Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

 
Integrative Funktionen des Nervensystems, Physiologie des Verhaltens

  Hirnentwicklung, Lernen, neuronale Plastizität
© H. Hinghofer-Szalkay
Ammonshorn (cornu Ammonis): Nach dem ägyptischen Gott Amun, der u.a. in der Form eines Widders verehrt wurde
(Endo)Cannabinoide: ἔνδον = innen, cannabis sativa = Hanf
Engramm: ἔν = hinein, γράμμα = Geschriebenes
Gyrus dentatus: Seine Fortsätze geben ihm eine "gezähnte" Form* (dentatus)
Hippocampus: ἵππος= Pferd, καμπή = Krümmung (Seepferdchen, Meeresmonster)
Korsakoff-Syndrom: Sergei Korsakow
Netrine: netr (Sanskrit) = Führer
Papez-Kreis: James Papez
Pawlow-Versuch: Iwan P. Pawlow
Reelin: Nach dem torkelnden (to reel) Gang Reelin-mutierter Mäuse
Schaffer-Kollaterale: Károly Schaffer
Semaphorine: σημα = Zeichen, φορός = Träger
Wernicke-Enzephalopathie: Carl Wernicke
Sinnesmeldungen werden kortikal für Sekundenbruchteile als sensorisches Gedächtnis gespeichert. Anschließend halten Neuronengruppen im Präfrontalhirn Gedächtnisinhalte über reziproke Verbindungen mit sekundären Rindenfeldern verfügbar (Kurzzeitgedächtnis), während Verbindungen zur formatio reticularis zusätzlichen Informationsfluss über den Thalamus reduzieren und die Kapazität des Kurzzeitgedächtnisses limitieren (Fokussierung der Aufmerksamkeit).

Ein Teil der im Kurzzeitgedächtnis gehaltenen Information wird dauerhaft gespeichert (Langzeitgedächtnis). Dieses teilt man ein in ein

   -- deklaratives (explizites, bewusstes) Gedächtnis, vorwiegend im Temporallappen (Hippocampus) gespeichert (semantisch - Fakten, Bedeutungen; episodisch - was, wann, wo, warum), und ein

    -- nicht-deklaratives (implizites) - "wissen wie". Das prozedurale Gedächtnis betrifft motorische Fertigkeiten und wird vorwiegend vom Striatum (nucleus caudatus und Putamen) gespeichert (das Kleinhirn verwaltet motorische Reflexe).

 Der Hippocampus speichert mit Hilfe reziproker Verbindungen mit dem gyrus parahippocampalis kontextuelle und episodische Gedächtnisinhalte und baut deklaratives Gedächtnis auf. Dazu bedarf es synaptischer Verstärkungen (Langzeitpotenzierung) und Neubildungen (Synapsen, lernfähige Kreisschaltungen).

 Glutamatrezeptoren (NMDAR) spielen für die Gedächtnisbildung eine Schlüsselrolle: Sie sind "Koinzidenzdetektoren" - sie öffnen, wenn sowohl der präsynaptische als auch der postsynaptische Teil der Synapse gleichzeitig oder knapp nacheinander aktiviert wird. Je häufiger das vorkommt, desto intensiver ist der synaptische Effekt (spike-timing dependent plasticity).

 Längerfristige Veränderungen können sowohl im Sinne einer Verstärkung (Langzeitpotenzierung) oder Abschwächung der Synapsenwirkung erfolgen (Langzeitdepression).

Überblick Arten von Gedächtnis   Synaptische Plastizität, Langzeitpotenzierung / Langzeitdepression Hippocampus und Erinnerung Weitere am Gedächtnis beteiligte Hirnregionen Arten des Lernens
  

Netrine / Semaphorine    Gyrus parahippocampalis    Koinzidenzdetektion    Entorhinaler Cortex    Langzeitpotenzierung    Langzeitdepression

Praktische Aspekte        Core messages
Bis zum 5. Schwangerschaftsmonat bildet der Fetus besonders viele neue Neurone aus (pro Minute bis zu eine Viertelmillion). Damit ihre Axone zu ihren Zielneuronen finden, muss eine räumlich-zeitlich abgestimmte Expression molekularer Signale stattfinden: Netrine sorgen für das richtige Auswachsen embyonaler Neurone; Semaphorine üben steuernde und organisierende Wirkungen aus; Zelladhäsionsmoleküle helfen bei der gegenseitigen Fixierung von Leit- und geführten Zellen.

     Das korrekte Auswachsen von Axonen wird durch spezielle chemotrope Proteine gesteuert, deren Konzentrationsgradient auf die Bewegung bzw. Wachstumsrichtung von Zielzellen entweder anziehend (attraction) oder abweisend wirken (repulsion). Sie werden z.T. sezerniert und werden über Rezeptoren an der Zellmembran von Zielzellen erkannt und beeinflusst die Richtung ihrer Fortbewegung bzw. ihres Vorwachsens.
Netrine ähneln in ihrem Aufbau dem extrazellulären Matrixprotein Laminin und helfen den Wachstumskegeln vorwachsender Neuriten, ihre synaptischen Ziele zu finden.
Semaphorine   leiten nicht nur - sowohl efferente als auch afferente - Axone bei Entwicklung und Heilung, sondern erfüllen auch Aufgaben im Rahmen von Immunfunktionen und Knochenwachstum.

Bei der Geburt ist bereits der vollständige Satz von fast 100 Milliarden Nervenzellen gegeben, die Vernetzung untereinander muss sich allerdings über viele Jahre weiterentwickeln.

Um die auf das Gehirn ständig einströmende Flut an Information sinnvoll zu organisieren, ist es notwendig, diese nicht nur von Augenblick zu Augenblick zu verwalten (etwa durch Auslösung von Reflexen), sondern einen Teil auch so abzuspeichern, dass Spuren solcher Information ("Engramme", Erfahrungen) zu einem späteren Zeitpunkt in aktuelle Entscheidungsfindungsprozesse einfließen können. Diese Fähigkeit, Information aufzunehmen (encoding), zu speichern (storage), zu vertiefen (consolidation) und schließlich abzurufen (retrieval), wird als Gedächtnis bezeichnet.

Diese Fähigkeiten sind über weite Teile des Gehirns verteilt. Eine zentrale Rolle spielt das limbische System, insbesondere der Hippocampus; aber auch Teile des Frontal-, Parietal- und Temporalcortex (deklaratives Gedächtnis) sowie Basalganglien und Kleinhirn (prozedurales Gedächtnis) sind beteiligt und kooperieren bei den verschiedenen Manifestationen des Lernens und Erinnerns.

Bezogen auf die Dauer (Nachhaltigkeit) unterscheidet man Kurz- (sensorisches, Arbeits-) und Langzeitgedächtnis (sekundär, tertiär), letzteres mit expliziten (deklarativen) und impliziten Anteilen:
 
Arten von Gedächtnis
 
Kurzzeitgedächtnis    Langzeitgedächtnis
Das Gehirn verfügt über mehrere unterschiedliche Gedächtnissysteme. Wie weiter unten genauer geschildert, haben das hippocampale System (Hippocampus und umliegender entorhinaler Cortex) entscheidende Bedeutung für deklaratives / episodisches, die Mandelkerne für emotionales Gedächtnis, das Striatum für prozedurales / implizites Gedächtnis. Das Präfrontalhirn kümmert sich um Aspekte des Arbeitsgedächtnisses ("Faktenwissen"), ventral-laterale Regionen um die Speicherung und das Aufrufen von Gedächtnisinhalten. Prozedurale Aspekte (Bewegungsmuster) werden in motorischen Gehirnarealen (Mortorcortex, Kleinhirn) gespeichert und verwaltet.

Ein anderer Aspekt gruppiert nach der Zeitspanne der Speicherung und Abrufbarkeit von Gedächtnisinhalten und -leistungen:

Kurzzeitgedächtnis
 
      Information von den Sinnesorganen gelangt zunächst in das Kurzzeitgedächtnis. Es wird vom sensorimotorischen sowie präfrontalen Cortex verwaltet; zum Aufbau des Gedächtnisses (Lernprozess) ist die Hippocampusformation unverzichtbar.
 
  
Abbildung: Erinnerungen speichernde Gehirnregionen
Nach einer Vorlage bei qbi.uq.edu.au/brain-basics
Kurzfristiges Arbeitsgedächtnis wird im Präfrontalhirn verwaltet.
 
Explizites (deklaratives, episodisches) und semantisches  Gedächtnis (Faktenwissen) werden von Neocortex, Mandelkernen (amygdalae) und Hippocampus deponiert und sind hier abrufbar.
 
Implizites (nicht-deklaratives, insbesondere motorisches) Gedächtnis ruht in Zentren der Bewegungskontrolle (Basalganglien, Kleinhirn)

Im sensorischen (ikonographischen) Gedächtnis werden Sinnesmeldungen für einige Sekundenbruchteile gespeichert (sensory buffers). Man schätzt, dass für einen Erinnerungsvorgang 10 bis 100 Millionen Nervenzellen aktiviert werden. Dabei wird z.B. ein visuelles Informationspaket, das im Okzipitallappen (Sehrinde) auftaucht, parietal auf "wo" und temporal auf "was" analysiert, bevor es weiter zum Präfrontalhirn gelangt, wo das Kurzzeitgedächtnis verwaltet wird.
 
Das Eintreffen aktueller Gedächtnisinhalte im Präfrontalcortex aktiviert hier Neuronengruppen, die über reziproke Verbindungen mit sekundären Rindenfeldern die Repräsentation der betreffenden Gedächtnisinhalte verfügbar halten. Direkte Verbindungen der präfrontalen Rinde zur formatio reticularis sorgen dafür, dass der Informationsfluss über den Thalamus währenddessen gedämpft wird (limitierte Kapazität des Kurzzeitgedächtnisses). Diese Fokussierung fördert selektive Aufmerksamkeit.

Störungen bedingen leichte Ablenkbarkeit, verminderte Speicherkapazität und erschwertes Lernen.

Das bewusste Arbeitsgedächtnis tritt erstmals 7-12 Monate postpartal auf und entwickelt sich bis zur Adoleszenz.

      Ein Teil der im Kurzzeitgedächtnis gehaltenen Information gelangt in das Arbeitsgedächtnis (working memory), das Information für kurze Zeit speichert (z.B. Autonummer) und für den Zeitraum einer betreffenden Tätigkeit andauert. Unter der Anleitung einer zentralen "Zuordnungsstation" (central executive) wird der Informationsstrom weitergeleitet - insbesondere zum dorsolateralen Präfrontalcortex, der für das Arbeitsgedächtnis essentiell ist.

Beispielsweise erhöht das Merken von Worten die Aktivität im linken präfrontalen sowie dem linken parahippocampalen Cortex; das Merken von Bildern stimuliert diese Hirnteile - die offenbar für die Konsolidierung des Gedächtnisses erforderlich sind - beidseitig.
 

Abbildung: Mediale Anteile des Temporallappens (linke Hirnhälfte)
Nach einer Vorlage bei Hocquet G, Class Incremental Continual Learning in Deep Natural Networks. Artificial Intelligence. Université Paris-Saclay 2021
Der parahippocampale Cortex verarbeitet, integriert und speichert räumliche ("wo") und zeitliche ("wann") Sinnesinformationen und ist eine Drehscheibe für den Aufbau kontextueller Aspekte. Er bereitet räumliches Gedächtnis vor, analysiert und erkennt dreidimensionale und zeitliche Zusammenhänge auf der Basis multisensorischer Informationen.
  
Der Hippocampus spielt eine zentrale Rolle für Aufbau, Strukturierung, Speicherung und Wiederauffinden expliziter und räumlicher Gedächtnisinhalte. So können Sinnesinformationen geordnet, Gedächtnis konsolidiert, Kontexte hergestellt, Assoziationen hergestellt, Muster erkannt und gespeichert werden. Der Hippocampus hilft, neue Inhalte in das Langzeitgedächtnis überzuführen und sich an sie zu erinnern. Er assisiiert auch bei der Navigation des Körpers in seiner Umwelt.
  
An all diesen Vorgängen ist der entorhinale Cortex als Schaltstelle zwischen Hippocampus und Neocortex beteiligt. Über Perforansfasern verarbeitet und übermittelt er einerseits Informationen zum Hippocampus, andererseits leitet er Gedächtnisinhalte an den Neocortex weiter und verstärkt neuronale Verbindungen mit diesem


    Das als gyrus parahippocampalis bezeichnete corticale Gewebe ist ein Teil des limbischen Systems und liegt hinter dem Temporalpol an der Innenseite des Temporallappens ( Abbildung). Er empfängt, verarbeitet und interpretiert ihm über verschiedene Pfade zuströmende (vor allem visuelle) Sinnesinformationen und fügt sie in komplexere Zusammenhänge ein.
 
Das Arbeitsgedächtnis ist eine wesentliche Komponente des Kurzzeitgedächtnisses
 
Gegebenenfalls werden die abgebildeten Eindrücke konsolidiert und in länger anhaltende Gedächtnisspeicher (z.B. bei optischen Eindrücken in den visuellen Cortex) überführt - es entstehen physiologische Veränderungen, die dem Langzeitgedächtnis zugrundeliegen.
 
Solche "Gedächtnisspuren" wurden im Rahmen eines neuropsychologischen Konzepts der 1920-er Jahre als Engramme bezeichnet. Nunmehr ist es klar, dass das limbische System - hier insbesondere die Hippocampusformation - eine zentrale Rolle bei Entstehung und Verwaltung des Gedächtnisses spielt.
   
Langzeitgedächtnis
 
Der Überführung von Gedächtnisinhalten in das Langzeitgedächtnis liegt u.a. Langzeitpotenzierung synaptischer Verschaltungen in der Gehirnrinde zugrunde (s. weiter unten).

Das Langzeitgedächtnis speichert vorwiegend Information, die voraussichtlich auch in der Zukunft bedeutsam ist. (Man schätzt, dass das Beherrschen einer Sprache das Speichern von ~105 Informationselementen erfordert.) Sitz des Langzeitgedächtnisses ist die Großhirnrinde, vorwiegend in Regionen, in welche der betreffende Sinneseindruck projiziert wurde (z.B. das Okzipitalhirn bei Erinnerungen an visuelle Inhalte).

     Das sekundäre Gedächtnis hat große Kapazität und speichert Information über längere Zeit (Minuten bis Jahre). Der Zugriff kann länger dauern (”Einfallen“ z.B. von Prüfungsstoff durch ”Nachdenken“).
  
     Das tertiäre Gedächtnis speichert lebenslang (z.B. eigener Name) und ist durch raschen Zugriff gekennzeichnet (kein langes Nachdenken nötig).

Das Langzeitgedächtnis wird in einen deklarativen (expliziten) und einen nicht-deklarativen (impliziten) Anteil untergliedert:
 


 
Abbildung: Formen und Sitz des Langzeitgedächtnisses
Kombiniert nach Vorlagen in Breedlove & Watson, Behavioral Neuroscience 8th ed. Sinauer / Oxford 2018, und Kandel / Schwartz / Jessell (eds): Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000
Das explizite Gedächtnis erlaubt sie Erinnerung an bewusst gesammelte Erfahrungen (was?) und geht bei Amnesie verloren, das implizite betrifft "unbewusstes Gedächtnis"und beeinflusst Motorik und Verhalten. Gedächtnisinhalte - z.B. Fakten über eine Stadt - können unabhängig von Situationen abgerufen werden, in denen sie erworben wurden. Prozedurale Gedächtnisinhalte gehören zum nicht-deklarativen Gedächtnis ("Verhaltensgedächtnis": wie werden Dinge erledigt?) und betreffen integrierte Information aus mehreren Ereignissen, in denen sie erlangt wurden, z.B. wie man ein Fahrrad fährt
     Deklaratives (explizites, bewusstes) Gedächtnis (Wissensgedächtnis) ermöglicht die Wiedergabe von Fakten und Episoden ("wissen, dass"). Diese Inhalte werden vorwiegend im (mittleren) Temporalhirn (insbesondere dem Hippocampus) gespeichert (elektrische Reizung des Temporalhirns kann vergessen geglaubte Erinnerungen aktivieren).

Beidseitige Läsionen des Hippocampus führen zu antegrader Amnesie, d.h. neue Gedächtnisinhalte können nicht mehr gespeichert werden.

Man unterscheidet im Rahmen explizierter Gedächtnisinhalte
 
    semantisches (konzeptbasiertes: Fakten, Bedeutungen),
 
    episodisches (autobiografischen: Kontext - was, wann, wo, warum),
 
    räumliches (Orte) - eine Domäne des entorhinalen Cortex,
 
    soziales Gedächtnis (Personen) - insbesondere durch CA2-Neuronen.
 
     Nicht-deklaratives (implizites, nicht-bewusstes) Gedächtnis (Verhaltensgedächtnis) ermöglicht, zu "wissen, wie". Dazu zählt auch die (unbewusst gesteuerte) korrekte Grammatik der Sprache. Sitz des impliziten Gedächtnisses sind insbesondere das Kleinhirn (motorische Fähigkeiten) und die Mandelkerne (emotionale Reaktionen). Das prozedurale Gedächtnis lernt und speichert Bewegungsabläufe (motorische Fertigkeiten - skill memory) vor allem im Bereich der Basalganglien (Striatum) - das Kleinhirn konzentriert sich auf die Präzision der Bewegungsdurchführung.
 
Klassische Konditionierung beeinflusst Reflexe in einer Weise, dass sie durch erlernte Verknüpfungen ausgelöst werden können (Pawlow-Versuch).
 
Basalganglien und Kleinhirn beteiligen sich an der Bildung des impliziten Gedächtnisses
 
Unbewusste Hinweisreize werden im gesamten Neocortex verwaltet (Priming, Bahnung: Ein Reiz - Wort, Bild, Geruch u.a. - aktiviert assoziativ implizite Gedächtnisinhalte).
  
     Das Wiederabrufen von (Erinnern an) im Langzeitgedächtnis gespeicherte(r) Information benötigt gerichtete Aufmerksamkeit. Dieser Vorgang ermöglicht den Zugang zum Gedächtnisinhalt, aber auch dessen (unbewusste) Bearbeitung. Wiederholtes "Erinnern" kann die dentsprechenden Inhalte verstärken, aber auch verformen. So werden die Gedächtnisinhalte bei wiederholtem Erinnerungsvorgang zusehends verfälscht (Zeugenaussagen vor Gericht: Je länger das Ereignis in der Vergangenheit liegt, desto stärker sind die betreffenden Erinnerungsinhalte unbewusst verändert).

Zusammengefasst:
 
    Das Arbeitsgedächtnis nutzt frontale und parietale Rindengebiete
 
    Lernen und Erinnern erfordert die Kooperation zahlreicher Hirnregionen
 
    Unterschiedliche Formen des Gedächtnisses beruhen auf der Leistung unterschiedlicher (wenn auch überlappender) Hirnregionen
 
    Jede dieser Hirnregionen beteiligt sich an unterschiedlichen Gedächtnisleistungen.
   
Synaptische Plastizität und Lernprozesse
 
Neuronale Plastizität: Dem Aufbau von Erinnerungsspuren im Gehirn liegen neuronale Remodellierungsvorgänge zugrunde. Gedächtnisinhalte werden mittels Veränderung synaptischer Gewichtungen (physiologische Veränderungen), Ausbildung neuer Synapsen und Neuronen (strukturelle Veränderungen) gespeichert. Lernen und Gedächtnis beruhen auf der Modifizierung der synaptischen Übertragung in neuronalen Netzen.
 
Koinzidenzdetektion    Langzeitpotenzierung    Langzeitdepression
  
Glutamatrezeptoren werden pro Stunde mehrmals recycelt (im Synapsenbereich endozytiert und durch Exozytose wieder in die postsynaptische Membran eingelagert). Dieses Gleichgewicht kann Veränderungen unterliegen, wodurch die Synapsenwirkung verstärkt oder abgeschwächt wird (synaptische Plastizität):

      Werden mehr Rezeptoren in die Synapse eingebaut als aus ihr entfernt, dann wächst die Rezeptorzahl und damit das Ausmaß der Depolarisation (EPSP) pro Quantum freigesetzten Glutamins;
 
      umgekehrt nimmt die Amplitude des EPSP ab, wenn mehr Rezeptoren endo- als exozytiert werden.

Man unterscheidet kurzzeitige, Millisekunden bis Minuten währende (short-term synaptic plasticity) von langfristiger synaptischer Plastizität (long-term synaptic plasticity), die von Stunden bis zum ganzen Leben der Person andauert.
Langzeiteffekte können die Stärke der Synapsenwirkung anhaltend erhöhen (LTP: Verstärkung) oder reduzieren (LTD: Abschwächung). Dahinter stecken unterschiedliche Mechanismen, Synapsen und Transduktionswege; die Bezeichnung bezieht sich lediglich auf die Richtung des erzielten Effekts.

LTP / LTD sind Mechanismen, die im Rahmen des Zusammenwirkens zeitlich naheliegender Ereignisse und deren Verknüpfung eine Rolle spielen. Dazu dienen neuronale Funktionskreise, die als Koinzidenzdetektoren  bezeichnet werden.
 
     Unter Koinzidenzdetektion (coincidence detection) bzw. Koinzidenzdetektor versteht man eine neuronale Schaltung, welche aus unterschiedlichen Quellen stammende, aber zeitlich eng zusammentreffende Signale erkennt und so codiert, dass sie als Grundlage für Gedächtnis und Erinnerung dienen können. Koinzidenzdetektion unterstützt die Assoziation getrennter Gedächtnisinhalte und verringert den Einfluss von Stör- und Unschärfeeinflüssen.

Synaptische Plastizität ist ein Kennzeichen der Dynamik neurophysiologischer Signalverarbeitung. Ein führendes Beispiel sind glutamaterge Ionenkanäle im hippocampalen System - NMDA-Rezeptor (NMDAR, N-methyl-d-aspartate receptor) und AMPA-Rezeptor (AMPAR, α-amino- 3-hydroxy-5-methyl- 4-isoxazolepropionic acid receptor) - an dendritischen Dornenfortsätzen (dendritic spines) ( Abbildung):
   

Abbildung: NMDA-Kanäle als Koinzidenzdetektoren
Nach einer Vorlage in Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024
Der postsynaptische NMDA-Rezeptor ist ein "Koinzidenzdetektor" - er öffnet nur, wenn Glutamat (aus präsynaptischer Aktivierung) gebunden und gleichzeitig die postsynaptische Membran (aus postsynaptischer Aktivierung) ausreichend depolarisiert ist.
 
Dadurch lösen sich Magnesiumionen vom Kanal (der Magnesiumblock wird aufgehoben) und diffundieren in den Extrazellulärraum, der Kanal ist für Einstrom von Natrium- und Calciumionen frei. Erhöhte Ca++-Konzentration in der postsynaptischen Zelle triggert Veränderungen, die hier zu Langzeitpotenzierung (LTP) führen, die Stärke des synaptischen Effekts (Synapsenstärke) nimmt zu

Der NMDA-Rezeptor ist ein molekularer Koinzidenzdetektor, seine Öffnung hängt von zwei Bedingungen ab:
Gibt die präsynaptische Endigung den Neurotransmitter Glutamat frei und bindet dieses an den NMDAR, dann erlangt dieser nur dann seine "OFFEN"-Konfiguration,
wenn die postsynaptische Zelle gleichzeitig depolarisiert ist - denn dann verschwindet der Magnesiumblock und die NMDAR lassen den Einstrom von Na+ und Ca++ zu ( Abbildung). Depolarisierung postsynaptischer Neuronen kann z.B. an Pyramidenzellen im Hippocampus durch Schaffer'sche Kollateralen hervorgerufen werden.

Der Calciumeinstrom in dendritische Dornenfortsätze triggert anschließend eine Reihe nachhaltiger Veränderungen im postsynaptischen Apparat. Starke Erhöhung der zytosolischen [Ca++] aktiviert Proteinkinasen - u.a. CaMKII -, welche AMPA-Rezeptoren phosphorylieren und ihre vermehrte Einlagerung in die postsynaptische Membran fördern ("AMPAfizierung"). Das verstärkt bei Erregung der Synapse den Na+-Einstrom durch AMPAR und induziert Langzeitpotenzierung.
 
Außer NMDAR gibt es weiterer Beispiele für molekulare Koinzidenzdetektoren, z.B.
Inositol-3-Phosphat Rezeptoren: Diese aktivieren intrazelluläre Ca++-Speicher bei synchronem Auftreten von IP3 (Zeichen der Rezeptoraktivierung) und Ca++ (postsynaptische Aktivität) oder
Phospholipase C an Synapsen in Hippocampus, Neocortex, Basalganglien, Kleinhirn (Postsynaptische Depolarisierung fördert hier die Freisetzung von Endocannabinoiden, welche retrograd inhibitorische postsynaptische Ströme blockieren: Depolarization-induced suppression of inhibition). PLC moduliert diesen Mechanismus als Koinzidenzdetektor; die Endocannabinoidfreisetzung ist verstärkt, wenn Depolarisierung und Rezeptoraktivierung zusammenwirken.

AMPAR bewegen sich zwischen einem endosomalen Speicherpool und der Zellmembran (Recycling, Abbildung unten). Vermehrte subsynaptische Einlagerung von AMPAR wirkt zugunsten synaptischer Langzeitpotenzierung (LTP), vermehrte Endozytose (Abnahme der Zahl aktiver AMPAR) in Richtung Langzeitdepression (LTD). 
 
Präsynaptische Aktionspotentialsalven führen zu Glutamatfreisetzung und postsynaptischen EPSPs durch Kationeneinstrom
 
 An nicht aktivierten glutamatergen Synapsen sind die NMDA-Rezeptoren durch Magnesiumionen blockiert
 
Vordepolarisation öffnet NMDA-Rezeptoren, Ca++ strömt ein. Ca++-aktivierbare Proteinkinase phosphoryliert AMPA-Rezeptoren, die in die postsynaptische Membran eingelagert werden ("AMPAfizierung"), Na+ strömt ein und verstärkt die Depolarisation (Langzeitpotenzierung LTP)
   
Der Koinzidenzdetektor- Mechanismus verstärkt Reaktionen auf wiederholt stattgefundene Reizmuster. Die Intensität des Calciumeinstroms durch den NMDA-Rezeptor zeigt das Ausmaß der prä- / postsynaptischen Coaktivierung an: Je öfter der präsynaptische und postsynaptische Teil gleichzeitig (oder knapp nacheinander) aktiviert sind, desto intensiver ist die Auswirkung auf die Synapse und deren Kapazität (synaptische Potenzierung) - man spricht auch von spike-timing dependent plasticity (STDP).
  

Abbildung: Mechanismen synaptischer Langzeitpotenzierung
Nach einer Vorlage in Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024
Bei Freisetzung von Glutamat aus präsynaptischen Vesikeln öffnet der NMDA-Rezeptor (NMDAR) nur dann, wenn der postsynaptische Dornenfortsatz ausreichend depolarisiert ist. Wenn dies zutrifft, diffundiert Ca++ in die postsynaptische Zelle (dendritischer Dornenfortsatz). Calciumionen im postsynaptischen Zytosol aktivieren dort Proteinkinasen - wie CaMKII und PKC. Diese phosphorylieren diverse Zielproteine, und AMPA-Rezeptor (AMPAR)- hältige Membran aus Reserve-Endosomen wird - unter der Mitwirkung von Synaptotagminen - in die Zellmembran integriert. Anschließend wandern die Rezeptoren in die Synapsenregion.
 
Das Ergebnis ist eine Erhöhung der AMPAR-Zahl in der subsynaptischen Membran des betreffenden Dornenfortsatzes und dessen Empfindlichkeit für Glutamat (Langzeitpotenzierung)
 
  Langzeitpotenzierung (LTP, long-term potentiation - Abbildung) ist eine Zunahme der Synapsenstärke infolge starker Reizung des postsynaptischen Neurons (Aktionspotentiale in Abständen von <20 ms für eine Dauer von mindestens 100 ms), die für mindestens eine Stunde anhält (sie kann auch wesentlich länger wirken - Tage, Wochen, Monate oder auch lebenslang). Die Wirkung hält nur dann lange an, wenn sie nicht nur auf der Aktivierung von Enzymketten (rascher Abbau der Produkte), sondern auch der Neubildung von Proteinen beruht (Genexpression, folgende Abbildung).
 
Voraussetzung für Langzeitpotenzierung ist eine ausreichende Depolarisierung dendritischer Dornfortsätze (dendritic spines) der Empfängerzelle, die durch hohe Reizfrequenz erreicht werden kann; einzelne oder niedrigfrequente Stimuli sind dazu nicht in der Lage. Eine Schlüsselrolle spielt dabei [Ca++] in Zytosol - ist die Konzentration hoch, werden vor allem Kinasen, ist sie niedrig, vor allem Phosphatasen aktiviert (Kinasen fördern die AMPAfizierung, Phosphatasen reduzieren sie).

Intrazelluläre Ca++-Ionen aktivieren zahlreiche Enzyme, u.a. Calmodulin; Ca++-Calmodulin ist der entscheidende Signalstoff für die Langzeitpotenzierung: Es aktiviert weitere Enzyme, wie Adenylylcyclase (Adenylatzyklase) und die Ca++-Calmodulin-abhängige Proteinkinase (CaM-Kinase II), die sich selbst phosphoryliert. Ca++-Calmodulin ist der Signalstoff für die Langzeitpotenzierung: Es aktiviert weitere Enzyme, wie die Ca++-Calmodulin-abhängige Proteinkinase C (PKC), NO-Synthase (NO wirkt möglicherweise als retrograder Signalstoff), und die CaM-Kinase II (CaMKII), die sich selbst phosphoryliert (dadurch halten ihre Wirkungen lange an). CaM-Kinase II phosphoryliert AMPA-Rezeptoren, MAP-Kinasen (diese beteiligen sich am Aufbau von Dendriten) oder auch NMDA-Rezeptoren (weiterer Calciumeinstrom).
  
cAMP katalysiert die Aktivität der Proteinkinase A (PKA); diese phosphoryliert AMPA-Rezeptoren, und diese bleiben länger geöffnet, wenn sie Glutamat binden - die Synapse bleibt länger aktiviert, die postsynaptische Zelle länger depolarisiert; dies trägt zur Langzeitpotenzierung bei.
 
Nach Bindung des Transmitters, Ca++-Einstrom und Aktivierung von Kinasen (Proteinkinasen A und C, Calmodulin) wird CREB aktiviert, im Zellkern die Transkription entsprechender Gene und die Synthese für den Synapseneffekt kritischer Proteine beeinflusst (Rezeptormoleküle, Transmitter, Strukturproteine). Dadurch wird der Effekt einer Synapsenaktivierung und auch die Synapsenzahl modifiziert. CREB ist ein weiteres Zielprotein für die Langzeitpotenzierung, es lagert sich an CRE (cAMP-responsives Element) der DNA und steuert dadurch Schritte der Proteinsynthese ( Abbildung).
  

Abbildung: Mechanismen langanhaltender Veränderungen postsynaptischer Signalübertragung bei Langzeitpotenzierung
Nach einer Vorlage in Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024
Proteinkinase A aktiviert im Rahmen der späten Komponente der Langzeitpotenzierung den Transkriptionsregulator CREB. Dadurch werden mehrere Gene exprimiert, welche die PKA-Aktivität sowie Synapsenstruktur dauerhaft verändern

Dendritische Dornfortsätze können je nach Beanspruchung der synaptischen Apparate ihre Größe, Gestalt und Zahl verändern. Neben diesen postsynaptischen Veränderungen können im Rahmen von Langzeitpotenzierung / Langzeitdepression auch präsynaptische Anpassung auftreten (z.B. durch Stickstoffmonoxid), etwa durch Veränderung der freigesetzten Glutamatmenge.

Langzeitpotenzierung wurde beim Primatengehirn zuerst bei Neuronen des (auf die Speicherung von Gedächtnisinhalten spezialisierten) Hippocampus beobachtet, dient aber überall im Nervensystem der Bildung von Erinnerungsspuren bzw. Modifikation bestehender Gedächtnisinhalte.
 
Synapsen können an Größe gewinnen oder einbüßen. Weiters können neue Synapsen ausgebildet werden, oder ihr Verbindungsmuster wird geändert. Resultat sind veränderte postsynaptische Potentiale und/oder neue Erregungsmuster an synaptischen Arrangements.
   
Das Gleichgewicht der AMPA-Bestückung an der subsynaptischen Membran von dendritioschen Dornenfortsätzen kann sich auch zugunsten einer Verringerung der Rezeptorzahl verschieben und synaptische Abschwächung (Langzeitdepression) bewirken:
    
 
Abbildung: Synaptische Langzeitdepression im Hippocampus
Nach einer Vorlage in Augustine / Groh / Huettel / LaMantia / White (eds), Neuroscience. Intl 7th ed. Oxford University Press 2024
Oben: Die Schaffer'sche Kollaterale einer CA3-Pyramidenzelle im Hippocampus wird elektrisch gereizt und die Reaktion einer von der Kollaterale beeinflussten CA1-Pyramidenzelle registriert. Jeder Reiz löst ein exzitatorisches postsynaptisches Potential (eine vorübergehende Depolarisierung) aus.

Mitte: Registrierung der resultierenden EPSP-Größen vor, während und nach niedrigfrequenter (1 Hz) Reizung für eine Dauer von15 Minuten. Die Stimulation erhöht während der Reizperiode die Größe der EPSPs zunächst um 50%, dieser Effekt klingt noch während der Stimulation rasch ab. Nach der Reizung ist die Amplitude weiterer EPSPs auf etwa die Hälfte reduziert. Dieser Effekt (LTD = Langzeitdepression) hält für mehrere Stunden an.

Unten: Mechanismen der erfolgten LTD. Während der Stimulationsperiode hat der nur geringe postsynaptische Anstieg der Calciumkonzentration vor allem Proteinphosphatasen angeregt, was zu einer Internalisierung von AMPAR aus der subsynaptischen Membran in Richtung Speichervesikel (Endosomen, sorting endosomes) führt und die Empfindlichkeit der CA1-Zelle gegenüber von Schaffer'schen Kollateralen freigesetztem Glutamat reduziert.
 
Zum Clathrinmechanismus s. dort
      Niedrige Aktionspotentialfrequenz an postsynaptischen Dendriten bewirkt hier Langzeitdepression (LTD, long-term depression). Diese währt für einige Stunden oder länger (Tage, Wochen). AMPAR werden vermehrt endozytiert, bewirkt durch Phosphatasen wie Calcineurin oder Proteinphosphatase 1 (PP1) (Abbildung). Die Rezeptoren werden in der Zelle gespeichert oder abgebaut.

Langzeitpotenzierung und -depression treten an zahlreichen Orten im ZNS auf (Mandelkerne, Hippocampus, Frontal- und Okzipitalhirn, Kleinhirn). In der Kleinhirnrinde funktioniert LTD NMDAR-unabhängig über metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluR).

Zusammen mit aktivitätsabhängiger Bildung von Wachstumsfaktoren (z.B. BDNF) ist das Wechselspiel fördernder und hemmender Effekte auf die Synapsenstärke eine Grundlagen für die Dynamik von Gedächtnis und Erinnerungsvermögen.
Das Wechselspiel von LTP und LTD dient der Feineinstellung ("Schärfung") von Gedächtnismustern.

    Nach wiederholter gleichzeitiger Erregung des prä- und postsynaptischen Neurons (Koinzidenz) ist die synaptische Übertragungen verstärkt. Calciumionen aktivieren Proteinkinasen, Phospholipasen und neuronale NO-Synthase (nNOS), was u.a. zu Verstärkung der Synapsenwirkung und auch Erhöhung der Synapsenzahl führt. Im postsynaptischen Teil werden AMPA-Rezeptoren in die Membran eingebaut, die synaptische Kapazität steigt (Langzeitpotenzierung: "Neurons that fire together wire together"). Langzeitpotenzierung erhöht in Pyramidenzellen die Amplitude erregender postsynaptischer Potentiale (EPSPs) über Stunden bis Tage.
 
    Werden der prä- und postsynaptische Teil hingegen desynchron oder nur schwach aktiviert (fehlende oder unzureichende Koinzidenz), werden AMPA-Rezeptoren internalisiert (endozytiert), die Synapseneffizienz nimmt ab, und es kann zur Zurückbildung der Synapse kommen (Langzeitdepression: "Neurons that fire out of sync lose their link").
  
Synaptische Veränderungen können über längere Zeit funktionelle und morphologische Spuren im neuronalen Netzwerk hinterlassen (Gedächtnis). Synaptische Veränderungen erfolgen
 
     präsynaptisch - Variation der Menge des pro Aktionspotential ausgeschütteten und / oder wiederaufgenommenen Transmitters, und / oder
 
     postsynaptisch - bezüglich Transmittereffekt (Zahl und/oder Empfindlichkeit der Rezeptoren) und Transmitterabbau.
 
vgl. auch dort
  
Gliazellen sind an synaptischer Plastizität (Zu- oder Abnahme der Synapsendichte) beteiligt. So können Astrozyten und Mikrogliazellen die Stellen markieren, an denen synaptische Veränderungen (Synaptogenese oder Synapsenelimination mit nachfolgender Phagozytose) erfolgen sollen ( Abbildung).
 

Abbildung: Einfluss von Gliazellen auf Synaptogenese und -elimination
Nach Um JW, Roles of Glial Cells in Sculpting Inhibitory Synapses and Neural Circuits. Front Mol Neurosci 2017; 10 (article 381)
Astrozyten und Mikrogliazellen mediieren sowohl Vermehrung als auch Reduktion GABAerger Synapsen über mehrere Mechanismen:
 
Astrozyten bilden TGFß1, dieses regt die Bildung inhibitorischer Synapsen via CaMKII an. Die Synapsenbildung wird weiters reguliert über astrozytäres Protocadherin (γ-Pcdh - Protocadherine sind die größte Untergruppe in der Cadherin-Superfamilie und vermitteln homophile Zelladhäsion), GABA-Transporter und den BDNF-TrkB (Tropomyosin Rezeptorkinase B) -Weg.
 
Elimination der Synapsen kann durch Astrozyten ausgelöst werden - über ein "Eat me"-Signal via das Regulatorptotein MEGF10 und die Proteinkinase MERTK - oder durch Mikroglia (über Erkennung der C3-Expression durch C3-Rezeptoren und anschließende Phagozytose). Mikroglia produziert u.a. PGE2 (stimuliert Astrozytenproliferation und Entzündungsvorgänge) und IL-10 (neuroprotektiver Effekt)

Lernvorgänge verändern weiters die Myelinisierung vermehrt aktivierter Nervenfasern durch Oligodendrozyten (activity dependent plasticity): OPCs (oligodendron precursor cells) verfügen über NMDA- und AMPA-Rezeptoren und reagieren auf erhöhte Freisetzung von Glutamat (und ATP) mit Proliferation und Ausreifung zu Oligodendozyten. Vermehrte neuronale Aktivität (z.B. motorisches Lernen) führt zu einer Verkürzung der Myelinsegmente und damit Erweiterung der Ranvier'schen Schnürringe, altes Myelin zieht sich zurück und neues wird abgelagert (remodeling), was eine Präzisierung motorischer Vorgänge bewirken kann. Auch unterstützen Oligodendrozyten den Stoffwechsel der Neuriten.
 
    Zu synaptischen Vernetzungsmolekülen und deren Dynamik s. dort
  
Retrograde Wirkung (Rückwirkung auf die Präsynapse): Signalmoleküle wie BDNF, NO oder (Endo-) Cannabinoide werden vom angeregten postsynaptischen Apparat freigesetzt und diffundieren zum präsynaptischen Teil, binden hier an entsprechende Rezeptoren und modulieren die Transmitterfreisetzung - z.B. durch Einfluss auf den Calciumeinstrom. Nimmt dieser zu, werden Vesikel mobilisiert, die Transmitterfreisetzung vermehrt und die synaptische Effizienz gesteigert.
 
Stickstoffmonoxid wirkt als retrograder Neurotransmitter
 
Frühe und späte Langzeitpotenzierung (LTP): LTP mit einer Effektdauer von 1-3 Stunden erfolgt unabhängig von Transkriptions- und Translationsänderungen (frühe - early - Langzeitpotenzierung, E-LTP), solche mit über 3 Stunden anhaltender Wirkung ist generell abhängig von veränderter Genexpression (späte - late - Langzeitpotenzierung, L-LTP).



Die Abhängigkeit des synaptischen Effekts von der Reizstärke ist über unterschiedliche Enzymaktivierung im postsynaptischen Apparat erklärbar (Abbildung): Hochfrequente Stimulierung der Synapse aktiviert über starken Calciumeinstrom (intrazellulärer Ca++-Spiegel über 5 µM) Kinasen und AMPA-Rezeptoren, was zu Verstärkung der Synapsenwirkung führt (LTP erklärt sich auch über vermehrte AMPAR-Zahl).
 
  
Abbildung: Wie Ca++ sowohl LTP als auch LTD triggern kann
Nach Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th Ed. Williams & Wilkins 2015
Hohe Ca++-Spiegel aktivieren eher Kinasen, was AMPA-Rezeptoren phosphoryliert und die Synapsenkapazität steigert.
 
Umgekehrt fördert niedriger Ca++-Spiegel im postsynaptischen Neuron Phosphatasen und dephosporyliert damit AMPA-Rezeptoren
Umgekehrt: Ist der postsynaptische Calciumspiegel niedrig (~1 µM), dann tritt die Wirkung von Phosphatasen in den Vordergrund; AMPAR werden dephosphoryliert und verlieren ihre Wirksamkeit, ihre Anzahl in der subsynaptischen Membran nimmt ab (LTD).

Die Lage einer Synapse am Dendritenbaum und ihre Zeitfenster für LTD/LTP (timing rules) bestimmen die zeit- und ortsabhängige synaptische Plastizität: Diese hängt mit der Dynamik des Membranpotentials an den betreffenden Zellen zusammen (Aktionspotentiale sind meist durch starke exzitatorische Wirkungen an Dendriten verursacht; vom Axonhügel ausgehend laufen sie einerseits über das Axon peripherwärts, andererseits "retrograd" über Soma und Dendritenbaum und beeinflussen dort den Zustand postsynaptischer Synapsenappparate). Lokale Potentialschwankungen hingegen klingen in ihrer Nachbarschaft rasch ab, z.B. auf den halben Betrag in 100 µm Entfernung.
 
      Das bedeutet, dass nahe an aktivierten Synapsen gelegene andere Synapsen an LTP- und LTD-Prozessen mitbeteiligt sind (diese Synapsen "lernen mit"), während weiter entfernt liegende von solchen lokalen Vorgängen unbeeinflusst bleiben (Selektivität).

Auch die Morphologie ( Abbildung) spielt eine Rolle:
 
 
Abbildung: Calciumverteilung in einem dendritischen Dornenfortsatz
Nach Blackstone C, Sheng M, Postsynaptic calcium signaling microdomains in neurons. Front Biosci 2002; 7: d872-85
Kopfteil (spine head) und Halsteil eines Dornenfortsatzes (dendritic spine) - letzterer mit vergleichsweise hoher elektrischer Impedanz, die den Kopfteil elektrisch weitgehend isoliert - bilden (ähnlich einer Zellorganelle) ein funktionelles Kompartiment. Eintreffende Depolarisationen werden nicht wesentlich abgeschwächt, die Ionenbewegungen durch die Membran des Kopfteils haben hier - lokal begrenzt - vergleichsweise große Wirkung. Calciumionen spielen als second messenger eine wichtige Rolle, sie bilden funktionelle "Mikrodomänen" im Zytoplasma des Dornenfortsatzes. Der Calciumpool des endoplasmatischen Retikulums erstreckt sich durch die ganze Zelle (Austausch über den Halsteil angedeutet).
 
Zeitliche Koinzidenzen prä- und postsynaptischer Aktivierung werden zu synaptischer Plastizität im Sinne von Potenzierung und Depression (d.h. Lernvorgängen) umgesetzt

B, endogener Calciumpuffer    IP3R, IP3-Rezeptor    mGluR, metabotroper Glutamatrezeptor    PMCA, Plasmamembran Ca++-ATPase    SERCA regelt das Wiederauffüllen des Calciumspeichers im endoplasmatischen Retikulum)    SOC, store-operated calcium channel (für die Aufnahme von Calciumionen)    VDCC, voltage-dependent calcium channel. Calciumionen triggern eine Kaskade intrazellulärer Folgevorgänge, inklusive die Aktivierung von Kinasen, was schließlich zur Verstärkung der synaptischen Übertragung führt

Veränderungen des Dornenfortsatzes von Dendriten ("Halsteil", spine neck) könnte z.B. die Diffusion von Calciumionen im Dendriten und damit die oben beschriebenen synaptischen Vorgänge beeinflussen ("biochemische Kompartimentierung"). Lokale synaptische Vorgänge wirken sich hier intensiv aus, die Koinzidenzdetektion findet mit hoher Effizienz statt.

Spannungsschwankungen bleiben im Wesentlichen auf den Kopfteil beschränkt und wirken sich wegen des hohen Widerstandes im Halsteil über diesen hinaus kaum auf den Hauptast des Dendriten aus.

Dendritenfortsätze können endoplasmatisches Retikulum (das Calcium speichert) aktiv in den Kopfteil ziehen und auf diese Weise calciumabhängige Prozesse steuern (Purkinje-Zellen).

Reelin : Eine wichtige Rolle für die Langzeitpotenzierung spielt das große (388 kD) Glykoprotein Reelin, das der Gedächtnisverfestigung und der ontogenetischen Organisation der Neuronenzellschichten im Hippocampus dient. Es beeinflusst Migration und Interaktion von Nervenzellen und regt die Ausbildung von dendritischen Fortsätzen an. Ein Mangel an Reelin scheint für die Entwicklung verschiedener neuropathologischer Zustandsbilder eine Rolle zu spielen.

Lernprozesse beeinflussen also interneuronale Verbindungen in dynamischer Weise: Dendriten sprossen aus oder bilden sich zurück, synaptische Übertragung wird effizienter oder schwächer.

Zusätzlich zu der neuronalen Dynamik kommen auch Einflüsse der Blutversorgung: Kapillaren können neu aussprossen, andere wieder verschwinden. Wiederholte Reizung neuronaler Schaltkreise führt im Allgemeinen zu Verbesserung der zugrunde liegenden Kommunikation von Nervenzellen und der Perfusion des betroffenen Gebietes.

Überreizung hingegen kann gegenteilige Effekte auslösen, wie Neurotoxizität und Verringerung der lokalen Durchblutung.

Neuriten, Gliazellen und Gefäße kooperieren und beeinflussen sich gegenseitig.
 
Hippocampusformation und Gedächtnis
vgl. dort
  
Die sogenannte Hippocampusformation (folgende Abbildungen) im medialen Temporallappen umfasst den gyrus dentatus, den Hippocampus ("Ammonshorn", cornu ammonis) und das Subiculum.
  Der gyrus dentatus gilt als die Eingangspforte für das Hippocampussystem, Afferenzen stammen aus dem entorhinalen Cortex via Perforansfasern. Er enthält Körnerzellen (granular cells), die glutamaterg und auch GABAerg auf Pyramidenzellen des Ammonshorns projizieren. Der gyrus dentatus übernimmt eine Vorverarbeitung eintreffender Informationen, die je nach ihrer Bedeutung und Neuigkeit bewertet und separiert (spezialisiert) verarbeitet werden (pattern separation). Der gyrus dentatus hilft bei Mustererkennung, getrennter Verarbeitung, Orientierung im Raum, Aufrufen von Gedächtnisinhalten.
 
Die subgranuläre Zone des dreischichtigen gyrus dentatus ist vermutlich zu Neurogenese aus Stammzellen auch bei erwachsenen Menschen fähig (pro Tag mehrere hundert neue Nervenzellen).
 
  Der Hippocampus - ein 5 cm langer Streifen allocorticaler grauer Substanz im gyrus parahippocampalis, dessen Form im Querschnitt an das gekrümmte Horn eines Schafbocks erinnert und deswegen auch als Ammonshorn (CA: cornu ammonis) bezeichnet wird - ist zentral an der Überführung von Inhalten des Kurzzeit- zu solchen des Langzeitgedächtnisses beteiligt. Weiters baut er räumliches Gedächtnis auf, was für die Bewegung des Körpers im Raum (Navigation) wesentlich ist. Seine mit dem Code CA bezeichneten Neurone ( Abbildung unten) kooperieren in Kreisschaltungen in einer Weise, welche synaptische Langzeitverstärkung (LTP, long term potentiation) und Gedächtniskonsolidierung unterstützt.
 
  Das Subiculum ist der unterste Anteil der Hippocampusformation. Es ist vermutlich am Arbeitsgedächtnis, vielleicht auch an der hypothalamisch-hypophysären Regulation beteiligt.

In der Nachbarschaft der Hippocampusformation liegen der entorhinale Cortex (dieser wird der Hippocampusformation oft auch zugezählt), das Prä- (Brodmann 27) und Parasubiculum (Brodmann 49).

Für den Aufbau von Gedächtnisinhalten benötigt man synaptische Verstärkungen und das Etablieren neuer Synapsen (Synaptogenese), unterstützt durch Kreisschaltungen, wie sie im Hippocampusvorluegen. Dabei führt die Koinzidenz von Erregungsmustern zu synaptischer Verstärkung und Aufbau perpetuierter Funktionskreise, die beim "Erinnern" mobilisiert werden können.

So bewirkt in einer typischen in-vivo-Versuchssituation wiederholte elektrische Reizung (in Abständen von 10 bis 30 Sekunden) einer einzelnen Schaffer'schen Kollaterale (präsynaptisch) an einer zugeordneten CA1-Zelle (postsynaptisch) immer wieder EPSPs identer Stärke (kein Lerneffekt). Depolarisiert man aber das CA1-Neuron über einen zusätzlichen Reiz, nimmt die EPSP-Amplitude bei gleichzeitiger Reizung der Schaffer'schen Kollaterale deutlich zu (Langzeitpotenzierung, Lerneffekt).

fMRI-Studien haben gezeigt, dass Aktivierung und Stoffwechsel des Hippocampus mit der Zahl der Assoziationen von Gedächtnisinhalten zunimmt. Der Hippocampus (vor allem dessen posteriore Anteile) ist am Auffinden epidodischer, semantischer wie auch autobiographischer Gedächtnisinhalte beteiligt - dabei reaktiviert er Inhalte des Langzeitgedächtnisses. Die Mobilisiereung von Teilaspekten einer Erinnerung können ein umfassenderes Gedächtnismuster aktivieren (pattern completion).

Der Hippocampus erhält Information aus Hirnregionen, die sich mit Objekterkennung und -zuordnung befassen (visuell, akustisch), stellt räumlich-zeitliche Zusammenhänge her und steuert entsprechende affektive und Verhaltensreaktionen. Dabei greifen sie auf die Aktivität von Zellen zurück, welche die Orientierung unterstützen (grid cells, place cells). Auch scheint der Hippocampus an Zukunftsplanungen beteiligt zu sein (Verknüpfung von Elementen aus dem Repertoire von Gedächtnisinhalten bei mentaler Projektion auf zukünftige Problemlösungen).
 
 
Abbildung: Hippocampusformation
Nach einer Vorlage in Banich / Compton, Cognitive Neuroscience, 4th ed. 2018, Cambridge Univ. Press
Ein Hippocampuspräparat (links) erinnert in seiner Form an die Gestalt eines Seepferdchens (rechts) - daher der Name. Der "Kopf" entspricht dem Gebiet um den gyrus dentatus, der "Schwanz" dem entorhinalen Cortex

Wie kann das Gehirn neu ankommende Information speichern und Gedächtnisinhalte organisieren?  Wiederholte Anregung interneuronaler synaptischer Verbindungen kann durch Stärkung des synaptischen Effekts zum Aufbau von "Gedächtnispuren" führen. Dabei ist der Hippocampus für das Wiedererkennen und Merken neuer Eindrücke essentiell, vor allem für das explizite Gedächtnis.
Beschädigung des Hippocampus bewirkt Probleme beim Abspeichern von Gedächtnisinhalten in das Langzeitgedächtnis (antegrade Amnesie).

Der primäre Eingang zum Hippocampus stammt aus dem entorhinalen Cortex.
 
    Der im medialen Temporallappen gelegene entorhinale Cortex ist ein Teil des (dreischichtigen, entwicklungsgeschichtlich älteren) Allocortex und ist mit Gedächtnisaufbau, örtlicher und zeitlicher Orientierung beschäftigt. Funktionell ist er zwischen Hippocampus und Neocortex geschaltet. Seine Neuriten bilden Synapsen mit Zellen des gyrus dentatus ( Abbildung unten) und bauen Langzeitpotenzierung auf.

Vermutlich spielt der Hippocampus auch eine Rolle für die Konsolidierung des Gedächtnisses (was z.B. bei Amnesieformen schlecht funktioniert). Die Bedeutung des Hippocampus für die Verstärkung von Gedächtnisinhalten wird gegenwärtig erforscht. Für das Wiederauffinden (retrieval) von Gedächtnisinformation - episodisch, autobiographisch, semantisch - ist der Hippocampus jedenfalls von tragender Bedeutung. Dabei scheint er einzelne Komponenten des Gedächtnisses zu Mustern zu kombinieren (pattern completion).

Der Hippocampus verarbeitet diverse sensorische und räumliche Informationen, die ihm aus oberflächennahen Schichten des benachbarten entorhinalen Cortex mittels "Perforansfasern" zufließen ( Abbildung) und CA1-Neuronen des Ammonshorns (eines Teils des Hippocampus, in der medialen Wand des Temporallappens) erreichen:
 
    aus lamina II direkt sowie und über Zwischenschaltung im gyrus dentatus und
 
    aus lamina III direkt.

Der entorhinale Cortex sendet Fasern ("Perforansfasern") zu Neuronen der Hippocampusformation. Von hier geht es zu granulären Zellen im gyrus dentatus → Moosfasern zu CA3-Zellen → Schaffer'sche Kollateralen zu CA1-Zellen → Fasern zu Subiculum → Fasern zurück zum entorhinalen Cortex. CA3-Zellen haben auto-assoziative Verstärkungskollateralen.
   
Der entorhinale Cortex baut auch räumliche Modelle der Umwelt auf (über place cells s. dort).
 

Abbildung: Hippocampusformation und "trisynaptischer Schaltkreis"
Modifiziert nach einer Vorlage in Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th Ed Williams & Wilkins 2015
Im Hippocampus sind zwei Schichten grauer Substanz umeinandergewickelt: Der gyrus dentatus und das Ammonshorn (Cornu Ammonis, CA). Zentral ist ein aus drei Neuronen aufgebauter Schaltkreis, von dem man annimmt, dass er episodisches Gedächtnis ermöglicht (trisynaptic loop).
 
Der Eingang in das System sind Axone aus dem entorhinalen Cortex (1: Perforansfasern, rosa dargestellt). Diese regen Körnerzellen (granule cells) (blau dargestellt) des gyrus dentatus an. Deren Axone (Moosfasern) regen CA3-Zellen im Ammonshorn an (2). Die Axone der CA3-Zellen (gelb dargestellt) ziehen über den Fornix aus dem Hippocampus; Kollateralen davon (Schaffer-Kollateralen) regen wiederum CA1-Neurone im Ammonshorn an (3).
 
Das Ammonshorn besteht aus mehreren Feldern (hippocampal subfields):
    CA1-Neurone (grün dargestellt) entsenden Neurone in das Subiculum (zwischen entorhinalem Cortex und CA1 gelegen). CA1-Neurone zeigen Langzeitpotenzierung - Dendriten aktivierter Pyramidenzellen lagern AMPA-Rezeptoren in ihre Membran ein und verstärken hier die Synapsenwirkung zusammen mit (dort schon vorhandenen) NMDA-Rezeptoren. Diese Dendriten bilden eine dicke Schichte (stratum radiatum) der CA1-Region, hier wirken Synapsen von Schaffer'schen Kollateralen (Axone aus der CA3-Region).
    CA2-Neurone liegen zwischen CA1 und CA3. Auch sie erhalten Afferenzen über Perforans-Fasern.
    CA3-Neurone erhalten Afferenzen über Moosfasern der Körnerzellen im gyrus dentatus und über Perforansfasern aus dem entorhinalen Cortex. Ihre Axone projizieren auf CA1 und CA2 über Schaffer'sche Kollateralen, sowie auf CA3 zurück.
    CA4 gilt als polymorphe Schichte des gyrus dentatus.
   
Der gyrus dentatus bildet lebenslang Nervenzellen nach (Neurogenese, adult neurogenesis). Solche jungen Neuriten sind plastischer als "alte" und zeigen verstärkte Langzeitpotenzierung

Synaptische Plastizität ist überall im Gehirn nachweisbar, sie ist an der CA3-CA1- Synapse besonders intensiv untersucht worden. In CA1 erfolgt Langzeitpotenzierung an NMDA- / AMPA-Synapsen: Letztere werden bei niedriger Aktivität an der Synapse alleine angeregt (NMDA-Rezeptoren sind Magnesium-blockiert). Bei intensiver Glutamatausschüttung hingegen wird die postsynaptische Membran ausreichend depolarisiert (Natriumeinstrom durch AMPA), um den Block aufzuheben, und die NMDA-Kanäle lassen Calciumionen in die postsynaptische Zelle, mit der Folge aktivierter Proteinkinasen, Aktivierung von CREB und Einbau zahlreicher weiterer AMPA-Rezeptoren. Die Synapse wird empfindlicher gegenüber Glutamat.
   
Neben exzitatorischen Neuronen finden sich verschiedene inhibierende Interneurone, die Vorwärts- und Rückwärts-Hemmung aufbauen und rhythmische Aktivitätsmuster generieren. Modifikationen sind jederzeit möglich, die Verbindungen dynamisch veränderbar. Das in der Abbildung gezeigte Modellnetzwerk dient als Grundlage für das Verständnis der Gedächtnisbildung.

CA1 ist der wichtigste Ursprungsort der Efferenzen aus dem Hippocampus; deren Axone projizieren z.T. auf den entorhinalen Cortex (tiefere Schichten) zurück - direkt oder über Umschaltung im Subiculum (Abbildung unten). CA3-Neuronen (Pyramidenzellen) bilden auch untereinander starke exzitatorische Konnexe. Auch das dient offenbar der Verstärkung von Gedächtnisspuren, kann aber bei Übererregung zur Auslösung von Krämpfen führen.

Auch erhält CA3 anregende Projektionen aus der kleinen benachbarten CA2-Region; diese wiederum wird aus dem entorhinalen Cortex (lamina II) direkt und indirekt (über gyrus dentatus und CA3) angeregt, erhält aber auch Impulse aus dem Hypothalamus (nucl. paraventricularis und supraopticus). Die CA2-Region speichert soziale Erinnerungen (Personenerkennung); ihre Neurone exprimieren intensiv Rezeptoren für Oxytozin und Vasopressin.

All diese Kreisschaltungen dienen offenbar der Speicherung und Verwertung von Gedächtnisinhalten. Eine zentrale Bedeutung hat der NMDA-Rezeptor mit seinen besonderen Eigenschaften. Er findet sich vor allem in der CA1-Region des Hippocampus.

Der Hippocampus ist unverzichtbar für die Bildung und Rekapitulation räumlicher, kontextueller und episodischer Gedächtnisinhalte. Er repräsentiert vom entorhinalen Cortex des gyrus parahippocampalis zugeleitete (Abbildungen) räumlich organisierte sensorische Information in kontextspezifischer Weise.
 
      Zur Bedeutung des Hippocampus für Gedächtnis und Raumorientierung s. dort
 
Ohne die Aktivität des Hippocampus sind das Selbst und seine Umgebung betreffende Fakten nicht aufrufbar.
 
Der Hippocampus nimmt eine zentrale Stellung für Verbindungen ein, die zum Entstehen von Erinnerung notwendig sind. Er verfügt über reziproke Verbindungen mit dem parahippocampalen Cortex, der aus so gut wie allen kortikalen Assoziationsarealen Informationen über die aktuelle Situation der Person erhält.

 
Abbildung: Schaltungen in Subiculum und hippocampalem System
Nach Yu et al. A circuit view of deep brain stimulation in Alzheimer’s disease and the possible mechanisms. Molecular Neurodegeneration (2019) 14:33
Links: Schnitt (Frontalebene) durch das Gehirn mit Hippocampus und entorhinalem Cortex im medialen Temporalhirn.
 
Rechts: Hippocampus-Netzwerk. Das Subiculum liegt zwischen gyrus dentatus und entorhinalem Cortex und verbindet den Hippocampus mit dem gyrus parahippocampalis; vermutlich trifft es die endgültige Entscheidung über die Informationsverwaltung des Hippocampus. Dessen Rindengebiete werden - nach den vorwiegenden Zellen - mit CA1 bis CA4 bezeichnet (CA, Cornu Ammonis).
 
Perforansfasern sind Axone von Neuronen in Schichte II des entorhinalen Cortex, die über Moosfasern (z.T. indirekt: Umschaltung im gyrus dentatus, der als Teil des Hippocampus gilt) auf CA3-Neurone projizieren ("trisynaptischer" exzitatorischer Pfad, blau); und solche von Pyramidenzellen in Schichte III, die direkt auf CA1-Neurone projizieren (rot). Neurone von CA1 und dem Subiculum wiederum projizieren zurück auf Schichte V des entorhinalen Cortex (violett). Auf diese Weise entsteht eine Ringschaltung; mit dem entorhinalen Cortex bestehen sowohl afferente als auch efferente Verbindungen

Vom Ammonshorn ziehen Bahnen zum Subiculum und von dort zum entorhinalen Cortex. Die Funktion solcher Verschaltungen ist einerseits die Etablierung von Gedächtnisspuren (synaptische Potenzierung), andererseits Musterabgleichung und Erinnerung an bereits gespeicherte Gedächtniselemente.

  Der Moosfaserpfad (Axone von Körnerzellen im gyrus dentatus) vermittelt bei hochfrequenter Reizung starken Ca++-Einstrom in präsynaptische Endigungen, Aktivierung der Proteinkinase A, erhöhte Glutamatfreisetzung und EPSP-Verstärkung an Synapsen zu CA3-Zellen.
  Beim Mechanismus über Schaffer'sche Kollaterale handelt es sich hingegen um assoziative Verstärkung, d.h. prä- und postsynaptische Erregung müssen zeitlich zusammenwirken ("Koinzidenzdetektor": NMDA-Öffnung bei gleichzeitiger Aktivierung von AMPA-Kanälen - Abbildung).

Input-Spezifität: Der Lernvorgang am CA1-Neuron betrifft nur den trainierten Synapsenapparat: Wiederholte Reizung anderer Eingänge an die CA1-Zelle haben auf die synaptische Kapazität des konditionierten Systems keinen Einfluss.
Zirkuläre Verschaltungen (Papez-Kreise): Kreisschaltungen sind z.B. Hippocampus → Fornix → Mamillarkörper → fasciculus mamillothalamicus → nuclei anteriores thalami → tractus thalamocingularis → gyrus cinguli → Hippocampus, wie z.B. zu granulären Zellen im gyrus dentatus zu Moosfasern zu CA3-Zellen und schließlich Schaffer'schen Kollateralen zu CA1-Zellen.

Regenerierung des Neuronenpools: Der Hippocampus bildet laufend neue Neurone - die jungen Nervenzellen sind außerordentlich erregbar und bilden zahlreiche synaptische Kontakte aus, die der Ausbildung neuer Engramme dienen. Dazu synchronisieren sich Zellen des Hippocampus und der parahippocampalen Region, es bilden sich Zellgruppen aus, deren synaptische Organisation komplexe Gedächtnisfunktionen ermöglicht (z.B. Ortserkennung: Ortszellen, Ortsfelder).

Versuchstiere mit genetisch veränderten Komponenten der zur Ausprägung von Erinnerung und Gedächtnis nötigen Elemente (z.B. mutierte Calmodulinkinase CaMKII, s. Abbildungen unten) sind zu entsprechenden Erinnerungen (z.B. räumliche Orientierung) nicht mehr fähig.
Weitere am Gedächtnis beteiligte Hirnregionen
 
Der Hippocampus konsolidiert und speichert Gedächtnisinhalte, ist aber nicht alleine für Erinnerung und Lernen zuständig; dies sind Leistungen mehrerer Gehirnabschnitte, und das Bewusstsein bedarf nicht notwendigerweise hippocampaler Aktivität. Lernen und Erinnern stehen auch unter dem Einfluss nichthippocampaler Gehirngebiete:
  Limbischer, wie die Mandelkerne (Gedächtnis und Emotionen);
  neokortikaler, wie das ventrale visuelle System (Verarbeitung und Zugriff), die vordere Temporalregion (Speicherung semantischer Information) oder das Präfrontalhirn (Beurteilung, Fokussierung, Handlungsstrategie);
  subkortikaler, wie die Basalganglien (motorische Geschicklichkeit).

Gedächtnis wird nicht nur nach seiner Art typisiert (s. oben), sondern auch nach Stadien seiner Bearbeitung. Gedächtnisinhalte müssen gebildet (coding) und anschließend gespeichert werden (storage), wobei sie stabilisiert bzw. verstärkt werden können (consolidation). Und um sie nutzbar zu machen, werden sie abgerufen (retrieval). In welchen Teilen des Gehirns laufen diese verschiedenen Vorgänge ab?
 
 
Abbildung: An der Gedächtnisbildung beteiligte Regionen im mittleren Temporalhirn
Nach einer Vorlage in Banich / Compton, Cognitive Neuroscience, 4th ed. 2018, Cambridge Univ. Press
Verschiedene Cortexareale sind auf unterschiedliche Gedächtnisleistungen spezialisiert: Der retrosplenische und parahippocampale Cortex bearbeiten räumliche Information, der perirhinale Cortex Information über Gegenstände, der entorhinale von der Modalität unabhängige semantische Information
 
Gedächtnis entsteht vor allem in zwei Hirnregionen: Im mittleren Temporallappen (Hippocampus und assoziierte Hirngebiete, Abbildung) und im Präfrontalcortex. An den Hippocampus grenzen
  
     der retrosplenische Cortex (entspricht Brodmann 29 und 30), ein assoziatives Rindengebiet, das hinter dem Splenium des corpus callosum liegt und sich an episodischem Gedächtnis, Raumanalyse und Körpernavigation ("ich" vs. "Umwelt") beteiligt;
  
     der parahippocampale Cortex, zusammen mit dem retrosplenischen dient er offenbar vor allem der Projektion räumlicher Hinweise zur Gedächtnisbildung. Seine parahippocampal place area (PPA) speichert und erkennt Umweltmuster (Räume, Landschaften), andere Teile - vor allem im rechten gyrus parahippocampalis - erkennen soziale Kontexte (z.B. Ironie, Sarkasmus);
  
     der perirhinale Cortex (Brodmann 35 / 36) verarbeitet Information über Objekte und ihre Identität;
  
     der entorhinale Cortex (Brodmann 28 / 34) erhält und verwaltet Informationen, die über getrennte Modalitäten hinausgehen können und sowohl räumliche als auch zeitliche Komponenten haben.
 
Gedächtniscodierung erfolgt auch im Präfrontalhirn, vor allem in dessen ventrolateralem Cortex, wobei hier die Bedeutung der Information für die jeweils aktuelle Situation bewertet wird (Auswahl, Handlungsrelevanz). Der dorsolaterale Präfrontalcortex beteiligt sich mit Vergleich und allfälliger Umordnung von Relevanzen (Handlungsreihenfolge). Dabei besteht Lateralisierung: So wird der linke Präfrontalcortex bei verbalen (Sprache), der rechte bei nonverbalen Abläufen der Erinnerung (z.B. Gesichtserkennung) aktiviert.

Der präfromtale Cortex unterstützt das Aufrufen von Gedächtnisinhalten, die er organisiert, selektioniert und evaluiert. Auch für die (strategische) Unterdrückung von Erinnerungen spielt der Präfrontalcortex eine wichtige Rolle (inhibitorische Kontrolle).
 
  
Abbildung: Netzwerke für Lernen und Gedächtnis
Nach einer Vorlage in Banich / Compton, Cognitive Neuroscience, 4th ed. 2018, Cambridge Univ. Press
Unterschiedliche kortikale Areale liefern verschiedene Aspekte des Gedächtsnisses: Das hippocampale System konzentriert sich auf deklaratives und episodisches, der Mandelkern auf emotionales, das Striatum auf prozedurales / implizites Gedächtnis.
 
Der dorsolaterale Präfrontalcortex kümmert sich vor allem um Arbeitsgedächtnis, der ventrolaterale um Speicherung / Erinnern, zusammen mit dem Partietalcortex. Gebiete wie der untere Temporalcortex vermitteln sensorische, der motorische Cortex Bewegungserinnerungen

Das Präfrontalhirn kümmert sich um strategische Aspekte des Gedächtnisses: Organisation, Selektion, Evaluation der Inhalte. Dabei spielt die Seite eine Rolle: Der linke posteriore Präfrontalcortex ist bei verbalen Aufgaben aktiv (z.B. Worterkennung), der rechte bei nicht-verbalen (z.B. Gesichtserkennung). Auch für die Unterdrückung des Aufrufens von Gedächtnisinhalten spielt der präfrontale Cortex eine Rolle (inhibitorische Kontrollfunktion).

Das Parietalhirn steuert ebenfalls zum Gedächtnis bei - vor allem was die "innere Repräsentierung" des Körpers betrifft -, wenn auch bei Läsionen keine gravierenden Lern- und Merkstörungen beobachtet werden (ähnlich wie beim Präfrontalhirn).

Motorischer Cortex und Basalganglien schließlich (insbesondere das Striatum: Putamen, globus pallidus, Abbildung) sind in motorische Lern-, Merk- und Gedächtnisabläufe involviert. Zu entsprechenden Fähigkeiten des Kleinhirns s. dort.
 
Arten des Lernens
 
Beim Lernen geht es nicht nur um das Speichern von Information, sondern auch um die Auswirkung davon, etwa das Erwerben von Fähigkeiten. Werden Tatsachen oder Fähigkeiten erlernt, ohne dass Reize bzw. Verhaltensweisen verknüpft werden müssen (Konditionierung), spricht man von nicht-assoziativem Lernen. Geht es darum, eine Verbindung zwischen einem Reiz (stimulus) und einer Reaktion (response) herzustellen, spricht man von assoziativem Lernen.

Das Erlernte kann im Bereich bewusster Verarbeitung liegen (wobei man das deklarative Gedächtnis beansprucht), oder die untersuchten Reiz-Reaktions- Verknüpfungen laufen auf un(ter)bewusster Ebene ab. Aus neurophysiologischer Sicht kann man dann Lernerfolge einerseits an vegetativen Reaktionen auf auslösende Reize ablesen, wie das bei der klassischen Konditionierung geschieht; oder es geht um motorische Abläufe, die bei der operanten Konditionierung beeinflusst werden sollen.
 
 
Abbildung: Klassische Konditionierung
Nach einer Vorlage bei Myers DG, DeWall CN, Psychology in Everyday Life, 4th ed. 2017
 Der unkonditionierte Reiz (Blick auf / Duft und Geschmack von Futter) ist derjenige, der natürlicherweise den Salivationsreflex auslöst und zur unkonditionierten Reaktion (Speichelfluss) führt.
 
Die Konditionierung besteht darin, wiederholt auf einen neutralen Reiz (hier: akustisch) den unkonditionierten Reiz folgen zu lassen.
 
Nach erfolgreicher Konditionierung reicht der neutrale Reiz alleine zur Reflexaktivierung, er wird dadurch zum "konditionierten" Reiz

  Klassische Konditionierung ( Abbildung): Hier geht es darum, eine neuronale Verknüpfung zwischen einem neutralen Sinnesreiz und einem knapp darauf folgenden unkonditionierten Reiz (unconditioned stimulus) herzustellen. Als unkonditioniert bezeichnet man einen Reiz, der zu einer physiologisch "vorprogrammierten" Antwort führt (z.B. Perzipierung von Futter → Salivation).

Ist die neuronale Verknüpfung erfolgreich erfolgt, reicht der neutrale Reiz alleine aus, eine entsprechende Antwort auszulösen ( Abbildung). Man sagt, der neutrale Reiz ist zu einem "konditionierten" geworden und löst eine konditionierte Reaktion (conditioned response) aus.

Das klassische Beispiel dafür ist der von Ivan Pawlow beobachtete Konditionierungseffekt ("Pawlow'scher Hund": Versuchstier reagiert mit Speichelfluss auf einen neutralen Reiz alleine, wenn er der Fütterung regelmäßig vorausgegangen ist).

  Operante Konditionierung: Von verschiedenen Verhaltensweisen (z.B. nach Futter suchen, zu einem Lichtsignal laufen,..) führt nur eine (z.B. Drücken eines Schalters) zum Erfolg (z.B. Fütterung). Das lernt das Versuchstier nach dem Prinzip von Versuch und Irrtum. Das Versuchsdesign kann auch bestimmte Verhaltensweisen bestrafen (z.B. Stromschlag). Belohnung führt zu positiver, Bestrafung zu negativer Konditionierung.

Wichtig für den Lernerfolg (Herstellen neuronaler Verknüpfungen) ist, dass die Belohnung oder Bestrafung unmittelbar auf die zu lernende Verhaltensweise folgt (räumliche und zeitliche Nähe: Kontiguität), optimalerweise sollte der zeitliche Abstand etwa eine halbe Sekunde betragen. Auch muss die Kombination für das Versuchstier verlässlich sein (Kausalzusammenhang, Kontingenz). Kommt es zu einer Dissoziation dieser Verknüpfung, "verlernt" das Tier die Verknüpfung wieder (Extinktion). Extinktion, Sensitivierung (Verstärkung einer physiologischen Reaktion, z.B. bei hoher Reizintensität) oder Habituation (Gewöhnung an bestimmte Reize, Abnahme der physiologischen Reaktion) sind Anpassungsprozesse, die im Rahmen des assoziativen Lernens auftreten können.

Klassische und operante Konditionierung spielen auch im alltäglichen Leben des Menschen in verschiedenster Form eine Rolle, ohne dass die Betroffenen sich dessen bewusst sein müssen.
Über zerebelläre Konditionierungsmechanismen s. dort

 
Gedächtnisstörungen (Amnesien) können den Übertritt ins Langzeitgedächtnis betreffen (anterograde Amnesie): Durch Erkrankungen wie das Korsakoff- oder Wernicke-Korsakoff-Syndrom (infolge Hirnschädigung, Thiaminmangel, Alkoholabusus u.a.) oder schockartige Ereignisse (Unfall, Blutung) verklingen neue Gedächtnisinhalte spurlos. Der Patient ist ab dem auslösenden Ereignis unfähig, sich Neues zu merken; soeben Erlebtes wird gleich wieder vergessen.

Eine Degeneration der Mamillarkörper - die über die Fornix Impulse aus dem Subiculum erhalten und über den tractus mamillothalamicus mit dem Thalamus, sowie mittels des tractus mamillotegmentalis mit der Mittelhirnhaube verbunden sind - kommt u.a. bei Alkoholabusus vor, dabei kann es zu gravierendem Gedächtnisverlust kommen; die genaue Funktion der Mamillarkörper ist noch unbekannt.

 Durch Gehirnerschütterung, Gehirnschlag oder ähnliche Akutereignisse kann das Langzeitgedächtnis angegriffen sein (retrograde Amnesie). Je schwerer die Schädigung, umso weiter in die Vergangenheit greift das zurückgreifende Vergessen. Retrograde Amnesien sind oft mit antegraden kombiniert. Amnesien können sich mit Besserung des Zustandes weitgehend wieder zurückbilden, scheinbar verlorene Gedächtnisinhalte wieder auffindbar werden.
 

 
     Das Kurzzeitgedächtnis speichert via limbisches System Sinnesmeldungen in der Gehirnrinde. Zunächst entstehen sensorische Zwischenspeicher in Form berarbeiteter Informationspakete (z.B. visuelle "Wo"-Inhalte im Parietalhirn, "Was"-Inhalte im Temporalhirn)
 
     Als Komponente des Kurzzeitgedächtnisses speichert das Arbeitsgedächtnis für Sekunden sensorische Information in einem Informationspuffer. Dabei steigt die Aktivität des Parahippocampus und des Präfrontalhirns
 
     Das Langzeitgedächtnis sitzt vor allem in Regionen, in welche der betreffende Sinneseindruck projiziert wurde. Das sekundäre Gedächtnis verfügt über große Kapazität und speichert über Jahre, der Zugriff erfolgt über ”Nachdenken“. Inhalte im tertiären Gedächtnis sind sofort verfügbar und gehen normalerweise nicht verloren
 
     Deklaratives (explizites, bewusstes) Gedächtnis (Wissensgedächtnis) speichert Fakten und Episoden, es wird im Temporallappen gespeichert. Nicht-deklaratives (implizites, nicht-bewusstes) Gedächtnis (Bewegungsabläufe - prozedurales Gedächtnis, Sprachgrammatik) wird in Kleinhirn und Basalganglien gespeichert
 
     Der Hippocampus ermöglicht das Entstehen von Erinnerungen. Dazu ist er reziprok mit dem parahippocampalen Cortex verbunden - dieser bezieht aktuelle Informationen aus kortikalen Assoziationsarealen - und ist in die limbische Kreisschaltung ("Papez-Kreise") eingebaut, die zum Merken und Erinnern notwendige Mechanismen aufbaut. Der Hippocampus erneuert laufend seinen Neuronenpool, junge Neurone sind sehr erregbar und bilden fortlaufend synaptische Kontakte aus, insbesondere zur parahippocampalen Region. Junge Zellgruppen erfüllen dynamische Gedächtnisfunktionen, z.B. zur Erkennung von Orten in der Umgebung (Ortszellen, Ortsfelder)
 
     Das Speichern neuer Gedächtnisinhalte erfordert Neuroplastizität: Präsynaptisch kann sich die freigesetzte / wiederaufgenommene Transmittermenge (pro Aktionspotential), postsynaptisch der Transmittereffekt (Zahl / Empfindlichkeit der Rezeptoren) bzw. -abbau verändern; mit der Rezeptorzahl steigt der Effekt (z.B. EPSP) pro Quantum freigesetzten Transmitters. Synapsen können wachsen oder schrumpfen, verschwinden oder neu gebildet, ihr Verbindungsmuster kann geändert werden
 
     Gliazellen beteiligen sich an Lernvorgängen: Astrozyten können Stellen synaptischer Veränderung markieren, Oligodendrozyten die Myelinisierung verändern
 
     Langzeitpotenzierung ist eine Zunahme der Synapsenstärke für mindestens eine Stunde. Präsynaptische Aktionspotentialsalven führen zu Glutamatfreisetzung und postsynaptischen EPSPs durch Kationeneinstrom. An nicht aktivierten glutamatergen Synapsen sind die NMDA-Rezeptoren durch Magnesiumionen blockiert. Vordepolarisation öffnet sie und Ca++ strömt ein, worauf Proteinkinase AMPA-Rezeptoren phosphoryliert, die in die postsynaptische Membran eingeklagert werden ("AMPAfizierung"), Na+-Einstrom und Depolarisation verstärken (Langzeitpotenzierung LTP)
 
     Wiederholte gleichzeitiger Erregung des prä- und postsynaptischen Neurons (Koinzidenz: "Neurons that fire together wire together") verstärkt entsprechende synaptische Verschaltungen für Tage bis Wochen. Proteinkinasen, Phospholipasen und neuronale NO-Synthase erhöhen Synapsenwirkung und -zahl, die synaptische Kapazität steigt
 
     Klassische Konditionierung beruht auf der Verknüpfung eines (neutralen) Reizes (z.B. Glockenton) mit einem knapp darauf folgenden unkonditionierten Reiz, der zu einer Reflexantwort führt (z.B. Futter). Der neutrale Reiz reicht dann aus, eine Antwort auszulösen: Er ist zu einem "konditionierten" geworden und löst eine konditionierte Reaktion aus

      Operante Konditionierung ergibt sich, wenn von verschiedenen Verhaltensweisen nur eine zum Erfolg führt (Versuch und Irrtum). Belohnung führt zu positiver, Bestrafung zu negativer Konditionierung
 

 




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