Transport im kardiovaskulären System (Kreislauf, Blut, Lymphe)

'Plasmaproteine', ödemverhindernde Mechanismen


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© H. Hinghofer-Szalkay

Albumin: albus = weiß (Eiweiß)
Anode: ἄνοδος = Weg nach oben, Aufstieg
Elektrophorese: ἤλεκτρον = Bernstein,
φορος = tragend
Filtration: filtrum = Matratze, Seihtuch (Filtrat = Durchgeseihtes)
Globulin: globus = Kugel (kugelförmiges Eiweißmolekül)
Kathode: κάθοδος = Weg nach unten, Rückweg

Ödem: οἴδημα = Schwellung (schwellen = οἴδαινειν)
Plasma:  πλάσμα = Gebilde



Plasmaproteine werden vor allem von Leberparenchymzellen (Albumin, meiste Globuline) und Immunsystem (γ-Globuline) gebildet und haben vielerlei Funktionen: Pufferung, onkotischer Effekt, Abwehr, Steuerung (Hormone, Zytokine), Gerinnung und Fibrinolyse, Transport, enzymatische Aktivität. Die Konzentration der Plasmaproteine beträgt etwa 70 g/l.

Für den Lipidtransport werden Proteine benötigt, weil fettlösliche Substanzen sonst nicht mit dem Blut befördert werden könnten. Die Fette lagern sich an geeignete Stellen der Eiweißmoleküle an, das Resultat sind Lipoproteine, die auch bestimmte transportoptimierte Molekülanordnungen aufweisen.

Plasmaproteine werden nach ihrer elektrischen Ladung (elektrophoretischen Beweglichkeit) in Albumine sowie α, β- und γ-Globuline eingeteilt. Albumine steuern den Großteil der onkotischen Wirkung bei, γ-Globuline die Immunproteine.

Auch Plasmaproteine haben eine bestimmte (nach Proteinfraktion sehr unterschiedliche) Lebenserwartung (biologische Halbwertszeit), nach deren Ablauf sie abgebaut und neu synthetisiert werden (geschieht dies in gleichem Ausmaß, bleibt die Konzentration im Blut unverändert: Fließgleichgewicht). Das Schicksal der - meist glykosylierten - Globuline wird durch den Abbau ihrer Sialinsäure besiegelt (durch das Enzym Neuraminidase auf Endothelzellen), worauf das sialinsäurelose Protein von Leberzellen erkannt, aufgenommen und verwertet wird.

Albumine hingegen sind nicht glykosyliert und werden vermutlich von der Niere abgebaut, in Zusammenhang mit der Regulation von onkotischem Effekt und Blutvolumen.


Blutplasma: Eigenschaften Bildung und Abbau; Proteinfraktionen Aufgaben und Eigenschaften der Plasmaproteine

 
>Abbildung: Proteine treten durch die Kapillarwand ins Interstitium aus und werden in der Lymphe wieder der Blutbahn zugeführt (s. dort)

   Das tägliche 'Turnover' macht im Schnitt etwa den gesamten intravasalen Plasmaproteinpool (≈200 Gramm) aus
Blutplasma ist eine extrazelluläre Flüssigkeit von hohem diagnostischem Wert - seine Zusammensetzung verrät viel über Funktion und Zustand der Organe und Gewebe im Körper. Man gewinnt es durch Zentrifugieren ungerinnbar gemachten Blutes. (Zentrifugiert man geronnenes Blut, wird Serum gewonnen -- dieses kann nicht gerinnen, was labortechnische Vorteile hat).

  Die Osmolalität des Blutplasmas beträgt ≈290 mOsm/l, der osmotische Druck ≈750 kPa (zu 96% durch Kochsalz verursacht), der kolloidosmotische ≈3,3 kPa (hauptsächlich durch Albumin).

  Die Massendichte (Masse / Volumen) des Blutplasmas beträgt (bei Körpertemperatur) 1020 g/l (in erster Linie abhängig von der Eiweißkonzentration, s. Tabelle unten), sodass die dichteren Blutkörperchen (Leukozyten ≈1050 g/l, Erythrozyten ≈1090 g/l) bei Einwirken eines Schwerefeldes zur Sedimentation neigen (Blutsenkung).


<Abbildung: Anteile am Blutplasma (bezogen auf Masse)

Zum Vergleich: Molare Konzentrationen    s. dort

Blutplasma enthält - bezogen auf die Masse seiner Bestandteile - ≈90% Wasser, 7% Protein, ≈1% Glukose, 0.9% Elektrolyte, ≈0,7% Fett.

Blutkörperchen (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten) weisen eine höhere Proteinkonzentration als das Blutplasma auf, sind deshalb dichter (Dichte = Masse / Volumen) und sinken in ruhendem Blut nach unten, was mehrere Stunden in Anspruch nimmt (Blutsenkung). Der Vorgang der dichteabhängigen Entmischung kann durch Zentrifugation beschleunigt werden (Blutzentrifuge), wie dies zur Gewinnung von Plasma bzw. Blutkörperchenkonzentrat sowie zur klassischen Hämatokritbestimmung genutzt wird.

Blut hat (je nach Hämatokrit) eine Dichte von etwa 1040-1055 g/l (37°C - s. Tabelle unten). Im Kreislauf bleiben die Blutkörperchen in Schwebe, durch Blutströmung und elektrische Ladungskräfte bedingt. Blutplasma enthält mehr als tausend verschiedene Molekülarten unterschiedlicher Größe, Form, elektrischer Ladung und Funktion.

  200-250 Gramm Plasmaeiweiß befindet sich im Blutplasma, ≥200 Gramm in der interstitiellen bzw. Lymphflüssigkeit (zusammen über 0,5% des Körpergewichts). Dieses extrazelluläre Protein wird im Durchschnitt einmal täglich zwischen Interstitium und Blutplasma ausgetauscht. Die Eiweiße werden vom Lymphstrom aus dem Interstitium in die Blutbahn rezirkuliert.
   Woher stammen die Plasmaeiweiße?
Mit einigen Ausnahmen, z.B. aus spezifischen Zellen stammenden Enzymen (Enzymdiagnostik) oder Hormonen (Peptidhormone), wird für den extrazellulären Gebrauch bestimmtes Protein ("Plasmaeiweiß") vorwiegend von Leberzellen produziert und sezerniert - das trifft zu auf Albumin (Albuminverringerung bei eingeschränkter Leberleistung) und die meisten Globuline
(s. unten). Das bedeutet, dass die entsprechenden Regulationsvorgänge an Hepatozyten angreifen. Leberzellen bilden mehr als 80% der im Blutplasma vorhandenen Proteinmasse.

Täglich werden 15-20 Gramm Plasmaeiweiß - hauptsächlich in der Leber - neu gebildet (3-5% der Gesamtmenge), ebenso viel wird jeden Tag abgebaut. Bei geringer Zufuhr von Aminosäuren (Mangelernährung) nimmt der Eiweißumsatz ab, bei vermehrtem Bedarf (Wachstum, Reparaturvorgänge) nimmt er zu.

Plasmaeiweißsynthese ≈ 20 g/d
(steigerbar auf >60 g/d)

Immunglobuline entstehen im Immunsystem (Plasmazellen) - sie finden sich in der γ-Globulinfraktion. Kommt es zu starker Aktivierung des Immunsystems (Entzündungen..), kann der Anteil des von Immunzellen gebildeten Plasmaeiweißes (normal 15-20%) stark anwachsen. Die Regulierung der Proteinsynthese im Immunsystem ist sehr komplex, ein Hauptfaktor für die Antikörperproduktion ist die Anregung durch Antigenkontakt.


>Abbildung: Glykoproteinabbau
Nach Horn: Biochemie des Menschen, 5. Aufl. 2012, Thieme Stuttgart / New York


  Wo und wie werden Plasmaeiweiße abgebaut? Die durchschnittliche Lebensdauer der Plasmaproteine ist sehr unterschiedlich und hängt von ihrer chemischen Struktur ab. Im Wesentlichen bestehen zwei Abbauwege:

   Die meisten Globuline sind Glykoproteine - auf ihnen haften Zuckerreste, an deren Ende - auf einem Galaktosemolekül - Sialinsäure (NANA = N-Azetyl-Neuraminsäure) angebracht ist. Die Innenwand der Blutgefäße verfügt über ein Enzym (Neuraminidase), das diese endständige Sialinsäure entfernt (>Abbildung). Auf diese Weise werden die betreffenden Moleküle als "gealtert" markiert. Wie bald das passiert, ist genetisch determiniert - es hängt von der Dichte an Sialinsäureresten und der Umgebung der Glykosylierung ab. Daher haben bestimmte Proteine typische Halbwertszeiten.

Das Nichtvorhandensein der NANA - und das Freiliegen der darunterliegenden Galaktose - erkennen wiederum Rezeptoren auf Leberzellen. Diese haben den etwas umständlichen Namen Asialoglykoprotein-Rezeptoren (a - Sial..) - oder auch "Galaktoserezeptoren". Die Hepatozyten binden, endozytieren und zerlegen dann das sialinsäurelose Protein.

   Beim Albumin ist das anders: Albumin wird in der Leber nicht glykosyliert und ist damit dem hepatischen Abbau entzogen. An der Entfernung von Albumin beteiligt sich wahrscheinlich die Niere, die täglich einige Gramm Albumin glomerulär filtriert, teils tubulär zurückgewinnt und teils abbaut. Vermutlich erfolgt über diesen Mechanismus eine Regulation des kolloidosmotischen Drucks.


<Abbildung: Normaler serumelektrophoretischer Befund

Proteine sind bei physiologischem pH-Wert (puffergetränkter Streifen!) negativ geladen - am stärksten Albumin, am wenigsten stark Gamma-Globuline. Angefärbter Gelstreifen unten, Extinktionskurve mit Flächenbestimmung oben

Vierer-Merkregel: α1-Globulin 4%,
α2-Globulin 8%, β-Globulin 12%, γ-Globulin 16% der Proteinmasse, zusammen 40% (Albumin 60%)


Unterwirft man das Serum einer elektrophoretischen Trennung (<Abbildung), können Albumin und einige Globulinfraktionen quantifiziert werden. Das Ergebnis erlaubt Rückschlüsse auf Proteinbildung und -verbrauch im Körper, Entzündungserscheinungen etc.

Plasmaproteine dienen zu einem wesentlichen Teil dem Transport anderer Stoffe, die durch das Blut gelangen sollen (Bindungsproteine). Man spricht von
Fetuinen - diese werden in der Leber gebildet und kommen bei Feten in besonders hoher Konzentration vor (daher der Name). Beim Erwachsenen ist Albumin das mengenmäßig führende Fetuin:



Albumin α1-Globuline α2-Globuline β- und γ-Globuline
  Albumin macht massemäßig ≈60% (molar über 80%) der Plasmaeiweiße aus (≈45 mg Albumin / ml Plasma) und besteht aus einer einheitlichen Molekülart (≈66 kD molekulare Masse). Es bewirkt 80-90% des kolloiodosmotischen Effekts (und ist damit für die Erhaltung des Plasmavolumens im Kreislauf verantwortlich). Albumin ist ein Reserve- und Transporteiweiß (z.B. hat es Bindungsstellen für Thyroxin, Steroide, Häm, Fettsäuren, Tryptophan, Kalzium, Zink, Kupfer, auch für Bilirubin - es "puffert" den Bilirubinanstieg bei mäßigem Ikterus, z.B. bei Neugeborenen oder Leberfunktionsstörungen). Auch hat Albumin antioxidative Eigenschaften.

Die Leber des gesunden Erwachsenen bildet jeden Tag 13-15 g Albumin neu, ein Wert, der bei Bedarf (z.B. bei Graviden) deutlich gesteigert werden kann. Die Albuminkonzentration im Blutplasma beträgt 35-50 g/l, seine biologische Halbwertszeit knapp drei Wochen.
Albuminmangel kann u.a. Ödembildung zur Folge haben: Interstitielle Flüssigkeit staut sich im Gewebe zurück, weil der kolloidosmotische Effekt nicht ausreicht, der kapillären Filtration (bedingt durch den Blutdruck) ausreichend einwärtsgerichteten onkotischen Druck entgegenzusetzen.

Im extravaskulären Raum findet sich mehr Albumin (≈240 g) als im Blut (≈120 g), wohin es über die Lymphdrainage zurücktransportiert wird (das erlebt jedes Albuminmolekül etwa 25-30mal während seiner Lebenszeit). Die Blutkapillaren kann Albumin über rezeptormediierte Transzytose der Endothelzellen verlassen. Zahlreiche albuminbindende Moleküle ermöglichen es weiteren Zellen (wie Fibroblasten, proximalen Tubuluszellen), Albumin aufzunehmen und zu verwerten.


  Globuline stellen eine Vielfalt von Eiweißen unterschiedlicher Größe, Gestalt, Herkunft und Funktion dar. Die Globulinkonzentration im Blutplasma beträgt 20-30 g/l (massenmäßig ≈40% des Plasmaproteins). Es sind weit mehr als tausend Humanglobuline bekannt. Nach der elektrophoretischen Trennung unterscheidet man

  α1-Globuline (≈300 mg/dl) - Beispiele:

  α1-Antitrypsin: Blut enthält mehrere (meist Serin-) Proteasen, die durch Proteaseinhibitoren in Schach gehalten werden. α1-Antitrypsin ist ein solches enzymhemmendes (Akutphasen-) Protein. Es führt die α1-Globuline mit ≈250 mg/dl mengenmäßig an. Ein Mangel an α1-Antitrypsin betrifft vor allem Leber (defektes Protein kann Hepatozyt nicht verlassen) und Lunge (Proteaseaktivität führt zu Lungenödem)

  Saures α1-Glykoprotein: Dieses Akutphasenprotein stellt mit ≈50 mg/dl fast den gesamten Rest an α1-Globulin

  Transcortin transportiert Steroide

  Transcobalamin transportiert Vitamin B12 im Blut

  Thyroxinbindendes Globulin (TBG) transportiert Thyroxin und T3 äquimolar (ein Molekül TBG bindet ein Schilddrüsenhormonmolekül)

  Vitamin D-bindendes Protein ((V)DBG) transportiert Vitamin D (BP = binding protein)

  Aus Prothrombin wird bei der Gerinnung Thrombin

  α2-Globuline (≈600 mg/dl) - Beispiele:

  Aus α2-Makroglobulin können Kininogene freiwerden. Seine Konzentration macht mit ≈300 mg/dl etwa die Hälfte der α2-Globuline aus

  Haptoglobin transportiert freigewordenes Hämoglobin (was physiologischerweise kaum auftreten sollte - z.B. nach Hämolyse). Seine Konzentration beträgt normalerweise ≈200 mg/dl, wenn es aber Hämoglobin bindet, wird der Komplex in der Leber abgebaut und die Haptoglobinkonzentration im Blut nimmt ab

  Coeruloplasmin transportiert Kupferionen

  Aus Plasminogen entsteht bei der Fibrinolyse Plasmin, α2-Makroglobuline sind Proteaseinhibitoren, α2-Antithrombin ist ein Gerinnungshemmer

  β-Globuline (≈900 mg/dl) - Beispiele:

  Lipoproteine transportieren Lipide

  Hämopexin transportiert Hämgruppen (diese werden zur Leber transportiert und dort abgebaut - das schützt vor oxidativem Schaden, den freies Häm anrichten kann, und Eisen wird wiederverwertet)

  Transferrin transportiert Eisen (je Molekül 2 Fe3+), das in freier Form toxisch wäre. Konzentration: ≈300 mg/dl (etwa 1/3 aller β-Globuline)

  Fibrinogen (≈300 mg/dl) ist die Vorstufe des Fibrins

  CRP - C-reaktives Protein - ist ein Akutphasenprotein

  γ-Globuline sind Immunglobuline (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) - Insgesamt ≈1200 mg/dl


>Abbildung: Lipoproteinkügelchen im Blutplasma
Nach einer Abbildung in marksdailyapple.com

Apolipoproteine sind der Proteinanteil der Lipoproteine, der zusammen mit Phospholipiden eine hydrophile Oberfläche bildet und so Triglyzeride, Cholesterinester und andere Lipide (trotz deren Hydrophobität) im Blut transportieren kann. Sie finden sich in der Wand von Chylomikronen, VLDL-, LDL-, IDL- und HDL-Kügelchen und  werden von Membranrezeptoren erkannt und gebunden, sodass sie endozytiert werden können

  Zu den Aufgaben der Plasmaeiweiße gehören:
 
  Kolloidosmotische Wirkung

  Transport von Fetten (>Abbildung), Hormonen, Spurenelementen, Pharmaka (dabei kann gegenseitige Verdrängung von Molekülen an einem gemeinsamen Transporteiweiß auftreten)

Ein Beispiel für kompetitive Verdrängung: Die Männchen einer australischen Mäuseart (Breitfuß-Beutelmäuse) sterben unmittelbar nach der Paarung an Infektionskrankheiten, die durch Antikörpermangel bedingt sind. Ihr hoher Androgenspiegel verdrängt von kortikoidbindendem Plasmaglobulin Kortisol, das stressbedingt ebenfalls in hoher Konzentration vorliegt und so besonders stark die Bildung von Antikörpern unterdrückt

  Abwehrwirkung von Antikörpern, Komplementfaktoren und anderen Proteinen

  Hämostase- und Fibrinolysesystem

  Stabilisierung des Säurewertes (pH-Wertes), weil Eiweiße Puffer sind

  Enzymatische (=spezifische Umbau-) Aktivitäten

Plasmaproteine

Gesamteiweiß im Blutplasma: 66-83 g/l

Albumin im Blutserum: 59-72% (35-50 g/l)
α1-Globuline im Blutplasma: ≈4% (1-4 g/l)
α2-Globuline im Plasma: ≈8% (4-9 g/l)
ß-Globuline im Plasma: ≈11% (5-12 g/l)
γ-Globuline im Plasma: ≈15% (6-16 g/l)

Merkhilfe 4-er-Regel: α1-Globuline 4%, α2-Globuline 8%, ß-Globuline 12%, γ-Globuline 16%, (Globuline zusammen 40%), Albumin 60%

Die Eiweißkonzentration im Blutplasma beträgt ≈70 g/l, diese ist hauptverantwortlich für die Massendichte des Blutplasmas ≈1020 g/l - zum Vergleich: Die Erythrozyten haben ≈1090 g/l Massendichte, bedingt durch den hohen Hämoglobinanteil (1/3 der Gesamtmasse). Dieser Dichteunterschied erklärt das Absinken der roten Blutkörperchen beim Zentrifugieren oder bei der Blutsenkung.


Proteinkonzentration (g/l)
Dichte, g/l (37°C)
Blutplasma
70
1020
Leukozyten
≈200
≈1050
Erythrozyten
340 (MCHC)
1090



Eine Reise durch die Physiologie


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