Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

  
Abwehrvorgänge (Immunologie)
 
Lymphoidale Organe und Lymphozyten-trafficking
© H. Hinghofer-Szalkay

Chemokin: χημεία = Gießerei (im Sinne von „Umwandlung“), κίνἔω = antreiben, bewegen
 Dendritische Zelle: δένδρον = Baum (baumartige Zellfortsätze)
Diapedese: δια = (hin)durch, pes = Fuß
Lymphe: lympha = klares Wasser
Leukozyten verlassen die Blutbahn (Diapedese) - parazellulär oder auch transzellulär - als Antwort auf immunologische Reize, zuerst in lymphatischen Organen (Homing: 'Erfahrene' T-Zellen konzentrieren sich auf Orte, wo das betreffende Antigen schon präsentiert wurde) und dann allgemein im Gewebe, wobei das Endothel zur Diapedese notwendige Kontaktfaktoren exprimiert (ICAM, Selektine).

In Lymphknoten treffen Lymphozyten auf Antigene (bzw. deren Abbauprodukte) auf antigenpräsentierenden Zellen: Im äußersten Eintrittsbereich überwiegen Makrophagen, in der äußeren Rinde B-Zellen, in der inneren Rinde T-Zellen. Im Sinus sammelt sich Lymphe, die dann den Lymphknoten verlässt und in die Blutbahn gelangt.

 Die Milz kann mit ihrer weißen Pulpa in ~30 Minuten das gesamte Blutvolumen auf Pathogene im Blut überprüfen.

Zur Antigenpräsentation dienen T-Zell-reiche periarterioläre lymphatische Scheiden mit dendritischen Zellen. Wenn nötig, attackieren NK-Zellen infizierte Zellen, eosinophile Granulozyten eingedrungene Parasiten und Zytotoxine infizierte Zellen und Parasiten; Interferone blockieren das Eindringen von Viren, Komplementfaktoren verstärken allfällige Entzündungsprozesse.


Übersicht Lymphozyten: Entwicklung Lymphknoten  Milz Aktivierung von Abwehrmechanismen Lymphocyte trafficking Diapedese

    PALS    Homing

Core messages
 
Lymphatisches Gewebe (lymphoid tissue) kann Lymphozyten produzieren (rotes Knochenmark), bearbeiten (Thymus: T-Zellen, Knochenmark: B-Zellen) oder speichern.


Abbildung: Lymphatisches Gewebe im Körper
Nach einer Vorlage in Strachan / Read, Human Molecular Genetics, 5th ed. 2020 (CRC Press)
Primäre lymphatische Organe (rechts) bilden B- bzw.  T-Lymphozyten. B-Zellen reifen im roten Knochenmark, T-Zellen im Thymus.
 
Sekundäre lymphatische Organe (links) sind die Orte, an denen B- und T-Zellen auf Antikörper treffen und zu adaptiven Immunreaktionen angeregt werden. Dazu gehören Lymphknoten (filtern Antigene aus Lymphe) und Milz (filtert Antikörper aus dem Blut).

BALT = Bronchien-assoziiertes lymphatisches Gewebe

    Primäre lymphatische Organe sind Knochenmark und Thymus, hier werden Lymphozytn aus Stammzellen nachgebildet.
    Sekundäre lymphatische Organe  (Lymphknoten, Adenoide, Milz, Peyer-Plaques, Appendix) wirken als Filterstationen, die abgestorbene Zellen, Fremdmaterial und Proteinaggregate aus dem Kreislauf entfernen. In ihnen sind Lymphozyten, Monozyten und dendritische Zellen sehr mobil und können sich in das lymphatische Gewebe hinein- oder aus ihm hinausbewegen.  Zwischen Lymphozyten und umliegenden Zellen werden intensiv Signale ausgetauscht.

  Zum Lymphtransport s. dort
 
Lymphozyten: Entwicklung
Adaptive Immunität beruht auf der Fähigkeit von Lymphozyten, Rezeptoren auszubilden, die spezifisch gegen antigene Epitope gerichtet sind. Aus rotem Knochenmark und Thymus stammend, bauen sie im Zuge ihrer Reifung aus einem beschränkten genetischen Repertoire eine schier unbegrenzte Zahl verschiedener Rezeptoren / Antikörper auf. Das schaffen sie durch Rekombination einer limitierten Zahl von DNA-Segmenten.

Dabei entstehen auch Rezeptoren, die normale körpereigene Merkmale ("Selbst"-Epitope) erkennen - und ein Selektionsmechanismus vernichtet solche T- (im Thymus) und B-Zellen (im roten Knochenmark), bevor sie volle Funktionstüchtigkeit erlangen und den Körper schädigen könnten.
 

Abbildung: Stadien der Lymphozytenreifung
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Multipotente Stammzellen in fetalem Gewebe (Knochenmark und Leber) sind die Quelle aller blutbildenden Zellen, darunter gemeinsame Vorläufer lymphoider Zellen. Aus diesen entstehen T- und B-Zellen, NK- und einige dendritische Zellen.

Das Bild zeigt die Entwicklung von B-Lymphozyten. T-Lymphozyten entwickeln sich analog
Lymphozyten, die auf ein bestimmtes (zu bekämpfendes) Epitop exakt passende Rezeptoren exprimieren, vermehren sich für mehrere Tage ungehemmt (klonale Expansion) und bauen so eine hochspezifische und effiziente Abwehr auf (Immunität).

Die Entwicklung von T- und B-Lymphozyten vollzieht sich in generativen lymphoiden Organen - postpartal Thymus und rotes Knochenmark - und umfasst die folgenden Schritte ( Abbildung):

       Bindung zu einer Zelllinie (commitment): Hier fällt die Entscheidung, ob aus der Stammzelle ein B- oder T-Prolymphozyt wird. Das Signal dazu geht von verschiedenen Rezeptoren an der Oberfläche der Zelle aus, welche dann Transkriptionsfaktoren - über Wirkung an entsprechenden Gen-Loci - zur Expression von B- oder T-spezifischen Rezeptor-Arrangements anregen.

       Zellwachstum und -teilung (proliferation) führt zur Bildung von Gruppen (pools) spezialisierter Lymphozyten, angeregt durch Zytokine und später - an Zellen mit erfolgreich angeordneten Antigenrezeptor-Genen - durch Signale von Präantigenrezeptoren:

       Lymphozyten müssen die Gensequenzen für ihre Antigenrezeptoren in einer Weise anordnen, dass der Erkennungsvorgang funktioniert (recombination, rearrangement). Diese Rekombinationsvorgänge erfolgen für T-Zellen im Thymus und für B-Zellen im Knochenmark. Dies geschieht nach dem Zufallsprinzip ohne Antigenkontakt. Auf diese Weise entsteht ein großes Repertoire unterschiedlich antigenempfänglicher Zellen - jeder Mensch entwickelt etwa 10 Millionen bis eine Milliarde Lymphozytenklone mit jeweils einer bestimmten Erkennungs- und Bindungscharakteristik ihrer Rezeptoren.
 

 Abbildung: Weichenstellungen bei der Lymphozytenreifung
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Während ihrer Entwicklung exprimieren Lymphozyten Rezeptoren, deren Anwesenheit darüber entscheidet, ob sie sich weiterentwickeln und reifen können oder absterben. Die Entscheidungspunkte nennt man auch Checkpoints
      Selektion: Lymphozyten werden nach verschiedenen Kriterien ausgesucht: Haben sie keine brauchbaren Rezeptoren gebildet oder erkennen sie "Selbst"-Antigene zu stark, werden sie eliminiert. Dabei spielen Präantigen- und Antigenrezeptoren eine entscheidende Rolle ( Abbildung). Nur voll taugliche (und für den Körper ungefährliche) Zellen überleben.

       Differenzierung: Schließlich entstehen voll ausgereifte B- und T-Lymphozyten (CD4+, CD8+, NKT und andere).
 
An entscheidenden Stellen (Checkpoints) der Lymphozytenentwicklung werden die Zellen auf erfolgreiche Entwicklungsschritte getestet.

Am ersten "Checkpoint" vermitteln Präantigenrezeptoren (mit nur einer Polypeptidkette: µ-Kette bei pre-BCRs, ß-Kette bei pre-TCRs, "Erfolgsquote" ~30%) Signale in den sich entwickelnden Lymphozyten, die für Überleben, Entwicklung und Reifung essentiell sind.

Beim nächsten sind dafür komplette Antigenrezeptoren notwendig: Erkennen diese in Thymus oder Knochenmark körpereigene Antigene, wird die Zelle eliminiert (negative Selektion, clonal deletion); erkennen sie sowohl (das richtige) MHC- als auch zugehörige CD-Moleküle in Kombination mit präsentierten Peptiden in angemessenem Ausmaß, können sie sich zu reifen Lymphozyten weiterentwickeln (positive Selektion).

Entwicklungsschritte, genetische Umgruppierungen und involvierte Rezeptoren sind für T- und B-Lymphozyten unterschiedlich und außerordentlich komplex geregelt.
 
       Für T-Zellen: s. dort
 
Lymphknoten sind Tauschbörsen immunologischer Information
 
Lymphknoten sind Kapselorgane mit eigener Blutversorgung, wo antigenpräsentierende Zellen und Lymphozyten zusammentreffen und immunologische Information austauschen - sie begünstigen das Zusammentreffen von Lymphozyten, Monozyten und dendritischen Zellen. Sie stellen weiters "Reinigungsstationen" für die sie durchströmende Lymphe dar (von der ein Teil direkt in den Blutkreislauf rückresorbiert wird). Lymphknoten unterstützen adaptive Immunantworten auf Antigene, die ihnen aus dem Gewebe über afferente Lymphgefäße zugeführt wurden.
   
 
Abbildung: Gliederung eines Lymphknotens
Nach einer Vorlage in clipart.dk.co.uk
Der Mensch verfügt über ~600 Lymphknoten. Diese sind in Rinde (cortex) und Mark (medulla) untergliedert. Die äußere Rindenzone enthält Lymphozytencluster, die als Noduli oder Follikel bezeichnet werden (hautsächlich B-Zellen: "Thymus-unabhängige Zone"). Die innere Rindenzone ist reich an T-Zellen.
 
Der retikuläre Aufbau begünstigt das Aufeinandertreffen verschiedener Zellen. Primäre Lymphe strömt über afferente Lymphgefäße zu, Flüssigkeit wird im Lymphknoten rückresorbiert, proteinreichere sekundäre Lymphe fließt über das efferente Lymphgefäß in Richtung Blutkreislauf ab
Funktion und Bewegung der Zellen innerhalb des Lymphknotens werden u.a. durch Chemokine koordiniert. Diese werden lokal unterschiedlich freigesetzt, und die Zahl der Chemokinrezeptoren in der Wand der Immunzellen wird je nach Erfordernis hinauf- oder hinunterreguliert.

Lymphozyten können Lymphknoten über das Blut (hochendotheliale Venolen) oder, dem Drainageweg folgend, über afferente Lymphgefäße betreten (auf diesem Weg gelangen auch antigenbeladene dendritische Zellen in den Lymphknoten). Lymphknoten weisen eine funktionelle Gliederung in Zonen auf ( Abbildung), deren Organisation von verschiedenen - auch bindegewebigen - Zellen und deren Zytokinen abhängt:
 
      Ganz außen - am Rand des Knotens, im Bereich des subkapsulären Sinus - tritt primäre Lymphe ein. Hier befinden sich zahlreiche Makrophagen, was der Bekämpfung aus dem Gewebe eingelangter Erreger dient
 
      Die Rinde ist reich an B-Zellen und enthält Follikel, wo follikuläre dendritische Zellen (diese präsentieren opsonisiertes Antigen) die Proliferation von B-Zellen befördern
 
      Die innere Rinde (Parakortex) ist die T-Zell-Zone, die auch das hochendotheliale Endothel enthält. In dieser Zone werden T-Zellen durch Adhäsionsmoleküle zurückgehalten und treffen mit hier ebenfalls angereicherten dendritischen Zellen zusammen
 
      In der innersten Zone, dem Sinus, sammelt sich die Lymphe, die über das efferente Lymphgefäß den Knoten Richtung Blut verlässt.
 
      Die Anreicherung von B-Zellen in den Follikeln, und der T-Zellen im Parakortex ist durch Zytokine gesteuert. Treffen die Lymphozyten auf "ihre" Antigene, ändern sie ihre Zytokinrezeptor-Expression, wandern aufeinander zu und treffen sich am Rand der Follikel, wo Helfer-T-Zellen B-Zellen bei ihrer Differenzierung zu Plasmazellen unterstützen.

So wird das Gesamtsystem sehr effizient aktiviert, abhängig von der immunologischen Herausforderung in dem Gewebe, das die Lymphgefäße des betreffenden Knotens drainieren. Aktivierte ('erfahrene') Helferzellen gelangen ins Blut, von dort ins lymphatische System und triggern / koordinieren die spezifische Abwehr (Aktivierung von B-Zellen, Zytokinproduktion).
  
Über Lymphproduktion und -transport s. dort
  
Über Peyer-Plaques s. dort
 

Die Milz scannt Blut auf Pathogene und entfermt gealterte Erythrozyten
 
Die Milz (spleen - normalerweise ~150 g Gewicht) ist stark durchblutet (~250 ml/min) und "filtert" das gesamte Blutvolumen in etwa einer halben Stunde. Sie überprüft auf Intaktheit von Blutkörperchen und die mögliche Anwesenheit von Pathogenen. Sie entfernt Zellklumpen und Fremdmaterial aus dem Kreislauf und konzentriert aus dem Blut stammende Antigene und Mikroben. Neben Lymphozyten enthält sie zahlreiche Plasmazellen, die Antikörper produzieren. Sie besteht aus erythrozytenreicher roter Pulpa sowie um Arteriolen angeordneter, lymphozytenreicher weißer Pulpa (pulpa lat. Fleisch):
 
Abbildung: Milz
Nach einer Vorlage in www2.nau.edu
In der roten Pulpa passieren rote Blutkörperchen mechanische Hindernisse - sie müssen vor dem Eintritt in Sinusoide zwischen Kollagenfäden - sogenannten Pulpa- oder Billroth-Strängen - hindurchtreten; Makrophagen erkennen alte Eryhtrozyten und bauen diese ab. Das Eisen aus dem Hämoglobin wird wiedergewonnen.
  
In der weißen Pulpa erfolgen Antigenpräsentation und Immunabwehr über humorale und zell-mediierte Wege: Die lymphoiden Follikel sind reich an B-Zellen, die periarteriolären Scheiden (PALS) reich an T-Zellen

Die Milz entfernt gealterte / beschädigte Blutkörperchen sowie Partikel (Immunkomplexe) und opsonisierte Bakterien aus dem Kreislauf, und initiiert adaptive Immunantworten gegen Antigene im Blut.

 In der roten Pulpa entfernen Zellen des mononukleären Phagozytensystems gealterte Erythrozyten aus dem Kreislauf. Die Alterung wird über Sialinsäure (Acetylneuraminsäure) detektiert, welche die Erys im Laufe der Zeit von ihrer Oberfläche verlieren.
 
Sialinsäure kommt u.a. in Glykoproteinen vor, die in Zellmembranen, Blutplasma und Sekreten (sialon = Speichel) vorkommen. Als Bestandteil von Aminozuckern hat sie Bedeutung für die Verständigung von Zellen untereinander.
 
Nach der Phagozytose der Erys wird deren Hämoglobin in seine Bestandteile zerlegt (Globin → Aminosäuren, Häm → Eisen und Biliverdin). Die dabei gewonnenen Eisenatome werden wiederverwertet: Innerhalb von Minuten tauchen sie an der Oberfläche der Makrophagen auf und werden dort von Transferrin zum Weitertransport (vor allem in das rote Knochenmark) übernommen.

In der weißen Pulpa ( Abbildung) erfolgt im Bedarfsfall antigeninduzierte Differenzierung und Vermehrung von B- und T-Lymphozyten. Anders als bei Lymphknoten und Peyer-Plaques sind für den Eintritt von Leukozyten keine hochendothelialen Venolen nötig; die Milz ist ein "offenes" Organ mit diskontinuierlichem Endothel. Um die Arteriolen sitzen periarterioläre lymphatische Scheiden (PALS), darum herum verzweigen sich marginale Sinus mit B-Zellen und Lymphfollikeln ( Abbildung).

     Unter PALS (periarteriolar lymphoid sheaths) versteht man lymphatisches Gewebe der Milz, das in der Nähe von Lymphfollikeln kleine Arteriolen umgibt. Es enthält zahlreiche T-Zellen (2/3 CD4+, 1/3 CD8+).

Hier befinden sich auch (residente, d.h. in der Milz verbleibende) dendritische Zellen, welche die Antigenpräsentation übernehmen (über MHC-II bei extrazellulären, MHC-I bei intrazellulären Antigenen).

Menschen, denen die Milz entfernt wurde, neigen zu disseminierten Infektionen, z.B. mit Pneumo- oder Meningokokken.
 
        Zur Stellung der Milz im Immunsystem s. auch dort
 
Aktivierung von Abwehrmechanismen
 
Gelangen Mikroorganismen über die Haut-Schleimhaut-Barriere - bei Verletzungen, Vitaminmangel, durch enzymatische Aktivität von Bakterien u.a. -, wird die zweite Abwehrfront des Immunsystems aktiviert:
 
     Interferone blockieren den Virusbefall von Zellen
 
     Komplementfaktoren wirken u.a. entzündungsfördernd
 

Abbildung: Regulierung von NK-Zellen
Nach einer Vorlage bei ikcells.com
Um den Körper gegen Viren und andere Pathogene verteidigen zu können, müssen NK-Zellen erkennen, welche (körpereigenen) Zellen von diesen befallen sind und welche nicht. Wie das geht, ist noch nicht ganz klar; aber man weiss, dass NK-Zellen über zwei Rezeptortypen verfügen: Aktivierende und inhibierende.
  
 Letztere erkennen MHC-I-Moleküle; fehlen diese an der Zielzelle ("missing self recognition"), ist wahrscheinlich der molekulare Check gestört (Virusbefall?), und die NK-Zelle startet über den Perforin-Granzyme- Mechanismus eine "Kill"-Attacke auf die vermutlich befallene Zelle

     Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) greifen infizierte Zellen an ( Abbildung)

     Eingedrungene Parasiten werden von eosinophilen Granulozyten attackiert ( s. auch dort)

     Zytotoxine greifen infizierte Zellen und Parasiten an
 
Signalstoffe werden in Gewebe und Blut abgegeben, um die Abwehr zu koordinieren. Das Immunsystem erkennt und zerstört eingedrungene Fremdstoffe und Mikroorganismen.

Mikroorganismen werden von Phagozyten aufgenommen und die entstandenen Bruchstücke über MHC-II den T-Lymphozyten “präsentiert”. T-Zellen mit passenden Rezeptoren reagieren auf die präsentierten Antigene und aktivieren die Bildung von Antikörpern.
 
  Lymphocyte trafficking: Arrangement mit Endothelzellen
 
Lymphozyten halten sich nur für kurze Zeit in der Blutbahn auf; die meisten von ihnen befinden sich extravasal, vor allem in lymphatischem Gewebe (Lymphknoten, intestinale Plaques, Adenoide u.a.). Die Interaktion von Adhäsionsmolekülen, die von Lymphozyten und Endothelzellen je nach ihrem Zustand sowohl an der Zellmembran als auch im umgebenden Gewebe unterschiedlich exprimiert bzw. präsentiert werden, steuert den Übertritt der Lymphozyten in das Gewebe:

Zunächst haften Lymphozyten in sekundären lymphatischen Organen an sogenannte Homing-Rezeptoren (diese gehören zur Familie der Selektine) an hochendothelialem Endothel postkapillärer Venolen (HEV, high endothelial venules). Diese Rezeptoren wirken relativ schwach, Verknüpfungen lösen sich wieder, neue werden aufgenommen, sodass die Zellen am Endothel langsam entlangrollen.

Die Lymphozyten rollen über das Endothel, bis im Gewebe gebildete Chemokine an lymphozytäre Rezeptoren fest binden - dieses Adhäsionssystem wirkt intensiver - und die Zellen aus der Blutbahn in das Interstitium leiten (Diapedese ), z.B. in das T-Zell-Areal eines Lymphknotens (lymphocyte trafficking / routing). Dieser Vorgang erfordert zusätzliche Adhäsionsproteine (CD31,  Abbildung).
 

Abbildung: Fixierung von Leukozyten - hier: neutrophilen Granulozyten - am Endothel, Ablauf der Diapedese ("roll, sniff, stop, exit")
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
Endothelzellen verfügen auf ihrer luminalen Oberfläche über eine "Haut" (Glykokalyx), welche die Anlagerung von Leukozyten behindert.
  
Hier können aber auch u.a. Chemokine an Proteoglykanmoleküle und dann an Rezeptoren vorbeirollender Leukozyten binden, was deren Integrine in eine bindungsfreudige Form überführt (leukozytäres Integrin bindet an endotheliales ICAM, VCAM u.a.).
  
Mikrobenaktivierte Makrophagen setzen Zytokine, wie TNF und IL-1, frei. Auch exprimieren Endothelzellen Selektine. PECAM-1 (Platelet endothelial cell adhesion molecule, CD31) ist ein Rezeptor, den Endothelzellen in entzündetem Gewebe vermehrt exprimieren. Leukozyten heften sich an und können die Blutbahn verlassen (Diapedese).
  
Angelagerte Leukozyten gelangen parazellulär (zwischen Endothelzellen) oder transzellulär (durch Endothelzellen: Bildung eines 'transmigratory cup', Aufnahme in Endothelzelle, Exozytose auf Gewebeseite) in das Interstitium.

    IL-1, Interleukin 1    TNF, Tumornekrosefaktor

Unerfahrene (naive) T-Zellen nehmen andere Wege als erfahrene:

      Naive T-Zellen haben noch keinen Kontakt mit ihrem Antigen gehabt, d.h. es ist zu keiner Bindung mit ihren spezifischen TC-Rezeptoren gekommen. Treffen ausgewanderte Lymphozyten nicht auf "ihr" Antigen, verlassen sie den Lymphknoten innerhalb eines halben Tages wieder und gelangen über efferente Lymphgefäße in den Blutkreislauf zurück.
 
      Werden T-Zellen mit entsprechenden T-Zell-Rezeptoren Antigene von antigenpräsentierenden Zellen (mittels MHC-II-Molekülen) präsentiert, treten diese in eine Teilungssequenz ein und bilden spezifische Klone mit Effektor- sowie Gedächtniszellen.

Einige Integrine (VLA-4, VLA-5 - very late antigens) auf T-Zellen binden an Fibronektin, ein weiteres Adhäsionsmolekül (CD44) an Hyaluronsäure in der extrazellulären Matrix. Erkennen CD4+-Zellen ihr Antigen, regen sie - über Sekretion von Zytokinen - andere Leukozyten zu dessen Zerstörung an. So können auch Mikroben erfolgreich bekämpft werden, die der angeborenen zellulären Abwehr alleine widerstehen würden (kooperative Verstärkung der Phagozytose).

  Über verschiedene T-Lymphozyten-Subsets und deren Funktionen s. dort
 

Diapedese: Durchtritt von Leukozyten durch die Gefäßwand
    
  Diapedese von Leukozyten aus der Mikrozirkulation erfolgt

      parazellulär, wobei der Leukozyt Lamellopodien zwischen die Endothelzellen steckt, interzelluläre Verbindungen (tight junctions) auflöst (dabei sind Moleküle wie Cadherin, ICAM und PECAM im Spiel) und durch den so entstandenen Spaltraum schlüpft; oder

      transzellulär, wobei der Leukozyt aktinreiche Podosomen bildet, mit denen er sich an die Oberfläche der Endothelzelle "einzapft" und diese zur Transzytose (Aufnahme in die Endothelzelle und Transfer auf die Gewebeseite) veranlasst. Stellen mit geringem Endotheldurchmesser werden bevorzugt. Nach Bindung wandern ICAM1-Moleküle an Stellen, die reich an Aktin und caveolae sind. Letztere fließen zu vesikulo-vakuolären Organellen zusammen, welche einen Kanal für den Durchtritt des Leukozyten bilden ( Abbildung).
 
Diapedese in lymphatischem Gewebe    Diapedese im Gewebe allgemein

Abbildung: Transmigration
Nach Ley K, Laudanna C, Cybulsky MI, Nourshargh S. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated. Nature Rev Immunol 2007; 7: 678-89
Die Migration von Leukozyten durch die Wand von Venolen erfordert die Penetration mehrerer Schichten: Endothelzellen, Basalmembran und Perizyten.
  
Links oben: Der Leukozyt haftet an der Gefäßwand und "kriecht" an ihr entlang (Crawling). Bindung von MAC1 (macrophage antigen 1) an ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1) triggert den Leukozyten: Er bildet Protrusionen in und zwischen die Endothelzellen.
  
Links unten: Der Weg zwischen Endothelzellen (parazellulär).
  

    ESAM = endothelial cell-selective adhesion molecule    JAM = junctional adhesion molecule    LFA1 = lymphocyte function-associated antigen 1    PECAM1 = platelet/endothelial-cell adhesion molecule 1    VE-Cadherin = endothelial-expressed vascular endothelial cadherin

Rechts unten: Der Weg durch die Endothelzelle (transzellulär). Aktivierte ICAM1-Moleküle wandern an Aktin- und Caveolae-reiche Stellen. Caveolae fließen zu vesiculo-vacuolar organelles (VVO) zusammen, diese bilden einen Kanal für den Durchtritt des Leukozyten. Zusätzliche Proteine unterstützen den Vorgang.

Rechts oben: Der Weg durch Basalmembran und Perizytenschicht. Bevorzugte Orte sind Lücken zwischen den Perizyten sowie Stellen mit geringer Proteinanlagerung an der Matrix.
  
    MMPs, Matrix-Metalloproteinasen    NE, Neutrophile Elastase

Zu Cadherinen s. dort  

      Anschließend passieren sie die Basalmembran - in Venolen wandern sie auch zwischen Perizyten hindurch - und gelangen so in das Gewebe.

Eine Entzündungsreaktion erhöht die Durchlässigkeit der Kapillarwände und begünstigt den Übertritt von Antikörpern, Komplementfaktoren und anderen Plasmaeiweißen ins Gewebe. Diese Vorgänge der angeborenen Abwehr treten binnen Stunden nach dem Eindringen von Infektionserregern auf und können über Tage die einzige Verteidigung gegen ihr Vordringen darstellen.



Diapedese erfolgt im Körper als Antwort auf einen immunologischen Stimulus in zwei strategischen Schritten: Zuerst im lymphatischen Gewebe und dann allgemein im Gewebe.
   
Diapedese in lymphatischem Gewebe
  
Lymphozyten betreten lymphatisches Gewebe durch hochendotheliale Venolen ( Abbildung), in dem sie zwischen den Endothelzellen leicht hindurchgelangen (betrifft jede Sekunde zehntausende Lymphozyten).
Abbildung: T-Zellen verlassen den Blutstrom über hochendotheliale Venolen (HEV), wandern durch die T-Zell-Zone eines Lymphknotens und gelangen in ein Lymphgefäß
Nach Takada K, Jameson SC. Naive T cell homeostasis: from awareness of space to a sense of place. Nature Rev Immunol 2009; 9: 823-32
Beim Austritt aus dem Blut exprimieren T-Lymphozyten viel Chemokinrezeptor 7 (CCR7), um durch die HEV gelangen zu können. Das Blut enthält viel Sphingosin-1-Phosphat (S1P), daher haben die T-Zellen die Expression des Sphingosin 1-Phosphat Rezeptor 1 (S1PR1) herunterreguliert.
  
Einmal aus dem Kreislauf ausgetreten, bewegen sich naive Lymphozyten in der T-Zell-Zone an Fibroblasten entlang (fibroblastic reticular cell network, FRC), unterstützt durch Chemokinliganden (CCL19, CCL21). Dabei treffen sie auf zusammenwirkende Faktoren (CCR7-Liganden; IL-7, Interleukin 7; MHC-Komplexe)

    IL7R, IL-7 Rezeptor    TCR, T-Zell-Rezeptor
     'Unerfahrene' Lymphozyten (T und B) tun dies beliebig (eine Rezirkulation benötigt 12-24 Stunden - die Lebenserwartung der Zelle beträgt ~6 Wochen), nur nicht in entzündetem Gewebe.

     Homing: 'Erfahrene' T-Zellen hingegen haben eine "Spezialpass" und konzentrieren sich auf Orte, wo 'ihr' Antigen schon präsentiert wurde und dabei ein Klon 'erfahrener' Lymphozyten entstanden ist. Auf diese Weise konzentrieren sich spezialisierte Helfer- und Killerzellen auf die Orte des Kampfgeschehens.

     Unter Homing versteht man das Auswandern (Migration) bestimmter Lymphozyten in bestimmte Gewebe. Homing wird durch die selektive Exprimierung endothelialer Adhäsionsmoleküle sowie durch Chemokine angeregt. Unter Addressin (auch: mucosal vascular addressin cell adhesion molecule - folgende Abbildung) versteht man endotheliale Adhäsionsproteine, die am Homing von Lymphozyten mitwirken. Sie gehören zur Immunglobulin-Superfamilie und werden z.B. von hochendothelialen Venolen und intestinalen Endothelzellen exprimiert. Sie binden an Homing-Rezeptoren und "geleiten" entsprechende Lymphozyten aus der Blutbahn und in das Gewebe bzw. in Lymphknoten.
 
Erfahrene B-Zellen siedeln sich in Knochenmark oder sekundärem lymphatischem Gewebe - vor allem in der Milz - an, werden zu Plasmazellen und produzieren Antikörper, die ohnehin mit dem Kreislauf überallhin gelangen.
 
     Selektine und ihre Liganden werden von Leukozyten und Endothelzellen exprimiert. Histamin- oder Thrombin-aktivierte Endothelzellen exprimieren P-Selektin, Zytokin-aktivierte E-Selektin. Leukozyten exprimieren L-Selektin, dieses wird für das homing naiver B- und T-Lymphozyten benötigt:

'Naive' T-Zellen exprimieren L-Selektin, welches an das Proteoglykan GlyCAM-1 (Glycosylation-dependent cell adhesion molecule-1) bindet, das vom HEV-Endothel aller sekundären lymphatischen Gewebe (z.B. Lymphknoten) exprimiert wird. Auf diese Weise besuchen 'unerfahrene' T-Zellen mittels ihres L-Selektin beliebige sekundäre lymphatische Organe und deren antigenpräsentierende Zellen (APC). Bleiben sie inaktiviert, wiederholen sie ihren Streifzug durch den Körper (eine Rezirkulation durch Kreislauf und Lymphsystem dauert 12-24 Stunden), bis sie nach einiger Zeit vergeblicher Suche nach 'ihrem' Antigen durch Apoptose absterben.

Findet eine T-Zelle 'ihr' Antigen auf antigenpräsentierenden Zellen, wird sie aktiviert und zur 'erfahrenen' ('reifen') T-Zelle. Sie stattet sich jetzt mit Adhäsionsmolekülen aus, die ihr vorzugsweise Zugang zum Gewebe verschaffen, in dem sie aktiviert wurde (die Expression anderer Adhäsionsmoleküle wird heruntergefahren).
 

Abbildung: Lymphozyten-Homing
Nach Vestweber D, Wild MK. A new player in lymphocyte homing. Nature Immunol 2008; 9: 347-8
Das "Einfangen" (capture) der Lymphozyten wird durch L-Selektin und α4β7-Integrin eingeleitet, diese binden an PNAd (peripheral node addressin) und MAdCAM (s. Text).
  
Bindung des Chemokins CCL21 an seinen Rezeptor CCR7 (CC wegen 2 Cysteinresten, L = Ligand, R = Rezeptor) aktiviert das Integrin αLβ2 - dieses bewirkt das Festhalten (arrest) des Lymphozyten.
  
Autotaxin (ATX) ist ein von hochendothelialen Venolen sezerniertes phospholipidproduzierendes Enzym, das den Austritt von Lymphozyten in sekundäre lymphatische Organe begünstigt. ICAMs (intercellular adhesion molecules) befördern diese Bindung.
  
Die lymphozytäre Motilität wird durch Bindung an GPCR (G protein-coupled receptors) begünstigt

Wird z.B. eine T-Zelle in einem Peyer'schen Plaque aktiviert, exprimiert sie ein spezifisches Integrin (α4β7) und nur mehr wenig L-Selektin. α4β7-Integrin bindet Addressin (=MAdCAM-1, mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1 -  Abbildung), das sich vorwiegend auf Venolen-Endothelzellen von Peyer'schen Plaques und mesenterialen Lymphknoten findet. So kommt es zu einer Konzentrierung und zu effizienter Kooperation mit anderen (zytotoxischen, B-) aktivierten Zellen.
 
Diapedese im Gewebe allgemein
  
Aktivierte (zytotoxische und Helfer-) T-Zellen verlassen im nächsten Schritt auch 'gewöhnliche' Blutkapillaren in entzündlich verändertem Gewebe. Dazu ist die sequentielle Aktivierung von Faktoren notwendig, die nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip den Lymphozyten am Endothel 'festhalten' und seine Diapedese ermöglichen:

      Endothel exprimiert normalerweise nur ICAM, aber kein Selektin; erst wenn aktivierte Makrophagen im Gewebe Stoffe wie Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF) abgeben, exprimieren die Endothelzellen Selektin (das braucht etwa 6 Stunden).

      Dann können Leukozyten vermittels ihres spezifischen Kohlenhydrats (dieser wird als Selektin-Ligand bezeichnet) an das Endothel fixiert werden, was sie zum "Rollen" entlang des Endothels veranlasst, also einbremst.

Der solchermaßen "entschleunigte" Leukozyt hat nun Zeit, die allfällige Anwesenheit entzündungsindizierender Stoffe (z.B. C5a) "auszuschnüffeln". Liegen solche vor, exprimiert er Integrin, dieses bindet an ICAM - diese Bindung ermöglicht nun eine Diapedese.

Die Aktivierung des Integrins erfolgt sehr schnell (es liegt bereits im Leukozyt gespeichert vor), da ansonsten der Leukozyt wieder aus der betreffenden Kapillare fortgespült würde, bevor die Integrin-ICAM-Bindung erfolgt. Nun folgt die Zelle dem chemischen Gradienten "attraktiver" Stoffe aus dem Entzündungsherd, wandert in das Gewebe und setzt sein Kampfpotential ein.
 

 
     Lymphozyten entwickeln sich in generativen lymphoiden Organen (Thymus, rotes Knochenmark) schrittweise: Bindung zu einer Zelllinie (wird aus der Stammzelle ein B- oder T-Prolymphozyt?), Zellwachstum und -teilung (Bildung spezialisierter Lymphozyten, angeregt durch Zytokine und Signale von Präantigenrezeptoren)
 
     Lymphozyten organisieren Gensequenzen für ihre Rezeptoren (für T-Zellen im Thymus, für B-Zellen im Knochenmark) ohne Antigenkontakt nach dem Zufallsprinzip (Repertoire unterschiedlich antigenempfänglicher Zellen)
 
     Lymphknoten unterstützen adaptive Immunantworten auf Antigene, die ihnen aus dem Gewebe über afferente Lymphgefäße zugeführt wurden. In den subkapsulären Sinus (reich an Makrophagen) tritt primäre Lymphe ein. Follikuläre dendritische Zellen präsentieren Antigene an B-Zellen. Die innere Rinde enthält T-Zellen und hochendotheliales Endothel (T-Zellen treffen dendritische Zellen). Im inneren Sinus sammelt sich Lymphe, die Richtung Blut abfließt
 
     Die Milz entfernt gealterte / beschädigte Blutkörperchen sowie Partikel (Immunkomplexe) und Bakterien aus dem Kreislauf, und startet adaptive Immunantworten
 
     Sekundäre lymphatische Organe haben Venolen mit hochendothelialen Endothelien, über die Leukozyten - gesteuert durch Adhäsionsmoleküle auf Leukozyten und Endothelzellen - die Blutbahn verlassen können (Diapedese), gesteuert durch Chemokine aus dem Gewebe. Leukozyten verlassen die Mikrozirkulation sowohl parazellulär (Lamellopodien werden zwischen die Endothelzellen gesteckt, interzelluläre Verbindungen aufgelöst) oder transzellulär (mittels Podosomen). Passen (von antigenpräsentierenden Zellen mittels MHC-II-Molekülen gezeigte) Peptide auf die Rezeptoren entsprechender T-Zellen, teilen sich diese und bilden Effektor- und Gedächtniszellklone
 

 




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