
>Abbildung: Herzmuskelgewebe
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Mechanische Verknüpfung erfolgt über Desmosomen, elektrische über gap junctions. Diese Kontaktstrukturen sind an Glanzstreifen (intercalated discs) konzentriert
Aktivierung: Aktionspotentiale breiten sich über das Muskelgewebe aus - in
jeder einzelnen Zelle
längs über die Zellmembran (Sarkolemm) und
von hier quer in schlauchförmige Vertiefungen, die transversalen
oder T-Tubuli. Dadurch gelangt die Erregung unmittelbar in die Tiefe
der Zellen.
Während der Plateauphase des Aktionspotentials (für ~100
ms) gelangen Calc
iumionen (Ca++)
über L-Typ-Calc
iumkanäle von außen in die Zelle. Dies triggert - über
intrazelluläre Calc
iumkanäle, die als Ryanodinrezeptoren
(Ryr - im Herzen die Isoform Ryr2) bezeichnet
werden - die Freisetzung von weiterem, im sarkoplasmatischen Retikulum
gespeicherten Calc
ium.
Ryanodinrezeptoren sind tetramere Calciumkanäle, jede Untereinheit hat
6 membrandurchspannende α-Helices und eine in die Membran liegende
Halbschleife (loop). Zusammen mit IP3-Rezeptoren gehören sie zum Calcium release-Kanaltypus.
Diese "Calc
ium-Explosion" wird auch als calciuminduzierte Calciumfreisetzung (CICR: calcium-induced calcium release) bezeichnet,
sie löst die Kontraktion aus. Ein kleiner Teil des Calc
iums wird von
Mitochondrien aufgenommen, die ATP nachsynthetisieren. (Mitochondrien
nehmen ein Drittel des myokardialen Zellvolumens in Anspruch.)
Als calciuminduzierte Calciumfreisetzung (CICR: Ca++-induced Ca++ release) bezeichnet man die Freisetzung von Ca++
in das Sarkoplasma der Herzmuskelzelle - aus Speichern des
sarkoplasmatischen Retikulums - in Reaktion auf Calciumionen, die im
Rahmen der Erregung über L-Typ-Calciumkanäle (transversale Tubuli) an
Ryanodinrezeptoren (sarkoplasmatisches Retikulum) gelangen.
CICR als effizienter Verstärkungsmechanismus: Über L-Typ Calciumkanäle der Zellmembran in den Myozyten eingedrungenes Ca++
führt zu Freisetzung von Calciumionen aus dem sarkoplasmatischen
Retikulum. Ein einziger solcher CICR-Vorgang kann in einer etwa 1 µm
großen Mikrodomäne des Myozyten den Calciumspiegel im Sarkoplasma ([Ca++]i) um bis zu 10
µM anheben (calcium spark). Nachdem sich bei Erregung der Zelle zahlreiche L-Typ Calciumkanäle öffnen, summieren sich die einzelnen Mikroeffekte zu einem starken Anstieg der [Ca++]i, der länger andauert als das Aktionspotential. Denn die Calciumfreisetzung aus Ryr-Calciumkanälen dauert länger an als die von L-Typ Calciumkanälen.
Entspannung: In der Relaxationsphase wird Ca++
über die sarkoplasmatische Calc
iumpumpe (SERCA) in das sarkoplasmatische Retikulum
zurück, und über Na/Ca-Ausrauscher (NCX) der Außenmembran in den
Extrazellulärraum verbracht. Die Calc
iumkonzentration im Zytoplasma nimmt wieder ab, Ca++ löst sich vom Troponin, die Kontraktion hört auf. (Das sarkoplasmatische Retikulum nimmt 5% des Zellvolumens in Anspruch.)

<Abbildung: Herzmuskelzelle
Modifiziert nach einer Vorlage in Tortora / Grabowski, Principles of Anatomy & Physiology, 9th ed.
Sarkomere erstrecken sich jeweils zwischen
zwei Z-Streifen und sind in Serie angeordnet. Sie sind das kontraktile
Element des Muskels.
Transversale Tubuli sind mit dem Extrazellulärraum verbundene
Einstülpungen des Sarkolemms; sie sind parallel zu Z-Streifen angeordnet. Sie tragen spannungsabhängige L-Typ-Ca
++-Kanäle (
sogenannte Dihydropyridinrezeptoren), durch sie dringt Ca
++ einerseits in das Sarkoplasma ein, andererseits triggert es die Freigabe von Ca
++
aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Bei Herzmuskelzellen sind L-Typ-Ca
++-Kanäle für die elektromechanische Koppelung unbedingt erforderlich.
Die Kontaktstellen mit
Ausläufern des endoplasmatischen Retikulums bezeichnet man als Diaden
bzw. Triaden. Hier befinden sich Ryanodinrezeptoren, Calciumkanäle
, die Ca
++ aus dem sarkoplasmartischen Retikulum in das Sarkoplasma diffundieren lassen.
Das sarkoplasmatische Retikulum legt sich wie ein Netz über Myofibrillen. Es ist ein Zwischenspeicher für Ca
++-Ionen,
die bei Erregung in das Zytosol freigesetzt werden, zwischen die
Filamente diffundieren und die elektromechanische Koppelung
(Kontraktion) vollenden. Anschließend werden sie wieder in das
Retikulum zurückbefördert (Ca
++-ATPasen, SERCA
), wodurch sich der Muskel wieder entspannen kann.
Mitochondrien nehmen 30-35% des Zellvolumens in Anspruch, sie versorgen die Myozyten mit großen Mengen ATP, was für eine ausreichende
Energieversorgung des niemals ruhenden Herzens von besonderer Bedeutung ist.
Depolarisation bewirkt an transversalen Tubuli den Einstrom von Ca++-Ionen durch spannungsabhängige L-Typ-Calciumkanäle (auch Dihydropyridinrezeptoren DHPR - bezeichnet wegen seiner Affinität zum Calc
iumkanalblocker DHP) in die Zelle. Dabei steigt [Ca++] im Sarkoplasma an, von 0,1 auf bis zu 2 mM. Einige dieser Calc
iumionen binden an Troponinmoleküle der kontraktilen Filamente und lösen die elektromechanische Kopplung (Auslösung einer Kontraktion infolge Erregung der Muskelzelle) aus.

>Abbildung: Zeitverlauf von Aktionspotential, Calciumkonzentration und Kontraktion einer Herzmuskelzelle
Die Depolarisierung triggert die Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration, und diese die Kontraktion. Der Ca++-Zeitverlauf erfolgt gegen die Depolarisationskurve zeitverschoben, die Kontraktion noch später
Über den Kontraktionsmechanismus in quergestreiften Muskelzellen im Allgemeinen s. dort
Die Zahl aktivierter Querbrücken bestimmt die Kontraktionskraft des Herzmuskels. Bei jedem Erregungszyklus steigt die Ca++-Konzentration auf 0,5-2 µM an (nicht wie beim Skelettmuskel auf ~10 µM).
Diese Konzentration aktiviert nur einen Teil der Querbrücken, und die
Kontraktion ist (obwohl ein "Maximum" in dem Sinne, dass alle
Herzmuskelfasern am Herzschlag teilnehmen) nur submaximal (im
Ruhezustand ~40%). Daher bewirkt eine Steigerung des Calciumeinstroms -
z.B. durch Adrenalin - auch eine Erhöhung der Schlagkraft des Herzens
(positive Inotropie).
L-Typ-Ca++-Kanäle (LTCC: L-type calcium channel, DHPR: Dihydropyridinrezeptoren) erlauben den Einstrom von Ca++ aus dem Extrazellulärraum; sie sind besonders dicht in T-Tubuli vertreten (Abbildungen). Jedem Calciumkanal
liegen etwa 10 Ryanodinrezeptoren gegenüber. Phosphorylierung der LTCC
steigert ihre Calciumdurchlässigkeit (und damit die Kontraktilität des
Herzmuskels).
Das Ausmaß des Ca++-Stroms wird über Wirkung an ß1-Rezeptoren verstärkt, durch "Calciumblocker" abgeschwächt.
Der Ryanodinrezeptor ist ein Ionenkanal ("Ryanodinkanal"). Er
bildet einen
tunnelförmigen Fortsatz, der sich ganz nahe zu einem L-Typ-Calciumkanal des Tubulus erstreckt und als Calciumkanal wirkt (calcium release channels). Der Ryanodinrezeptor wird durch Ca++ aktiviert (CICR) und setzt aus dem junktionalen sarkoplasmatischen Retikulum
explosionsartig Ca++ frei. So wird die Erregung der transversalen Tubuli in Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (CICR) "übersetzt".
Ryanodinkanäle bleiben länger geöffnet als L-Typ-Ca++-Kanäle und tragen zu einem großen Teil zum intrazellulären Calciumanstieg bei.
Im Gegensatz zu Skelettmuskelzellen sind DHPR und Ryanodinkanäle im Herzmuskel nicht physikalisch miteinander verbunden.

<Abbildung: Calciumtransport und Mechanismen der Modulierung
Nach Niggli E, Ullrich ND, Gutierrez D, Kyrychenko S,
Polakova E, Shirokova N. Posttranslational modifications of cardiac
ryanodine receptors: Ca2+ signaling and EC-coupling. BBA Mol Res 2013; 1833: 866-75
Die Modulierung kann über Calciumionen und Phosphorylierung erfolgen. LTCC (L-type calcium channels) aktivieren RyR (Ryanodinrezeptoren) und regen Calciumeinstrom aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR) an (CICR: calcium-induced calcium release).
Das Ausmaß der Phosphorylierung der RyR bestimmt deren Empfindlichkeit gegenüber Ca++: Aktivierung von ß1-Adrenozeptoren (ß-AR) aktiviert Adenylatzyklase (AC) und Proteinkinase A (PKA). PKA phosphoryliert RyR und Phospholamban (PLB) und regt dadurch den Calciumdurchsatz des Kardiomyozyten an.
Nach CICR und Kontraktion wird Ca++ in das SR zurückgepumpt: Erhöhter zytoplasmatischer Calciumspiegel aktiviert die Ca++/calmodulinabhängige Proteinkinase II (CaMKII: Ca++/calmodulin-dependent protein kinase II). CaMKII hilft
den Calciumspiegel im Sarkoplasma zu senken - durch Inhibition von LTCC und RyR sowie Aktivierung der SERCA (Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase) durch Inhibition des PLB.
SERCA an der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums, sowie (hier nicht gezeigt) Na/Ca-Austauscher und Calciumpumpen in der Außenmembran (Sarkolemm) regulieren den
sarkoplasmatischen Calciumspiegel
Das sarkoplasmatische Retikulum
(SR) - ein Netzwerk 20-60 nm weiter intrazellulärer Tubuli, die
Myofibrillen strumpfartig umgeben und zahlreiche Kontaktstellen mit transversalen Tubuli aufweisen - konstituiert den intrazellulären Ca++-Speicher (gebunden an Calsequestrin) und nimmt ~5% des Zellvolumens in Anspruch.
Es bildet zwei miteinander verbundene Kompartimente:
Ein sich über Myofibrillen erstreckendes Netzwerk (network SR), das via (durch Phospholamban gesteuerte) Ca++-Pumpen (SERCA) aus dem Zytosol freigesetzte Ca++-Ionen aufnimmt; und
ein junktionales (junctional SR), das Ca++ speichert, enge Kontaktstellen mit dem T-System (Diaden) aufweist und - bei dessen Depolarisierung - Ca++ in die Zelle abgibt. An der Kontaktstelle sitzt ein Riesenprotein (2,3 MDa), das als Ryanodinrezeptor (Ryr), Ca++ release channel oder calcium-induced calcium release (CICR) channel bezeichnet wird.
~80% (75-90) des während eines Kontraktionszyklus in das Sarkoplasma gelangten Ca++ stammt aus dem sarkoplasmatischen
Retikulum; ~20% (10-25) kommen aus dem Extrazellulärraum. Extrazelluläres Ca++ - das über L-Typ Calciumkanäle in den Myozyt einströmt - ist dennoch von entscheidender Bedeutung, denn es triggert die Freisetzung von Ca++ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (über Ryanodinrezeptoren - CICR).
>Abbildung: Elektromechanische Kopplung in einer Herzmuskelzelle
Nach Knollmann BC, Roden DM, A genetic framework for improving arrhythmia therapy. Nature 2008; 451: 929-36
Grüne Pfeile: Transmembranaler Calc
iumstrom.
Junctin und Triadin sind Proteine in der Wand des sarkoplasmatischen Retikulums, die an der calciuminduzierten Calc
iumfreisetzung beteiligt sind.
Sarkoglykan verbindet das Zytoskelett mit der extrazellulären Matrix.
Proteine, deren Gene bei primärer Arrhythmie (Herzrhythmusstörung) mutiert sein können (Erregungsstörung)
Proteine, deren Gene bei Kardiomyopathien mutiert sein
können, was ebenfalls zu Arrhythmien führen kann

Triadin
hat Einfluss auf die Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen
Retikulum, indem es mit dem Ryanodinrezeptor interagiert. Es fungiert
als Ca++-Sensor und beeinflusst die Interaktion zwischen dem Ryanodinrezeptor und Calsequestrin.
Das in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums verankerte Protein Phospholamban (PLN oder PLB)
("Phosphatfänger") bremst im dephosphorylierten (aktiven) Zustand die Aktivität der SERCA (Ca++-Pumpe) und damit die Ca++-Aufnahme in das
sarkoplasmatische Retikulum (Abbildungen).
Durch Phosphorylierung des PLN wird diese Bremswirkung aufgehoben und Calcium
in das Retikulum zurückgepumpt (Entspannung der Muskelzelle). Die Phosphorylierung erfolgt durch cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA) - insbesondere unter der Wirkung von Katecholaminen, die PKA aktivieren und so die Relaxation beschleunigen (Lusitropie).
Dephosphorylierung
des PLN stellt seine Hemmwirkung auf SERCA wieder her, sie kann durch
das Holoenzym (regulatorische + katalytische Untereinheit) Typ 1-
Protein Phosphatase (PP1) erfolgen. PP1 ist ein bedeutender Regulator des Calciumumsatzes und der Reaktion des Herzmuskels auf ß1-adrenerge
Stimulation. Ist die PP1-Aktivität (die durch endogene Inhibitoren
reguliert wird) zu hoch, schwächt das die Kontraktionsfähigkeit der
Zelle.
Troponin (TNN) bindet Calciumionen und reguliert die Kontraktion. Ca++-Ionen binden an Troponin C,
was die räumliche Struktur des Troponinkomplexes ändert (Tropomyosin
gibt die Reaktionsstellen für Myosinköpfe frei) und Troponin I
zur Bindung an Aktinmoleküle aktiviert (Troponin T
bindet an
Tropomyosin und unterstützt die Positionierung an das Aktin). Die im
Herzen vorliegende Isoform des Troponins ist Troponin C1 (TNNC1). Der Ca++-TNNC1-Komplex hebt anschließend die Hemmung der kardialen Isoform des Troponin I (TNNI3) am Aktin auf.
Tropomyosin
(TPM) ist ein 43 nm langes regulatorisches Protein, das sich zwischen die
beiden Ketten der Aktinmoleküle legt und an seinem einen Ende einen
Troponinkomplex trägt. Die Ca++-bedingte Aufhebung
der Hemmung des Troponin I (TNNI3) am Aktin bewirkt das Wegkippen des
Tropomyosins (TPM1) vom Troponin T2 (TNNT2), und die Myosinköpfe können
mit Aktinmolekülen in Interaktion treten - der Muskel kontrahiert.
Calsequestrin befindet sich im sarkoplasmatischen Retikulum und kann eine hohe Zahl an Calciumionen binden.
Desmosomen
dienen der mechanischen Verknüpfung von Herzmuskelzellen.
Connexinkanäle
verbinden
benachbarte Myozyten in gap junctions, sodass elektrische
Potentialänderungen direkt von Zelle zu Zelle übertragen werden können.
Sarcoglykane verknüpfen das Zytoskelett der Muskelzelle mit der extrazellulären Matrix und dienen so der mechanischen Verankerung.

<Abbildung: Calcium und Herzmuskelaktivität
Nach einer Vorlage bei Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, McGraw Hill 2006
Links: 80% des für die elektromechanischen Kopplung benötigten Calciums stammt aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Der Einstrom von Ca++ aus dem Extrazellulärraum (20%) erfolgt über L-Typ-Calciumkanäle, das eingedrungene Ca++ triggert die Öffnung sarkoplasmatischer Calciumkanäle (80%).
Rechts: Unter Mitwirkung von Phospholamban wird Ca++ in der Diastole wieder aufgenommen und z.T. an Calsequestrin gebunden. Calcium verlässt die Herzmuskelzelle über Austausch mit Natrium (1 Ca++ gegen 3 Na+, netto eine positive Ladung in die Zelle - Beitrag zur Plateauphase des Aktionspotentials), sowie direkt energieverbrauchend
In der ruhenden Herzmuskelzelle beträgt die Konzentration an freien Calciumionen ~10-7M. Bei Erregung steigt sie bis 10-5M, also etwa 100-fach an. (Im Extrazellulärraum beträgt [Ca++] ~10-3M.)
Zeitlich-räumliche Optimierung: Ca++ bindet an Troponin C.
Durch die räumliche Anordnung der Permeasen werden in koordinierter
Weise gleichzeitig oberflächliche und tiefer gelegene Teile der
Muskelfaser mit Ca++ "überflutet", was zu hoher Effizienz des Kontraktionsvorgangs führt.
Der weitere Vorgang erfolgt analog dem Kontraktionsmechanismus in der Skelettmuskulatur.
Ca++-Ionen verlassen anschließend die Herzmuskelzelle aktiv (Ca-ATPase) oder im Austausch gegen Natrium (NCX: Na/Ca-Austauscher). Der NCX arbeitet ladungsabhängig: Im nicht
erregten Myozyt (diastolisch) fördert er Ca++ aus der Zelle; im
erregten (systolisch) in die Zelle. Insgesamt überwiegt beim NCX der
Netto-Auswärtstransport von Ca++.
Vergleich der elektromechanischen Kopplung bei quergestreiften und glatten Muskelzellen s. dort
Die postsystolische Entspannungsfähigkeit nennt man Lusitropie
Um die
Herzmuskelzelle wieder zu entspannen, muß die sarkoplasmatische
Calciumkonzentration sinken. Dadurch dissoziieren Calciumionen von
Troponin C und cerlieren so ihre Wirkung auf das kontraktile System. Das erfolgt über mehrere Wege:
Transport von Ca++ in den Extrazellulärraum - über Na/Ca-Austauscher NCX1 (für höhere [Ca++]-Werte im Sarkoplasma) und Ca-Pumpen (PMCA: Plasma membrane Ca ATPase, kardiale Subtypen 1, 2 und 4 - arbeiten auch bei niedrigen [Ca++]-Werten im Sarkoplasma)
Transport von Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum (durch SERCA2a). SERCA wird reguliert durch Phospholamban (s. oben)

Aufnahme von Calciumionen in
Mitochondrien: Die innere Mitochondrienmembran verfügt über selektive Calciumkanäte (MiCas)
Die als Lusitropie
bezeichnete Eigenschaft bezieht sich auf myokardiale Entspannung.
Da Calciumionen aktiv aus dem Sarkoplasma entfernt werden müssen, um
die Zelle "weich" zu machen, ist die diastolische Relaxation
ATP-abhängig.
Positive Lusitropie:

Phosphorylierung des Phospholambans durch
Proteinkinase A (PKA - Anregung durch cAMP) beschleunigt die Rückführung von
Ca
++ ins endoplasmatische Retikulum.
Dies erklärt den positiv lusitropen Effekt
einer
ß1-Rezeptor-Stimulierung (
erhöht die PKA-Aktivität) -
Sympathikusaktivität fördert die diastolische Entspannung des Myokard.
Noradrenalin bewirkt Phosphorylierung von Phospholamban, und da dieses
die Aufnahme von Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum fördert, relaxiert das Myokard rascher. Allerdings ist auch der Wiederaustritt von Ca++
ins Zytosol erleichtert, wenn die Herzmuskelzelle wieder erregt wird
(positiv inotroper Effekt). Dieser Vorgang spielt sich am
sarkoplasmatischen Retikulum ab; ohne Katecholaminwirkung hätte ein
vermehrter Ca++-Einstrom aus dem Extrazellulärraum einen negativ lusitropen Effekt.
Negative Lusitropie: Die Relaxation des Herzmuskels wird durch folgende Faktoren behindert:
Calciumüberladung des Zytosols

verminderte Funktion der
Calciumpumpen: Ca
++-ATPase, Na
+-Ca
++-Austauscher an der Zellmembran

verminderte Funktion der SERCA (sarkoplasmatische Ca
++-ATPase)
Im sarkoplasmatischen Retikulum werden Calciumionen schwach und daher reversibel, aber mit hoher Kapazität - 65 Ca++
pro Molekül Calsequestrin - gebunden.
Welche Faktoren steuern die Kontraktionskraft des Herzens?
Alle Fasern des Herzmuskels sind über
gap junctions elektrisch miteinander verbunden;
Erregungswellen
breiten sich über sämtliche Kardiomyozyten aus.
Alle Fasern nehmen an der Systole teil, daher ist jeder Herzschlag ein "Maximum", das von einer
völligen Entspannung gefolgt ist.
Allerdings sind bei ruhiger Herzaktion nur etwa 40% der Aktin-Myosin-Querbrücken aktiv. Bei körperlicher Belastung bzw. allgemein unter Stressbedingungen steigt dieser Anteil, die Systole wird kräftiger (positive Inotropie). Das ist durch zwei Mechanismen verursacht:
Calciummenge:
Katecholamine steigern
das Ausmaß des Ca++-Einstroms durch L-Typ-Ca++-Kanäle (Dihydropyridinrezeptoren). Über Aktivierung von ß1-Rezeptoren steigt [cAMP], es kommt zu Aktivierung der Proteinkinase A und (Phosphorylierung) von spannungsabhängigen Ca++-Kanälen, verstärkten Ca++-Einstrom und erhöhtes [Ca++] für die elektromechanische Kopplung (Troponin)
Calciumempfindlichkeit: Mit der
diastolischen Füllung steigt die Kontraktionskraft (
Frank-Starling-Mechanismus), weil
die Sensitivität der Myofibrillen gegenüber Ca
++-Ionen mit zunehmender Dehnung zunimmt.
Lage der Kardiomyozyten und Expression von Protein-Isoformen: Lokale Unterschiede (subepi- vs. subendokardial gelegene Schichten) des Funktionsprofils von
Myokardzellen sind durch unterschiedliche Isoform-Expression
kontraktiler und regulatorischer Proteine bedingt.

>Abbildung: Organisation eines myokardialen Sarkomers
Nach Katz AM, Zile MR, New molecular mechanism in diastolic heart failure. Circulation 2006; 113: 1922-5
Das 1,8-2,0 µm lange Sarkomer ist die Region zwischen zwei Z- (Zwischen-) Streifen. An ihnen setzen Aktin- und Titinfilamente an.
Aktinfilamente sind ~1 µm lang und 6 nm dick. Zusammen mit Titin füllen sie den isotropen (I-) Streifen. Im anisotropen (A-) Streifen interagieren sie mit Myosin, was die Kontraktion ermöglicht.
Die 150 nm langen Myosinmoleküle sind golfschlägerförmig; ihr Kopfteil ist bei der Kontraktion aktiv. Myosinfilamente sind 1,6 µm lang, messen 11 nm im Durchmesser und bestehen aus ~400 Myosinmolekülen.
Die
aktinfreie H- ("helle") Zone in der Mitte des Sarkomers beinhaltet M-
("Mittelscheiben") Streifen. Diese enthalten regulierende Proteine wie
z.B. Myomesin, das mit Titin interagiert.
Titin verleiht strukturelle Festigkeit und bestimmt (zusammen mit Kollagen im extrazellulären Raum) die passive Dehnbarkeit
des Herzmuskels. Die Rechtecke markieren Zonen, in denen Titin an
Signaltransduktion beteiligt ist (Bereiche des M-, I- und Z-Streifens).
Ankyrine verankern Ionenkanäle in der Zellmembran, myosinbindende Proteine stabilisieren das Sarkomer, Obscurin ist ein großes Signalprotein

Über das
Skelettmuskel-Sarkomer s.
dort

Titinmoleküle
erstrecken
sich über das gesamte Sarkomer;
in
der Sarkomermitte sind sie über das
myosinbindende Protein (orangefarben in der >Abbildung) an Myosin
fixiert. Titin wirkt wie eine Feder, die gedehntes Myokard wieder zu
verkürzen hilft. Diese Gegenkraft beginnt bei einer Sarkomerlänge von
etwa 2 µm und nimmt bei weiterer Dehnung steil zu.
Im Herzmuskel
finden sich zwei Teilsequenzen im I-Streifen des Titinmoleküls (N2-B
und N2-A), die sich in ihrer Dehnbarkeit
unterscheiden und individuell unterschiedlich stark ausgeprägt sind.
Regulierende
Proteine (Ankyrin etc) interagieren mit Titin im Bereich des
M-Streifens.
Entlang des Titinmoleküls wechseln mechanische
Eigenschaften: Elastisch im Bereich des I-Streifens, rigide im Bereich
der A-Zone. Zonen für Signaltransduktion im M-, I- und
Z-Streifenbereich sind in der Abbildung angezeigt.
Titin bestimmt die Dehnbarkeit (Compliance)
der Sarkomere bzw. des Myokards; sie sind zu den kontraktilen
Filamenten parallelgeschaltet, diese sind aber im diastolischen Zustand
fast widerstandlos verschiebbar. Normale Myokardzellen werden in vivo nicht über ~2,3 µm lang; intensivere Streckung resultiert in geringer Dehnbarkeit, die Herzmuskelzelle "versteift".
Mutiertes "Riesentitin" ermöglicht
eine Dehnung der Sarkomere bis ~4 µm.
Die höchste Kontraktionskraft liefert eine Myokardzelle bei einer Sarkomerlänge von 2,2 µm, also bei starker Vordehnung. Bei
einem normalen enddiastolischen Volumen beläuft sich die Sarkomerlänge
auf 1,8-2,0 µm; das bedeutet, das Myokard arbeitet im ansteigenden Teil der Kraft-Volumen-Kurve (die Kraftausbeute nimmt mit der diastolischen Füllung zu - in Übereinstimmung mit der Aussage des Frank-Starling-Mechanismus).
Ruhedehnungskurve, Druck-Volumen-Beziehung
Ähnlich wie beim Skelettmuskel, können auch beim Herzmuskel Beziehungen zwischen Vordehnung und Kontraktionskraft
quantifiziert werden. Sofern nicht ein isolierter Muskelstreifen,
sondern das ganze Organ Gegenstand der Untersuchung ist, werden statt
der Vordehnung (L) der Ventrikelinhalt (L3), und statt der Kraft (K) der Druck im Ventrikel (K/L2) gemessen und gegeneinander aufgetragen.
So ergeben sich Druck-Volumen-Diagramme,
und da Druck mal Volumen die Dimension Arbeit (K mal L) hat, können die
Flächen im Diagramm, die bei einem Herzschlag umstrichen werden, als
Maß für die aufgebrachte mechanische Arbeit des Ventrikels während
einer Systole herangezogen werden.

<Abbildung: Ruhedehnungskurve (grün), U-Maxima (rote Linie)
Ein Herzschlag überstreicht
die grün schraffierte Druck-Volumen-Kurve, deren Fläche ein Maß für die
geleistete Arbeit während der Kontraktion ist. Alle Systolen enden auf einer Geraden der jeweils gültigen U-Maxima (rot).
RDK = Ruhedehnungslurve (grün)
Die Ruhedehnungskurve (resting length-tension curve)
spiegelt mechanische Eigenschaften des Ventrikels wider, die U-Maxima
geben mit ihrer Entfernung zum jeweiligen Ausgangspunkt (enddiastolisch - endsystolisch) an, wie
intensiv die Kontraktionen sind.
Näheres s. dort
Eine Kontraktion, an der alle verfügbaren Muskelfasern teilnehmen, führt zu einem sogenannten Maximum.
Jeder Herzschlag erreicht (am Ende der Systole) automatisch ein
Maximum, da ja sämtliche Muskelfasern an der Kontraktion teilnehmen
(daher nennt man einen solchen zusammenhängenden Zellverband ein funktionelles Synzytium).
Eine
Kontraktion, die (wie ein normaler Herzschlag) aus einer
iso(volu)metrischen und dann einer isotonen bzw. auxotonen Phase
besteht, bezeichnet man als Unterstützungszuckung. Deren Maximalwert ist im Druck-Volumen-Diagramm
durch die Lage auf der Linie der U-Maxima gekennzeichnet.
Kontraktionen aus unterschiedlicher diastolischer
Vorfüllung (preload) und mit unterschiedlichem Druck im arteriellen Gefäß erreichen unterschiedliche
Maximalpunkte im Druck-Volumen-Diagramm, die auf der sogenannten U-Kurve
bzw. -Gerade (Verbindung aller Unterstützungs-Maxima - in der <Abbildung rote Gerade) liegen. Je weiter diese von den
Ausgangspunkten auf der Ruhedehnungskurve (grün) entfernt sind, desto stärker schlägt das Herz
(Abschätzung der Inotropie).
Kraft, Geschwindigkeit, Belastung
Wie bei jedem Muskel, hängt die Geschwindigkeit
der myokardialen Kontraktion von der Belastung ab (>Abbildung). Ist diese
vernachlässigbar gering, kontrahiert der Muskel mit maximal möglicher
Geschwindigkeit. Mit zunehmender Gegenkraft nimmt die
Verkürzungsgeschwindigkeit ab, was die Entleerung des betreffenden
Herzraumes verlangsamt und die Transportfunktion des Herzens
beeinträchtigen kann.
>Abbildung: Kontraktionsgeschwindigkeit als Funktion der Belastung
Die
Kontraktionsgeschwindigkeit ist je nach Region des untersuchten
Herzmuskels sehr unterschiedlich. Die Muskelfasern ziehen in anatomisch
komplexer Anordnung durch das Myokard und verkürzen sich entsprechend
lokalen Anforderungen
Anders ausgedrückt: Mit zunehmender Nachlast (afterload) nimmt - ceteris paribus - die Auswurfgeschwindigkeit ab.
Die Geschwindigkeit, mit der der Ventrikel kontrahiert, nimmt vor allem mit zwei Faktoren zu:
Wenn die Länge der Muskelfasern zunimmt (also mit steigendem Füllungsvolumen bzw. höherer Vorlast), und

m
it sinkender Gegenkraft (arteriellem Druck bzw. Nachlast).
Positiv inotrop wirkende Substanzen bewirken, dass das Herz bei
gleichbleibender Kontraktionsgeschwindigkeit eine größere Last
bewältigt, bzw. eine gleichbleibende Last mit höherer Geschwindigkeit.
Herzbelastung und Hypertrophie: Über längere Zeit hat der Betrag der Nachlast einen trophischen Effekt: Je höher, desto intensiver ist das "Training" für den Herzmuskel und umso höher wird die Masse des betreffenden Myokards.
So kommt es z.B. bei Behinderungen der diastolischen Blutströmung durch
die AV-Ebene (Klappenstenose) oder systolischen Rückstrom durch eine
undichte AV-Klappe (Klappeninsuffizienz) zu verstärkter Belastung des atrialen Myokards und Vorhofhypertrophie.
Erhöhte Pumpanforderung an die Ventrikel durch wiederholtes intensives körperliches Training (z.B. Radsport) bedingt ein "Sportlerherz",
das Ventrikelmyokard nimmt von ~300 g bis zu ~500 g zu (das führt
u.a. auch zu erhöhtem parasympathischen Einfluss - Ruhe-Bradykardie bis
unter 40 bpm).
Taschenklappenprobleme (systolisch: Stenose, diastolisch: Insuffizienz) führen zu erhöhter Belastung und ebenfalls zu ventrikulärer Hypertophie.
Nimmt die mittlere Belastung wieder ab, sinkt auch der trophische
Effekt und die Muskelmasse reduziert sich allmählich in Richtung "Kontrollwert" zurück.
"Herzglykoside"
(z.B. Digoxin) reduzieren die Aktivität der Na/K-Pumpe in der Membran (Sarkolemm) der
Kardiomyozyten (3 in der >Abbildung) bis um 25%. Dadurch nimmt die Na+-Konzentration
in der Zelle zu und der treibende Natriumgradient für den
Na/Ca-Austauscher ab, was den Auswärtstransport von Ca++ reduziert (<Abbildung).
Auf diese Weise steigt die intrazelluläre Calciumkonzentration und damit die Kontraktionskraft (positiv inotroper Effekt).
Der Nachteil ist, dass die toxische Dosis nur leicht über der
therapeutischen liegt; Calciumanreicherung im Sarkoplasma kann zu
Nachdepolarisierungen führen, Arrhythmien können auftreten.
Da die Herzglykoside den Rücktransport von Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum nicht beeinflussen, haben sie keinen lusitropen Effekt.
Die Anwendung von Digitalisglykosiden gegen Herzversagen wurde erstmals 1785 vom Briten William Withering beschrieben. Heilende Wirkungen der Herzglykoside sind allerdings schon seit dem Altertum bekannt.

Aktionspotentiale breiten sich über Kardiomyozyten und transversale Tubuli aus. Diaden / Triaden sind Kontaktstellen mit Ausläufern des endoplasmatischen Retikulums. Ca++ gelangt über L-Typ-Calciumkanäle (Dihydropyridinrezeptoren) in die Zelle, und über Ryanodinrezeptoren aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (calciuminduzierte Calciumfreisetzung), das löst Kontraktion aus (elektromechanische Koppelung). Ein kleiner Teil des Calciums wird von Mitochondrien (30-35% des Zellvolumens) aufgenommen. In der Relaxationsphase wird Ca++
über die sarkoplasmatische Calciumpumpe (SERCA) in das Retikulum
zurück, und über Na/Ca-Austauscher nach extrazellulär befördert, Ca++ löst sich vom Troponin, die Kontraktion hört auf
Ca++-Ionen
binden an Troponin C, Tropomyosin gibt die Reaktionsstellen für Myosinköpfe frei (Troponin T bindet an
Tropomyosin und unterstützt die Positionierung an das Aktin). Die Zahl aktivierter Querbrücken bestimmt die Kontraktionskraft des Herzmuskels. Die Ca++-Konzentration von 0,5-2 µM aktiviert nur einen Teil (im Ruhezustand ~40%) der
Myosin-Querbrücken; Steigerung des Calciumeinstroms (Adrenalin: ß1-Rezeptoren → [cAMP] → Proteinkinase A → Phosphorylierung spannungsabhängiger
Ca++-Kanäle → [Ca++]↑)
steigert die Schlagkraft (positive Inotropie). ~80% des in das
Sarkoplasma gelangten Ca++
stammt aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, ~20% aus dem
Extrazellulärraum (dieses triggert die Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen
Retikulum). Der Ca++-Sensor Triadin beeinflusst die Interaktion zwischen dem Ryanodinrezeptor und dem Ca++-bindenden Calsequestrin. Phospholamban bremst im dephosphorylierten Zustand die Ca++-Aufnahme in das Retikulum; seine Phosphorylierung hebt diese Bremswirkung auf und Ca++
wird in das Retikulum zurückgepumpt, insbesondere unter der Wirkung von
Katecholaminen, diese beschleunigen die Relaxation (Lusitropie)
Titin bestimmt die Dehnbarkeit der Sarkomere / des Myokards:
Myokardzellen werden nicht über 2,3 µm lang (mutiertes "Riesentitin" ermöglicht eine Dehnung der Sarkomere bis ~4 µm). Bei einem typischen enddiastolischen Volumen sind die Sarkomere 1,8-2,0 µm lang, die
höchste Kontraktionskraft erfolgt bei ~2,2 µm (starke Vordehnung):
Das Myokard arbeitet im ansteigenden Teil der Kraft-Volumen-Kurve, die
Kraftausbeute nimmt mit der diastolischen Füllung zu
Die Ruhedehnungskurve spiegelt mechanische Eigenschaften des Ventrikels wider. Eine
Kontraktion, die aus einer
iso(volu)metrischen und dann einer auxotonen Phase
besteht, bezeichnet man als Unterstützungszuckung (normaler Herzschlag). Deren Maximalwert
ist im Druck-Volumen-Diagramm durch die Lage auf der Kurve der U-Maxima
gekennzeichnet (jede Systole ist ein Maximum im Sinne, dass alle Muskelfasern an der Kontraktion teilnehmen). Die Distanz eines U-Maximums zum Ausgangspunkt auf der Ruhedehnungskurve gibt die Intensität der Kontraktionen an (Abschätzung der Inotropie)
Die
Geschwindigkeit der myokardialen Kontraktion hängt von der Belastung ab. Mit zunehmender Gegenkraft nimmt die
Verkürzungsgeschwindigkeit ab, was die Entleerung des betreffenden
Herzraumes verlangsamt, mit zunehmender Nachlast sinkt die
Auswurfgeschwindigkeit. Erhöhte Belastung der Ventrikel durch
wiederholtes intensives körperliches Training führt zu einem
"Sportlerherz", das Myokard nimmt von von ~300 g bis auf ~500 g zu;
durch erhöhten parasympathischen Einfluss kommt es zu
Ruhe-Bradykardie bis <40 bpm
Herzglykoside reduzieren die Aktivität der Na/K-Pumpe bis um 25%, intrazelluläres [Na+] steigt an, der treibende Natriumgradient für den Na/Ca-Austauscher sinkt, es wird weniger Ca++ exportiert (positiv inotroper Effekt). Der Rücktransport von Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum bleibt gleich (kein lusitroper Effekt)
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