Physiologie des Herzens

Physiologie der kardialen Erregungsausbreitung


 
© H. Hinghofer-Szalkay

Arrhythmie: ἄρρυϑμος = unrhythmisch (ῥυθμός = Rhythmus)
Aschoff-Tawara-Knoten: Ludwig Aschoff, Sunao Tawara
Bradykardie: βραδύς = langsam, καρδιά  = muskuläres Hohlorgan, Herz
His'sches Bündel: Wilhelm His
Keith-Flack-Knoten: Arthur  Keith,  Martin Flack
Myokard: μυς = Muskel
Purkinje-Fasern: Jan Purkinje
Stannius'sche Ligaturen: Hermann Stannius
Tachykardie: ταχυ
ς = schnell


Die Bezeichnung "funktionelles Synzytium" für den Herzmuskel bringt zum Ausdruck, dass alle Myokardzellen mit ihren Nachbarn elektrisch (über gap junctions) verschaltet sind. Entsteht (normalerweise im Sinusknoten, oder irgendwo im Herzmuskel) eine Erregung, dann pflanzt sie sich über das ganze Organ fort (soferne die Nachbarzellen gerade erregbar sind). Zeichen dieses Vorgangs sind Aktionspotentiale an den einzelnen Zellen, und ein EKG-Signal vom Herzen insgesamt.

Die Erregung löst eine Kontraktion aus (elektro-mechanische Kopplung).

Aufbau und Eigenschaften des Muskelgewebes ergeben einen physiologischen Erregungsablauf, der die Pumpfunktion des Herzens optimiert. Spezielle Zellen dienen der Erregungsbildung und Reizleitung: Der Sinusknoten im Vorhof, der AV-Knoten und das His-sche Bündel an der Grenze zu den Ventrikeln, Kammerschenkel und Purkinje-Fasern in den Kammern. Ihnen kommen spezielle Aufgaben zu: Der Sinusknoten triggert die Herzschläge und gibt so die Herzfrequenz vor (er wird als kardialer Schrittmacher bezeichnet); der AV-Knoten sitzt wie ein elektrophysiologischer Pförtner vor den Ventrikeln und bestimmt, wann und ob Aktionspotentiale von Vorhof- auf Kammergewebe weitergegeben werden; das His-Bündel leitet die Erregungswelle weiter und verteilt sie auf die Kammerschenkel, die zusammen mit den Purkinje-Fasern die Aktionspotentialwelle räumlich-zeitlich optimiert auf beide Ventrikel verteilt.

Wegen unterschiedlicher Ausstattung mit Ionenkanälen differieren Kardiomyozyten z.T. in der Form ihrer Aktionspotentiale, typisch ist die Verzögerung der Repolarisierung (Plateauphase). Diese bedeutet eine Verlängerung der Refraktärzeit, während der die (noch erregten) Zellen weiterer Reizung nicht zugänglich sind - das schützt den Kontraktionsablauf (man sagt, das Myokard ist untetanisierbar). Erregbarkeit und Aktionspotentialform der Zellen werden durch eine Fülle verschiedener Ionenkanäle in deren Membran reguliert. Diese sind auch Ansatzpunkt zahlreicher herzwirksamer Pharmaka.

Autonome (vegetative) Nervenfasern beeinflussen die Eigenschaften des Herzmuskelsystems: So bremst im Ruhezutand parasympathischer Einfluss die Spontanentladungsfrequenz der Sinusknotenzellen (diese würde etwa 100/min betragen) auf etwa 60/min; sympathische Aktivität steigert Herzfrequenz und Schlagkraft (positiv chronotrope und inotrope Wirkung).


Erregungsausbreitung Arbeitsmyokardzelle Schrittmacherzelle Reizleitungssystem Einfluss des autonomen Nervensystems


>Abbildung: Die Übertragung der Erregung von Herzmuskelzelle auf Herzmuskelzelle erfolgt mittels gap junctions
Kombiniert nach Vorlagen in quizlet.com, courstudy.com

Das Herz schlägt autonom. Es wurde schon früh beobachtet, dass ein Herz auch dann noch weiterschlägt, wenn es aus dem Körper entfernt wird (z.B. Opferkult der Azteken). Das bedeutet, dass es zur Auslösung eines Herzschlags keiner Anregung von außen bedarf (wie dies beim Skelettmuskel der Fall ist, der durch Aktionspotentiale von motorischen Vorderhornzellen aktiviert wird, also auf Steuerimpulse aus dem Zentralnervensystem angewiesen ist). Die Auslösung der Herzaktion erfolgt im Moykard selbst:

Das sogenannte Reizleitungssystem generiert und verteilt Erregungswellen über Milliarden Herzmuskelzellen in einem räumlich-zeitlich optimierten Ablaufplan. Dieser elektrophysiologische Ablauf (der das EKG entstehen läßt) löst dann die Kontraktion des Herzmuskels (die Systole) aus. Vorgegeben wird der "Takt" der Erregungsbildung
im rechten Vorhof vom Sinusknoten, dieser wird als Schrittmacher (pacemaker) des Herzens bezeichnet.

Der "Sprung" der Aktionspotentiale von Muskelfaser zu Muskelfaser erfolgt im Herzen - wie in glatter Muskulatur - mittels gap junctions, deren Konnexone eine direkte Verbindung der benachbarten Interzellulärraume herstellt (Abbildungen). Gap junctions sind Stellen stark reduzierten elektrischen Widerstandes, Stromlinien suchen ihren Weg von depolarisierten Herzmuskelzellen aus zu benachbarten Zellen, die noch unerregt sind (funktionelles Synzytium).


<Abbildung: Konnexin, Konnexon, interzellulärer Kanal, gap junction
Nach: Goodenough DA, Paul DL. Beyond the gap: functions of unpaired connexon channels. Nature Rev Molec Cell Biol 2003; 4: 285-95


Der transmembranale Reizstrom führt in Bruchteilen von Millisekunden zu einem überschwelligen Effekt an der nächsten Zelle, und so setzt sich die Erregung wie ein Lauffeuer von Zelle zu Zelle fort. Im EKG entstehen dadurch als Summeneffekte

      die P-Welle als Zeichen der Erregungsausbreitung über das Vorhofmyokard und

      der QRS-Komplex als Resultat der Erregungsausbreitung über das Ventrikelmyokard.

Die Funktionsweise von "Arbeitsmyokardzellen" und "Schrittmacherzellen" (Erregungsleitungszellen) unterscheidet sich in mehreren Aspekten. Entscheidend ist dabei die Exprimierung von Ionenkanälen in der Zellmembran, die den Muskelfasern ein entsprechend charakteristisches elektrophysiologisches Verhalten verleiht.


>Abbildung: Erregungsfortpflanzung von Herzmuskelzelle zu Herzmuskelzelle
Nach einer Vorlage bei Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, 8th ed. McGraw Hill 2014

Stromlinien konventionell von Orten positiver zu Orten negativer Ladung gezeichnet. Der transmembranale Widerstand ist an gap junctions stark reduziert, der Strom wandert durch sie hindurch

Jeder Ionenkanal hat seine eigene Aktivierungs- und Inaktivierungscharakteristik: Beispielsweise schließen schnelle Natriumkanäle nach wenigen Millisekunden des Offenseins, auch wenn die Membran depolarisiert bleibt; langsame ("L" für long) Kalziumkanäle hingegen erst nach ≈200 ms.

  
<Abbildung: Struktur des Herzmuskelgewebes
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Desmosomen dienen der mechanischen, gap junctions der elektrischen Verknüpfung

  Arbeitsmyokard

Das Arbeitsmyokard ist einerseits durch ein stabiles Ruhepotential ausgezeichnet, das im Rahmen der Erregungsausbreitung im Herzen - aus der Perspektive der einzelnen Zelle "von außen" her - gestört wird. Dann erfolgt ein Aktionspotential, das einerseits durch rasche Depolarisierung, andererseits durch lange Refrakterität gekennzeichnet ist. Ersteres hilft bei der raschen Erregungsausbreitung, letzteres schützt die Zelle vor "irregularen" Erregungen und Arrhythmien .

Im Ruhezustand bewirkt Kaliumausstrom ein Ruhepotential von ≥80 mV; es liegt nahe am Kalium-Gleichgewichtspotential, das etwa -90 mV beträgt (der Unterschied ist durch einen geringgradigen Natriumeinstrom im Ruhezustand bewirkt).
Einwärtsgleichrichtende Kaliumkanäle (Kir: ir = inward rectifying) erzeugen einen Kaliumausstrom IK1, dieser hält die Aufladung der Zellen im Ruhezustand aufrecht.

Aktionspotentiale des Arbeitsmyokards sind einerseits geprägt durch blitzartigen Natriumeinstrom (wie bei Nervenzellen), andererseits zeigen sie eine deutliche Verzögerung der Repolarisation ("Plateau"). Die lange Refrakterität verhindert vorzeitige Wiedererregung und gewährleistet eine ordnungsgemäße Synchronisation der pumpenden Muskelzellen.



Die Anteile des Aktionspotentials werden als Phasen bezeichnet:


  In der ersten Phase des Arbeitsmyokard-Aktionspotentials ("Aufstrich") erfolgt (reizbedingt) rascher Natriumeinstrom (wie bei Nervenfasern) und Depolarisation. Da das Natrium-Gleichgewichtspotential >+20 mV beträgt, kommt es zur Umpolung der Zelle.

  Anschließend ("Spitze" des Aktionspotentials) werden die Natriumkanäle inaktiviert, der Einstrom von Na+ kommt zum Stillstand. Kalium- und Chloridionen können sich weiterhin durch die Membran bewegen.

  Durch gleichzeitigen Einstrom von Ca++ durch L-Typ-Ca++-Kanäle bei anhaltendem Ausstrom von K+ erfolgt anschließend eine verzögerte Repolarisationsphase. Der Kalziumeinstrom unterstützt dabei ganz wesentlich die elektromechanische Koppelung. Gleichzeitig fördert ein Na+-Ca++-Austauscher - angetrieben durch den Natriumgradienten - Kalzium laufend wieder aus der Zelle (1 Ca++ gegen 3 Na+, die Pumpe ist elektrogen; der - depolarisierende - Auswärtstransport von Ca++ während der späten Phase des Aktionspotentials wird als "forward mode", der - repolarisierende - Einwärtstransport in Phase 1 als "reverse mode" bezeichnet).

Die Dauer dieser Refraktärperiode hängt vom jeweiligen Muskelgebiet ab und reduziert sich mit steigender Herzfrequenz.



>Abbildung: Ionenströme durch verschiedene Kanäle während eines Aktionspotentials einer Myokardzelle
Nach: Nattel S, Carlsson L. Innovative approaches to anti-arrhythmic drug therapy. Nature Rev Drug Discovery 2006; 5: 1034-49

Aktionspotential rot, graue Balken: Öffnung diverser Ionenkanäle. Pfeil nach oben: Ausstrom (graue Boxen), Pfeil nach unten: Einstrom (orange Boxen). Grüner Balken: Dauer des Aktionspotentials

Phase 4, Diastole: Ionenpumpen erhalten hohe Konzentration an Na+ und Ca++ außen, K+ innen. Der Kaliumkanal K1 ("Einwärtsgleichrichter", inward rectifier) hält Kaliumausstrom und damit Ruhepotential aufrecht (er fehlt im Sinusknoten).

KACh
ist ein azetylcholinregulierter spannungsabhängiger Kaliumkanal, er vermittelt Verkürzung des Aktionspotentials im Vorhof sowie Vagus- und Adenosin-mediierte Dämpfung der Spontandepolarisation im Sinusknoten; Ventrikelmyokardzellen exprimieren diesen Kanal nicht.
In Schrittmacherzellen bewirkt ein durch Hyperpolarisation aktivierter "Schrittmacherstrom" (If) Natrium- und Kaliumeinstrom und damit spontane Depolarisierung (strichlierte Linie "Schrittmacher"). Dieser Mechanismus fehlt im Arbeitsmyokard, dessen Ruhepotential stabil ist

Phase 0:  Bei Überschreiten des Schwellenwertes (Herzmuskelzelle: etwa -75 mV) strömt Na+ (INa) durch spannungssensitive Natriumkanäle ein.
Zentrale Sinusknotenzellen exprimieren diesen Kanal nicht - imSinusknoten strömt  Ca++ durch L-Typ-Kalziumkanäle ein, was langsamere Depolarisierung bewirkt

Phase 1: Die Natriumkanäle schließen wieder, transienter Kalium-Ausstrom (Ito) wirkt (etwas) repolarisierend. Durch L-Typ Ca++-Kanäle (CaL) strömt (in deren "reverse mode") Ca++ ein, im Austausch gegen 3 Na+, was repolarisierend wirkt

In der Plateauphase (Phase 2) halten sich depolarisierende (L-Typ Ca++-Kanäle im "forward mode") und repolarisierende Ströme (IKr, IKs) etwa die Waage

 In Phase 3 überwiegt der (repolarisierende) Kalium-Ausstrom; die Ca++-Kanäle sind inaktiviert

Bei der Repolarisierungsphase wirken mehrere Kaliumkanäle zusammen, die als transient-outward (to), ultra-rapid (Kur), rapid (IKr) und slow (Ks) delayed-rectifier currents bezeichnet werden. Der Ionenstrom (I) durch die schnellen Kanäle (Ito, IKur) bewirkt den raschen Anteil der Phase 1, derjenige durch die langsameren (IKr, IKs) die abschließende Phase 3. INCX ist ein Na+/Ca++-Austauscherstrom, der in Phase 1 des Arbeitsmyokards (im "reverse mode") kurzzeitig zum Kalziumeinstrom beiträgt und dann (im "forward mode") die Hauptlast des Entfernens von Kalziumionen aus der Zelle trägt

Repolarisiert: Während des Aktionspotentials eingeströmtes Natrium und Kalzium wird im Austausch gegen Kalium durch Na+-K+- bzw. Na+-Ca++-Pumpen (NCX: Na+-Ca++-exchanger) wieder aus der Zelle entfernt

  Schließlich kommt es zu verstärktem Kaliumausstrom bei gleichzeitig versiegendem Kalziumeinstrom; die Membran repolarisiert sich rasch zum Ruhepotential ("Abstrich") und die Zelle ist wieder erregbar. Der dafür hauptverantwortliche "verzögerte Gleichrichter" (delayed rectifier) IK wird in unterschiedlich rasch aktivierbare Komponenten untergliedert: transient-outward (Ito), ultra-rapid (IKur), rapid (IKr) und slow  (Ks) delayed-rectifier currents (>Abbildung).

  Hypokaliämie reduziert den IKr und stört so die Repolarisationsphase (EKG: ST-Senkung, T-Welle abgeflacht, evt. U-Welle)

Die Länge des Herzmuskel-Aktionspotentials (“Plateau”) sowie die Kontraktion selbst sind wesentlich durch einen Einstrom von Kalziumionen (Ca++) in die Zellen bedingt.

Die folgende Tabelle zeigt myokardiale
Ionenkanäle und ihre funktionelle Bedeutung:

Kanal
Gating- Mechanismus
Strom
Funktion
K+ (inward rectifier)
Potential
iir oder iK1
Erhält hohe Kaliumpermeabilität in Phase 4
Abfall trägt zu diastolischer Depolarisierung bei
In Phase 0 bis 2 unterdrückt (Beitrag zu Plateau)
Na+ (fast): Rascher Natriumkanal an Nicht-Schrittmacherzellen
Potential
iNa
Phase 0 des Aktionspotentials
K+ (transient outward) Nicht-Schrittmacherzellen Potential
ito
Beitrag zu Phase 1 des Aktionspotentials
Ca++ (slow inward, L-Typ)
Langsamer, langanhaltender Einstrom
Beides
iCa-L
Beitrag zu Phase 2 des Aktionspotentials von Nicht-Schrittmacherzellen
Beitrag zu Phase 4 und 0 an Schrittmacherzellen
Verstärkt durch Sympathikus / ß-adrenerge Substanzen
K+ (delayed rectifier)
Potential
iK
Bewirkt Phase 3 des Aktionspotentials
Verstärkt durch erhöhtes intrazelluläres [Ca++]
K+ (ATP sensitiv)
Ligand
iKATP
Erhöht Kaliumpermeabilität bei niedrigem [ATP]
K+ (Azetylcholin-aktiviert) Ligand
iKACh
Vermittelt parasympathische Effekte (cholinerg)
Reduziert diastolische Depolarisierung und Herzfrequenz
Erhöht Ruhepotential
Verkürzt Phase 2
des Aktionspotentials
Na+, Ca++, K+
(Langsamer Na+- bzw. HCN-Kanal:
Schrittmacherwirkung)
Beides
if ("funny")
Aktiviert durch Hyperpolarisierung und zykl. Nukleotide
Trägt zu diastolischer Depolarisierung bei
Verstärkt durch Sympathikus / ß-adrenerge Substanzen
Durch parasympathischen Einfluss abgeschwächt

Modifiziert nach
Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, 8th ed. McGraw Hill 2014



<Abbildung: Aktionspotential, intrazelluläre Kalziumkonzentration und Kontraktionskraft
einer Arbeitsmyokardzelle
Nach: Scoote Ml,  Poole-Wilson PA, Williams AJ. The therapeutic potential of new insights into myocardial excitation-contraction coupling. Heart 2003; 89: 371-6

Die Verfügbarkeit freien Kalziums (rot) nimmt während der Refraktärperiode laufend ab. Elektromechanische Kopplung und Kraftentwicklung erfolgen in der Frühphase der Systole am effizientesten

Insgesamt dauert das gesamte Aktionspotential bei niedriger Herzfrequenz (Ruhezustand) ≈350 ms, bei hoher Frequenz (Aufregung, Muskelarbeit, Hitzeeinwirkung) weniger als 200 ms.



Die Refrakterität (Unerregbarkeit) der Herzmuskelzellen gliedert sich in mehrere Phasen. Der (spannunssensitive) Natriumkanal ist im Ruhezustand geschlossen; die Zelle ist normal erregbar. Nach Initiierung eines Aktionspotentials wechselt der Kanal in einen offenen, wenige Millisekunden später in einen inaktiven Zustand - und zwar dadurch, dass sich eine Proteinschleife an die Innenseite des Natriumkanals legt und keinen weiteren Na+-Einstrom mehr zulässt.

Na+ strömt nur in der Phase offener Kanäle in die Zelle; sind die Kanäle inaktiv, findet kein weiterer Einstrom statt, der Myozyt ist unerregbar (refraktär). Wenn sich die Zelle dann zunehmend repolarisiert, kann die den Natriumkanal blockierende Proteinschleife ihre Position nicht länger halten, der Kanal wechselt in den geschlossenen Ruhezustand zurück, von dem aus eine Erregung wieder möglich ist.

Im inaktiven Zustand sind die Natriumkanäle auch bei stärksten Reizen nicht aktivierbar, die Zelle ist absolut refraktär (Phase 0 bis Beginn der Phase 3). In der Übergangsphase zwischen 100% inaktiven und 100% wieder "erholten" Natriumkanälen - also während des späten Aktionspotentials - ist die Zelle relativ refraktär (späte Phase 3). Aktionspotentiale sind in diesem Zustand zwar auslösbar, aber sie dauern kürzer und ihre Anstiegsflanke ist flacher also sonst.

Der Sinn der langen Refrakterität der Herzmuskelzellen besteht darin, dass dadurch ein Schutz des synchronisierten Kontraktionsablaufes (Vorhöfe, dann Ventrikel) gegeben und eine Störung der geordneten Pumpwirkung (durch allfällige zusätzliche Reizung während der Systole) möglichst ausgeschlossen ist.

Was löst eine Erregung an Herzmuskelzellen aus?

Die Zellen des Reizleitungs- bzw. "Erregungssystems" (Sinusknoten, AV-Knoten etc) haben vorwiegend kalziumbetriebene Aktionspotentiale (>Abbildung).
 

>Abbildung: Aktionspotential einer Sinusknotenzelle


Die entscheidenden Ionenkanäle im Herzmuskel sind spannungsabhängig (voltage gated ion channels) - sie fungieren als "Spannunssensoren". Ihre Öffnungswahrscheinlichkeit ist abhängig von

      dem aktuellen Membranpotential

      den intra / extrazellulären Ionenkonzentrationen

      der Anwesenheit zyklischer Nukleotide an Schrittmacherpermeasen

      dem Phosphorylierungsgrad von Kalziumkanälen
 
Infolge der speziellen Austtattung der Membran mit Ionenkanälen kommt es zu spontaner Depolarisation: Die Leitfähigkeit für K+-Ionen nimmt ab, die für Na+- und Ca++-Ionen zu (Schrittmacherpotential), bis das Schwellenpotential erreicht ist und ein Aktionspotential auftritt - ohne äußere Reize (Autorhythmie).

Im Detail:


  Nach einem vorausgegangenen Aktionspotential wird ein maximaler Membranpotentialwert von -60 mV erreicht.

  Dann kommt es zu spontaner Depolarisation infolge Aktivierung von "schrittmacheraktiven" HCN-Kanälen - zyklonukleotid-regulierten unspezifischen Kationenkanälen, die in dieser Phase wegen der Lage des Natrium-Gleichgewichtspotentials (+20 mV) vor allem Natriumionen durch die Membran eintreten lassen, was die Zelle depolarisiert.

Ein "Schrittmacherstrom" (If) bewirkt die spontane Depolarisierung an Schrittmacherzellen - nicht im Arbeitsmyokard, dem dieser Mechanismus fehlt. Umgekehrt exprimieren Sinusknotenzellen keine einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanäle Kir2.1 (ir = inward rectifyer), die im Arbeitsmyokard für ein stabiles Ruhepotential sorgen.

Sympathikuseffekt: An Sinusknotenzellen regt die ß1-Rezeptor-mediierte Aktivierung von GS-Proteinen die Adenylatzyklase an; [cAMP] steigt in der Zelle, dies erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit von HCN-Kanälen, und der depolarisierende Kationeneinstrom if nimmt zu. Dadurch steigt die Entladungsrate, da das Schwellenpotential früher erreicht wird als ohne adrenerge Wirkung.

  Ab einem Membranpotentialwert von -40 mV werden spannungsgesteuerte Kalziumkanäle aktiviert. Das bedingt im Schrittmachergewebe die (relativ langsame) Depolarisation (>Abbildung). Der Ionenkanal vermittelt einen T-Typ-Ca++-Strom (ICa,T), wobei "T" für transient steht, da der Ionenstrom rasch wieder abreißt. Aktivierung von β1-Adrenozeptoren führt über cAMP zur Aktivierung von Proteinkinase A, welche Ca++-Kanäle phosphoryliert und ihre Offenwahrscheinlichkeit steigert; dadurch wird auch vermehrt Ca++ aus dem sarkoplasmatischen Speicher mobilisiert, die Zelle depolarisiert rascher (positiv chronotrope Wirkung von Katecholaminen).

  Die Repolarisation erfolgt durch Aktivierung spannungsgesteuerter Kaliumkanäle - wie im Arbeitsmyokard. Nach dem Gipfel des Aktionspotentials (mit nunmehr geschlossenen Kalziumkanälen) führt Kaliumausstrom zu Repolarisation, das Ruhepotential wird wieder erreicht, und das Spiel (spontane Depolarisation...) beginnt von neuem (s. oben).

Lage und Abfolge der Potentiale und Erregungsphasen unterscheiden sich im Schrittmachergewebe in mehreren Aspekten vom Arbeitsmyokard:

   Niedrigeres Ruhepotential (-60 mV im Sinusknoten, ≈ -80 mV im Arbeitsmyokard)

   Spontane Depolarisation in Phase 4 (Schrittmacherstom If)

   Kalzium- statt raschem Natriumeinstrom bei Aktionspotentialbeginn

Vom Sinusknoten (sino-atrialer, SA-, Keith-Flack-Knoten) im rechten Vorhof gehen so (bei Ruhebedingungen) etwa im Sekundentakt Erregungswellen aus (bei psychischer oder physischer Belastung öfter). Verringerung des parasympathischen Einflusses steigert die Herzfrequenz, Anstieg des sympathischen ebenfalls (s. unten). Erhöhte Konzentration an Schilddrüsenhormonen steigert die Herzfrequenz. Auch die Körpertemperatur beeinflusst die Herzfrequenz: Pro °C Anstieg nimmt die Pulsfrequenz um ≈8 Schläge pro Minute zu.
  Die unbeeinflusste "intrinsische" Spontanentladungsfolge des Sinusknotens beträgt etwa 100/min. Im Ruhezustand senkt der Parasympathikus (cholinerg) die Frequenz durch Verstärkung des Ruhepotentials und Verflachung des Schrittmacherpotentials (Ruhepuls normalerweise ≈60/min: "Normokardie"); starke Parasympathikuswirkung kann die Spontanentladungsfolge weiter senken (<60/min, Bradykardie
), extrem intensive reflektorisch bedingte Parasympathikuswirkung kann den Herzschlag sogar vollständig unterdrücken (Beispiel Bolustod). Umgekehrt beschleunigt der Sympathikus (adrenerg) die Entladung in Phase 4 und erzeugt erhöhte Herzfrequenz (>100/min: Tachykardie ).

B
eim Aufstehen (orthostatische Reaktion) kommt es bereits zu einer merklichen  Zunahme der Herzfrequenz (um 10-20/min), bei intensiverem Stress - etwa im Rahmen von sportlicher Betätigung - kann der Puls bis zur Belastungsgrenze zunehmen (Maximalpuls-Faustregel: 200 minus Alter in Jahren). Neugeborene haben einen wesentlich höheren Ruhepuls (etwa 140 bpm, Kinder mit 10 Jahren noch ≈90 bpm).


Schon 1839 beschrieb der böhmische Physiologe Jan E. Purkinje Muskelfasern, die der Erregungsleitung im Ventrikel dienen und nach ihm benannt wurden. 1893 fand der Internist Wilhelm His das nach ihm benannte Muskelbündel, das eine Erregungsübertragung von den Vorhöfen auf die Ventrikel ermöglicht. 1907 beschrieben Arthur Keith und Martin Flack erstmals den Sinusknoten. Keith nannte die von ihm gefundene Gruppe spezialisierter Muskelfasern den sino-atrialen Knoten.



<Abbildung: "Arbeitsmyokard" (fast response-Zellen, links) und Schrittmacherzellen (slow response-Zellen, rechts)
Nach einer Vorlage bei Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, 8th ed. McGraw Hill 2014

In der vulnerablen ("supranormalen") Phase ist der Myozyt besonders gut erregbar

Vergleicht man die Charakteristika von "Arbeitsmyokardzellen" mit denen von "Schrittmacherzellen", dann zeigen sich Unterschiede sowohl im Mechanismus der Depolarisation, als auch in der Dauer der Aktionspotentiale (<Abbildung):

  
   "Fast-response"-Myozyten werden durch blitzartigen Natriumeinstrom depolarisiert, das erhöht die Depolarisationsgeschwindigkeit und ermöglicht rasches Weiterleiten von Erregungswellen. Außerdem ist ihre Depolarisation verländert (Phase 2, "Plateauphase"), was ihre Refrakterität verlängert und das Myokard vor Unordnung beim Ablauf der Kontraktion schützt ("Untetanisierbarkeit").

      "Slow-response"-Myozyten hingegen werden durch Kalziumeinstrom und sinkenden Kaliumausstrom depolarisiert, und ihr Aktionspotential sieht insgesamt runder aus; diese Zellen sind auf Spontandepolarisation ausgerichtet (Schrittmachereigenschaft).

  Erregungsbildungs- und -leitungssystem: Im Myokard breiten sich Aktionspotentiale über gap junctions (disci intercalares) aus, an denen der elektrische Membranwiderstand auf ein Tausendstel des üblichen Wertes reduziert ist. Auf diese Weise kann ein überschwelliger Reizstrom von Zelle zu Zelle fließen und sich die Erregung wie ein Lauffeuer über das Herzmuskelgewebe ausbreiten.

   Im "klassischen" Physiologiepraktikum war die Durchführung der Stannius'schen Ligaturen ein beliebtes Experiment. Man legte am schlagenden Froschherzen zwischen Vorhof und Kammer mit einem Zwirnfaden eine Schlinge; zog man die Schlinge zu, hörte der Ventrikel zu schlagen auf, da durch die Kompression des Myokards die Überleitung der Aktionspotentiale vom Sinusknoten auf das Reizleitungssystem der Kammern unterbrochen war.



>Abbildung: Reizleitungssystem im Herzen
Nach: Robbins J, Dorn GW, Listening for hoof beats in heart beats. Nature Medicine 2000; 6: 968-70

Zahlen: Zeitpunkt der Ankunft der Erregungswelle (in Sekunden) nach Entladung des Sinusknotens
Nachdem der Sinusknoten einen Impuls generiert hat, laufen Aktionspotentiale über das umliegende Herzmuskelgewebe wie eine Welle von Muskelfaser zu Muskelfaser. Folgende Zellen sind auf rasche Erregungsleitung ("Reizleitung") spezialisiert:

  
  AV- (Aschoff-Tawara)-Knoten : Aktionspotentiale laufen (vom Sinusknoten ausgehend) über die Vorhofmuskluatur und treffen am atrio-ventrikuläre Knoten ein. Dieser hat eine Eigenfrequenz von 40-50/min; normalerweise hat er daher keine Schrittmacherfunktion, er wird jedesmal vom Sinusknoten "überholt", bevor er selbst eine Erregung generiert hat.

Indem der AV-Knoten die Erregung langsam (≈0,01 m/s) weiterleitet, verhindert er, dass sich die Kammern zu früh (vor Abschluss der Vorhofkontraktion) zusammenziehen



<Abbildung: Spontanentladungsfrequenzen im Reizleitungssystem



     His'sches Bündel : Es stellt die einzige elektrophysiologische Verbindung zwischen Vorhöfen und Kammern dar (die bindegewebigen Klappenansatzringe - das "Herzskelett" - ist nicht erregbar) und leitet die Erregungswelle auf das Ventrikelmyokard weiter
   
     Tawara- bzw. Kammerschenkel: Der rechte und (zweibündelige) linke Kammerschenkel leiten die Aktionspotentiale in der Kammerscheidewand rasch (bis 4 m/s) zur Herzspitze und von dort über die Seitenwände der Ventrikel. Bei Ausfall eines Kammerschenkels umgeht die Erregungswelle diesen "Schenkelblock" über normales Arbeitsmyokard, was länger dauert und im EKG als Deformation des QRS-Komplexes sichtbar wird. Die Eigenfrequenz des Kammer-Erregungsleitungssystems beträgt 25-45/Minute
 
     Purkinje-Fasern schließen an die Kammerschenkel an und dienen der weiteren raschen, zeitlich-räumlich koordinierten Erregungsausbreitung in den Ventrikeln
 
Alle Anteile des Reizleitungssystems können Aktionspotentiale bilden, kommen normalerweise aber nicht dazu, weil sie eine niedrigere Entladungsfrequenz als der Sinusknoten haben. Bei einem Ausfall des Sinusknotens oder Unterbrechung der Erregungsleitung, z.B. im His´schen Bündel (Herzblock, sino-atrialer Block) schlagen die Kammern in ihrem langsameren Eigenrhythmus.


>Abbildung: Steuerung der Herzaktivität
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2004

Der Sinusknoten erzeugt - auf sich alleine gestellt - Spontanentladungen mit einer Frequenz von 90-100/min. Einfluss des Parasympathikus (cholinerg) reduziert diese Frequenz (kardioinhibitorisches Zentrum), im Ruhezustand - liegend - auf ≈60/min ("Ruhefrequenz"). Schon das Aufrichten des Körpers senkt den Vaguseinfluss wegen sinkenden arteriellen Drucks im Karotissinus, die Ruhefrequenz steigt im Stehen auf ca. 75/min (posturale Reaktion). Physische / psychische Belastung steigert den Sympathikuseinfluss (adrenerg), die Herzfrequenz nimmt über Wirkung auf das kardioakzeleratorische Zentrum zu

  Das Herz steht unter dem Einfluss des autonomen Nervensystems:

  Impulse aus dem Sympathikus beschleunigen und kräftigen (kardioakzeleratorisches Zentrum, >Abbildung)

  solche aus dem Parasympathikus bremsen die Herztätigkeit (kardioinhibitorisches Zentrum in der medulla oblongata).

Die Spontanfrequenz des Sinusknotens beträgt 90-100 /min (ein frisch transplantiertes denerviertes Herz schlägt ≈100mal in der Minute). Normalerweise beträgt die Ruhefrequenz einer erwachsenen Person nur ≈60/min; dies wegen der überwiegenden Vaguswirkung. Bei abnehmender Vaguswirkung und zunehmendem Sympathikustonus steigt die Herzfrequenz, bis zu ≈200/min, <Abbildung.



Der Vagus wirkt über M2-Rezeptoren auf den Sinusknoten. Nach Aktivierung des Gi-Proteins spaltet sich dieses in Gα1 und Gβγ, und beide Untereinheiten diffundieren an benachbarte Zielproteine in der Membran:

  Die Gα1-Komponente hemmt die Adenylatzyklase, dadurch sinkt der cAMP-Spiegel, was die Öffnungswahrscheinlichkeit von HCN-Kanälen reduziert. Diese lassen den depolarisierenden Schrittmacherstrom zu, also wird die Depolarisation der Sinusknotenzelle gebremst, die Herzfrequenz nimmt ab

  Die Gβγ-Komponente aktiviert Kaliumkanäle, was die Zelle stärker aufladet und ebenfalls die Depolarisationszeit erhöht

Wäre der Sinusknoten auf sich alleine gestellt, würde er seinen "Eigenrhythmus" (beim Erwachsenen ≈90/min) einstellen. Bei überwiegend parasympathischem Einfluss ist die Herzfrequenz niedriger (Ruhezustand), bei überwiegend sympathischem steigt sie an (fight or flight).

Parasympathikus:

      Der Sinusknoten ist reich an muskarinergen Rezeptoren. Diese beeinflussen Kalium-(IKACh), Kalzium-(ICa) und If-Ströme, das maximale diastolische Potential wird verstärkt (negativiert) und sie Spontandepolarisation verflacht - beides senkt die Herzfrequenz (negativ chronotroper Effekt).

      Am AV-Knoten wird die Überleitung verlangsamt (verzögerte Aufstrichphase "0" - negativ dromotroper Effekt).

      Beschleunigte Repolarisation (IKACh) verringert Kalziumeinstrom und Kontraktionskraft des Vorhofs (negativ inotroper Effekt).

Sympathikus:

  
   Am Sinusknoten erfolgt beschleunigte Depolarisation (positiv chronotroper Effekt durch Aktivierung des if-Kanals),

      am AV-Knoten zeigt sich ein rascherer Aufstrich des Aktionspotentials (positiv dromotroper Effekt durch verbesserte Überleitung an gap junctions),

      am Arbeitsmykoard verstärkt sich der Ca++-Einstrom (positiv inotroper Effekt durch erhöhten iCa++-Strom aus dem sarkoplasmatischen Retikulum),

      die Aktionspotentiale verkürzen ihre Dauer durch Aktivierung des verzögerten iK-Stroms,

      die Myozyten relaxieren rascher (positiv lusitroper Effekt durch erhöhte Ca++-Aufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum).

"Betablocker" (genauer:
ß1-Rezeptoren-Antagonisten) dämpfen die Noradrenalinwirkung auf das Herz und wirken herzschonend, vermindern aber auch unter Umständen die Anpassungsfähigkeit des Kreislaufs bei Belastung. Je nach Wirkungsspektrum auf adrenerge (nicht nur ausschließlich ß1-) Rezeptoren üben sie unterschiedliche Effekte auf Myokarddurchblutung, Erregungsbildung etc. aus.

Die Herzfrequenz beträgt im Ruhezustand 60-80 Schläge pro Minute (Normokardie).

   Liegt die Herzfrequenz über 100 / min, spricht man von Tachykardie. Bei Neugeborenen ist "Tachykardie" im Ruhezustand nach dieser Definition physiologisch (s. dort)

   Bradykardie ist eine Frequenz unter 60 / min; eine bradykarde Ruhefrequenz findet sich bei ausgeprägtem Trainingszustand, Hochtrainierte können eine Ruhefrequenz bis unter 40 zeigen (dies kann mit einem Herzblock verwechselt werden, dei dem der Sinusknoten nicht wirksam wird: der AV-Knoten hat eine ähnlich niedrige Eigenfrequenz wie das gesunde Herz einer hochtrainierten Person im Ruhezustand). Auch im Schlaf (non-REM) sinkt die Herzfrequenz auf niedrigere Werte ab




  Fieber, Hyperthyreose, Entzündungen von Herzbeutel bzw. Herzmuskel oder Lungenembolie sind Zustände, welche die Herzfrequenz steigern können (Sinustachykardie).

  Hypothermie, Hypothyreose, auch intensives körperliches Training (starke Aktivität des parasympathischen Systems im Ruhezustand), können Sinusbradykardie zur Folge haben.

  Ein plötzlicher Ausfall des Sinusknotens wird nicht immer durch sofortiges Einspringen niedrigerer Schrittmacher kompensiert. Vergehen mehrere Sekunden, sinkt der Blutdruck so stark ab, Bewusstlosigkeit tritt ein (Adams-Stokes-Anfall). Weiters reicht der auftretende Eigenrhythmus manchmal für eine ausreichende Durchblutung (vor allem des Gehirns) nicht aus. Es kann gelingen, den Ohnmachtsanfall durch Flachlagerung (Wegfall der Orthostasebelastung!) zu beenden.


>Abbildung: Herzschrittmacher. Steuereinheit subkutan, Reizelektroden in Vorhof und Spitze des rechten Ventrikels

Nach einer Vorlage in caifl.com / cardiac devices

  Künstliche Herzschrittmacher erzeugen elektrische Reize in der Kammermuskulatur (>Abbildung). Sie werden über einen Venenkatheter in die Herzräume (rechter Vorhof / Ventrikel) vorgeschoben und hier befestigt. Die Steuereinheit wird - nach lokaler Betäubung - subkutan implantiert. Die Impulse haben eine Spannung von ≈3 V und dauern ≈0,5 ms, Lithium-Jod-Batterien ermöglichen eine Betriebszeit von ≈10 Jahren.

  Der Kalziumeinstrom ist Angriffspunkt sowohl physiologischer (autonome Nervenfasern, Hormone) als auch pharmakologischer Beeinflussung der Herztätigkeit.
  Azidose und Kalziumantagonisten hemmen den Kalzium-Einstrom, Katecholamine verstärken ihn.

Kalziumantagonisten verkürzen die Dauer des Aktionspotentials und haben einen blutdrucksenkenden Effekt - sowohl durch herabgesetzte Schlagkraft am Herzen (negative Inotropie) als auch durch vaskuläre Dilatation (Herabsetzung des peripheren Widerstands).

  Erhöhung der H+- und Ca++-Konzentration in Herzmuskelzellen tritt bei Sauerstoffmangel (Mangeldurchblutung: Ischämie) auf und führt zu einer Schließung von Konnexonen an gap junctions. Das behindert den Stromfluss zwischen den Zellen (erhöhter Innenwiderstand) und verlangsamt die Erregungsausbreitung. Dies wiederum erhöht die Wahrscheinlichkeit eines Auftretens von kreisenden Erregungen (Re-entry) in Vorhöfen / Ventrikeln, was Flattern oder Flimmern zur Folge haben kann (Kammerflimmern ist lebensbedrohlich - Defibrillation). Rhythmusstörungen werden mit Antiarrhythmika behandelt (Klasse I - Natriumkanalblocker, Klasse II - Betablocker, Klasse III - Kaliumkanalblocker, Klasse IV - Kalziumkanalblocker).

  "Channelopathien": Kommt es durch Genmutation zu Veränderung der Struktur oder Zahl von Ionenkanälen (z.B. Natrium-, Kaliumkanälen) oder ist deren Expression in der Membran von Kardiomyozyten herunterreguliert (z.B. bei Herzinsuffizienz), können Extrasystolen, Herzblock oder Arrhythmien auftreten, die u.U. einen plötzlichen Herztod bedingen (z.B. Brugada-Syndrom: Ionenkanalstörung, die meist asymptomatisch bleibt, aber zu prlötzlichem Herztod führen kann). Kaliumkanal-Defekte bewirken gestörte Repolarisation, Verlängerung des Aktionspotentials (Long-QT-Syndrom) und erhöhtes Risiko für Kammerflattern oder -flimmern.

  Die extrazelluläre Kaliumkonzentration beeinflusst die Herzfunktion:

  Auf erniedrigten Kaliumspiegel (Diuretikatherapie, ..) sprechen ventrikuläre erregungsbildende Zellen an, es kann zu Herzrhythmusstörungen kommen

  Ist der Kaliumspiegel stark erhöht (>7,5 mM - Niereninsuffizienz, ..), nehmen Sinusknotenfunktion, Leitungsgeschwindigkeit und Aktionspotentialdauer ab

Kardiopleg(isch)e Lösungen
mit hoher Kaliumkonzentration (>12 mM) werden in der Herzchirurgie eingesetzt, um das Myokard vorübergehend unerregbar zu machen und den Herzschlag anzuhalten.
Kardioplegische Lösungen werden über die Koronararterien zugeführt, um die Herzmuskelzellen effizient zu erreichen.


Eine Reise durch die Physiologie



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