Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
Wege der Signaltransduktion
(intrazelluläre Antworten), Gewebeeffekt, Adaptation
Kalium: القلية "al-qalya", Pflanzenasche
Kalzium: calx = Kreide, Kalkstein
Natrium: ناترون "natrun“, Natron
Signal: signum = Zeichen
Steroid: στερεός = fest, εἶδος = Aussehen - abgeleitet von Cholesterin,
das im 18. Jh. in Gallensteinen gefunden wurde (χολή = Galle)
Tyrosinkinase: τυρός = Käse, κίνησις = Bewegung
Die Folgewirkung der Bindung eines Hormons an seinen Rezeptor kann verschiedene Mechanismen auslösen:
-- Typ-I-Rezeptoren triggern enzymatische
Wirkung, Proteine werden phosphoryliert; mehrere Enzyme sind
hintereinandergeschaltet und verstärken das Signal
(Phosphorylierungskaskade)
-- Typ-II-Rezeptoren verändern die Ionendurchgängigkeit
der Membran (ligandengesteuerte Permeasen) und bewirken erhöhte Diffusion von Natrium-,
Kalium-, Kalzium-, Chloridionen (und entsprechende Veränderungen des
Membranpotentials, also De- oder Hyperpolarisierung)
-- Typ-III-Rezeptoren aktivieren nachgeschaltete Membranproteine (G-Proteine), man nennt sie metabotrop. Sie aktivieren Phospholipase C und setzen damit IP3 (Inositoltriphosphat) und DAG (Diazylglyzerol) frei, oder sie aktivieren Adenylatzyklase, was zur Bildung von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) führt. cAMP aktiviert Proteinkinase A und Ionenkanäle; auch Transkriptionsfaktoren können so aktiviert werden, z.B. CREB: cAMP response element-binding protein, dieses koppelt an bestimmte DNS-Abschnitte und regt Transkription (Bildung von mRNS) an
-- Typ-IV-Rezeptoren sind nukleär, sie beeinflussen die Proteinsynthese.
Diese Signalwege können in der Zelle auch interagieren (Crosstalk).
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Direkte enzymatische, insbesondere Tyrosinkinaseaktivität 
(Typ-I-Rezeptoren) - z.B. Insulinrezeptor, Wachstumsfaktor-Rezeptoren (EGF, PDGF, NGF, FGF, VEGF), Zytokinrezeptoren.
Sie bestehen aus einer, der Insulinrezeptor aus zwei Aminosäureketten
(α und β). Bindung des Liganden an den Rezeptor (extrazellulär) führt
zu dessen Dimerisierung und Aktivierung der Tyrosinkinase (intrazellulär).
Typ-I-Rezeptoren phosphorylieren Effektorproteine, entweder direkt oder über
Adapterproteine. Ein Beispiel dafür ist die MAP-Kinase (MAP: mitogen-activated protein), die sich u.a. an der Regulation der Embryogenese, der
Zelldifferenzierung, des Zellwachstums und der Apoptose beteiligt.
Dabei sind mindestens drei Kinasen in Serie durch Phorphorylierung
eingeschaltet (Phosphorylierungskaskade).
Die Aktivierungsdauer eines bestimmten MAP-Kinase-Signalwegs hängt auch vom betreffenden Rezeptor ab, wie am Beispiel von Wachstumsfaktor-Rezeptoren
gezeigt werden kann: So aktiviert der EGFR seinen Signalweg für nur
wenige Minuten, der NGFR den seinen für mehrere Stunden.
Bei einigen Rezeptoren mit Enzymaktivität (Prolaktin, Wachstumshormon, γ-Interferon) ist der JAK-STAT-Mechanismus in den Signaltransduktionsweg integriert; auf diese Weise wird direkt auf Transkriptionsvorgänge im Zellkern zugegriffen.
Veränderte Durchlässigkeit von Membrankanälen ("Permeasen") und
Ionenbewegungen ("ionotrope" Typ-II-Rezeptoren) → De- (Natriumeinstrom ) oder
Hyperpolarisation (Kaliumausstrom), Ca++-Einstrom und entsprechende sekundäre Vorgänge.
Speziell hinter Kaliumkanälen steht eine große Gruppe von Genen, und sie werden durch unterschiedliche Faktoren beeinflusst:
Intrazelluläre Ca
++-Konzentration ([Ca
++]-Anstieg öffnet kalziumabhängige K
+-Kanäle),
Membranpotential (Depolarisation - insbesondere durch Natriumeinstrom - öffnet spannungsgesteuerte K
+-Kanäle),
Gβγ-Untereinheit (s. unten - öffnet K
+-Kanäle; offene Kaliumkanäle bewirken
Hyperpolarisation),
Verhältnis ATP/ADP, oder
mehrere davon kombiniert.
Die stärkere Öffnung von Kaliumkanälen bewirkt eine Repolarisierung (und allenfalls Wiedererregbarkeit) der Zelle. Das gilt auch für Chloridkanäle (Beispiele: GABAA-Rezeptor, Glyzinrezeptor): Je höher ihre Öffnungswahrscheinlichkeit, desto mehr Cl- strömt in die Zelle, was das Membranpotential erhöht (sofern das Cl--Gleichgewichtspotential nicht überschritten ist).
<Abbildung: Intrazelluläre Kalziumkonzentration und Ca++-Speicher
Nach Syntichaki P, Tavernarakis N. The biochemistry of neuronal necrosis: rogue biology? Nature Rev Neurosci 2003; 4: 672-84
Die intrazelluläre Kalziumkonzentration ([Ca2+] ≈10-4
mM) wird in engen Grenzen reguliert. Der Einstrom aus dem
Extrazellulärraum ([Ca2+] ≈1 mM) erfolgt über verschiedene Membrankanäle, meist über Austausch mit Natrium (NCX).
[Ca2+] kann auch steigen durch Einstrom aus intrazellulären Reserven - wie aus dem sarkoplasmatischen Retikulum SERCA (Ryanodinrezeptoren RyR, Inositoltriphosphatrezeptoren IP3) oder Mitochondrien (mitochondrialer Natrium-Kalzium-Austauscher MNCX, oder Uniporter).
Kalziumbindende Proteine in Zytoplasma und endoplasmatischem Retikulum verstärken die Kalzium-Pufferkapazität der Zelle.
MMCA, mitochondrial membrane Ca2+ ATPase
PMCA, plasma membrane calcium pump
Der Ca++-Einstrom (<Abbildung) erfolgt generell pulsatil, die Kalziumionen haben in der Zelle vielfache Ziele:
Proteine des Zytoskeletts - u.a. kontraktile, was zu Verformung / Bewegung / Verkürzung führt
Chlorid- und Kalium-aktivierte Membranpumpen
Enzyme, z.B. die ubiquitären Calpaine (1 bis 17), Cysteinproteasen, die u.a. Gefäßtonus und Hirnfunktionen beeinflussen
Ca++-bindende
Proteine wie Calmodulin, das an Vorgängen wie intrazellulärem
Transport, Kontraktion glatter Muskelzellen, Kurz- und
Langzeitgedächtnis oder Immunantworten beteiligt ist
Metabotrope Rezeptoren und G-Proteine
Sekundäre Vorgänge über nachgeschaltete Proteine (Typ-III- oder "metabotrope" Rezeptoren). Diese haben heptahelikale Struktur,
d.h. sieben durch die Zellmembran "gesteckte" α-helikale Sequenzen. Sie
wirken über G-Proteine (daher G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, G Protein Coupled Receptors, GPCRs),
die aus drei Untereinheiten bestehen (α, β, γ). Diese sind am nicht
aktivierten Rezeptor als Trimer angelagert; bei Rezeptoraktivierung
dissoziieren sie in einen Gα- und einen Gβγ-Teil.
G-Proteine (sie heißen so, weil sie Guanosinphosphat binden) bestehen aus einer
α-Untereinheit, die bei Aktivierung GTP binden und (zu GDP)
hydrolysieren kann, sowie einer β- und γ-Untereinheit; diese
dissoziieren nach Bindung eines (von außen gekommenen) Signalmoleküls
vom Gαβγ-Komplex
und aktivieren (von innen) membranständige Effektoren. Solange die
Dissoziation anhält, ist der Signalweg eingeschaltet (Multiplikation
des molekularen Effekts: "Relaiswirkung").
G-Proteine gibt es in mehreren Arten mit jeweils mehreren Vertretern: Gs (stimulierend), Gi (inhibierend), Gq und andere. Die Gsα-Untereinheit stimuliert die Adenylatzyklase, die Giα-Untereinheit hemmt einige Isoformen der Adenylatzyklase, die Gqα-Untereinheit aktiviert aktiviert (alle Formen der) Phospholipase C.
Die Aktivierung / Inaktivierung membranständiger Enzyme bewirkt direkte intrazelluläre Auswirkungen bzw. über G-Proteine erhöhte / gehemmte Bildung von second messengers, wie
IP3 (Inositoltriphosphat) und DAG (Diazylglyzerol) - durch Aktivität der Phospholipase C, oder
cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat) - durch Aktivität der Adenylatzyklase.
cAMP aktiviert Proteinkinase A (und damit zahlreiche Sekundärreaktionen
der Zelle) sowie cAMP-abhängige Ionenkanäle, die u.a. bei Riech- und
Sehvorgängen eine Rolle spielen.
cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA,
<Abbildung) besteht aus regulatorischen und katalytischen
Untereinheiten; durch Anlagerung von cAMP-Molekülen an die
regulatorischen Untereinheiten dissoziieren die katalytischen vom
Molekül ab, werden dadurch aktiv und diffundieren frei durch die Zelle,
wo sie z.B. in die Steuerung des Energiestoffwechsels eingreifen oder
Ionenkanäle an Synapsen regulieren.
Auch können über PKA
Transkriptionsfaktoren "eingeschaltet" werden: CREB (cAMP response element-binding proteins). CREB bindet an ein cAMP response element, eine DNS-Strecke, die in zahlreichen Promotern enthalten ist. Die Kopplung von CREB regt dann Transkription der entsprechenden DNS-Sequenz (mRNS-Synthese) an. Der Mechanismus wirkt über einen Koaktivator (CREB-binding protein).
Hydrolyse von GTP beendet den Übertragungsmechanismus innerhalb von
Sekunden, die Untereinheiten rekombinieren anschließend wieder.
Diversität: Verschiedene Zellen
verfügen über verschiedene G-Proteine, die nach ihren Untereinheiten in
entsprechende Klassen eingeteilt werden und die wiederum verschiedene
Effektoren beeinflussen können.
G-Proteine
regulieren so verschiedenste zelluläre Funktionen: Erregbarkeit der
Zelle
(z.B. durch Aktivierung von Kalium-Kanälen), Transmitterfreisetzung,
Hyperpolarisierung (Sehvorgang), Depolarisierung (Riechen), Kontraktion
und Bewegung, Sekretion von Signalstoffen, usw.
Beispielsweise wird die Adenylatzyklase ubiquitär durch Gαs angeregt (s = stimulierend), durch Gαi gehemmt (i = inhibierend); Gαt (Transduzin) stimuliert die Phosphodiesterase in der Netzhaut, Gαolf die Adenylatzyklase im Riechepithel.
Einige Rezeptoren stimulieren auch die Synthese von zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP). Besonders zu erwähnen sind hier die Rezeptoren für natriuretische Peptide (ANP, BNP, CNP) - diese regen membranständige Guanylatzyklase an. Stickstoffmonoxid (NO) aktiviert lösliche Guanylatzyklase.
Das entstandene cGMP stimuliert dann cGMP-abhängige Proteinkinasen
(PKG), Ionenkanäle und Phosphodiesterasen - diese bauen cAMP ab.
>Abbildung: Beispiele für die Wirkungsweise nukleärer Rezeptoren
Links: Monomer-, rechts: Dimerbindung an das response element
der DNS. Durch die Bindung wird die Proteinsynthese freigegeben.
Wachstumsfaktoren und die große Gruppe G-Protein-aktivierender Hormone,
Transmitter und Zytokine binden an Rezeptoren an der Zellmembran -
intrazelluläre Folgeaktivierungen finden an MAPK (mitogen-activated protein kinase) und PKA (Proteinkinase A; cAMP-abhängig) statt.
Steroidhormone dringen durch die Zellmembran und verdrängen den Hitzeschockproteinkomplex von der Bindung an den Steroidrezeptor
Nukleäre Rezeptoren
Typ-IV- oder nukleäre Rezeptoren (>Abbildung) haben direkte intrazelluläre Wirkung. Nukleäre Hormonrezeptoren stellen eine Superfamilie von 48 Rezeptoren dar, modulär aufgebaute Moleküle, die aus mehreren Teilen bestehen:
Einem
Teil (ligand binding region), der Signalstoff bindet (Hormon,
sekundären Botenstoff, Kofaktoren)
Einer "Zink-Finger" enthaltenden Domäne (DNA binding domain), die
kurze DNS-Sequenzen (hormone resoponse elements) erkennt, an sie bindet und die Ablesung
des regulierten Gens beeinflusst
Einem
Teil, der die Transkription reguliert
Nukleäre Rezeptoren binden Signalstoffe wie Steroide
(Androgene, Östrogene, Progesteron, Kortikoide), Schilddrüsenhormone,
Vitamin D und andere. Um wirksam zu werden, müssen nukleäre Rezeptoren
gleichzeitig ihren Liganden, das entsprechende hormone resoponse element und auch
Koregulatoren (Aktivatoren und/oder Repressoren) binden, um ihre
Zielgene zu erreichen. Koaktivatoren rekrutieren Enzyme an den
Transkriptionskomplex, die das Chromatin transkriptionsgerecht
herrichten (Histon-Azetylasen "entfalten" das Chromatin). Umgekehrt
hemmen Korepressoren (z.B. über Histon-Deazetylasen) den
DNS-Ablesungvorgang.
Nukleäre Rezeptoren wirken auf bzw. als
Transkriptionsfaktoren und können eine Vielzahl verschiedener Gene beeinflussen; dadurch sind die in der Lage, ganze metabolische Programme zu steuern.
Dynamik der Signaltransduktion: Crosstalk und Desensitierung
Crosstalk zwischen Signalkaskaden.
Die Signalwege in der Zelle können sich kreuzen und interagieren: So
konvergieren die von Typ I- und Typ III-Rezeptoren angestoßenen
Faktoren auf identische Ziele in der Zelle, wobei verschiedene Zellen
über unterschiedliche Isoenzyme der Signalkaskaden verfügen. Damit
divergieren auch die enzymatisch gesteuerten Funktionen, die je nach
Zelltyp anders ausfallen können. Offenbar haben sich im Laufe der
Evolution bestimmte Variationen eines beschränkten Sets einzelner
Themen als jeweils optimal erwiesen.
Variabilität: Wie stark sich ein bestimmtes exogenes Signal bemerkbar macht, hängt
von der Gesamtsituation ab, in der sich eine Zelle gerade befindet: Zu
jedem konkreten Zeitpunkt wirken verschiedene Signale auf sie ein, die
unterschiedliche Rezeptoren und Folgemechanismen involviert. Außerdem
kann sich die Zelle in einem anderen Zustand befinden als zu einem
Vergleichszeitpunkt; Stoffkonzentrationen, Membranpotential,
Transkriptionsstatus u.a. ändern sich ständig.
Komplexität; Keine
Nachricht aus dem
Extrazellulärraum steht für sich allein, vielmehr muß eine Vielzahl
gleichzeitig einwirkender Rezeptorsignale zu einer sinnvollen
Gesamtfunktion der Zelle integriert werden. Die
dabei aktivierten Signalwege in der Zelle können sich gegenseitig
verstärken oder auch abschwächen, das Ergebnis sind komplexe
Wirkmuster, deren Effekte nicht ohne weiteres exakt vorausberechnet
werden können (Heraklit hätte seine Freude damit).
Desensitierung: Typ III-
(heptahelikale) Rezeptoren werden nach längerer Aktivierung
unempfindlich (Adaptation), was durch mehrere Mechanismen bedingt ist.
Dabei gibt es rasche und langsame Anpassungsvorgänge:
Im
Sekunden- bis Minutenbereich
greifen Modifikationen am Rezeptormolekül, welche seine Affinität für
den jeweiligen Signalstoff ändern (Phosphorylierung, Bindung von
Arrestin, intrazelluläre Sequestrierung)
Herunterregulierung der Rezeptorzahl und Beeinflussung der
Proteinsynthese (Transkription, Translation) beansprucht
Stunden bis Tage.
Der Sinn dieser Empfindlichkeitsanpassung liegt in der Angleichung der
Ansprechbarkeit der zellulären Signalumsetzung an den jeweiligen Bedarf
des Gesamtorganismus.
<Abbildung: Adenylatzyklase-cAMP-Weg
Nach einer Vorlage in droualb.faculty.mjc.edu
Bindung
(extrazellulär) des Signalmoleküls an den Rezeptor führt
(intrazellulär) über einen G-Protein-Mechanismus zur Bildung
zahlreicher cAMP-Moleküle (second messenger).
Diese aktivieren Proteinkinase, welche Zielproteine phosphoryliert und
dadurch aktiviert. Bei jeder Stufe wird die Zahl der beteiligten
Moleküle erhöht (Multiplikationseffekt)
Folgende Hormone nützen den Adenylatzyklase-cAMP-Weg als second messenger:
ACTH (Hormon des Hypophysenlappens, das die Nebennierenrinde steuert - daher adreno-cortico-tropes Hormon)
Angiotensin II
an Epithelzellen - im Gegensatz zum vaskulären Angriffspunkt, dessen
Transformation über den Inositolphosphatweg funktioniert (s. unten)
CRH (Kortikoliberin, ein Liberin, d.h. hypothalamisches Hormon, das die ACTH-Freisetzung beeinflusst - corticotropin releasing hormone)
FSH ("Follikel-stimulierendes Hormon", Follitropin), ein Gonadotropin des Hypophysenvorderlappens)
Glukagon, ein Peptid, das u.a. in der Bauchspeicheldrüse gebildet wird
HCG: Chorion-Gonadotropin (Human chorionic gonadotropin), ein Peptidkormon aus dem Syncytiotrophoblasten, das ähnliche Wirkung wie LH hat und auf den LHCG-Rezeptor wirkt
Kalzitonin senkt den Kalziumspiegel. Es ist ein aus den Epithelkörperchen stammendes Peptidhormon
Katecholamine (α2-, ß-Rezeptoren) stehen im Zentrum der sympathischen Übertragung im peripheren Nervensystem und spielen auch im Gehirn eine zentrale Rolle
LH
(luteinisierendes Hormon, Lutropin) ist ein Glykoprotein, das an der Steuerung der Fortpflanzung beteiligt
ist; bei der Frau fördert es Eisprung und Gelbkörperbildung, beim Mann
wird es Interstitial cell stimulating hormone (ICSH) genannt
Parathormon
wird bei Absinken des Kalziumspiegels rasch von Epithelkörperchenzellen
in die Blutbahn freigesetzt und verhindert so Hypokalzämie
Sekretin
ist ein Mitglied der Gukagon-Hormonfamilie, es regt die
Bauchspeicheldrüse zur Sekretion bikarbonathaltigen (basischen) Sekrets
an und hemmt die Produktion der Magensäure
Somatoliberin
(GHRH: Growth hormone releasing hormone) besteht aus 40 Aminosäuren und
regt die Bildung und Freisetzung des Wachstumshormons an
Somatostatin (GHIH: Growth hormone inhibiting hormone) hat sowohl im endokrinen wie auch im
Nervensystem regulierende Aufgaben; gebildet wird es von δ-Zellen des
Pankreas, einzelnen Zellen des Gastrointestinaltrakts sowie des Hypothalamus
TSH
(Thyreoidea-stimulierendes Hormon, Thyreotropin) regt in der Schilddrüse
die Sekretion von Thyroxin (T4) und Triiodthyronin (T3) an
Vasopressin bewirkt an Nierentubuli über V2-Rezeptoren die Rückresorption von Wasser aus dem extratubulären Kompartiment. Dieser Mechanismus benützt cAMP
>Abbildung: DAG-IP3-Weg
Nach einer Vorlage in droualb.faculty.mjc.edu
Bindung
(extrazellulär) des Signalmoleküls an den Rezeptor führt
(intrazellulär) über einen G-Protein-Mechanismus zu Aktivierung der
(membranständigen) Phospholipase C. Diese verwandelt PIP2 zu IP3 und DAG, was Proteinkinase C aktiviert; Zielproteine werden phosphoryliert. Bei jeder Stufe wird die Zahl der beteiligten Moleküle erhöht (Multiplikationseffekt)
Den Phospholipase C - DAG - IP3-Weg (Diazylglyzerol, Inositoltriphosphat) nützen
Wirkung auf Zellkern und Translation, verfügbare Rezeptorzahl
Ein direkter Weg der Hormonwirkung ist die Veränderung (Aktivierung / Hemmung) der Ablesevorgänge (Transkription)
von Erbinformation im Zellkern. Diesen Mechanismus machen sich
fettlösliche Hormone zunutze, wie Steroide (Kortisol, Aldosteron.
Geschlechtshormone) und das D-Hormon, aber auch Schilddrüsenhormone.
<Abbildung: Empfindlichkeitsanpassung der Zelle: Grundlage von Rezeptor- upregulation / downregulation
Nach Luttrell LM, Lefkowitz RJ, The role of beta-arrestins in
the termination and transduction of G-protein-coupled receptor signals.
J Cell Sci 2002; 115: 455-65
Werden Rezeptormoleküle aus der Zellmembran entfernt, bewirkt dies eine Desensitivierung
der Zelle, sie wird weniger empfänglich für die betreffenden
hormonellen Signale. Die Abbildung stellt einige molekulare Details der
Vorgänge dar.
AP2, ß2-Adaptin,
Eiweiß, das die Bildung von Clathrin-ausgestatteten Einsenkungen
(clathrin-coated pits) durch Interaktion mit Membranrezeptoren bewirkt
ß-Arr, beta-Arrestin - Arrestine schwächen die Signalwirkung an Rezeptoren ab
Clathrin bewirkt die endozytotische Einstülpung der Zellmembran
Dyn, Dynamin. Dynamine sind für die Endozytose benötigte GTPasen
GRK, G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Kinase
Hormonwirkungen schwächen sich oft bei längerdauernder Stimulation von
Zielgewebe ab (Desensitivierung). Dabei kommt es zu einer Verlagerung
von Rezeptormolekülen von der Oberfläche in die Tiefe der Zelle, wo sie
vom Transmitter nicht mehr erreicht werden kann (receptor downregulation).
Je nach Art des
involvierten Signaltransduktionsweges stellt sich der Mechanismus
verschieden dar. Beispielsweise kann nach Bindung von Hormonmolekülen
Endozytose und lysosomaler Abbau eingeleitet werden (wie durch Proteine, die als Arrestine
bezeichnet werden - diese dämpfen vermutlich die Signalübertragung über
G-Proteine und reduzieren so die Wirkung von Hormonen,
Neurotransmittern oder sensorischen Reizen, <Abbildung). Oder
G-Proteine
aktivieren Kinasen, welche den Rezeptor inaktivieren
(Phosphorylierung).
Weiters können RGS-Proteine
(Regulators of G protein signaling) alpha-Untereinheiten des G-Proteins inaktivieren, indem sie den hydrolytischen Zerfall
von GTP beschleunigen. Schließlich kann auch auf der Ebene des second
messenger selbst reguliert werden, wie durch Abbau von cAMP durch eine Phosphodiesterase (PDE).
Phosphodiesterasen bauen auch cGMP ab; so ist PDE-5 cGMP-spezifisch.
Hemmer dieses Enzyms (Beispiel Sildenafil: Viagra) bewirken z.B.
Vasodilatation in Lungenkreislauf und Genitalien.
Variierende Ansprechbarkeit der Zielzellen: Die Empfindlichkeit einer Zelle gegenüber extrazellulären
Informationsmolekülen kann z.B. durch folgende Faktoren variieren:
Zahl verfügbarer
Rezeptormoleküle (upregulation: Erhöhung durch Verlagerung in die Außenmembran; downregulation:
Erniedrigung durch Endozytose, s. Abbildung)
Interaktion mit anderen Molekülen
(Agonisten - Verstärkung, Antagonisten - kompetitive Hemmung)
Veränderte Signalverstärkung
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
Dynamik der Signaltransduktion: Crosstalk und Desensitierung 
