Abwehrvorgänge (Immunologie)
 
Phasen der spezifischen Immunabwehr
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay

Antigen: Antibody generating
Epitop: ἐπί = auf, bei; τόπος = Ort
Opsonierung: ὀψωνἰαζω = mit Speise versorgen
Der Ablauf einer Reaktion des adaptiven Immunsystems auf eine immunologische Herausforderung kann in drei Phasen gedacht werden:

   -- einer afferenten Phase, in der von Zellen prozessierte Peptidbruchstücke - an MHC-Moleküle angelagert - so lange präsentiert werden, bis Lymphozyten mit passenden T-Rezeptoren ankoppeln

   -- einer Induktionsphase, in der sich angeregte Lymphozyten (T-Zellen, B-Zellen) vermehren (Klonselektion)

   -- einer efferenten Phase, in der verschiedene Subpopulationen (Helfer- und andere T-Zellen) spezifische Abwehrmechanismen abwickeln.

Nach Abschluss der efferente Phase unterliegen die meisten Lymphozyten der Apoptose (sie werden nicht weiter benötigt), einige werden hingegen zu memory cells, und diese beschleunigen die spezifische Immunantwort im Falle einer wiederholten Infektion mit gleichen Antigenträgern (Epitop) um das 10- bis 100-fache (immunologisches Gedächtnis).


Adaptive Immunität Afferente Phase Induktionsphase Efferente Phase  Immunologisches Gedächtnis
 

>Abbildung: Sequenz der Phasen spezifischer Immunantwort
Man kann drei Phasen unterscheiden: Eine afferente, bei der Lymphozyten alarmiert werden; eine Induktionsphase, bei der eine große Zahl von Effektorzellen entsteht; und eine efferente, in der sich diese spezialisierten Immunzellen zum Kampfort begeben
Adaptive Immunität: Schafft es das angeborene Immunsystem nicht, potentielle Krankheitserreger schon auf Haut und Schleimhäuten in Schach zu halten und am Eindringen in den Körper zu hindern, und erweisen sich nicht-adaptive (angeborene, "unspezifische") Kontrollmechanismen als nicht ausreichend wirksam gegen eine Infektion, dann kommt es zur Aktivierung adaptiver ("spezifischer") Immunantworten. Kennzeichnend ist dabei das Auftreten erregerspezifischer Rezeptoren.

Zwischen angeborenem und adaptivem System gibt es mehrfache Überschneidungen bzw. Kooperationen:

Zunächst stellen sich den Erregern phagozytierende Zellen in den Weg. Im Gewebe stehen Makrophagen und dendritische Zellen (<Abbildung) bereit, dazu kommen aus dem Blut ausgerückte Granulozyten.

Makrophagen und dendritische Zellen erkennen Erreger über die gleichen Rezeptoren: Toll-ähnliche Rezeptoren sowie den DC-Faktor DEC-205 (auch: LY75, DC205; bindet dieser einen Infektionserreger, wird dessen Phagozytose gestartet).
   

<Abbildung: Dendritische Zellen und afferente Phase der Immunantwort
Nach einer Vorlage in Hof / Dörries, Medizinische Mikrobiologie, 5. Aufl. Duale Reihe, Thieme 2014
Dendritische Zellen können Erreger im Gewebe binden und verarbeiten (links): TLR  (toll-like receptors) aktivieren die Zelle zur Abwanderung über Lymphbahnen, DEC-205-Rezeptoren vermitteln die Phagozytose, deren Peptidfragmente über MHC-Moleküle präsentiert werden.

Im Lymphknoten (rechts) exprimiert die dendritische Zelle immunstimulatorische (B5, CD40) und adhäsionsfördernde Moleküle (DC-SIGN, ICAM-1, LFA-3). Antigene Peptide werden T-Lymphozyten an MHC-Moleküle gebunden präsentiert

Die Mobilisierung der dendritischen Zellen (Loslösung und Transport über die Lymphbahn in sekundäres lymphatisches Gewebe) wird von mehreren Faktoren ausgelöst bzw. verstärkt:

     TNF-α aus aktivierten Makrophagen,

     Aktivierung verschiedener Rezeptoren (Mannoserezeptor, DEC-205, Komplementrezeptoren) und

     Zytokine, die zum Teil autokrin-verstärkend auf die gereizte Zelle einwirken.

Diese exprimiert darauf vermehrt MHC-Moleküle, an denen sie Peptidbruchstücke aus dem lysosomalen Erregerabbau präsentieren kann.


  Afferente Phase einer spezifischen Immunantwort

Damit beginnt der Prozess der spezifischen Erkennung und Abwehr: Im Lymphknoten werden die Peptide - an MHC gebunden - vorbeiwandernden T-Lymphozyten so lange hergezeigt, bis solche mit passenden T-Rezeptoren "hängenbleiben" und sich zu vermehren beginnen (Klonselektion). Außerdem werden die Lymphozyten von Faktoren der dendritische Zelle angeregt (B7-Moleküle - diese gehören zur Immunglobulin-Superfamilie).

Dass naive rezirkulierende T-Lymphozyten in den Lymphknoten gelangen, ist ebenfalls molekular gesteuert: Mit ihren Selektin- und LFA-1-Membranmolekülen binden sie an Adressine und ICAM-1 des Gefäßendothels (Selektin-Adressin locker, LFA-1-ICAM-1-Bindung fester) und wandern durch das Endothel in den Lymphknoten ein.

Mehrfache Passung. Die Anhaftung an dendritische Zellen erfolgt dann über mehrere Molekülpaare: LFA-1-ICAM-1; ICAM-2-DC-SIGN; CD-2-LFA-3. Der T-Zell-Rezeptor (TCR) prüft indes, wie gut er mit dem molekularen MHC-Peptid-Komplex zusammenpasst.

Solange die "Passform" nicht befriedigend ist, bleiben die interzellulären Kontakte lose; Lymphozyt für Lymphozyt "pilgert" an den dendritischen (antigenpräsentiertenden) Zellen vorbei und löst sich wieder ab - bis der "richtige Partner" gefunden ist. In diesem Fall werden die Bindungskräfte verstärkt, die T-Zelle bleibt stationär und wird antigenspezifisch stimuliert.



 

>Abbildung: Phasen der adaptiven Immunantwort
Nach: Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S, Cellular and Molecular Immunology, 6ed Saunders Elsevier 2007
Auf die Erkennung der Antigene folgt Differenzierung und klonale Expansion. Nach Eliminierung der Antigene durch zelluläre und humorale Abwehr nimmt die Zahl der Effektorzellen wieder ab (Kontraktion), ein immunologisches Gedächtnis bleibt bestehen

  Induktionsphase

In der Induktionsphase wird eine Antwort der Lymphozyten (T-Zellen, B-Zellen) auf die antigene Stimulation hin angeregt.

Haben naive T-Zellen ihren molekularen Bindungspartner (passender MHC-Peptid-Komplex) gefunden, reicht das noch nicht zu ihrer Aktivierung. Diese bedarf zusätzlicher Wechselwirkungen: Neben der TCR-MHC-Passung ("Signal 1") muss mindestens auch CD28 des Lymphozyten mit B7-Molekülen der dendritischen Zelle interagieren ("Signal 2").

Erst dann beginnen sich die (selektionierten) Lymphozyten zu teilen (Proliferationsphase) und IL-2 zu bilden, was ihre Vermehrung autokrin stimuliert. Das Ergebnis sind (nach einigen Tagen) tausende T-Lymphozyten mit identischen Antigenrezeptoren (klonale Selektion), die sich zu Effektorzellen entwickelt haben.

Ähnliches trifft auf die Stimulation von B-Zellen zu. Naive B-Lymphozyten treten aus dem Blutkreislauf in sekundäre lymphatische Gewebe aus, wo sie durch T-Zell-abhängige Bereiche hindurch zu B-Zell-Zonen gelangen.

Treffen sie hier auf passende Antigene , exprimieren sie vermehrt Chemokinmoleküle und Adhäsionsrezeptoren, was ihre Verweildauer in der T-Zell-Zone verlängert. Dies erhöht die Effizienz der Wechselwirkung mit bereits antigenspezifisch aktivierten CD4+-T-Zellen (wobei dasselbe Antigen erkannt werden muss!).

Die B-Zelle erkennt antigene Epitope direkt im Extrazellulärraum (sie bindet u.U. auch ganze Viren) - die T-Zelle nur im Kontext mit MHC-Molekülen (MHC-Restriktion). Die B-Zelle kann auch zur antigenpräsentierenden Zelle werden (und dann alle möglichen Abbauprodukte z.B. eines internalisierten Virus herzeigen).

Effektor-Lymphozyten verlassen den Lymphknoten und gelangen über das Lymphgefäßsystem in die Blutbahn. Von hier aus können sie praktisch jede Stelle des Körpers erreichen - insbesondere natürlich dort, wo sie benötigt werden (infiziertes Gewebe).


  Efferente Phase (Effektorphase) einer spezifischen Immunantwort

Dort können Effektor-Lymphozyten wieder in das Gewebe austreten (homing), und zwar antigen-unabhängig. So können auch Lymphozyten extravasieren, die gar keine antigenspezifischen Rezeptoren haben; dennoch stürzen sie sich in die Schlacht. Lymphozyten ohne passende Rezeptoren verlassen allerdings bald wieder den Ort des Getümmels.

An der efferenten Phase der Immunabwehr sind zelluläre und humorale Komponenten beteiligt, deren Funktion auf den folgenden Seiten genauer beschrieben wird: Lymphozyten (B-Effektorzellen, die Antikörper bilden; zytotoxische CD8+-T-Zellen; CD4+-T-Helferzellen), Komplementfaktoren, Zytokine.

  CD4+-T-Effektorzellen (Helferzellen) üben ihre Funktion durch die Sekretion von Zytokinen aus. Sie werden in TH-Subklassen (T-Helfer) eingeteilt, die unterschiedliche Funktionen erfüllen:
 

<Abbildung: Interaktion TH1-Zelle / Makrophage
Nach einer Vorlage in Hof / Dörries, Medizinische Mikrobiologie, 5. Aufl. Duale Reihe, Thieme 2014
Widerstehen Infektionserreger der Phagozytose, verstärken TH1-Zellen die Abwehrpotenz der Phagozyten (hier: Makrophagen)

  TH1-Zellen regulieren Entzündungsprozesse und interagieren mit antigenpräsentierenden Makrophagen. Molekulare Brückenbildungen (T-Zell-Rezeptor und antigenbeladenes MHC-II, CD40-CD40-Ligand) und Interferon-γ (IFN-γ) regen den Makrophagen an, entzündungsanregendes TNF-α sowie toxische Stoffe zu bilden (Sauerstoffradikale, Stickoxide, Proteasen, bakterizide Stoffe) und Eisen aufzunehmen (fehlt dann den Bakterien).

So tragen TH1-Zellen maßgeblich zur Abwehr von Bakterien und anderen Infektionserregern bei: Sollten diese der Zerstörung in den Phagolysosomen der Phagozyten widerstehen, verstärkt die TH1-Zelle die Abwehrpotenz der Phagozyten durch Mechanismen, die z.T. in der <Abbildung dargestellt sind.

Gleichzeitig wirken TH1-Zellen regulatorisch, indem sie über Interferon-γ TH2-Zellen supprimieren. Weiters lösen sie (über IFN-γ) an B-Zellen einen Isotypenswitch von IgM zu IgG aus.
 
  TH2-Zellen wehren zusammen mit Eosinophilen Parasitenbefall ab. Eosinophile Granulozyten präsentieren über MHC-II-Moleküle aus dem Abbau stammende Fremdpeptide; TH2-Zellen "sehen" das über ihre T-Zell-Rezeptoren und sezernieren Zytokine, was die Eosinophilen über antiparasitär wirkende Stoffe effizienter macht und an B-Lymphozyten einen Isotypenswitch zu IgE veranlasst (IgE-bedeckte Parasiten sind über Fc-Rezeptoren an den Granulozyten leichter erkennbar).

Auch TH2-Zellen wirken regulatorisch: Sie supprimieren die Funktion von TH1-Zellen. Auf diese Weise wirken sie entzündungshemmend.
 
  TFH-Zellen helfen bei der Antikörperproduktion, indem sie die Funktion entsprechender B-Zellen verstärken. Voraussetzung ist deren MHC-II-mediierte Präsentation von Antigenen, welche die TFH-Zelle (Follicular Helper cell) erkennt. Dabei ist auch eine CD40/CD40L-Passung erforderlich (s. oben). Die Anregung der B-Zellen - die zu Plasmazellen werden - erfolgt über Zytokine. TFH-Zellen sind durch ihren B-Zell-Follikel-Homing-Rezeptor CXCR5 identifizierbar, den sie konstitutiv exprimieren.
 
  TH17-Zellen locken neutrophile Granulozyten an. Das tun sie, indem sie Interleukin 17 ausschütten (daher ihr Name), was umliegende Zellen zur Bildung von IL-8 veranlasst - dieses lockt Neutrophile an, sie dann in das entzündete Gewebe übertreten.
 
  CD4+-TREG-Zellen wirken immunsuppressiv (regulatorisch). Sie spielen bei der Unterdrückung unerwünschter Immunreaktionen eine Rolle, z.B. werden Reaktionen genen Nahrungsbestandteile, normale Darmflora oder Umweltfaktoren möglichst klein gehalten.
 
  CD8+-T-Effektorzellen (zytotoxische T-Lymphozyten) zerstören Zellen, in denen sich Krankheitserreger vermehren (in erster Linie Viren). Erkennen T-Zellen fremde Peptide an den MHC-I-Molekülen infizierter Zellen, lösen sie ein Programm aus, das - einmal in Gang gesetzt - zum Untergang der infizierten Zelle führt ("kiss of death"). CD8+-T-Lymphozyten setzen ihre Patrouille fort und machen sich auf die Suche nach weiteren passenden Zielzellen.

Damit es zu einem erfolgreichen Andocken an eine Zielzelle kommt,

       müssen LFA-1-Moleküle des Lymphozyten an ICAM-1-Moleküle der geprüften Zelle binden (Kontaktnahme).

       Dann prüfen Rezeptoren des Lymphozyten (TCR), ob sie mit der präsentierten MHC-I-Peptid-Kombination der potentiellen Zielzelle zusammenpassen.

       Wenn ja, sezerniert die CD8+-T-Effektorzelle Perforin (das in die Zielzelle Membranporen schlägt) und Granzyme, welche dann in die Zelle eindringen und dort die Apoptosekaskade initiieren (diese kann auch rezeptormediiert erfolgen).

Dieser potentiell gefährliche Mechanismus kann, wenn er nicht nur zielgerichtet auf infizierte Zellen wirkt, Gewebeschäden auslösen (z.B. bei Virushepatitis - immunpathologische Komponente).
 
  B-Effektorzellen treten auf den Plan, wenn der T-Zell-Mechanismus zur Erregerbekämpfung nicht ausreicht oder Bakterien Toxine produzieren, die durch T-Zellen nicht inaktiviert werden können. Wie auf der nächsten Seite genauer beschrieben, können Antikörper dreierlei bewirken:
  Neutralisation durch Blockade antigener Strukturen, vor allem durch IgG und IgA. Bindet der Antikörper, dann verliert das Antigen seine schädigende Wirkung. Handelt es sich um Toxine, dann blockt die Bindung des Antikörpers die rezeptorvermittelte Aufnahme des Giftes in die Zelle. Sind es virale Antigene, dann bedeutet die Bindung des Antikörpers, dass das Virus nicht mehr an Oberflächenstrukturen der Zielzelle koppeln kann. Sind Viren dennoch in die Zelle eingedrungen, kann ihre Replikation blockiert werden, indem Antikörper die Ablesbarkeit der viralen Nukleinsäuren behindern. Schließlich kann auch die Anheftung von Bakterien verhindert werden, indem ihre Adhäsionsmoleküle mit Antikörpern besetzt werden.

  Komplement: Bestimmte Antikörper können Komplement aktivieren und so Zielzellen angreifen (s. dort).

  Bindung von Antikörpern an Fc-Rezeptoren: s. dort.

 

>Abbildung: Immunologisches Gedächtnis
Modifiziert nach einer Vorlage bei ib.bioninja.com.au
Antikörpertiter-Anstieg nach Erstkontakt mit einem Antigen (links); nach Zweitkontakt (+2 Monate) mit demselben Antigen steigt der Antikörpertiter wesentlich rascher und stärker an (Effekt der Gedächtniszellen)

  Immunologisches Gedächtnis

Ist die Effektorphase abgeschlossen, verschwindet der Großteil der beteiligten Lymphozyten (sie unterliegen der Apoptose, die Bruchstücke werden phagozytiert). Einige von ihnen verwandeln sich aber zu Gedächtniszellen. Betritt ein Erreger, gegen den schon eine Immunantwort ins Laufen gebracht wurde, den Organismus nochmals, dann ist die Immunantwort aufgrund der Anwesenheit dieser Gedächtniszellen um 1-2 Zehnerpotenzen verstärkt und zeitlich  beschleunigt (>Abbildung), d.h. es entstehen wesentlich mehr spezifische Lymphozyten als bei der ersten Exposition (Grundlage des Impfeffekts). Dies gilt im Prinzip sowohl für B- als auch für T-Zellen, wobei die Mechanismen im Einzelnen unterschiedlich sind (und intensiv erforscht werden).
   Zu den Typen der Hypersensitivität (Coombs-Schema: Typ I bis IV) s. dort
Eine Reise durch die Physiologie


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