Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Physiologie des Herzens

Elektromechanische Kopplung und Kontraktionsmechanismus
© H. Hinghofer-Szalkay

Connexin: nexus = Verknüpfung (nectere = fesseln, verbinden)
Desmosom: δεσμός = Verbindung, σώμα = Körper
Lusitropie: lusorius = spielerisch (ludere = spielen, ohne Anstrengung ausführen)
Rhythmus:
ρυθμός = gleichmäßige Bewegung, Takt
Ryanodin: Alkaloid aus der südamerikanischen Pflanze Ryania speciosa
Sarkomer: σαρκo- = Muskel(fleisch), μέρος = Teil



Elektromechanische Kopplung bedeutet, dass Aktionspotentiale Kontraktionen auslösen. Kalziumionen (Ca++) übernehmen dabei eine Schlüsselrolle. Während Ca++ beim Skelettmuskel fast ausschließlich aus dem endoplasmatischen (sarkoplasmatischen) Retikulum stammt (wo es gespeichert wird), ist eine wichtige Quelle für die Kontraktion der Herzmuskelzelle auch Kalzium, das - während des relativ lange andauernden Aktionspotentials (Plateauphase) - aus der extrazellulären Flüssigkeit einströmt.

Dieser Einstrom erfolgt über spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle, andere (Ryanodinrezeptoren genannt) lassen Ca++ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Sarkoplasma eintreten. Das Protein Phospholamban erleichtert die anschließende Rückgewinnung von Ca++ ins Retikulum, damit fördert es auch die Erschlaffung des Muskels (lusitrope Wirkung).

Wie beim Skelettmuskel lagert sich Ca++ an Troponin an; dadurch wird die Aktin-Myosin-Reaktion freigegeben, und die Muskelfaser kontrahiert. Energetisch angetrieben wird der Vorgang durch ATP, das oxidativ gewonnen wird (was eine intakte Koronarperfusion voraussetzt).

Die während eines Herzschlags auftretenden Druck-Volumen-Änderungen lassen sich (an isolierten Herzpräparaten) in einem Diagramm darstellen. Hier zeichnen sich die Phasen des Herzzyklus ab (Anspannungzeit: isovolumetrischer Druckanstieg; Austreibungszeit: auxotone Phase; Entspannungszeit: isovolumetrischer Druckabfall; Füllungszeit: bis zu Beginn der nächsten Kammersystole).

Die Kontraktionsmaxima liegen auf einer "U-Kurve" (Unterstützungszuckungen), deren Lage Schlagkraft und Zustand des untersuchten Ventrikels charakterisiert. Herzwirksame Pharmaka können anhand solcher Präparate (
isoliertes Herz) präzise ausgetestet werden.



Elektro-mechanische Koppelung Kontraktionsmechanismus  Lusitropie Ultrastruktur des Herzmuskels Ruhedehnungskurve, Druck-Volumen-Beziehung  Belastung und Kontraktionsgeschwindigkeit

Core messages
 
Die elektromechanische Koppelung verknüpft Aktionspotential und Kontraktion
 
Ventrikuläre Kardiomyozyten sind sehr klein: Sie haben eine Länge von 1/10 mm und einen Durchmesser von ~20 µm, sind aber untereinander zu einem funktionellen Synzytium verbunden (gap junctions). Was sich während eines Herzschlags abspielt, wird zur Übersicht zuerst kurz zusammengefasst und dann im Detail geschildert:

Aktivierung:
Aktionspotentiale breiten sich über das Muskelgewebe aus - in jeder einzelnen Zelle längs über die Zellmembran (Sarkolemm) und von hier quer in schlauchförmige Vertiefungen, die transversalen oder T-Tubuli. Dadurch gelangt die Erregung unmittelbar in die Tiefe der Zellen.

Während der Plateauphase des Aktionspotentials (für ~100 ms) gelangen Kalziumionen (Ca++) über L-Typ-Kalziumkanäle von außen in die Zelle, dies triggert - über intrazelluläre Kalziumkanäle, die als Ryanodinrezeptoren bezeichnet werden - die Freisetzung von weiterem, im sarkoplasmatischen Retikulum gespeicherten Kalzium. Diese "Kalzium-Explosion" wird auch als kalziuminduzierte Kalziumfreisetzung bezeichnet
, sie löst die Kontraktion aus. Ein kleiner Teil des Kalziums wird von Mitochondrien aufgenommen, die ATP nachsynthetisieren. (Mitochondrien nehmen ein Drittel des Zellvolumens in Anspruch.)

Entspannung: In der Relaxationsphase wird
Ca++ über die sarkoplasmatische Kalziumpumpe (SERCA: Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase) in das sarkoplasmatische Retikulum zurück, und über Na/Ca-Ausrauscher (NCX) der Außenmembran in den Extrazellulärraum verbracht. Die Kalziumkonzentration im Zytoplasma nimmt wieder ab, Ca++ löst sich vom Troponin, die Kontraktion hört auf. (Das sarkoplasmatische Retikulum nimmt 5% des Zellvolumens in Anspruch.)
 

<Abbildung: Herzmuskelzelle
Modifiziert nach einer Vorlage in Tortora / Grabowski, Principles of Anatomy & Physiology, 9th ed.

Sarkomere erstrecken sich jeweils zwischen zwei Z-Streifen und sind in Serie angeordnet. Sie sind das kontraktile Element des Muskels.
 
Transversale Tubuli sind mit dem Extrazellulärraum verbundene Einstülpungen des Sarkolemms. Sie tragen spannungsabhängige L-Typ-Ca++-Kanäle (sogenannte Dihydropyridinrezeptoren), durch sie dringt Ca++ einerseits in das Sarkoplasma ein, andererseits triggert es die Freigabe von Ca++ aus dem sarkoplasmartischen Retikulum.
 
Die Kontaktstellen mit Ausläufern des endoplasmatischen Retikulums bezeichnet man als Diaden bzw. Triaden. Hier befinden sich  Ryanodinrezeptoren, Kalziumkanäle (calcium release channels), die Ca++ aus dem sarkoplasmartischen Retikulum in das Sarkoplasma diffundieren lassen.
 
Das sarkoplasmatische Retikulum legt sich wie ein Netz über Myofibrillen. Es ist ein Zwischenspeicher für Ca++-Ionen, die bei Erregung in das Zytosol freigesetzt werden, zwischen die Filamente diffundieren und die elektromechanische Koppelung (Kontraktion) vollenden. Anschließend werden sie wieder in das Retikulum zurückbefördert (Ca++-ATPasen, SERCA: Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase), wodurch sich der Muskel wieder entspannen kann.
 
Mitochondrien nehmen 30-35% des Zellvolumens in Anspruch, sie versorgen den Myozyt mit ATP

 
Kontraktionsmechanismus
 
Depolarisation bewirkt an transversalen Tubuli den Einstrom von Ca++-Ionen durch spannungsabhängige L-Typ-Kalziumkanäle (auch Dihydropyridinrezeptoren DHPR - bezeichnet wegen seiner Affinität zum Kalziumkanalblocker DHP) in die Zelle. Dabei steigt [Ca++] im Sarkoplasma an, von 0,1 auf bis zu 2 mM. Einige dieser Kalziumionen binden an Troponinmoleküle der kontraktilen Filamente und lösen die elektromechanische Kopplung (Auslösung einer Kontraktion infolge Erregung der Muskelzelle) aus (>Abbildung).

   Über den Kontraktionsmechanismus in quergestreiften Muskelzellen im Allgemeinen s. dort

Die Zahl aktivierter Querbrücken bestimmt die Kontraktionskraft des Herzmuskels. Bei jedem Erregungszyklus steigt die Ca++-Konzentration auf 0,5-2 µM an (nicht wie beim Skelettmuskel auf ~10 µM). Diese Konzentration aktiviert nur einen Teil der Querbrücken, und die Kontraktion ist (obwohl ein "Maximum" in dem Sinne, dass alle Herzmuskelfasern am Herzschlag teilnehmen) nur submaximal (im Ruhezustand ~40%). Daher bewirkt eine Steigerung des Kalziumeinstroms - z.B. durch Adrenalin - auch eine Erhöhung der Schlagkraft des Herzens (positive Inotropie).


>Abbildung: Elektromechanische Kopplung in einer Herzmuskelzelle
Nach
Knollmann BC, Roden DM, A genetic framework for improving arrhythmia therapy. Nature 2008; 451: 929-36

Grüne Pfeile: Transmembranaler Kalziumstrom.
 
Junctin
und Triadin sind Proteine in der Wand des sarkoplasmatischen Retikulums, die an der kalziuminduzierten Kalziumfreisetzung beteiligt sind
.
 
Sarkoglykan verbindet das Zytoskelett mit der extrazellulären Matrix.
 
Proteine, deren Gene bei primärer Arrhythmie (Herzrhythmusstörung) mutiert sein können (Erregungsstörung)
  
Proteine, deren Gene bei Kardiomyopathien mutiert sein können, was ebenfalls zu Arrhythmien führen kann

Das sarkoplasmatische Retikulum (SR) - ein Netzwerk 20-60 nm weiter intrazellulärer Tubuli, die Myofibrillen strumpfartig umgeben und zahlreiche Kontaktstellen mit transversalen Tubuli aufweisen - konstituiert den intrazellulären Ca++-Speicher (gebunden an Calsequestrin) und nimmt ~5% des Zellvolumens in Anspruch.

Es bildet zwei miteinander verbundene Kompartimente:
 
      Ein sich über Myofibrillen erstreckendes Netzwerk (network SR), das via (durch Phospholamban gesteuerte) Ca++-Pumpen (SERCA: Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase) aus dem Zytosol freigesetzte Ca++-Ionen aufnimmt; und
 
      ein junktionales (junctional SR), das Ca++ speichert, enge Kontaktstellen mit dem T-System (Diaden, Triaden) aufweist und - bei dessen Depolarisierung - Ca++ in die Zelle abgibt. An der Kontaktstelle sitzt ein Riesenprotein (2,3 MDa), das als Ryanodinrezeptor, Ca++ release channel oder calcium-induced calcium release (CICR) channel bezeichnet wird.
 
    
~80% (75-90) des während eines Kontraktionszyklus in das Sarkoplasma gelangten Ca++ stammt aus dem sarkoplasmatischen Retikulum; ~20% (10-25) kommen aus dem Extrazellulärraum. Extrazelluläres Ca++ - das über L-Typ Kalziumkanäle in den Myozyt einströmt - ist dennoch von entscheidender Bedeutung, denn es triggert die Freisetzung von Ca++ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (über Ryanodinrezeptoren - CICR).

     L-Typ-Ca++-Kanäle (DHPR: Dihydropyridinrezeptoren) erlauben den Einstrom von Ca++ aus dem Extrazellulärraum; sie sind besonders dicht in T-Tubuli vertreten. Jedem Kalziumkanal liegen etwa 10 Ryanodinrezeptoren gegenüber. Das Ausmaß des Ca++-Stroms wird über Wirkung an ß1-Rezeptoren verstärkt, durch "Kalziumblocker" abgeschwächt

     Der Ryanodinrezeptor ist ein Ionenkanal ("Ryanodinkanal"). Er bildet einen tunnelförmigen Fortsatz, der sich ganz nahe zu einem L-Typ-Kalziumkanal im Tubulus erstreckt und vermutlich als Kalziumkanal wirkt. Der Ryanodinrezeptor wird durch Ca++ aktiviert (CICR: Calcium-induced calcium release) und setzt aus dem junktionalen sarkoplasmatischen Retikulum explosionsartig Ca++ frei. So wird die Erregung der transversalen Tubuli in Kalziumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (CICR) "übersetzt"

     Triadin hat Einfluss auf die Kalziumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, indem es mit dem Ryanodinrezeptor interagiert. Es fungiert als Ca++-Sensor und beeinflusst die Interaktion zwischen dem Ryanodinrezeptor und Calsequestrin

  
  Das Protein Phospholamban bremst im dephosphorylierten (aktiven) Zustand die Aktivität der SERCA (Ca++-Pumpe) und damit die Ca++-Aufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum (Abbildungen). Durch Phosphorylierung wird diese Bremswirkung aufgehoben und Kalzium wird intensiv in das Retikulum zurückgepumpt. Das erfolgt insbesondere unter der Wirkung von Katecholaminen, die so die Relaxation beschleunigen (Lusitropie)

  
  Troponin bindet Kalziumionen und reguliert die Kontraktion. Ca++-Ionen binden an Troponin C, was die räumliche Struktur des Troponinkomplexes ändert (Tropomyosin gibt die Reaktionsstellen für Myosinköpfe frei) und Troponin I zur Bindung an Aktinmoleküle aktiviert (Troponin T bindet an Tropomyosin und unterstützt die Positionierung an das Aktin)

     Tropomyosin ist ein 43 nm langes regulatorisches Protein, das sich zwischen die beiden Ketten der Aktinmoleküle legt und an seinem einen Ende einen Troponinkomplex trägt

  
  Calsequestrin befindet sich im sarkoplasmatischen Retikulum und kann eine hohe Zahl an Kalziumionen binden

  
  Desmosomen dienen der mechanischen Verknüpfung von Herzmuskelzellen

  
  Connexinkanäle verbinden benachbarte Myozyten in gap junctions, sodass elektrische Potentialänderungen direkt von Zelle zu Zelle übertragen werden können

  
  Sarcoglykane verknüpfen das Zytoskelett der Muskelzelle mit der extrazellulären Matrix und dienen so der mechanischen Verankerung
  

<Abbildung: Kalzium und Herzmuskelaktivität
Nach einer Vorlage bei Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, McGraw Hill 2006

Links: 80% des für die elektromechanischen Kopplung benötigten Kalziums stammt aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Der Einstrom von Ca++ aus dem Extrazellulärraum (20%) erfolgt über L-Typ-Kalziumkanäle, das eingedrungene Ca++ triggert die Öffnung sarkoplasmatischer Kalziumkanäle (80%).

Rechts: Unter Mitwirkung von Phospholamban wird Ca++ in der Diastole wieder aufgenommen und z.T. an Calsequestrin gebunden. Kalzium verlässt die Herzmuskelzelle über Austausch mit Natrium (1 Ca++ gegen 3 Na+, netto eine positive Ladung in die Zelle - Beitrag zur Plateauphase des Aktionspotentials), sowie direkt energieverbrauchend


In der ruhenden Herzmuskelzelle beträgt die Konzentration an freien Kalziumionen ~10-7M. Bei Erregung steigt sie bis 10-5M, also etwa 100-fach an. (Im Extrazellulärraum beträgt [Ca++] ~10-3M.)

Zeitlich-räumliche Optimierung: Ca++ bindet an Troponin C. Durch die räumliche Anordnung der Permeasen werden in koordinierter Weise gleichzeitig oberflächliche und tiefer gelegene Teile der Muskelfaser mit Ca++ "überflutet", was zu hoher Effizienz des Kontraktionsvorgangs führt.

Der weitere Vorgang erfolgt analog dem Kontraktionsmechanismus in der Skelettmuskulatur.


Ca++-Ionen verlassen anschließend die Herzmuskelzelle aktiv (Ca++-ATPase) oder im Austausch gegen Natrium (NCX = Na+-Ca++-Austauscher). Der NCX arbeitet ladungsabhängig: Im nicht erregten Myozyt (diastolisch) fördert er Ca++ aus der Zelle; im erregten (systolisch) in die Zelle. Insgesamt überwiegt beim NCX der Netto-Auswärtstransport von Ca++.
 
Die postsystolische Entspannungsfähigkeit nennt man Lusitropie
 
Lusitropie (myokardiale Relaxierung): Die Wiederaufnahme von Ca++-Ionen in das intrazelluläre Speichersystem erfolgt über SERCA (Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase). Nicht-phosphoryliertes Phospholamban bindet an SERCA und hemmt seine Aktivität.

   
  Positive Lusitropie:

       Phosphorylierung des Phospholambans durch Proteinkinase A (PKA - Anregung durch cAMP) beschleunigt die Rückführung von Ca++ ins endoplasmatische Retikulum.

Dies erklärt den positiv lusitropen Effekt einer ß1-Rezeptor-Stimulierung - Sympathikusaktivität fördert die diastolische Entspannung des Myokard.



Noradrenalin bewirkt Phosphorylierung von
Phospholamban, und da dieses die Aufnahme von Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum fördert, relaxiert das Myokard rascher. Allerdings ist auch der Wiederaustritt von Ca++ ins Zytosol erleichtert, wenn die Herzmuskelzelle wieder erregt wird (positiv inotroper Effekt). Dieser Vorgang spielt sich am sarkoplasmatischen Retikulum ab; ohne Katecholaminwirkung hätte ein vermehrter Ca++-Einstrom aus dem Extrazellulärraum einen negativ lusitropen Effekt.

      Negative Lusitropie: Die Relaxation des Herzmuskels wird durch folgende Faktoren behindert:

       Kalziumüberladung des Zytosols

       verminderte Funktion der Kalziumpumpen: Ca++-ATPase, Na+-Ca++-Austauscher an der Zellmembran

       verminderte Funktion der SERCA (sarkoplasmatische Ca++-ATPase)
 
Im sarkoplasmatischen Retikulum werden Kalziumionen schwach und daher reversibel, aber mit hoher Kapazität - 65
Ca++ pro Molekül Calsequestrin - gebunden.
 
Welche Faktoren steuern die Kontraktionskraft des Herzens?
 

Alle Fasern des Herzmuskels sind über gap junctions elektrisch miteinander verbunden; Erregungswellen breiten sich über sämtliche Kardiomyozyten aus. Alle Fasern nehmen an der Systole teil, daher ist jeder Herzschlag ein "Maximum", das von einer völligen Entspannung gefolgt ist.

Allerdings sind bei ruhiger Herzaktion
nur etwa 40% der Aktin-Myosin-Querbrücken aktiv. Bei körperlicher Belastung bzw. allgemein unter Stressbedingungen steigt dieser Anteil, die Systole wird kräftiger (positive Inotropie). Das ist durch zwei Mechanismen verursacht:



       Kalziummenge: Katecholamine steigern das Ausmaß des Ca++-Einstroms durch L-Typ-Ca++-Kanäle (Dihydropyridinrezeptoren). Über Aktivierung von ß1-Rezeptoren steigt [cAMP], es kommt zu Aktivierung der Proteinkinase A und (Phosphorylierung) von spannungsabhängigen Ca++-Kanälen, verstärkten Ca++-Einstrom und erhöhtes [Ca++] für die elektromechanische Kopplung (Troponin)

       Kalziumempfindlichkeit: Mit der diastolischen Füllung steigt die Kontraktionskraft (Frank-Starling-Mechanismus), weil die Sensitivität der Myofibrillen gegenüber Ca++-Ionen mit zunehmender Dehnung zunimmt.
 
Lage der Kardiomyozyten und Expression von Protein-Isoformen: Lokale Unterschiede (subepi- vs. subendokardial gelegene Schichten) des Funktionsprofils von Myokardzellen sind durch unterschiedliche Isoform-Expression kontraktiler und regulatorischer Proteine bedingt.
  

>Abbildung: Organisation eines myokardialen Sarkomers
Nach Katz AM, Zile MR, New molecular mechanism in diastolic heart failure. Circulation 2006; 113: 1922-5

Das 1,8-2,0 µm lange Sarkomer ist die Region zwischen zwei Z- (Zwischen-) Streifen. An ihnen setzen Aktin- und Titinfilamente an.
  
Aktinfilamente sind
~1 µm lang und 6 nm dick. Zusammen mit Titin füllen sie den isotropen (I-) Streifen. Im anisotropen (A-) Streifen interagieren sie mit Myosin, was die Kontraktion ermöglicht.
  
Die 150 nm langen Myosinmoleküle sind golfschlägerförmig; ihr Kopfteil ist bei der Kontraktion aktiv. Myosinfilamente sind 1,6 µm lang, messen 11 nm im Durchmesser und bestehen aus ~400 Myosinmolekülen.

Die aktinfreie H- ("helle") Zone in der Mitte des Sarkomers beinhaltet M- ("Mittelscheiben") Streifen. Diese enthalten regulierende Proteine wie z.B. Myomesin, das mit Titin interagiert.
 

Titin verleiht strukturelle Festigkeit und bestimmt (zusammen mit Kollagen im extrazellulären Raum) die passive Dehnbarkeit des Herzmuskels. Die Rechtecke markieren Zonen, in denen Titin an Signaltransduktion beteiligt ist (Bereiche des M-, I- und Z-Streifens).
  
Ankyrine verankern Ionenkanäle in der Zellmembran, myosinbindende Proteine stabilisieren das Sarkomer, Obscurin ist ein großes Signalprotein
 
  Über das Skelettmuskel-Sarkomer s. dort

Titin
moleküle erstrecken sich über das gesamte Sarkomer; in der Sarkomermitte sind sie über das myosinbindende Protein (orangefarben in der >Abbildung) an Myosin fixiert.

Im Herzmuskel finden sich zwei Teilsequenzen im I-Streifen des Titinmoleküls (N2-B und N2-A), die sich in ihrer Dehnbarkeit unterscheiden und individuell unterschiedlich stark ausgeprägt sind. Regulierende Proteine (Ankyrin etc) interagieren mit Titin im Bereich des M-Streifens.

Entlang des Titinmoleküls wechseln mechanische Eigenschaften: Elastisch im Bereich des I-Streifens, rigide im Bereich der A-Zone. Zonen für Signaltransduktion im M-, I- und Z-Streifenbereich sind in der Abbildung angezeigt.

Titin bestimmt wahrscheinlich die Dehnbarkeit (Compliance) der Sarkomere bzw. des Myokards; sie sind zu den kontraktilen Filamenten parallelgeschaltet, diese sind aber im diastolischen Zustand fast widerstandlos verschiebbar. Mutiertes "Riesentitin" ermöglicht eine Dehnung der Sarkomere bis ~4 µm. Normale Myokardzellen werden in vivo nicht über
~2,3 µm lang; intensivere Streckung resultiert in geringer Dehnbarkeit, die Herzmuskelzelle "versteift".

Die höchste Kontraktionskraft liefert eine Myokardzelle bei einer Sarkomerlänge von
2,2 µm, also bei starker Vordehnung. Bei einem normalen enddiastolischen Volumen beläuft sich die Sarkomerlänge auf 1,8-2,0 µm; das bedeutet, das Myokard arbeitet im ansteigenden Teil der Kraft-Volumen-Kurve (die Kraftausbeute nimmt mit der diastolischen Füllung zu - in Übereinstimmung mit der Aussage des Frank-Starling-Mechanismus).
 
 Ruhedehnungskurve, Druck-Volumen-Beziehung
 
Ähnlich wie beim Skelettmuskel, können auch beim Herzmuskel Beziehungen zwischen
Vordehnung und Kontraktionskraft quantifiziert werden. Sofern nicht ein isolierter Muskelstreifen, sondern das ganze Organ Gegenstand der Untersuchung ist, werden statt der Vordehnung (L) der Ventrikelinhalt (L3), und statt der Kraft (K) der Druck im Ventrikel (K/L2) gemessen und gegeneinander aufgetragen.

So ergeben sich Druck-Volumen-Diagramme, und da Druck mal Volumen die Dimension Arbeit (K mal L) hat, können die Flächen im Diagramm, die bei einem Herzschlag umstrichen werden, als Maß für die aufgebrachte mechanische Arbeit des Ventrikels während einer Systole herangezogen werden.

 

<Abbildung: Ruhedehnungskurve (grün), U-Maxima (rote Linie)

Ein Herzschlag überstreicht die grün schraffierte Druck-Volumen-Kurve, deren Fläche ein Maß für die geleistete Arbeit während der Kontraktion ist. Alle Systolen enden auf einer Geraden der jeweils gültigen U-Maxima (rot).
 
RDK = Ruhedehnungslurve (grün)

Die Ruhedehnungskurve (resting length-tension curve) spiegelt mechanische Eigenschaften des Ventrikels wider, die U-Maxima geben mit ihrer Entfernung zum jeweiligen Ausgangspunkt (enddiastolisch - endsystolisch) an, wie intensiv die Kontraktionen sind.
 

   
Näheres s. dort
 

Eine Kontraktion, an der alle verfügbaren Muskelfasern teilnehmen, führt zu einem sogenannten Maximum. Jeder Herzschlag erreicht (am Ende der Systole) automatisch ein Maximum, da ja sämtliche Muskelfasern an der Kontraktion teilnehmen (daher nennt man einen solchen zusammenhängenden Zellverband ein funktionelles Synzytium).

Eine Kontraktion, die (wie ein normaler Herzschlag) aus einer iso(volu)metrischen und dann einer isotonen bzw. auxotonen Phase besteht, bezeichnet man als Unterstützungszuckung. Deren Maximalwert ist im Druck-Volumen-Diagramm durch die Lage auf der Linie der U-Maxima gekennzeichnet.

Kontraktionen aus unterschiedlicher diastolischer Vorfüllung (preload) und mit unterschiedlichem Druck im arteriellen Gefäß erreichen unterschiedliche Maximalpunkte im Druck-Volumen-Diagramm, die auf der sogenannten U-Kurve bzw. -Gerade (Verbindung aller Unterstützungs-Maxima - in der <Abbildung rote Gerade) liegen. Je weiter diese von den Ausgangspunkten auf der Ruhedehnungskurve (grün) entfernt sind, desto stärker schlägt das Herz (Abschätzung der Inotropie).
 
Kraft, Geschwindigkeit, Belastung
  

>Abbildung: Kontraktionsgeschwindigkeit als Funktion der Belastung

Die Kontraktionsgeschwindigkeit ist je nach Region des untersuchten Herzmuskels sehr unterschiedlich. Die Muskelfasern ziehen in anatomisch komplexer Anordnung durch das Myokard und verkürzen sich entsprechend lokalen Anforderungen


Wie bei jedem Muskel, hängt die Geschwindigkeit der myokardialen Kontraktion von der Belastung ab (>Abbildung). Ist diese vernachlässigbar gering, kontrahiert der Muskel mit maximal möglicher Geschwindigkeit. Mit zunehmender Gegenkraft nimmt die Verkürzungsgeschwindigkeit ab, was die Entleerung des betreffenden Herzraumes verlangsamt und die Transportfunktion des Herzens beeinträchtigen kann.

Anders ausgedrückt: Mit zunehmender Nachlast (afterload) nimmt - ceteris paribus - die Auswurfgeschwindigkeit ab.

Herzbelastung und Hypertrophie: Über längere Zeit hat der Betrag der Nachlast einen trophischen Effekt: Je höher, desto intensiver ist das "Training" für den Herzmuskel und umso höher wird die Masse des betreffenden Myokards.

    So kommt es z.B. bei Behinderungen der diastolischen Blutströmung durch die AV-Ebene (Klappenstenose) oder systolischen Rückstrom durch eine undichte AV-Klappe (Klappeninsuffizienz) zu verstärkter Belastung des atrialen Myokards und Vorhofhypertrophie.

    Erhöhte Pumpanforderung an die Ventrikel durch wiederholtes intensives körperliches Training (z.B. Radsport) bedingt ein "Sportlerherz", das Ventrikelmyokard nimmt von von ~300 g bis zu ~500 g zu (das führt u.a. auch zu erhöhtem parasympathischen Einfluss - Ruhe-Bradykardie bis unter 40 bpm).

    Taschenklappenprobleme (systolisch: Stenose, diastolisch: Insuffizienz) führen zu erhöhter Belastung und ebenfalls zu ventrikulärer Hypertophie.

Nimmt die mittlere Belastung wieder ab, sinkt auch der trophische Effekt und die Muskelmasse reduziert sich allmählich in Richtung "Kontrollwert" zurück.




  Herzglykoside reduzieren die Aktivität der Na/K-Pumpe in der Membran (Sarkolemm) der Kardiomyozyten (3 in der >Abbildung) bis um 25%. Dadurch nimmt die Na+-Konzentration in der Zelle zu und der treibende Natriumgradient für den Na/Ca-Austauscher ab, was den Auswärtstransport von Ca++ reduziert (>Abbildung).

Auf diese Weise steigt die intrazelluläre Kalziumkonzentration und damit die Kontraktionskraft (positiv inotroper Effekt). Der Nachteil ist, dass die toxische Dosis nur leicht über der therapeutischen liegt; Kalziumanreicherung im Sarkoplasma kann zu Nachdepolarisierungen führen, Arrhythmien können auftreten.

Da die Herzglykoside den Rücktransport von
Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum nicht beeinflussen, haben sie keinen lusitropen Effekt.

 
Die Anwendung von Digitalisglykosiden gegen Herzversagen wurde erstmals 1785 vom Briten William Withering beschrieben. Heilende Wirkungen der Herzglykoside sind allerdings schon seit dem Altertum bekannt.
 

 
      Aktionspotentiale breiten sich über Kardiomyozyten und transversale Tubuli aus. Diaden / Triaden sind Kontaktstellen mit Ausläufern des endoplasmatischen Retikulums. Ca++ gelangt über L-Typ-Kalziumkanäle (Dihydropyridinrezeptoren) in die Zelle, und über Ryanodinrezeptoren aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (kalziuminduzierte Kalziumfreisetzung), das löst Kontraktion aus (elektromechanische Koppelung). Ein kleiner Teil des Kalziums wird von Mitochondrien (30-35% des Zellvolumens) aufgenommen. In der Relaxationsphase wird Ca++ über die sarkoplasmatische Kalziumpumpe (SERCA) in das Retikulum zurück, und über Na/Ca-Austauscher nach extrazellulär befördert, Ca++ löst sich vom Troponin, die Kontraktion hört auf
 
      Ca++-Ionen binden an Troponin C, Tropomyosin gibt die Reaktionsstellen für Myosinköpfe frei (Troponin T bindet an Tropomyosin und unterstützt die Positionierung an das Aktin). Die Zahl aktivierter Querbrücken bestimmt die Kontraktionskraft des Herzmuskels. Die Ca++-Konzentration von 0,5-2 µM aktiviert nur einen Teil (im Ruhezustand ~40%) der Myosin-Querbrücken; Steigerung des Kalziumeinstroms (Adrenalin: ß1-Rezeptoren [cAMP] Proteinkinase A Phosphorylierung spannungsabhängiger Ca++-Kanäle [Ca++]) steigert die Schlagkraft (positive Inotropie). ~80% des in das Sarkoplasma gelangten Ca++ stammt aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, ~20% aus dem Extrazellulärraum (dieses triggert die Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum). Der Ca++-Sensor Triadin beeinflusst die Interaktion zwischen dem Ryanodinrezeptor und dem Ca++-bindenden Calsequestrin. Phospholamban bremst im dephosphorylierten Zustand die Ca++-Aufnahme in das Retikulum; seine Phosphorylierung hebt diese Bremswirkung auf und Ca++ wird in das Retikulum zurückgepumpt, insbesondere unter der Wirkung von Katecholaminen, diese beschleunigen die Relaxation (Lusitropie)
 
      Titin bestimmt die Dehnbarkeit der Sarkomere / des Myokards: Myokardzellen werden nicht über 2,3 µm lang (mutiertes "Riesentitin" ermöglicht eine Dehnung der Sarkomere bis ~4 µm). Bei einem typischen enddiastolischen Volumen sind die Sarkomere 1,8-2,0 µm lang, die höchste Kontraktionskraft erfolgt bei ~2,2 µm (starke Vordehnung): Das Myokard arbeitet im ansteigenden Teil der Kraft-Volumen-Kurve, die Kraftausbeute nimmt mit der diastolischen Füllung zu
 
      Die Ruhedehnungskurve spiegelt mechanische Eigenschaften des Ventrikels wider. Eine Kontraktion, die aus einer iso(volu)metrischen und dann einer auxotonen Phase besteht, bezeichnet man als Unterstützungszuckung (normaler Herzschlag). Deren Maximalwert ist im Druck-Volumen-Diagramm durch die Lage auf der Kurve der U-Maxima gekennzeichnet (jede Systole ist ein Maximum im Sinne, dass alle Muskelfasern an der Kontraktion teilnehmen). Die Distanz eines U-Maximums zum Ausgangspunkt auf der Ruhedehnungskurve gibt die Intensität der Kontraktionen an (Abschätzung der Inotropie)
 
      Die Geschwindigkeit der myokardialen Kontraktion hängt von der Belastung ab. Mit zunehmender Gegenkraft nimmt die Verkürzungsgeschwindigkeit ab, was die Entleerung des betreffenden Herzraumes verlangsamt, mit zunehmender Nachlast sinkt die Auswurfgeschwindigkeit. Erhöhte Belastung der Ventrikel durch wiederholtes intensives körperliches Training führt zu einem "Sportlerherz", das Myokard nimmt von von ~300 g bis auf ~500 g zu; durch erhöhten parasympathischen Einfluss kommt es zu Ruhe-Bradykardie bis <40 bpm
 
      Herzglykoside reduzieren die Aktivität der Na/K-Pumpe bis um 25%, intrazelluläres [Na+] steigt an, der treibende Natriumgradient für den Na/Ca-Austauscher sinkt, es wird weniger Ca++ exportiert (positiv inotroper Effekt). Der Rücktransport von Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum bleibt gleich (kein lusitroper Effekt)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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