Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

 
Integrative Funktionen des Nervensystems, Physiologie des Verhaltens

  Hirnentwicklung, neuronale Plastizität und Lernen
© H. Hinghofer-Szalkay
Ammonshorn (cornu Ammonis): Nach dem ägyptischen Gott Amun, der u.a. in der Form eines Widders verehrt wurde
(Endo)Cannabinoide: ἔνδον = innen, cannabis sativa = Hanf
Engramm: ἔν = hinein, γράμμα = Geschriebenes
Hippocampus: ἵππος= Pferd, καμπή = Krümmung (Seepferdchen, Meeresmonster)
Korsakoff-Syndrom: Sergei Korsakow
Netrine: netr (Sanskrit) = Führer
Papez-Kreis: James Papez
Pawlow-Versuch: Iwan P. Pawlow
Reelin: Nach dem torkelnden (to reel) Gang Reelin-mutierter Mäuse
Schaffer-Kollaterale: Károly Schaffer
Semaphorine: σημα = Zeichen, φορός = Träger
Wernicke-Enzephalopathie: Carl Wernicke
Sinnesmeldungen werden kortikal für Sekundenbruchteile als sensorisches Gedächtnis gespeichert. Anschließend halten Neuronengruppen im Präfrontalhirn Gedächtnisinhalte über reziproke Verbindungen mit sekundären Rindenfeldern verfügbar (Kurzzeitgedächtnis), während Verbindungen zur formatio reticularis zusätzlichen Informationsfluss über den Thalamus reduzieren und die Kapazität des Kurzzeitgedächtnisses limitieren (Fokussierung der Aufmerksamkeit).

Ein Teil der im Kurzzeitgedächtnis gehaltenen Information wird dauerhaft gespeichert (Langzeitgedächtnis). Dieses teilt man ein in ein

   -- deklaratives (explizites, bewusstes) Gedächtnis, vorwiegend im Temporallappen (Hippocampus) gespeichert (semantisch - Fakten, Bedeutungen; episodisch - was, wann, wo, warum), und ein

    -- nicht-deklaratives (implizites) - "wissen wie". Das prozedurale Gedächtnis betrifft motorische Fertigkeiten und wird vorwiegend vom Striatum (nucleus caudatus und Putamen) gespeichert (das Kleinhirn verwaltet motorische Reflexe).

 Der Hippocampus speichert mit Hilfe reziproker Verbindungen mit dem gyrus parahippocampalis kontextuelle und episodische Gedächtnisinhalte und baut deklaratives Gedächtnis auf. Dazu bedarf es synaptischer Verstärkungen (Langzeitpotenzierung) und Neubildungen (Synapsen, lernfähige Kreisschaltungen).

 Glutamatrezeptoren (NMDAR) spielen für die Gedächtnisbildung eine Schlüsselrolle: Sie sind "Koinzidenzdetektoren" - sie öffnen, wenn sowohl der präsynaptische als auch der postsynaptische Teil der Synapse gleichzeitig oder knapp nacheinander aktiviert wird. Je häufiger das vorkommt, desto intensiver ist der synaptische Effekt (spike-timing dependent plasticity).

 Längerfristige Veränderungen können sowohl im Sinne einer Verstärkung (Langzeitpotenzierung) oder Abschwächung der Synapsenwirkung erfolgen (Langzeitdepression).

Überblick Arten von Gedächtnis Hippocampus und Erinnerung Weitere am Gedächtnis beteiligte Hirnregionen Synaptische Plastizität, Langzeitpotenzierung / Langzeitdepression  Arten des Lernens

    Entorhinaler Kortex    Langzeitpotenzierung, Langzeitdepression

Praktische Aspekte        Core messages
Bis zum 5. Schwangerschaftsmonat bildet der Fetus besonders viele neue Neurone aus (pro Minute bis zu eine Viertelmillion). Damit ihre Axone zu ihren Zielneuronen finden, muss eine räumlich-zeitlich abgestimmte Expression molekularer Signale stattfinden: Netrine sorgen für das richtige Auswachsen embyonaler Neurone; Semaphorine üben steuernde und organisierende Wirkungen aus; Zelladhäsionsmoleküle helfen bei der gegenseitigen Fixierung von Leit- und geführten Zellen. Bei der Geburt ist bereits der vollständige Satz von fast 100 Milliarden Nervenzellen gegeben, die Vernetzung untereinander muss sich allerdings über viele Jahre weiterentwickeln.

Um die auf das Gehirn ständig einströmende Flut an Information sinnvoll zu organisieren, ist es notwendig, diese nicht nur von Augenblick zu Augenblick zu verwalten (etwa durch Auslösung von Reflexen), sondern einen Teil auch so abzuspeichern, dass Spuren solcher Information ("Engramme", Erfahrungen) zu einem späteren Zeitpunkt in aktuelle Entscheidungsfindungsprozesse einfließen können. Diese Fähigkeit, Information aufzunehmen (encoding), zu speichern (storage), zu vertiefen (consolidation) und schließlich abzurufen (retrieval), wird als Gedächtnis bezeichnet.

Diese Fähigkeiten sind über weite Teile des Gehirns verteilt. Eine zentrale Rolle spielt das limbische System, insbesondere der Hippocampus; aber auch Teile des Frontal-, Parietal- und Temporalkortex (deklaratives Gedächtnis) sowie Basalganglien und Kleinhirn (prozedurales Gedächtnis) sind beteiligt und kooperieren bei den verschiedenen Manifestationen des Lernens und Erinnerns.

Bezogen auf die Dauer (Nachhaltigkeit) unterscheidet man Kurz- (sensorisches, Arbeits-) und Langzeitgedächtnis (sekundär, tertiär), letzteres mit expliziten (deklarativen) und impliziten Anteilen:
 
Kurzzeitgedächtnis
 
      Information von den Sinnesorganen gelangt zunächst in das Kurzzeitgedächtnis. Es wird vom sensorimotorischen sowie präfrontalen Kortex verwaltet; zum Aufbau des Gedächtnisses (Lernprozess) ist die Hippocampusformation unverzichtbar.
 
Abbildung: Gehirnteile, welche Erinnerungen speichern können
Nach einer Vorlage bei qbi.uq.edu.au/brain-basics
Kurzfristiges Arbeitsgedächtnis wird im Präfrontalhirn verwaltet.
 
Explizites (deklaratives, episodisches) und semantisches  Gedächtnis (Faktenwissen) werden von Neokortex, Mandelkernen (amygdalae) und Hippocampus deponiert und sind hier abrufbar.
 
Implizites (nicht-deklaratives, insbesondere motorisches) Gedächtnis ruht in Zentren der Bewegungskontrolle (Basalganglien, Kleinhirn)

Im sensorischen (ikonographischen) Gedächtnis werden Sinnesmeldungen für einige Sekundenbruchteile gespeichert (sensory buffers). Man schätzt, dass für einen Erinnerungsvorgang 10 bis 100 Millionen Nervenzellen aktiviert werden. Dabei wird z.B. ein visuelles Informationspaket, das im Okzipitallappen (Sehrinde) auftaucht, parietal auf "wo" und temporal auf "was" analysiert, bevor es weiter zum Präfrontalhirn gelangt, wo das Kurzzeitgedächtnis verwaltet wird.
 
Das Eintreffen aktueller Gedächtnisinhalte im Präfrontalkortex aktiviert hier Neuronengruppen, die über reziproke Verbindungen mit sekundären Rindenfeldern die Repräsentation der betreffenden Gedächtnisinhalte verfügbar halten. Direkte Verbindungen der präfrontalen Rinde zur formatio reticularis sorgen dafür, dass der Informationsfluss über den Thalamus währenddessen gedämpft wird (limitierte Kapazität des Kurzzeitgedächtnisses). Diese Fokussierung fördert selektive Aufmerksamkeit.

Störungen bedingen leichte Ablenkbarkeit, verminderte Speicherkapazität und erschwertes Lernen.

Das bewusste Arbeitsgedächtnis tritt erstmals 7-12 Monate postpartal auf und entwickelt sich bis zur Adoleszenz.

      Ein Teil der im Kurzzeitgedächtnis gehaltenen Information gelangt in das Arbeitsgedächtnis (working memory), das Information für kurze Zeit speichert (z.B. Autonummer) und für den Zeitraum einer betreffenden Tätigkeit andauert. Unter der Anleitung einer zentralen "Zuordnungsstation" (central executive) wird der Informationsstrom weitergeleitet - insbesondere zum dorsolateralen Präfrontalkortex, der für das Arbeitsgedächtnis essentiell ist.

Beispielsweise erhöht das Merken von Worten die Aktivität im linken präfrontalen sowie dem linken parahippocampalen Kortex; das Merken von Bildern stimuliert diese Hirnteile - die offenbar für die Konsolidierung des Gedächtnisses erforderlich sind - beidseitig.
 
Das Arbeitsgedächtnis ist eine wesentliche Komponente des Kurzzeitgedächtnisses
 
Gegebenenfalls werden die abgebildeten Eindrücke konsolidiert und in länger anhaltende Gedächtnisspeicher (z.B. bei optischen Eindrücken in den visuellen Kortex) überführt - es entstehen physiologische Veränderungen, die dem Langzeitgedächtnis zugrundeliegen (sogenannte Engramme ).
   
Langzeitgedächtnis
 
Das Langzeitgedächtnis speichert vorwiegend Information, die voraussichtlich auch in der Zukunft bedeutsam ist. (Man schätzt, dass das Beherrschen einer Sprache das Speichern von ~105 Informationselementen erfordert.) Sitz des Langzeitgedächtnisses ist die Großhirnrinde, vorwiegend in Regionen, in welche der betreffende Sinneseindruck projiziert wurde (z.B. das Okzipitalhirn bei Erinnerungen an visuelle Inhalte).

     Das sekundäre Gedächtnis hat große Kapazität und speichert Information über längere Zeit (Minuten bis Jahre). Der Zugriff kann länger dauern (”Einfallen“ z.B. von Prüfungsstoff durch ”Nachdenken“).
  
     Das tertiäre Gedächtnis speichert lebenslang (z.B. eigener Name) und ist durch raschen Zugriff gekennzeichnet (kein langes Nachdenken nötig).

Das Langzeitgedächtnis wird in einen deklarativen (expliziten) und einen nicht-deklarativen (impliziten) Anteil untergliedert:
 



Abbildung: Formen und Sitz des Langzeitgedächtnisses
Kombiniert nach Vorlagen in Breedlove & Watson, Behavioral Neuroscience 8th ed. Sinauer / Oxford 2018, und Kandel / Schwartz / Jessell (eds): Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000
Das explizite Gedächtnis erlaubt sie Erinnerung an bewusst gesammelte Erfahrungen (was?) und geht bei Amnesie verloren, das implizite betrifft "unbewusstes Gedächtnis"und beeinflusst Motorik und Verhalten. Gedächtnisinhalte - z.B. Fakten über eine Stadt - können unabhängig von Situationen abgerufen werden, in denen sie erworben wurden. DeklarativeProzedurale Gedächtnisinhalte gehören zum nicht-deklarativen Gedächtnis ("Verhaltensgedächtnis": wie werden Dinge erledigt?) und betreffen integrierte Information aus mehreren Ereignissen, in denen sie erlangt wurden, z.B. wie man ein Fahrrad fährt
     Deklaratives (explizites, bewusstes) Gedächtnis (Wissensgedächtnis) ermöglicht die Wiedergabe von Fakten und Episoden ("wissen, dass"). Diese Inhalte werden vorwiegend im (mittleren) Temporalhirn (insbesondere dem Hippocampus) gespeichert (elektrische Reizung des Temporalhirns kann vergessen geglaubte Erinnerungen aktivieren).

Beidseitige Läsionen des Hippocampus führen zu antegrader Amnesie, d.h. neue Gedächtnisinhalte können nicht mehr gespeichert werden.

Man unterscheidet im Rahmen explizierter Gedächtnisinhalte
 
    semantisches (konzeptbasiertes: Fakten, Bedeutungen),
 
    episodisches (autobiografischen: Kontext - was, wann, wo, warum),
 
    räumliches (Orte) - eine Domäne des entorhinalen Kortex,
 
    soziales Gedächtnis (Personen) - insbesondere durch CA2-Neuronen.
 
     Nicht-deklaratives (implizites, nicht-bewusstes) Gedächtnis (Verhaltensgedächtnis) ermöglicht, zu "wissen, wie". Dazu zählt auch die (unbewusst gesteuerte) korrekte Grammatik der Sprache. Sitz des impliziten Gedächtnisses sind insbesondere das Kleinhirn (motorische Fähigkeiten) und die Mandelkerne (emotionale Reaktionen). Das prozedurale Gedächtnis lernt und speichert Bewegungsabläufe (motorische Fertigkeiten - skill memory) vor allem im Bereich der Basalganglien (Striatum) - das Kleinhirn konzentriert sich auf die Präzision der Bewegungsdurchführung.
Klassische Konditionierung beeinflusst Reflexe in einer Weise, dass sie durch erlernte Verknüpfungen ausgelöst werden können (Pawlow-Versuch).
 
Basalganglien und Kleinhirn beteiligen sich an der Bildung des impliziten Gedächtnisses
 
Unbewusste Hinweisreize werden im gesamten Neokortex verwaltet (Priming, Bahnung: Ein Reiz - Wort, Bild, Geruch u.a. - aktiviert assoziativ implizite Gedächtnisinhalte).
  
     Das Wiederabrufen von (Erinnern an) im Langzeitgedächtnis gespeicherte(r) Information benötigt gerichtete Aufmerksamkeit. Dieser Vorgang ermöglicht den Zugang zum Gedächtnisinhalt, aber auch dessen (unbewusste) Bearbeitung. Wiederholtes "Erinnern" kann die dentsprechenden Inhalte verstärken, aber auch verformen. So werden die Gedächtnisinhalte bei wiederholtem Erinnerungsvorgang zusehends verfälscht (Zeugenaussagen vor Gericht: Je länger das Ereignis in der Vergangenheit liegt, desto stärker sind die betreffenden Erinnerungsinhalte unbewusst verändert).

Zusammengefasst:
 
    Das Arbeitsgedächtnis nutzt frontale und parietale Rindengebiete
 
    Lernen und Erinnern erfordert die Kooperation zahlreicher Hirnregionen
 
    Unterschiedliche Formen des Gedächtnisses beruhen auf der Leistung unterschiedlicher (wenn auch überlappender) Hirnregionen
 
    Jede dieser Hirnregionen beteiligt sich an unterschiedlichen Gedächtnisleistungen
 
Hippocampus
  
Das Hippocampussystem unterstützt das Gedächtnis bezüglich des Verhältnisses zwischen, und Assoziationen von Dingen und Inhalten - kontextuell und zeitlich. fMRI-Studien haben gezeigt, dass Aktivierung und Stoffwechsel des Hippocampus mit der Zahl der Assoziationen solcher Gedächtnisinhalte zunimmt. Der Hippocampus (vor allem dessen posteriore Anteile) ist am Auffinden epidodischer, semantischer wie auch autobiographischer Gedächtnisinhalte beteiligt - dabei reaktiviert er Inhalte des Langzeitgedächtnisses. Dabei kann ein erinnerungsmäßiger Teilaspekt ein umfassenderes Gedächtnismuster aktivieren (pattern completion).

Der Hippocampus erhält Information aus Hirnregionen, die sich mit Objekterkennung und -zuordnung befassen (visuell, akustisch), stellt räumlich-zeitliche Zusammenhänge her und steuert entsprechende affektive und Verhaltensreaktionen. Dabei greifen sie auf die Aktivität von Zellen zurück, welche die Orientierung unterstützen (grid cells, place cells). Auch scheint der Hippocampus an Zukunftsplanungen beteiligt zu sein (Verknüpfung von Elementen aus dem Repertoire von Gedächtnisinhalten bei mentaler Projektion auf zukünftige Problemlösungen).
 

Abbildung: Hippocampusformation
Nach einer Vorlage in Banich / Compton, Cognitive Neuroscience, 4th ed. 2018, Cambridge Univ. Press
Ein Hippocampuspräparat (links) erinnert in seiner Form an die Gestalt eines Seepferdchens (rechts) - daher der Name. Der "Kopf" entspricht dem Gebiet um den gyrus dentatus, der "Schwanz" dem entorhinalen Kortex

Wie kann das Gehirn neu ankommende Information speichern und Gedächtnisinhalte organisieren? Bereits ein wiederholtes Engagement synaptischer Verbindungen zwischen wenigen Neuronen kann durch Stärkung des synaptischen Effekts zum Aufbau von "Gedächtnispuren" (Engrammen) führen. Die Funktionsweise des Hippocampus ist diesbezüglich besonders aufschlussreich. Er ist für das Wiedererkennen und Merken neuer Eindrücke essentiell, vor allem für das explizite Gedächtnis.

Beschädigung des Hippocampus bewirkt Probleme beim Abspeichern von Gedächtnisinhalten in das Langzeitgedächtnis (antegrade Amnesie).

Der primäre Eingang zum Hippocampus stammt aus dem entorhinalen Kortex.
 
    Der im medialen Temporallappen gelegene entorhinale Kortex ist ein Teil des (dreischichtigen, entwicklungsgeschichtlich älteren) Allocortex und ist mit Gedächtnisaufbau, örtlicher und zeitlicher Orientierung beschäftigt. Funktionell ist er zwischen Hippocampus und Neocortex geschaltet. Seine Neuriten bilden Synapsen mit Zellen des gyrus dentatus ( Abbildung unten) und bauen Langzeitpotenzierung auf.

Vermutlich spielt der Hippocampus auch eine Rolle für die Konsolidierung des Gedächtnisses (was z.B. bei Amnesieformen schlecht funktioniert). Die Bedeutung des Hippocampus für die Verstärkung von Gedächtnisinhalten wird gegenwärtig erforscht. Für das Wiederauffinden (retrieval) von Gedächtnisinformation - episodisch, autobiographisch, semantisch - ist der Hippocampus jedenfalls von tragender Bedeutung. Dabei scheint er einzelne Komponenten des Gedächtnisses zu Mustern zu kombinieren (pattern completion).

Der Hippocampus verarbeitet diverse sensorische und räumliche Informationen, die ihm aus oberflächennahen Schichten des benachbarten entorhinalen Kortex mittels "Perforansfasern" zufließen und CA1-Neuronen des Ammonshorns (eines Teils des Hippocampus, in der medialen Wand des Temporallappens) erreichen:
 
    aus lamina II direkt sowie und über Zwischenschaltung im gyrus dentatus und
 
    aus lamina III direkt.

CA1 ist der wichtigste Ursprungsort der Efferenzen aus dem Hippocampus; deren Axone projizieren z.T. auf den entorhinalen Kortex (tiefere Schichten) zurück - direkt oder über Umschaltung im Subiculum ( Abbildung unten). CA3-Neuronen (Pyramidenzellen) bilden auch untereinander starke exzitatorische Konnexe. Auch das dient offenbar der Verstärkung von Gedächtnisspuren, kann aber bei Übererregung zur Auslösung von Krämpfen führen.

Auch erhält CA3 anregende Projektionen aus der kleinen benachbarten CA2-Region; diese wiederum wird aus dem entorhinalen Kortex (lamina II) direkt und indirekt (über gyrus dentatus und CA3) angeregt, erhält aber auch Impulse aus dem Hypothalamus (nucl. paraventricularis und supraopticus). Die CA2-Region speichert soziale Erinnerungen (Personenerkennung); ihre Neurone exprimieren intensiv Rezeptoren für Oxytozin und Vasopressin.

All diese Kreisschaltungen dienen offenbar der Speicherung und Verwertung von Gedächtnisinhalten. Eine zentrale Bedeutung hat der NMDA-Rezeptor mit seinen besonderen Eigenschaften. Er findet sich vor allem in der CA1-Region des Hippocampus ( Abbildung):
 

Abbildung: Hippocampales Modellnetzwerk für Gedächtnisbildung
Nach einer Vorlage in Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th Ed Williams & Wilkins 2015
Im Hippocampus sind zwei Schichten grauer Substanz umeinandergewickelt: Der gyrus dentatus und das Ammonshorn (Cornu Ammonis, CA). Letzteres enthält Neuronen, die mit CA1 bis CA4 klassifiziert werden - nach den so benannten Zellgruppen.
 
1: Der Eingang in das System sind Axone aus dem entorhinalen Kortex (Perforansfasern), diese projizieren auf Neurone (granuläre Zellen) des gyrus dentatus. Die Axone der Dentatuszellen projizieren auf CA3-Zellen im Ammonshorn (2). Deren Axone ("Moosfasern") wiederum ziehen über den Fornix aus dem Hippocampus; Kollateralen davon ("Schaffer-Kollateralen") schalten auf andere - CA1-Neurone - im Ammonshorn (3). CA1-Neurone können Langzeitpotenzierung zeigen - AMPA-Rezeptoren bewegen sich bei synaptischer Aktivierung in die Membran dendritischer Fortsätze und verstärken dort die Synapsenwirkung zusammen mit den dort schon vorhandenen NMDA-Rezeptoren.
 
Synaptische Plastizität ist überall im Gehirn nachweisbar, sie ist an der CA3-CA1- Synapse besonders intensiv untersucht worden. In CA1 erfolgt Langzeitpotenzierung an NMDA- / AMPA-Synapsen: Letztere werden bei niedriger Aktivität an der Synapse alleine angeregt (NMDA-Rezeptoren sind Magnesium-blockiert). Bei intensiver Glutamatausschüttung hingegen wird die postsynaptische Membran ausreichend depolarisiert (Natriumeinstrom durch AMPA), um den Block aufzuheben, und die NMDA-Kanäle lassen Calciumionen in die postsynaptische Zelle, mit der Folge aktivierter Proteinkinasen, Aktivierung von CREB und Einbau zahlreicher weiterer AMPA-Rezeptoren. Die Synapse wird empfindlicher gegenüber Glutamat.
   
Neben exzitatorischen Neuronen finden sich verschiedene hemmende Interneurone, die Vorwärts- und Rückwärts-Hemmung aufbauen und rhythmische Aktivitätsmuster generieren. Modifikationen sind jederzeit möglich, die Verbindungen dynamisch veränderbar.
   
Der gyrus dentatus bildet lebenslang Nervenzellen nach (Neurogenese, adult neurogenesis). Solche jungen Neuriten sind plastischer als "alte" und zeigen verstärkte Langzeitpotenzierung

Der Hippocampus ist unverzichtbar für die Bildung und Rekapitulation räumlicher, kontextueller und episodischer Gedächtnisinhalte. Er repräsentiert vom entorhinalen Kortex des gyrus parahippocampalis zugeleitete (Abbildungen) räumlich organisierte sensorische Information in kontextspezifischer Weise.
 
      Zur Bedeutung des Hippocampus für Gedächtnis und Raumorientierung s. dort
 
Ohne die Aktivität des Hippocampus sind das Selbst und seine Umgebung betreffende Fakten nicht aufrufbar.
 
Der Hippocampus nimmt eine zentrale Stellung für Verbindungen ein, die zum Entstehen von Erinnerung notwendig sind. Er verfügt über reziproke Verbindungen mit dem parahippocampalen Kortex, der aus so gut wie allen kortikalen Assoziationsarealen Informationen über die aktuelle Situation der Person erhält.

Für den Aufbau von Gedächtnisinhalten benötigt man synaptische Verstärkungen und Neubildungen, ermöglicht durch Kreisschaltungen, wie sie im Hippocampus deutlich werden:

Der entorhinale Kortex sendet Fasern ("Perforansfasern") zu Neuronen der Hippocampusformation. Von hier geht es zu granulären Zellen im gyrus dentatus → Moosfasern zu CA3-Zellen → Schaffer'sche Kollateralen zu CA1-Zellen → Fasern zu Subiculum → Fasern zurück zum entorhinalen Kortex. CA3-Zellen haben auto-assoziative Verstärkungskollateralen.
In einer typischen in-vivo-Versuchssituation bewirkt wiederholte (alle ~10 Sekunden) künstliche (elektrische) Reizung einer einzelnen Schaffer'schen Kollaterale (präsynaptisch) an einer zugeordneten CA1-Zelle (postsynaptisch) immer wieder EPSPs identer Stärke (kein Lerneffekt). Depolarisiert man hingegen das CA1-Neuron über einen zusätzlichen Reiz, nimmt die EPSP-Amplitude bei gleichzeitiger Reizung der Schaffer'schen Kollaterale deutlich zu (Langzeitpotenzierung - s. weiter unten).
   
Der entorhinale Kortex baut auch räumliche Modelle der Umwelt auf (über place cells s. dort).
Abbildung: Schaltungen in Subiculum und hippocampalem System
Nach Yu et al. A circuit view of deep brain stimulation in Alzheimer’s disease and the possible mechanisms. Molecular Neurodegeneration (2019) 14:33
Links: Schnitt (Frontalebene) durch das Gehirn mit Hippocampus und entorhinalem Kortex im medialen Temporalhirn.

Rechts: Hippocampus-Netzwerk. Das Subiculum liegt zwischen gyrus dentatus und entorhinalem Kortex und verbindet den Hippocampus mit dem gyrus parahippocampalis; vermutlich trifft es die endgültige Entscheidung über die Informationsverwaltung des Hippocampus. Dessen Rindengebiete werden - nach den vorwiegenden Zellen - mit CA1 bis CA4 bezeichnet (CA, Cornu Ammonis).
 
Perforansfasern sind Axone von Neuronen in Schichte II des entorhinalen Kortex, die über Moosfasern (z.T. indirekt: Umschaltung im gyrus dentatus, der als Teil des Hippocampus gilt) auf CA3-Neurone projizieren ("trisynaptischer" exzitatorischer Pfad, blau); und solche von Pyramidenzellen in Schichte III, die direkt auf CA1-Neurone projizieren (rot). Neurone von CA1 und dem Subiculum wiederum projizieren zurück auf Schichte V des entorhinalen Kortex (violett). Auf diese Weise entsteht eine Ringschaltung; mit dem entorhinalen Kortex bestehen sowohl afferente als auch efferente Verbindungen

Vom Ammonshorn ziehen Bahnen zum Subiculum und von dort zum entorhinalen Kortex. Die Funktion solcher Verschaltungen ist einerseits die Etablierung von Gedächtnisspuren (synaptische Potenzierung), andererseits Musterabgleichung und Erinnerung an bereits gespeicherte Gedächtniselemente.

Der Moosfaserpfad vermittelt Langzeitpotenzierung (s. unten); diese involviert starken Ca++-Einstrom bei hochfrequenter Reizung (Tetanus) in präsynaptische Endigungen, was über Aktivierung der Proteinkinase A zu verstärkter Glutamatfreisetzung und damit EPSP-Verstärkung führt. Beim Mechanismus über Schaffer'sche Kollaterale handelt es sich hingegen um assoziative Verstärkung, d.h. prä- und postsynaptische Erregung müssen zeitlich zusammenwirken ("Koinzidenzdetektor": NMDA-Öffnung bei gleichzeitiger Aktivierung von AMPA-Kanälen, s. unten).

Input-Spezifität: Der Lernvorgang am CA1-Neuron betrifft nur den trainierten Synapsenapparat: Wiederholte Reizung anderer Eingänge an die CA1-Zelle haben auf die synaptische Kapazität des konditionierten Systems keinen Einfluss.
Zirkuläre Verschaltungen ("Papez-Kreise"): Kreisschaltungen sind z.B. Hippocampus → Fornix → Mamillarkörper → fasciculus mamillothalamicus → nuclei anteriores thalami → tractus thalamocingularis → gyrus cinguli → Hippocampus, wie z.B. zu granulären Zellen im gyrus dentatus zu Moosfasern zu CA3-Zellen und schließlich Schaffer'schen Kollateralen zu CA1-Zellen.

Regenerierung des Neuronenpools: Der Hippocampus bildet laufend neue Neurone - die jungen Nervenzellen sind außerordentlich erregbar und bilden zahlreiche synaptische Kontakte aus, die der Ausbildung neuer Engramme dienen. Dazu synchronisieren sich Zellen des Hippocampus und der parahippocampalen Region, es bilden sich Zellgruppen aus, deren synaptische Organisation komplexe Gedächtnisfunktionen ermöglicht (z.B. Ortserkennung: Ortszellen, Ortsfelder).

Versuchstiere mit genetisch veränderten Komponenten der zur Ausprägung von Erinnerung und Gedächtnis nötigen Elemente (z.B. mutierte Calmodulinkinase CaMKII, s. Abbildungen unten) sind zu entsprechenden Erinnerungen (z.B. räumliche Orientierung) nicht mehr fähig.
  
Weitere am Gedächtnis beteiligte Hirnregionen
 
Der Hippocampus konsolidiert und speichert Gedächtnisinhalte, ist aber nicht alleine für Erinnerung und Lernen zuständig; dies sind Leistungen mehrerer Gehirnabschnitte, und das Bewusstsein bedarf nicht notwendigerweise hippocampaler Aktivität. Lernen und Erinnern stehen auch unter dem Einfluss nichthippocampaler Gehirngebiete - limbischer, wie die Mandelkerne (Gedächtnis und Emotionen); neokortikaler, wie das ventrale visuelle System (Verarbeitung und Zugriff), die vordere Temporalregion (Speicherung semantischer Information) oder das Präfrontalhirn (Beurteilung, Fokussierung, Handlungsstrategie); subkortikaler, wie die Basalganglien (motorische Geschicklichkeit).

Gedächtnis wird nicht nur nach seiner Art typisiert (s. oben), sondern auch nach Stadien seiner Bearbeitung. Gedächtnisinhalte müssen gebildet (coding) und anschließend gespeichert werden (storage), wobei sie stabilisiert bzw. verstärkt werden können (consolidation). Und um sie nutzbar zu machen, werden sie abgerufen (retrieval). In welchen Teilen des Gehirns laufen diese verschiedenen Vorgänge ab?
 

 Abbildung: An der Gedächtnisbildung beteiligte Regionen im mittleren Temporalhirn
Nach einer Vorlage in Banich / Compton, Cognitive Neuroscience, 4th ed. 2018, Cambridge Univ. Press
Verschiedene Kortexareale sind auf unterschiedliche Gedächtnisleistungen spezialisiert: Der retrosplenische und parahippocampale Kortex bearbeiten räumliche Information, der perirhinale Kortex Information über Gegenstände, der entorhinale von der Modalität unabhängige semantische Information
 
Gedächtnis entsteht vor allem in zwei Hirnregionen: Im mittleren Temporallappen (Hippocampus und assoziierte Hirngebiete, Abbildung) und im Präfrontalkortex. An den Hippocampus grenzen
  
     der retrosplenische Kortex (entspricht Brodmann 29 und 30), ein assoziatives Rindengebiet, das hinter dem Splenium des corpus callosum liegt und sich an episodischem Gedächtnis, Raumanalyse und Körpernavigation ("ich" vs. "Umwelt") beteiligt;
  
     der parahippocampale Kortex, zusammen mit dem retrosplenischen dient er offenbar vor allem der Projektion räumlicher Hinweise zur Gedächtnisbildung. Seine parahippocampal place area (PPA) speichert und erkennt Umweltmuster (Räume, Landschaften), andere Teile - vor allem im rechten gyrus parahippocampalis - erkennen soziale Kontexte (z.B. Ironie, Sarkasmus);
  
     der perirhinale Kortex (Brodmann 35 / 36) verarbeitet Information über Objekte und ihre Identität;
  
     der entorhinale Kortex (Brodmann 28 / 34) erhält und verwaltet Informationen, die über getrennte Modalitäten hinausgehen können und sowohl räumliche als auch zeitliche Komponenten haben.
 
Gedächtniscodierung erfolgt auch im Präfrontalhirn, vor allem in dessen ventrolateralem Kortex, wobei hier die Bedeutung der Information für die jeweils aktuelle Situation bewertet wird (Auswahl, Handlungsrelevanz). Der dorsolaterale Präfrontalkortex beteiligt sich mit Vergleich und allfälliger Umordnung von Relevanzen (Handlungsreihenfolge). Dabei besteht Lateralisierung: So wird der linke Präfrontalkortex bei verbalen (Sprache), der rechte bei nonverbalen Abläufen der Erinnerung (z.B. Gesichtserkennung) aktiviert.

Der präfromtale Kortex unterstützt das Aufrufen von Gedächtnisinhalten, die er organisiert, selektioniert und evaluiert. Auch für die (strategische) Unterdrückung von Erinnerungen spielt der Präfrontalkortex eine wichtige Rolle (inhibitorische Kontrolle).
 

Abbildung: Netzwerke für Lernen und Gedächtnis
Nach einer Vorlage in Banich / Compton, Cognitive Neuroscience, 4th ed. 2018, Cambridge Univ. Press
Unterschiedliche kortikale Areale liefern verschiedene Aspekte des Gedächtsnisses: Das hippocampale System konzentriert sich auf deklaratives und episodisches, der Mandelkern auf emotionales, das Striatum auf prozedurales / implizites Gedächtnis.
 
Der dorsolaterale Präfrontalkortex kümmert sich vor allem um Arbeitsgedächtnis, der ventrolaterale um Speicherung / Erinnern, zusammen mit dem Partietalkortex. Gebiete wie der untere Temporalkortex vermitteln sensorische, der motorische Kortex Bewegungserinnerungen

Das Präfrontalhirn kümmert sich um strategische Aspekte des Gedächtnisses: Organisation, Selektion, Evaluation der Inhalte. Dabei spielt die Seite eine Rolle: Der linke posteriore Präfrontalkortex ist bei verbalen Aufgaben aktiv (z.B. Worterkennung), der rechte bei nicht-verbalen (z.B. Gesichtserkennung). Auch für die Unterdrückung des Aufrufens von Gedächtnisinhalten spielt der präfrontale Kortex eine Rolle (inhibitorische Kontrollfunktion).

Das Parietalhirn steuert ebenfalls zum Gedächtnis bei - vor allem was die "innere Repräsentierung" des Körpers betrifft -, wenn auch bei Läsionen keine gravierenden Lern- und Merkstörungen beobachtet werden (ähnlich wie beim Präfrontalhirn).

Motorischer Kortex und Basalganglien schließlich (insbesondere das Striatum: Putamen, globus pallidus, Abbildung) sind in motorische Lern-, Merk- und Gedächtnisabläufe involviert. Zu entsprechenden Fähigkeiten des Kleinhirns s. dort.
 
Synaptische Plastizität und Lernprozesse
 
Neuroplastizität: Das Speichern von Gedächtnisinhalten erfordert die Veränderung synaptischer Gewichtungen (physiologische Veränderungen), die Ausbildung neuer Synapsen oder sogar die Entstehung neuer Neuronen (strukturelle Veränderungen). Mit anderen Worten, der Bildung von Erinnerungsspuren liegen neuronale Remodellierungsvorgänge zugrunde.

Lernen und Gedächtnis beruhen auf der Modifizierung der synaptischen Übertragung in neuronalen Netzen. Abgesehen von Grundmustern wie im Hippocampus sind diese Vorgänge in ihrer ganzen Komplexität nur ansatzweise nachvollziehbar. Prinzipielles lässt sich an neuronalen Modellen erkennen, wie dem Mechanismus des Kiemenrückziehreflexes bei der Meeresschnecke Aplysia, die über riesige und daher leicht zu untersuchende Nervenzellen verfügt.

Man unterscheidet kurzzeitige, Millisekunden bis Minuten währende (short-term synaptic plasticity) von langfristiger synaptischer Plastizität (long-term synaptic plasticity), die von Stunden bis zum ganzen Leben der Person andauert.

Synaptische Veränderungen erfolgen
 
     präsynaptisch - Variation der Menge des pro Aktionspotential ausgeschütteten und / oder wiederaufgenommenen Transmitters, und / oder
 
     postsynaptisch - bezüglich Transmittereffekt (Zahl und/oder Empfindlichkeit der Rezeptoren) und Transmitterabbau.
 
Beides wirkt sich auf die Verfügbarkeit und damit die Wirkung (Effekt auf das postsynaptische Membranpotential: EPSP oder IPSP) des Neurotransmitters aus.

Synapsen können an Größe gewinnen oder einbüßen. Weiters können neue Synapsen ausgebildet werden, oder ihr Verbindungsmuster wird geändert. Resultat sind veränderte postsynaptische Potentiale und/oder neue Erregungsmuster an synaptischen Arrangements.

vgl. auch dort
  
Gliazellen sind an solchen Lernvorgängen beteiligt; beispielsweise können Astrozyten die Stellen markieren, an denen synaptische Veränderungen erfolgen sollen, und die Myelinisierung durch Oligodendrozyten verändert sich in Folge von Lernvorgängen.
 
Der führende exzitatorische Transmitter im Gehirn ist Glutamat, und das glutaminerge System verfügt über erstaunliche Dynamik. Glutamatrezeptoren werden pro Stunde mehrmals recycelt (im Synapsenbereich endozytiert und durch Exozytose wieder in die postsynaptische Membran eingelagert).

Dieses Gleichgewicht kann Veränderungen unterliegen, wodurch die Synapsenwirkung verstärkt oder abgeschwächt wird (synaptische Plastizität):

      Werden mehr Rezeptoren in die Synapse eingebaut als aus ihr entfernt, dann wächst die Rezeptorzahl und damit das Ausmaß der Depolarisation (EPSP) pro Quantum freigesetzten Glutamins;
 
      umgekehrt nimmt die Amplitude des EPSP ab, wenn mehr Rezeptoren endo- als exozytiert werden.
   
Dieser Mechanismus ist eine Grundlage für die Fähigkeit, das Muster neuraler Interkonnexionen zu verändern und ermöglicht Lernprozesse. Synaptische Veränderungen können über längere Zeit (u.U. lebenslang) Spuren im neuronalen Netzwerk hinterlassen (Gedächtnis).
 
    Zu synaptischen Vernetzungsmolekülen und deren Dynamik s. dort
 
NMDA-Glutamatrezeptoren (NMDAR) öffnen nur, wenn die Membran (in der sie lokalisiert sind) depolarisiert wird. Sie sind im offenen Zustand durchgängig für Na+- und (vor allem) Ca++-Ionen. Lagern sie Glutamat im nicht-depolarisierten Zustand an, ist der Ionenkanal aber durch Mg++-Ionen blockiert (Magnesiumblock).
AMPA-Glutamatrezeptoren (AMPAR) sind bei Anlagerung von Glutamat zwar für Na+ durchgängig und lassen dieses auch in die Zelle, der Natriumeinstrom führt aber nur zu relativ geringer Depolarisation, nicht zu Calciumeinstrom.
 

Abbildung: Mechanismen der Langzeitpotenzierung
Nach einer Vorlage bei thebrain.mcgill.ca
Langzeitpotenzierung (LTP, long-term potentiation) intensiviert die Synapsenwirkung und tritt nach intensiver Aktivität (>100 Hz) eines präsynaptischen Neurons auf. Es reicht eine relativ kurze Aktivierungsdauer (<0,1 s), die Wirkung hält aber dann lange an, weil sie nicht nur auf der Aktivierung von Enzymketten (rascher Abbau der Produkte), sondern auch der Neubildung von Proteinen beruht.
 
Ausreichende postsynaptische Depolarisierung dendritischer Dornfortsätze (dendritic spines) beendet an NMDA-Rezeptoren den Magnesiumblock ( s. dort) und ermöglicht die Einwärtsdiffusion von Ca++-Ionen. Intrazelluläre Ca++-Ionen aktivieren zahlreiche Enzyme, u.a. Calmodulin; Ca++-Calmodulin ist der entscheidende Signalstoff für die Langzeitpotenzierung: Es aktiviert weitere Enzyme, wie Adenylylcyclase (Adenylatzyklase) und die Ca++-Calmodulin-abhängige Proteinkinase (CaM-Kinase II), die sich selbst phosphoryliert.
 
Dadurch halten ihre Wirkungen lange an. CaM-Kinase II phosphoryliert AMPA-Rezeptoren, MAP-Kinasen (diese beteiligen sich am Aufbau von Dendriten) oder auch NMDA-Rezeptoren (weiterer Calciumeinstrom).
 
cAMP katalysiert die Aktivität der Proteinkinase A (PKA); diese phosphoryliert AMPA-Rezeptoren, und diese bleiben länger geöffnet, wenn sie Glutamat binden - die Synapse bleibt länger aktiviert, die postsynaptische Zelle länger depolarisiert; dies trägt zur Langzeitpotenzierung bei.
 
CREB ist ein weiteres Zielprotein für die Langzeitpotenzierung, es lagert sich an CRE (cAMP-responsives Element) der DNA und steuert dadurch Schritte der Proteinsynthese.

Dendritische Dornfortsätze können je nach Beanspruchung der synaptischen Apparate ihre Größe, Gestalt und Zahl verändern. Neben diesen postsynaptischen Veränderungen können im Rahmen von Langzeitpotenzierung / Langzeitdepression auch präsynaptische Adaptierungen auftreten (z.B. durch Stickstoffmonoxid), etwa durch Veränderung der freigesetzten Glutamatmenge
    Langzeitpotenzierung (LTP: Long-term potentiation) ist die Zunahme der Synapsenstärke, die für mindestens eine Stunde anhält. Das Gegenteil ist Langzeitdepression (LTD, long-term depression), die sich (bei niedriger Reizfrequenz, z.B. 10/s) an denselben Synapsen bemerkbar machen kann, an denen (bei hoher Reizfrequenz, z.B. einige hundert Aktionspotentiale bei 50 Hz) Langzeitpotenzierung erfolgt. Eine Schlüsselrolle spielt dabei das intrazelluläre [Ca++] - ist es hoch, werden vor allem Kinasen, ist es niedrig, vor allem Phosphatasen aktiviert (s. unten). Voraussetzung für Langzeitpotenzierung ist eine ausreichende Depolarisierung der Empfängerzelle, die durch hohe Reizfrequenz erreicht werden kann (einzelne oder niedrigfrequente Stimuli sind dazu nicht in der Lage).

Langzeitpotenzierung wurde ursprünglich bei Neuronen des (auf die Speicherung von Gedächtnisinhalten spezialisierten) Hippocampus beobachtet, tritt aber auch in vielen anderen Hirnregionen auf.

Inputspezifität: Langzeitpotenzierung / Langzeitdepression bezieht sich nur auf die jeweils aktivierten Synapsen bestimmter Zellen, andere Synapsen sind nicht betroffen.

Dies sind fundamentale Mechanismen zur Bildung eines Gedächtnisses (z.B. im Hippocampus) und sind besonders für ionotrope Glutamatrezeptoren gut untersucht:
 
     Wird die Membran stärker depolarisiert, dann dissoziiert Mg++ vom Ionenkanal des NMDA-Rezeptors, und dieser lässt bei Glutamatbindung Ca++-Ionen eindringen.
 
     Diese aktivieren Proteinkinasen, welche AMPA-Rezeptoren phosphorylieren.
 
     Das wiederum fördert die Einlagerung von AMPA-Rezeptoren in die postsynaptische Membran ("AMPAfizierung").

Dadurch wird der Na+-Einstrom bei Erregung intensiviert, und Calciumeinstrom triggert eine Reihe nachhaltiger Veränderungen im postsynaptischen Apparat ( Abbildung).
 
Präsynaptische Aktionspotentialsalven führen zu Glutamatfreisetzung und postsynaptischen EPSPs durch Kationeneinstrom
 
 An nicht aktivierten glutamatergen Synapsen sind die NMDA-Rezeptoren durch Magnesiumionen blockiert
 
Vordepolarisation öffnet NMDA-Rezeptoren, Ca++ strömt ein. Ca++-aktivierbare Proteinkinase phosphoryliert AMPA-Rezeptoren, die in die postsynaptische Membran eingelagert werden ("AMPAfizierung"), Na+ strömt ein und verstärkt die Depolarisation (Langzeitpotenzierung LTP)
    
Veränderungen wie die hier geschilderten können überall im Nervensystem zur Bildung von Erinnerungsspuren bzw. zur Modifikation bestehender Gedächtnisinhalte und Regelkreise herangezogen werden. Die Dynamik der Rezeptoreinlagerung zeigt sich im Wechselspiel zweier glutaminerger Ionenkanäle - dem NMDA- (N-methyl-d-aspartate) und dem AMPA- (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) Rezeptor, die hier noch einmal zusammengefasst ist:

     Unter Basisbedingungen (Ruhepotential) bewirkt - präsynaptisch freigesetztes - Glutamat an AMPA-Rezeptoren (AMPAR) geringgradigen postsynaptischen Natriumeinstrom, NMDA-Rezeptoren (NMDAR) sind hingegen durch Magnesiumionen (Mg2+) blockiert.

    Ist die postsynaptische Membran depolarisiert (geringeres Ruhepotential), lösen sich Magnesiumionen vom NMDAR, der Magnesiumblock wird durchbrochen, Natrium- und (vor allem) Calciumionen können bei Bindung von Glutamat einströmen. Erhöhtes [Ca++] in der Zelle aktiviert Kinasen und triggert so zelluläre Reaktionen, wie vermehrte Einlagerung von AMPAR in die postsynaptische Membran. Solange der postsynaptische Fortsatz depolarisiert und der Magnesiumblock aufgehoben ist, wirkt Glutamat am Dendriten-Dornenfortsatz (dendritic spine) weiter aktivierend.

    AMPAR zirkulieren zwischen intra- und extrazellulärer Position (Recycling). Dieses dynamische Gleichgewicht kann durch vermehrte Einlagerung von Rezeptoren in Richtung Langzeitpotenzierung (LTP), oder durch deren vermehrte Endozytose in Richtung Langzeitdepression (LTD) verschoben werden.

    Nach Induktion einer Langzeitpotenzierung durch fortlaufende ("tetanische") Reizung verstärkt sich die Exozytose von AMPAR ("AMPAfizierung"), und die Rezeptoren werden durch einen Ca++-abhängigen Prozess unter Wirkung von Proteinkinasen - u.a. CaMKII - und Fusion von Endosomen (durch die GTPase Rab11a) in der Membran stabilisiert. Resultat ist die Konservierung von Gedächtnisspuren.

    Niedrige Stimulationsstärke induziert Langzeitdepression, dabei verstärkt sich die Endozytose von AMPAR, wobei Phosphatasen - wie Calcineurin oder Proteinphosphatase 1 (PP1) - eine Rolle spielen. Die Rezeptoren werden in der Zelle gespeichert oder abgebaut. Dieser Mechanismus ist ein Gegengewicht zur Langzeitpotenzierung und dient der Feineinstellung ("Schärfung") von Gedächtnismustern.
  
Der NMDA-Rezeptor ist ein "Koinzidenzdetektor" - er öffnet, wenn mehrere Bedingungen gleichzeitig zutreffen:
Ausreichende Depolarisierung der postsynaptischen Membran, um den "Magnesiumblock" an NMDA-Rezeptoren zu beseitigen
Bindung von Glutamat an Glutamatrezeptoren
Bindung von Glyzin oder Serin an Glyzin-Bindungsstellen

Die Stärke des Calciumeinstroms durch den NMDA-Rezeptor zeigt das Ausmaß der prä-postsynaptischen Koaktivierung an. Calciumabhängige Signalwege in der Zelle bewirken Phosphorylierung und Einlagerung zusätzlicher AMPA-Rezeptoren in die postsynaptische Membran, was wiederum deren EPSPs vergrößert. Das erhöht auch die Wahrscheinlichkeit für die Aktivierung weiterer Glutamatrezeptoren.

Je öfter der präsynaptische und postsynaptische Teil gleichzeitig (oder knapp nacheinander) aktiviert sind, umso intensiver ist die Auswirkung auf die Synapse und deren Kapazität (synaptische Potenzierung) - man spricht auch von spike-timing dependent plasticity (STDP).
 
      Die durch AMPA-Rezeptoren erfolgte Depolarisierung ist der primäre sensitierende Vorgang: Depolarisierung der postsynaptischen Membran ermöglicht prä-postsynaptische Koinzidenzdetektion durch NMDA-Rezeptoren.

Es geht auch umgekehrt: Ist die Koinzidenz nur schwach oder gar nicht gegeben, nimmt die Kraft der synaptischen Übertragung ab (synaptische Depression).
 
        Nach wiederholter gleichzeitiger Erregung des prä- und postsynaptischen Neurons (Koinzidenz) bilden sich für Tage bis Wochen (manchmal auch länger) verstärkte synaptische Übertragungen aus. Calciumionen aktivieren Proteinkinasen, Phospholipasen und neuronale NO-Synthase (nNOS), was u.a. zu Verstärkung der Synapsenwirkung und auch Erhöhung der Synapsenzahl führt. Im postsynaptischen Teil werden AMPA-Rezeptoren in die Membran eingebaut, die synaptische Kapazität steigt (Langzeitpotenzierung: "Neurons that fire together wire together").
 
Langzeitpotenzierung erhöht in Pyramidenzellen die Amplitude erregender postsynaptischer Potentiale (EPSPs) über Stunden bis Tage.
 
       Werden der prä- und postsynaptische Teil hingegen desynchron oder nur schwach aktiviert (fehlende oder unzureichende Koinzidenz), werden AMPA-Rezeptoren internalisiert (endozytiert), die Synapseneffizienz nimmt ab, und es kann zur Zurückbildung der Synapse kommen (Langzeitdepression: "Neurons that fire out of sync lose their link").
 
Zusätzlich hat man auch NMDAR-unabhängige Langzeitdepression beobachtet, diese funktioniert über metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluR, Abbildung unten). Ferner gibt es außer NMDAR auch andere Koinzidenzdetektoren, z.B. Phospholipase C an hippocampalen Synapsen - präsynaptisch und postsynaptisch.
  

Abbildung: Langzeitpotenzierung synaptischer Übertragung
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)
Langzeitpotenzierung intensiviert die Synapsenwirkung und tritt nach intensiver Aktivität (>100 Hz) eines präsynaptischen Neurons auf. Es reicht eine relativ kurze Aktivierungsdauer (<0,1 s), die Wirkung hält aber dann lange an, weil sie nicht nur auf der Aktivierung von Enzymketten, sondern auch der Neubildung von Proteinen beruht.
 
Links: Bei durchschnittlicher Entladungsfrequenz sind nur AMPA-Rezeptoren aktiv, NMDA-Rezeptorkanäle sind durch Magnesiumíonen blockiert.
 
Mitte: Stärkere postsynaptische Depolarisierung (durch hochfrequenten Tetanus des präsynaptischen Axons) beendet den Magnesiumblock an NMDA-Rezeptoren und ermöglicht die Einwärtsdiffusion von Ca++-Ionen. Intrazelluläre Ca++-Ionen aktivieren zahlreiche Enzyme, u.a. Calmodulin; Ca++-Calmodulin ist der Signalstoff für die Langzeitpotenzierung: Es aktiviert weitere Enzyme, wie die Ca++-Calmodulin-abhängige Phosphokinase C (PKC), NO-Synthase (NO wirkt möglicherweise als retrograder Signalstoff), und die CaM-Kinase II (CaMKII), die sich selbst phosphoryliert (dadurch halten ihre Wirkungen lange an).
  
Rechts: CaM-Kinase II phosphoryliert vesikulär gespeicherte AMPA-Rezeptoren, die vermehrt in die postsynaptische Membran eingelagert werden

Der Überführung von Gedächtnisinhalten in das Langzeitgedächtnis liegt Langzeitpotenzierung synaptischer Verschaltungen in Großhirnrinde und Hippocampus zugrunde.



Nach Bindung des Transmitters, Ca++-Einstrom und Aktivierung von Kinasen (Proteinkinasen A und C, Calmodulin) wird CREB aktiviert, im Zellkern die Transkription entsprechender Gene und die Synthese für den Synapseneffekt kritischer Proteine beeinflusst (Rezeptormoleküle, Transmitter, Strukturproteine; Abbildung). Dadurch wird der Effekt einer Synapsenaktivierung und auch die Synapsenzahl modifiziert.
 
Retrograde Wirkung (Rückwirkung auf die Präsynapse): Signalmoleküle wie BDNF, NO oder (Endo-) Cannabinoide werden vom angeregten postsynaptischen Apparat freigesetzt und diffundieren zum präsynaptischen Teil, binden hier an entsprechende Rezeptoren und modulieren die Transmitterfreisetzung - z.B. durch Einfluss auf den Calciumeinstrom. Nimmt dieser zu, werden Vesikel mobilisiert, die Transmitterfreisetzung vermehrt und die synaptische Effizienz gesteigert ( Abbildung oben).
 
Stickstoffmonoxid wirkt als retrograder Neurotransmitter

 

Abbildung: Wie Ca++ sowohl LTP als auch LTD triggern kann
Nach Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th Ed. Williams & Wilkins 2015
Hohe Ca++-Spiegel aktivieren eher Kinasen, was AMPA-Rezeptoren phosphoryliert und die Synapsenkapazität steigert.
 
Umgekehrt fördert niedriger Ca++-Spiegel im postsynaptischen Neuron Phosphatasen und dephosporyliert damit AMPA-Rezeptoren
Frühe und späte Langzeitpotenzierung (LTP): LTP mit einer Effektdauer von 1-3 Stunden erfolgt unabhängig von Transkriptions- und Translationsänderungen (frühe - early - Langzeitpotenzierung, E-LTP), solche mit über 3 Stunden anhaltender Wirkung ist generell abhängig von veränderter Genexpression (späte - late - Langzeitpotenzierung, L-LTP).


Die Abhängigkeit des synaptischen Effekts von der Reizstärke ist über unterschiedliche Enzymaktivierung im postsynaptischen Apparat erklärbar ( Abbildung): Hochfrequente Stimulierung der Synapse aktiviert über starken Calciumeinstrom (intrazellulärer Ca++-Spiegel über 5 µM) Kinasen und AMPA-Rezeptoren, was zu Verstärkung der Synapsenwirkung führt (LTP erklärt sich auch über vermehrte AMPAR-Zahl).

Umgekehrt: Ist der postsynaptische Calciumspiegel niedrig (~1 µM), dann tritt die Wirkung von Phosphatasen in den Vordergrund; AMPAR werden dephosphoryliert und verlieren ihre Wirksamkeit, was die Effizienz der Synapse senkt (LTD erklärt sich auch über verminderte Anzahl von AMPA-Rezeptoren).

Langzeitpotenzierung und -depression konnten an zahlreichen Orten nachgewiesen werden (Mandelkernen, Hippocampus, Frontal- und Okzipitalhirn, Kleinhirn). Zusammen mit aktivitätsabhängiger Bildung von Wachstumsfaktoren (z.B. BDNF) liegen hier neurophysiologische Grundlagen für Entwicklung, Prägung, Gedächtnis und Anpassungsfähigkeit.

Die Lage einer Synapse am Dendritenbaum und ihre Zeitfenster für LTD/LTP (timing rules) bestimmen die zeit- und ortsabhängige synaptische Plastizität: Diese hängt mit der Dynamik des Membranpotentials an den betreffenden Zellen zusammen (Aktionspotentiale sind meist durch starke exzitatorische Wirkungen an Dendriten verursacht; vom Axonhügel ausgehend laufen sie einerseits über das Axon peripherwärts, andererseits "retrograd" über Soma und Dendritenbaum und beeinflussen dort den Zustand postsynaptischer Synapsenappparate). Lokale Potentialschwankungen hingegen klingen in ihrer Nachbarschaft rasch ab, z.B. auf den halben Betrag in 100 µm Entfernung.
 
      Das bedeutet, dass nahe an aktivierten Synapsen gelegene andere Synapsen an LTP- und LTD-Prozessen mitbeteiligt sind (diese Synapsen "lernen mit"), während weiter entfernt liegende von solchen lokalen Vorgängen unbeeinflusst bleiben (Selektivität).

Auch die Morphologie ( Abbildung) scheint eine Rolle zu spielen:
 

Abbildung: Calciumverteilung in einem dendritischen Dornenfortsatz
Nach Blackstone C, Sheng M, Postsynaptic calcium signaling microdomains in neurons. Front Biosci 2002; 7: d872-85
Kopfteil (spine head) und Halsteil eines Dornenfortsatzes (dendritic spine) - letzterer mit vergleichsweise hoher elektrischer Impedanz, die den Kopfteil elektrisch weitgehend isoliert - bilden (ähnlich einer Zellorganelle) ein funktionelles Kompartiment. Eintreffende Depolarisationen werden nicht wesentlich abgeschwächt, die Ionenbewegungen durch die Membran des Kopfteils haben hier - lokal begrenzt - vergleichsweise große Wirkung. Calciumionen spielen als second messenger eine wichtige Rolle, sie bilden funktionelle "Mikrodomänen" im Zytoplasma des Dornenfortsatzes. Der Calciumpool des endoplasmatischen Retikulums erstreckt sich durch die ganze Zelle (Austausch über den Halsteil angedeutet).
 
Zeitliche Koinzidenzen prä- und postsynaptischer Aktivierung werden entsprechend den geltenden timing rules zu synaptischer Plastizität im Sinne von Potenzierung und Depression (d.h. Lernvorgängen) umgesetzt

    B, endogener Calciumpuffer    IP3R, IP3-Rezeptor    mGluR, metabotroper Glutamatrezeptor    PMCA, Plasmamembran Ca++-ATPase
 
    SERCA regelt das Wiederauffüllen des Calciumspeichers im endoplasmatischen Retikulum)    SOC, store-operated calcium channel (für die Aufnahme von Calciumionen)
 
    VDCC, voltage-dependent calcium channel. Calciumionen triggern eine Kaskade intrazellulärer Folgevorgänge, inklusive die Aktivierung von Kinasen, was schließlich zur Verstärkung der synaptischen Übertragung führt

Veränderungen des Dornenfortsatzes von Dendriten ("Halsteil", spine neck) könnte z.B. die Diffusion von Calciumionen im Dendriten und damit die oben beschriebenen synaptischen Vorgänge beeinflussen ("biochemische Kompartimentierung"). Lokale synaptische Vorgänge wirken sich hier intensiv aus, die Koinzidenzdetektion findet mit hoher Effizienz statt.

Spannungsschwankungen bleiben im Wesentlichen auf den Kopfteil beschränkt und wirken sich wegen des hohen Widerstandes im Halsteil über diesen hinaus kaum auf den Hauptast des Dendriten aus.

Dendritenfortsätze können endoplasmatisches Retikulum (das Calcium speichert) aktiv in den Kopfteil ziehen und auf diese Weise calciumabhängige Prozesse steuern (Purkinje-Zellen).

Reelin : Eine wichtige Rolle für die Langzeitpotenzierung spielt das große (388 kD) Glykoprotein Reelin, das der Gedächtnisverfestigung und der ontogenetischen Organisation der Neuronenzellschichten im Hippocampus dient. Es beeinflusst Migration und Interaktion von Nervenzellen und regt die Ausbildung von dendritischen Fortsätzen an. Ein Mangel an Reelin scheint für die Entwicklung verschiedener neuropathologischer Zustandsbilder eine Rolle zu spielen.

Lernprozesse beeinflussen also interneuronale Verbindungen in dynamischer Weise: Dendriten sprossen aus oder bilden sich zurück, synaptische Übertragung wird effizienter oder schwächer.

Zusätzlich zu der neuronalen Dynamik kommen auch Einflüsse der Blutversorgung: Kapillaren können neu aussprossen, andere wieder verschwinden. Wiederholte Reizung neuronaler Schaltkreise führt im Allgemeinen zu Verbesserung der zugrunde liegenden Kommunikation von Nervenzellen und der Perfusion des betroffenen Gebietes.

Überreizung hingegen kann gegenteilige Effekte auslösen, wie Neurotoxizität und Verringerung der lokalen Durchblutung.

Neuriten, Gliazellen und Gefäße kooperieren und beeinflussen sich gegenseitig.
 
Arten des Lernens
 
Beim Lernen geht es nicht nur um das Speichern von Information, sondern auch um die Auswirkung davon, etwa das Erwerben von Fähigkeiten. Werden Tatsachen oder Fähigkeiten erlernt, ohne dass Reize bzw. Verhaltensweisen verknüpft werden müssen (Konditionierung), spricht man von nicht-assoziativem Lernen. Geht es darum, eine Verbindung zwischen einem Reiz (stimulus) und einer Reaktion (response) herzustellen, spricht man von assoziativem Lernen.

Das Erlernte kann im Bereich bewusster Verarbeitung liegen (wobei man das deklarative Gedächtnis beansprucht), oder die untersuchten Reiz-Reaktions- Verknüpfungen laufen auf un(ter)bewusster Ebene ab. Aus neurophysiologischer Sicht kann man dann Lernerfolge einerseits an vegetativen Reaktionen auf auslösende Reize ablesen, wie das bei der klassischen Konditionierung geschieht; oder es geht um motorische Abläufe, die bei der operanten Konditionierung beeinflusst werden sollen.
 
 
Abbildung: Klassische Konditionierung
Nach einer Vorlage bei Myers DG, DeWall CN, Psychology in Everyday Life, 4th ed. 2017
 Der unkonditionierte Reiz (Blick auf / Duft und Geschmack von Futter) ist derjenige, der natürlicherweise den Salivationsreflex auslöst und zur unkonditionierten Reaktion (Speichelfluss) führt.
 
Die Konditionierung besteht darin, wiederholt auf einen neutralen Reiz (hier: akustisch) den unkonditionierten Reiz folgen zu lassen.
 
Nach erfolgreicher Konditionierung reicht der neutrale Reiz alleine zur Reflexaktivierung, er wird dadurch zum "konditionierten" Reiz

  Klassische Konditionierung ( Abbildung): Hier geht es darum, eine neuronale Verknüpfung zwischen einem neutralen Sinnesreiz und einem knapp darauf folgenden unkonditionierten Reiz (unconditioned stimulus) herzustellen. Als unkonditioniert bezeichnet man einen Reiz, der zu einer physiologisch "vorprogrammierten" Antwort führt (z.B. Perzipierung von Futter → Salivation).

Ist die neuronale Verknüpfung erfolgreich erfolgt, reicht der neutrale Reiz alleine aus, eine entsprechende Antwort auszulösen ( Abbildung). Man sagt, der neutrale Reiz ist zu einem "konditionierten" geworden und löst eine konditionierte Reaktion (conditioned response) aus.

Das klassische Beispiel dafür ist der von Ivan Pawlow beobachtete Konditionierungseffekt ("Pawlow'scher Hund": Versuchstier reagiert mit Speichelfluss auf einen neutralen Reiz alleine, wenn er der Fütterung regelmäßig vorausgegangen ist).

  Operante Konditionierung: Von verschiedenen Verhaltensweisen (z.B. nach Futter suchen, zu einem Lichtsignal laufen,..) führt nur eine (z.B. Drücken eines Schalters) zum Erfolg (z.B. Fütterung). Das lernt das Versuchstier nach dem Prinzip von Versuch und Irrtum. Das Versuchsdesign kann auch bestimmte Verhaltensweisen bestrafen (z.B. Stromschlag). Belohnung führt zu positiver, Bestrafung zu negativer Konditionierung.

Wichtig für den Lernerfolg (Herstellen neuronaler Verknüpfungen) ist, dass die Belohnung oder Bestrafung unmittelbar auf die zu lernende Verhaltensweise folgt (räumliche und zeitliche Nähe: Kontiguität), optimalerweise sollte der zeitliche Abstand etwa eine halbe Sekunde betragen. Auch muss die Kombination für das Versuchstier verlässlich sein (Kausalzusammenhang, Kontingenz). Kommt es zu einer Dissoziation dieser Verknüpfung, "verlernt" das Tier die Verknüpfung wieder (Extinktion). Extinktion, Sensitivierung (Verstärkung einer physiologischen Reaktion, z.B. bei hoher Reizintensität) oder Habituation (Gewöhnung an bestimmte Reize, Abnahme der physiologischen Reaktion) sind Anpassungsprozesse, die im Rahmen des assoziativen Lernens auftreten können.

Klassische und operante Konditionierung spielen auch im alltäglichen Leben des Menschen in verschiedenster Form eine Rolle, ohne dass die Betroffenen sich dessen bewusst sein müssen.
Über zerebelläre Konditionierungsmechanismen s. dort

 
Gedächtnisstörungen (Amnesien) können den Übertritt ins Langzeitgedächtnis betreffen (anterograde Amnesie): Durch Erkrankungen wie das Korsakoff- oder Wernicke-Korsakoff-Syndrom (infolge Hirnschädigung, Thiaminmangel, Alkoholabusus u.a.) oder schockartige Ereignisse (Unfall, Blutung) verklingen neue Gedächtnisinhalte spurlos. Der Patient ist ab dem auslösenden Ereignis unfähig, sich Neues zu merken; soeben Erlebtes wird gleich wieder vergessen.

Eine Degeneration der Mamillarkörper - die über die Fornix Impulse aus dem Subiculum erhalten und über den tractus mamillothalamicus mit dem Thalamus, sowie mittels des tractus mamillotegmentalis mit der Mittelhirnhaube verbunden sind - kommt u.a. bei Alkoholabusus vor, dabei kann es zu gravierendem Gedächtnisverlust kommen; die genaue Funktion der Mamillarkörper ist noch unbekannt.

 Durch Gehirnerschütterung, Gehirnschlag oder ähnliche Akutereignisse kann das Langzeitgedächtnis angegriffen sein (retrograde Amnesie). Je schwerer die Schädigung, umso weiter in die Vergangenheit greift das zurückgreifende Vergessen. Retrograde Amnesien sind oft mit antegraden kombiniert. Amnesien können sich mit Besserung des Zustandes weitgehend wieder zurückbilden, scheinbar verlorene Gedächtnisinhalte wieder auffindbar werden.
 

 
     Das Kurzzeitgedächtnis speichert via limbisches System Sinnesmeldungen in der Gehirnrinde. Zunächst entstehen sensorische Zwischenspeicher in Form berarbeiteter Informationspakete (z.B. visuelle "Wo"-Inhalte im Parietalhirn, "Was"-Inhalte im Temporalhirn)
 
     Als Komponente des Kurzzeitgedächtnisses speichert das Arbeitsgedächtnis für Sekunden sensorische Information in einem Informationspuffer. Dabei steigt die Aktivität des Parahippocampus und des Präfrontalhirns
 
     Das Langzeitgedächtnis sitzt vor allem in Regionen, in welche der betreffende Sinneseindruck projiziert wurde. Das sekundäre Gedächtnis verfügt über große Kapazität und speichert über Jahre, der Zugriff erfolgt über ”Nachdenken“. Inhalte im tertiären Gedächtnis sind sofort verfügbar und gehen normalerweise nicht verloren
 
     Deklaratives (explizites, bewusstes) Gedächtnis (Wissensgedächtnis) speichert Fakten und Episoden, es wird im Temporallappen gespeichert. Nicht-deklaratives (implizites, nicht-bewusstes) Gedächtnis (Bewegungsabläufe - prozedurales Gedächtnis, Sprachgrammatik) wird in Kleinhirn und Basalganglien gespeichert
 
     Der Hippocampus ermöglicht das Entstehen von Erinnerungen. Dazu ist er reziprok mit dem parahippocampalen Kortex verbunden - dieser bezieht aktuelle Informationen aus kortikalen Assoziationsarealen - und ist in die limbische Kreisschaltung ("Papez-Kreise") eingebaut, die zum Merken und Erinnern notwendige Mechanismen aufbaut. Der Hippocampus erneuert laufend seinen Neuronenpool, junge Neurone sind sehr erregbar und bilden fortlaufend synaptische Kontakte aus, insbesondere zur parahippocampalen Region. Junge Zellgruppen erfüllen dynamische Gedächtnisfunktionen, z.B. zur Erkennung von Orten in der Umgebung (Ortszellen, Ortsfelder)
 
     Das Speichern neuer Gedächtnisinhalte erfordert Neuroplastizität: Präsynaptisch kann sich die freigesetzte / wiederaufgenommene Transmittermenge (pro Aktionspotential), postsynaptisch der Transmittereffekt (Zahl / Empfindlichkeit der Rezeptoren) bzw. -abbau verändern; mit der Rezeptorzahl steigt der Effekt (z.B. EPSP) pro Quantum freigesetzten Transmitters. Synapsen können wachsen oder schrumpfen, verschwinden oder neu gebildet, ihr Verbindungsmuster kann geändert werden
 
     Gliazellen beteiligen sich an Lernvorgängen: Astrozyten können Stellen synaptischer Veränderung markieren, Oligodendrozyten die Myelinisierung verändern
 
     Langzeitpotenzierung ist eine Zunahme der Synapsenstärke für mindestens eine Stunde. Präsynaptische Aktionspotentialsalven führen zu Glutamatfreisetzung und postsynaptischen EPSPs durch Kationeneinstrom. An nicht aktivierten glutamatergen Synapsen sind die NMDA-Rezeptoren durch Magnesiumionen blockiert. Vordepolarisation öffnet sie und Ca++ strömt ein, worauf Proteinkinase AMPA-Rezeptoren phosphoryliert, die in die postsynaptische Membran eingeklagert werden ("AMPAfizierung"), Na+-Einstrom und Depolarisation verstärken (Langzeitpotenzierung LTP)
 
     Wiederholte gleichzeitiger Erregung des prä- und postsynaptischen Neurons (Koinzidenz: "Neurons that fire together wire together") verstärkt entsprechende synaptische Verschaltungen für Tage bis Wochen. Proteinkinasen, Phospholipasen und neuronale NO-Synthase erhöhen Synapsenwirkung und -zahl, die synaptische Kapazität steigt
 
     Klassische Konditionierung beruht auf der Verknüpfung eines (neutralen) Reizes (z.B. Glockenton) mit einem knapp darauf folgenden unkonditionierten Reiz, der zu einer Reflexantwort führt (z.B. Futter). Der neutrale Reiz reicht dann aus, eine Antwort auszulösen: Er ist zu einem "konditionierten" geworden und löst eine konditionierte Reaktion aus

      Operante Konditionierung ergibt sich, wenn von verschiedenen Verhaltensweisen nur eine zum Erfolg führt (Versuch und Irrtum). Belohnung führt zu positiver, Bestrafung zu negativer Konditionierung
 

 




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