Ventrikuläre
Kardiomyozyten sind sehr klein: Sie haben eine Länge von 1/10 mm und
einen Durchmesser von ≈20 µm, sind aber untereinander zu einem funktionellen Synzytium
verbunden (gap junctions). Was sich während eines Herzschlags abspielt, wird zur
Übersicht zuerst kurz zusammengefasst und dann im Detail geschildert:
Aktivierung: Aktionspotentiale breiten sich über das Muskelgewebe aus - in
jeder einzelnen Zelle
längs über die Zellmembran (Sarkolemm) und
von hier quer in schlauchförmige Vertiefungen, die transversalen
oder T-Tubuli. Dadurch gelangt die Erregung unmittelbar in die Tiefe
der Zellen. Während der Plateauphase des Aktionspotentials (für ≈100
ms) gelangen Kalziumionen (Ca++)
über L-Typ-Kalziumkanäle von außen in die Zelle, dies triggert - über
intrazelluläre Kalziumkanäle, die als Ryanodinrezeptoren bezeichnet
werden - die Freisetzung von weiterem, im sarkoplasmatischen Retikulum
gespeicherten Kalzium. Diese "Kalzium-Explosion" wird auch als kalziuminduzierte Kalziumfreisetzung bezeichnet,
sie löst die Kontraktion aus. Ein kleiner Teil des Kalziums wird von
Mitochondrien aufgenommen, die ATP nachsynthetisieren. (Mitochondrien
nehmen ein Drittel des Zellvolumens in Anspruch.)
Entspannung: In der Relaxationsphase wird Ca++
über die sarkoplasmatische Kalziumpumpe (SERCA) in das Sarkoplasma
zurück, und über Na/Ca-Ausrauscher (NCX) der Außenmembran in den
Extrazellulärraum gepumt. Die Kalziumkonzentration im Zytoplasma nimmt wieder ab, Ca++ löst sich vom Troponin, die Kontraktion hört auf. (Das sarkoplasmatische Retikulum nimmt 5% des Zellvolumens in Anspruch.)
>Abbildung: Elektromechanische Kopplung in einer Herzmuskelzelle
Nach Knollmann BC, Roden DM, A genetic framework for improving arrhythmia therapy. Nature 2008; 451: 929-36
Grüne Pfeile: Transmembranaler Kalziumstrom.
Junctin und Triadin sind Proteine in der Wand des sarkoplasmatischen Retikulums, die an der kalziuminduzierten Kalziumfreisetzung beteiligt sind.
Sarkoglykan verbindet das Zytoskelett mit der extrazellulären Matrix.
Proteine, deren Gene bei primärer Arrhythmie (Herzrhythmusstörung) mutiert sein können (Erregungsstörung)
Proteine, deren Gene bei Kardiomyopathien mutiert sein
können, was ebenfalls zu Arrhythmien führen kann
Depolarisation bewirkt Einstrom von Ca++-Ionen durch L-Typ-Kalziumkanäle (auch DHPR: Dihydropyridinrezeptoren - bezeichnet wegen seiner Affinität zum Kalziumkanalblocker DHP) in die Zelle. Kalziumionen binden an Troponinmoleküle der kontraktilen Filamente und lösen die elektromechanische Kopplung (Auslösung einer Kontraktion infolge Erregung der Muskelzelle) aus (>Abbildung).
Der Ryanodinrezeptor
ist ein Ionenkanal (Ryanodinkanal, >Abbildung), der im aktivierten Zustand
Kalziumionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum in Zytosol und zu
kontraktilen Filamenten gelangen lässt - dies ermöglicht die elektromechanische Kopplung, d.h. Kontraktion (Troponin C s. weiter unten) infolge Depolarisierung.
Das aus dem sarkoplasmatischen
Retikulum freigesetzte Kalzium trägt zu ≈80% zur elektromechanischen
Kopplung bei (≈20% kommen aus dem Extrazellulärraum)
Triadin hat Einfluss auf die Kalziumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, indem es mit dem Ryanodinrezeptor interagiert
Das Protein Phospholamban
fördert
im phosphorylierten Zustand die Aufnahme von Kalziumionen in das
sarkoplasmatische Retikulum (<Abbildung) und beeinflusst so die
Relaxation des
Herzmuskels. Phosphorylierung dieses Proteins erhöht die Aufnahmerate
von Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum, z.B. durch Wirkung von Noradrenalin, und das beschleunigt die Relaxation (Lusitropie)
Troponin bindet Kalziumionen und reguliert die Kontraktion. Ca++-Ionen binden an Troponin C,
was die räumliche Struktur des Troponinkomplexes ändert (Tropomyosin
gibt die Reaktionsstellen für Myosinköpfe frei) und Troponin I
zur Bindung an Aktinmoleküle aktiviert (Troponin T bindet an
Tropomyosin und unterstützt die Positionierung an das Aktin)
Calsequestrin befindet sich im sarkoplasmatischen Retikulum und kann eine hohe Zahl an Kalziumionen binden
Desmosomen dienen der mechanischen Verknüpfung von Herzmuskelzellen
Connexinkanäle verbinden
benachbarte Myozyten in gap junctions, sodass elektrische
Potentialänderungen direkt von Zelle zu Zelle übertragen werden können
Sarcoglykane verknüpfen das Zytoskelett der Muskelzelle mit der extrazellulären Matrix und dienen so der mechanischen Verankerung
<Abbildung: Kalzium und Herzmuskelaktivität
Nach einer Vorlage bei Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, McGraw Hill 2006
Links: 80% des für die elektromechanischen Kopplung benötigten Kalziums stammt aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Der Einstrom von Ca++ aus dem Extrazellulärraum (20%) erfolgt über L-Typ-Kalziumkanäle, das eingedrungene Ca++ triggert die Öffnung sarkoplasmatischer Kalziumkanäle (80%).
Rechts: Unter Mitwirkung von Phospholamban wird Ca++ in der Diastole wieder aufgenommen und z.T. an Calsequestrin gebunden. Kalzium verlässt die Herzmuskelzelle über Austausch mit Natrium (1 Ca++ gegen 3 Na+, netto eine positive Ladung in die Zelle - Beitrag zur Plateauphase des Aktionspotentials), sowie direkt energieverbrauchend
Die Herzmuskelzelle benötigt zur Aktivierung der Kontraktion
zu ≈20% extrazelluläres Ca++, das über spannungsgesteuerte Kalziumkanäle der T-Tubuli (<Abbildung) einströmt;
≈80% des zytoplasmatischen Kalziums im aktiven Myozyten stammt aus dem sarkoplasmatischen Retikulum.
Jedem Kalziumkanal
liegen mehrere Ryanodinrezeptoren gegenüber. Diese werden durch Ca++ aktiviert und setzen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum
explosionsartig Ca++ frei (CICR: Calcium-induced calcium release).
In der ruhenden Herzmuskelzelle beträgt die Konzentration an freien Kalziumionen ≈10-7M. Bei Erregung steigt sie bis 10-5M, also etwa 100-fach an. (Im Extrazellulärraum beträgt [Ca++] ≈10-3M.)
Zeitlich-räumliche Optimierung: Ca++ bindet an Troponin C.
Durch die räumliche Anordnung der Permeasen werden in koordinierter
Weise gleichzeitig oberflächliche und tiefer gelegene Teile der
Muskelfaser mit Ca++ "überflutet", was zu hoher Effizienz des Kontraktionsvorgangs führt.
Der weitere Vorgang erfolgt analog dem Kontraktionsmechanismus in der Skelettmuskulatur.
Ca++-Ionen verlassen anschließend die Herzmuskelzelle aktiv (Ca++-ATPase) oder im Austausch gegen Natrium (NCX
= Na+-Ca++-Austauscher). Der NCX arbeitet ladungsabhängig: Im nicht
erregten Myozyt (diastolisch) fördert er Ca++ aus der Zelle; im
erregten (systolisch) in die Zelle. Insgesamt überwiegt beim NCX der
Netto-Auswärtstransport von Ca++.
Lusitropie (myokardiale Relaxierung): Die Wiederaufnahme von Ca++-Ionen in das intrazelluläre Speichersystem erfolgt über
SERCA (Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase, d.h. die energieabhängige Kalziumpumpe des sarkoplasmatischen Retikulums). Nicht-phosphoryliertes Phospholamban bindet an SERCA und hemmt
seine Aktivität.
Positive Lusitropie:
Phosphorylierung des Phospholambans durch
Proteinkinase A (PKA - Anregung durch cAMP) beschleunigt die Rückführung von
Ca
++ ins endoplasmatische Retikulum.
Dies erklärt den positiv lusitropen Effekt
einer
ß1-Rezeptor-Stimulierung -
Sympathikusaktivität fördert die diastolische Entspannung des Myokard.
Noradrenalin bewirkt Phosphorylierung von Phospholamban, und da dieses
die Aufnahme von Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum fördert, relaxiert das Myokard rascher. Allerdings ist auch der Wiederaustritt von Ca
++
ins Zytosol erleichtert, wenn die Herzmuskelzelle wieder erregt wird
(
positiv inotroper Effekt). Dieser Vorgang spielt sich am
sarkoplasmatischen Retikulum ab; ohne Katecholaminwirkung hätte ein
vermehrter Ca
++-Einstrom aus dem
Extrazellulärraum einen
negativ lusitropen Effekt.
Negative Lusitropie: Die Relaxation des Herzmuskels wird durch folgende Faktoren behindert:
Kalziumüberladung des Zytosols
verminderte Funktion der Kalziumpumpen: Ca
++-ATPase, Na
+-Ca
++-Austauscher an der Zellmembran
verminderte Funktion der SERCA (sarkoplasmatische Ca
++-ATPase)
Im sarkoplasmatischen Retikulum werden Kalziumionen schwach und daher reversibel, aber mit hoher Kapazität - 65 Ca++
pro Molekül Calsequestrin - gebunden.
Der Herzmuskel verhält sich funktionell wie ein Synzytium, da die Fasern über gap junctions elektrisch miteinander verbunden sind und sich die Erregungswelle
über alle (noch unerregten) Zellen ausbreitet.
Jeder Herzschlag ist daher ein
Kontraktions-"Maximum" (d.h. alle Fasern nehmen teil), das von einer
völligen Entspannung gefolgt ist (Plateauphase der Aktionspotentiale →
lange Refrakterität → Diastole; kein Tetanus). Dies ist für die
koordinierte Pumpfunktion des Herzens ausschlaggebend.
Die
diastolische Füllung gibt eine bestimmte Vordehnung der
Myozyten vor (die höchste Kraftausbeute erfolgt bei einer Sarkomerlänge
von ≈2,2 µm); das beeinflusst die Kontraktionskraft (analog dem
Skelettmuskel).
Der Frank-Starling-Mechanismus ist so allerdings nicht erklärbar; vielmehr nimmt die Sensitivität der Myofibrillen gegenüber Ca++-Ionen mit zunehmender Streckung zu.
Außerdem erhöht sich einige Minuten nach Zunahme der Faserlänge auch
der Kalziumeinstrom (die Mechanismen sind noch unklar, wahrscheinlich
sind dehnungsempfindliche Kalziumkanäle im Spiel).
Weiters kann die Kontraktion über Katecholamine gestärkt werden (positive Inotropie). Noradrenalin bewirkt über ß1-Rezeptoren eine Steigerung von [cAMP], Aktivierung der Proteinkinase A und Aktivierung (Phosphorylierung) von spannungsabhängigen Ca++-Kanälen, somit verstärkten Ca++-Einstrom.
Die Kontraktion wird auch über die Tatsache intensiviert, dass cAMP die
Ansprechbarkeit des kontraktilen Apparats gegenüber Ca++ steigert.
Lage der Kardiomyozyten und Expression von Protein-Isoformen: Lokale Unterschiede (subepi- vs. subendokardial gelegene Schichten) des Funktionsprofils von
Myokardzellen sind durch unterschiedliche Isoform-Expression
kontraktiler und regulatorischer Proteine bedingt.
Über den Kontraktionsmechanismus in quergestreiften Muskelzellen im Allgemeinen s. dort
>Abbildung: Organisation eines myokardialen Sarkomers (Region zwischen zwei Z-Streifen)
Nach: Katz AM, Zile MR, New molecular mechanism in diastolic heart failure. Circulation 2006; 113: 1922-5
Ankyrine verankern Ionenkanäle in der Zellmembran.
Myosinbindende Proteine stabilisieren das Sarkomer.
Myomesine sind M-Streifen-Proteine unklarer Funktion, so wie auch Obscurin, ein sehr großes Signalprotein des Muskels.
Titin bestimmt die passive Dehnbarkeit des Sarkomers
Titinmoleküle
erstrecken
sich über das gesamte Sarkomer; in der Sarkomermitte sind sie über das
myosinbindende Protein (orangefarben in der >Abbildung) an Myosin fixiert.
Im Herzmuskel
finden sich zwei Teilsequenzen im I-Streifen des Titinmoleküls (N2-B
und N2-A), die sich in ihrer Dehnbarkeit
unterscheiden und individuell unterschiedlich stark ausgeprägt sind.
Regulierende
Proteine (Ankyrin etc) interagieren mit Titin im Bereich des
M-Streifens.
Entlang des Titinmoleküls wechseln mechanische
Eigenschaften: Elastisch im Bereich des I-Streifens, rigide im Bereich
der A-Zone. Zonen für Signaltransduktion im M-, I- und
Z-Streifenbereich sind in der Abbildung angezeigt.
Titin bestimmt wahrscheinlich die Dehnbarkeit (Compliance)
der Sarkomere bzw. des Myokards; sie sind zu den kontraktilen
Filamenten parallelgeschaltet, diese sind aber im diastolischen Zustand
fast widerstandlos verschiebbar. Mutiertes "Riesentitin" ermöglicht
eine Dehnung der Sarkomere bis ≈4 µm (normalerweise nicht über 2,2 µm).
So ergeben sich Druck-Volumen-Diagramme,
und da Druck mal Volumen die Dimension Arbeit (K mal L) hat, können die
Flächen im Diagramm, die bei einem Herzschlag umstrichen werden, als
Maß für die aufgebrachte mechanische Arbeit des Ventrikels während
einer Systole herangezogen werden.
<Abbildung: Ruhedehnungskurve (grün), U-Maxima (rote Linie)
Ein Herzschlag überstreicht
die grün schraffierte Druck-Volumen-Kurve, deren Fläche ein Maß für die
geleistete Arbeit während der Kontraktion ist. Alle Systolen enden auf einer Geraden der jeweils gültigen U-Maxima (rot).
RDK = Ruhedehnungslurve (grün)
Näheres s. dort
Eine Kontraktion, an der alle verfügbaren Muskelfasern teilnehmen, führt zu einem sogenannten Maximum.
Jeder Herzschlag erreicht (am Ende der Systole) automatisch ein
Maximum, da ja sämtliche Muskelfasern an der Kontraktion teilnehmen
(daher nennt man einen solchen zusammenhängenden Zellverband ein funktionelles Synzytium).
Eine
Kontraktion, die (wie ein normaler Herzschlag) aus einer
iso(volu)metrischen und dann einer isotonen bzw. auxotonen Phase
besteht, bezeichnet man als Unterstützungszuckung. Deren Maximalwert ist im Druck-Volumen-Diagramm
durch die Lage auf der Linie der U-Maxima gekennzeichnet.
Kontraktionen aus unterschiedlicher diastolischer
Vorfüllung (preload) und mit unterschiedlichem Druck im arteriellen Gefäß erreichen unterschiedliche
Maximalpunkte im Druck-Volumen-Diagramm, die auf der sogenannten U-Kurve
bzw. -Gerade (Verbindung aller Unterstützungs-Maxima - in der <Abbildung rote Gerade) liegen. Je weiter diese von den
Ausgangspunkten auf der Ruhedehnungskurve (grün) entfernt sind, desto stärker schlägt das Herz
(Abschätzung der Inotropie).
>Abbildung: Kontraktionsgeschwindigkeit als Funktion der Belastung
Die
Kontraktionsgeschwindigkeit ist je nach Region des untersuchten
Herzmuskels sehr unterschiedlich. Die Muskelfasern ziehen in anatomisch
komplexer Anordnung durch das Myokard und verkürzen sich entsprechend
lokalen Anforderungen
Wie bei jedem Muskel, hängt die Geschwindigkeit
der myokardialen Kontraktion von der Belastung ab (>Abbildung). Ist diese
vernachlässigbar gering, kontrahiert der Muskel mit maximal möglicher
Geschwindigkeit. Mit zunehmender Gegenkraft nimmt die
Verkürzungsgeschwindigkeit ab, was die Entleerung des betreffenden
Herzraumes verlangsamt und die Transportfunktion des Herzens
beeinträchtigen kann.
Anders ausgedrückt: Mit zunehmender Nachlast (afterload) nimmt - ceteris paribus - die Auswurfgeschwindigkeit ab.
Herzbelastung und Hypertrophie: Über längere Zeit hat der Betrag der Nachlast einen trophischen Effekt: Je höher, desto intensiver ist das "Training" für den Herzmuskel und umso höher wird die Masse des betreffenden Myokards.
So kommt es z.B. bei Behinderungen der diastolischen Blutströmung durch
die AV-Ebene (Klappenstenose) oder systolischen Rückstrom durch eine
undichte AV-Klappe (Klappeninsuffizienz) zu verstärkter Belastung des atrialen Myokards und Vorhofhypertrophie.
Erhöhte Pumpanforderung an die Ventrikel durch wiederholtes intensives körperliches Training (z.B. Radsport) bedingt ein "Sportlerherz",
das Ventrikelmyokard nimmt von von ≈300 g bis zu ≈500 g zu (das führt
u.a. auch zu erhöhtem parasympathischen Einfluss - Ruhe-Bradykardie bis
unter 40 bpm).
Taschenklappenprobleme (systolisch: Stenose, diastolisch: Insuffizienz) führen zu erhöhter Belastung und ebenfalls zu ventrikulärer Hypertophie.
Nimmt die mittlere Belastung wieder ab, sinkt auch der trophische
Effekt und die Muskelmasse reduziert sich allmählich in Richtung "Kontrollwert" zurück.
Herzglykoside hemmen die Na-K-Pumpe in der Membran der Kardiomyozyten (3 in der >Abbildung). Dadurch nimmt die Na+-Konzentration
in der Zelle zu, und der treibende Konzentrationsgradient für den
Na-Ca-Austauscher ab, was den Auswärtstransport von Ca++ reduziert (>Abbildung).
Auf diese Weise steigt die intrazelluläre Kalziumkonzentration und damit die Kontraktionskraft (positiv-inotroper Effekt).
Da die Herzglykoside den Rücktransport von Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum nicht beeinflussen, haben sie keinen lusitropen Effekt.
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
Connexin: nexus = Verknüpfung (nectere = fesseln, verbinden)
