Physiologie
des Herzens
Physiologie
der kardialen Erregungsausbreitung
© H. Hinghofer-Szalkay
Arrhythmie: ἄρρυϑμος = unrhythmisch (ῥυθμός = Rhythmus)
Aschoff-Tawara-Knoten: Ludwig Aschoff, Sunao Tawara
Bradykardie: βραδύς = langsam, καρδιά = muskuläres Hohlorgan, Herz
His'sches Bündel: Wilhelm His
Keith-Flack-Knoten: Arthur Keith, Martin Flack
Myokard: μυς = Muskel
Purkinje-Fasern: Jan Purkinje
Stannius'sche Ligaturen: Hermann Stannius
Tachykardie: ταχυς = schnell
Die
Bezeichnung "funktionelles Synzytium" für den Herzmuskel bringt zum
Ausdruck, dass alle Myokardzellen mit ihren Nachbarn elektrisch (über gap junctions)
verschaltet sind. Entsteht (normalerweise im Sinusknoten, oder irgendwo
im Herzmuskel) eine
Erregung, dann pflanzt sie sich über das ganze Organ fort (soferne die
Nachbarzellen gerade erregbar sind). Zeichen dieses Vorgangs sind
Aktionspotentiale an den einzelnen Zellen, und ein EKG-Signal vom
Herzen insgesamt.
Die Erregung löst eine
Kontraktion aus (elektro-mechanische Kopplung).
Aufbau und Eigenschaften des Muskelgewebes ergeben einen
physiologischen Erregungsablauf, der die Pumpfunktion des Herzens
optimiert. Spezielle Zellen dienen der Erregungsbildung und Reizleitung:
Der Sinusknoten im Vorhof, der AV-Knoten und das His-sche Bündel an der
Grenze zu den Ventrikeln, Kammerschenkel und Purkinje-Fasern in den
Kammern. Ihnen kommen spezielle Aufgaben zu: Der Sinusknoten triggert die Herzschläge und gibt so die Herzfrequenz vor (er wird als kardialer Schrittmacher bezeichnet); der AV-Knoten sitzt wie ein elektrophysiologischer Pförtner vor den Ventrikeln und
bestimmt, wann und ob Aktionspotentiale von Vorhof- auf Kammergewebe
weitergegeben werden; das His-Bündel
leitet die Erregungswelle weiter und verteilt sie auf die Kammerschenkel, die zusammen mit den Purkinje-Fasern die Aktionspotentialwelle räumlich-zeitlich optimiert auf beide Ventrikel verteilt.
Wegen unterschiedlicher Ausstattung mit Ionenkanälen differieren
Kardiomyozyten z.T. in der Form ihrer Aktionspotentiale, typisch ist
die Verzögerung der Repolarisierung (Plateauphase). Diese bedeutet eine Verlängerung der Refraktärzeit,
während der die (noch erregten) Zellen weiterer Reizung nicht
zugänglich sind - das schützt den Kontraktionsablauf (man sagt, das
Myokard ist untetanisierbar). Erregbarkeit und Aktionspotentialform der Zellen werden durch eine Fülle verschiedener Ionenkanäle in deren Membran reguliert. Diese sind auch Ansatzpunkt zahlreicher herzwirksamer Pharmaka.
Autonome (vegetative) Nervenfasern beeinflussen die Eigenschaften des Herzmuskelsystems: So bremst im Ruhezutand parasympathischer
Einfluss die Spontanentladungsfrequenz der Sinusknotenzellen (diese würde etwa 100/min betragen) auf etwa 60/min; sympathische Aktivität steigert Herzfrequenz und Schlagkraft (positiv chronotrope und inotrope Wirkung).
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Das
Herz schlägt autonom.
Es wurde schon früh beobachtet, dass ein Herz auch dann noch
weiterschlägt, wenn es aus dem Körper entfernt wird (z.B. Opferkult der
Azteken). Das bedeutet, dass es zur Auslösung eines Herzschlags keiner
Anregung von außen bedarf (wie dies beim Skelettmuskel der Fall ist,
der durch Aktionspotentiale von motorischen Vorderhornzellen aktiviert
wird, also auf Steuerimpulse aus dem Zentralnervensystem angewiesen
ist).
Die große Mehrheit der Herzmuskelzellen - die kardiale
"Arbeitsmuskulatur" - verfügt (solange sie nicht pathologisch verändert
sind) über ein konstantes Ruhepotential. Wie bei anderen Zellen auch, ist die Na/K-ATPase ("Pumpe") Grundlage des zugrunde liegenden Konzentrationsunterschieds (Na+: innen / außen = 1/14, K+: innen / außen 30/1).
Bei der Konzentration freier Kalziumionen ist der Unterschied besonders drastisch: Innen / außen 1/104 (ruhender Kardiomyozyt). Tatsächlich wird der extrem niedrige Betrag des zytoplasmatischen freien [Ca++] durch Ca++-ATPasen (PMCA, plasma membrane calcium ATPases, Kalzium-Exportpumpen) sowie Na/Ca-Austauscher (NCX) aufrechterhalten - erstere nutzen ATP, letztere den Natriumgradienten (sekundär-aktiv) als Energiequelle für den Kalziumexport.
Die Auslösung der Herzaktion erfolgt im Moykard selbst: Das sogenannte Reizleitungssystem hat kein stabiles Ruhepotential, sondern generiert und
verteilt Erregungswellen über Milliarden Herzmuskelzellen in einem
räumlich-zeitlich optimierten Ablaufplan.
Dieser elektrophysiologische
Ablauf (der das EKG entstehen läßt) löst dann die Kontraktion des Herzmuskels (die Systole) aus. Vorgegeben wird der "Takt" der Erregungsbildung im rechten Vorhof vom Sinusknoten, dieser wird als (physiologischer) Schrittmacher (pacemaker) des Herzens bezeichnet.
<Abbildung: Konnexin, Konnexon, interzellulärer Kanal, gap junction
Nach: Goodenough DA, Paul DL. Beyond the gap: functions
of unpaired connexon channels. Nature Rev Molec Cell Biol 2003; 4:
285-95
Grundbaustein einer gap junction
ist das Konnexin. 6 Konnexinmoleküle vereinigen sich in der Membran
einer Zelle zu einem Konnexon, dieses lässt einen rührenförmigen
Innenraum erkennen. Legen sich zwei Konnexone benachbarter
Zellmembranen aneinander, bildet sich ein interzellulärer Kanal, durch
den Stoffe (bis ≈2 kD) zwischen den Zellen ausgetauscht werden und
elektrische Ströme fließen können.
Der extrazelluläre Spaltraum (gap) zwischen den Zellmembranen ist 2-4 nm weit. Ein Areal mit zahlreichen Konnexon-Kanälen heißt gap junction
Der "Sprung" der Aktionspotentiale von Muskelfaser zu Muskelfaser erfolgt im Herzen - wie in glatter Muskulatur - mittels gap junctions,
deren Konnexone eine direkte Verbindung der
benachbarten Interzellulärraume herstellt (Abbildungen). Gap junctions sind Stellen
stark reduzierten elektrischen Widerstandes, Stromlinien suchen ihren
Weg von depolarisierten Herzmuskelzellen aus zu benachbarten Zellen, die noch unerregt sind.
Der transmembranale Reizstrom führt in Bruchteilen von Millisekunden zu
einem überschwelligen Effekt an der nächsten Zelle, und so setzt sich
die Erregung wie ein Lauffeuer von Zelle zu Zelle fort. Im EKG
entstehen dadurch als Summeneffekte
die P-Welle als Zeichen der
Erregungsausbreitung über das Vorhofmyokard und
der QRS-Komplex als Resultat der Erregungsausbreitung über das Ventrikelmyokard.
Die Funktionsweise von "Arbeitsmyokardzellen" und "Schrittmacherzellen"
(Erregungsleitungszellen) unterscheidet sich in mehreren Aspekten.
Entscheidend ist dabei die Exprimierung von Ionenkanälen in der
Zellmembran, die den Muskelfasern ein entsprechend charakteristisches
elektrophysiologisches Verhalten verleiht.
Jeder Ionenkanal hat seine eigene Aktivierungs- und
Inaktivierungscharakteristik: Beispielsweise schließen schnelle Natriumkanäle nach
wenigen Millisekunden des Offenseins, auch wenn die Membran depolarisiert
bleibt; langsame ("L" für long) Kalziumkanäle hingegen erst nach ≈200 ms.
>Abbildung: Erregungsfortpflanzung von Herzmuskelzelle zu Herzmuskelzelle
Nach einer Vorlage bei Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, 8th ed. McGraw Hill 2014
Stromlinien
konventionell von Orten positiver zu Orten negativer Ladung gezeichnet.
Der transmembranale Widerstand ist an gap junctions (Nexus) stark reduziert,
der Strom wandert durch sie hindurch
Die rasche Weiterleitung der Aktionspotentiale über gap junctions im
Herzmuskelgewebe gewährleistet eine koordinierte Abfolge der
Erregungswelle und damit eine weitgehend synchrone Aktivierung des
Myokards. Das ist eine Grundvoraussetzung für die Tätigkeit des
Herzmuskels als mechnische Pumpe (das Myokard wird als funktionelles Synzytium beschrieben).
<Abbildung: Struktur des Herzmuskelgewebes
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Desmosomen dienen der mechanischen (Kraftübertragung), gap junctions der elektrischen Verknüpfung (Übergreifen der Erregung im Herzmuskel - funktionelles Synzytium)
Arbeitsmyokard
Das
Arbeitsmyokard ist einerseits durch ein stabiles Ruhepotential
ausgezeichnet, das im Rahmen der Erregungsausbreitung im Herzen - aus
der Perspektive der einzelnen Zelle "von außen" her - gestört wird.
Dann erfolgt ein Aktionspotential, das einerseits durch rasche
Depolarisierung, andererseits durch lange Refrakterität gekennzeichnet
ist. Ersteres hilft bei der raschen Erregungsausbreitung, letzteres
schützt die Zelle vor "irregularen" Erregungen und Arrhythmien 
.
Im Ruhezustand bewirkt Kaliumausstrom ein Ruhepotential von ≥80 mV; es liegt nahe am Kalium-Gleichgewichtspotential, das etwa -90 mV beträgt (der Unterschied ist durch einen geringgradigen Natriumeinstrom im Ruhezustand bewirkt). Einwärtsgleichrichtende Kaliumkanäle (Kir: ir = inward rectifying) erzeugen einen Kaliumausstrom IK1, dieser hält die Aufladung der Zellen im Ruhezustand aufrecht.
Aktionspotentiale des Arbeitsmyokards sind einerseits geprägt durch blitzartigen Natriumeinstrom (wie bei Nervenzellen), andererseits
zeigen sie eine deutliche Verzögerung der Repolarisation ("Plateau"). Die lange Refrakterität verhindert vorzeitige
Wiedererregung und gewährleistet eine ordnungsgemäße
Synchronisation der pumpenden Muskelzellen.
Die Anteile des Aktionspotentials werden als Phasen bezeichnet:
In der ersten Phase des Arbeitsmyokard-Aktionspotentials ("Aufstrich")
erfolgt (reizbedingt) rascher Natriumeinstrom (wie bei Nervenfasern)
und Depolarisation. Da das Natrium-Gleichgewichtspotential >+20 mV beträgt, kommt es zur Umpolung der Zelle.
Anschließend ("Spitze" des Aktionspotentials) werden die Natriumkanäle inaktiviert, der Einstrom von Na+ kommt zum Stillstand. Kalium- und Chloridionen können sich weiterhin durch die Membran bewegen.
Durch gleichzeitigen Einstrom von Ca++ durch L-Typ-Ca++-Kanäle bei anhaltendem Ausstrom von K+ erfolgt anschließend eine verzögerte Repolarisationsphase. Der Kalziumeinstrom unterstützt dabei ganz wesentlich die elektromechanische Koppelung. Gleichzeitig fördert ein Na+-Ca++-Austauscher - angetrieben durch den Natriumgradienten - Kalzium laufend wieder aus der Zelle (1 Ca++ gegen 3 Na+, die Pumpe ist elektrogen; der - depolarisierende - Auswärtstransport von Ca++ während der späten Phase des Aktionspotentials wird als "forward mode", der - repolarisierende - Einwärtstransport in Phase 1 als "reverse mode" bezeichnet).
Die Dauer dieser Refraktärperiode hängt vom
jeweiligen Muskelgebiet ab und reduziert sich mit steigender Herzfrequenz.
>Abbildung: Ionenströme durch verschiedene Kanäle während eines Aktionspotentials einer Myokardzelle
Nach:
Nattel S, Carlsson L. Innovative approaches to anti-arrhythmic drug
therapy. Nature Rev Drug Discovery 2006; 5: 1034-49
Aktionspotential
rot, graue Balken: Öffnung diverser Ionenkanäle. Pfeil nach oben:
Ausstrom (graue Boxen), Pfeil nach unten: Einstrom (orange Boxen). Grüner Balken: Dauer des
Aktionspotentials
Phase 4, Diastole: Ionenpumpen erhalten hohe Konzentration an Na+ und Ca++ außen, K+ innen. Der Kaliumkanal K1 ("Einwärtsgleichrichter", inward rectifier) hält Kaliumausstrom und damit Ruhepotential aufrecht (er fehlt im Sinusknoten).
KACh
ist ein azetylcholinregulierter spannungsabhängiger Kaliumkanal, er
vermittelt Verkürzung des Aktionspotentials im Vorhof sowie Vagus- und
Adenosin-mediierte Dämpfung der Spontandepolarisation im Sinusknoten;
Ventrikelmyokardzellen exprimieren diesen Kanal nicht. In
Schrittmacherzellen bewirkt ein durch Hyperpolarisation aktivierter
"Schrittmacherstrom" (If) Natrium- und Kaliumeinstrom und damit
spontane Depolarisierung (strichlierte Linie "Schrittmacher"). Dieser
Mechanismus fehlt im Arbeitsmyokard, dessen Ruhepotential stabil ist.
Phase 0: Bei Überschreiten des Schwellenwertes (Herzmuskelzelle: etwa -75 mV) strömt Na+ (INa) durch spannungssensitive Natriumkanäle ein.
Zentrale Sinusknotenzellen exprimieren diesen Kanal nicht - imSinusknoten strömt Ca++
durch L-Typ-Kalziumkanäle ein, was langsamere Depolarisierung bewirkt.
Phase 1: Die Natriumkanäle schließen wieder, transienter Kalium-Ausstrom (Ito) wirkt (etwas) repolarisierend. Durch L-Typ Ca++-Kanäle (CaL) strömt (in deren "reverse mode") Ca++ ein, im Austausch gegen 3 Na+, was repolarisierend wirkt.
In der Plateauphase (Phase 2) halten sich depolarisierende (L-Typ Ca++-Kanäle im "forward mode") und repolarisierende Ströme (IKr, IKs) etwa die Waage.
In Phase 3 überwiegt der (repolarisierende) Kalium-Ausstrom; die Ca++-Kanäle sind inaktiviert.
Bei der Repolarisierungsphase wirken mehrere Kaliumkanäle zusammen, die als transient-outward (to), ultra-rapid (Kur), rapid (IKr) und slow (Ks) delayed-rectifier currents bezeichnet werden. Der Ionenstrom (I) durch die schnellen Kanäle (Ito, IKur) bewirkt den raschen Anteil der Phase 1, derjenige durch die langsameren (IKr, IKs) die abschließende Phase 3. INCX ist ein Na+/Ca++-Austauscherstrom, der in Phase 1 des Arbeitsmyokards (im "reverse mode") kurzzeitig zum Kalziumeinstrom beiträgt und dann (im "forward mode") die Hauptlast des Entfernens von Kalziumionen aus der Zelle trägt.
Repolarisiert: Während des Aktionspotentials eingeströmtes Natrium und Kalzium wird im Austausch gegen Kalium durch Na+-K+- bzw. Na+-Ca++-Pumpen (NCX: Na+-Ca++-exchanger) wieder aus der Zelle entfernt
Schließlich kommt es zu
verstärktem Kaliumausstrom bei gleichzeitig versiegendem
Kalziumeinstrom; die Membran repolarisiert sich rasch zum Ruhepotential
("Abstrich") und die Zelle ist wieder erregbar. Der dafür hauptverantwortliche "verzögerte Gleichrichter" (delayed rectifier) IK wird in unterschiedlich rasch aktivierbare Komponenten untergliedert: transient-outward (Ito), ultra-rapid (IKur), rapid (IKr) und slow (Ks) delayed-rectifier currents (>Abbildung).
Hypokaliämie reduziert den IKr und stört so die Repolarisationsphase (EKG: ST-Senkung, T-Welle abgeflacht, evt. U-Welle)
Die Länge des
Herzmuskel-Aktionspotentials (“Plateau”) sowie die
Kontraktion selbst sind wesentlich durch einen Einstrom von
Kalziumionen (Ca++) in die Zellen bedingt.
Die folgende Tabelle zeigt myokardiale Ionenkanäle und ihre funktionelle Bedeutung:
Kanal
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Gating- Mechanismus
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Strom
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Funktion
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K+ (inward rectifier)
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Potential
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iir oder iK1
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Erhält hohe Kaliumpermeabilität in Phase 4
Abfall trägt zu diastolischer Depolarisierung bei
In Phase 0 bis 2 unterdrückt (Beitrag zu Plateau)
|
Na+ (fast): Rascher Natriumkanal an Nicht-Schrittmacherzellen
|
Potential
|
iNa
|
Phase 0 des Aktionspotentials
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| K+ (transient outward) Nicht-Schrittmacherzellen |
Potential
|
ito
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Beitrag zu Phase 1 des Aktionspotentials |
Ca++ (slow inward, L-Typ)
Langsamer, langanhaltender Einstrom
|
Beides
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iCa-L
|
Beitrag zu Phase 2 des Aktionspotentials von Nicht-Schrittmacherzellen
Beitrag zu Phase 4 und 0 an Schrittmacherzellen
Verstärkt durch Sympathikus / ß-adrenerge Substanzen
|
K+ (delayed rectifier)
|
Potential
|
iK
|
Bewirkt Phase 3 des Aktionspotentials
Verstärkt durch erhöhtes intrazelluläres [Ca++]
|
K+ (ATP sensitiv)
|
Ligand
|
iKATP
|
Erhöht Kaliumpermeabilität bei niedrigem [ATP]
|
| K+ (Azetylcholin-aktiviert) |
Ligand
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iKACh
|
Vermittelt parasympathische Effekte (cholinerg)
Reduziert diastolische Depolarisierung und Herzfrequenz
Erhöht Ruhepotential
Verkürzt Phase 2 des Aktionspotentials |
Na+, Ca++, K+
(Langsamer Na+- bzw. HCN-Kanal: Schrittmacherwirkung)
|
Beides
|
if ("funny")
|
Aktiviert durch Hyperpolarisierung und zykl. Nukleotide
Trägt zu diastolischer Depolarisierung bei
Verstärkt durch Sympathikus / ß-adrenerge Substanzen
Durch parasympathischen Einfluss abgeschwächt
|
Modifiziert nach Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, 8th ed. McGraw Hill 2014
<Abbildung: Aktionspotential, intrazelluläre Kalziumkonzentration und Kontraktionskraft einer Arbeitsmyokardzelle
Nach: Scoote Ml, Poole-Wilson PA, Williams AJ. The
therapeutic potential of new insights into myocardial
excitation-contraction coupling. Heart 2003; 89: 371-6
Die Verfügbarkeit freien Kalziums (rot)
nimmt während der Refraktärperiode laufend ab. Elektromechanische
Kopplung und Kraftentwicklung erfolgen in der Frühphase der Systole am
effizientesten
Insgesamt dauert das gesamte Aktionspotential bei niedriger
Herzfrequenz (Ruhezustand) ≈350 ms, bei hoher Frequenz (Aufregung,
Muskelarbeit, Hitzeeinwirkung) weniger als 200 ms.
Die Refrakterität (Unerregbarkeit) der Herzmuskelzellen gliedert sich in mehrere Phasen. Der (spannunssensitive) Natriumkanal ist im Ruhezustand geschlossen; die Zelle ist normal erregbar. Nach Initiierung eines Aktionspotentials wechselt der Kanal in einen offenen, wenige Millisekunden später in einen inaktiven Zustand - und zwar dadurch, dass sich eine Proteinschleife an die Innenseite des Natriumkanals legt und keinen weiteren Na+-Einstrom mehr zulässt.
Na+ strömt nur in der Phase offener Kanäle in die Zelle;
sind die Kanäle inaktiv, findet kein weiterer Einstrom statt, der
Myozyt ist unerregbar (refraktär).
Wenn sich die Zelle dann zunehmend repolarisiert, kann die den
Natriumkanal blockierende Proteinschleife ihre Position nicht länger
halten, der Kanal wechselt in den geschlossenen Ruhezustand zurück, von
dem aus eine Erregung wieder möglich ist.
Im inaktiven Zustand sind die Natriumkanäle auch bei stärksten Reizen nicht aktivierbar, die Zelle ist absolut refraktär (Phase 0 bis Beginn der Phase 3).
In der Übergangsphase zwischen 100% inaktiven und 100% wieder
"erholten" Natriumkanälen - also während des späten Aktionspotentials -
ist die Zelle relativ refraktär (späte Phase 3).
Aktionspotentiale sind in diesem Zustand zwar auslösbar, aber sie
dauern kürzer und ihre Anstiegsflanke ist flacher also sonst.
Der Sinn der langen Refrakterität der Herzmuskelzellen besteht darin,
dass dadurch ein Schutz des synchronisierten Kontraktionsablaufes
(Vorhöfe, dann Ventrikel) gegeben und eine Störung der geordneten
Pumpwirkung (durch allfällige zusätzliche Reizung während der Systole)
möglichst ausgeschlossen ist.
Was löst die Erregung einer Herzmuskelzelle aus?
>Abbildung: Aktionspotential einer Sinusknotenzelle
Nur
Kalzium- und Kaliumstrom berücksichtigt, Phasen wir in Abbildung oben
und Text. Die gestrichelte Linie gibt das Schwellenpotential bzw. den
Zeitpunkt des Aktionspotential-Starts an
Die entscheidenden Ionenkanäle im Herzmuskel sind spannungsabhängig (voltage gated ion channels)
- sie fungieren als "Spannunssensoren". Ihre Öffnungswahrscheinlichkeit
ist abhängig von
dem aktuellen Membranpotential
den
intra / extrazellulären Ionenkonzentrationen
der Anwesenheit zyklischer
Nukleotide an Schrittmacherpermeasen
dem
Phosphorylierungsgrad von Kalziumkanälen
Infolge der speziellen Austtattung der Membran mit Ionenkanälen kommt es zu spontaner Depolarisation: Die Leitfähigkeit für K+-Ionen nimmt ab, die für Na+- und Ca++-Ionen zu (Schrittmacherpotential), bis das Schwellenpotential erreicht ist und ein Aktionspotential auftritt - ohne äußere Reize (Autorhythmie).
Im Detail:
Nach einem vorausgegangenen Aktionspotential wird ein maximaler Membranpotentialwert von -60 mV erreicht.
Dann kommt es zu spontaner Depolarisation infolge Aktivierung von "schrittmacheraktiven" HCN-Kanälen - zyklonukleotid-regulierten unspezifischen Kationenkanälen, die in dieser Phase wegen der
Lage des Natrium-Gleichgewichtspotentials (+20 mV) vor allem Natriumionen
durch die Membran eintreten lassen, was die Zelle depolarisiert.
Sinusknoten. Ein "Schrittmacherstrom" (If) bewirkt die spontane Depolarisierung an Schrittmacherzellen - nicht im Arbeitsmyokard, dem dieser
Mechanismus fehlt. Umgekehrt exprimieren Sinusknotenzellen keine einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanäle
Kir2.1 (ir = inward rectifyer), die im Arbeitsmyokard für ein stabiles Ruhepotential sorgen.
Sympathikuseffekt: An Sinusknotenzellen regt die ß1-Rezeptor-mediierte Aktivierung von GS-Proteinen
die Adenylatzyklase an; [cAMP] steigt in der Zelle, dies erhöht die
Öffnungswahrscheinlichkeit von HCN-Kanälen, und der depolarisierende
Kationeneinstrom if nimmt zu. Dadurch steigt die Entladungsrate, da das Schwellenpotential früher erreicht wird als ohne adrenerge Wirkung.
Ab
einem Membranpotentialwert von -40 mV werden spannungsgesteuerte Kalziumkanäle aktiviert.
Das bedingt im Schrittmachergewebe die (relativ langsame)
Depolarisation (>Abbildung). Der Ionenkanal vermittelt einen
T-Typ-Ca++-Strom (ICa,T), wobei "T" für transient steht, da der Ionenstrom rasch wieder abreißt. Aktivierung von β1-Adrenozeptoren führt über
cAMP zur Aktivierung von Proteinkinase A, welche Ca++-Kanäle
phosphoryliert und ihre Offenwahrscheinlichkeit steigert; dadurch wird
auch vermehrt Ca++ aus dem sarkoplasmatischen Speicher mobilisiert, die Zelle depolarisiert rascher (positiv chronotrope Wirkung von Katecholaminen).
Die
Repolarisation erfolgt durch
Aktivierung spannungsgesteuerter
Kaliumkanäle - wie im Arbeitsmyokard. Nach dem Gipfel des
Aktionspotentials (mit nunmehr geschlossenen Kalziumkanälen) führt
Kaliumausstrom zu Repolarisation, das Ruhepotential wird wieder
erreicht, und das Spiel (spontane Depolarisation...) beginnt von neuem (s. oben).
Lage und
Abfolge der Potentiale und Erregungsphasen unterscheiden sich im
Schrittmachergewebe in mehreren Aspekten vom Arbeitsmyokard:
Niedrigeres Ruhepotential (-60 mV im Sinusknoten, ≈ -80 mV im Arbeitsmyokard)
Spontane Depolarisation in Phase 4 (Schrittmacherstom If)
Kalzium- statt raschem Natriumeinstrom bei Aktionspotentialbeginn
Vom
Sinusknoten (sino-atrialer, SA-, Keith-Flack-Knoten) im rechten
Vorhof gehen so (bei Ruhebedingungen) etwa im Sekundentakt
Erregungswellen aus (bei psychischer oder physischer Belastung öfter).
Verringerung des parasympathischen Einflusses steigert die
Herzfrequenz, Anstieg des sympathischen ebenfalls (s. unten). Erhöhte
Konzentration an Schilddrüsenhormonen steigert die Herzfrequenz. Auch die Körpertemperatur beeinflusst die Herzfrequenz: Pro °C Anstieg nimmt die Pulsfrequenz um ≈8 Schläge pro Minute zu.
Die unbeeinflusste "intrinsische" Spontanentladungsfolge des Sinusknotens beträgt etwa 100/min. Im Ruhezustand senkt der Parasympathikus (cholinerg)
die Frequenz durch Verstärkung des Ruhepotentials und Verflachung des
Schrittmacherpotentials (Ruhepuls normalerweise ≈60/min:
"Normokardie"); starke Parasympathikuswirkung kann die
Spontanentladungsfolge weiter senken (<60/min, Bradykardie ),
extrem intensive reflektorisch bedingte Parasympathikuswirkung kann den
Herzschlag sogar vollständig unterdrücken (Beispiel Bolustod).
Umgekehrt beschleunigt der Sympathikus (adrenerg) die Entladung in Phase 4 und erzeugt erhöhte Herzfrequenz (>100/min: Tachykardie ).
Beim
Aufstehen (orthostatische Reaktion) kommt es bereits zu einer
merklichen Zunahme der Herzfrequenz (um 10-20/min), bei
intensiverem Stress
- etwa im Rahmen von sportlicher Betätigung - kann der Puls bis zur
Belastungsgrenze zunehmen (Maximalpuls-Faustregel: 200 minus Alter in
Jahren). Neugeborene haben einen wesentlich höheren Ruhepuls (etwa 140
bpm, Kinder mit 10 Jahren noch ≈90 bpm).
Schon
1839 beschrieb der böhmische Physiologe Jan E. Purkinje Muskelfasern,
die der Erregungsleitung im Ventrikel dienen und nach ihm benannt
wurden. 1893 fand der Internist Wilhelm His das nach ihm benannte
Muskelbündel, das eine Erregungsübertragung von den Vorhöfen auf die
Ventrikel ermöglicht. 1907 beschrieben Arthur Keith und Martin Flack
erstmals den Sinusknoten. Keith nannte die von ihm gefundene Gruppe
spezialisierter Muskelfasern den sino-atrialen Knoten.
<Abbildung: Aktionspotential in Arbeitsmyokard und Schrittmacherzellen
Nach einer Vorlage bei Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, 8th ed. McGraw Hill 2014
"Fast-response"-Zellen
zeigen einen überschießenden Natriumeinstrom zu Beginn des
Aktionspotentials, ähnlich wie Nervenzellen (links). Der
Kalziumeinstrom sowie der anhaltend niedrige Kaliumausstrom halten das
Membranpotential für einige Zehntelsekunden in der Nähe der Nulllinie
(Plateaubildung). Dadurch ist die Zelle während dieser Zeit unerregbar
(refraktär). Arbeitsmyokard-Fasern zeigen eine solche
Aktionspotentialcharakteristik. Das Ruhepotential in Phase 4 ist
ziemlich stabil, normalerweise erfolgt in solchen Zellen keine Spontanentladung.
"Slow-response"-Zellen
haben ein instabiles Membranpotential in Phase 4; die
Kaliumpermeabilität sinkt, diejenige für Natrium steigt, bis das
Membranpotential von selbst zusammenbricht. Die Entladung (Phase 0) ist
im Wesentlichen durch den Kalziumeinstrom getragen. Solche
Permeabilitäts- bzw. Potentialverläufe sind für Schrittmacherzellen
typisch.
In der vulnerablen ("supranormalen") Phase ist der Myozyt besonders gut erregbar, die Kaliumpermeabilität noch erhöht
Vergleicht
man die Charakteristika von
"Arbeitsmyokardzellen" mit denen von "Schrittmacherzellen", dann
zeigen sich Unterschiede sowohl im Mechanismus der Depolarisation, als
auch in der Dauer der Aktionspotentiale (<Abbildung):
"Fast-response"-Myozyten werden durch blitzartigen Natriumeinstrom
depolarisiert, das erhöht die
Depolarisationsgeschwindigkeit und ermöglicht rasches Weiterleiten von
Erregungswellen.
Außerdem ist ihre Depolarisation verländert (Phase 2,
"Plateauphase"), was ihre Refrakterität verlängert und das Myokard vor
Unordnung beim Ablauf der Kontraktion schützt ("Untetanisierbarkeit").
"Slow-response"-Myozyten hingegen werden durch Kalziumeinstrom und
sinkenden Kaliumausstrom depolarisiert, und ihr Aktionspotential sieht
insgesamt runder aus; diese Zellen sind auf Spontandepolarisation
ausgerichtet (Schrittmachereigenschaft).
Erregungsbildungs- und -leitungssystem: Im Myokard breiten sich Aktionspotentiale über gap junctions (disci intercalares) aus,
an denen der elektrische Membranwiderstand auf ein Tausendstel des
üblichen Wertes reduziert ist. Auf diese Weise kann ein
überschwelliger Reizstrom von Zelle zu Zelle fließen und sich die
Erregung wie ein Lauffeuer über das Herzmuskelgewebe ausbreiten.
Im "klassischen" Physiologiepraktikum war die Durchführung der Stannius'schen Ligaturen ein beliebtes Experiment. Man legte am schlagenden Froschherzen zwischen Vorhof und Kammer mit
einem Zwirnfaden eine Schlinge; zog man die Schlinge zu, hörte der
Ventrikel zu schlagen auf, da durch die Kompression des Myokards die
Überleitung der Aktionspotentiale vom Sinusknoten auf das
Reizleitungssystem der Kammern unterbrochen war.
Zahlen: Zeitpunkt der Ankunft der Erregungswelle (in Sekunden) nach Entladung des Sinusknotens (Zeitpunkt 0)
Nachdem
der Sinusknoten einen Impuls generiert hat, laufen Aktionspotentiale
über das umliegende Herzmuskelgewebe wie eine Welle von Muskelfaser zu
Muskelfaser. Folgende Zellen sind auf rasche Erregungsleitung
("Reizleitung") spezialisiert:
AV- (Aschoff-Tawara)-Knoten : Aktionspotentiale laufen (vom Sinusknoten ausgehend) über die Vorhofmuskluatur und treffen am
atrio-ventrikuläre Knoten ein. Dieser hat eine Eigenfrequenz
von 40-50/min; die spontane Depolarisation (Phase 4, s. oben) erfolgt
langsamer als in den Zellen des Sinusknotens. Normalerweise hat der
AV-Knoten daher keine
Schrittmacherfunktion, er wird jedesmal vom Sinusknoten "überholt",
bevor er selbst eine Erregung generiert hat.
Indem der AV-Knoten die Erregung langsam (≈0,05-0,1 m/s)
weiterleitet, verhindert er, dass sich die Kammern zu früh (vor
Abschluss der Vorhofkontraktion) zusammenziehen. Die Überleitungszeit
ergibt sich im Wesentlichen durch das Tempo des Aufstrichs der
Aktionspotentiale (Phase 0) der einzelnen AV-Muskelfasern.
<Abbildung: Spontanentladungsfrequenzen im Reizleitungssystem
Die Zellpopulation mit der höchsten Entladungsfrequenz übernimmt die Schrittmacherfunktion
His'sches
Bündel :
Es stellt die einzige elektrophysiologische Verbindung zwischen
Vorhöfen und Kammern dar (die bindegewebigen Klappenansatzringe - das
"Herzskelett" - ist nicht erregbar) und leitet die Erregungswelle auf
das Ventrikelmyokard weiter. Die Aktionspotentiale sind denen in der
Arbeitsmuskulatur sehr ähnlich, sie weisen deutliche Plateaubildung mit
einer Länge von 0,2-0,4 Sekunden auf.
Tawara- bzw. Kammerschenkel: Der rechte und (zweibündelige) linke Kammerschenkel
leiten die Aktionspotentiale in der Kammerscheidewand rasch (bis 4 m/s)
zur Herzspitze und von dort über die Seitenwände der Ventrikel. Bei Ausfall eines
Kammerschenkels umgeht die Erregungswelle diesen "Schenkelblock" über normales Arbeitsmyokard, was länger dauert und im EKG als Deformation des QRS-Komplexes sichtbar wird. Die Eigenfrequenz des Kammer-Erregungsleitungssystems beträgt ≤45/Minute.
Purkinje-Fasern
schließen an die Kammerschenkel an und dienen der weiteren raschen,
zeitlich-räumlich koordinierten Erregungsausbreitung in den Ventrikeln
Alle Anteile
des Reizleitungssystems können Aktionspotentiale bilden, kommen
normalerweise aber nicht dazu, weil sie eine niedrigere
Entladungsfrequenz als der Sinusknoten haben. Bei einem Ausfall des
Sinusknotens oder Unterbrechung der Erregungsleitung, z.B. im His´schen
Bündel (Herzblock, sino-atrialer Block) schlagen die Kammern in ihrem langsameren Eigenrhythmus.
>Abbildung: Steuerung der Herzaktivität
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2004
Der Sinusknoten erzeugt - auf sich alleine gestellt - Spontanentladungen mit einer Frequenz von 90-100/min. Einfluss des Parasympathikus (cholinerg) reduziert diese Frequenz (kardioinhibitorisches Zentrum),
im Ruhezustand - liegend - auf ≈60/min ("Ruhefrequenz").
Schon das
Aufrichten des Körpers senkt den Vaguseinfluss wegen sinkenden
arteriellen Drucks im Karotissinus, die Ruhefrequenz steigt im Stehen
auf ca. 75/min (posturale Reaktion).
Physische / psychische Belastung
steigert den Sympathikuseinfluss (adrenerg), die Herzfrequenz nimmt über Wirkung auf das kardioakzeleratorische Zentrum zu
Das Herz steht
unter dem Einfluss des autonomen Nervensystems:
Impulse aus dem
Sympathikus beschleunigen und kräftigen (kardioakzeleratorisches Zentrum, >Abbildung)
solche aus dem Parasympathikus
bremsen die Herztätigkeit (kardioinhibitorisches Zentrum in der medulla oblongata).
Die
Spontanfrequenz des Sinusknotens
beträgt 90-100 /min (ein frisch transplantiertes denerviertes Herz
schlägt ≈100mal in der Minute).
Normalerweise beträgt die
Ruhefrequenz einer erwachsenen Person nur ≈60/min; dies wegen der
überwiegenden
Vaguswirkung. Bei abnehmender Vaguswirkung und zunehmendem
Sympathikustonus steigt die Herzfrequenz, bis zu ≈200/min, <Abbildung.
Der Vagus wirkt über
M2-Rezeptoren auf den Sinusknoten. Nach Aktivierung des G
i-Proteins spaltet sich dieses in G
α1 und G
βγ, und beide Untereinheiten diffundieren an benachbarte Zielproteine in der Membran:
Die G
α1-Komponente
hemmt die Adenylatzyklase, dadurch sinkt der cAMP-Spiegel, was die
Öffnungswahrscheinlichkeit von
HCN-Kanälen reduziert. Diese lassen den
depolarisierenden
Schrittmacherstrom zu, also wird die Depolarisation der Sinusknotenzelle gebremst, die Herzfrequenz nimmt ab
100/min
Die G
βγ-Komponente aktiviert Kaliumkanäle, was die Zelle stärker aufladet und ebenfalls die Depolarisationszeit erhöht
Wäre der Sinusknoten auf sich alleine gestellt, würde er seinen
"Eigenrhythmus" (beim Erwachsenen ≈90/min) einstellen. Bei
überwiegend parasympathischem Einfluss ist die Herzfrequenz
niedriger (Ruhezustand), bei überwiegend sympathischem steigt sie an (fight or flight).
<Abbildung: Augtonom-nervöse Balance
Nach einer Vorlage in Praktische Physiologie
Der
unbeeinflusste Sinusknoten einer erwachsenen Person entlädt sich mit
einer "Eigenfrequenz" von ca. 100/min.
Überwiegt der Einfluss des
Parasympathikus bzw. negativ chronotrop
wirkender Mediatoren, liegt die Schlagfreqiuenz niedriger (z.B.
Ruhefrequenz von ≈60/min), überwiegt derjenige des Sympathikus bzw. positiv chronotrop wirkender Mediatoren, liegt sie darüber (z.B. bei körperlicher Belastung)
Parasympathikus:
Der Sinusknoten ist reich an muskarinergen Rezeptoren. Diese beeinflussen Kalium-(IKACh), Kalzium-(ICa) und If-Ströme,
das maximale diastolische Potential wird verstärkt (negativiert) und
sie Spontandepolarisation verflacht - beides senkt die Herzfrequenz
(negativ chronotroper Effekt).
Am AV-Knoten wird die Überleitung
verlangsamt (verzögerte Aufstrichphase "0" - negativ dromotroper
Effekt).
Beschleunigte Repolarisation (IKACh) verringert Kalziumeinstrom und Kontraktionskraft des Vorhofs (negativ inotroper Effekt).
Sympathikus:
Am Sinusknoten
erfolgt beschleunigte Depolarisation (positiv chronotroper Effekt durch Aktivierung des if-Kanals),
am
AV-Knoten zeigt sich ein rascherer Aufstrich des Aktionspotentials (positiv
dromotroper Effekt durch verbesserte Überleitung an gap junctions),
am Arbeitsmykoard verstärkt sich der Ca++-Einstrom (positiv inotroper Effekt durch erhöhten iCa++-Strom aus dem sarkoplasmatischen Retikulum),
die Aktionspotentiale verkürzen ihre Dauer durch Aktivierung des verzögerten iK-Stroms,
die Myozyten relaxieren rascher (positiv lusitroper Effekt durch erhöhte Ca++-Aufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum).
"Betablocker"
(genauer: ß1-Rezeptoren-Antagonisten) dämpfen die Noradrenalinwirkung auf das Herz und wirken herzschonend, vermindern
aber auch unter Umständen die Anpassungsfähigkeit des Kreislaufs bei Belastung. Je nach Wirkungsspektrum auf adrenerge (nicht nur ausschließlich ß1-) Rezeptoren üben sie unterschiedliche Effekte auf Myokarddurchblutung, Erregungsbildung etc. aus.
Die Herzfrequenz
beträgt im Ruhezustand 60-80 Schläge pro Minute (Normokardie).
Liegt die Herzfrequenz über 100 / min, spricht man von
Tachykardie. Bei Neugeborenen ist "Tachykardie" im Ruhezustand nach dieser Definition physiologisch (s.
dort)
Bradykardie
ist eine Frequenz unter 60 / min; eine bradykarde Ruhefrequenz
findet sich bei ausgeprägtem Trainingszustand, Hochtrainierte können eine
Ruhefrequenz bis unter 40 zeigen (dies kann mit einem Herzblock verwechselt werden, dei dem
der Sinusknoten nicht wirksam wird: der AV-Knoten hat eine ähnlich
niedrige Eigenfrequenz wie das gesunde Herz einer hochtrainierten
Person im Ruhezustand). Auch im
Schlaf (non-REM) sinkt die Herzfrequenz auf niedrigere Werte ab
Fieber, Hyperthyreose,
Entzündungen von Herzbeutel bzw. Herzmuskel oder Lungenembolie sind
Zustände, welche die Herzfrequenz steigern können (Sinustachykardie).
Hypothermie, Hypothyreose, auch intensives körperliches Training
(starke Aktivität des parasympathischen Systems im Ruhezustand), können
Sinusbradykardie zur Folge haben.
Ein plötzlicher
Ausfall des Sinusknotens wird nicht immer durch sofortiges Einspringen
niedrigerer Schrittmacher kompensiert. Vergehen mehrere Sekunden, sinkt
der Blutdruck so stark ab, Bewusstlosigkeit tritt ein
(Adams-Stokes-Anfall). Weiters reicht der auftretende Eigenrhythmus
manchmal für eine ausreichende Durchblutung (vor allem des Gehirns)
nicht aus. Es kann gelingen, den Ohnmachtsanfall durch Flachlagerung
(Wegfall der Orthostasebelastung!) zu beenden.
>Abbildung: Herzschrittmacher. Steuereinheit subkutan, Reizelektroden in Vorhof und Spitze des rechten Ventrikels
Nach einer Vorlage in caifl.com / cardiac devices
Die
Elektroden diesen sowohl dem Monitoring (EKG) als auch zur Stimulation,
wobei unterschiedliche EKG-Signale als Triggerkriterium genutzt werden
können
Azidose und
Kalziumantagonisten hemmen den Kalzium-Einstrom,
Katecholamine verstärken ihn.
Kalziumantagonisten
verkürzen die Dauer des Aktionspotentials und haben einen
blutdrucksenkenden Effekt - sowohl durch herabgesetzte Schlagkraft am Herzen
(negative Inotropie) als auch durch vaskuläre Dilatation (Herabsetzung des peripheren Widerstands).
Erhöhung der H+- und Ca++-Konzentration in Herzmuskelzellen tritt bei Sauerstoffmangel (Mangeldurchblutung: Ischämie)
auf und führt zu einer Schließung von Konnexonen an gap
junctions. Das behindert den Stromfluss zwischen den Zellen (erhöhter
Innenwiderstand) und verlangsamt die Erregungsausbreitung. Dies wiederum erhöht
die Wahrscheinlichkeit eines Auftretens von kreisenden Erregungen (Re-entry) in
Vorhöfen / Ventrikeln, was Flattern oder Flimmern zur Folge haben kann
(Kammerflimmern ist lebensbedrohlich - Defibrillation).
Rhythmusstörungen werden mit Antiarrhythmika
behandelt (Klasse I - Natriumkanalblocker, Klasse II - Betablocker,
Klasse III - Kaliumkanalblocker, Klasse IV - Kalziumkanalblocker).
"Channelopathien":
Kommt es durch Genmutation zu Veränderung der Struktur oder Zahl von
Ionenkanälen (z.B. Natrium-, Kaliumkanälen) oder ist deren Expression in der
Membran von Kardiomyozyten herunterreguliert (z.B. bei
Herzinsuffizienz), können Extrasystolen, Herzblock oder Arrhythmien
auftreten, die u.U. einen plötzlichen Herztod bedingen (z.B. Brugada-Syndrom:
Ionenkanalstörung, die meist asymptomatisch bleibt, aber zu
prlötzlichem Herztod führen kann). Kaliumkanal-Defekte bewirken
gestörte Repolarisation, Verlängerung des Aktionspotentials (Long-QT-Syndrom) und erhöhtes Risiko für Kammerflattern oder -flimmern.
Die extrazelluläre Kaliumkonzentration beeinflusst die Herzfunktion:
Auf
erniedrigten Kaliumspiegel (Diuretikatherapie, ..) sprechen
ventrikuläre erregungsbildende Zellen an, es kann zu
Herzrhythmusstörungen kommen
Ist der
Kaliumspiegel stark erhöht (>7,5 mM - Niereninsuffizienz,
..), nehmen Sinusknotenfunktion, Leitungsgeschwindigkeit und
Aktionspotentialdauer ab
Kardiopleg(isch)e Lösungen
mit hoher Kaliumkonzentration (>12 mM) werden in der Herzchirurgie
eingesetzt, um das Myokard vorübergehend unerregbar zu machen und den
Herzschlag anzuhalten. Kardioplegische Lösungen werden über die Koronararterien zugeführt, um die Herzmuskelzellen effizient zu erreichen.
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
Arbeitsmyokardzelle 
