Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
Lymphoidale
Organe und Lymphozyten-trafficking 
© H. Hinghofer-Szalkay
Chemokin: χημεία = Gießerei (im Sinne von „Umwandlung“), κίνἔω = antreiben, bewegen
Dendritische Zelle: δένδρον = Baum (baumartige Zellfortsätze)
Diapedese: δια = (hin)durch, pes = Fuß
Lymphe: lympha = klares Wasser
Leukozyten verlassen die Blutbahn (Diapedese) - parazellulär oder auch transzellulär - als Antwort auf immunologische Reize, zuerst in lymphatischen Organen (Homing:
'Erfahrene' T-Zellen konzentrieren sich auf Orte, wo das betreffende
Antigen schon präsentiert wurde) und dann allgemein im Gewebe, wobei
das Endothel zur Diapedese notwendige Kontaktfaktoren exprimiert (ICAM,
Selektine).
In Lymphknoten
treffen Lymphozyten auf Antigene (bzw. deren
Abbauprodukte) auf antigenpräsentierenden Zellen: Im äußersten Eintrittsbereich
überwiegen Makrophagen, in der äußeren Rinde B-Zellen, in der inneren
Rinde T-Zellen. Im Sinus sammelt sich Lymphe, die dann den Lymphknoten verlässt und in die Blutbahn gelangt.
Die Milz
kann mit ihrer weißen Pulpa in ≈30 Minuten das gesamte Blutvolumen auf
Pathogene im Blut überprüfen.
Zur Antigenpräsentation dienen T-Zell-reiche periarterioläre
lymphatische Scheiden mit dendritischen Zellen. Wenn nötig, attackieren NK-Zellen infizierte Zellen, eosinophile Granulozyten eingedrungene Parasiten und Zytotoxine infizierte Zellen und Parasiten; Interferone blockieren das Eindringen von Viren, Komplementfaktoren verstärken allfällige Entzündungsprozesse.
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Lymphknoten
sind Kapselorgane mit eigener Blutversorgung, wo antigenpräsentierende Zellen und Lymphozyten
zusammentreffen und immunologische Information austauschen. Lymphknoten unterstützen adaptive Immunantworten
auf Antigene, die ihnen aus dem Gewebe über afferente Lymphgefäße zugeführt wurden.
Funktion und Bewegung der Zellen innerhalb des Lymphknotens werden u.a. durch Chemokine 
koordiniert. Diese werden lokal unterschiedlich freigesetzt, und die Zahl der Chemokinrezeptoren in der Wand der Immunzellen wird je nach Erfordernis hinauf- oder hinunterreguliert.
Lymphozyten können Lymphknoten
über das Blut (hochendotheliale Venolen) oder, dem
Drainageweg folgend, über afferente Lymphgefäße betreten (auf diesem
Weg gelangen auch antigenbeladene dendritische Zellen in
den Lymphknoten). Lymphknoten weisen eine funktionelle Gliederung in
Zonen auf (>Abbildung), deren Organisation von verschiedenen - auch
bindegewebigen - Zellen und deren Zytokinen abhängt:
Ganz außen - am Rand des Knotens, im Bereich des
subkapsulären Sinus - tritt primäre Lymphe
ein. Hier
befinden sich zahlreiche
Makrophagen, was der Bekämpfung aus dem Gewebe
eingelangter Erreger dient
Die
Rinde ist reich an
B-Zellen und enthält Follikel, wo follikuläre
dendritische Zellen (diese präsentieren
opsonisiertes Antigen) die Proliferation von B-Zellen befördern
Die innere Rinde (
Parakortex) ist die
T-Zell-Zone, die auch das hochendotheliale Endothel enthält. In dieser Zone werden T-Zellen
durch
Adhäsionsmoleküle zurückgehalten und treffen
mit hier ebenfalls angereicherten dendritischen Zellen zusammen
In der innersten Zone, dem
Sinus, sammelt sich die Lymphe, die über das efferente Lymphgefäß den Knoten Richtung Blut verlässt.
Die Anreicherung von B-Zellen in den Follikeln, und der T-Zellen im Parakortex ist durch Zytokine
gesteuert. Treffen die Lymphozyten auf "ihre" Antigene, ändern sie ihre
Zytokinrezeptor-Expression, wandern aufeinander zu und treffen sich am
Rand der Follikel, wo Helfer-T-Zellen B-Zellen bei ihrer
Differenzierung zu Plasmazellen unterstützen.
So wird das Gesamtsystem sehr effizient aktiviert, abhängig von der immunologischen
Herausforderung in dem Gewebe, das die Lymphgefäße des betreffenden
Knotens drainieren. Aktivierte ('erfahrene')
Helferzellen gelangen ins Blut, von dort ins lymphatische System und
triggern / koordinieren die spezifische Abwehr (Aktivierung von
B-Zellen, Zytokinproduktion).
Über
Lymphproduktion und -transport s.
dort
Über Peyer-Plaques s. dort
Die Milz scannt Blut auf Pathogene
<Abbildung: Milz
Nach einer Vorlage in www2.nau.edu
In
der roten Pulpa
passieren rote Blutkörperchen mechanische Hindernisse - sie müssen vor
dem Eintritt in Sinusoide zwischen Kollagenfäden - sogenannten Pulpa-
oder Billroth-Strängen - hindurchtreten; Makrophagen erkennen alte
Eryhtrozyten und bauen diese ab. Das Eisen aus dem Hämoglobin wird
wiedergewonnen.
In
der weißen Pulpa erfolgen
Antigenpräsentation und Immunabwehr über humorale und zell-mediierte
Wege: Die lymphoiden Follikel sind reich an B-Zellen, die
periarteriolären Scheiden (PALS) reich an T-Zellen
Die Milz (normalerweise ≈150 g Gewicht) ist
stark durchblutet (≈250 ml/min) und "filtert" das gesamte
Blutvolumen in etwa einer halben Stunde. Sie überprüft auf Intaktheit
von Blutkörperchen und die mögliche Anwesenheit von Pathogenen. Die
Milz entfernt gealterte / beschädigte Blutkörperchen sowie Partikel
(Immunkomplexe) und opsonisierte Bakterien aus dem Kreislauf, und
initiiert adaptive Immunantworten gegen Antigene im Blut.
In der roten Pulpa prüfen
Zellen des mononukleären Phagozytensystems Erythrozyten auf Alter und
Zustand; "abgelaufenes" Hämoglobin wird in seine Bestandteile zerlegt
(Globin → Aminosäuren, Häm → Eisen und Biliverdin). Die dabei
gewonnenen Eisenatome werden wiederverwertet: Innerhalb von Minuten
tauchen sie an der Oberfläche der Makrophagen auf und werden dort von Transferrin zum Weitertransport (vor allem in das rote Knochenmark) übernommen.
In der weißen Pulpa (<Abbildung) erfolgt im Bedarfsfall antigeninduzierte Differenzierung und Vermehrung von B- und T-Lymphozyten. Anders als bei Lymphknoten und Peyer-Plaques sind für
den Eintritt von Leukozyten keine hochendothelialen Venolen nötig; die
Milz ist ein "offenes" Organ mit diskontinuierlichem Endothel. Um die Arteriolen sitzen periarterioläre lymphatische Scheiden (PALS)
mit zahlreichen T-Zellen; darum herum verzweigen sich marginale Sinus
mit B-Zellen und Lymphfollikeln (<Abbildung).
Hier befinden sich auch (residente,
d.h. in der Milz verbleibende) dendritische Zellen, welche die Antigenpräsentation übernehmen (über MHC-II bei extrazellulären, MHC-I bei intrazellulären Antigenen).
Menschen, denen die Milz entfernt wurde, neigen zu disseminierten Infektionen, z.B. mit Pneumo- oder Meningokokken.
Zur Stellung der Milz im Immunsystem s. auch dort
Aktivierung von Anwehrmechanismen
Gelangen
Mikroorganismen über die Haut-Schleimhaut-Barriere - bei Verletzungen,
Vitaminmangel, durch enzymatische Aktivität von Bakterien u.a. -,
wird die zweite Abwehrfront des Immunsystems aktiviert:
Signalstoffe werden in Gewebe und Blut abgegeben, um die Abwehr zu
koordinieren. Das Immunsystem erkennt und zerstört eingedrungene
Fremdstoffe und Mikroorganismen.
Mikroorganismen
werden von Phagozyten aufgenommen und die entstandenen Bruchstücke über
MHC-II den T-Lymphozyten “präsentiert”. T-Zellen mit passenden
Rezeptoren reagieren auf die
präsentierten Antigene und aktivieren die Bildung von Antikörpern.
<Abbildung: Fixierung von Leukozyten - hier: neutrophilen Granulozyten - am Endothel, Ablauf der Diapedese ("roll, sniff, stop, exit")
Nach
einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's
Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
Endothelzellen verfügen auf
ihrer luminalen Oberfläche über eine "Haut" (Glycocalyx), welche die
Anlagerung von Leukozyten behindert. Hier können aber auch u.a. Chemokine
an Proteoglykanmoleküle und dann an Rezeptoren vorbeirollender
Leukozyten binden, was deren Integrine in eine bindungsfreudige Form
überführt (leukozytäres Integrin bindet an endotheliales ICAM, VCAM
u.a.).
Mikrobenaktivierte Makrophagen setzen Zytokine, wie TNF und IL-1, frei. Auch exprimieren Endothelzellen Selektine. PECAM-1 (Platelet endothelial cell adhesion molecule, CD31) ist ein Rezeptor,
den Endothelzellen in entzündetem Gewebe vermehrt exprimieren. Leukozyten heften sich an und können die Blutbahn verlassen
(Diapedese).
Angelagerte Leukozyten gelangen parazellulär
(zwischen Endothelzellen) oder transzellulär (durch Endothelzellen:
Bildung eines 'transmigratory cup', Aufnahme in Endothelzelle, Exozytose auf Gewebeseite) in das Interstitium.
IL-1, Interleukin 1
TNF, Tumornekrosefaktor
Unter lymphocyte trafficking versteht man das 'routing' von Lymphozyten, sodass
sie die Blutbahn an der richtigen Stelle und zur richtigen Zeit
verlassen, und ihre Abwehraufgaben entsprechend wahrnehmen
können. Dazu werden Merkmale sowohl an der Zellmembran als auch
im umgebenden Gewebe dynamisch exprimiert.
T-Lymphozyten
(T-cells, TC) können in der Mikrozirkulation die
Blutbahn (an postkapillären Venolen) verlassen (Diapedese ). Dabei nehmen 'unerfahrene'
('naive') TC andere Wege als 'erfahrene':
Naive T-Zellen
haben noch keinen Kontakt mit 'ihrem' Antigen gehabt,
d.h. es ist zu keiner Bindung mit ihren spezifischen
TC-Rezeptoren gekommen.
Erfahrene (
aktivierte),
kampfbereite T-Zellen verlassen die Blutbahn
hingegen gezielt dort, wo sie gebraucht werden.
Antigene werden von
antigenpräsentierenden Zellen phagozytiert,
prozessiert und ihre Peptide mittels MHC-II-Molekülen an der Oberfläche
präsentiert. 'Unerfahrene' T-Zellen halten nach 'ihrem' Antigen
Ausschau und gelangen dann über Lymphgefäße und ductus
thoracicus, oder direkt (Milz) wieder in die Blutbahn.
Durch
Interaktion von Adhäsionsmolekülen wird der
gezielte Austritt von Lymphozyten (lymphocyte trafficking)
gesteuert. Diese werden von
Lymphozyten und Endothelzellen je nach ihrem Zustand
unterschiedlich exprimiert bzw. präsentiert.
Diapedese: Durchtritt von Leukozyten durch die Kapillarwand
>Abbildung: Transmigration
Nach Ley K, Laudanna C, Cybulsky MI, Nourshargh S. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated. Nature Rev Immunol 2007; 7: 678-89
Die
Migration von Leukozyten durch die Wand von Venolen erfordert die
Penetration mehrerer Schichten: Endothelzellen, Basalmembran und
Perizyten.
Links oben: Der Leukozyt haftet an der Gefäßwand und "kriecht" an ihr entlang (Crawling). Bindung von MAC1 (macrophage antigen 1) an ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1) triggert den Leukozyten: Er bildet Protrusionen in und zwischen die Endothelzellen.
Links unten: Der Weg zwischen Endothelzellen (parazellulär).
ESAM = endothelial cell-selective adhesion molecule
JAM = junctional adhesion molecule LFA1 = lymphocyte function-associated antigen 1 PECAM1 = platelet/endothelial-cell adhesion molecule 1 VE-Cadherin = endothelial-expressed vascular endothelial cadherin
Rechts unten: Der Weg durch die Endothelzelle (transzellulär). Aktivierte ICAM1-Moleküle wandern an Aktin- und Caveolae-reiche Stellen. Caveolae fließen zu vesiculo-vacuolar organelles (VVO) zusammen, diese bilden einen Kanal für den Durchtritt des Leukozyten. Zusätzliche Proteine unterstützen den Vorgang.
Rechts oben: Der Weg durch Basalmembran und Perizytenschicht. Bevorzugte Orte sind Lücken zwischen den Perizyten sowie Stellen mit geringer Proteinanlagerung an der Matrix.
MMPs, Matrix-Metalloproteinasen
NE, Neutrophile Elastase
Leukozyten treten aus Kapillaren und Venolen aus (Diapedese). Dies erfolgt (>Abbildung)
parazellulär, wobei der Leukozyt Lamellopodien
zwischen die Endothelzellen steckt, interzelluläre Verbindungen (tight
junctions) auflöst (dabei sind Moleküle wie Cadherin, ICAM und PECAM im
Spiel) und durch den so entstandenen Spaltraum schlüpft; oder
transzellulär, wobei der Leukozyt aktinreiche Podosomen
bildet, mit denen er sich an die Oberfläche der Endothelzelle
"einzapft" und diese zur Transzytose (Aufnahme in die Endothelzelle und
Transfer auf die Gewebeseite) veranlasst. Stellen
mit geringem Endotheldurchmesser werden bevorzugt. Nach Bindung wandern
ICAM1-Moleküle an Stellen, die reich an Aktin und caveolae sind.
Letztere fließen zu vesikulo-vakuolären Organellen zusammen, welche einen Kanal für den Durchtritt des Leukozyten bilden.
Anschließend passieren sie die
Basalmembran - in Venolen wandern sie auch
zwischen Perizyten hindurch - und gelangen so in das Gewebe.
Eine
Entzündungsreaktion erhöht die Durchlässigkeit der Kapillarwände und
begünstigt den Übertritt von Antikörpern, Komplementfaktoren und
anderen Plasmaeiweißen ins Gewebe. Diese Vorgänge der angeborenen Abwehr treten binnen Stunden nach dem Eindringen von
Infektionserregern auf und können über Tage die einzige Verteidigung
gegen ihr Vordringen darstellen.
Diapedese erfolgt im Körper als Antwort auf einen immunologischen Stimulus in zwei strategischen Schritten: Zuerst im lymphatischen Gewebe und dann allgemein im Gewebe.
1. Diapedese in lymphatischem Gewebe:
<Abbildung: T-Zellen verlassen den Blutstrom über hochendotheliale Venolen (HEV),
wandern durch die T-Zell-Zone eines Lymphknotens und gelangen in ein
Lymphgefäß
Nach Takada K, Jameson SC. Naive T cell homeostasis: from awareness of space to a sense of place. Nature Rev Immunol 2009; 9: 823-32
Beim Austritt aus dem Blut exprimieren T-Lymphozyten viel Chemokinrezeptor 7 (CCR7), um durch die HEV gelangen zu können. Das Blut enthält viel Sphingosin-1-Phosphat (S1P), daher haben die T-Zellen die Expression des Sphingosin 1-Phosphat Rezeptor 1 (S1PR1)
herunterreguliert.
Einmal aus dem Kreislauf ausgetreten, bewegen sich
naive Lymphozyten in der T-Zell-Zone an Fibroblasten entlang (fibroblastic reticular cell network, FRC), unterstützt durch Chemokinliganden (CCL19, CCL21). Dabei treffen sie auf zusammenwirkende Faktoren (CCR7-Liganden; IL-7, Interleukin 7; MHC-Komplexe)
IL7R, IL-7 Rezeptor TCR, T-Zell-Rezeptor
Lymphozyten
betreten lymphatisches Gewebe durch hochendotheliale Venolen (<Abbildung), in dem sie zwischen den Endothelzellen leicht hindurchgelangen (betrifft jede Sekunde zehntausende Lymphozyten).
'Unerfahrene' Lymphozyten (T und B) tun dies beliebig (eine
Rezirkulation benötigt 12-24 Stunden - die Lebenserwartung der Zelle
beträgt ≈6 Wochen),
nur nicht in entzündetem Gewebe.
Homing: 'Erfahrene' T-Zellen hingegen haben
eine "Spezialpass" und konzentrieren sich auf Orte, wo 'ihr'
Antigen schon präsentiert wurde
und dabei ein Klon 'erfahrener' Lymphozyten entstanden ist. Auf diese
Weise konzentrieren sich spezialisierte Helfer- und Killerzellen auf
die Orte des "Kampfgeschehens".
Erfahrene B-Zellen siedeln sich in
Knochenmark oder sekundärem lymphatischem Gewebe - vor allem in der
Milz - an, werden zu Plasmazellen und produzieren Antikörper, die ohnehin mit dem Kreislauf überallhin gelangen.
Selektine und
ihre Liganden werden von Leukozyten und Endothelzellen exprimiert.
Histamin- oder Thrombin-aktivierte Endothelzellen exprimieren
P-Selektin, Zytokin-aktivierte E-Selektin. Leukozyten exprimieren
L-Selektin, dieses wird für das homing naiver B- und T-Lymphozyten benötigt:
'Naive'
T-Zellen exprimieren L-Selektin, welches an das Proteoglykan GlyCAM-1
(Glycosylation-dependent cell adhesion molecule-1) bindet, das vom HEV-Endothel aller sekundären lymphatischen Gewebe
(z.B. Lymphknoten) exprimiert wird. Auf diese Weise besuchen
'unerfahrene'
T-Zellen mittels ihres L-Selektin beliebige sekundäre lymphatische
Organe und deren antigenpräsentierende Zellen (APC). Bleiben
sie inaktiviert, wiederholen sie ihren Streifzug durch den
Körper (eine Rezirkulation durch Kreislauf und Lymphsystem
dauert 12-24 Stunden), bis sie nach einiger Zeit vergeblicher
Suche nach 'ihrem' Antigen durch Apoptose absterben.
Findet eine
T-Zelle 'ihr' Antigen auf antigenpräsentierenden Zellen, wird sie aktiviert und
zur 'erfahrenen' ('reifen') T-Zelle. Sie stattet sich jetzt mit
Adhäsionsmolekülen aus, die ihr vorzugsweise Zugang zum Gewebe
verschaffen, in dem sie aktiviert wurde (die Expression anderer
Adhäsionsmoleküle wird heruntergefahren).
Das "Einfangen" (capture) der Lymphozyten wird durch L-Selektin und α4β7-Integrin eingeleitet, diese binden an PNAd (peripheral node addressin) und MAdCAM (s. Text).
Bindung des Chemokins CCL21 an seinen Rezeptor CCR7 (CC wegen 2 Cysteinresten, L = Ligand, R = Rezeptor) aktiviert das Integrin αLβ2 - dieses bewirkt das Festhalten (arrest) des Lymphozyten.
Autotaxin (ATX) ist ein von hochendothelialen Venolen sezerniertes phospholipidproduzierendes Enzym,
das den Austritt von Lymphozyten in sekundäre lymphatische Organe
begünstigt. ICAMs (intercellular adhesion molecules) befördern diese Bindung.
Die lymphozytäre Motilität wird durch Bindung an GPCR (G protein-coupled receptors) begünstigt
Wird z.B. eine
T-Zelle in einem Peyer'schen Plaque aktiviert, exprimiert sie ein
spezifisches Integrin (α4β7) und nur mehr wenig
L-Selektin. α4β7-Integrin bindet Addressin (=MAdCAM-1, mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1 - >Abbildung), das sich
vorwiegend auf Venolen-Endothelzellen von Peyer'schen Plaques und
mesenterialen Lymphknoten findet. So kommt es zu einer
Konzentrierung und zu effizienter Kooperation mit anderen
(zytotoxischen, B-) aktivierten Zellen.
2. Diapedese im Gewebe
allgemein:
Aktivierte
(zytotoxische und Helfer-) T-Zellen verlassen im nächsten Schritt auch 'gewöhnliche'
Blutkapillaren in entzündlich verändertem Gewebe. Dazu ist die
sequentielle Aktivierung von Faktoren notwendig, die nach dem
Schlüssel-Schloss-Prinzip den Lymphozyten am Endothel
'festhalten' und seine Diapedese ermöglichen:
Endothel exprimiert normalerweise nur ICAM, aber kein Selektin; erst
wenn aktivierte Makrophagen im Gewebe Stoffe wie Interleukin-1 (IL-1)
und Tumornekrosefaktor (TNF) abgeben, exprimieren die Endothelzellen
Selektin (das braucht etwa 6 Stunden).
Dann können Leukozyten
vermittels ihres spezifischen Kohlenhydrats (dieser wird als Selektin-Ligand bezeichnet) an das Endothel fixiert
werden, was sie zum "Rollen" entlang des Endothels veranlasst, also
einbremst.
Der solchermaßen "entschleunigte" Leukozyt hat nun Zeit, die allfällige
Anwesenheit entzündungsindizierender Stoffe (z.B. C5a)
"auszuschnüffeln". Liegen solche vor, exprimiert er Integrin, dieses
bindet an ICAM - diese Bindung ermöglicht nun eine Diapedese.
Die
Aktivierung des Integrins erfolgt sehr schnell (es liegt bereits im
Leukozyt gespeichert vor), da ansonsten der Leukozyt wieder aus der
betreffenden Kapillare fortgespült würde, bevor die
Integrin-ICAM-Bindung erfolgt. Nun folgt die Zelle dem chemischen
Gradienten "attraktiver" Stoffe aus dem Entzündungsherd, wandert in das Gewebe und setzt sein Kampfpotential ein.
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
Milz 
