Integrative Funktionen des Nervensystems, Physiologie des Verhaltens

Physiologie des Schlafes
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay

Chaperone: engl. chaperone = Begleiter, Anstandsdame (von lat. cappa, Kappe)
Epiphyse: ἐπίφυσις = Auf-Wuchs, aufsitzendes Gewächs
Koma: κῶμα = tiefer Schlaf
nucleus suprachiasmaticus: supra = über, χίασμα = Kreuzung (der Sehnervenbahn)
Rhythmus: ῥυθμός = Takt
zirkadian: circa = um...herum, dies = Tag
Die miteinander verschalteten Neuronen des hypothalamischen nucleus suprachiasmaticus haben eine zirkadiane Entladungsrhythmik, die auch die isolierten Zellen zeigen und genetisch gesteuert ist. Mit dieser "master clock" oszillieren Proteinsynthese und vielfache systemische Funktionen im Tagestakt.

Die Spontanrhythmik des suprachiasmatischen Kerns wird durch den Helligkeitsrhythmus in der Umwelt synchronisiert; insbesondere blaues Licht regt Melanopsin fotosensitiver Ganglienzellen in der Netzhaut an. Auch Melatonin (Zirbeldrüse) und Serotonin (Raphekerne) wirken anregend bzw. modifizierend auf den nucl. suprachiasmaticus, der seinerseits auf Hypothalamus, Mittelhirn und ganglion cervicale superius projiziert.

Zu schlafinduzierenden Stoffen gehören

   -- Interleukin 1 (höchste Blutwerte zu Beginn der Schlafphase)

   -- Adenosin (hemmt anregende Neurone: serotoninerg - Raphekerne; noradrenerg - locus coeruleus)

   -- Stickstoffmonoxid (NO) - regt die Bildung von Adenosin an

   -- Melatonin (Licht von <500 nm unterdrückt die Melatoninsynthese).

Schlaf erfolgt in verschiedenen Phasen: Man unterscheidet

Tiefschlaf (delta-Rhythmus im EEG, hoher Parasympathikustonus, hohe Weckschwelle)

Traumschlaf (REM: rapid eye movements, Muskelparalyse, hohe sympathische Aktivität) .


Zirkadianer Rhythmus Neurophysiologische Mechanismen Schlafinduktoren Melatonin Schlafstadien Schlafstörungen
 
Schlaf spart Energie, fördert Reparaturprozesse und konsolidiert das Gedächtnis
 
Schlaf ist kein "passiver" Zustand, sondern ein komplexes Geschehen, das die bewusste Verarbeitung von Umgebungsereignissen blockiert, den Energieverbrauch reduziert (kaum Muskelaktivität, langsame Atmung, niedriger Blurdruck), aber auch Regenerationsprozesse fördert (die Proteinsynthese wird im Tiefschlaf unterstützt durch hohe Wachstumshormonproduktion; das Immunsystem profitiert von regelmäßigem Schlaf; etc). Die über die Glia vermittelte Reinigung des Gehirns von Stoffwechselendprodukten - wie z.B. ß-Amyloid, das bei Mb. Alzheimer vermehrt auftritt - ist im Schlaf intensiver als im Wachzustand. Auch verbessert Schlaf die Konsolidierung neuer Gedächtnisinhalte (Lernen ist bei Schlafmangel erschwert).
 

>Abbildung: Steuerung des Wach-Schlaf-Zyklus
Nach Mignot E, Taheri S, Nishino S. Sleeping with the hypothalamus: emerging therapeutic targets for sleep disorders. Nature Neurosci 2002; 5 Suppl:1071-5
Der suprachiasmatische Kern funktioniert als "innere Uhr" und steuert den ventrolateralen präoptischen Kern des Hypothalamus. Von hier ziehen GABAerge Bahnen zum posterioren Hypothalamus, Mittelhirn und verlängerten Mark (Hirnstamm) und hemmen dort die Weckfunktion ("arousal") an den Thalamus (Schlafinduktion).

Die weckenden Regionen hemmen ihrerseits die Aktivität des ventrolateralen präoptischen Hypothalamus

Die Erdrotation gibt eine Umwelt mit rhythmischen Änderungen vor (Tag-Nacht-Zyklus). Das Gehirn ist auf diese Tagesrhythmik eingestellt - als Schlaf-Wach-Abfolge, als einer von mehreren biologischen Rhythmen. Ein stabiler Schlaf-Wach-Rhythmus stellt sich auch dann ein, wenn der Mensch von äußeren "Zeitgebern" völlig isoliert wird; diese spontane zirkadiane Periodik hat allerdings meist eine Periodendauer von etwas mehr als 24 Stunden (endogener Rhythmus).

Der Tagestakt wird vom hypothalamischen nucleus suprachiasmaticus (≈0,3 mm3) vorgegeben, der direkt über der Sehnervenkreuzung (chiasma opticum) liegt. Positive / negative Rückkopplungen steuern die Transkription von Genen in Zellen des nucleus suprachiasmaticus, und diese Periodizität wird von der Belichtung von Melanopsin in der Netzhaut synchronisiert. Deren Ganglionzellen kontaktieren den nucleus suprachiasmaticus glutaminerg über den tractus retinohypothalamicus.

Die etwa 50.000 Neurone des nucleus suprachiasmaticus sind untereinander verbunden (gap junctions? Beteiligung von Gliazellen?), sie oszillieren in einem zirkadianen Rhythmus und projizieren auf Neurone anderer Hirnregionen (diese wiederum triggern Strukturen, welche die Rhythmnik von Schlaf, Körpertemperatur, endokrine Aktivität u.a. beeinflussen), wie
 
     hypothalamische Kerne (nucleus paraventricularis, supraparaventricularis, dorsomedialis),
 
     die mediale präoptische Region, die mit verschiedenen anregenden Systemen - serotoninergen, cholinergen und noradrenergen Neuronengruppen im Hirnstamm sowie histaminergen im posterioren Hypothalamus - wechselseitig inhibitorisch verbunden ist und Non-REM-Schlaf begünstigt.

Diese Schrittmacherfunktion bleibt auch in isolierten Neuronen des nucl. suprachiasmaticus erhalten und hängt mit der Funktion bestimmter Gene zusammen (z.B. PER: "period", spielt eine Rolle bei der Verknüpfung periodisch auftretender Lichtsignale mit dem zirkadianen Rhythmus).

Transkriptionsfaktoren (z.B. CLOCK: nach Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) steuern die Expression entsprechender Gene. Clock-Gene produzieren Proteine, welche die weitere Transkription hemmen (negative Rückkopplung mit Verzögerung ergibt Schwingverhalten).

Resultat ist ein rhythmisches Auf und Ab der Genexpression und damit der Eiweißsynthese: Die negative Rückkopplung mit entsprechender Verzögerung ergibt eine spontanen Phasenlänge von etwa 24 Stunden.

Welchen Zweck hat das Schlafen? Man nimmt an, dass der Schlaf sowohl im Gehirn als auch im gesamten Körper Reparaturvorgänge unterstützt. Gedächtnisinhalte werden im Schlaf konsolidiert, das Gedächtnis gestärkt. Außerdem spart der Körper im Schlaf Stoffwechselenergie. Bei vielen Tierarten gibt es Hinweise auf eine Verbesserung der Anpassungsfähigkeit an wechselnde Umweltbedingungen.
 
2017 erhielten Jeffrey Hall, Michael Rosbash und Michael Young den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin „für ihre Entdeckungen betreffend die molekularen Kontrollmechanismen des circadianen Rhythmus“.
 

Zentren der Schlafsteuerung
  
Schlaf tritt unabhängig davon auf, ob sensorische Afferenzen funktionieren oder blockiert sind. Der Wachzustand muss von einem Arousal-System im Hirnstamm angeregt und aufrechterhalten werden, das vor allem noradrenerg (Coeruleus-Kerne) und serotoninerg (Raphe-Kerne), aber auch cholinerg und histaminerg arbeitet und zum aufsteigenden aktivierenden System gehört. (Ein Ausfall dieses Systems verursacht tiefe Bewusstlosigkeit und Koma .)

Dieses System regt wiederum die Hirnrinde sowie rhythmische Entladungen im Thalamus an. So sind es mindestens vier - interagierende - Hirnregionen, die für das Auftreten, die Organisation, und Beendigung des Schlafes eine Schlüsselrolle spielen:

     Ein Vorderhirnsystem (ab dem Mittelhirn), das Tiefschlaf (slow-wave sleep SWS, auch NREM3) generieren kann, wenn es nicht aus dem Hirnstamm zu Wachsein und Aufmerksamkeit angeregt wird. Der Tiefschlaf wird offenbar vom basalen Vorderhirn generiert, einer Region im ventralen Frontallappen und vorderen Hypothalamus (Läsionen dieses Gebietes führen zu Schlafstörungen, elektrische Reizung induziert Schlaf). GABAerge (inhibierende) Projektionen aus diesem Gebiet führen in den posterioren Hypothalamus (nucl. tuberomamillaris) und das Arousal-System im Hirnstamm.

     Ein Hirnstammsystem, vom tiefen Mittelhirn bis in die medulla oblongata, welches das Vorderhirn aktiviert (Arousal) und dessen Blockade zu Tiefschlaf führt. Dieses System liegt in der formatio reticularis.

     Ein pontines System (in der Brückenregion), das REM-Schlaf triggern kann. Sein Zentrum liegt in einer Region unmittelbar ventral vom nucleus coeruleus - dem Subcoeruleus. Seine glutaminergen Projektionen in die medulla oblongata aktivieren dort GABA- und glyzinerge Neurone, deren Axone motorische Vorderhornzellen im Rückenmark inhibieren - die Muskeln sind wie schlaff gelähmt.

     Ein hypothalamisches System, das die anderen drei Systeme beeinflusst und über Wach- oder Schlafeinstellung entscheidet. Im lateralen Hypothalamus finden sich Neurone, die Hypocretin (Orexin) produzieren (s. unten) und auf die oben erwähnten drei Gebiete projizieren. Sie ermöglichen ein geordnetes Umschalten zwischen Wachzustand, REM- und NREM-Schlaf. (Verlust dieser hypocretinergen Nervenzellen führt zu Narkolepsie.)
 
Die Aktivität des präfrontalen Kortex (rationale Ordnung und Kontrolle) und der Sehrinde (Verarbeitung von optischen Signalen) ist im Schlaf herabgesetzt, letztere vor allem im REM-Schlaf. Die Aktivität z.B. von Hirnstamm und limbischem System (Bildung anregender Impulse, Verwaltung emotionaler Erlebnisinhalte) steigt hingegen an. In diesem Zustand werden vermutlich zufallsartig ("chaotisch") Impulse generiert, die "von innen" und nicht aus der Umwelt verursacht und der Kontrolle des Frontalhirns entzogen sind; damit würden sich wirre, zusammenhanglose Trauminhalte erklären.

 Der Thalamus koordiniert die Membranpotentialverläufe kortikaler Zellen, was EEG-Wellen verursacht. Der Wachzustand generiert Beta- und Gamma-Wellen (15-40 pro Sekunde), bei geschlossenen Augen oder beim "Dösen" treten über dem Frontal- und Okzipitalhirn α-Wellen auf. Elektroenzephalographie dient der Beurteilung von Wachzustand bzw. Schlaftiefe.
 

<Abbildung: Schlafsteuerung
Nach: Pace-Schott EF & Hobson JA, The neurobiology of sleep. Nature Rev Neurosci 2002; 3: 591-605
Der zirkadiane Oszillator im nucleus suprachiasmaticus wirkt auf hypothalamische Kerne, welche ihrerseits zirkadiane Rhythmen - wie den Schlafrhythmus - beeinflussen.

Zirkadiane Information wird auch übertragen vom nucleus suprachiasmaticus auf die Zirbeldrüse (=Epiphyse, glandula pinealis) und retour über Melatonin
 
    ARAS: Aktivierendes aszendierendes retikuläres System

Nicht nur die Zellen im nucl. suprachismaticus, sondern praktisch alle Körperzellen zeigen ähnliche Schwingungsmuster in der Proteinsynthese; sie werden normalerweise so synchronisiert, dass sie dem suprachiasmatischen Kern als "master clock" folgen - via Körpertemperatur (hypothalamisch gesteuert), autonomes Nervensystem, Hormone (z.B. CRH) und Somatomotorik (z.B. Nahrungsaufnahmeverhalten).
Afferenz: Die zirkadiane Spontanrhythmik des suprachiasmatischen Kerns wird durch den Informationsfluss von der Netzhaut mit dem Lichtrhythmus in der Umwelt synchronisiert.

Die (besonders kleinen) Neurone des nucl. suprachiasmaticus haben sehr große rezeptive Felder in der Netzhaut, die auf Helligkeit reagieren (blaues Licht) und auf speziellen Rezeptoren der Netzhaut beruhen: Fotosensitiven Ganglienzellen mit einem eigenen Sehpigment (Melanopsin), deren Neurite auf den nucl. suprachiasmaticus projizieren (tractus retinohypothalamicus).

Weiters wirkt Melatonin (aus der Zirbeldrüse) anregend und Serotonin (Projektion von Raphekernen im Hirnstamm) modifizierend auf den nucl. suprachiasmaticus.
 


>Abbildung: Helligkeit hemmt die Melatoninproduktion
Nach einer Vorlage bei memorangapp.com
Fotosensitive Ganglienzellen regen bei Lichteinfall auf die Netzhaut (Wellenlänge <500 nm) über den tractus retinohypothalamicus den nucl. suprachiasmaticus glutamaterg an. Dieser projiziert GABAerg auf das obere Zervikalganglion und hemmt es. Das Zervikalganglion regt die Melatoninproduktion in der Epiphyse (Zirbeldrüse) noradrenerg an
Efferenz: Die Neurone des nucl. suprachiasmaticus projizieren auf Kerne des vorderen Hypothalamus (>Abbildung) und zum Mittelhirn, wo GABAerge Synapsen die Weckfunktion ("arousal") an den Thalamus hemmen - und somit schlafinduzierend wirken. Der nucl. suprachiasmaticus projiziert weiters indirekt hemmend auf das obere Zervikalganglion (ganglion cervicale superius), welches die Zirbeldrüse noradrenerg anregt (>Abbildung). Auf diesem Wege supprimiert Licht die Melatoninausschüttung (s. unten). Melatonin seinerseits aktiviert Neuronen im nucl. suprachiasmaticus über Melatoninrezeptoren (MT1 und MT2).
 
Zum Einfluss biologischer Rhythmen und diverser Störfaktoren auf Art und Betrag verschiedener physiologischer / klinischer Messgrößen s. dort.
 
 
Wie funktioniert das Schlafen?
 
Schlaf wird durch Aktivität vorwiegend GABAerger Zellgruppen im vorderen Hypothalamus - dem ventrolateral-präoptischen (VLPO) Kern (auch: intermediate nucleus of the preoptic area IPA) -, im laterealen Hypothalamus, im Kern des nucleus accumbens, sowie in der medulla oblongata (parafacial zone PZ) induziert und stabilisiert.

Schlaf zeigt sich auch bei Würmern, Insekten, Vögeln und Reptilien, es gibt beträchtliche Speziesunterschiede (bei Tümmlern "schlaft" jeweils eine Hirnhälfte, viele Tierarten zeigen "Sekundenschlaf"); nur Säugetiere und einige Vogelarten zeigen auch REM-Schlaf.
 
 
<Abbildung: Schlüsselkomponenten der modulatorischen Systeme für die Regulierung von Wachsein und Schlaf
Kombiniert nach Vorlagen in Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th Ed Williams & Wilkins 2015, und Saper  CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 2005; 437: 1257–63
Zu aufsteigenden "Weck"-Impulsen (blau) zählen noradrenerge aus dem locus coeruleus, serotoninerge aus den Raphekernen (beide: pons), histaminerge aus dem tuberomamillären Kern und dopaminerge aus dem zentralen Höhlengrau (beide: MIttelhirn). Dieses System wird unterstützt durch das wachhaltende (und appetitsteigernde) Neuropeptid Orexin (Hypocretin), das der laterale Hypothalamus produziert. Dazu kommt eine Beteiligung aus dem basalen Vorderhirn, das Azetylcholin und GABA produziert.

Ein zweites aszendierendes Wecksystem (rot) wurzelt im pedunkulopontinen Kern (pons) und laterodorsalen Tegmentum (MIttelhirn), es ist cholinerg und schaltet auf Neuronen im Thalamus, damit führt es zu kortikaler Aktivierung

Die für die Kontrolle des Schlafes bzw. Wachzustandes entscheidenden Neurone sind Teil eines diffusen modulatorischen Transmittersystems (<Abbildung). Noradrenerge (locus coeruleus) und serotoninerge Systeme (Raphekerne) sind im Wachzustand aktiv und halten diesen aufrecht; cholinerge Anteile sind teils im Wachzustand aktiv, teils unterstützen sie REM-Phasen.

Diese modulatorischen Systeme kontrollieren das rhythmische Entladungsverhalten thalamischer Neuronen (und dadurch die EEG-Rhythmik). Für den Schlaf charakteristische Frequenzen gehen mit einer Blockade der Übertragung sensorischer Information auf den Kortex einher. Auch zu Motoneuronen absteigende Impulse werden im Schlaf durch das modulatorische Hirnstammsystem beeinflusst.
 
 
>Abbildung: Modell zur Umschaltung zwischen Schlaf und Wachzustand (flip-flop switch model)
Kombiniert nach Saper  CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 2005; 437: 1257-63 und Morin CM, Drake CL, Harvey AG, Krystal AD, Manber R, Riemann D, Spiegelhalder K. Insomnia disorder. Nat Rev Dis Primers. 2015; 1: 15026
Durch wechselseitige Inhibition zwischen dem schlaffördernden ventrolateralen präoptischen Kern (ventrolateral preoptic nucleus VLPO) und anregenden monoaminergen Neuronengruppen - Raphekerne, locus coeruleus (LC), nucleus tuberomamillaris (TMN) - schaltet das System zwischen "wach" und "schlafend".

Links: Monoaminerge Neuronen hemmen die Zellen des präoptischen Kerns - unterstützt durch Orexin.

Rechts: VLPO-Neurone hemmen monoaminerge und orexinproduzierende Neurone (ORX), welche ihrerseits nur die monoaminergen Neurone anregen (VLPO-Neurone haben keine Orexinrezeptoren). Diese Schaltung stabilisiert Wachsein und Schlaf

Stabilisierung des Schlafzustandes: Monoaminerge und schlafinduzierende ventrolateral-präoptische (VLPO) Kerne stehen in wechselseitiger inhibitorischer Beziehung. Die einseitige Aufschaltung orexinerger Neurone auf monoaminerge Zellen (und nur auf diese) stabilisiert einerseits das Wachsein, andererseits den Schlafzustand - und damit den "Kontrast" zwischen den beiden Zuständen ("flip-flop-switch-Modell", >Abbildung).

Vor dem Aufwachen (wie bei Steigerung der Aufmerksamkeit) beginnen monoaminerge Neuronen - locus coeruleus: noradrenerg, Raphekerne: serotoninerg, Tegmentum und basales Vorderhirn: cholinerg, nucleus tuberomamillaris: histaminerg - vermehrt zu feuern. All diese Neuronen projizieren auf Thalamus, Hirnrinde sowie zahlreiche weitere Hirnregionen und führen dort Depolarisation und erhöhte Erregbarkeit herbei (die Bildung regelmäßiger thalamischer Entladungen wird dabei gehemmt).

Zellen im lateralen Hypothalamus, die Orexin (=Hypocretin) als Neurotransmitter nutzen, projizieren auf das monoaminerge System, erregt dessen Zellen und unterstützen so dessen breite Weckfunktion. Auch unterdrückt Orexin den REM-Schlaf und regt Neuronen an, die bestimmte motorische Verhaltensmuster steuern. Weiters ist Orexin in neuroendokrine und vegetative Funktionen involviert - bekannt ist vor allem seine appetitsteigernde Wirkung. Verlust der Orexinwirkung führt zu Narkolepsie, einer Form von pathologischer, anfallsartiger Schlafsucht.
 

<Abbildung: Schlaf vs. Alter
Nach: Nicolau MC et al, Why we sleep: The evolutionary pathway to the mammalian sleep. Progr Neurobiol 2000; 62: 379-406
Die Schlafdauer nimmt mit dem Alter ab; die non-REM-Schlafdauer bis zu ≈3 Lebensjahren etwas zu, dann ebenfalls ab
Schlafdauer: Neugeborene schlafen ≈18 Stunden am Tag; Erwachsene im Schnitt 7-8 Stunden (physiologische Spanne 5-10, individuell sehr verschieden); mit zunehmendem Alter nimmt die Schlafdauer typischerweise ab. Die Periodik des Schlafmusters ist bei Kindern besonders deutlich ausgeprägt; im Alter nimmt dieses Muster an Klarheit ab.
 

Schlafinduktoren
 
Einige im Körper gebildete Substanzen wirken schlafinduzierend, wie

       Interleukin 1 - gebildet von Gehirn (Gliazellen) und Immunsystem (Makrophagen); seine Konzentration steigt im Wachzustand an und ist zu Beginn der Schlafphase am höchsten. Interleukin 1 intensiviert den Delta-Schlaf.
 

   >Abbildung: Schlaf fördert Konsolidierungsvorgänge im Gehirn und Immunsystem
Nach Besedovsky L, Lange T, Haack M. The Sleep-Immune Crosstalk in Health and Disease. Physiol Rev 2019; 99: 1325-80
Gedächtnisprozesse können sowohl im ZNS als auch im Immunsystem in drei Phasen gegliedert werden: Lernphase (endoding), Konsolidierung (consolidation) und Erinnerung (recall). Diesem Modell entsprechen Aufnahme von Pathogenen durch antigenpräsentierende Zellen (APCs), Transfer an T-Zellen und Aktivierung von Gedächtniszellen. Der Konsolidierungsprozess wird - sowohl neurophysiologisch als auch immunologisch - vor allem durch Tiefschlaf gefördert

Schlaf und Immunsystem beeinflussen einander gegenseitig. Entzündungsreaktionen können den Schlaf vertiefen oder auch stören; guter Schlaf fördert die Genesungsvorgänge, u.a. über Zytokine. Dabei kann man - wie bei der Neurophysiologie des Gedächtnisses - drei Phasen unterscheiden, die in diesem Fall zu einer schlafbedingten Verbesserung der Immunantwort führen (>Abbildung). Vor allem der traumlose Tiefschlaf scheint die Abwehrprozesse anzuregen.

      Melatonin s. unten.

      Adenosin - es tritt vermehrt bei körperlicher Aktivität und Energiemangel auf und reduziert über Wirkung an Adenosinrezeptoren die Erregbarkeit von Nervenzellen durch Öffnung von Kaliumkanälen (Koffein und Theophyllin sind Adenosin-Rezeptorblocker und wirken damit anregend auf Nervenzellen).

Adenosin wirkt ermüdend und schlafauslösend; es hemmt die Aktivität anregender Neurone im Hirnstamm (serotoninerg: Raphekerne; noradrenerg: locus coeruleus; u.a.). Die extrazelluläre Adenosinkonzentration in Teilen des Gehirns, die einen Konnex zur Schlaf-Wach-Steuerung haben, steigt mit zunehmender Wachdauer an; im Schlaf nimmt sie kontinuierlich ab.

Wahrscheinlich erhöht in diesen Hirnregionen neuronale Aktivität (im Wachzustand) den Adenosinspiegel und hemmt dadurch diffus-modulierende (cholinerge, noradrenerge, serotoninerge) Neuronen, die den Wachzustand aufrechterhalten (Ermüdung).

      Stickstoffmonoxid (NO) - NO-Synthase ist in cholinergen (wachheitsfördernden) Neuronen des Hirnstamms besonders aktiv. Schlafmangel erhöht die NO-Konzentration im Gehirn. NO regt die Bildung von Adenosin an und wirkt auf diesem Wege ermüdend und schlafauslösend.

      Cortistatine: Die somatostatinähnlichen Neuropeptide Cortistatin 14, 17 und 29 werden von Neuronen in der Großhirnrinde exprimiert und wirken an Rezeptoren in Mandelkernen, Hippokampus und Großhirn; sie fördern den Tiefschlaf. Sie dämpfen - ähnlich Somatostatin - die neuronale Aktivität, ihr tiefschlaf-fördernder Effekt beruht wahrscheinlich auf der Bremsung (cholinerger) anregender Wirkungen im Kortex.
Zirbeldrüse und Melatonin
 
Das Tryptophanderivat Melatonin wird in der Epiphyse (glandula pinealis, Zirbeldrüse) gebildet, Noradrenalin (sympathische Fasern aus dem oberen Zervikalganglion) regt seine Synthese an - insbesondere nachts: Die Produktion unterliegt einem zirkadianen Rhythmus - nachts ist sie hoch, tagsüber gehemmt. Licht im Blaubereich (nicht längerwellig, d.h. über ≈500 nm) unterdrückt die Melatoninsynthese (fotosensitive Ganglienzellen).
  Melatonin wird scherzhaft als "Dracula unter den Hormonen" bezeichnet, weil es in der Dunkelheit auftritt und bei Lichteinfall verschwindet.
Die Epiphyse ist ein Teil des Zwischenhirns, sie wiegt weniger als ein halbes Gramm. Ihre Aktivierung durch Lichtreize erfolgt über komplexe Verschaltung: Von der Netzhaut über den Sehnerv zum Hypothalamus (nucl. suprachiasmaticus als chronobiologisches Zentrum), von hier zum nucl. paraventricularis, wo absteigende Fasern zum Rückenmark ihren Ursprung haben und zum nucl. intermediolateralis des oberen Brustmarks ziehen; von hier weiter zum ggl. cervicale superius und schließlich zur Epiphyse - >Abbildung oben).
Die Zirbeldrüse bildet - abhängig von der Helligkeit der Umgebung - das schlaffördernde Melatonin.
 


>Salvador Dali: Der Schlaf (Le Sommeil)
Öl auf Leinwand, 1937. Private Sammlung

René Descartes vermutete in der Epiphyse eine Art Reflexzentrum, das (wie er irrigerweise annahm) nur beim Menschen vorhanden und als Begegnungsstätte von Körper (materiell) und Geist (nichtmaterielle Seele - Dualismus) ein Zentrum für das Bewußtsein sei.
 
 Melatonin hat schlafinduzierende Wirkung und wirkt auch als Antioxidans. Bei der Passage durch die Leber werden etwa 90% des Melatonins abgebaut, geringe Mengen werden mit Speichel und Harn ausgeschieden.
 
Schlafstadien
 
Über die Entstehung synchronisierter Entladungen im Kortex und des EEG s. dort.

Schlafphasen sind nach dem EEG-Bild definiert, wobei zwischen "orthodoxem" und "paradoxem" Schlaf unterschieden wird:
 
 
<Abbildung: EEG-Muster von Wachsein bis Tiefschlaf (Schlafstadien 1 bis 4)
Nach Koeppen & Stanton, Berne and Levy's Physiology, 6th ed 2008. Mosby / Elsevier
Je tiefer der Schlaf, desto weniger Sinnesinformationen dringen in die subkortikale Bearbeitung ein und machen sich im EEG-Muster bemerkbar. Im Tiefschlaf oszillieren die thalamischen Rhythmusgeber mit niedriger Frequenz (burst mode). Träume treten meist im REM-Schlaf auf

Der non-REM-Schlaf (orthodoxer Schlaf, Tiefschlaf, NREM-Schlaf) baut sich mit dem Einschlafen bzw. zunehmender Schlaftiefe stufenweise auf (<Abbildung):

    Im Zustand des "Dösens" dominieren α-(alpha-)Wellen (wach / müde), die Frequenz beträgt 8 bis 13 Wellen pro Sekunde.

    Stadium 1: Leichter Schlaf.

ϑ-(theta-)Wellen (4-7/s) treten auf, die Aktivität des Anregungssystems im Hirnstamm nimmt ab.

    Stadium 2: Mitteltiefer Schlaf.

 Schlafspindeln (zyklisches Abschwellen / Abflauen von Oszillationen mit 12-14 Hz Frequenz, etwa 3 Spindeln pro Minute) und K-Komplexe treten auf (<Abbildung). Letztere stehen mit Sinneseindrücken in Zusammenhang, die vom Gehirn in diesem seichten Schlafstadium noch (unbewusst) verarbeitet werden.

    Stadium 3: Tiefer Schlaf.

δ-(delta)-Wellen (0,5-3/s) treten auf (slow-wave-sleep, SWS). Thalamische Neurone befinden sich jetzt im "burst-mode" mit spontanen Aktionspotentialsalven (nicht mehr im kontinuierlich aktiven "relay-mode", der für normale Aufmerksamkeit im Wachzustand typisch ist).

In diesem Zustand werden sensorische Eingänge zum Kortex kaum noch "durchgestellt", die Weckschwelle ist hoch.

    Stadium 4: Sehr tiefer Schlaf.

Im Tiefchlaf tritt im EEG ein δ-Rhythmus auf (0,5 bis 3 Wellen pro Sekunde).

Rhythmus
 Frequenz (pro Sekunde)
ß
 14 - 30
α
 8 - 13
ϑ
 4 - 7
δ
 10,5 - 3

Langsamer, regelmäßiger Delta-Rhythmus (niederfrequente thalamische Entladungen blockieren die Übermittlung sensorischer Information an den Kortex).

   

>Abbildung: Thalamokortikale Bildung oszillatorischer Rhythmen im Non-REM-Schlaf
Nach Hobson JA, Pace-Schott EF. The cognitive neuroscience of sleep: neuronal systems, consciousness and learning. Nature Rev Neurosci 2002; 3: 679-93
Neurone im retikulären Thalamus senden GABAerge (hemmende, hyperpolarisierende) Impulse an andere Thalamuskerne, die Mehrzahl der thalamokortikalen / kortikothalamischen Neurone sind glutamaterg (anregend, depolarisierend). Gezeigt sind intrazelluläre Ableitungen.

Im Uhrzeigersinn von oben:

→ Effekt der Aktivität thalamokortikaler auf kortikothalamische Neurone. a = antidrome, o = orthodrome Aktionspotentiale

→ Effekt der Aktivität kortikothalamischer auf thalamokortiokale Neurone. LTS = low-threshold spike

→ Effekt der Aktivität cholinerger Hirnstammneurone auf thalamokortikale Neurone (Depolarisierung)

→ Effekt der Aktivität cholinerger Hirnstammneurone auf thalamische nucleus-reticularis-Neurone (Hemmung)

→ Effekt der Aktivität kortikothalamischer auf auf thalamische nucleus-reticularis-Neurone (oszillatorische Anregung)

Non-REM- Schlaf wird durch Absinken der Aktivität im aktivierenden retikulären System des Hirnstamms eingeleitet. Der Parasympathikustonus ist während dieser Schlafphase hoch, Blutdruck und Herz- sowie Atemfrequenz sind niedrig.
 
Im Schlaf sind Blutdruck, Puls- und Atemfrequenz niedriger als im Wachzustand.

Tiefschlafphasen sind zu Beginn des Nachtschlafs am ausgeprägtesten und längsten. Anders als der REM-Schlaf ist der orthodoxe Schlaf frei von Träumen. (Falls hingegen Somnambulismus - Schlafwandeln - auftritt, dann während Tiefschlafphasen, nicht im REM-Schlaf.)

Man vermutet, dass der orthodoxe Schlaf u.a. dem Abbau schlafinduzierender Substanzen dient. Zahlreiche Gene werden mit zunehmendem Wachzustand, andere im Schlaf induziert. Längere Wachperioden führen beispielsweise zur steigenden Bildung von Chaperonen , d.h. Faktoren, welche die korrekte Faltung neu synthetisierter Proteine in der Zelle unterstützen. Die Zahl fehlgebildeter Proteine nimmt mit der Dauer des Wachzustandes zu.

  Der REM-Schlaf (rapid eye movements, "paradoxer" Schlaf, weil die Weckschwelle trotz desynchronosiertem EEG hoch bleibt) macht (bei erwachsenen Personen) insgesamt ≈20% der gesamten Schlafdauer aus. Er tritt etwa alle 90 Minuten auf und ist gekennzeichnet durch Träume, Beta-Rhythmen treten auf. Die vegetative Aktivität schwankt stark; insgesamt ist der Sympathikustonus hoch (Tachykardie, Blutdruckanstieg, erhöhte Atemfrequenz). Gleichzeitig können aber auch parasympathische Reaktionen auftreten (Schlafmiosis, Klitoris- bzw. Peniserektion - ohne Zusammenhang mit sexuellen Trauminhalten).
Im REM-Schlaf steigen Herzfrequenz und arterieller Blutdruck an.

Während dieser Zeit nimmt die Aktivität des Frontalhirns ab, diejenige des limbischen Systems zu.

Unmittelbar vor dem Einsetzen des REM-Schlafs verändert sich das Gleichgewicht der Aktivitäten im Hirnstammsystem: Noradrenerge und serotoninerge Impulse (locus coeruleus, Raphekerne) verschwinden fast vollständig, cholinerge nehmen hingegen zu. Die einseitige Azetylcholinwirkung auf das Großhirn dauerdepolarisiert thalamische Projektionsneurone und begünstigt das Auftreten von REM-Phasen (wachähnlicher Zustand). Muskarinische Rezeptoren im Kortex werden angeregt, was synaptische Muster im ß-Rhythmus begünstigt - dies erklärt die "paradoxe" Kombination von hohen Frequenzen im EEG bei gleichzeitig hoher Weckschwelle.
Im REM-Schlaf ist die mittlere Frequenz der EEG-Wellen höher als im Tiefschlaf.

Gleichzeitig werden spinale Motoneurone aktiv unterdrückt, was den "gelähmten" Zustand erklärt, in dem man die Trauminhalte nicht motorisch "ausleben" kann. Die Muskelatonie schützt vor unkontrollierten Bewegungsabläufen.
REM-Schlaf verursacht eine starke Erniedrigung des Muskeltonus (Atonie).

(Störung dieser REM-Atonie - mit gefährlichen Bewegungsausbrüchen - wird als REM sleep behavior disorder bezeichnet.)

  Während einer REM-Phase (Dauer ≈10-50 min, am längsten gegen Ende der Nachtschlafperiode) treten häufig Träume auf. Diese Phasen sind durch rasche Augenbewegungen (REM) gekennzeichnet. Im REM-Schlaf leitet der Thalamus sensorische Information nicht zum Kortex weiter; der präfrontale Kortex ist außer Funktion (Realitätskonnex inaktiv, irrationale, schwer deutbare Trauminhalte).

Der parietale Kortex nimmt an der Bewegungssteuerung nicht teil; der visuelle Kortex erzeugt visuelle Erlebnisse ohne Input vom Auge; und die Amygdala steuert emotionale Inhalte bei.

Der REM-Schlaf scheint zur Konsolidierung prozeduraler Gedächtnisinhalte beizutragen. Einer Theorie zufolge stammen die Impulse zur Traumentstehung aus dem Hirnstamm (pons) und diese regen im Kortex Assoziationen an, welche dann Traumbilder zusammenstellen (Aktivierungs-Synthese-Hypothese).





In westlichen Ländern leidet jede fünfte Person unter Schlafstörungen. Man unterscheidet

     Insomnien (Ein- und Durchschlafstörungen, z.B. Schlafapnoe)

     Parasomnien (Verhaltensauffälligkeiten während des Schlafs, z.B. Schlafwandeln)

     Hypersomnien (Schlafsucht, z.B. Narkolepsie)

     Gestörte Schlaf-Wach-Rhythmen (z.B. Schichtarbeit, Jet-Lag)

Schlafentzug hat gravierende Folgen. Entzug von Non-REM-Schlaf kann zu Hypothermie und (enteralen) bakteriellen Infektionen führen.

Schlaf ist für den Körper lebenswichtig; Schlafentzug für ≥2 Wochen führt im Tierversuch zu Multiorganversuchen und ist letal. Die Gründe sind komplex, es wird vermutet, dass das Immunsystem unter solchen Bedingungen versagt.

Schädigungen im Bereich des Hirnstamms - hier befinden sich vegetative Integrationszentren wie die formatio reticularis - können zu schlafähnlichen Zuständen oder Koma führen.


Eine Reise durch die Physiologie


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