Transport im kardiovaskulären System (Kreislauf, Blut, Lymphe)

Dynamik der Blutströmung, Blutviskosität

 
© H. Hinghofer-Szalkay
Fahraeus-Lindqvist-Effekt: Robin Fåhræus, Torsten Lindqvist
Hämatokrit: αιμα = Blut, κρινειν = urteilen
Hämorheologie: αιμα = Blut, ρεῖ = fließen, λόγος = Lehre
(nicht-) newtonische Flüssigkeit: Isaac Newton
Poise: Jean L.M. Poiseuille
Reynolds-Zahl: Osborne Reynolds
Thixotropie: θίξις = Berühren, τρέπω = wenden, ändern
Viskosität: viscidus = klebrig, viscositas = Zähigkeit (viscum = Mistel; aus Mistelbeeren wurde Vogelleim gewonnen)
Die Fließfähigkeit des Blutes ist ein kritischer Faktor. Einerseits kann umso mehr Sauerstoff zum Gewebe transportiert werden, je mehr Erythrozyten sich im Blut befinden; andererseits nimmt mit steigendem Hämatokrit die Zähigkeit (Viskosität) des Blutes zu und seine Fließfähigkeit ab. Dies gilt insbesondere bei höheren Hämatokritwerten (über 0,5).

Eine hohe Flexibilität der roten Blutkörperchen ermöglicht es, das Blut trotz hohem zellulären Volumenanteil möglichst flüssig zu halten: Ihre Membran kann um den Zellinhalt "rollen" und die Erythrozyten können ihre Form (z.B. pfeilspitzenähnlich) dem Strömungsprofil angleichen.

Blutkörperchen finden sich in der Mikrozirkulation vor allem im Zentrum des Blutstroms, das erleichtert die Passage und verringert den Strömungswiderstand. Daher ist die effektive Viskosität bei Gefäßen von etwa 10 µm Durchmesser am geringsten (Fahraeus-Lindqvist-Effekt).

Die an der Gefäßwand auftretenden Scherkräfte des vorüberströmenden Blutes werden von den Endothelzellen aufgenommen und auf ihr Zytoskelett übertragen; das löst die Freisetzung von Stoffen aus, die ihrerseits den Gefäßzustand beeinflussen (Vasokonstriktion, Vasodilatation).


Endothel als Mechanosensor Blutviskosität Hämatokrit, Sauerstofftransport, Tunnel- und Fahraeus-Lindqvist-Effekt  Laminare und turbulente Strömung
 
Bei der Strömung durch das Gefäßsystem überwindet das Blut innere Widerstände (Reibung innerhalb des Blutes und an der Gefäßwand). Was bedeutet das für die Arbeit des Herzens einerseits, die Versorgung der Gewebe andererseits? Wie fließfähig muss Blut sein, wie bewegt es sich durch enge Kapillaren?
 

 >Abbildung: Scherkräfte und Mechanotransduktion in Endothelzellen
Nach: Davies PF, Hemodynamic shear stress and the endothelium in cardiovascular pathophysiology. Nature Clin Pract Cardiovasc Med 2009; 6: 16-26
A: Direkter Signalweg - mechanische Scherung (shear stress) an der Blutseite (luminale Seite) ändert die Permebilität von deformationsempfindlichen Kationenkanälen, teilweise unter Mitwirkung von G-Proteinen

B: Endothelzellverband - Verformungskräfte an interzellulären Verbindungen beteiligen sich an der Mechanotransmission

C: Basalmembran - das Zytoskelett überträgt Kräfte u.a. auf Anhaftungsstellen am Untergrund (extrazelluläre Matrix), an denen Integrine fixiert sind und als Deformations-Ankerstellen wie auch als Ausgangspunkt mehrerer molekularer Mechanismen (Kinasenaktivierungen, Aktinaufbau) dienen

D:  Zellkern - vermutlich sind auch Deformationen des Zellkerns an der Aktivierung von Folgereaktionen beteiligt

Die Übertragung mechanischer Kräfte (Mechanotransmission) von extra- auf intrazellulär löst molekulare Reaktionen (Mechanotransduktion) in Endothelzellen aus, die sowohl (enzymatisch) im Zytoplasma als auch (über veränderte Genexpression) im Kern wirksam werden.

 Cadherine sind Membranproteine, die interzelluläre Kontakte aufbauen
Catenine sind intrazelluläre Schaltstellen zwischen Cadherinen und Aktinfilamenten des Zytoskeletts


Integrine sind Membranproteine, die extrazelluläre Kontakte herstellen


    MAP-Kinasen sind mitogenaktivierte Proteinkinasen


NFB (nuclear factor light-chain-enhancer of activated B cells) ist ein Transkriptionsfaktor


  PECAM-1 (Platelet endothelial cell adhesion molecule) beteiligt sich u.a. an Aktivierungsvorgängen, z.B. an Integrinen


    Ras (nach rat sarcoma) ist eine GTPase
Die Fließeigenschaften des Blutes - Gegenstand der Hämorheologie - sind bestimmt durch

  Konzentration der Blutkörperchen (Hämatokrit )

  Verformbarkeit (Flexibilität) der Blutkörperchen

  Art der Strömung (laminar? turbulent?)

  Fließeigenschaften des Blutplasmas.
 
Thixotropie: Mit zunehmender mechanischer Beanspruchung (Scherung in der Strömung) nehmen innere Widerstände ab und die Fließfähigkeit des Blutes zu (bei langsamer fließendem, insbesondere bei stehendem Blut nimmt die Fließfähigkeit ab), ein Verhalten, das man als thixotrop bezeichnet. (Blut soll im Kreislauf nicht aufhören zu fließen.)

Insgesamt ergibt sich ein komplexes Verhalten bei der Bewegung von Blut durch die Gefäße. Eine Möglichkeit der Quantifizierung der dabei auftretenden Widerstände besteht über die Maßzahl der Viskosität, was etwa Fließzähigkeit heißt.



 

<Abbildung: Viskosität ist definiert als Schubspannung (F/A) pro Scherrate (dV/dx)
Eine Kraft F bewegt Flüssigkeit schichtweise (Flächen A) aneinander vorbei

dV = zurückgelegte Strecke, dx = Abstand zwischen den angenommenen Schichten

  Viskosität (µ) ist ein Maß für die innere Reibung in einer strömenden Flüssigkeit. Bei laminarer Strömung gleiten (bei rundem Gefäßquerschnitt etwa röhrenförmige) Flüssigkeitsschichten geordnet aneinander vorbei - vom Rand zum Zentrum (axial) mit zunehmender Geschwindigkeit.

Im Blut herrscht laminare Strömung vor, nur ausnahmsweise wird die Strömung turbulent (Wirbelbildung). Blutkörperchen ordnen sich in engen Gefäßen automatisch in der axialen (raschesten) Schichte an (s. unten), sofern sie nicht - bedingt durch molekulare Mechanismen (Bindung an Selektine, Integrine) - an der Gefäßwand haften bleiben.

Viskosität ("Zähigkeit") definiert als Quotient aus Schubspannung (F/A) und Scherrate (dV/dx):
 
µ = (F/A) / (dV/dx)
   
  Schubspannung ist die Kraft F, die auf eine Flüssigkeitsschicht der Fläche A ausgeübt wird, um sie über eine bestimmte Strecke dV zu bewegen, um innere Widerstände in der Flüssigkeit zu überwinden. Die Dimension ist Kraft pro Fläche (Einheit im SI-System ist das Pascal: Pa = N/m2). In Gefäßen nimmt die Schubspannung bei laminarer Strömung von der Wand zum axialen Mittelstrom hin ab.

  Als Scherrate bezeichnet man die Relativbewegung dV einer gedachten Flüssigkeitsschicht pro Schichtdicke dx (Geschwindigkeit pro Abstand, Dimension Zeit-1).

Viskosität hat die Dimension Kraft mal Zeit pro Fläche (1 (N.s)/m2 = 1 Pa.s). Die Einheit für die Viskosität ist das Poise (1 P = 0,1 Pa.s). Das Centi-Poise (cP) wird in der Physiologie verwendet, um die Viskosität von Körperflüssigkeiten anzugeben (1 cP = 1 mPa.s. Wasser hat 1 cP, Plasma ≈2 cP, Blut ≈4 cP, abhängig vor allem vom Hämatokrit, >Abbildung).

Homogene Flüssigkeiten (z.B. Wasser) zeigen keine Abhängigkeit der Viskosität von der Scherrate; man nennt solche Flüssigkeiten newtonisch, weil sie den Gesetzen der newtonschen Mechanik folgen. Komplexe Flüssigkeiten wie das Blut haben hingegen eine scherratenabhängige (variable) Viskosität; man nennt solche Flüssigkeiten nicht-newtonisch. Flüssigkeiten können ganz verschiedene Formen variabler Viskosität aufweisen; die Fließeigenschaften des Blutes hängen von Scherrate und physikalisch-physiologischen Eigenschaften der Gefäße und Blutkörperchen ab.
Viskosimetrie: Mit üblichen Messgeräten ermittelte Werte für die Blutviskosität erlauben nur eine eingeschränkte Aussage über das tatsächliche Strömungsverhalten in der Mikrozirkulation. (Halb)mikroskopische Methoden geben mehr Aufschluss über physiologisch und medizinisch relevante Fließeigenschaften (s. weiter unten).
 

>Abbildung: Die Viskosität von Blutproben nimmt mit dem Hämatokrit nichtlinear zu
Mittels Viskosimeter (Abbildung unten) ermittelte Werte. Physiologisch hängt die Fließfähigkeit des Blutes stark von der Fließgeschwindigkeit, der Verformbarkeit der Blutkörperchen, der Geometrie der Gefäße u.a. ab. Bei niedriger Fließgeschwindigkeit kann es in der Mikrozirkulation zu Aggregation ("Geldrollenbildung") und Stase kommen.

Das kann zu Unterversorgung und nach längerer Zeit zu Nekrosen führen (z.B. Dekubitus). Daher ist es wichtig, die Perfusion in den kleinen Gefäßen aufrechtzuerhalten

Die Viskosität von Blutplasma beträgt ≤2 cP (Serum ist fibrinogenfrei und hat etwas geringere Werte). Die Plasmaviskosität ist vor allem durch die Konzentration an Plasmaproteinen (≈70 g/l) bestimmt, insbesondere die Konzentration fädiger Moleküle wie Fibrinogen. Plasma trägt zur Blutviskosität zu einem eher geringen Teil bei.

Die Blutviskosität hängt von Eigenschaften des Blutes und der Gefäßwände ab:
   Hämatokrit

   Größe und Verformbarkeit der Blutkörperchen (innere Viskosität)

   Geometrie und adhäsive Eigenschaften der Gefäßwand

   Allfällige Aktivierung der Blutstillung (Thrombozytenaktivierung, Gerinnselbildung)

Bei normalen Hämatokritwerten (30-50%) und physiologischen Erythrozyteneigenschaften beträgt die Blutviskosität ≈4 cP. Nimmt der Hämatokrit zu, dann nimmt die Fließfähigkeit des Blutes überproportional ab, die Viskosität zu (>Abbildung). Das bedeutet, dass hohe Hämatokritwerte die Mikrozirkulation zusehends erschweren: Trotz hoher Hämoglobinmenge kann immer weniger Sauerstoff an das Gewebe gelangen.




Optimierung der Transportfunktion des Blutes: Die Sauerstoff-Transportkapazität (1 Gramm Hämoglobin kann 1,34 ml Sauerstoff transportieren) ist bei mittleren (physiologischen) Hämatokritwerten an höchsten.
 
  Niedriger Hämatokrit (Werte ab ≈15% sind mit physiologischen Körperfunktionen weitgehend vereinbar, die körperliche Belastbarkeit ist eingeschränkt) hat den Nachteil geringer Hämoglobinmenge, lässt Blut aber besonders leicht fließen und beschleunigt dadurch den Atemgastransport


  Hoher Hämatokrit (Werte >55%) bedeutet zwar viel Hämoglobin, das Blut gelangt aber bei abnehmender Fließfähigkeit nur schwer durch die Mikrozirkulation (Beispiel Verkehrsüberlastung: Viele Transporter, dennoch geringe Transportquote)

Niedriger Sauerstoffanteil in der Atemluft (z.B. Höhenanpassung, venös-arterielle Vermischung von Blut infolge Septumdefekt im Herzen) kann Hämatokritwerte bis zu ≈70% verursachen (≈8 Mio Erys pro µl Blut, normal ≈4-5 Mio), ein Wert, der die Viskosität vervielfacht und das Blut dickflüssig macht.
<Abbildung: Erythrozyten und Thrombozyten strömen durch ein kleines Gefäß (≈15 µm Durchmesser)
Nach einer Abbildung in me.stanford.edu
Strömungsrichtung nach links; die Form der Erys entspricht dem Strömungsprofil im Gefäß

    vgl. dort
Die Durchblutung der feinsten Gefäße (Mikrozirkulation) dient der Ernährung und Versorgung der Gewebe. Wie aber gelangen Blutkörperchen durch Kapillaren, die enger sind als ihr Ruhedurchmesser? Die Lösung:
 
     Direkt am Endothel entlang strömt eine Plasmaschichte (geringe Viskosität)
 
     Die Blutkörperchen verformen sich entsprechend dem Strömungsprofil (größte Geschwindigkeit in der Mitte des Gefäßes - durch kleine Kapillaren schlüpfen Erythrozyten "pfeilspitzenförmig"). Der Fahraeus-Lindqvist-Effekt sagt aus, dass Blut besonders leicht durch das Kapillargebiet strömt, also eine niedrige effektive Viskosität aufweist
  
     Der 'Tunneleffekt' schließlich sagt aus, dass die Blutkörperchen im Axialstrom besonders rasch durch Kapillaren strömen, während Plasma langsamer weiterkommt. So ist der Hämatokrit in der Mikrozirkulation niedrig, meist weniger als die Hälfte des Wertes in einer Blutprobe, die aus einem größeren Gefäß stammt (daher beträgt der Ganzkörper-Hämatokrit nur ≈87% des aus einer Blutprobe ermittelten Wertes)
Beispiel: Gemessener Hämatokrit 0,4 (40%) → Ganzkörperhämatokrit ≈0,35 (35%)
 


 

>Abbildung: Effektive Viskosität als Funktion des Gefäßdurchmessers
Plasmaviskosität (blaue Linie): Relativwert 1 (≤2 cP). Rote Punkte: Einzelmessungen, Ausgleichskurve (dunkelgrün) errechnet.

Die Blutviskosität (effektiv) nimmt mit sinkendem Gefäßdurchmesser (im Bild von rechts nach links, Abszisse logarithmisch skaliert) von einem hohen Wert (hämatokritabhängig: z.B. 5 cP) laufend ab, bis ein Minimalwert (nahe an der Plasma-Viskosität) bei 6-10 µm erreicht ist. Bei noch geringerem Durchmesser des Gefäßlumens (enge Kapillare) steigt die Viskosität wieder an

Insgesamt ergibt sich, dass die effektive Viskosität des Blutes bei Gefäßdurchmessern von einigen Zehntel-Millimetern (Arteriolen) zu sinken beginnt und bei 8-10 µm (Kapillaren) beinahe Plasmaviskosität (≈2 cP) erreicht (>Abbildung). Dies ist vor allem durch den Fahraeus-Lindquist-Effekt bedingt.

Erst bei weiterer Abnahme des Durchmessers steigt die Viskosität wieder an (links), bis die Blutzellen die Kapillare nicht mehr passieren können und es zu Stase (Stop der Bewegung des Blutes durch das Gefäß) kommt.

Längerdauernde Stase behindert den Austausch von Atemgasen und Nährstoffen mit dem Gewebe und führt zu pathologischen Abweichungen des Stoffwechsels, die zu Funktionsbeeinträchtigungen führen und in Nekrose des betroffenen Gewebeabschnittes münden kann, falls keine zur Aufrechterhaltung des Zellstoffwechsels ausreichende kollaterale Durchblutung möglich ist.
 

<Abbildung: Viskosimetrie: Formen des Messteils
Die Kontaktfläche zum Blut kann die Form eines Zylindermantels, einer Kegeloberfläche oder einer Scheibe haben. Gemessen wird der Widerstand gegen eine Verformungskraft (Drehung). Auch andere Anordnungen sind möglich, z.B. Kugeln definierter Größe und Masse, deren Fallzeit durch die Probe gemessen wird

Das Verhalten der Gefäße wird nach Maßgabe des lokalen Bedarfs gesteuert. Steigt im Gewebe der Sauerstoffverbrauch, dann erschlaffen arterielle Widerstandsgefäße, und präkapilläre Sphinkteren (aus glatten Muskelzellen aufgebaute Verschlussringe) werden geöffnet. Dadurch nimmt das kapilläre Blutangebot zu.

Laminare und turbulente Strömung. In den meisten Fällen findet man in Blutgefäßen eine geschichtete (laminare) Strömung: Die äußerste Schicht gleitet am Endothel vorbei und hat die geringste Geschwindigkeit; je weiter man in die Mitte des Gefäßes kommt, desto schneller strömt das Blut. Blutkörperchen passen ihre Form diesem laminaren Geschwindigkeitsprofil an.

Ändern sich bestimmte Parameter der Strömung, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass das laminare Bewegungsprofil "abreisst" und Wirbel entstehen (turbulente Strömung). Dabei spielen der Gefäßdurchmesser, die Strömungsgeschwindigkeit, sowie die Massendichte und die Viskosität des strömenden Mediums (hier: Plasma, Blut) eine Rolle. Gefäßweite (Innendurchmesser D), mittlere Strömungsgeschwindigkeit (ν) und Dichte (ρ) begünstigen das Auftreten von Turbulenzen - je größer ihr Betrag, desto wahrscheinlicher ist ein turbulentes Profil -, während mit zunehmender Viskosität (η) Turbulenzen weniger wahrscheinlich sind.

Diese Zusammenhänge können als Reynolds-Zahl (Re) quantifiziert werden, die bei Rohrströmungen (Blutgefäße, Bronchien...) folgendermaßen errechnet wird:
 
Re = (D x ν x ρ) / η
 
Turbulenzen sind dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit teils quer zur Gefäßachse strömen, sich Wirbel bilden, die Strömung insgesamt verlangsamt wird und akustische Phänomene ("Rauschen") auftreten. Die Durchblutung ist dabei erschwert und muss allenfalls durch erhöhte Druckgradienten aufrechterhalten werden.

Es hat sich gezeigt, dass ab Re-Werten von ≈400 lokalisierte Wirbel auftreten (vor allem an Gefäßaufzweigungen) - was z.B. in herznahen Abschnitten der Aorta und Pulmonalarterie während der Austreibungszeit physiologisch ist - und ab Werten von ≈2000 die laminare vollständig einer turbulenten Strömung weicht.


Mangeldurchblutung (Ischämie), wie sie bei Kreislaufschock, Unterkühlung, Vergiftung usw. vorkommt, ist durch ein Stocken der Kapillardurchblutung (Stase), Zusammenbruch der Gefäßregulation und Gewebeschädigung gekennzeichnet. Stoffwechselprodukte reichern sich an werden in den Kreislauf ausgeschwemmt, wenn die Durchblutung wieder zunimmt. Das kann zum Reperfusionssyndrom führen, bei dem es zum Zusammenbruch der Organfunktionen (Multiorganversagen) kommt.

Infusion geeigneter Plasmaersatzstoffe hat zur Folge, dass die Fließfähigkeit des Blutes zunimmt und einem Stillstand der Mikrozirkulation vorgebeugt werden kann.
Eine Reise durch die Physiologie


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