Integrative Funktionen des Nervensystems, Physiologie des Verhaltens

Hirnentwicklung, neuronale Plastizität und Lernen
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay
(Endo)Cannabinoide: ἔνδον = innen, cannabis sativa = Hanf
Engramm: ἔν = hinein, γράμμα = Geschriebenes
Korsakoff-Syndrom: Sergei Korsakow
Netrine: netr (Sanskrit) = Führer
Papez-Kreis: James Papez
Reelin: Nach dem torkelnden (to reel) Gang Reelin-mutierter Mäuse
Schaffer-Kollaterale: Károly Schaffer
Semaphorine: σημα = Zeichen, φορός = Träger
Wernicke-Enzephalopathie: Carl Wernicke


Sinnesmeldungen werden in zuständigen Rindengebieten für Sekundenbruchteile als sensorisches Gedächtnis gespeichert. Anschließend halten Neuronengruppen im Präfrontalhirn Gedächtnisinhalte über reziproke Verbindungen mit sekundären Rindenfeldern verfügbar (Kurzzeitgedächtnis), während Verbindungen zur formatio reticularis zusätzlichen Informationsfluss über den Thalamus reduzieren und die Kapazität des Kurzzeitgedächtnisses limitieren (Fokussierung der Aufmerksamkeit).

Ein Teil der im Kurzzeitgedächtnis gehaltenen Information wird dann dauerhaft gespeichert (Langzeitgedächtnis). Dieses teilt man ein in ein

   -- deklaratives (explizites, bewusstes) Gedächtnis, vorwiegend im Temporallappen (Hippokampus) gespeichert (semantisch - Fakten, Bedeutungen; episodisch - was, wann, wo, warum), und ein

   -- nicht-deklaratives (implizites), das sich an das "wissen, wie" erinnert. Das prozedurale Gedächtnis betrifft motorische Fertigkeiten und wird vorwiegend vom Striatum gespeichert (das Kleinhirn verwaltet motorische Reflexe).

Der Hippokampus speichert mit Hilfe reziproker Verbindungen mit dem gyrus parahippocampalis kontextuelle und episodische Gedächtnisinhalte und baut deklaratives Gedächtnis auf. Dazu bedarf es synaptischer Verstärkungen und Neubildungen (lernfähige Kreisschaltungen).

Glutamatrezeptoren (NMDAR) spielen für die Gedächtnisbildung eine Schlüsselrolle: Sie sind "Koinzidenzdetektoren" - sie öffnen, wenn sowohl der präsynaptische als auch der postsynaptische Teil der Synapse gleichzeitig oder knapp nacheinander aktiviert wird. Je häufiger das vorkommt, desto intensiver ist der synaptische Effekt (spike-timing dependent plasticity).

Längerfristige Veränderungen können sowohl im Sinne einer Verstärkung (Langzeitpotenzierung) oder Abschwächung der Synapsenwirkung erfolgen (Langzeitdepression).


Entwicklung Kurz- und Langzeitgedächtnis  Hippokampus und Erinnerung Synaptische Plastitzität, Langzeitpotenzierung / Langzeitdepression
  

Bis zum 5. Schwangerschaftsmonat bildet der Fetus besonders viele neue Neurone aus (pro Minute bis zu eine Viertelmillion). Damit ihre Axone zu ihren Zielneuronen finden, muss eine räumlich-zeitlich abgestimmte Expression molekularer Signale stattfinden:

  Netrine sind lamininähnliche Proteine, die für das richtige Auswachsen embyonaler Neurone sorgen

  Semaphorine haben verschiedene Steuerungsfunktionen auf Nerven- und andere Zellen

  Zelladhäsionsmoleküle helfen bei der gegenseitigen Fixierung von Leit- und geführten Zellen.
 
Bei der Geburt ist bereits der vollständige Satz von ≈100 Milliarden Nervenzellen gegeben, die Vernetzung untereinander muss sich allerdings über viele Jahre weiterentwickeln.
 

>Abbildung: Anteile des limbischen Systems
Nach einer Vorlage in easynotecards.com

Links okzipital, rechts frontal

 
Man unterscheidet - nach der Dauer - mehrere Arten von Gedächtnis:

  Information von den Sinnesorganen gelangt zunächst in das Kurzzeitgedächtnis:

  Im sensorischen Gedächtnis werden Sinnesmeldungen für einige Sekundenbruchteile gespeichert. Man schätzt, dass für einen Erinnerungsvorgang 10 bis 100 Millionen Nervenzellen aktiviert werden. Dabei wird z.B. ein visuelles Informationspaket, das im Okzipitallappen (Sehrinde) auftaucht, parietal auf "wo" und temporal auf "was" analysiert, bevor es weiter zum Präfrontalhirn gelangt, wo das Kurzzeitgedächtnis verwaltet wird.
 
Das Eintreffen aktueller
Gedächtnisinhalte im Präfrontalkortex ruft hier bestimmte Neuronengruppen auf den Plan, deren tonische Aktivität über reziproke Verbindungen mit  sekundären Rindenfeldern die Repräsentation der betreffenden Gedächtnisinhalte verfügbar halten. Dabei sorgen direkte Verbindungen der präfrontalen Rinde zur formatio reticularis dafür, dass der Informationsfluss über den Thalamus währenddessen gedämpft wird (limitierte Kapazität des Kurzzeitgedächtnisses). Insgesamt ermöglicht diese Fokussierung selektive Aufmerksamkeit.

Diese Fähigkeiten entwickeln sich zusammen mit dem Präfrontalhirn; das bewusste Arbeitsgedächtnis beginnt 7-12 Monate postpartal aufzutreten und ist erst bei Adoleszenten voll vorhanden. Störungen bedingen leichte Ablenkbarkeit, verminderte Speicherkapazität und erschwertes Lernen.


Ein Teil der im Kurzzeitgedächtnis gehaltenen Information
 
  gelangt (durch Verbalisierung?) ins primäre Gedächtnis, das Information für kurze Zeit speichert (z.B. Autonummer) und allenfalls ins Langzeitgedächtnis überführt ("Auswendiglernen").
 
  Das sekundäre Gedächtnis hat große Kapazität und speichert Information von einigen Minuten bis zu vielen Jahren. Der Zugriff zu seinen Inhalten kann länger dauern (”Einfallen“ z.B. von Prüfungsstoff durch ”Nachdenken“).
  
  Das tertiäre Gedächtnis (speichert lebenslang) ist durch sehr raschen Zugriff gekennzeichnet (kein langes Nachdenken nötig, z.B. eigener Name).
 

Abbildung: Formen (und Sitz) des Langzeitgedächtnisses
Nach einer Vorlage in Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (eds): Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000


Das Langzeitgedächtnis wird in einen deklarativen und einen nicht-deklarativen Anteil unterteilt (Abbildung):

  Deklaratives (explizites, bewusstes) Gedächtnis ermöglicht die bewußte Wiedergabe von Fakten und Episoden ("wissen, dass"). Diese Inhalte werden vorwiegend im Temporallappen gespeichert (elektrische Reizung des Temporalhirns kann vergessen geglaubte Erinnerungen auslösen). Beidseitige Läsionen des Hippokampus führen zu antegrader Amnesie, d.h. neue Gedächtnisinhalte können nicht mehr gespeichert werden. Sitz des deklarativen Gedächtnisses ist auch der Hippokampus.

Man unterscheidet weiters ein semantisches (konzeptbasiertes: Fakten, Bedeutungen) von einem episodischen (autobiografischen: Kontext - was, wann, wo, warum) Gedächtnis.

  Nicht-deklaratives (implizites, nicht-bewusstes) Gedächtnis ermöglicht, zu "wissen, wie". Unbewusste Hinweisreize (Priming, Bahnung: Ein Reiz - Wort, Bild, Geruch u.a. - aktiviert assoziativ implizite Gedächtnisinhalte) werden im gesamten Neokortex verwaltet; klassische Konditionierung betrifft motorische Reflexe (Kleinhirn) und emotionale Reaktionen (Mandelkerne); und das prozedurale Gedächtnis hat Bewegungsabläufe (motorische Fertigkeiten) vorwiegend im Striatum gespeichert.
  


 
Welche neurophysiologischen Vorgänge erlauben es dem Gehirn, neu ankommende Information zu speichern und Gedächtnisinhalte sinnvoll zu organisieren? Dazu ist die Funktionsweise eines Teils des limbischen Systems besonders aufschlussreich, das beim Wiedererkennen und Merken neuer Eindrücke eine herausragende Funktion hat: Die Arbeitsweise des Hippokampus.


<Abbildung: Modellnetzwerk für Gedächtnisbildung: Der Hippokampus
Nach einer Vorlage in Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th Ed Williams & Wilkins 2015

Im Hippokampus sind zwei Schichten grauer Substanz umeinandergewickelt: Der gyrus dentatus und das Ammonshorn (Cornu Ammonis, CA). Letzteres enthält Neuronen, die mit CA1 bis CA4 klassifiziert werden.

1: Der Eingang in das System sind Axone aus dem entorhinalen Kortex (Perforansfasern), diese projizieren auf Neurone (granuläre Zellen) des gyrus dentatus. Die Axone der Dentatuszellen projizieren auf
CA3-Zellen im Ammonshorn (2). Deren Axone ("Moosfasern") wiederum ziehen über den Fornix aus dem Hippokampus; Kollateralen davon ("Schaffer-Kollateralen") schalten auf andere - CA1-Neurone - im Ammonshorn (3).

Neben exzitatorischen Neuronen finden sich überall verschiedene hemmende Interneurone, die Vorwärts- und Rückwärts-Hemmung aufbauen und rhythmische Aktivitätsmuster generieren. Modifikationen sind jederzeit möglich, die Verbindungen dynamisch veränderbar. Synaptische Plastizität ist überall im Gehirn nachweisbar, sie ist an der CA3-CA1- Synapse besonders intensiv untersucht worden

Der Hippokampus ist unverzichtbar für die Bildung und Rekapitulation räumlicher, kontextueller und episodischer Gedächtnisinhalte. Er tut dies, indem er vom entorhinalen Kortex des gyrus parahippocampalis zugeleitete (<Abbildung) räumlich organisierte sensorische Information kontextspezifisch repräsentiert. Ohne seine Aktivität gibt es kein deklaratives Gedächtnis, sind das Selbst und seine Umgebung betreffende Fakten nicht aufrufbar.

Der Hippokampus nimmt eine zentrale Stellung für Verbindungen ein, die zum Entstehen von Erinnerung notwendig sind. Er verfügt über reziproke Verbindungen mit dem parahippokampalen Kortex, der aus so gut wie allen kortikalen Assoziationsarealen Informationen über die aktuelle Situation der Person erhält.

Der Gedächtnisbildung liegen synaptische Verstärkungen und Neubildungen zugrunde, die durch lernfähige Kreisschaltungen ermöglicht werden, wie sie im Hippokampus besonders deutlich werden (<Abbildung). Der entorhinale Kortex sendet Fasern ("Perforansfasern") zu Neuronen der Hippokampusformation. Von hier geht es zu granulären Zellen im gyrus dentatus → Moosfasern zu CA3-Zellen → Schaffer'sche Kollateralen zu CA1-Zellen → Fasern zu Subiculum → Fasern zu entorhinalem Kortex (Kreisschaltung). CA3-Zellen haben auto-assoziative Verstärkungskollateralen.

In einer typischen in-vivo-Versuchssituation bewirkt wiederholte (alle ≈10 Sekunden) künstliche (elektrische) Reizung einer einzelnen Schaffer'schen Kollaterale (präsynaptisch) an einer zugeordneten CA1-Zelle (postsynaptisch) immer wieder EPSPs identer Stärke (kein Lerneffekt). Depolarisiert man hingegen das CA1-Neuron über einen zusätzlichen Reiz, nimmt die EPSP-Amplitude bei gleichzeitiger Reizung der Schaffer'schen Kollaterale deutlich zu (Langzeitpotenzierung - s. weiter unten).
 
Input-Spezifität: Der Lernvorgang am CA1-Neuron betrifft nur den trainierten Synapsenapparat: Wiederholte Reitung anderer Eingänge an die CA1-Zelle haben auf die synaptische Kapazität des konditionierten Systems keinen Einfluss.

Zirkuläre Verschaltungen ("Papez-Kreise"): Kreisschaltungen sind z.B.
Hippocampus → Fornix → Mamillarkörper → fasciculus mamillothalamicus → nuclei anteriores thalami → tractus thalamocingularis → gyrus cinguli → Hippokampus, wie z.B. zu granulären Zellen im gyrus dentatus zu Moosfasern zu CA3-Zellen und schließlich Schaffer'schen Kollateralen zu CA1-Zellen.

Regenerierung des Neuronenpools: Der Hippokampus bildet laufend neue Neurone - die jungen Nervenzellen sind außerordentlich erregbar und bilden zahlreiche synaptische Kontakte aus, die der Ausbildung neuer Engramme dienen. Dazu synchronisieren sich Zellen des Hippokampus und der parahippokampalen Region, es bilden sich Zellgruppen aus, die aufgrund der Organisation ihrer synaptischen Verbindungen komplexe Gedächtnisfunktionen erfüllen (z.B. Ortserkennung: Ortszellen, Ortsfelder).

Versuchstiere mit genetisch veränderten Komponenten der zur Ausprägung von Erinnerung und Gedächtnis nötigen Elemente (z.B. mutierte Calmodulinkinase CaMKII, s. Abbildungen unten) sind zu entsprechenden Erinnerungen (z.B. räumliche Orientierung) nicht mehr fähig.
 

>Abbildung: Subiculum und hippokampales Systems
Nach: Zhang XM & Zhu J, Kainic Acid-Induced Neurotoxicity: Targeting glial responses and glia-derived cytokines. Curr Neuropharmacol 2011; 9: 388-98

Das Subiculum liegt zwischen gyrus dentatus und entorhinalem Kortex und verbindet den Hippokampus mit dem gyrus parahippocampalis; vermutlich trifft es die endgültige Entscheidung über die Informationsverwaltung des Hippocampus. Dessen Rindengebiete werden - nach den vorwiegenden Zellen - mit CA1 bis CA4 bezeichnet (CA, Cornu Ammonis). Mit dem entorhinalen Kortex bestehen sowohl afferente als auch efferente Verbindungen

Vom Ammonshorn ziehen Bahnen zum Subiculum (>Abbildung) und von dort zum entorhinalen Kortex. Die Funktion solcher Verschaltungen ist einerseits die Etablierung von Gedächtnisspuren (synaptische Potenzierung), andererseits Musterabgleichung und Erinnerung an bereits gespeicherte Gedächtniselemente.



 
Der führende exzitatorische Transmitter im Gehirn ist Glutamat, und das glutaminerge System verfügt über erstaunliche Dynamik. So weiß man, dass Glutamatrezeptoren einem intensiven Austausch unterliegen - man schätzt, dass sie pro Stunde mehrmals recycelt werden (im Synapsenbereich endozytiert und durch Exozytose wieder in die postsynaptische Membran eingelagert).

Dieses Gleichgewicht kann Veränderungen unterliegen, wodurch die Synapsenwirkung verstärkt oder abgeschwächt wird (synaptische Plastizität):

  Werden mehr Rezeptoren in die Synapse eingebaut als aus ihr entfernt, dann wächst die Rezeptorzahl und damit das Ausmaß der Depolarisation (EPSP) pro Quantum freigesetzten Glutamins;

  umgekehrt nimmt die Amplitude des EPSP ab, wenn mehr Rezeptoren endo- als exozytiert werden.
 
Dieser Mechanismus ist eine Grundlage für die Fähigkeit, das Muster neuraler Interkonnexionen zu verändern und ermöglicht Lernprozesse. Synaptische Veränderungen können über längere Zeit (u.U. lebenslang) Spuren im neuronalen Netzwerk hinterlassen (Gedächtnis).

Solche Veränderungen können überall im Nervensystem zur Bildung von Erinnerungsspuren bzw. zur Modifikation bestehender Gedächtnisinhalte und Regelkreise herangezogen werden. Die Dynamik der Rezeptoreinlagerung zeigt sich im Wechselspiel zweier glutaminerger Ionenkanäle - dem NMDA- (N-methyl-d-aspartate) und dem AMPA- (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) Rezeptor:

 

<Abbildung: Langzeitpotenzierung (LTP) und Langzeitdepression (LTD)
Nach Korte M, Schmitz D, Cellular and System Biology of Memory: Timing, Molecules, and Beyond. Physiol Rev 2016; 96: 647-93

Oben links: Unter Basisbedingungen (Ruhepotential) bewirkt - präsynaptisch freigesetztes - Glutamat an AMPA-Rezeptoren (AMPAR) geringgradigen postsynaptischen Natriumeinstrom, NMDA-Rezeptoren (NMDAR) sind hingegen durch Magnesiumionen (Mg2+) blockiert

Oben rechts: Ist die postsynaptische Membran depolarisiert, lösen sich Magnesiumionen vom NMDAR, der Magnesiumblock wird durchbrochen, Natrium- und (vor allem) Kalziumionen können bei Bindung von Glutamat einströmen. Erhöhtes [
Ca++] in der Zelle aktiviert Kinasen und triggert so zelluläre Reaktionen, wie vermehrte Einlagerung von AMPAR in die postsynaptische Membran. Solange der postsynaptische Fortsatz depolarisiert und der Magnesiumblock aufgehoben ist, wirkt Glutamat an der betreffenden Stelle (dendritic spine) weiter aktivierend

Mitte: AMPAR zirkulieren zwischen intra- und extrazellulärer Position (Recycling). Dieses dynamische Gleichgewicht kann durch vermehrte Einlagerung von Rezeptoren in Richtung Langzeitpotenzierung (LTP), oder durch deren vermehrte Endozytose in Richtung Langzeitdepression (LTD) verschoben werden

Unten links: Nach Induktion einer Langzeitpotenzierung durch fortlaufende ("tetanische") Reizung verstärkt sich die Exozytose von AMPAR ("AMPAfizierung"), und die Rezeptoren werden durch einen Ca++-abhängigen Prozess unter Wirkung von Proteinkinasen - u.a. CaMKII - und Fusion von Endosomen (durch die GTPase Rab11a) in der Membran stabilisiert. Resultat ist die Konservierung von Gedächtnisspuren

Unten rechts: Niedrige Stimulationsstärke induziert Langzeitdepression, dabei verstärkt sich die Endozytose von AMPAR, wobei Phosphatasen - wie Calcineurin oder Proteinphosphatase 1 (PP1) - eine Rolle spielen. Die Rezeptoren werden in der Zelle gespeichert oder abgebaut. Dieser Mechanismus ist ein Gegengewicht zur Langzeitpotenzierung und dient der Feineinstellung ("Schärfung") von Gedächtnismustern

NMDA-Glutamatrezeptoren (NMDAR) sind im offenen Zustand durchgängig für Na+- und (vor allem) Ca++-Ionen. Lagern sie Glutamat im nicht-depolarisierten Zustand an, ist der Ionenkanal aber durch Mg++-Ionen blockiert (Magnesiumblock, <Abbildung). AMPA-Glutamatrezeptoren (AMPAR) sind bei Anlagerung von Glutamat zwar für Na+ durchgängig und lassen dieses auch in die Zelle, der Natriumeinstrom führt aber nur zu relativ geringer Depolarisation.

Synaptische Potenzierung: Wird die Membran jedoch stärker depolarisiert, dann dissoziiert Mg++ vom Ionenkanal des NMDA-Rezeptors, und dieser lässt bei Glutamatbindung Ca++-Ionen eindringen. Dies triggert über aktivierte Kinasen die Einlagerung von AMPA-Rezeptoren in die postsynaptische Membran ("AMPAfizierung"). Dadurch wird der Na+-Einstrom bei Erregung intensiviert.

Der NMDA-Rezeptor ist also ein "Koinzidenzdetektor" - er öffnet, wenn zwei Bedingungen gleichzeitig zutreffen: Depolarisierung der postsynaptischen Membran und Glutamatfreisetzung an der Synapse. Die Stärke des Kalziumeinstroms durch den NMDA-Rezeptor zeigt das Ausmaß der prä-postsynaptischen Koaktivierung an. Je öfter der präsynaptische und postsynaptische Teil gleichzeitig (oder knapp nacheinander) aktiviert sind, umso intensiver ist die Auswirkung auf die Synapse und deren Kapazität (synaptische Potenzierung) - man spricht auch von spike-timing dependent plasticity (STDP).
  Die durch AMPA-Rezeptoren erfolgte Depolarisierung ist der primäre sensitierende Vorgang: Er depolarisiert die postsynaptische Membran und ermöglicht prä-postsynaptische Koinzidenzdetektion durch NMDA-Rezeptoren.

Aber es geht auch umgekehrt: Ist die Koinzidenz nur schwach oder gar nicht gegeben, nimmt die Kraft der synaptischen Übertragung ab (synaptische Depression). Dies sind fundamentale Mechanismen zur Bildung eines Gedächtnisses (z.B. im Hippokampus). Man spricht von Langzeitpotenzierung (Definition: Zunahme der Synapsenstärke, die für mindestens eine Stunde anhält) und Langzeitdepression:

   Nach wiederholter gleichzeitiger Erregung des prä- und postsynaptischen Neurons (Koinzidenz) bilden sich für Tage bis Wochen (manchmal auch länger) verstärkte synaptische Übertragungen aus. Kalziumionen aktivieren Proteinkinasen, Phospholipasen und neuronale NO-Synthase (nNOS), was u.a. zu Verstärkung der Synapsenwirkung und auch Erhöhung der Synapsenzahl führt. Im postsynaptischen Teil werden AMPA-Rezeptoren in die Membran eingebaut, die synaptische Kapazität steigt (Langzeitpotenzierung, long-term potentiation LTP: "Neurons that fire together wire together")

  Werden der prä- und postsynaptische Teil hingegen desynchron oder nur schwach aktiviert (fehlende oder unzureichende Koinzidenz), werden AMPA-Rezeptoren internalisiert (endozytiert), die Synapseneffizienz nimmt ab, und es kann zur Zurückbildung der Synapse kommen (Langzeitdepression, long-term depression LTD: "Neurons that fire out of sync lose their link")
 
Zusätzlich hat man auch
NMDAR-unabhängige Langzeitdepression beobachtet, diese funktioniert über metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluR, <Abbildung unten). Ferner gibt es außer NMDAR auch andere Koinzidenzdetektoren, z.B. Phospholipase C an hippokampalen Synapsen - präsynaptisch und postsynaptisxch.

Retrograde Wirkung (Rückwirkung auf die Präsynapse): Signalmoleküle wie BDNF, NO oder (Endo-) Cannabinoide werden vom angeregten postsynaptischen Apparat freigesetzt und diffundieren zum präsynaptischen Teil, binden hier an entsprechende Rezeptoren und modulieren die Transmitterfreisetzung - z.B. durch Einfluss auf den Kalziumeinstrom. Nimmt dieser zu, werden Vesikel mobilisiert, die Transmitterfreisetzung vermehrt und die synaptische Effizienz gesteigert.
 

>Abbildung: Wie Ca++ sowohl LTP als auch LTD triggem kann
Nach: Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th Ed. Williams & Wilkins 2015

Hohe Ca++-Spiegel aktivieren eher Kinasen, was AMPA-Rezeptoren phosphoryliert und die Synapsenkapazität steigert. Umgekehrt fördert niedriger Ca++-Spiegel im postsynaptischen Neuron Phosphatasen und dephosporyliert damit AMPA-Rezeptoren
Frühe und späte Langzeitpotenzierung (LTP): LTP mit einer Effektdauer von 1-3 Stunden erfolgt unabhängig von Transkriptions- und Translationsänderungen (frühe - early - Langzeitpotenzierung, E-LTP), solche mit über 3 Stunden anhaltender Wirkung ist generell abhängig von veränderter Genexpression (späte - late - Langzeitpotenzierung, L-LTP).



Die Abhängigkeit des synaptischen Effekts von der Reizstärke ist über unterschiedliche Enzymaktivierung im postsynaptischen Apparat erklärbar (>Abbildung): Hochfrequente Stimulierung der Synapse aktiviert über starken Kalziumeinstrom (intrazellulärer
Ca++-Spiegel über 5 µM) Kinasen und AMPA-Rezeptoren, was zu Verstärkung der Synapsenwirkung führt (LTP erklärt sich auch über vermehrte AMPAR-Zahl).

Umgekehrt: Ist der postsynaptische Kalziumspiegel niedrig (≈1 µM), dann tritt die Wirkung von Phosphatasen in den Vordergrund; AMPAR werden dephosphoryliert und verlieren ihre Wirksamkeit, was die Effizienz der Synapse senkt (LTD erklärt sich auch
über verminderte Anzahl von AMPA-Rezeptoren).

Langzeitpotenzierung und -depression konnten an zahlreichen Orten nachgewiesen werden (Mandelkernen, Hippokampus, Frontal- und Okzipitalhirn, Kleinhirn). Zusammen mit aktivitätsabhängiger Bildung von Wachstumsfaktoren (z.B. BDNF) liegen hier neurophysiologische Grundlagen für Entwicklung, Prägung, Gedächtnis und Anpassungsfähigkeit.

Die Lage einer Synapse am Dendritenbaum und ihre Zeitfenster für LTD/LTP (timing rules) bestimmen die zeit- und ortsabhängige synaptische Plastizität: Diese hängt mit der Dynamik des Membranpotentials an den betreffenden Zellen zusammen (Aktionspotentiale sind meist durch starke exzitatorische Wirkungen an Dendriten verursacht; vom Axonhügel ausgehend laufen sie einerseits über das Axon peripherwärts, andererseits "retrograd" über Soma und Dendritenbaum und beeinflussen dort den Zustand postsynaptischer Synapsenappparate). Lokale Potentialschwankungen hingegen klingen in ihrer Nachbarschaft rasch ab, z.B. auf den halben Betrag in 100 µm Entfernung.
  Das bedeutet, dass nahe an aktivierten Synapsen gelegene andere Synapsen an LTP- und LTD-Prozessen mitbeteiligt sind (diese Synapsen "lernen mit"), während weiter entfernt liegende von solchen lokalen Vorgängen unbeeinflusst bleiben (Selektivität).

 

<Abbildung: Kalziumverteilung in einem dendritischen Fortsatz
Nach Blackstone C, Sheng M, Postsynaptic calcium signaling microdomains in neurons. Front Biosci 2002; 7: d872-85

Kopfteil (spine head) und Dornfortsatz - letzterer mit vergleichsweise hoher elektrischer Impedanz, die den Dendritenfortsatz isoliert - bilden (ähnlich einer Zellorganelle) ein funktionelles Kompartiment. Eintreffende Depolarisationen werden nicht wesentlich abgeschwächt, die lokalen Ionenbewegungen durch die Membran haben vergleichsweise große Wirkung. Zeitliche Koinzidenzen prä- und postsynaptischer Aktivierung werden entsprechend geltenden timing rules zu synaptischer Plastizität im Sinne von Potenzierung und Depression (d.h. Lernvorgängen) umgesetzt

B
, endogener Kalziumpuffer
 
  IP3R, IP3-Rezeptor    mGluR, metabotroper Glutamatreceptor    PMCA, Plasmamembran Ca++-ATPase    SERCA, sarco-endoplasmic reticulum Ca++-ATPase (regelt das Wiederauffüllen des Kalziumspeichers im endoplasmatischen Retikulum)    SOC, store-operated calcium channel (für die Aufnahme von Kalziumionen)    VDCC, voltage-dependent calcium channel. Kalziumionen triggern eine Kaskade intrazellulärer Folgevorgänge, inklusive die Aktivierung von Kinasen, was schließlich zur Verstärkung der synaptischen Übertragung führt

Auch die Morphologie (<Abbildung) scheint eine Rolle zu spielen:

Veränderungen des Dornenfortsatzes von Dendriten ("Halsteil", spine neck) könnte z.B. die Diffusion von Kalziumionen im Dendriten und damit die oben beschriebenen synaptischen Vorgänge beeinflussen ("biochemische Kompartimentierung"). Lokale synaptische Vorgänge wirken sich hier intensiv aus, die Koinzidenzdetektion findet mit hoher Effizienz statt.

Spannungsschwankungen
bleiben im Wesentlichen auf den Kopfteil beschränkt und wirken sich wegen des hohen Widerstandes im Halsteil über diesen hinaus kaum auf den Hauptast des Dendriten aus.

Dendritenfortsätze können endoplasmatisches Retikulum (das Kalzium speichert) aktiv in den Kopfteil ziehen und auf diese Weise kalziumabhängige Prozesse steuern (Purkinje-Zellen).

Reelin
: Eine wichtige Rolle für die Langzeitpotenzierung spielt das große (388 kD) Glykoprotein Reelin, das der Gedächtnisverfestigung und der ontogenetischen Organisation der Neuronenzellschichten im Hippokampus dient. Es beeinflusst Migration und Interaktion von Nervenzellen und regt die Ausbildung von dendritischen Fortsätzen an. Ein Mangel an Reelin scheint für die Entwicklung verschiedener neuropathologischer Zustandsbilder eine Rolle zu spielen.

Lernprozesse beeinflussen also interneuronale Verbindungen in dynamischer Weise: Dendriten sprossen aus oder bilden sich zurück, synaptische Übertragung wird effizienter oder schwächer.

Zusätzlich zu der neuronalen Dynamik kommen auch Einflüsse der Blutversorgung: Kapillaren können neu aussprossen, andere wieder verschwinden. Wiederholte Reizung neuronaler Schaltkreise führt im Allgemeinen zu Verbesserung der zugrunde liegenden Kommunikation von Nervenzellen und der Perfusion des betroffenen Gebietes; Überreizung hingegen kann gegenteilige Effekte auslösen, wie Neurotoxizität und Verringerung der lokalen Durchblutung. Neuriten, Gliazellen und Gefäße kooperieren und beeinflussen sich gegenseitig.





Gedächtnisstörungen (Amnesien) können den Übertritt ins Langzeitgedächtnis betreffen (anterograde Amnesie): Durch Erkrankungen wie das Korsakoff- oder Wernicke-Korsakoff-Syndrom (infolge Hirnschädigung, Thiaminmangel, Alkoholabusus u.a.) oder schockartige Ereignisse (Unfall, Blutung) verklingen neue Gedächtnisinhalte spurlos. Der Patient ist ab dem auslösenden Ereignis unfähig, sich Neues zu merken; soeben Erlebtes wird gleich wieder vergessen.

Eine Degeneration der Mamillarkörper - die über die Fornix Impulse aus dem Subiculum erhalten und über den tractus mamillothalamicus mit dem Thalamus, sowie mittels des tractus mamillotegmentalis mit der Mittelhirnhaube verbunden sind - kommt u.a. bei Alkoholabusus vor, dabei kann es zu gravierendem Gedächtnisverlust kommen; die genaue Funktion der Mamillarkörper ist noch unbekannt.

Durch Gehirnerschütterung, Gehirnschlag oder ähnliche Akutereignisse kann das Langzeitgedächtnis angegriffen sein (retrograde Amnesie). Je schwerer die Schädigung, umso weiter in die Vergangenheit greift das zurückgreifende Vergessen. Retrograde Amnesien sind oft mit antegraden kombiniert. Amnesien können sich mit Besserung des Zustandes weitgehend wieder zurückbilden, scheinbar verlorene Gedächtnisinhalte wieder auffindbar werden.


Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.