Physiologie des Herzens

Elektromechanische Kopplung und Kontraktionsmechanismus

  
© H. Hinghofer-Szalkay

Connexin: nexus = Verknüpfung (nectere = fesseln, verbinden)
Desmosom: δεσμός = Verbindung, σώμα = Körper
Lusitropie: lusorius = spielerisch (ludere = spielen, ohne Anstrengung ausführen)
Rhythmus: ρυθμός = gleichmäßige Bewegung, Takt
 Ryanodin: Alkaloid aus der südamerikanischen Pflanze Ryania speciosa
Sarkomer: σαρκo- = Muskel(fleisch), μέρος = Teil
Elektromechanische Kopplung bedeutet, dass Aktionspotentiale Kontraktionen auslösen. Kalziumionen (Ca++) übernehmen dabei eine Schlüsselrolle. Während Ca++ beim Skelettmuskel fast ausschließlich aus dem endoplasmatischen (sarkoplasmatischen) Retikulum stammt (wo es gespeichert wird), ist eine wichtige Quelle für die Kontraktion der Herzmuskelzelle auch Kalzium, das - während des lange dauernden Aktionspotentials - aus der extrazellulären Flüssigkeit einströmt.

Dieser Einstrom erfolgt über spannungsgesteuerte Ca++-Kanäle, andere (Ryanodinrezeptoren genannt) lassen Ca++ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in das Sarkoplasma eintreten. Ein anderes Protein, Phospholamban, erleichtert die Rückgewinnung von Ca++ ins Retikulum, damit erleichtert es auch die Erschlaffung des Muskels (lusitrope Wirkung).

Wie beim Skelettmuskel, geht es schließlich um die Anlagerung von Ca++ an Troponin; dadurch wird die Aktin-Myosin-Reaktion freigegeben, und die Muskelfaser kontrahiert. Energetisch angetrieben wird der Vorgang durch ATP, das oxidativ gewonnen wird (was eine intakte Koronarperfusion voraussetzt).

Die während eines Herzschlags auftretenden Änderungen von Blutfülle (Volumen) und Innendruck lassen sich (an isolierten Herzpräparaten) in einem Druck-Volumen-Diagramm darstellen. In diesem zeichnen sich die Phasen des Herzzyklus ab (Anspannungzeit: isovolumetrischer Druckanstieg; Austreibungszeit: auxotone Phase; Entspannungszeit: isovolumetrischer Druckabfall; Füllungszeit: Wiederanstieg bis zum enddiastolischen Volumen). Die Kontraktionsmaxima liegen auf einer "U-Kurve" (Unterstützungszuckungen), deren Lage etwas über Schlagkraft und Zustand des untersuchten Ventrikels aussagt (herzwirksame Pharmaka können anhand solcher Präparate gut ausgetestet werden).


Kontraktionsmechanismus  Lusitropie Ultrastruktur des Herzmuskels Ruhedehnungskurve, Druck-Volumen-Beziehung  Belastung und Kontraktionsgeschwindigkeit
 
Auslöser eines Herzschlags sind Aktionspotentiale, die sich über das Muskelgewebe ausbreiten. In jeder einzelnen Zelle laufen diese Entladungen längs über die Zellmembran (Sarkolemm) und von hier quer in schlauchförmige Vertiefungen, die transversalen oder T-Tubuli.


>Abbildung: Elektromechanische Kopplung in einer Herzmuskelzelle
Nach Knollmann BC, Roden DM, A genetic framework for improving arrhythmia therapy. Nature 2008; 451: 929-36
Grüne Pfeile: Transmembranaler Kalziumstrom  Junctin und Triadin sind Proteine in der Wand des sarkoplasmatischen Retikulums, die an der kalziuminduzierten Kalziumfreisetzung beteiligt sind  Sarcoglykan verbindet das Zytoskelett mit der extrazellulären Matrix

 Proteine, deren Gene bei primärer Arrhythmie (Herzrhythmusstörung) mutiert sein können (Erregungsstörung)

 Proteine, deren Gene bei Kardiomyopathien mutiert sein können, was ebenfalls zu Arrhythmien führen kann

  Depolarisation bewirkt Einstrom von Ca++-Ionen durch L-Typ-Kalziumkanäle (auch DHPR: Dihydropyridinrezeptoren - bezeichnet wegen seiner Affinität zum Kalziumkanalblocker DHP) in die Zelle. Kalziumionen binden an Troponinmoleküle der kontraktilen Filamente und lösen die elektromechanische Kopplung (Auslösung einer Kontraktion infolge Erregung der Muskelzelle) aus (>Abbildung).

     Der Ryanodinrezeptor ist ein Ionenkanal (Ryanodinkanal, >Abbildung), der im aktivierten Zustand Kalziumionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in Zytosol und zu kontraktilen Filamenten gelangen lässt - dies ermöglicht die elektromechanische Kopplung, d.h. Kontraktion (Troponin C s. weiter unten) infolge Depolarisierung.
  Das aus dem sarkoplasmatischen Retikulum freigesetzte Kalzium trägt zu ≈80% zur elektromechanischen Kopplung bei (≈20% kommen aus dem Extrazellulärraum)

     Triadin hat Einfluss auf die Kalziumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, indem es mit dem Ryanodinrezeptor interagiert

     Das Protein Phospholamban fördert im phosphorylierten Zustand die Aufnahme von Kalziumionen in das sarkoplasmatische Retikulum (<Abbildung) und beeinflusst so die Relaxation des Herzmuskels. Phosphorylierung dieses Proteins erhöht die Aufnahmerate von Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum, z.B. durch Wirkung von Noradrenalin, und das beschleunigt die Relaxation (Lusitropie)

     Troponin bindet Kalziumionen und reguliert die Kontraktion. Ca++-Ionen binden an Troponin C, was die räumliche Struktur des Troponinkomplexes ändert (Tropomyosin gibt die Reaktionsstellen für Myosinköpfe frei) und Troponin I zur Bindung an Aktinmoleküle aktiviert (Troponin T bindet an Tropomyosin und unterstützt die Positionierung an das Aktin)

     Calsequestrin befindet sich im sarkoplasmatischen Retikulum und kann eine hohe Zahl an Kalziumionen binden

     Desmosomen dienen der mechanischen Verknüpfung von Herzmuskelzellen

     Connexinkanäle verbinden benachbarte Myozyten in gap junctions, sodass elektrische Potentialänderungen direkt von Zelle zu Zelle übertragen werden können

     Sarcoglykane verknüpfen das Zytoskelett der Muskelzelle mit der extrazellulären Matrix und dienen so der mechanischen Verankerung
 

<Abbildung: Kalzium und Herzmuskelaktivität
Nach einer Vorlage bei Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, McGraw Hill 2006
Links: 80% des für die elektromechanischen Kopplung benötigten Kalziums stammt aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Der Einstrom von Ca++ aus dem Extrazellulärraum (20%) erfolgt über L-Typ-Kalziumkanäle, das eingedrungene Ca++ triggert die Öffnung sarkoplasmatischer Kalziumkanäle (80%)

Rechts: Unter Mitwirkung von Phospholamban wird Ca++ in der Diastole wieder aufgenommen und z.T. an Calsequestrin gebunden. Kalzium verlässt die Herzmuskelzelle über Austausch mit Natrium (1 Ca++ gegen 3 Na+, netto eine positive Ladung in die Zelle - Beitrag zur Plateauphase des Aktionspotentials), sowie direkt energieverbrauchend

Die Herzmuskelzelle benötigt zur Aktivierung der Kontraktion

     zu ≈20% extrazelluläres Ca++, das über spannungsgesteuerte Kalziumkanäle der T-Tubuli (<Abbildung) einströmt;

     ≈80% des zytoplasmatischen Kalziums im aktiven Myozyten stammt aus dem sarkoplasmatischen Retikulum.

Jedem Kalziumkanal liegen mehrere Ryanodinrezeptoren gegenüber. Diese werden durch Ca++ aktiviert und setzen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum explosionsartig Ca++ frei (CICR: Calcium-induced calcium release).

  In der ruhenden Herzmuskelzelle beträgt die Konzentration an freien Kalziumionen ≈10-7M. Bei Erregung steigt sie bis 10-5M, also etwa 100-fach an. (Im Extrazellulärraum beträgt [Ca++] ≈10-3M.)

Zeitlich-räumliche Optimierung: Ca++ bindet an Troponin C. Durch die räumliche Anordnung der Permeasen werden in koordinierter Weise gleichzeitig oberflächliche und tiefer gelegene Teile der Muskelfaser mit Ca++ "überflutet", was zu hoher Effizienz des Kontraktionsvorgangs führt.

Der weitere Vorgang erfolgt analog dem Kontraktionsmechanismus in der Skelettmuskulatur.

Ca++-Ionen verlassen anschließend die Herzmuskelzelle aktiv (Ca++-ATPase) oder im Austausch gegen Natrium (NCX = Na+-Ca++-Austauscher). Der NCX arbeitet ladungsabhängig: Im nicht erregten Myozyt (diastolisch) fördert er Ca++ aus der Zelle; im erregten (systolisch) in die Zelle. Insgesamt überwiegt beim NCX der Netto-Auswärtstransport von Ca++.


  Lusitropie (myokardiale Relaxierung): Die Wiederaufnahme von Ca++-Ionen in das intrazelluläre Speichersystem erfolgt über SERCA (Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase, d.h. die energieabhängige Kalziumpumpe des sarkoplasmatischen Retikulums). Nicht-phosphoryliertes Phospholamban bindet an SERCA und hemmt seine Aktivität.

      Positive Lusitropie:

       Phosphorylierung des Phospholambans durch Proteinkinase A (PKA - Anregung durch cAMP) beschleunigt die Rückführung von Ca++ ins endoplasmatische Retikulum.

Dies erklärt den positiv lusitropen Effekt einer ß1-Rezeptor-Stimulierung - Sympathikusaktivität fördert die diastolische Entspannung des Myokard.



Noradrenalin bewirkt Phosphorylierung von Phospholamban, und da dieses die Aufnahme von Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum fördert, relaxiert das Myokard rascher. Allerdings ist auch der Wiederaustritt von Ca++ ins Zytosol erleichtert, wenn die Herzmuskelzelle wieder erregt wird (positiv inotroper Effekt). Dieser Vorgang spielt sich am sarkoplasmatischen Retikulum ab; ohne Katecholaminwirkung hätte ein vermehrter Ca++-Einstrom aus dem Extrazellulärraum einen negativ lusitropen Effekt.

      Negative Lusitropie: Die Relaxation des Herzmuskels wird durch folgende Faktoren behindert:
       Kalziumüberladung des Zytosols

       verminderte Funktion der Kalziumpumpen: Ca++-ATPase, Na+-Ca++-Austauscher an der Zellmembran

       verminderte Funktion der SERCA (sarkoplasmatische Ca++-ATPase)
 
Im sarkoplasmatischen Retikulum werden Kalziumionen schwach und daher reversibel, aber mit hoher Kapazität - 65 Ca++ pro Molekül Calsequestrin - gebunden.



>Abbildung: Funktionelle Struktur des Myokards
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Mechanische und elektrische Verknüpfung: Desmosomen ermöglichen Kraftübertragung, gap junctions das Übergreifen der Erregung im Herzmuskel (funktionelles Synzytium)

  Der Herzmuskel verhält sich funktionell wie ein Synzytium, da die Fasern über gap junctions elektrisch miteinander verbunden sind und sich die Erregungswelle über alle (noch unerregten) Zellen ausbreitet. Jeder Herzschlag ist daher ein Kontraktions-"Maximum" (d.h. alle Fasern nehmen teil), das von einer völligen Entspannung gefolgt ist (Plateauphase der Aktionspotentiale → lange Refrakterität → Diastole; kein Tetanus). Dies ist für die koordinierte Pumpfunktion des Herzens ausschlaggebend.

Die diastolische Füllung gibt eine bestimmte Vordehnung der Myozyten vor (die höchste Kraftausbeute erfolgt bei einer Sarkomerlänge von ≈2,2 µm); das beeinflusst die Kontraktionskraft (analog dem Skelettmuskel). Der Frank-Starling-Mechanismus ist so allerdings nicht erklärbar; vielmehr nimmt die Sensitivität der Myofibrillen gegenüber Ca++-Ionen mit zunehmender Streckung zu. Außerdem erhöht sich einige Minuten nach Zunahme der Faserlänge auch der Kalziumeinstrom (die Mechanismen sind noch unklar, wahrscheinlich sind dehnungsempfindliche Kalziumkanäle im Spiel).

Weiters kann die Kontraktion über Katecholamine gestärkt werden (positive Inotropie). Noradrenalin bewirkt über ß1-Rezeptoren eine Steigerung von [cAMP], Aktivierung der Proteinkinase A und Aktivierung (Phosphorylierung) von spannungsabhängigen Ca++-Kanälen, somit verstärkten Ca++-Einstrom.

Die Kontraktion wird auch über die Tatsache intensiviert, dass cAMP die Ansprechbarkeit des kontraktilen Apparats gegenüber Ca++ steigert.

Lage der Kardiomyozyten und Expression von Protein-Isoformen: Lokale Unterschiede (subepi- vs. subendokardial gelegene Schichten) des Funktionsprofils von Myokardzellen sind durch unterschiedliche Isoform-Expression kontraktiler und regulatorischer Proteine bedingt.
 

<Abbildung: Organisation eines myokardialen Sarkomers (Region zwischen zwei Z-Streifen)
Nach: Katz AM, Zile MR, New molecular mechanism in diastolic heart failure. Circulation 2006; 113: 1922-5
Ankyrine verankern Ionenkanäle in der Zellmembran  Myosinbindende Proteine stabilisieren das Sarkomer   Myomesine sind M-Streifen-Proteine unklarer Funktion, so wie auch  Obscurin ist ein sehr großes Signalprotein des Muskels  Titin bestimmt die passive Dehnbarkeit des Sarkomers

    Über den Kontraktionsmechanismus in quergestreiften Muskelzellen im Allgemeinen s. dort

Titinmoleküle erstrecken sich über das gesamte Sarkomer; in der Sarkomermitte sind sie über das myosinbindende Protein (orangefarben in der <Abbildung) an Myosin fixiert. Im Herzmuskel finden sich zwei Teilsequenzen im I-Streifen des Titinmoleküls (N2-B und N2-A), die sich in ihrer Dehnbarkeit unterscheiden und individuell unterschiedlich stark ausgeprägt sind. Regulierende Proteine (Ankyrin etc) interagieren mit Titin im Bereich des M-Streifens.

Entlang des Titinmoleküls wechseln mechanische Eigenschaften: Elastisch im Bereich des I-Streifens, rigide im Bereich der A-Zone. Zonen für Signaltransduktion im M-, I- und Z-Streifenbereich sind in der Abbildung angezeigt.

Titin bestimmt wahrscheinlich die Dehnbarkeit (Compliance) der Sarkomere bzw. des Myokards; sie sind zu den kontraktilen Filamenten parallelgeschaltet, diese sind aber im diastolischen Zustand fast widerstandlos verschiebbar. Mutiertes "Riesentitin" ermöglicht eine Dehnung der Sarkomere bis ≈4 µm (normalerweise nicht über 2,2 µm).




Ähnlich wie beim Skelettmuskel, können auch beim Herzmuskel Beziehungen zwischen Vordehnung und Kontraktionskraft quantifiziert werden. Sofern nicht ein isolierter Muskelstreifen, sondern das ganze Organ Gegenstand der Untersuchung ist, werden statt der Vordehnung (L) der Ventrikelinhalt (L3), und statt der Kraft (K) der Druck im Ventrikel (K/L2) gemessen und gegeneinander aufgetragen.

So ergeben sich Druck-Volumen-Diagramme, und da Druck mal Volumen die Dimension Arbeit (K mal L) hat, können die Flächen im Diagramm, die bei einem Herzschlag umstrichen werden, als Maß für die aufgebrachte mechanische Arbeit des Ventrikels während einer Systole herangezogen werden.
 

>Abbildung: Ruhedehnungskurve (grün), U-Maxima (rote Linie)
Ein Herzschlag überstreicht die grün schraffierte Druck-Volumen-Kurve, deren Fläche ein Maß für die geleistete Arbeit während der Kontraktion ist

Die Ruhedehnungskurve (resting length-tension curve) spiegelt mechanische Eigenschaften des Ventrikels wider, die U-Maxima geben mit ihrer Entfernung zum jeweiligen Ausgangspunkt an, wie intensiv (diastolischenendsystolisch) die Kontraktionen sind.

    Näheres s. dort

Eine Kontraktion, an der alle verfügbaren Muskelfasern teilnehmen, führt zu einem sogenannten Maximum. Jeder Herzschlag erreicht (am Ende der Systole) automatisch ein Maximum, da ja sämtliche Muskelfasern an der Kontraktion teilnehmen (daher nennt man einen solchen zusammenhängenden Zellverband ein funktionelles Synzytium).

Eine Kontraktion, die (wie ein normaler Herzschlag) aus einer iso(volu)metrischen und dann einer isotonen bzw. auxotonen Phase besteht, bezeichnet man als Unterstützungszuckung. Deren Maximalwert ist im Druck-Volumen-Diagramm durch die Lage auf der U-Kurve gekennzeichnet.

Kontraktionen aus unterschiedlicher diastolischer Vorfüllung (preload) und mit unterschiedlichem Druck im arteriellen Gefäß erreichen unterschiedliche Maximalpunkte im Druck-Volumen-Diagramm, die auf der sogenannten U-Kurve (Kurve aller Unterstützungs-Maxima - in der Abbildung rote Gerade) liegen. Je weiter diese von den Ausgangspunkten auf der Ruhedehnungskurve (grün) entfernt sind, desto stärker schlägt das Herz (Abschätzung der Inotropie).





<Abbildung: Kontraktionsgeschwindigkeit als Funktion der Belastung
Die Kontraktionsgeschwindigkeit ist je nach Region des untersuchten Herzmuskels sehr unterschiedlich. Die Muskelfasern ziehen in anatomisch komplexer Anordnung durch das Myokard und verkürzen sich entsprechend lokalen Anforderungen

Wie bei jedem Muskel, hängt die Geschwindigkeit der myokardialen Kontraktion von der Belastung ab (<Abbildung). Ist diese vernachlässigbar gering, kontrahiert der Muskel mit maximal möglicher Geschwindigkeit. Mit zunehmender Gegenkraft nimmt die Verkürzungsgeschwindigkeit ab, was die Entleerung des betreffenden Herzraumes verlangsamt und die Transportfunktion des Herzens beeinträchtigen kann.

Anders ausgedrückt: Mit zunehmender Nachlast (afterload) nimmt - ceteris paribus - die Auswurfgeschwindigkeit ab.

Herzbelastung und Hypertrophie: Über längere Zeit hat der Betrag der Nachlast einen trophischen Effekt: Je höher, desto intensiver ist das "Training" für den Herzmuskel und umso höher wird die Masse des betreffenden Myokards.

    So kommt es z.B. bei Behinderungen der diastolischen Blutströmung durch die AV-Ebene (Klappenstenose) oder systolischen Rückstrom durch eine undichte AV-Klappe (Klappeninsuffizienz) zu verstärkter Belastung des atrialen Myokards und Vorhofhypertrophie.

    Erhöhte Pumpanforderung an die Ventrikel durch wiederholtes intensives körperliches Training (z.B. Radsport) bedingt ein "Sportlerherz", das Ventrikelmyokard nimmt von von ≈300 g bis zu ≈500 g zu (das führt u.a. auch zu erhöhtem parasympathischen Einfluss - Ruhe-Bradykardie bis unter 40 bpm).

    Taschenklappenprobleme (systolisch: Stenose, diastolisch: Insuffizienz) führen zu erhöhter Belastung und ebenfalls zu ventrikulärer Hypertophie.

Nimmt die mittlere Belastung wieder ab, sinkt auch der trophische Effekt und die Muskelmasse reduziert sich allmählich in Richtung "Kontrollwert" zurück.


Herzglykoside hemmen die Na-K-Pumpe in der Membran der Kardiomyozyten (3 in der >Abbildung). Dadurch nimmt die Na+-Konzentration in der Zelle zu, und der treibende Konzentrationsgradient für den Na-Ca-Austauscher ab, was den Auswärtstransport von Ca++ reduziert (>Abbildung).

Auf diese Weise steigt die intrazelluläre Kalziumkonzentration und damit die Kontraktionskraft (positiv-inotroper Effekt).

Da die Herzglykoside den Rücktransport von Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum nicht beeinflussen, haben sie keinen lusitropen Effekt.
Eine Reise durch die Physiologie


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