroben lebenswichtig (und nicht beliebig austauschbar) sind. Man spricht auch von Microbe-associated molecular patterns (MAMPs).

Fast alle Krankheitserreger können auf diese Weise erkannt und abgewehrt werden. Wegen der großen Verbreitung der PAMPs / MAMPs in der Welt der Prokaryonten ist der Mechanismus allerdings ziemlich unspezifisch. Aktivierung von PRRs löst Entzündung aus, u.a. durch Aktivierung des Komplementsystems. Zu diesen Rezeptoren zählen Mannose- (Lektin-), Scavenger- und Dectin-1-Rezeptoren.


     >Abbildung: Toll-like Rezeptoren (TLR)
Nach Joosten LAB, Abdollahi-Roodsaz S, Dinarello CA, O'Neill L, Netea MG. Toll-like receptors and chronic inflammation in rheumatic diseases: new developments. Nature Rev Rheumatol 2016; 12: 344-57

TLR1, 2, 4, 5 und 6 finden sich an der Zellmembran, sie binden u.a. Lipopeptide und Lipopolysaccharide. Flagellin ist ein Protein bakterieller Geißeln (Flagellen). TLR3, 7, 8 und 9 finden sich auf der Membran von Endosomen, wo sie Nukleinsäuren binden
     Toll-like receptors (TLR) spielen eine Schlüsselrolle bei der Erkennung und Bekämpfung von Infektionen. Man kennt über ein Dutzend TLR's, die sich in Liganden und Wirkungsmechanismen unterscheiden. Sie sind spezifisch gegen bakterielle und virale Komponenten gerichtet und finden sich auf der Zelloberfläche und in Endosomen (>Abbildung) - sie triggern zelluläre Antworten sowohl auf außen gebundene als auch internalisierte Mikroben.

TLRs erkennen funktionale, in der Evolution "konservierte" (kaum mutierende) Bestandteile (z.B. Lipoproteine) von Bakterien, Mykoplasmen und Pilzen, auch Viren (RNS).

TLRs auf Phagozyten triggern verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden und aktivieren Transkriptionsfaktoren, was u.a. Zytokinproduktion auslöst.
 
Weiters kennt man NOD-like receptors (NLR), die mikrobielle molekulare Muster im Zytoplasma erkennen (NOD: Nucleotide binding / oligomerization domain) und bei deren Bindung Immunmechanismen aktivieren, etwa die Sekretion von Zytokinen wie TNFα oder Interleukinen (<Abbildung).


<Abbildung: NOD1 identifiziert bakteriell induzierte Veränderungen des Zytosketellts
Nach Mostowy S, Shenoy AR. The cytoskeleton in cell-autonomous immunity: structural determinants of host defence. Nature Rev Immunol 2015; 15: 559-73

Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1 (NOD1) reagiert mit dem G-Protein RAC1 und weiteren Komponenten, das Ergebnis ist die Expression von IL-8 und TNF

  Opsoninbindende Rezeptoren: Diese erkennen verschiedene opsonisierende Liganden (auf Bakterien), wie den Fc-Anteil von Antikörpern, Komplementfaktoren, mannosebindendes Lektin (MBL) oder Surfactant-Protein.
 
Phagozytose wird durch Opsonierung erleichtert; Phagozyten zerstören die angegriffenen Mikroorganismen einerseits durch Abbau in den Phagolysosomen, andererseits mittels toxischer Metabolite (Radikale und NO) und direkt bakterizider kationischer Proteine und Peptide.

NO wirkt toxisch auf Bakterien, Protozoen, Würmer, Pilze und bestimmte Tumorzellen, indem es eisenhaltige Enzyme in den angegriffenen Zellen blockiert oder DNS oxydativ beschädigt (über Peroxynitrit) bzw. desaminiert.



Der russische Forscher Elias Metschnikow erhielt 1908 zusammen mit Paul Ehrlich "in Anerkennung ihrer Arbeiten über die Immunität" den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Er konnte u.a. beobachten, wie in Seesternlarven eingestochene Baumnadeln von Zellen umringt und aufgelöst wurden. Er nannte diese Zellen (nach Konsultation mit dem sprachlich besonders versierten Zoologen Carl Claus) Phagozyten, also "Fresszellen". Heute weiss man, dass zu den Aufgaben der Phagozyten auch die Antigenpräsentation an T-Lymphozyten gehört.


>Abbildung: Regulation der NK-Zell-Aktivierung
Nach: Kumar V & McNerney ME, A new self: MHC-class-I-independent natural-killer-cell self-tolerance. Nature Rev Immunol 2005; 5: 363-74

Intakte Selbsterkennung verhindert NK-Zell-Aktivierung (oben). Fehlendes ("gestresste" Zelle) oder 'fremdes' MHC-I-Molekül aktiviert die Zytolyse (Mitte und unten)

  Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) erkennen "gestresste" Körperzellen. Antikörper und MHC sind dazu - im Gegensatz zu Killer-T-Zellen - nicht notwendig, dadurch sind sehr rasche Immunantworten möglich.

NK-Zellen sind aus dem Knochenmark stammende, kurzlebige (≈1 Woche) Lymphozyten ohne T-Zell-, aber mit anderen Rezeptoren (>Abbildung oben). Sie machen 10-15% der peripheren Lymphozytenpopulation aus und werden auch als große granuläre Lymphozyten bezeichnet, weil sie groß sind und reichlich azurophile Granula enthalten.

Das Gleichgewicht der Reizung aktivierender und inhibierender Rezeptoren in der Membran von NK-Zellen bestimmt deren Aktivierungsgrad. Aktivierende Rezeptoren können den "Kill"-Mechanismus anregen, inhibierende diesen unterdrücken.

   Aktivierende Rezeptoren erkennen Oberflächenmoleküle gestresster (infizierter, DNS-beschädigter) Zellen. Solche Liganden werden oft von infizierten Zellen stärker produziert.

   Inhibierende Rezeptoren erkennen MHC-I-Moleküle; diese werden von allen gesunden Zellen exprimiert. Werden inhibitorische Rezeptoren nicht besetzt, aktiviert das die Zelle.
 
Die Aktivität von NK-Zellen richtet sich gegen infizierte oder Tumorzellen - ohne vorangegangenen Antigenkontakt. Die Erkennung erfolgt mittels ihres Membranproteins CD16, das als Fc-Rezeptor für IgG dient. Auf diese Weise lysieren NK-Zellen Zielzellen, gegen die solche IgG gerichtet sind, entfalten also antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität.

In intaktem Gewebe sind NK-Zellen kaum vorhanden (und dort inaktiv), sie sammeln sich in entzündeten Regionen an. Dort werden sie durch Interferone (IFN α und β) aktiviert, setzen Zytokine (z.B. IFN-γ) frei (wie T-Helferzellen) und können (wie T-Killerzellen) virusinfizierte oder Krebszellen ebenso abtöten wie Bakterien, Parasiten oder Pilze.



  Das bewerkstelligen sie, indem sie angegriffene Zellen zu Apoptose veranlassen

  NK-Zellen nützen auch Poren, die aus Perforin aufgebaut sind. Perforin ist ein Protein, das von NK-Zellen und zytotoxischen (CD8 positiven) Zellen gebildet, in Granula gespeichert und bei Degranulierung (Ca++-abhängig) zu Poren in der Zellmembran der Zielzelle oligomerisieren kann. Dadurch können zytotoxische Stoffe (Granzyme : Proteasen in Granula von zytotoxischen T-Zellen, von Perforin unterstützt) in die angegriffene Zelle eindringen - s. auch dort

  Weiters verfügen NK-Zellen über Fc-Rezeptoren, d.h. sie können Antikörper binden und antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) auslösen.
 
Durch die Freisetzung von Zytokinen werden z.B. Makrophagen aktiviert (s. unten), was diese wiederum zur Produktion von TNF und Interleukin 12 anregt. So ergibt sich eine positive Rückkopplung, da NK-Zellen durch diese Zytokine weiter angeregt werden und proliferieren.

   Monozyten werden im roten Knochenmark gebildet und wandern über den Blutkreislauf in die Peripherie, wo sie gegebenenfalls zu Makrophagen heranreifen. Sie beteiligen sich an Phagozytose und Antigenpräsentation (unspezifische und spezifische Abwehr), werden in der roten Milzpulpa gespeichert und von dort vor allem bei akuten Entzündungen freigesetzt. 1-3 Tage zirkulieren sie im Kreislauf als Vorläufer von Makrophagen sowie dendritischen Zellen, die dann für Wochen bis Monate im Gewebe aktiv sind.
 
     Über Monozyten im weißen Blutbild s. dort
 
  Makrophagen finden sich vor allem im Gewebe der Haut, der Lunge und des Darms, wo sie "vor sich hin phagozytieren" (z.B. Zelltrümmer: Pro Sekunde stirbt etwa eine Million Zellen im Körper ab) und gleichzeitig auf potentielle Pathogene warten (Haut und Schleimhäute als erste Verteidigungslinie!). Makrophagen bilden Zytokine, einschließlich Interleukinen und Interferon.

Normalerweise liegt keine mikrobielle Herausforderung vor, die Makrophagen sind im "Ruhezustand". Treten hingegen Signale auf, die eine Verletzung der ersten Verteidigungslinie signalisieren, werden Makrophagen aktiviert (durch Signalstoffe wie IFN-γ, das vor allem aus Helfer-T-Zellen und NK-Zellen stammt) und erhöhen die Zahl der MHC-II-Moleküle in ihrer Außenmembran. Auf diese Weise präsentieren Makrophagen den T-Helferzellen Bruchstücke phagozytierter "Angreifermoleküle".

Der "alerte" Zustand der Makrophagen kann durch die Anwesenheit bakterienspezifischer Moleküle, z.B. Lipopolysaccharid, noch weiter gesteigert werden (Hyperaktivierung). Dann erhöht sich die Zahl der Lysosomen (erhöhte Phagozytosekapazität) und der Makrophage setzt Tumornekrosefaktor frei, was virusbefallene Zellen abtötet und das Immunsystem weiter anregt.

Makrophagen sind routinemäßige Phagozytierer und haben immunologische "Melderfunktion".

Es gibt sehr unterschiedlich wirkende Makrophagen; so können die einen entzündungsauslösend (proinflammatorisch), andere hingegen entzündungshemmend wirken. Erstere tragen unter Umständen zu schon vorhandenen Gewebeschäden weiter bei (Entzündung, Fribrosierung), während sich letztere an Reparatur- und Regenerierungvorgängen beteiligen (z.B. in einer durch Minderdurchblutung geschädigten Niere).



<Abbildung: Phagozytose
Nach einer Vorlage bei biotechhelpline16.blogspot.co.at

1, Chemotaxis und Anhaftung an den Phagozyt    2, Endozytose    3, Bildung eines Phagosoms    4, Fusion mit Lysosom    5, enzymatischer Abbau der Mikrobe / des Partikels    6, Residualkörperchen mit unverdaulichem Material    7, Exozytose

Bei einem mikrobiellen Angriff mischen sich Makrophagen in das Kampfgeschehen ein, auf aggressives Phagozytieren sind aber vor allem neutrophile Granulozyten (polymorphonukleäre Leukozyten) spezialisiert:

   Neutrophile Granulozyten (>90 % aller Granulozyten) haben im Blut eine Lebensdauer von lediglich einigen Tagen, sie sterben durch Apoptose. Sie präsentieren keine Antigene (wie Makrophagen), sondern sind ausschließlich auf Abwehr spezialisiert.

Einmal aktiviert, sind sie innerhalb einer halben Stunde voll "aufgerüstet" - aber noch inaktiv - im Blut unterwegs. In entzündetem Gewebe treten sie aus der Blutbahn aus und setzen sowohl chemische Kampfstoffe (aus ihren Granula) als auch Signalstoffe (Zytokine) frei. Sie phagozytieren abgestorbene Körperzellen, Bakterien oder auch Fremdzellen.

Die begrenzte Lebenszeit aktivierter neutrophiler Granulozyten mindert das Risiko gewebeschädigender Nebeneffekte.

   Eosinophile Granulozyten (2-4%) zerstören Parasiten und modulieren Entzündungsprozesse in geschädigtem Gewebe. Sie sind dicht mit Antikörper-Rezeptoren bestückt; wenn sie Antikörper (IgE) binden, entladen sie ihre toxischen Granula in ihre Umgebung, vor allem zur Abwehr IgE-markierter Parasiten. Ihre Reizung bedingt Degranulierung mit Freisetzung von kationischen Proteinen, Sauerstoffradikalen (reactive oxygen species ROS) wie Superoxide, Peroxide und Hypobromit; ferner Eikosanoiden, Elastase und anderen Enzymen, Wachstumsfaktoren und Zytokinen.

  Auch basophile Granulozyten (<1%) beteiligen sich an der Parasiten-Bekämpfung. Sie können (wie Mastzellen) durch Degranulation Heparin und Histamin freisetzen, was gerinnungshemmend und vasodilatierend wirkt, die Kapillarpermeabilität steigert und an der Entstehung von Schmerz und Entzündungsprozessen mitwirkt. Weiters sezernieren sie bei Bedarf Interleukine.

Sowohl eosinophile als auch basophile Granulozyten beteiligen sich an Entzündungsvorgängen und Parasitenabwehr.

  Über die Rolle von Leukozyten bei immunologischen Hypersensitivitätsreaktionen s. dort
 
  Schließlich beteiligen sich auch Thrombozyten an der Abwehr von Mikroben ( s. dort).


Komplementsystem


>Abbildung: Organisation und Funktionen des Komplementsystems
Nach einer Vorlage in Immunobiology, 6th ed., Garland Science 2005

MAC = membrane attack complex

Die insgesamt mehr als 20 Komplementfaktoren sind ein normaler Bestandteil des Blutplasmas, wo sie vorwiegend als Vorstufe vorliegen und enzymatisch aktiviert werden müssen, um wirksam zu werden (ähnlich den Komponenten des Gerinnungssystems).

Das Komplementsystem gehört mit Akutphasenproteinen und Zytokinen zu den löslichen Komponenten der angeborenen Abwehr. Wird das Komplementsystem aktiviert, entstehen Konvertasen (C3- und C5-Konvertase), welche als Proteasen Effektormoleküle freisetzen.

Solche Effektormoleküle sind

  Chemotaxine - sie regen die Freisetzung von Entzündungsmediatoren an (Faktor C5!),

  Opsonine - sie binden an Pathogene und regen die Phagozytose an (Faktor C3b!),
 

<Abbildung: "Klassischer" Weg der Komplementaktivierung
Nach einer Vorlage in Immunobiology, 6th ed., Garland Science 2005

Komplementfaktor C1 lagert sich an aktivierte (komplementbindende) Antikörper, die an der Oberfläche eines Pathogens gebunden sind, an. Die Bildung von C4b2b führt zu Aktivierung einer (bis um den Faktor 103) verstärkten C3-Konvertase-Aktivität
  porenbildende Eiweiße - sie lagern sich in die Membran ein (Membran-Angriffskomplex MAC, Membrane attack complex, eine aus den Komplementfaktoren 5, 6, 7, 8 und 9 aufgebaute, schwimmreifenähnliche Struktur, die eine offene Pore in der angegriffenen Zellmembran bildet (<Abbildung).

Auf diese Weise wird ein freier Austausch zwischen intra- und extrazellulären Komponenten ermöglicht; die angegriffenen Pathogene verlieren ihre zelluläre Kompartimentierung und werden dadurch zerstört.


Konzentrationsbereiche, Aktivierungsprodukte und Funktionen der wichtigsten Komplementfaktoren
Nach: Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS, Cellular and Molecular Immunology, 2nd ed., Saunders 1994
Komponente
Konzentration
im Serum
(µg/ml, gerundet)
Aktivierungsprodukt
Funktion
C1q
75

bindet an Fc
C1r
50
aktives C1r
spaltet C1s
C1s
50
aktives C1s
spaltet C4 und C2
C4
200-500
C4a, C4b
C4a: Anaphylatoxin
C4b: bindet an aktivierende Oberflächen → Teil der C3-Konvertase
C2
20
C2a, C2b
Serinprotease: Teil der C3- und C5-Konvertase
C3
550-1200
C3a, C3b
C3a: Anaphylatoxin
C3b: Opsonin, bindet an aktivierende Oberflächen → Teil der C3-Konvertase
C5
70
C5a, C5b
C5a: Anaphylatoxin
C5b: startet MAC-Konfiguration
C6
60

MAC-Komponente
C7
60

MAC-Komponente
C8
60

MAC-Komponente
C9
60

MAC-Komponente, Polymerate bildet Membranporen
Faktor B
200
Ba/Bb
Bb: Serinprotease: Teil der C3- und C5-Konvertase
Faktor D
1-2
akt. D
aktiv im Kreislauf, spaltet Faktor B
Properdin
25

stabilisiert C3-Konvertase des alternativen Wegs



>Abbildung: Wirkungen des Komplementsystems
Nach einer Vorlage in Roitt / Brostoff / Male, Kurzes Lehrbuch der Immunologie, Thieme 1987


Das Komplementsystem hat zahlreiche Funktionen:

  Es lockt Leukozyten ins Gewebe (Chemotaxis: Beeinflussung der Migration durch extrazelluläre Stoffkonzentrationsgradienten; diese führen zu entsprechenden gerichteten Aktivitäten in der Zelle, was zu Bewegung in oder gegen die Richtung des Konzentrationsgefälles führt, z.B. eines Leukozyten zu einem Entzündungsherd - s. auch unter Diapedese) und

  aktiviert sie zusammen mit Gewebezellen;

  bewirkt Lyse, wenn IgG oder IgM an Antigene binden (komplementbindende Antikörper), und

  wirkt auf Gefäßwände (Vasodilatation), Bronchien (Bronchokonstriktion) u.a.
 


<Abbildung: Schrittweiser Aufbau des MAC (membrane attack complex)
Nach
Bayly-Jones C, Bubeck D, Dunstone MA. The mystery behind membrane insertion: a review of the complement membrane attack complex. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2017 Aug 5; 372

Der Vorgang beginnt mit der Spaltung von C5 durch die membranständige C5-Konvertase. Dann bindet C6 an das labile C5b und C7 an das so entstandene C5b6, wodurch C5b7 an die Membran verankert wird. Anschließend lagert sich das heterotrimere C8 an, C5b8 entsteht und beginnt die Membranpenetration. Schließlich werden mehrere C9-Moleküle zur Bildung des fertigen Membrane attack complex integriert

Die Aktivierung des Komplementsystems kann auf drei Wegen erfolgen:

  Der klassische Weg (<Abbildung) beginnt mit der Bindung des Komplementfaktors C1 an (aktivierte komplementbindende) Antikörper, die an der Oberfläche eines Pathogens gebunden sind.  Es kommt zur schrittweisen Bildung von C4b2b und einer explosionsartigen Aktivierung von C3-Konvertase (C3 ist der quantitativ führende Komplementfaktor) - s. dort.

  Der MB-Lektin-Weg (Lektine sind Proteine, die sich spezifisch an Zellmembranen binden und Reaktionen auslösen): Ein mannosebindendes Lektin (MBL) des Blutplasmas bindet an Mannose auf Bakterienoberflächen. Das aktiviert Serinproteasen, die als MASP (MBL-associated serine proteases) bezeichnet werden. Diese bilden wie im klassischen Weg aus C2 und C4 eine C3-Konvertase.

Fehlen des MBL führt zu Infektionsneigung schon in der frühen Kindheit.

  Der alternative Wegfunktioniert vergleichsweise langsam und ist immer ein wenig aktiv (er "köchelt dahin"). An mikrobiellen Strukturen werden autokatalytisch kleine Mengen C3b gebildet, unter Beteiligung der Faktoren B und D wird C5 gespalten, und C5b initiiert schließlich die Bildung eines Membran-Angriffskomplexes (MAC, <Abbildung).
 
Regulierung und Selbstbeschränkung: Proteolytische Abläufe, die im Rahmen des Komplementsystems aktiviert werden, bleiben auf die Oberfläche der angegriffenen Pathogene beschränkt. Aktivierte Komplementfaktoren werden rasch unschädlich gemacht, z.B. durch die körpereigenen Membranfaktoren CD55 und CD46. Solche Faktoren sind Regulatoren des Komplementsystems.


Eine Reise durch die Physiologie


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