Aktivierung: Aktionspotentiale breiten sich über das Muskelgewebe aus - in jeder einzelnen Zelle längs über die Zellmembran (Sarkolemm) und von hier quer in schlauchförmige Vertiefungen, die transversalen oder T-Tubuli. Dadurch gelangt die Erregung unmittelbar in die Tiefe der Zellen.

Während der Plateauphase des Aktionspotentials (für ~100 ms) gelangen Calciumionen (Ca⁺⁺) über L-Typ-Calciumkanäle von außen in die Zelle. Dies triggert - über intrazelluläre Calciumkanäle, die als Ryanodinrezeptoren (Ryr - im Herzen die Isoform Ryr2) bezeichnet werden - die Freisetzung von weiterem, im sarkoplasmatischen Retikulum gespeicherten Calcium.

Ryanodinrezeptoren sind tetramere Calciumkanäle, jede Untereinheit hat 6 membrandurchspannende α-Helices und eine in die Membran liegende Halbschleife (loop). Zusammen mit IP3-Rezeptoren gehören sie zum Calcium release-Kanaltypus.

Diese "Calcium-Explosion" wird auch als calciuminduzierte Calciumfreisetzung (CICR: calcium-induced calcium release) bezeichnet, sie löst die Kontraktion aus. Ein kleiner Teil des Calciums wird von Mitochondrien aufgenommen, die ATP nachsynthetisieren. (Mitochondrien nehmen ein Drittel des myokardialen Zellvolumens in Anspruch.)

    Als calciuminduzierte Calciumfreisetzung (CICR: Ca⁺⁺-induced Ca⁺⁺ release) bezeichnet man die Freisetzung von Ca⁺⁺ in das Sarkoplasma der Herzmuskelzelle - aus Speichern des sarkoplasmatischen Retikulums - in Reaktion auf Calciumionen, die im Rahmen der Erregung über L-Typ-Calciumkanäle (transversale Tubuli) an Ryanodinrezeptoren (sarkoplasmatisches Retikulum) gelangen.

CICR als effizienter Verstärkungsmechanismus: Über L-Typ Calciumkanäle der Zellmembran in den Myozyten eingedrungenes Ca⁺⁺ führt zu Freisetzung von Calciumionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Ein einziger solcher CICR-Vorgang kann in einer etwa 1 µm großen Mikrodomäne des Myozyten den Calciumspiegel im Sarkoplasma ([Ca⁺⁺]_i) um bis zu 10 µM anheben (calcium spark). Nachdem sich bei Erregung der Zelle zahlreiche L-Typ Calciumkanäle öffnen, summieren sich die einzelnen Mikroeffekte zu einem starken Anstieg der [Ca⁺⁺]_i, der länger andauert als das Aktionspotential. Denn die Calciumfreisetzung aus Ryr-Calciumkanälen dauert länger an als die von L-Typ Calciumkanälen.

   Entspannung: In der Relaxationsphase wird Ca⁺⁺ über die sarkoplasmatische Calciumpumpe (SERCA) in das sarkoplasmatische Retikulum zurück, und über Na/Ca-Ausrauscher (NCX) der Außenmembran in den Extrazellulärraum verbracht. Die Calciumkonzentration im Zytoplasma nimmt wieder ab, Ca⁺⁺ löst sich vom Troponin, die Kontraktion hört auf. (Das sarkoplasmatische Retikulum nimmt 5% des Zellvolumens in Anspruch.)
 

<Abbildung: Herzmuskelzelle
Modifiziert nach einer Vorlage in Tortora / Grabowski, Principles of Anatomy & Physiology, 9th ed.

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Sarkomere erstrecken sich jeweils zwischen zwei Z-Streifen und sind in Serie angeordnet. Sie sind das kontraktile Element des Muskels.
 
Transversale Tubuli sind mit dem Extrazellulärraum verbundene Einstülpungen des Sarkolemms; sie sind parallel zu Z-Streifen angeordnet. Sie tragen spannungsabhängige L-Typ-Ca⁺⁺-Kanäle (sogenannte Dihydropyridinrezeptoren), durch sie dringt Ca⁺⁺ einerseits in das Sarkoplasma ein, andererseits triggert es die Freigabe von Ca⁺⁺ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Bei Herzmuskelzellen sind L-Typ-Ca⁺⁺-Kanäle für die elektromechanische Koppelung unbedingt erforderlich.
 
Die Kontaktstellen mit Ausläufern des endoplasmatischen Retikulums bezeichnet man als Diaden bzw. Triaden. Hier befinden sich  Ryanodinrezeptoren, Calciumkanäle, die Ca⁺⁺ aus dem sarkoplasmartischen Retikulum in das Sarkoplasma diffundieren lassen.
 
Das sarkoplasmatische Retikulum legt sich wie ein Netz über Myofibrillen. Es ist ein Zwischenspeicher für Ca⁺⁺-Ionen, die bei Erregung in das Zytosol freigesetzt werden, zwischen die Filamente diffundieren und die elektromechanische Koppelung (Kontraktion) vollenden. Anschließend werden sie wieder in das Retikulum zurückbefördert (Ca⁺⁺-ATPasen, SERCA), wodurch sich der Muskel wieder entspannen kann.
 
Mitochondrien nehmen 30-35% des Zellvolumens in Anspruch, sie versorgen die Myozyten mit großen Mengen ATP, was für eine ausreichende Energieversorgung des niemals ruhenden Herzens von besonderer Bedeutung ist.

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     Triadin hat Einfluss auf die Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, indem es mit dem Ryanodinrezeptor interagiert. Es fungiert als Ca⁺⁺-Sensor und beeinflusst die Interaktion zwischen dem Ryanodinrezeptor und Calsequestrin.

   Das in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums verankerte Protein Phospholamban (PLN oder PLB) ("Phosphatfänger") bremst im dephosphorylierten (aktiven) Zustand die Aktivität der SERCA (Ca⁺⁺-Pumpe) und damit die Ca⁺⁺-Aufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum (Abbildungen).
 
Durch Phosphorylierung des PLN wird diese Bremswirkung aufgehoben und Calcium in das Retikulum zurückgepumpt (Entspannung der Muskelzelle). Die Phosphorylierung erfolgt durch cAMP-abhängige Proteinkinase A (PKA) - insbesondere unter der Wirkung von Katecholaminen, die PKA aktivieren und so die Relaxation beschleunigen (Lusitropie).
 
Dephosphorylierung des PLN stellt seine Hemmwirkung auf SERCA wieder her, sie kann durch das Holoenzym (regulatorische + katalytische Untereinheit) Typ 1- Protein Phosphatase (PP1) erfolgen. PP1 ist ein bedeutender Regulator des Calciumumsatzes und der Reaktion des Herzmuskels auf ß₁-adrenerge Stimulation. Ist die PP1-Aktivität (die durch endogene Inhibitoren reguliert wird) zu hoch, schwächt das die Kontraktionsfähigkeit der Zelle.

      Troponin (TNN) bindet Calciumionen und reguliert die Kontraktion. Ca⁺⁺-Ionen binden an Troponin C, was die räumliche Struktur des Troponinkomplexes ändert (Tropomyosin gibt die Reaktionsstellen für Myosinköpfe frei) und Troponin I zur Bindung an Aktinmoleküle aktiviert (Troponin T bindet an Tropomyosin und unterstützt die Positionierung an das Aktin). Die im Herzen vorliegende Isoform des Troponins ist Troponin C1 (TNNC1). Der Ca⁺⁺-TNNC1-Komplex hebt anschließend die Hemmung der kardialen Isoform des Troponin I (TNNI3) am Aktin auf.

      Tropomyosin (TPM) ist ein 43 nm langes regulatorisches Protein, das sich zwischen die beiden Ketten der Aktinmoleküle legt und an seinem einen Ende einen Troponinkomplex trägt. Die Ca⁺⁺-bedingte Aufhebung der Hemmung des Troponin I (TNNI3) am Aktin bewirkt das Wegkippen des Tropomyosins (TPM1) vom Troponin T2 (TNNT2), und die Myosinköpfe können mit Aktinmolekülen in Interaktion treten - der Muskel kontrahiert.

      Calsequestrin befindet sich im sarkoplasmatischen Retikulum und kann eine hohe Zahl an Calciumionen binden.

      Desmosomen dienen der mechanischen Verknüpfung von Herzmuskelzellen.

      Connexinkanäle verbinden benachbarte Myozyten in gap junctions, sodass elektrische Potentialänderungen direkt von Zelle zu Zelle übertragen werden können.

      Sarcoglykane verknüpfen das Zytoskelett der Muskelzelle mit der extrazellulären Matrix und dienen so der mechanischen Verankerung.
  

<Abbildung: Calcium und Herzmuskelaktivität
Nach einer Vorlage bei Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, McGraw Hill 2006

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Links: 80% des für die elektromechanischen Kopplung benötigten Calciums stammt aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Der Einstrom von Ca⁺⁺ aus dem Extrazellulärraum (20%) erfolgt über L-Typ-Calciumkanäle, das eingedrungene Ca⁺⁺ triggert die Öffnung sarkoplasmatischer Calciumkanäle (80%).

Rechts: Unter Mitwirkung von Phospholamban wird Ca⁺⁺ in der Diastole wieder aufgenommen und z.T. an Calsequestrin gebunden. Calcium verlässt die Herzmuskelzelle über Austausch mit Natrium (1 Ca⁺⁺ gegen 3 Na⁺, netto eine positive Ladung in die Zelle - Beitrag zur Plateauphase des Aktionspotentials), sowie direkt energieverbrauchend

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In der ruhenden Herzmuskelzelle beträgt die Konzentration an freien Calciumionen ~10^-7M. Bei Erregung steigt sie bis 10^-5M, also etwa 100-fach an. (Im Extrazellulärraum beträgt [Ca⁺⁺] ~10^-3M.)

Zeitlich-räumliche Optimierung: Ca⁺⁺ bindet an Troponin C. Durch die räumliche Anordnung der Permeasen werden in koordinierter Weise gleichzeitig oberflächliche und tiefer gelegene Teile der Muskelfaser mit Ca⁺⁺ "überflutet", was zu hoher Effizienz des Kontraktionsvorgangs führt.

Der weitere Vorgang erfolgt analog dem Kontraktionsmechanismus in der Skelettmuskulatur.

Ca⁺⁺-Ionen verlassen anschließend die Herzmuskelzelle aktiv (Ca-ATPase) oder im Austausch gegen Natrium (NCX: Na/Ca-Austauscher). Der NCX arbeitet ladungsabhängig: Im nicht erregten Myozyt (diastolisch) fördert er Ca⁺⁺ aus der Zelle; im erregten (systolisch) in die Zelle. Insgesamt überwiegt beim NCX der Netto-Auswärtstransport von Ca⁺⁺.
Um die Herzmuskelzelle wieder zu entspannen, muß die sarkoplasmatische Calciumkonzentration sinken. Dadurch dissoziieren Calciumionen von Troponin C und cerlieren so ihre Wirkung auf das kontraktile System. Das erfolgt über mehrere Wege:

 
Lusitropie bezieht sich auf myokardiale Relaxierung.

    Positive Lusitropie:


    Negative Lusitropie: Die Relaxation des Herzmuskels wird durch folgende Faktoren behindert:

 
Im sarkoplasmatischen Retikulum werden Calciumionen schwach und daher reversibel, aber mit hoher Kapazität - 65 Ca⁺⁺ pro Molekül Calsequestrin - gebunden.
 
Lage der Kardiomyozyten und Expression von Protein-Isoformen: Lokale Unterschiede (subepi- vs. subendokardial gelegene Schichten) des Funktionsprofils von Myokardzellen sind durch unterschiedliche Isoform-Expression kontraktiler und regulatorischer Proteine bedingt.
  

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Titinmoleküle erstrecken sich über das gesamte Sarkomer; in der Sarkomermitte sind sie über das myosinbindende Protein (orangefarben in der >Abbildung) an Myosin fixiert. Titin wirkt wie eine Feder, die gedehntes Myokard wieder zu verkürzen hilft. Diese Gegenkraft beginnt bei einer Sarkomerlänge von etwa 2 µm und nimmt bei weiterer Dehnung steil zu.

Im Herzmuskel finden sich zwei Teilsequenzen im I-Streifen des Titinmoleküls (N2-B und N2-A), die sich in ihrer Dehnbarkeit unterscheiden und individuell unterschiedlich stark ausgeprägt sind. Regulierende Proteine (Ankyrin etc) interagieren mit Titin im Bereich des M-Streifens.

Entlang des Titinmoleküls wechseln mechanische Eigenschaften: Elastisch im Bereich des I-Streifens, rigide im Bereich der A-Zone. Zonen für Signaltransduktion im M-, I- und Z-Streifenbereich sind in der Abbildung angezeigt.

Titin bestimmt die Dehnbarkeit (Compliance) der Sarkomere bzw. des Myokards; sie sind zu den kontraktilen Filamenten parallelgeschaltet, diese sind aber im diastolischen Zustand fast widerstandlos verschiebbar. Normale Myokardzellen werden in vivo nicht über ~2,3 µm lang; intensivere Streckung resultiert in geringer Dehnbarkeit, die Herzmuskelzelle "versteift".

Mutiertes "Riesentitin" ermöglicht eine Dehnung der Sarkomere bis ~4 µm.

Die höchste Kontraktionskraft liefert eine Myokardzelle bei einer Sarkomerlänge von 2,2 µm, also bei starker Vordehnung. Bei einem normalen enddiastolischen Volumen beläuft sich die Sarkomerlänge auf 1,8-2,0 µm; das bedeutet, das Myokard arbeitet im ansteigenden Teil der Kraft-Volumen-Kurve (die Kraftausbeute nimmt mit der diastolischen Füllung zu - in Übereinstimmung mit der Aussage des Frank-Starling-Mechanismus).
 

So ergeben sich Druck-Volumen-Diagramme, und da Druck mal Volumen die Dimension Arbeit (K mal L) hat, können die Flächen im Diagramm, die bei einem Herzschlag umstrichen werden, als Maß für die aufgebrachte mechanische Arbeit des Ventrikels während einer Systole herangezogen werden.
 

Die Ruhedehnungskurve (resting length-tension curve) spiegelt mechanische Eigenschaften des Ventrikels wider, die U-Maxima geben mit ihrer Entfernung zum jeweiligen Ausgangspunkt (enddiastolisch - endsystolisch) an, wie intensiv die Kontraktionen sind.
 
    Näheres s. dort
 
Eine Kontraktion, an der alle verfügbaren Muskelfasern teilnehmen, führt zu einem sogenannten Maximum. Jeder Herzschlag erreicht (am Ende der Systole) automatisch ein Maximum, da ja sämtliche Muskelfasern an der Kontraktion teilnehmen (daher nennt man einen solchen zusammenhängenden Zellverband ein funktionelles Synzytium).

Eine Kontraktion, die (wie ein normaler Herzschlag) aus einer iso(volu)metrischen und dann einer isotonen bzw. auxotonen Phase besteht, bezeichnet man als Unterstützungszuckung. Deren Maximalwert ist im Druck-Volumen-Diagramm durch die Lage auf der Linie der U-Maxima gekennzeichnet.

Kontraktionen aus unterschiedlicher diastolischer Vorfüllung (preload) und mit unterschiedlichem Druck im arteriellen Gefäß erreichen unterschiedliche Maximalpunkte im Druck-Volumen-Diagramm, die auf der sogenannten U-Kurve bzw. -Gerade (Verbindung aller Unterstützungs-Maxima - in der <Abbildung rote Gerade) liegen. Je weiter diese von den Ausgangspunkten auf der Ruhedehnungskurve (grün) entfernt sind, desto stärker schlägt das Herz (Abschätzung der Inotropie).

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Anders ausgedrückt: Mit zunehmender Nachlast (afterload) nimmt - ceteris paribus - die Auswurfgeschwindigkeit ab.

Die Geschwindigkeit, mit der der Ventrikel kontrahiert, nimmt vor allem mit zwei Faktoren zu:

       Wenn die Länge der Muskelfasern zunimmt (also mit steigendem Füllungsvolumen bzw. höherer Vorlast), und

       mit sinkender Gegenkraft (arteriellem Druck bzw. Nachlast).

Positiv inotrop wirkende Substanzen bewirken, dass das Herz bei gleichbleibender Kontraktionsgeschwindigkeit eine größere Last bewältigt, bzw. eine gleichbleibende Last mit höherer Geschwindigkeit.
 
Herzbelastung und Hypertrophie: Über längere Zeit hat der Betrag der Nachlast einen trophischen Effekt: Je höher, desto intensiver ist das "Training" für den Herzmuskel und umso höher wird die Masse des betreffenden Myokards.

    So kommt es z.B. bei Behinderungen der diastolischen Blutströmung durch die AV-Ebene (Klappenstenose) oder systolischen Rückstrom durch eine undichte AV-Klappe (Klappeninsuffizienz) zu verstärkter Belastung des atrialen Myokards und Vorhofhypertrophie.

    Erhöhte Pumpanforderung an die Ventrikel durch wiederholtes intensives körperliches Training (z.B. Radsport) bedingt ein "Sportlerherz", das Ventrikelmyokard nimmt von ~300 g bis zu ~500 g zu (das führt u.a. auch zu erhöhtem parasympathischen Einfluss - Ruhe-Bradykardie bis unter 40 bpm).

    Taschenklappenprobleme (systolisch: Stenose, diastolisch: Insuffizienz) führen zu erhöhter Belastung und ebenfalls zu ventrikulärer Hypertophie.

Nimmt die mittlere Belastung wieder ab, sinkt auch der trophische Effekt und die Muskelmasse reduziert sich allmählich in Richtung "Kontrollwert" zurück.

Aktionspotentiale breiten sich über Kardiomyozyten und transversale Tubuli aus. Diaden / Triaden sind Kontaktstellen mit Ausläufern des endoplasmatischen Retikulums. Ca++ gelangt über L-Typ-Calciumkanäle (Dihydropyridinrezeptoren) in die Zelle, und über Ryanodinrezeptoren aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (calciuminduzierte Calciumfreisetzung), das löst Kontraktion aus (elektromechanische Koppelung). Ein kleiner Teil des Calciums wird von Mitochondrien (30-35% des Zellvolumens) aufgenommen. In der Relaxationsphase wird Ca++ über die sarkoplasmatische Calciumpumpe (SERCA) in das Retikulum zurück, und über Na/Ca-Austauscher nach extrazellulär befördert, Ca++ löst sich vom Troponin, die Kontraktion hört auf         Ca++-Ionen binden an Troponin C, Tropomyosin gibt die Reaktionsstellen für Myosinköpfe frei (Troponin T bindet an Tropomyosin und unterstützt die Positionierung an das Aktin). Die Zahl aktivierter Querbrücken bestimmt die Kontraktionskraft des Herzmuskels. Die Ca++-Konzentration von 0,5-2 µM aktiviert nur einen Teil (im Ruhezustand ~40%) der Myosin-Querbrücken; Steigerung des Calciumeinstroms (Adrenalin: ß1-Rezeptoren → [cAMP] → Proteinkinase A → Phosphorylierung spannungsabhängiger Ca++-Kanäle → [Ca++]↑) steigert die Schlagkraft (positive Inotropie). ~80% des in das Sarkoplasma gelangten Ca++ stammt aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, ~20% aus dem Extrazellulärraum (dieses triggert die Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum). Der Ca++-Sensor Triadin beeinflusst die Interaktion zwischen dem Ryanodinrezeptor und dem Ca++-bindenden Calsequestrin. Phospholamban bremst im dephosphorylierten Zustand die Ca++-Aufnahme in das Retikulum; seine Phosphorylierung hebt diese Bremswirkung auf und Ca++ wird in das Retikulum zurückgepumpt, insbesondere unter der Wirkung von Katecholaminen, diese beschleunigen die Relaxation (Lusitropie)         Titin bestimmt die Dehnbarkeit der Sarkomere / des Myokards: Myokardzellen werden nicht über 2,3 µm lang (mutiertes "Riesentitin" ermöglicht eine Dehnung der Sarkomere bis ~4 µm). Bei einem typischen enddiastolischen Volumen sind die Sarkomere 1,8-2,0 µm lang, die höchste Kontraktionskraft erfolgt bei ~2,2 µm (starke Vordehnung): Das Myokard arbeitet im ansteigenden Teil der Kraft-Volumen-Kurve, die Kraftausbeute nimmt mit der diastolischen Füllung zu         Die Ruhedehnungskurve spiegelt mechanische Eigenschaften des Ventrikels wider. Eine Kontraktion, die aus einer iso(volu)metrischen und dann einer auxotonen Phase besteht, bezeichnet man als Unterstützungszuckung (normaler Herzschlag). Deren Maximalwert ist im Druck-Volumen-Diagramm durch die Lage auf der Kurve der U-Maxima gekennzeichnet (jede Systole ist ein Maximum im Sinne, dass alle Muskelfasern an der Kontraktion teilnehmen). Die Distanz eines U-Maximums zum Ausgangspunkt auf der Ruhedehnungskurve gibt die Intensität der Kontraktionen an (Abschätzung der Inotropie)         Die Geschwindigkeit der myokardialen Kontraktion hängt von der Belastung ab. Mit zunehmender Gegenkraft nimmt die Verkürzungsgeschwindigkeit ab, was die Entleerung des betreffenden Herzraumes verlangsamt, mit zunehmender Nachlast sinkt die Auswurfgeschwindigkeit. Erhöhte Belastung der Ventrikel durch wiederholtes intensives körperliches Training führt zu einem "Sportlerherz", das Myokard nimmt von von ~300 g bis auf ~500 g zu; durch erhöhten parasympathischen Einfluss kommt es zu Ruhe-Bradykardie bis <40 bpm         Herzglykoside reduzieren die Aktivität der Na/K-Pumpe bis um 25%, intrazelluläres [Na+] steigt an, der treibende Natriumgradient für den Na/Ca-Austauscher sinkt, es wird weniger Ca++ exportiert (positiv inotroper Effekt). Der Rücktransport von Ca++ in das sarkoplasmatische Retikulum bleibt gleich (kein lusitroper Effekt)

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