Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

   
Integrative Funktionen des Nervensystems, Physiologie des Verhaltens

  Physiologie des Schlafes
© H. Hinghofer-Szalkay

Chaperone: engl. chaperone = Begleiter, Anstandsdame (von lat. cappa, Kappe)
Epiphyse: ἐπίφυσις = Auf-Wuchs, aufsitzendes Gewächs
Hypnogramm: ὕπνος = Schlaf, γραφή = Aufzeichnung, Schrift
Hypocretin: Stammt aus dem Hypothalamus, hat Ähnlichkeit zu Secretin
Koma: κῶμα = tiefer Schlaf
Melatonin: μέλας = schwarz, τόνος = Saite, Spannung, Ton
nucleus suprachiasmaticus: supra = über, χίασμα = Kreuzung (der Sehnervenbahn)
Orexin: ὄρεξις, = Appetit, Verlangen
(Poly-) Somnographie: πολύς = viel (mehrere), somnus (lat) = Schlaf, ambulare = umhergehen
Rhythmus: ῥυθμός = Takt
 Zirbeldrüse: Nach der Form der Zapfen der Zirbelkiefer (pinus cembra, daher pineal gland)
zirkadian: circa = um...herum, dies = Tag
Die miteinander verschalteten Neuronen des hypothalamischen nucleus suprachiasmaticus haben eine zirkadiane Entladungscharakteristik. Sie zeigen sie auch als isolierte Zellen: der Rhythmus ist genetisch gesteuert. Mit dieser "master clock" oszillieren Proteinsynthese und viele systemische Funktionen im Tagestakt.

 Die Spontanrhythmik des suprachiasmatischen Kerns wird durch den Helligkeitsrhythmus in der Umwelt synchronisiert; insbesondere blaues Licht regt Melanopsin fotosensitiver Ganglienzellen in der Netzhaut an. Auch Melatonin (Zirbeldrüse) und Serotonin (Raphekerne) wirken anregend bzw. modifizierend auf den nucl. suprachiasmaticus, der seinerseits auf Hypothalamus, Mittelhirn und ganglion cervicale superius projiziert.

Zu schlafinduzierenden Stoffen gehören

   -- Interleukin 1 (höchste Blutwerte zu Beginn der Schlafphase)

    -- Adenosin (hemmt anregende Neurone: serotoninerg - Raphekerne; noradrenerg - locus coeruleus)

    -- Stickstoffmonoxid (NO) - regt die Bildung von Adenosin an

    -- Melatonin (Licht von <500 nm unterdrückt die Melatoninsynthese).

Schlaf erfolgt in verschiedenen Phasen: Man unterscheidet
Tiefschlaf (delta-Rhythmus im EEG, hoher Parasympathikustonus, hohe Weckschwelle)
Traumschlaf (REM: rapid eye movements, Muskelparalyse, hohe sympathische Aktivität).


Wozu schlafen? Zentren & zirkadianer Rhythmus Neurophysiologische Mechanismen Schlaf und Alter Schlafinduktoren Zirbeldrüse und Melatonin Schlafstadien REM-Schlaf
Schlafstörungen        Core messages
  
Wir "verschlafen" etwa 25 Jahre unseres Lebens; was die Funktion von Schlafen und Träumen ist und was genau währenddessen im Gehirn vor sich geht, ist trotz zahlreicher detaillierter Beobachtungen und Untersuchungen nicht vollständig geklärt. Elektrophysiologische (wie EEG, EOG, EMG), laborbiochemische (Hormone und andere Wirkstoffe, Blutgase) und immunologische Untersuchungsmethoden gehören zu den häufigsten, die hier zum Einsatz gelangen.

Somatische Funktionen sind beim Menschen durch Schlafmangel nicht nachweislich beeinträchtigt (der Weltrekord steht bei 264 Stunden ununterbrochenen Wachseins bei einem 17-jährigen jungen Mann), zerebrale Leistungen nehmen allerdings ab (z.B. die Fähigkeit, emotionale Gesichtsausdrücke korrekt einzuordnen).

Man unterscheidet REM- und den mit langsamen EEG-Wellen (Delta-Rhythmus, vor allem im Frontalhirn) einhergehenden non-REM-Schlaf (slow wave sleep), der 80% der Schlafdauer anhält und während dem das Gehirn nur etwa 75% des Energieverbrauchs und der Durchblutung in Anspruch nimmt, die es im ruhigen Wachzustand konsumiert. Offenbar befindet sich das Gehirn in dieser Schlafphase in einer Art Ruhezustand; weckt man Personen aus dem slow wave sleep auf, sind sie verwirrt und benommen. Wahrscheinlich braucht der Mensch diese Schlafphase, um sich von körperlicher Belastung zu erholen; allerdings scheint längere Abwesenheit von Muskelbelastung (z.B. 6 Wochen Bettruhe) die Schlafdauer nicht zu reduzieren.

Schlaf spart Energie, fördert Reparaturprozesse und konsolidiert das Gedächtnis
  
Das im Tag-Nacht-Rhythmus (zirkadian) auftretende Phänomen des Schlafes tritt auf praktisch allen Entwicklungsstufen des Lebens (Bakterien bis Menschen) auf - synchronisiert mit dem durch die Erdrotation verursachten Hell-Dunkel-Zyklus, aber auch in dessen Abwesenheit auftretend (genetisch determiniert).
 

Abbildung: Steuerung des Wach-Schlaf- Zyklus
Nach einer Vorlage in Liqun Luo, Principles of Neurobiology, 2nd ed. CRC Press 2021
Links oben: Paramedianschnitt durch das Gehirn. POA = präoptisches Areal, vPAG = ventrales Höhlengrau, TMN = tuberomamillarer Kern, LTD = laterodorsales tegmentales Kerngebiet, PPT = pedunculopontines tegmentales Kerngebiet, LC = locus coeruleus
 
Rechts oben: Im Wachzustand sind aktiv (Grüntöne): Cholinerge (ACh) Neurone im laterodorsalen (LDT) und pedunculopontinen tegmentalen Kerngebiet (PPT), noradrenerge (NA) Neurone des locus coeruleus (LC), dopaminerge (DA) im ventralen Höhlengrau (vPAG), serotoninerge (5-HT) in den Raphekernen, histaminerge (His) im tuberomamillaren Kern (TMN). Diese Neurone aktivieren den Thalamus und die Großhirnrinde - sowohl direkt als auch über cholinerge Neuronen des basalen Vorderhirns (BF). Zusätzlich hemmen sie GABAerge Neuronen (rot) im präoptischen Areal (POA) des Hypothalamus. Weiters sind Hypocretin-Neurone (Hcrt, dunkelblau) im Hypothalamus aktiv, diese regen cholinerge und monoaminerge Neuronen an.
 
Unten: Aktivitätsmuster im Non-REM-Schlaf. Im NREM-Schlaf dreht sich dieses Muster um: Aktiv sind nun GABAerge Neurone im präoptischen Areal des Hypothalamus, sie hemmen cholinerge Nervenzellen im Tegmentum, monoaminerge LC/Raphe/vPAG/TMN- sowie Hcrt-Neurone. Im REM-Schlaf (nicht gezeigt) ist das Muster ähnlich, nur dass hier cholinerge Neurone aktiv sind.
  
Aktive Neuronen durchgezogen, inaktive strichliert dargestellt

 Schlaf ist ein vorübergehender, reversibler Bewusstseinsverlust, verursacht durch Hemmung des aktivierenden retikulären Systems. Die bewusste Verarbeitung von Umgebungsereignissen wird blockiert, der Energieverbrauch insgesamt reduziert (kaum Muskelaktivität, langsame Atmung, niedriger Blutdruck im NREM-Schlaf), Regenerationsprozesse werden gefördert (die Proteinsynthese wird im Tiefschlaf unterstützt durch hohe Wachstumshormonproduktion; das Immunsystem profitiert von regelmäßigem Schlaf). Die über die Glia vermittelte Reinigung des Gehirns von Stoffwechselendprodukten (z.B. ß-Amyloid) ist im Schlaf intensiver als im Wachzustand. Auch verbessert Schlaf die Konsolidierung neuer Gedächtnisinhalte (Lernen ist bei Schlafmangel erschwert).
 
Biorhythmen und Zentren der Schlafsteuerung
  
Der Tag-Nacht-Zyklus gibt eine Umwelt mit rhythmischen Änderungen vor, auf die sich Organismen einstellen. Stabile Schlaf-Wach-Struktur stellt sich auch ohne äußere "Zeitgeber" ein (endogener Rhythmus); diese spontane zirkadiane Periodik hat im Mittel eine Periodendauer von 24,1 Stunden (pro Tag um 6 Minuten mehr als 24 Stunden). Die zirkadiane Rhythmik wird durch GABAerge Neurone im hypothalamischen nucleus suprachiasmaticus gesteuert - angeregt durch eine Gruppe von Genen ("clock genes"), die einen Transkriptions- / Translationszyklus mit einer Periodendauer von etwa 24 Stunden durchlaufen.
 
2017 erhielten Jeffrey Hall, Michael Rosbash und Michael Young den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin „für ihre Entdeckungen betreffend die molekularen Kontrollmechanismen des circadianen Rhythmus“ - untersucht an der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. Hall und Rosbach entdeckten, dass sich das Protein PER während der Nacht im Zellkern akkumuliert und während des Tages abgebaut wird, synchron mit dem zirkadianen Rhythmus. Sie vermuteten, dass das Protein seine eigene Synthese hemmt, indem es das Period-Gen blockiert. Da Proteine im Zytoplasma entstehen, war die Frage, wie PER in den Zellkern gelangt. Young entdeckte ein zweites Gen (timeless), welches ein Protein namens TIM codiert und konnte zeigen, dass die beiden Proteine als Komplex (Dimer) in den Zellkern wandern und das Period-Gen blockieren. Beim Menschen wirken die Proteine BMAL1 und CLOCK als die Proteine, die im Zytoplasma dimerisieren, als Komplex in den Zellkern gelangen und die Transkription zahlreicher Gene steuern.
  
Der nucleus suprachiasmaticus (SCN, suprachiasmatic nucleus) ist ein paariges Organ, hat jeweils nur ~0,25 mm3 Volumen und liegt direkt über der Sehnervenkreuzung (chiasma opticum). Er steuert zirkadiane Rhythmen und die Wirkungen von Licht auf biologische Vorgänge. Der SCN ist während der Tages/Lichtphase am aktivsten und gibt die zirkadiane Spontanrhythmik vor (zirkadianer Oszillator). Seine Neurone sind GABAerg und projizieren auf die in seiner Nähe liegende subparaventrikuläre Zone (nucl. subparaventricularis) im vorderen Hypothalamus. Melatonin (aus der Zirbeldrüse, glandula pinealis) und Serotonin (Projektion von Raphekernen im Hirnstamm) beeinflussen seine Aktivität.
 
vgl. dort

Dieses Gebiet enthält vor allem GABAerge Neuronen, die in der Nacht am aktivsten sind (in Antiphase zum Lichteinfall). Seine Projektionsgebiete im Hypothalamus überlappen sich mit denen des nucl. suprachiasmaticus. Ein besonders wichtiges Ziel ist der nucleus dorsomedialis; er reguliert u.a. den Schlaf-Wach-Zyklus (stabilisiert vermutlich den Wachzustand), aber auch den Tagesrhythmus der Nahrungsaufnahme, der motorischen Aktivität und der Bildung von Corticosteroiden.

Nicht nur die Zellen im nucl. suprachismaticus, sondern praktisch alle Körperzellen zeigen Schwingungsmuster in der Proteinsynthese; sie werden so synchronisiert, dass sie dem suprachiasmatischen Kern als "master clock" folgen - vermittels Körpertemperatur (hypothalamisch gesteuert), autonomes Nervensystem, Hormone (z.B. CRH) und Somatomotorik (z.B. Nahrungsaufnahmeverhalten).
 
 
 Abbildung: Eingänge zu, und Ausgänge aus dem nucleus suprachiasmaticus (SCN)
Nach Blume C, Garbazza C, Spitschan N. Effects of light on human circadian rhythms, sleep ans mood. Somnologie (Berl) 2019; 23: 147-56
Lichtabhängige Eingänge über den tractus geniculohypothalamicus (GHT) und retinohypothalamicus (RHT) vermitteln Information über Stärke und spektrale Eigenschaften des Umgebungslichts. Zwischen den dorsalen und ventralen Anteilen des corpus geniculatum laterale liegt das intergeniculate leaflet (IGL), ein schmales Zellband, auf das retinale Afferenzen projizieren und das seinerseits mittels NPY-ergen Neuronen den nucleus suprachiasmaticus  (SCN, suprachiasmatic nucleus) innerviert.
  
Zusätzlich fließt dem SCN lichtunabhängige Information von den Raphekernen (RN) über den Raphe-hypothalamischen Trakt, sowie weiters von der Epiphyse zu.
  
Output: Der SCN projiziert hauptsächlich auf die (serotoninergen) Raphekerne (RN). die über Information über zirkadiane Phasen verfügen, sowie auf die - Melatonin produzierende - Epiphyse

  Afferenz: Die kleinen Neurone des SCN (nucl. suprachiasmaticus) haben sehr große rezeptive Felder in der Netzhaut, die auf Helligkeit reagieren (blaues Licht).


 
Spezielle Rezeptoren der Netzhaut (intrinsisch photosensitive Ganglienzellen, intrinsically photosensitive retinal ganglion cells ipRGCs) mit einem eigenen Sehpigment (Melanopsin) projizieren glutamaterg über den tractus retinohypothalamicus auf den nucleus suprachiasmaticus (je mehr Licht, desto stärker das Signal). Die Bindung von Glutamat an Glutamatrezeptoren löst den Einstrom von Calciumionen in Neuronen des SCN aus, was Kinasen aktiviert und den Transkriptionsfaktor CREB phosphoryliert. Phosphoryliertes CREB bindet u.a. auf Promotoren, welche die Transkription von Per1 und Per2 anregen. Diese (negative) Rückkopplung erfolgt mit Verzögerung, was ein Schwingverhalten (Oszillationen) ergibt.
 
Die Schrittmacherwirkung hängt mit der Funktion bestimmter Gene zusammen, die im Wechselspiel mit speziellen Proteinen deren Transkription beeinflussen (transcriptional- translational loop): Die Proteine CLOCK und BMAL1 dimerisieren im Zytoplasma, wandern als Dimer durch die Kernhülle und wirken im Zellkern als Transkriptionsfaktoren, die an eine Promotorregion (E-Box) hunderter verschiedener Gene binden. So steigern sie u.a. die Expression der Gene Period 1 und 2 (Per1/Per2) sowie Cryptochrom 1 und 2 (Cry1/Cry2). Deren Produkte PER und CRY dimerisieren im Zytoplasma mit einer Kinase zu einem Proteinkomplex, der in den Zellkern eindringt und BMAL1 und CLOCK von der E-Box dissoziieren lässt - was die Per- und Cry-Gene inaktiviert. Damit wird auch die weitere Synthese von PER und CRY verhindert, und mit Verzögerung können BMAL1 und CLOCK wieder dimerisieren und die Gene Per und Cry erneut anregen - der Zyklus beginnt wieder von vorne.
 
Resultat ist ein rhythmisches Auf und Ab der Genexpression und damit der Eiweißsynthese: Die Phasenlänge beträgt etwa 24 Stunden. Solche "Genuhren" schwingen in Zellen überall im Organismus (nicht nur im Gehirn) und beeinflussen z.B. die Sekretion von Verdauungshormonen, die Ausschüttung von Hormonen, den Stoffwechsel der Leberzellen, die Funktion des kardiovaskulären Systems (Blutkreislauf). Die Synchronisierung all dieser lokalen zirkadianen Rhythmen (die - wenn isoliert - um bis zu einer Stunde pro Tag vom 24-h-Takt abweichen können) erfolgt durch den nucl. suprachiasmaticus über autonom-nervöse, endokrine und andere Einflüsse (Körpertemperatur, Substratangebot) auf die Peripherie.
   Efferenz: Die Neurone des SCN projizieren ihrerseits reziprok auf Epiphyse und Raphekerne (Abbildungen) sowie auf Neurone anderer Hirnregionen, die über Faktoren wie autonome Aktivität, Körpertemperatur, endokrine Faktoren (z.B. Glucocorticoide) oder Nahrungsmittelangebot (postprandial) die zeitabhängige Aktivität peripherer Organe (z.B. der Leber) beeinflussen. Auf diese Weise wird - wenn nötig - die "innere Uhr" entsprechend dem externen Tag-Nacht-Rhythmus (der sich z.B. bei Reisen in andere Zeitzonen ändern kann) nachjustiert (phase resetting).
  Spontanrhythmik: Der SCN weist mehrere Eigenschaften auf, die ihn als "master clock" für zirkadiane Rhythmik qualifizieren:
  Die Potentiale der ~ 50.000 SCN-Neurone oszillieren in einem zirkadianen Rhythmus, was z.T. auf eine Regulierung der Öffnungswahrscheinlichkeit von Kaliumkanälen, des Kaliumausstroms und damit ihres Ruhepotentials zusammenhängt
  Die Neurone sind untereinander mittels gap junctions verbunden, was die Übertragung elektrischer Potentialänderungen ermöglicht (auch Astrozyten im SCN zeigen zirkadiane Rhythmik ihrer Aktivität), und sind auch über Neuropeptide untereinander funktionell verknüpft
  SCN-Neurone haben vielfache synaptische Kommunikation mit umliegenden (vor allem hypothalamischen) Neuronen und können über diese periphere Biorhythmen synchronisieren

Die Schrittmacherfunktion bleibt auch in isolierten Neuronen des nucl. suprachiasmaticus erhalten (bei Läsionen SCN kann Transplantation von fetalem SCN-Gewebe die normale Rhythmizität wiederherstellen).
 
Zum Einfluss biologischer Rhythmen und diverser Störfaktoren auf Art und Betrag verschiedener physiologischer / klinischer Messgrößen s. dort
 
Schlaf
 
Schlaf tritt unabhängig davon auf, ob sensorische Afferenzen funktionieren oder blockiert sind. Der Wachzustand muss vom Arousal-System (ARAS) im Hirnstamm angeregt und aufrechterhalten werden (ein Ausfall dieses Systems verursacht tiefe Bewusstlosigkeit und Koma .)

Das ARAS regt die Hirnrinde sowie rhythmische Entladungen im Thalamus an. Mehrere interagierende Hirnregionen spielen für Auftreten, Organisation und Beendigung des Schlafes eine Schlüsselrolle:

     Ein Vorderhirnsystem (ab dem Mittelhirn), das Tiefschlaf (slow-wave sleep SWS, auch NREM3) generieren kann, wenn es nicht aus dem Hirnstamm zu Wachsein und Aufmerksamkeit angeregt wird. Schlaf wird vom basalen Vorderhirn getriggert, einer Region im ventralen Frontallappen und vorderen Hypothalamus (Läsionen dieses Gebietes führen zu Schlafstörungen, elektrische Reizung induziert Schlaf). GABAerge (inhibierende) Projektionen aus diesem Gebiet führen in den posterioren Hypothalamus (nucl. tuberomamillaris) und das Arousal-System im Hirnstamm.

     Das aktivierende aszendierende retikuläre System im Hirnstamm - vom tiefen Mittelhirn bis in die medulla oblongata - aktiviert das Vorderhirn. Seine dessen Blockade führt zu Tiefschlaf.

     Ein pontines System triggert REM-Schlaf ("REM-on"-Neurone). Sein Zentrum liegt in einer subcoeruleären Region unmittelbar ventral vom nucleus coeruleus. Seine glutamatergen Projektionen in die medulla oblongata aktivieren dort GABA- und glyzinerge Neurone, deren Axone motorische Vorderhornzellen im Rückenmark inhibieren - die Muskeln sind wie schlaff gelähmt.

     Ein hypothalamisches System, das die anderen drei Systeme beeinflusst und über Wach- oder Schlafeinstellung entscheidet. Im lateralen Hypothalamus finden sich Neurone, die Hypocretin (Orexin) produzieren ( s. unten) und auf die oben erwähnten drei Gebiete projizieren. Sie ermöglichen ein geordnetes Umschalten zwischen Wachzustand, REM- und NREM-Schlaf.

Verlust der orexinergen Nervenzellen führt zu Narkolepsie, einer Form von pathologischer, anfallsartiger Schlafsucht.
 
 
Abbildung: Schlafsteuerung
Nach Pace-Schott EF, Hobson JA, The neurobiology of sleep. Nature Rev Neurosci 2002; 3: 591-605
Der zirkadiane Oszillator im nucleus suprachiasmaticus wirkt auf hypothalamische Kerne, welche ihrerseits zirkadiane Rhythmen - wie den Schlafrhythmus - beeinflussen.
 
Zirkadiane Information wird auch übertragen vom nucleus suprachiasmaticus auf die Zirbeldrüse (=Epiphyse, glandula pinealis) und retour über Melatonin
 
ARAS: Aktivierendes aszendierendes retikuläres System

Die Aktivität des präfrontalen Kortex (rationale Ordnung und Kontrolle) und der Sehrinde (Verarbeitung von optischen Signalen) ist im Schlaf herabgesetzt, letztere vor allem im REM-Schlaf. Die Aktivität z.B. von Hirnstamm und limbischem System (Bildung anregender Impulse, Verwaltung emotionaler Erlebnisinhalte) steigt hingegen an. In diesem Zustand werden vermutlich zufallsartig ("chaotisch") Impulse generiert, die "von innen" und nicht aus der Umwelt verursacht und der Kontrolle des Frontalhirns entzogen sind; damit würden sich wirre, zusammenhanglose Trauminhalte erklären.

 Der Thalamus koordiniert die Membranpotentialverläufe kortikaler Zellen, was EEG-Wellen verursacht. Der Wachzustand generiert Beta- und Gamma-Wellen (15-40 pro Sekunde), bei geschlossenen Augen oder beim "Dösen" treten über dem Frontal- und Okzipitalhirn α-Wellen auf. Elektroenzephalographie wird zur Beurteilung von Wachzustand bzw. Schlaftiefe genutzt.
 
Wie funktioniert das Schlafen?
 
Schlaf wird durch Aktivität vorwiegend GABAerger Zellgruppen im vorderen Hypothalamus - dem ventrolateral-präoptischen (VLPO) Kern (auch: intermediate nucleus of the preoptic area IPA) -, im laterealen Hypothalamus, im Kern des nucleus accumbens, sowie in der medulla oblongata (parafacial zone PZ) induziert und stabilisiert.

Schlaf zeigt sich auch bei Würmern, Insekten, Vögeln und Reptilien, es gibt beträchtliche Speziesunterschiede (bei Tümmlern "schl#ft" jeweils eine Hirnhälfte, viele Tierarten zeigen "Sekundenschlaf"); nur Säugetiere und einige Vogelarten zeigen auch REM-Schlaf.
 
 
Abbildung: Schlüsselkomponenten der modulatorischen Systeme für die Regulierung von Wachsein und Schlaf
Kombiniert nach Vorlagen in Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th Ed Williams & Wilkins 2015, und Saper  CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 2005; 437: 1257–63
Zu aufsteigenden "Weck"-Impulsen (blau) zählen noradrenerge aus dem locus coeruleus, serotoninerge aus den Raphekernen (beide: pons), histaminerge aus dem tuberomamillären Kern und dopaminerge aus dem zentralen Höhlengrau (beide: Mittelhirn). Dieses System wird unterstützt durch das wachhaltende (und appetitsteigernde) Neuropeptid Orexin (Hypocretin), das der laterale Hypothalamus produziert. Dazu kommt eine Beteiligung aus dem basalen Vorderhirn, das Acetylcholin und GABA produziert.
 
Ein zweites aszendierendes Wecksystem (rot) wurzelt im pedunkulopontinen Kern (pons) und laterodorsalen Tegmentum (MIttelhirn), es ist cholinerg und schaltet auf Neuronen im Thalamus, damit führt es zu kortikaler Aktivierung

Orexin   (Hypocretin) ist ein im lateralen Hypothalamus gebildetes Neuropeptid, das in der Form Orexin-A und Orexin-B vorkommt. Orexinproduzierende Neurone (vorwiegend im lateralen Hypothalamus) projizieren großflächig in das ZNS - u.a. auf cholinerge, noradrenerge, serotoninerge und histaminerge Neuronen - und regulieren verschiedene Verhaltensweisen, u.a. fördert er den Wachzustand (vgl. oben) und wirkt appetitanregend (daher der Name: orexis = Verlangen, Appetit). Orexin wirkt anregend auf die Gehirnfunktion und gilt als aufmerksamkeitssteigernder Faktor; es stimuliert das ARAS.

Die für die Kontrolle des Schlafes bzw. Wachzustandes entscheidenden Neurone sind Teil eines modulatorischen Transmittersystems ( Abbildung). Noradrenerge (locus coeruleus) und serotoninerge Systeme (Raphekerne) sind im Wachzustand aktiv und halten diesen aufrecht; cholinerge Anteile sind teils im Wachzustand aktiv, teils unterstützen sie REM-Phasen.

Dieses modulatorische System kontrolliert das rhythmische Entladungsverhalten thalamischer Neurone und dadurch die EEG-Rhythmik. Für den Schlaf charakteristische Frequenzen gehen mit einer Blockade der Übertragung sensorischer Information auf den Kortex einher.
 

Abbildung: Schlafauslösende Systeme
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Schlafinduzierende Bahnen sind hauptsächlich GABAerg und hemmen die Aktivität des ARAS (aszendierenden retikulären Systems): Neurone aus den nuclei praeoptici (VLPO: ventrolateral, MNPO: median) projizieren auf das gesamte ARAS, solche aus der para-facialen Zone (PFZ) der medulla oblongata auf den parabrachialen Kern.
 
Zahlreiche VLPO-Neurone bilden auch das inhibitorische Peptid Galanin. Im lateralen Hypothalamus (LH) gibt es Neurone, die melaninkonzentrierendes Hormon (MCH) produzieren; sie fördern vermutlich REM-Schlaf, indem sie benachbarte orexigene Nervenzellen sowie solche im ventralen zentralen Höhlengrau (vPAG) hemmen (beide inhibieren REM-Schlaf).

Unten: Wechselseitige Flip-Flop-Hemmung zwischen schlafinduzierendem (nuclei praeoptici) und aktivierendem retikulären System (ARAS). LC = locus coeruleus, A1 = noradrenerge Neuronen, DR = dorsale Raphe, TMN = tuberomamillärer Kern, PB = nucl. parabrachialis.
 
Aktive schlafinduzierende Neurone inhibieren die Komponenten des ARAS und werden ihrerseits von den Neuronen des aktivierenden retikulären Systems gehemmt. Eines der beiden Systeme dominiert, Zwischenzustände werden rasch durchlaufen und dauern nur kurz

     Der parabrachiale Kernkomplex in der dorsolateralen Brücke (um den oberen Kleinhirnstiel gelegen, daher der Name) - gegliedert in eine mediale und eine laterale Gruppe - beeinflusst neben Wachheit (arousal) auch Körpertemperatur (Afferenzen von peripheren Thermorezeptoren, Efferenzen zur präoptischen Region), Blutzuckerspiegel (Hypoglykämieschutz) u.a.
 
     Melaninkonzentrierendes Hormon (Melanin-concentrating hormone MCH): Dieses orexigene Neuropeptid ist vor allem im Schlaf - den es anregt - aktiv. Orexin hingegen dominiert den Wachzustand.
  
Stabilisierung des Schlafzustandes: Monoaminerge und schlafinduzierende ventrolateral-präoptische (VLPO) Kerne stehen in wechselseitiger inhibitorischer Beziehung.

Die einseitige Aufschaltung orexinerger Neurone auf monoaminerge Zellen (und nur auf diese) stabilisiert einerseits das Wachsein, andererseits den Schlafzustand - und damit den "Kontrast" zwischen den beiden Zuständen (Flip-Flop-Modell, Abbildung).
 
 
Abbildung: Modell zur Umschaltung zwischen Schlaf und Wachzustand (flip-flop switch model)
Kombiniert nach Saper  CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Nature 2005; 437: 1257-63 und Morin CM, Drake CL, Harvey AG, Krystal AD, Manber R, Riemann D, Spiegelhalder K. Insomnia disorder. Nat Rev Dis Primers. 2015; 1: 15026
Durch wechselseitige Inhibition zwischen dem schlaffördernden ventrolateralen präoptischen Kern (ventrolateral preoptic nucleus VLPO) und anregenden monoaminergen Neuronengruppen - Raphekerne, locus coeruleus (LC), nucleus tuberomamillaris (TMN) - schaltet das System zwischen "wach" und "schlafend".
 
Links: Monoaminerge Neuronen hemmen die Zellen des präoptischen Kerns - unterstützt durch Orexin - und stabilisieren den Wachzustand.
 
Rechts: VLPO-Neurone hemmen monoaminerge und orexinproduzierende Neurone (ORX), welche ihrerseits nur die monoaminergen Neurone anregen (VLPO-Neurone haben keine Orexinrezeptoren). Diese Konstellation stabilisiert den Schlafzustand.

Die beiden Zustände - Wachsein und Schlafen - sind jeweils stabil (typischerweise für mehrere Stunden). Der Einfluss eines der beiden Systeme überwiegt die meiste Zeit, der Zwischenzustand des Umschaltens von Wach- zu Schlafzustand (und umgekehrt) geht rasch vonstatten und dauert jeweils sehr kurz. Vermutlich ist Orexin (=Hypocretin) für die Stabilisierung des Wachzustandes von großer Bedeutung (Fluip-flop-Mechanismen können instabil werden).
 
Zellen im lateralen Hypothalamus, die Orexin als Neurotransmitter nutzen (orexinerge Neurone), projizieren auf monoaminerge Zellenund unterstützen so dessen breite Weckfunktion. Auch unterdrückt Orexin den REM-Schlaf und regt Neuronen an, die bestimmte motorische Verhaltensmuster steuern. Orexinerge Nervenzellen werden von Neuronen angeregt, die unter dem Einfluss der zirkadianen Rhythmik stehen. Hier besteht auch ein Zusammenhang mit dem metabolischen Status (Orexin hat appetitsteigernde Wirkung).

 Die "Schlafneurone" des präoptischen Hypothalamus erhalten inhibitorische Projektionen von Neuronengruppen, die sie ihrerseits hemmen (u.a. aus dem nucl. tuberomamillaris, den Raphekernen und den nuclei coerulei). Diese Projektionen nutzen Histamin, Serotonin und Noradrenalin als Neurotransmitter. So lange der Mensch wach ist, "schweigen" die "Schlafneurone" der ventrolateralen präoptischen Region des vorderen Hypothalamus.

Vor dem Aufwachen (wie bei Steigerung der Aufmerksamkeit) beginnen monoaminerge Neuronen - locus coeruleus: noradrenerg, Raphekerne: serotoninerg, Tegmentum und basales Vorderhirn: cholinerg, nucleus tuberomamillaris: histaminerg- vermehrt zu feuern. All diese Neuronen projizieren auf Thalamus, Hirnrinde und auch andere Hirnregionen, deren Erregbarkeit sie steigern (langsame thalamische Entladungsrhythmen werden dabei gehemmt).
  
Schlaf und Lebensalter
  
Schlafdauer: Neugeborene schlafen ~18 Stunden am Tag; Erwachsene im Schnitt 7-8 Stunden (physiologische Spanne 5-10, individuell sehr verschieden); mit zunehmendem Alter nimmt die Schlafdauer typischerweise ab ( Abbildung). Die Periodik des Schlafmusters ist bei Kindern besonders deutlich ausgeprägt; im Alter nimmt dieses Muster an Klarheit ab.
 
 
Abbildung: Schlaf und Lebensalter
Nach Nicolau MC et al, Why we sleep: The evolutionary pathway to the mammalian sleep. Progr Neurobiol 2000; 62: 379-406
Die Schlafdauer nimmt mit dem Alter ab; die non-REM-Schlafdauer bis zu ~3 Lebensjahren etwas zu, dann ebenfalls ab

Neugeborene und Kleinkinder zeigen einen besonders hohen Anteil an REM-ähnlichem Schlaf - d.h. in einem Zustand, in dem das Gehirn aktiviert, die Muskulatur hingegen atonisch ist (gilt besonders ausgeprägt pränatal). Das fördert vermutlich einerseits die Gehirnentwicklung, schützt andererseits vor allzu intensiven Muskelzuckungen in utero.

Die Synchronisation des Schlafrhythmus mit Hell-Dunkelperioden erfolgt etwa im vierten Lebensmonat. Typisch für Fünfjährige sind 11, für Zehnjährige 10 Stunden Schlafdauer. Der Schlaf ist tief (hoher N3-Anteil). Mit zunehmendem Alter nimmt der Anteil an Tiefschlaf immer mehr ab, mit dem Pensionsalter kann der N3-Anteil ganz verschwinden, besonders bei Männern. Die Ursache ist unklar, wahrscheinlich nimmt die Effizienz der neuralen non-REM-Induktoren ab.
 
Schlafinduktoren
 
Zytokine    Adenosin    NO    Cortistatine    Melatonin
 
Neben äußeren (Ruhe, heiße Bäder, Dunkelheit) oder psychophysiologischen Faktoren (Entspannung, Sex) beteiligen sich verschiedene Mediatoren an der Bahnung zum Schlaf (Melatonin, Zytokine, Adsenosin, NO, Corticostatine):

Zytokine
 
Interleukin 1 wird im Gehirn (z.B. Gliazellen) und Immunsystem (z.B. Makrophagen) gebildet; seine Konzentration steigt im Wachzustand an und ist zu Beginn der Schlafphase am höchsten. Interleukin 1 intensiviert den Delta-Schlaf.
 
 
Abbildung: Schlaf fördert Konsolidierungsvorgänge im Gehirn und Immunsystem
Nach Besedovsky L, Lange T, Haack M. The Sleep-Immune Crosstalk in Health and Disease. Physiol Rev 2019; 99: 1325-80
Gedächtnisprozesse können sowohl im ZNS als auch im Immunsystem in drei Phasen gegliedert werden: Lernphase (encoding), Konsolidierung (consolidation) und Erinnerung (recall).
 
In der Lernphase wird Information gespeichert, auch im Immunsystem (z.B. durch Aufnahme von Pathogenen durch antigenpräsentierende Zellen).
 
Während der Konsolidierungsphase wird zunächst labile Information von ursprünglichen Speicherplätzen in ein Langzeitgedächtnis übergeführt, im Immunsystem z.B. Antigene durch antigenpräsentierende Zellen auf T-Zellen bzw. Gedächtniszellen übertragen. Der Konsolidierungsprozess wird vor allem durch Tiefschlaf gefördert.
 
In der Phase der Erinnerung kann die gespeicherte Information wieder aufgerufen werden, z.B. durch Aktivierung von Gedächtniszellen

Schlaf und Immunsystem beeinflussen einander gegenseitig. Entzündungsreaktionen können den Schlaf vertiefen oder auch stören; guter Schlaf fördert die Genesungsvorgänge, u.a. über Zytokine. Dabei kann man - wie bei der Neurophysiologie des Gedächtnisses - drei Phasen unterscheiden, die in diesem Fall zu einer schlafbedingten Verbesserung der Immunantwort führen ( Abbildung). Vor allem der traumlose Tiefschlaf scheint die Abwehrprozesse anzuregen.

 Aus Tierversuchen weiss man, dass Umweltreize wie Nahrungsaufnahme, Stress oder Pathogene (Bakterien, Viren) vom Immunsystem als DAMPs / PAMPs (damage / pathogen-associated molecular patterns) wahrgenommen werden. Diese aktivieren PRRs (pattern recognition receptors) auf Leukozyten, was zu inflammatorischen Reaktionen und Bildung von Schlafregulatoren wie IL1 und TNF führen (letztere induzieren NREM-Schlaf und können in höherer Dosis - bei Infektionen - REM-Schlaf unterdrücken).

Auch Prostaglandine (PGD2) können im Rahmen einer Immunantwort den Schlaf beeinflussen. Solche Mechanismen regen wahrscheinlich das Immungedächtnis an.
 
Adenosin
 
Adenosin gilt als schlaffördernder Faktor. Es tritt vermehrt bei körperlicher Aktivität und Energiemangel auf und reduziert über Wirkung an Adenosinrezeptoren (A1, A2A) an zahlreichen Neuronen die Erregbarkeit von Nervenzellen durch Öffnung von Kaliumkanälen. Astrozyten setzen Adenosin frei - vor allem im Wachzustand, wenn sie vermehrt Glykogen abbauen (was mit erhöhter Freisetzung von Adenosin einhergeht). Im Schlaf nimmt der extrazelluläre (synaptische) Adenosinpegel langsam wieder ab.
 
   Adenosin-Rezeptorblocker (Methylxanthine) wirken anregend auf Nervenzellen, indem sie diesen inhibitorischen Effekt durch Adenosin blockieren.

Adenosin wirkt ermüdend und schlafauslösend; es hemmt die Aktivität anregender Neurone im Hirnstamm (serotoninerg: Raphekerne; noradrenerg: locus coeruleus; u.a.). Die extrazelluläre Adenosinkonzentration in Teilen des Gehirns, die einen Konnex zur Schlaf-Wach-Steuerung haben, steigt mit zunehmender Wachdauer an; im Schlaf nimmt sie kontinuierlich ab.

Wahrscheinlich erhöht in diesen Hirnregionen neuronale Aktivität (im Wachzustand) den Adenosinspiegel und hemmt dadurch diffus-modulierende (cholinerge, noradrenerge, serotoninerge) Neuronen, die den Wachzustand aufrechterhalten (Ermüdung).
 
Stickstoffmonoxid
 
NO-Synthase ist in cholinergen (wachheitsfördernden) Neuronen des Hirnstamms besonders aktiv. Schlafmangel erhöht die NO-Konzentration im Gehirn. NO regt die Bildung von Adenosin an und wirkt auf diesem Wege ermüdend und schlafauslösend.
 
Cortistatine
 
Die somatostatinähnlichen Neuropeptide  Cortistatin 14, 17 und 29 werden von inhibitorischen Neuronen in der Großhirnrinde exprimiert. Cortistatin-17 wirkt an Rezeptoren in Mandelkernen, Hippokampus und Großhirn und fördert den Tiefschlaf. Es dämpft - ähnlich Somatostatin - die neuronale Aktivität, der tiefschlaf-fördernde Effekt beruht wahrscheinlich auf der Bremsung (cholinerger) exzitatorischer Effekte im Kortex.
 
Zirbeldrüse und Melatonin
Das Tryptophanderivat Melatonin wird in der Epiphyse (glandula pinealis, Zirbeldrüse ) gebildet, Noradrenalin (sympathische Fasern aus dem oberen Zervikalganglion) regt seine Synthese an - insbesondere nachts: Die Produktion unterliegt einem zirkadianen Rhythmus - nachts ist sie hoch, tagsüber gehemmt.

Licht im Blaubereich (nicht längerwellig, d.h. über ~500 nm) unterdrückt die Melatoninsynthese (fotosensitive Ganglienzellen).
 
 
Abbildung: Helligkeit hemmt die Melatoninproduktion
Kombiniert nach Vorlagen in Deniz O.G., Turkmen A.P., Onger M.E., Altunkaynak B.Z., Kaplan S. (2016) Melatonin and Melatonin Receptors in Neuroprotection. In: López-Muñoz F., Srinivasan V., de Berardis D., Álamo C., Kato T. (eds) Melatonin, Neuroprotective Agents and Antidepressant Therapy. Springer, New Delhi;  und  Litwack G, Metabolism of Amino Acids. In: Human Biochemistry, 2018 Elsevier Inc.
Fotosensitive Ganglienzellen regen bei Lichteinfall auf die Netzhaut (Wellenlänge <500 nm) über den tractus retinohypothalamicus den nucl. suprachiasmaticus glutamaterg an. Dieser projiziert GABAerg auf das obere Zervikalganglion und hemmt es.
  
Das obere Zervikalganglion regt die Melatoninproduktion in der Epiphyse (Zirbeldrüse) α-und ß-noradrenerg an, die Wirkung erfolgt über Enzyme (HIOMT, Hydroxyindol-O-Methyltransferase; NAT, N-Acetyltransferase).
  
Auf diesem Wege supprimiert Licht die Melatoninausschüttung. Melatonin seinerseits aktiviert Neuronen im nucl. suprachiasmaticus über Melatoninrezeptoren (MT1 und MT2)

  Melatonin wird scherzhaft als "Dracula unter den Hormonen" bezeichnet, weil es in der Dunkelheit auftritt und bei Lichteinfall verschwindet.
Die Epiphyse (Zirbeldrüxe, glandula pinealis) ist ein Teil des Zwischenhirns, sie wiegt weniger als ein halbes Gramm. Ihre Aktivierung durch Lichtreize erfolgt über komplexe Verschaltung: Von der Netzhaut über den Sehnerv zum Hypothalamus (nucl. suprachiasmaticus als chronobiologisches Zentrum), von hier zum nucl. paraventricularis, wo absteigende Fasern zum Rückenmark ihren Ursprung haben und zum nucl. intermediolateralis des oberen Brustmarks ziehen; von hier weiter zum ggl. cervicale superius und schließlich zur Epiphyse -   Abbildung oben).
 
Die Zirbeldrüse bildet - abhängig von der Helligkeit der Umgebung - das schlaffördernde Melatonin
 
Melatonin hat schlafinduzierende Wirkung und wirkt auch als Antioxidans. Bei der Passage durch die Leber werden etwa 90% des Melatonins abgebaut, geringe Mengen werden mit Speichel und Harn ausgeschieden.
Galen von Pergamon lokalisierte die Epiphyse (Zirbeldrüse) korrekt im Gehirn als direkt hinter dem III. Ventrikel gelegene zapfenförmige Struktur. René Descartes vermutete in der Epiphyse eine Art Reflexzentrum, das (wie er irrigerweise annahm) nur beim Menschen vorhanden und als Begegnungsstätte von Körper (materiell) und Geist (nichtmaterielle Seele - Dualismus) ein Zentrum für das Bewußtsein sei. Aaron Lerner entdeckte im Gewebe von Epiphysen Melatonin und MSH (Intermedine / Melanotropine).
  
  Schlafstadien
Über die Entstehung synchronisierter Entladungen im Kortex und des EEG s. dort
 
Schlafphasen sind nach dem EEG-Bild definiert, wobei zwischen "orthodoxem" und "paradoxem" Schlaf unterschieden wird: Der non-REM-Schlaf (orthodoxer Schlaf, Tiefschlaf, NREM-Schlaf) baut sich mit dem Einschlafen bzw. zunehmender Schlaftiefe stufenweise auf. Er wird unterbrochen durch Phasen des REM-Schlafes ( Abbildung).

Je tiefer der Schlaf, desto weniger Sinnesinformationen dringen in die subkortikale Bearbeitung ein und machen sich im EEG-Muster bemerkbar. Im Tiefschlaf oszillieren die thalamischen Rhythmusgeber mit niedriger Frequenz (burst mode). Träume treten meist im REM-Schlaf auf.
 
 
Abbildung: Elektrophysiologische Muster von Wachsein bis Tiefschlaf
Nach Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Oben: Hypnogramm einer gesunden jungen Person. REM-Phasen treten etwa alle 90 Minuten auf, ihre Dauer nimmt mit der Schlafzeit zu. N = non-REM-Phasen (1-3)
Unten: Polysomnogramm.
 
    Stadium N1 (Einschlafen) ist charakterisiert durch langsame sinusähnliche Augenbewegungen, Abnahme der EEG-Frequenz und Muskelaktivität;
 
    Stadium N2 (mitteltiefer Schlaf) durch Schlafspindeln (12-14 Hz, bis 3/min) und K-Komplexe (bis 0,2 mV Amplitude);
 
    Stadium N3 (Tiefschlaf) durch δ-Wellen (0,5-3/s) im EEG (slow-wave-sleep SWS) und weiteres Absinken des Muskeltonus (Atonie).
 
    In den ersten Stunden des Nachtschlafs kann auch ein besonders tiefes Stadium N4 auftreten (in der Abbildung nicht gezeigt).
 
Im REM-Schlaf gleicht das EEG demjenigen im Wachzustand, es treten rasche Augenbewegungen auf, die Skelettmuskulatur ist ansonsten völlig entspannt. Die Zacken in der EMG-Spur in der Abbildung sind EKG-Signale (QRS-Komplex)

Im Zustand des "Dösens" dominieren α-(alpha-)Wellen (wach / müde), die Frequenz beträgt 8 bis 13 Wellen pro Sekunde. Im leichten Schlaf treten ϑ-(theta-)Wellen (4-7/s) auf, die Aktivität des Anregungssystems im Hirnstamm nimmt ab.

Im mitteltiefen Schlaf treten Schlafspindeln (zyklisches Abschwellen / Abflauen von Oszillationen mit 12-14 Hz Frequenz, etwa 3 Spindeln pro Minute) und K-Komplexe auf, letztere stehen mit Sinneseindrücken in Zusammenhang, die vom Gehirn in diesem seichten Schlafstadium noch (unbewusst) verarbeitet werden.

Im Tiefschlaf treten δ-(delta)-Wellen (0,5-3/s) auf, thalamische Neurone befinden sich jetzt im "burst mode" mit spontanen Aktionspotentialsalven (nicht mehr im kontinuierlich aktiven "relay mode", der für normale Aufmerksamkeit im Wachzustand typisch ist). In diesem Zustand werden sensorische Eingänge zum Kortex kaum noch "durchgestellt", die Weckschwelle ist hoch.
 
Im Tiefchlaf tritt im EEG ein δ-Rhythmus auf (0,5 bis 3 Wellen pro Sekunde)
 
Rhythmus
 		Frequenz
(Wellen pro Sekunde)
ß
 14 - 30
α
 8 - 13
ϑ
 4 - 7
δ
 10,5 - 3
 
Langsamer, regelmäßiger Delta-Rhythmus (niederfrequente thalamische Entladungen blockieren die Übermittlung sensorischer Information an den Kortex).
   
 
Abbildung: Entstehung oszillatorischer Rhythmen im Non-REM-Schlaf
Nach Hobson JA, Pace-Schott EF. The cognitive neuroscience of sleep: neuronal systems, consciousness and learning. Nature Rev Neurosci 2002; 3: 679-93
Neurone im retikulären Thalamus senden GABAerge (hemmende, hyperpolarisierende) Impulse an andere Thalamuskerne, die Mehrzahl der thalamokortikalen / kortikothalamischen Neurone sind glutamaterg (anregend, depolarisierend).
  
Gezeigt sind intrazelluläre Ableitungen. Im Uhrzeigersinn von oben:
 
→ Effekt der Aktivität thalamokortikaler auf kortikothalamische Neurone. a = antidrome, o = orthodrome Aktionspotentiale
 
→ Effekt der Aktivität kortikothalamischer auf thalamokortiokale Neurone. LTS = low-threshold spike
 
→ Effekt der Aktivität cholinerger Hirnstammneurone auf thalamokortikale Neurone (Depolarisierung)
 
→ Effekt der Aktivität cholinerger Hirnstammneurone auf thalamische nucleus-reticularis-Neurone (Hemmung)
 
→ Effekt der Aktivität kortikothalamischer auf thalamische nucleus-reticularis-Neurone (oszillatorische Anregung)

Non-REM- Schlaf wird durch Absinken der Aktivität im aktivierenden retikulären System des Hirnstamms eingeleitet. Der Parasympathikustonus ist während dieser Schlafphase hoch, Blutdruck und Herz- sowie Atemfrequenz sind niedrig.
 
Im (Non-REM-) Schlaf sind Blutdruck, Puls- und Atemfrequenz niedriger als im Wachzustand

Der systolische Druck ist bei gesunden Personen nachts niedriger als am Tag
 
Tiefschlafphasen sind zu Beginn des Nachtschlafs am ausgeprägtesten und längsten. Anders als der REM-Schlaf ist der orthodoxe Schlaf frei von Träumen. (Falls hingegen Somnambulismus - Schlafwandeln - auftritt, dann während Tiefschlafphasen, nicht im REM-Schlaf.)

Man vermutet, dass der orthodoxe Schlaf u.a. dem Abbau schlafinduzierender Substanzen dient. Zahlreiche Gene werden mit zunehmendem Wachzustand, andere im Schlaf induziert. Längere Wachperioden führen beispielsweise zur steigenden Bildung von Chaperonen (Faktoren, welche die korrekte Faltung neu synthetisierter Proteine in der Zelle unterstützen). Die Zahl fehlgebildeter Proteine nimmt mit der Dauer des Wachzustandes zu.
  
REM-Schlaf

Der REM-Schlaf (rapid eye movements, "paradoxer" Schlaf, weil die Weckschwelle trotz desynchrinosiertem EEG hoch bleibt) macht (bei erwachsenen Personen) insgesamt ~20% der gesamten Schlafdauer aus. Er tritt etwa alle 90 Minuten auf und ist gekennzeichnet durch Träume, Beta-Rhythmen treten auf. Die vegetative Aktivität schwankt stark; insgesamt ist der Sympathikustonus hoch (Tachykardie, Blutdruckanstieg, erhöhte Atemfrequenz). Gleichzeitig können aber auch parasympathische Reaktionen auftreten (Schlafmiosis, Klitoris- bzw. Peniserektion - ohne Zusammenhang mit sexuellen Trauminhalten).
 
Im REM-Schlaf steigen Herzfrequenz und arterieller Blutdruck an
 
Während dieser Zeit nimmt die Aktivität des Frontalhirns ab, diejenige des limbischen Systems zu.
 
 
Abbildung: Ein- und Ausschalten des REM-Schlafs
Nach Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Das Umschalten zwischen den beiden Schlafmustern erfolgt durch Neurone im Hirnstamm.
 
Das Einschalten des REM-Schlafs erfolgt in der sub-coeruleären Region (ventral des nucl. coeruleus), deren glutamaterge "REM-on"-Neurone projizieren auf Hirnstamm (wo sie motorische und autonome Manifestationen des REM-Schlafs steuern) und Vorderhirn (hier vermitteln sie Verhaltens- und EEG-Komponenten des REM-Schlafs).
 
Deszendierende Projektionen in medulla oblongata und Rückenmark (hellblau) regen inhibitorische Interneurone an und hyperpolarisieren (inaktivieren) dadurch motorische Vorderhornzellen.
 
Die REM-on-Neurone werden vom ventrolateralen zentralen Höhlengrau GABAerg inhibiert ("REM-off"-Neurone); die Hemmung erfolgt wechselseitig (Flip-Flop-Mechanismus). Zusätzlich wird der REM-Generator aus dem pedunculopontinen und laterodorsalen tegmentalen Kern (cholinerg) angeregt, durch Projektionen aus dem locus coeruleus (noradrenerg) und den Raphekernen (serotoninerg) gehemmt.
 
Das REM-off-Gebiet wird vom Vorderhirn (orexinerg) angeregt (Verlust orexigener Neurone kann plötzliches Auftreten von REM-Schlaf bewirken) und vom ventrolateralen nucl. praeopticus (VLPO) GABAerg / galaninerg sowie vom Hypothalamus (MCHerg) inhibiert

Unmittelbar vor dem Einsetzen des REM-Schlafs verändert sich das Gleichgewicht der Aktivitäten im Hirnstammsystem: Noradrenerge und serotoninerge Impulse (locus coeruleus, Raphekerne) verschwinden fast vollständig, cholinerge nehmen hingegen zu.

Die einseitige Acetylcholinwirkung auf das Großhirn dauerdepolarisiert thalamische Projektionsneurone und begünstigt das Auftreten von REM-Phasen (wachähnlicher Zustand). Muskarinische Rezeptoren im Kortex werden angeregt, was synaptische Muster im ß-Rhythmus begünstigt - dies erklärt die "paradoxe" Kombination von hohen Frequenzen im EEG bei gleichzeitig hoher Weckschwelle.
 
Im REM-Schlaf ist die mittlere Frequenz der EEG-Wellen höher als im non-REM-Schlaf
 
Gleichzeitig werden spinale Motoneurone aktiv unterdrückt, was den "gelähmten" Zustand erklärt, in dem man die Trauminhalte nicht motorisch "ausleben" kann - die Muskelatonie schützt vor unkontrollierten Bewegungsabläufen. Diese Unterdrückung erfolgt durch deszendierende glutamaterge Projektionen aus der subcoeruleären Region ( Abbildung) auf inhibitorische Interneurone im Rückenmark; diese hyperpolarisieren motorische Vorderhornzellen und stellen dadurch die Muskeln still (Atonie).
 
REM-Schlaf verursacht eine starke Erniedrigung des Muskeltonus (Atonie)
 
(Störung dieser REM-Atonie - mit gefährlichen Bewegungsausbrüchen - wird als REM sleep behavior disorder bezeichnet.)
 
     Während einer REM-Phase (Dauer ~10-50 min, am längsten gegen Ende der Nachtschlafperiode) treten häufig Träume auf. Diese Phasen sind durch rasche Augenbewegungen (REM) gekennzeichnet. Im REM-Schlaf leitet der Thalamus sensorische Information nicht zum Kortex weiter; der präfrontale Kortex ist außer Funktion (Realitätskonnex inaktiv, irrationale, schwer deutbare Trauminhalte).

Der parietale Kortex nimmt an der Bewegungssteuerung nicht teil; der visuelle Kortex erzeugt visuelle Erlebnisse ohne Input vom Auge; und die Amygdala steuert emotionale Inhalte bei.

Der REM-Schlaf scheint zur Konsolidierung prozeduraler Gedächtnisinhalte beizutragen. Einer Theorie zufolge stammen die Impulse zur Traumentstehung aus dem Hirnstamm (pons) und diese regen im Kortex Assoziationen an, welche dann Traumbilder zusammenstellen (Aktivierungs-Synthese-Hypothese).





In westlichen Ländern leidet jede fünfte Person unter Schlafstörungen. Die neurophysiologischen Hintergründe sind nicht bekannt. Patienten mit chronischen Schlafstörungen (insomnia) zeigen eine erhöhte Aktivität des ARAS (PET) und zeigen höherfrequente Anteile im EEG, ähnlich wie im Wachzustand.

Man unterscheidet
 
     Insomnien (Ein- und Durchschlafstörungen, z.B. Schlafapnoe)
 
     Parasomnien (Verhaltensauffälligkeiten während des Schlafs, z.B. Schlafwandeln)
 
     Hypersomnien (Schlafsucht, z.B. Narkolepsie)
 
     Gestörte Schlaf-Wach-Rhythmen (z.B. Schichtarbeit, Jet-Lag)

Schlafentzug hat gravierende Folgen. Entzug von Non-REM-Schlaf kann zu Hypothermie und (enteralen) bakteriellen Infektionen führen.

Schlaf ist für den Körper lebenswichtig; Schlafentzug für ≥2 Wochen führt im Tierversuch zu Multiorganversagen und ist letal. Die Gründe sind komplex, es wird vermutet, dass das Immunsystem unter solchen Bedingungen versagt.

Schädigungen im Bereich des Hirnstamms - hier befinden sich vegetative Integrationszentren wie die formatio reticularis - können zu schlafähnlichen Zuständen oder Koma führen.
 

 
     Schlaf tritt in einem Rhythmus auf, der vom nucleus suprachiasmaticus vorgegeben wird. Die Periodizität wird von der Belichtung von Melanopsin in der Netzhaut synchronisiert, deren Ganglienzellen auf den nucleus suprachiasmaticus glutaminerg projizieren. Der nucleus suprachiasmaticus beeinflusst den Schlaf - wie auch Körpertemperatur, endokrine Aktivität u.a. - über Projektionen auf Hypothalamus und  mediale präoptische Region
 
     Mehrere interagierende Hirnregionen steuern das Schlafgeschehen:
 
   --  Das basale Vorderhirn lässt Tiefschlaf (slow-wave sleep) zu, wenn es nicht aus dem Hirnstamm zu Wachsein und Aufmerksamkeit angeregt wird, und inhibiert seinerseits das Arousal-System im Hirnstamm
 
   --  Die formatio reticularis aktiviert das Vorderhirn (arousal); seine Blockade führt zu Tiefschlaf
 
   --  Ein pontines System in der subcoeruleären Region kann REM-Schlaf (rapid eye movements) triggern. Es projiziert glutamaterg in die medulla oblongata und aktiviert dort GABA- und glyzinerge Neurone, deren Axone motorische Vorderhornzellen im Rückenmark hemmen (Muskelatonie).
 
   --  Neurone des lateralen Hypothalamus nutzen Orexin als Neurotransmitter, mit dem sie das monoaminerge Wecksystem anregen, den REM-Schlaf unterdrücken und motorische Verhaltensmuster steuern. Ohne Orexinwirkung kommt es zu Narkolepsie
 
     Monoaminerge (weckende: noradrenerg, serotoninerg, cholinerg) und schlafinduzierende ventrolateral-präoptische Kerne hemmen sich gegenseitig. Vor dem Aufwachen oder bei Steigerung der Aufmerksamkeit beginnen monoaminerge Neuronen vermehrt zu feuern und regen Thalamus und Hirnrinde an
 
     Schlafinduzierend wirken Interleukin 1 (Gliazellen), Melatonin (Zirbeldrüse), Adenosin (Belastung), Stickstoffmonoxid (Schlafmangel), Cortistatine (Großhirnrinde)
 
     Der non-REM-Schlaf (orthodoxer Schlaf, Tiefschlaf, NREM-Schlaf) baut sich mit zunehmender Schlaftiefe stufenweise auf: α-Wellen treten beim Dösen auf, ϑ-Wellen im leichten Schlaf, δ-Wellen im Tiefschlaf. In diesem Stadium blockieren niederfrequente thalamische Entladungen die Übermittlung sensorischer Information an den Kortex
 
     Im Non-REM-Schlaf sind Blutdruck, Puls- und Atemfrequenz niedriger als im Wachzustand
 
     Im REM-Schlaf steigen Herzfrequenz und arterieller Blutdruck bei minimalem Muskeltonus an, die mittlere Frequenz der EEG-Wellen ist höher als im Tiefschlaf. Während REM-Phasen treten häufig Träume auf. Der Thalamus leitet sensorische Information nicht zum Kortex weiter; der präfrontale Kortex ist außer Funktion
 

 




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