Physiologie der Sinnesorgane

Schmerz und viszerale Sensibilität
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay
Allodynie: άλλος = anders, οδύνη = Schmerz
Anandamid: Ananda (Sanskrit: Abwesenheit von Unglück), ein Cousin Buddhas

Endocannabinoide: ἔνδον = innen, cannabis sativa = Hanf
Endorphin: aus ἔνδον = innen und Morphin (vom Körper selbst produziertes Opioid)
Enkephaline: ἐγκέφαλος = Gehirn
Histamin: ἱστός = Gewebe, Amin von Ammonium
Hyperalgesie: ὑπέρ = über, ἄλγος = Schmerz
Lissauer'sche Zonen: Heinrich Lissauer
Morphin: Μορφεύς = gr. Gott der Träume
Nozizeptor: nocere = schaden, recipere =
empfangen, aufnehmen
opioiderg:
ὄπιον = Opium, εἶδος = ähnlich, εργον = Arbeit, Wirkung
Vegetativum: vegetus = lebhaft, munter, rüstig

Viszerale Sensibilität wird von den Eingeweiden (Lungen, Herz, Kreislauf, gastrointestinales und Urogenitalsystem) über vegetative Afferenzen zur Insel geleitet, wo Interozeption - der "Blick nach innen" - erfolgt.

Schmerzreize (starke mechanische Stimulation, Temperaturextreme, Sauerstoffmangel, Chemikalien) sind potentiell zellschädigend. Mediatoren sind u.a.

   -- Histamin, hauptsächlich aus Mastzellen und Granulozyten; ihre Degranulierung an Gefäßen, Schleimhäuten etc. führt neben Schmerz zu immunologischen Reaktionen

   -- Kinine, die auch vasodilatierend wirken

   -- Serotonin, vorwiegend aus enterochromaffinen Zellen des Magen-Darm-Trakts, bewirkt Schmerz, Vasodilatation, Ödembildung, Leukozytendiapedese, Rötung, Quaddelbildung

   -- Substanz P aus Nervenzellen und Leukozyten ist ein weiterer Transmitter in Schmerzfasern

   -- Kalium wird aus verletzten Zellen frei.

Schmerzrezeptoren (Nozizeptoren) können Ionenkanäle (ionotrop) oder metabotrop (Kanäle sensibilisierend) sein. Die Afferenz erfolgt über Aδ- ("erster" Schmerz) und C-Fasern ("zweiter" Schmerz) und im Rückenmark über die spinothalamische Bahn zum nucl. ventralis posterolateralis thalami und zum sensomotorischen Kortex (Ortung der Schmerzquelle), und die spinoretikuläre (spino-parabrachiale) Bahn zu medialem Thalamus und limbischen Strukturen (emotionale Dimension).

Der Körper verfügt über endogene Mechanismen zur Schmerzmodifikation: Das lipidbasierte Endocannabinoidsystem wirkt über Cannabinoidrezeptoren in Gehirn und Rückenmark. Endorphine sind körpereigene Opioide, sie wirken über μ-, δ- und κ- Opiatrezeptoren. Das Schmerzempfinden ist hemmbar - endogen u.a. im zentralen Höhlengrau; in den Hinterstrangkernen kommt die Interferenz zwischen Schmerz- und mechanosensiblen Fasern zum Tragen (Gate-control-Theorie). Zentrale Instanzen der Schmerzverarbeitung sind Thalamus, Mandelkerne, Insel, gyrus cinguli und Präfrontalhirn.


Viszerale Sensibilität
Schmerz: Einleitung   Schmerzauslösende Substanzen Schmerzrezeptoren Periphere Schmerzafferenz Übertragener Schmerz, Head'sche Zonen  Weiterleitung und zentrale Verarbeitung Sensitivierung, Hyperalgesie, Allodynie Schmerzhemmung, Gate-control-Theorie Endocannabinoidsystem Endophinsystem  Arten von Schmerz, Schmerzblockade


Viszerale Sensibilität

Sensibilität im Bereich der Eingeweise (viszerale Sensibilität) betrifft die Summe aller Informationen, die von den Eingeweiden zum Zentralnervensystem gesendet werden - s. dazu über

Herz Kreislauf Atmung Verdauungssystem
Defäkationskontrolle Nierenfunktion Blasenmotorik Vegetativum

Die Informationsmenge, die dem ZNS aus den Eingeweiden (Kopf, Brust-, Bauch- und Beckenraum) zuströmt, ist umfangreich: Man schätzt, dass 5-15% der Afferenzen in das Rückenmark viszeraler Natur sind; ≈50% der sekundären spinalen Neurone sprechen auf viszerale Afferenzen an, ein Zeichen starker neuronaler Ausbreítung (Arborisation) inklusive gelegentlicher Seitenüberkreuzung im Rückenmark. Der N. vagus enthält mindestens zu 80% afferente (sensible) Fasern, die aus der Speiseröhre sowie aus sämtlichen Brust- und Baucheingeweiden stammen; dazu kommen noch Afferenzen über andere Hirnnerven.

Die Viszerosensibilität verfügt über zahlreiche Modalitäten: Dazu gehören z.B. Chemosensibilität (Atemgase → Atemregulation, evt. Atemnot; Peptide etc → Sekretionsanregung, endokrine Reaktionen; Toxine in der Nahrung → Übelkeit, Brechreiz etc), Mechanosensibilität (Füllung von Darmabschnitten → motorische und sekretorische Reflexantworten), Reaktionen auf Lichteinfall (Helligkeit → Miosis), oder Schmerzempfinden (z.B. Überdehnung → Kolik). Die Erforschung dieser Informationsbahnen ist nicht einfach, viele Aspekte der viszeralen Sensibilität sind nach wie vor unklar.

 

  
Schmerz: Einleitung
 

>Abbildung: Übersicht zu Entstehung, Leitung und Verarbeitung von Schmerz
Nach: Grace PM, Hutchinson MR, Maier SF, Watkins LR. Pathological pain and the neuroimmune interface. Nature Rev Immunol 2014; 14: 217-31

a: Freie Nerverendigungen mit Ionenkanälen: - TRP-Kanäle (transient receptor potential) vom Typ A (ankyrin repeats), M (melastatin), V (vanilloid); Natriumkanäle (Nav); Kaliumkanäle (KCNK); und säureempfindliche Kanäle (Acid-Sensing Ion Channels, ASICs).

b: Aktionspotentiale werden über rasch (Aß, Aδ) und langsam leitende (C-) Fasern ins Rückenmark geleitet. Nach synaptischer Verarbeitung ziehen Impulse über 2. Neurone weiter.

c: Zahlreiche Gehirnregionen sind gemeinsam in die Schmerzverarbeitung involviert:

 
Somatosernsorischer Kortex (S1)

  anteriorer gyrus cinguli (ACC)

Mandelkerne (CeA)

Insel (IC)

  präfrontaler Kortex (PFC)

Modulierung der Schmerzleitung durch absteigende Impulse erfolgt im zentralen Höhlengrau (PAG), locus coeruleus (LC) und in der rostralen ventromedialen medulla oblongata (RVM)

Schmerz ist eine
Wahrnehmung, die
physiologischerweise durch Erregung nozizeptiver Afferenzen hervorgerufen wird. Er kann in unterschiedlicher Form auftreten - von kurzen Warnsignalen (z.B. Griff in eine Dorne) bis zu langanhaltenden Zuständen, von gut lokalisierten bis zu dumpfen, eher allgemeinen Projektionen.

In jedem Fall hat Schmerz etwas Unangenehmes, Quälendes, und diese leidvolle Komponente ist nicht primär eine Eigenheit der afferenten Impulse (Aktionspotentiale wie bei anderen Sinnesafferenzen), sondern wird vom Gehirn erzeugt.

Schmerzempfindlich sind die meisten Gewebe - mit Ausnahme des Nervengewebes (Gehirnhäute sind schmerzempfindlich).
Schmerzreize können verschiedener Art sein (mechanische Überlastung, Hitze oder Kälte, Sauerstoffmangel, Verletzungen oder Entzündungen..). Sie werden von Nervenfasern detektiert, die morphologisch keine Besonderheitenn aufweisen, aber mit eigenen Schmerzrezeptoren (Nozizeptoren ) ausgestattet sind.

Nozizeptoren sind meist nicht ausschließlich auf eine bestimmte Modalität spezialisiert (z.B. brennend, schneidend, juckend...), sondern funktionieren eher polymodal.
Es gibt aber auch spezifische Schmerzrezeptoren: Mechanische (Reaktion auf intensive Verformung), thermische (brennend heiß, extrem kalt), chemische (Histamin, pH, Kalium... etc) Nozizeptoren. Ihre Ansprechcharakteristik ist stark von vorausgehenden Reizungen abhängig; sowohl Sensitivierung als auch Ermüdung sind zu beobachten, d.h. die Schmerzmeldung kann mit fortlaufender Stimulation sowohl zu- als auch abnehmen.

Reizung von Nozizeptoren und Empfindung von Schmerz sind nicht dasselbe. Es kann sein, dass Rezeptoren und Schmerzafferenzen aktiv sind, ohne dass es zu Schmerzempfindungen kommt; umgekehrt kann quälender Schmerz auftreten, ohne dass in der Peripherie Nozizeptoren gereizt würden. Es kann also zu Dissoziation zwischen peripheren (Erregung von "Schmerzrezeptoren", afferente Leitung von Aktionspotentialen) und zentralen Komponenten des Schmerzes kommen. Das liegt an der Struktur des Schmerzsystems: So kann die zentrale Verarbeitung nozizeptiver Afferenzen das Bewusstwerden dieser Impulse unterdrücken (Beispiel endogene Schmerzblockade,wie durch Endocannabinoide); umgekehrt können Schmerzerlebnisse ohne aktuelle Rezeptoraktivierung erfolgen (Beispiel Schmerzgedächtnis, Phantomschmerz: Neuropathischer Schmerz).

Schmerz kann eine physiologische Warnfunktion haben ("physiologischer" Schmerz) oder aber zur Krankheit werden ("pathologischer", chronischer Schmerz,z.B. bei Entzündungen, Virusinfektionen, Neuropathien, Krebs - betrifft im Laufe der Zeit ≈20% der erwachsenen Bevölkerung): Hier kann Schmerz ohne direkten Auslöser und nach Verschwinden / Abheilung einer irritierten oder verletzten Körperregion weiterhin fortbestehen. Grundlage sind zentrale Veränderungen, die auf verschiedenen Ebenen (molekular, synaptisch, zellulär, Verschaltung in neuronalen Netzwerken) ablaufen können. NMDA-Rezeptoren spielen bei der Entstehung von chronischem Schmerz eine tragende Rolle.
 
Schmerzauslösende Substanzen
 
Schmerzerregende Substanzen können Nervenendigungen direkt depolarisieren und erregen (wie Kalium, Histamin, Kinine) oder sensibilisieren, d.h. für die Erregung durch andere Transmitter empfänglicher machen (z.B. Prostaglandine).

  
  Histamin wird hauptsächlich von Mastzellen sowie basophilen und eosinohilen Granulozyten gebildet. Degranulierung - vor allem an Schleimhäuten und im Bereich von Blutgefäßen - führt unter anderem zu immunologischen Folgereaktionen. Geschädigte / gereizte Nozizeptoren geben an ihre Umgebung Substanz P ab, was Mastzellen zur Freisetzung von Histamin veranlasst und Entzündungsreaktionen triggert.

Aktivierte Schmerzfasern bringen über Substanz P Mastzellen zur Histaminfreisetzung.
 
     Kinine - Oligopeptide, die durch das Enzym Kallikrein aus Vorstufen (Kininogenen) freigesetzt werden - sind an der Schmerzentstehung beteiligt, sowie an Gerinnungsvorgängen, der Blutdruckregulation (Bradykinin wirkt vasodilatierend) und Entzündungsvorgängen. Bradykinin aktiviert Proteinkinase C (PKC) und diese aktivieren (wie auch Hitze und Wasserstoffionen) TRPVR1--Kanäle, was zu Depolarisation und Erregung der Nervenfaser führt.


 
<Abbildung: Sensibilisierung von Schmerzrezeptoren durch entzündliche Vorgänge
Modifiziert nach einer Vorlage bei McMahon / Koltzenburg: Wall and Melzack's Textbook of Pain, 5th ed. Churchill Livingstone, Philadelphia 2006

Gereizte Zellen setzen Mediatoren frei, welche Schmerzfasern indirekt oder direkt sensibilisieren (links). Unterschiedliche nozizeptive Fasern differieren in ihrer Ausstattung mit Rezeptoren. Immunzellen und Keratinozyten üben modulierende Effekte aus (rechts)

 
  A2, P2X = Adenosinrezeptoren

 
  ASICS = acid-sensing ion channels

   CRH = Kortikotropin-Releasing-Faktor

 
  GIRK = G protein-coupled inwardly rectifying potassium (K) channel

 
  IL = Interleukin

 
  LIF = leukemia inhibitory factor

 
  µ = Opioidrezeptor

 
  M2 = muskarinischer Rezeptor

 
  NGF = Nervenwachstumsfaktor

   PAF = Plättchenaktivierender Faktor

   PKA / PKC = Proteinkinase A / C

 
  SSTR = Somatostatinrezeptor

   TNF = Tumornektor

 
  TrkA = Tyrosinkinaserezeptor A

   TTXr = Tetrodotoxin-resistant sodium channel

    Kalium tritt bei Zellschädigung in das Interstitium über und reizt Schmerzrezeptoren - s. Kaliumkanäle

  
    Serotonin befindet sich zu ≈90% in enterochromaffinen Zellen des Magen-Darm-Trakts und erfüllt dort zahlreiche Funktionen, kann aber auch zur Entstehung von Schmerz beitragen. Es bewirkt über NO-Bildung Vasodilatation, Ödembildung und Leukozytendiapedese; Rötung und Quaddelbildung sind die Folge
 
     Substanz P, aus 11 Aminosäuren aufgebaut, gehört zur Gruppe der Tachykinine - die größte Gruppe innerhalb der Neuropeptide. Tachykinine sind Schmerzmediatoren, wirken gefäßerweiternd, auf andere glatte Muskelzellen kontrahierend, und reizen Nervenzellen. Über den Tachykininrezeptor 1 (NK1) bewirkt Substanz P starke Vasodilatation, Filtration und erhöhte Sensitivität von spinalen Schmerzneuronen. Es wird von Nervenzellen und Leukozyten gebildet und steuert auch die Chemotaxis weißer Blutzellen (diese exprimieren den Tachykininrezeptor 1).

Substanz P ist ein Transmitter primärer afferenter Neurone und findet sich vor allem in Aδ- und C-Schmerzfasern: Verletzung, Hitze oder Kontakt mit bestimmten Stoffen (z.B. Capsaicin, die Substanz, die Chili "heiß" macht) führt zu Freisetzung von Substanz P und bewirkt Vasodilatation, Permeabilitätssteigerung der Gefäße und Freisetzung von Histamin und Prostaglandinen aus Mastzellen (neurogene Entzündung), was einerseits Schmerz verursacht, andererseits zur Wundheilung beiträgt.

Kollateralen der Schmerzfasern geben im betroffenen Gewebe u.a. Substanz P ab (im ZNS funktionieren die Fasern glutamaterg), welches an Mastzellen die Freisetzung von Histamin und an Blutgefäßen eine Erweiterung bewirken. Dies fördert entzündliche Veränderungen, welche Hyperalgesie   bewirken, aber auch Reparatur- und Heilungsvorgänge unterstützen (sollen). Substanz P findet sich auch reichlich in der substantia gelatinosa des Hinterhorns.
 
    Prostaglandine der 2er-Serie (PGE2 u.a.) aktivieren über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Proteinkinase A (PKA) und führen über TRPVR1--Kanäle zu Depolarisation und Entstehung von Aktionspotentialen.
 
Mastzellen wurden ursprünglich der Phagozytose "verdächtigt" (daher der Name). Sie finden sich in der Nähe von Nerven und Gefäßen, Schleimhäuten (Atemwege, Darm), im Corium des Auges u.a. Sie speichern Granula, aus denen sie bei Bedarf Stoffe wie Histamin, Serotonin, Bradykinin und Prostaglandine freisetzen (Degranulation). Sie beteiligen sich an allergischen (Typ I) und anderen Reaktionen, die akute Symptome (u.a. Schmerz) auslösen können.
 


>Abbildung: Verletzung und Schmerzaktivierung, Vasodilatation, Immunsystem
Nach: Ren K & Dubner R, Interactions between the immune and nervous systems in pain. Nature Medicine 2010; 16: 1267–76

Werden Zellen verletzt, setzen sie verschiedene Mediatorstoffe frei (H+, Bradykinin, Serotonin, K+, Prostaglandine, NGF..: "Inflammatory soup"). Diese reizen nozizeptive Nervenfasern.

Mediatoren aktivieren Toll-like Rezeptoren an Keratinozyten und Mastzellen (MC) nahe an Nervenendigungen und Gefäßen. Degranulation der Mastzellen setzt Stoffe wie Histamin und Heparin frei (zusätzliche Mediatoren).

Ebenfalls freigesetzte Vasodilatatoren befördern Anheftung und Migration von Immunzellen, u.a. T-Zellen (T), Neutrophilen (N) und Monozyten (MN) sowie den Nachschub von Makrophagen (Mo). Diese aktivierten Zellen setzen zahlreiche Mediatoren frei, die nozizeptive Rezeptoren stimulieren:


    Zytokinrezeptoren (CytR)

    G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR)

    ligandenaktivierte Kanäle (LGC) = ionotrope Rezeptoren

    Tyrosinkinase-Rezeptoren von Typ I (TrkA) u.a.
 
(1): Mastzelldegranulierung erfordert N-cadherin (N-cad), die Metalloproteinase MMP-24 baut N-cad ab und verhindert Mastzelldegranulierung

(2): Freisetzung von TNF-alpha und IL-15 durch Nerven- und Schwann-Zellen aktiviert die Peptidase MMP-9 (Matrix metallopeptidase 9) und rekrutiert Makrophagen

(3): Durch antidrome Erregung können schmerzempfindliche Nervenendigungen die Neuropeptide Substanz P (SP) und CGRP sezernieren. Diese Stoffe bewirken Vasodilatation und Extravasation von Immunzellen; sie werden durch neutrale Endopeptidase (NEP) abgebaut



Die meisten der hier erwähnten Mediatorstoffe werden nicht gespeichert, sondern bei Verletzungsvorgängen neu synthetisiert. Sie wirken über zwei Wege:

      Direkte Aktivierung von Nozizeptoren oder Erhöhung der Rezeptorempfindlichkeit auf die Wirkung von Schmerzmediatoren (z.B. Wasserstoffionen, Bradykinin, Prostaglandin E2, Purine, Zytokine)

      Aktivierung von Immunzellen, die Zytokine freisetzen (z.B. Histamin, Serotonin,  Eikosanoide, Zytokine): Die im Rahmen entzündlicher Vorgänge freigesetzten Mediatorstoffe potenzieren die Reaktion von Nozizeptoren

Involvierte Ionenkanäle in der Membran von Schmerzfasern können durch Potenzialänderung (voltage-gated) - ionotrop, Bindung von Signalstoffen wie Serotonin oder ATP (ligand-gated) - metabotrop, Temperaturänderungen oder Protonen aktiviert werden.
 

Schmerzrezeptoren

      Vertreter der TRP-Familie (transient receptor potential channels) - Typ A (ankyrin repeats), M (melastatin), V (vanilloid) - sind nichtselektive Kationenkanäle, die u.a. für die Detektion von Schmerz (>Abbildung), aber auch Temperatur, Geschmack (Schärfe - Capsaicin in Chili!), Mechano- und Photosensibilität eine Rolle spielen.

Die Capsaicin-empfindlichen TRPV-Rezeptoren (TRPVR1 - V für Vanilloid, den für den Capsaicin-Effekt entscheidenden Stoff) sind besonders für Hitze-
(Temperatur über 43°C) und Säurereize empfänglich (H+-Ionen können den TRPVR1 direkt aktivieren). Sie sprechen an auf Inhaltsstoffe z.B. in Chilischoten oder Wasabi, Endocannabinoide (Anandamid) u.a. Sie lassen in geöffnetem Zustand Ca++- und Na+-Ionen in die Zelle passieren. Die Information wird über (langsame) C-Fasern geleitet und vermittelt brennend-schmerzhafte Sensationen, insbesondere den "zweiten" Schmerz bei einer Verbrennung (vgl. TRPM3 weiter unten).

Reizung der TRP-Kanäle bewirkt Na+- und Ca++-Einstrom, Depolarisierung, Aktivierung spannungsabhängiger Natriumkanäle und Aktionspotentialauslösung an afferenten nozizeptiven Nervenfasern.

TRPV-Rezeptoren können ihre Empfindlichkeit anpassen. Sie werden sensibilisiert durch Entzündungsmediatoren wie Prostaglandine (
Prostaglandin E2 über Proteinkinase A) und Bradykinin (über Proteinkinase C), mit dem Resulat einer Hyperalgesie / AllodynieAuf diese Weise können in gereiztem Gewebe "schlafende" Schmerzfasern aktiviert werden.

Desensibilisierung
hängt mit intrazellulärem Ca++ zusammen, dessen intrazelluläre Konzentration bei wiederholter Reizung ansteigt (es wird an Calmudulin / Calcineurin gebunden), und mit einem Absinken von PIP2 in der Schmerzfaser. Dieser Effekt erklärt wahrscheinlich den paradoxen analgetischen Effekt von Capsaicin.

Der nichtselektive Kationenkanal TRPV1 wird durch Capsaicin geöffnet.
 
Der Effekt verstärkt sich bei Temperaturen über 43°C.
  
Aktivierte TRPV1-Kanäle werden durchgängig für Ca++ und Na+.
 
Entzündungsmediatoren (PG, Bradykinin) sensibilisieren Schmerzrezeptoren.
 
Andere TRP-Rezeptoren sind auf Hitze und Kälte ausgerichtet. Kältereize vermitteln insbesondere CMR1- (Cool-menthol-receptor 1) Rezeptoren, sie gehören ebenfalls zur Gruppe der TRP-Rezeptoren; sie sitzen ebenfalls auf C-Fasern.
 
      Höhere Temperaturen als der TRPV1-Rezeptor detektiert der Transient receptor potential cation channel subfamily M member 3-Rezeptor (TRPM3); er findet sich an Nervenfasern des Typs A-δ und übermittelt den ersten, scharfen Schmerz bei einer Verbrennung (vgl. TRPV1).
 
      Serotonin-Typ3- (5HT3) Rezeptor (für Na+ und K+) - ähnlich dem nikotinischen Azetylcholinrezeptor, besteht er aus 5 Untereinheiten, die um einen zentralen Kationenkanal (Na+, K+, Ca++) gruppiert sind. (Andere Serotoninrezeptoren aktivieren G-Proteine.) Im Gastrointestinaltrakt setzen enteroendokrine Epithelzellen (die größte Serotoninquelle des Körpers) auf mechanische oder chemische Reize hin Serotonin frei; etwa 30% der sensorischen Nervenfasern des Colon haben 5HT3-Rezeptoren.
 
      P2X-Rezeptor (Purinorezeptor - ATP tritt aus verletzten Zellen aus, z.B. Epithel in Gastrointestinal- oder Urogenitalsystem bei starker Dehnung): Dieser Kationenkanal ist außer für Nozizeption - insbesondere chronischen Schmerz - an zahlreichen weiteren Funktionen beteiligt, wie Kommunikation zwischen Nerven- und Gliazellen, Ino- und Chronotropie am Herzen, Einfluss auf den Gefäßtonus, Kontraktion der Harnblase und des ductus deferens, Makrophagenaktivierung, Plättchenaggregation.
 
Metabotrope Nozizeptoren wirken indirekt - sie sensibilisieren nozizeptive Ionenkanäle. Prostaglandine, Bradykinin, Histamin bedienen sich solcher Mechanismen:

    Prostaglandinrezeptoren sensibilisieren Neuronen im Rückenmark für Schmerz und regulieren Entzündungsvorgänge;
 
    Bradykininrezeptoren mediieren Reaktionen auf pathophysiologische Vorgänge, die u.a. Schmerz verursachen;
 
    Histaminrezeptoren sind an zahlreichen Reaktionen auf Schmerzreize beteiligt, z.B. im Immun- und Nervensystem.
 

Für Schmerzauslösung spielen auch eine Rolle

      säureempfindliche Kanäle (ASICs: acid sensitive ion channels)
 
      Natriumkanäle
  
 Periphere Schmerzafferenz
 
Nozizeptive Nervenfasern haben im Vergleich zu reinen mechano-, kälte- oder wärmeempfindlichen Afferenzen eine relativ hohe Reizschwelle. Sie informieren das Gehirn über potentiell schädliche (mechanische, thermische, chemische) Reize. Die Ansprechcharakteristik ist meist multimodal und nicht-adaptiv.

Nozizeptoren sind multimodal und adaptieren nicht.
 
Reizung von Nozizeptoren führt zu Veränderungen der Ionenströme der Nervenmembran, diese werden durch Aktivierung von Natriumkanälen verstärkt und dies löst Aktionspotentiale aus, die über "Schmerzfasern" nach zentral geleitet werden. Dabei unterscheidet man

    einen ”ersten“, schnell geleiteten und gut lokalisierbaren, rasch abklingenden ”Delta-Schmerz“ (nach der Leitung über Nervenfasern des Typs A-δ), und

 
  einen ”zweiten“, schlecht lokalisierbaren, dumpf-brennenden, langsam abklingenden, quälenden ”C-Schmerz“ - benannt nach Nervenfasern der Gruppe C, welche die langsamste Leitungsgeschwindigkeit (≤1 Meter pro Sekunde) aufweisen. (Die langsamsten von ihnen reagieren auf Histamin und übertragen das Jucken.)

Aktionspotentiale von Nozizeptoren werden über rasch (Aß), mäßig schnell (Aδ) und langsam leitende (C-) Fasern vom Körper (periphere Innervation) in das Rückenmark bzw. vom Gesichtsbereich (Trigeminus) in den Hirnstamm geleitet.

A-Fasern leiten rascher und ermöglichen größere Entladungsfrequenzen sowie ein höheres Auflösungsvermögen als C-Fasern. Häufig werden die Kürzel AMH bzw. CMH verwendet: A- bzw. C-Faser mit Mechano- und Hitze-Sensibilität. Weiters spricht man von MSAs (Afferenzen, die auf mechanische Reize ansprechen, also sensitiv sind) und MIAs (Afferenzen, die auf mechanische Reize kaum ansprechen, also auf diese praktisch insensitiv sind - MIAs sind 30-50% der Schmerzafferenzen aus der Haut und wahrscheinlich ein geringerer Prozentsatz aus den Eingeweiden).

Nozizeptive Fasern können nach "Markern" unterschieden werden, d.h.
 
      Molekülen, die sie in ihrer Membran tragen (Rezeptoren, Glykokonjugate),
 
     Molekülen, die sie speichern und freisetzen (z.B. Peptide),
 
     Enzymen, die sie exprimieren bzw. nutzen.

Damit lassen sich Schmerzfasern zusätzlich definieren (z.B. sind praktisch alle viszeralen Schmerzafferenzen peptiderg, aber nur jede zweite von der Haut; bestimmte Neuronen projizieren in bestimmte Rückenmarkszonen, etc). Entzündliche Veränderungen wirken sich auf das Muster exprimierter Marker aus.
 

<Abbildung: Komponenten des Schmerzes

Die Reihenfolge des zeitlichen Auftretens ist durch Zahlen gekennzeichnet

ANS = Autonomes ("vegetatives") Nervensystem

Von der Haut leiten nichtmyelinisierte (C-) Fasern Hitzeschmerz von unbehaarter Haut der Hände sowie Schmerz durch anhaltenden Druck; myelinisierte (A-) Fasern scharfen Schmerz von Hitzewirkung auf behaarte Haut sowie von scharfer mechanischer Reizung. Beide Fasergruppen leiten Schmerz, der durch chemische Reize entsteht. Die Lokalisierung von Schmerzreizen ist in der Haut (rezeptive Felder nozizeptiver C-Fasern ≈100 mm2) gut; die Zahl der "Schmerzpunkte" ist hoch, sie übersteigt die der Druckpunkte um eine Zehnerpotenz.

Muskelschmerzen
entstehen durch diverse noxische Reize (ATP, Prostaglandine, Zytokine, H+...); hier gibt es Überschneidungen zu einer Art der Mechanosensitivität, die dem Gehirn den Belastungsgrad der Muskelzellen mitteilt. Die Lokalisierbarkeit von Schmerzreizen im Muskel ist geringer als in der Haut, aber besser als in den Eingeweiden. "Muskelkater" entsteht durch Mikrotraumen im Muskelgewebe,
Gelenkschmerzen entstehen durch Defekte (z.B. Einrisse) oder Entzündungen (z.B. Osteoarthritis) im Bereich von Kapsel, Bändern und Synovialschleimhaut; die Lokalisation ist sehr gut.

Auch nozizeptive Afferenzen aus den Eingeweiden werden durch chemische, thermische sowie mechanische Reize - Dehnung von Hohlorganen oder Mesenterium (dieses enthält u.a. Pacini-Körperchen) - ausgelöst, ferner durch Unterdurchblutung (Ischämie) sowie Substanzen, die bei Entzündungen freiwerden. Das parietale Peritoneum ist wesentlich stärker schmerzempfindlich als das viszerale.
  

 

>Abbildung: Viszeraler Schmerz: Projektion in Hirnstamm und Rückenmark
Nach einer Vorlage in Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H, in:  Ganong's Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill 2009

Viszerale Afferenzen laufen über verschiedene Nervenbahnen, wobei weite Bereiche sowohl vagal als auch über Fasern, die in das Rückenmark projizieren, afferent versorgt werden:

 
Nozizeptive Fasern, die in den Hirnstamm projizieren, nutzen Hirnnerven (IX und X - der N. vagus innerviert praktisch alle Brust- und Baucheingeweide und übernimmt Aspekte des Eingeweideschmerzes) und liegen über der "Thorax-Schmerzlinie"

  Nozizeptive Afferenzen, die in das Sakralmark projizieren, liegen unter der "Becken-Schmerzlinie"

  Andere viszerale Schmerzfasern projizieren in das dazwischenliegende Rückenmark (zervikal, thorakal und lumbal), sie liegen zwischen den beiden Schmerzlinien. Sie teilen sich die Schmerzversorgung der Eingeweide mit Fasern des X. Hirnnerven

Reizung unterschiedlicher schmerzsensibler Neurone aus ein und demselben Organ kann differente Reaktionen zeitigen: So bedingt Stimulierung zervikothorakal projizierender noxischer Afferenzen vom Herzen Tachykardie (Sympathikus) und Anginaschmerz, diejenige von vagalen Schmerzafferenzen hingegen Bradykardie (Parasympathikus) und Übelkeit.

Die Zuordnung der "Schmerzlinien" erfolgte ursprünglich in Hinblick auf die in der Abbildung angedeutete autonom-nervöse Strukturierung des ZNS (sympathisch: Thorakolumbalmark; parasympathisch: Hirnstamm und Sakralmark)


Die Lokalisierbarkeit einer Schmerzquelle ist im viszeralen Bereich ausgesprochen ungenau und im Charakter diffus (so führt Aufblasen eines Ösophagusballons auf mehr als 40 mmHg zu z.T. intensiver retrosternaler Beklemmung mit Schmerzausstrahlung z.B. in Schulter, Hals und Kiefer; Gewebeverletzungen in den Eingeweiden werden u.U. überhaupt nicht wahrgenommen).

Viszerale Schmerzprojektionen und funktionelle Reaktionen sind von Organ zu Organ unterschiedlich. Viszeraler Schmerz kann reflektorisch die Skelettmuskulatur aktivieren, und es kann durch polysynaptische Verschaltungen nicht nur zu Kontraktionen im betreffenden Rückenmarksegment, sondern auch in anderen Regionen kommen, z.B. Verspannungen der gesamten Bauchmuskulatur bei Peritonitis (Bauchfellentzündung).

Afferente Fasern der viszeralen Schmerzleitung geben oftmals Kollateralen zu prävertebralen Ganglien ab, schalten dort um und beeinflussen so motorische, Sekretions- oder endokrine Aktivitäten der Eingeweide. Im Rückenmark erfolgen synaptische Umschaltungen im Hinterhorn (lamina I und II - substantia gelatinosa), in benachbarten
Rückenmarkssegmenten (Wirkung auf sympathische / parasympathische Neuronen sowie auf die laminae V und X), sowie Projektionen in das Gehirn.
 
Übertragener Schmerz: Head-sche Zonen
 

 
<Abbildung: Head'sche Zonen
Nach: Purves / Augustine / Fitzpatrick / Katz / LaMantia / McNamara / Williams, Neuroscience 2nd ed.Sunderland: Sinauer Associates 2001

Die Abbildung zeigt typische Projektionsgebiete innerer Organe auf die Haut (Head-sche Zonen). Die in die jeweiligen Hinterhornsegmente des Rückenmarks eintretenden Schmerzimpulse werden im Gehirn als von den entsprechenden Hautsegmenten stammend interpretiert (übertragener Schmerz, referred pain).

An diesen Hautarealen empfundene Überempfindlichkeit bzw. Schmerzphänomene geben diagnostische Hinweise auf innere Erkrankungen (z.B. Herzinfarkt)


Übertragener Schmerz
: Schmerzhafte Irritation innerer Organe bedingt Überempfindlichkeit / Schmerzempfinden bestimmter Hautareale ("übertragener" Schmerz). Diese als Head-sche Zonen bezeichneten Hautflächen haben diagnostische Bedeutung (<Abbildung).



Der Schmerz entsteht dadurch, dass
über die Spinalnerven somatosensible und viszerosensible Impulse nebeneinander übertragen werden, die auf gemeinsame Interneurone konvergieren. Das an Impulse von "außen" gewöhnte Gehirn weiß nicht, ob die über den tractus spinothalamicus einlangende Information aus der Tiefe oder von der Körperoberfläche stammt und ordnet sie den entsprechenden sensiblen Hautgebieten zu.

Grundlage für übertragenen Schmerz ist die Konvergenz somatischer und viszeraler Afferenzen im spinalen Hinterhorn.
 
Der in den linken Arm ausstrahlende Schmerz bei einem Myokardinfarkt ist ein übertragener Schmerz.


Projizierter Schmerz: Das Gehirn ordnet alle über Afferenzen eintreffenden Informationen dem Ursprungsbegiet des betreffenden Nerven zu, also z.B. Schmerzreize auch dann, wenn diese im Nerven selbst entstehen (z.B. schmerzt die Hand auf der Kleinfingerseite wie nach einem Stromschlag, wenn der Ulnarisnerv in der Ulnarisrinne der Ellenbogeninnenseite gequetscht wird - "narrisches Bein").

Direkte Nervenreizung kann z.B. mechanisch erfolgen und betrifft u.a. Schmerzfasern.
 
Das Gehirn interpretiert diese Impulse schmerzhaft
(projizierter Schmerz).
 
Weiterleitung und zentrale Verarbeitung
    
Die Fasern des Schmerzsystems ziehen nach ihrem Eintritt ins Rückenmark (vom Gesicht: in den Hirnstamm) einige Segmente auf- und abwärts (in der - der substantia gelatinosa außen aufliegenden - Lissauer'schen Zone ). Sie schalten dann glutamaterg sowie mittels Substanz P (das durch höhere Aktionspotentialfrequenzen aus Speichervesikeln freigesetzt wird und intensiven Schmerz verursacht) auf das nächste Neuron.

Vom 1. auf das 2. Schmerzneuron wird im Hinterhorn glutamaterg umgeschaltet.

      Langsam leitende C-Fasern projizieren vor allem auf die Laminae I und II (etwa gleichzusetzen mit der substantia gelatinosa) - diese enthalten vor allem kurze Interneurone,

      Schneller leitende Aδ-Fasern schalten in den Laminae I und V des Hinterhorns um (hier können auch Kollateralen somatisch afferenter Aβ-Fasern - deren Axone ipsilateral zu Hinterstrangkernen aufsteigen - umschalten).

Diese Umschaltungen im Hinterhorn können Angriffspunkt für schmerzverstärkende Veränderungen sein. Traumatische Veränderungen wie chronische Rückenschmerzen oder Amputation einer Extremität können hier zu verstärkter synaptischer Effizienz führen, an denen Gliazellen (Astrozyten, Mikroglia) beteiligt sind.

Die Schmerzprojektionen verlaufen getrennt von anderen somästhetischen Afferenzen und werden parallel zu diesen verarbeitet. Kollaterale Äste wirken über kurze auf- und absteigende Neuronen auf Nachbarsegmente des Rückenmarks. Nach der synaptischen Zwischenstation im Hinterhorn übernehmen lange aufsteigende Fasern die Schmerzprojektion zum Gehirn:
 

>Abbildung: Schmerzafferenz und subkortikale / kortikale Schmerzverarbeitung
Nach Schweinhardt P, Bushnell MC. Pain imaging in health and disease - how far have we come? J Clin Invest. 2010;120:3788-97

Die somatosensorischen Rindengebiete S1 und S2 sowie der gyrus cinguli erhalten periphere Information über den Thalamus (der gyrus cinguli vermittelt u.a. motorische Antworten auf Schmerzreize). Der Insel- und präfrontale Kortex sowie die Amygdala spielen für Schmerzverarbeitung eine zentrale Rolle. Schmerz aktiviert auch Basalganglien (Striatum) und das Kleinhirn.

ACC, anterior cingulate cortex, vorderer gyrus cinguli

  Amyg, Mandelkerne

M1, primärer Motorkortex

  HT, Hypothalamus

  PAG, periaquäduktales Grau (zentrales Höhlengrau)

PB, nucl parabrachialis (dorsolaterale Brücke)

PCC, posteriorer gyrus cinguli

PFC, präfrontaler Kortex

  PPC, posteriorer Parietalkortex

  S1 / S2, primäre / sekundäre somatosensorische Rinde

  SMA, supplementär-motorisches Areal

     Die spinothalamische Bahn (tractus spinothalamicus lateralis, anterolaterales System) - seine Fasern kreuzen nach dem Eintritt in das Rückenmark unmittelbar auf die Gegenseite und ziehen ventral (im Hirnstamm neben dem lemniscus medialis gelegen) nach zentral. Kollateralen gelangen im Hirnstamm  zu Kerngebieten (wie zentrales Höhlengrau, formatio reticularis), die schmerzabhängiges Verhalten (z.B. Aufschreien) auslösen, also noch vor der Möglichkeit einer Kontrolle durch das Gehirn (soziale Warnfunktion).

Der tractus spinothalamicus vermittelt Nozizeption von Haut, Gelenken und Muskeln und endet im Thalamus. Hiererfolgt die Umschaltung auf ein drittes Neuron, wobei die Ortung des Schmerzes sowie dessen Art, Dauer und Intensität berücksichtigt wird (Diskrimination). Die thalamischen Adressaten der aufsteigenden Schmerzfasern sind einerseits der nucl. ventralis posterolateralis (Schmerzkomponenten von anderen somatosensorischen getrennt repräsentiert), andererseits intralaminäre Kerne (breite kortikale Projektion).

Der Thalamus (laterale Kerne) vermittelt die diskriminatorische Schmerzkomponente.

Der Thalamus projiziert schließlich auf den sensomotorischen Kortex, der Entstehungsort und Intensität des Schmerzreizes erkennt. Das ermöglicht Interozeption des Eingeweideschmerzes - endokrine, autonom-nervöse und Verhaltensänderungen sind die Folge.

Für die trigeminothalamische Bahn (
V, N. trigeminus: Gesicht, Mund..) gilt ein analoges Schaltprinzip. WDR-Neurone (wide dynamic range) vermitteln multimodale sensorische Information; nach Umschaltung im spinalen Trigeminuskern und Seitenkreuzung ziehen Fasern des trigeminalen Lemniscus zum lateralen Thalamus.

  
  Neben der spinothalamischen und trigeminalen Bahn gibt es weitere schmerzleitende (und Information über Temperatur vermittelnde) Systeme via alle Ebenen des Hirnstamms; diese tragen einerseits brennende und quälende, andererseits "weckende" Komponenten bei. Die spinoretikuläre (spino-parabrachiale) Bahn projiziert über Umschaltungen im Bereich formatio reticularis und nucl. parabrachialis zum medialen Thalamus und zu limbischen Strukturen. Sie vermittelt emotionale und aversive Komponenten, die über limbisch-motorische Zugänge vermittelt werden (Mimik, Schreie,..) und beeinflussen den Wachzustand.

An der Schmerzverarbeitung sind also zahlreiche Gehirnregionen beteiligt, sowohl von kutanem wie auch Tiefen- und viszeralem Schmerz: Somatosernsorischer Kortex, anteriorer gyrus cinguli (>Abbildung: ACC), Mandelkerne, Insel (Schmerzwahrnehmung), präfrontaler Kortex (bei chronischen Schmerzzuständen nimmt das Volumen des dorsolateralen Präfrontalkortex rapide ab).

Der gyrus cinguli vermittelt u.a. motorische Antworten auf Schmerzreize.
Der vordere gyrus cinguli ist  in die emotionale Verarbeitung und Gewichtung von Schmerzen eingebunden, seine Aktivierung korreliert mit der Intensität der Schmerzempfindung (oder deren Erwartung). Auch der hintere gyrus cinguli ist in die Schmerzwahrnehmung eingebunden.

Der gyrus cinguli anterior vermittelt die affektive Schmerzverarbeitung (Angst usw).

Modulierung der Schmerzleitung durch absteigende Impulse erfolgt im zentralen Höhlengrau, locus coeruleus und in der rostralen ventromedialen medulla oblongata. Schmerzen an der Körperoberfläche führen typischerweise zu Abwehr- und Schutz- (Flexor-) Reflexen, solche aus der Tiefe, insbesondere viszerale Schmerzen zu emotionalen, Vermeidungs- und vegetativen (autonom-nervösen) Reaktionen.
 
   Über schmerzinduzierte reflektorische Aktivierung von Flexoren s. dort
 
   
Sensitivierung, Hyperalgesie, Allodynie
 


<Abbildung: Hyperalgesie und Allodynie; Schmerzleitung über den spinothalamischen und parabrachialen Weg
Nach: Kuner R, Central mechanisms of pathological pain. Nature Medicine 2010; 16: 1258–66

Allodynie: Schmerzhaftigkeit durch nicht-noxische Reize

Hyperalgesie: Verstärkte Schmerzhaftigkeit durch noxische Reize

Verletzungen bedingen erhöhte Schmerzempfindlichkeit (Sensitivierung) des betroffenen Gebietes, bedingt durch die Freisetzung entzündlicher Mediatoren.

Bei verstärkter Wahrnehmung von
Schmerzreizen spricht man von Hyperalgesie - einer Form von Hyperästhesie (=gesteigerte Empfindlichkeit afferenter Nerven). An der Stelle der Verletzung entsteht primäre Hyperalgesie, in der Umgebung sekundäre Hyperalgesie - bedingt durch die Sensitivierung von Neuronen im ZNS.

Verschiedene nicht-noxische Reize können die Empfindlichkeit des Schmerzsystems steigern (die Schmerzschwelle senken); man spricht von Allodynie
. Dabei kommt es bereits bei geringer Schmerzintensität zu deutlicher Schmerzwahrnehmung (pathologischer Schmerz, grüne Linie in der <Abbildung).

Nozizeptoren können Empfindlichkeit auf adrenerge Stoffe entwickeln, was die Entstehung neuropathischen Schmerzes erklären könnte.
 
Endogene Schmerzhemmung
 
Der Körper verfügt über ein antinozizeptives System  (>Abbildung), das Schmerzafferenzen unterdrücken und dadurch physiologische Funktionen in akuten Krisenlagen unterstützen kann (Schmerzunempfindlichkeit bei extremer Stress-Situation). Man unterscheidet Mechanismen der absteigenden (deszendierenden) und aufsteigenden (aszendierenden) Schmerzmodifikation:

Das deszendierende System entspringt im Frontalhirn und im Hypothalamus, beide projizieren auf das zentrale Höhlengrau. Dieses projiziert weiter auf Raphe-Kerne der Pons sowie über den tractus reticulospinalis zu den Hintersäulen des Rückenmarks. Diese serotoninerge Projektion erfolgt auf inhibitorische Neurone, die übertragene Schmerzimpulse inhibieren.

Neuronen in den Raphekernen projizieren serotoninerg auf Neurone in den Hinterhörnern und hemmen die Schmerzübertragung.

Opioiderge   Interneurone in der lamina II setzen Dynorphine oder Enkephaline frei und hemmen so das Entladungsverhalten spinothalamischer Projektionsneurone. Zur serotoninergen deszendierenden Schmerzhemmung kommt eine noradrenerge aus dem locus coeruleus.
 

 
>Abbildung: Afferente und efferente Beeinflussung der Schmerzleitung
Nach Mendell LM, Computational functions of neurons and circuits signaling injury: Relationship to pain behavior. PNAS 2011; 108 S3: 55596-601

Nozizeptive Eingänge (Aδ- und C-Fasern) in oberflächliche Schichten des Hinterhorns sind exzitatorisch (+). Aβ-Fasern haben auch inhibitorische Wirkungskomponenten (-).

Aus der rostralen ventromedialen medulla (RVM) des Hirnstamms absteigende Systeme wirken exzitatorische (ON-Zellen) und inhibitorische (OFF-Zellen) auf die Schmerzafferenz im Hinterhorn, und werden vom mesenzephalen zentralen Höhlengrau (periaquäduktales Grau, PAG) getrennt angeregt.

Das
zentrale Höhlengrau projiziert auch auf die Raphekerne und kann so die Schmerzafferenz aus dem Rückenmark modulieren. Es wird seinerseits von Hypothalamus, Amygdala und gyrus cinguli anterior gesteuert. RVM, PAG und Hypothalamus unterliegen Einflüssen durch aufsteigende Schmerzprojektionen.

Parallel dazu existieren noradrenerge Einflüsse aus dem pontinen Tegmentum, die reziprok mit dem PAG-RVM-System verbunden sind (nicht gezeigt)

Auf der Ebene des Hinterhorns erfolgt also bereits eine komplexe Modifikation der Schmerzleitung. Über dieses deszendierende 'Kontrollsystem' können aufsteigende Schmerzimpulse 'abgefangen' werden, bevor sie an zentralere Orte gelangen. Am Hinterhorn konvergieren die deszendierenden Bahnen zur Schmerzmodifikation.

Die Rolle der zahlreichen Interneurone der oberflächlichen Rexed-Zonen des Hinterhorns (glutaminerge exzitatorische, GABAerge inhibitorische) in diesem Zusammenhang ist Gegenstand der Forschung. Klar ist, dass diese Interneurone zahlreiche Kofaktoren und Rezeptoren exprimieren, und dass hier große Flexibilität besteht (Hinauf- oder Hinunterregulierung, z.B. bei entzündlichen Veränderungen).

Auch Lustgefühle haben schmerzblockierende Wirkung, wie sexuelle Aktivität oder im "high" körperlicher Hochleistung. Der Körper wird dadurch in die Lage versetzt, Tätigkeiten ohne besondere Irritation durch Schmerzreflexe zu vollenden.

Berührung kann über Hyperalgesie zu schmerzhaften Sensationen führen, umgekehrt kann die Aktivität von Schmerzfasern durch Reizung von Mechanorezeptoren (und Aß-Fasern) reduziert werden (Reiben schmerzender Hautstellen, Akupunktur u.a. lindern den Schmerz).
 
Gate-Control
-Theorie und aszendierende Schmerzhemmung. Eine der Möglichkeiten, die Schmerzleitung zu schwächen oder Schmerz auszuschalten, besteht in einer Interaktion von Oberflächensensibilität und Schmerzleitung (<Abbildung):
 
 

<Abbildung: Konvergenz auf Projektionsneuronen und Schmerzmodulation
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2011

Nach der Gate control-Theorie besteht für die Weiterleitung der Schmerzinformation (C-Faser, links) ein "Tor" zu thalamopetalen Projektionsneuronen (links oben). Aktivität nicht-nozizeptiver Mechanosensoren (Aß-Faser, links) kann dieses "Tor" durch Anregung inhibitorischer Interneurone (orange) schließen, bevor Impulse von Schmerzrezeptoren eintreffen.

+ = exzitatorische, - = inhibitorische Synapse. Das inhibitorische Interneuron wird durch -Fasern aktiviert, durch Schmerzfasern gehemmt


 
Schmerzleitende C-Fasern betreten das Hinterhorn und schalten auf ein Projektionsneuron zum Thalamus (<Abbildung links). Diese Umschaltung unterliegt einem "Kontrolltor" (gate): Erregung mechanosensibler Rezeptoren in der Haut sendet Aktionspotentiale über A-Fasern zu den Hintersträngen, und Kollateralen dieser Fasern regen auf der Höhe des Eintritts ins Rückenmark inhibitorische Interneurone an. Dies schwächt die Aktivierung des Projektionsneurons, das Schmerzimpulse erhält, und damit die Schmerzleitung an den Thalamus (aszendierende Schmerzhemmung).

Ein einfacher Versuch demonstriert dieses Phänomen: Ischämie (z.B. mittels Manschette) schaltet zuerst die Empfindung von Druckreizen (Aß) aus, die Disinhibition der Schmerzübertragung fällt aus, und die Schmerzempfindung (C) im betroffenen Gebiet - z.B. durch Kneifen, Stechen oder lokalen Kältereiz - ist gesteigert (brennender Schmerz mit herabgesetztem Diskriminierungsvermögen).

Die inhibitorischen Interneurone werden durch Kollateralen der C-Faser gehemmt; diese Disinhibition "sichert" die Schmerzübertragung vom primären auf das sekundäre noziduktive Neuron im Hinterstrangkern. Dieser Mechanismus funktioniert am besten, wenn er nicht durch aszendierende Schmerzhemmung "gestört" wird.

Der schmerzhemmende Effekt mechanischer Stimulation kann verschiedentlich genutzt werden (Reiben verletzter Körperteile wirkt schmerzlindernd) und spielt wahrscheinlich auch bei Akupunktur / Akupressur eine Rolle. Das Verfahren der transkutanen elektrischen Nervenstimulation (TENS), bei der die Applikation schwacher Stromreize - gerade überschwellig für gut myelinisierte, aber noch unterschwellig für C-Fasern - schmerzverringernd wirkt, beruht ebenfalls auf diesem Effekt.

Im Hinterhorn des Rückenmarks konvergieren verschiedene periphere Neuronen (teils somatosensorische, teils nozizeptive) gemeinsam auf wide dynamic range- (WDR) Neurone. Diese Verschaltung ist Angriffspunkt für die Modulation durch andere Neurone:

      Afferente Aβ-Fasern hemmen die Übertragung auf WDR-Neurone über metabotrope Glutamatrezeptoren - auf diese Weise wird die Übertragung nozizeptiver Impulse auf Projektionsneuronen durch gleichzeitige mechanosensible Afferenz abgeschwächt (gate-control)

      Deszendierende Bahnen aus zentralem Höhlengrau und Raphekernen hemmen die Übertragung auf WDR-Neurone serotoninerg

      Deszendierende Bahnen aus zentralem Höhlengrau und Raphekernen innervieren hemmende Interneurone, die endogene Opioide freisetzen (Erklärung des zentralen Opioid-Wirkungsmechanismus)

 

>Abbildung: Zentrales Höhlengrau und Schmerzmodulierung
Nach Thakur M, Dickenson AH, Baron R. Osteoarthritis pain: nociceptive or neuropathic? Nature Rev Rheumatol 2014; 10: 374-80

Das zentrale Höhlkengrau (PAG, Periaqueductal gray) kann die Schmerzübertragung sowohl hemmen (endogene Schmerzlinderung) als auch verstärken, z.B. bei übertragenem Schmerz in einem Gebiet, das über Projektionsneuronen und zentrale Sensibilisierung überempfindlich geworden ist

Das zentrale Höhlengrau (PAG: periaqueductal grey, >Abbildung) des Mittelhirns spielt für die deszendierende Schmerzhemmung zusammen mit Raphe- und Coeruleuskernen eine Schlüsselrolle
. Es projiziert auf Raphekerne und ist mit dem Großhirn (präfrontaler Kortex, Mandelkerne, Hypothalamus) reziprok verknüpft.

Auf diese Weise ist es komplex in kognitive sowie emotionale Vorgänge eingebunden - ermöglicht durch Fasern, die von gyrus cinguli, Insel, Hypothalamus und Mandelkernen zum zentralen Höhlengrau absteigen (s. unten).

Reizung hypothalamischer Kerngebiete kann sowohl Analgesie als auch Hyperalgesie hervorrufen. Das zentrale Höhlengrau erhält auch afferente Information von aufsteigenden Schmerzfasern und integriert diese mit absteigenden Impulsen.

Das zentrale Höhlengrau projiziert - mit sowohl anregenden ("ON-") als auch hemmenden ("OFF-") Neuronen - auf rostrale ventromediale (RVM) Kerne: Diese umfassen Raphekerne und Teile der formatio reticularis. (Aktivierung von OFF-Neuronen in der RVM ist für die schmerzmildernde Wirkung von Opioiden notwendig, und erhöhte ON-Neuronen-Aktivität findet sich z.B. bei Hyperalgesie.) RVM-Neurone beeinflussen dann die Schmerzleitung im Hinterhorn (Rexed-Zonen I und II sowie V) des Rückenmarks.

Inhibition der Schmerzleitung kann hier auf verschiedene Weise erfolgen, z.B. durch

 
      Hemmung der Transmitterfreisetzung von afferenten Fasern

      direkte postsynaptische Inhibition von Projektionsneuronen

      Hemmung exzitatorischer Interneurone

      Anregung inhibitorischer Interneurone

Aktivität des zentralen Höhlengraus führt typischerweise zu Schmerzhemmung (analgetische Wirkung von Opioiden), kann aber auch die Schmerzübertragung fördern (Hyperalgesie und Allodynie bei Entzündungen, Gelenksschäden - <Abbildung -, Nervenschäden, Opioidentzug u.a.). Daher spricht man von einem schmerzmodulierenden System; in ihm finden sich Neuronen mit unterschiedlichen Transmittern (GABA, Serotonin, Noradrenealin etc.) und Neuropeptiden.

Verbindungen des RVM-Systems: Die Projektionen des zentralen Höhlengraus auf das RVM-System (
rostrale ventromediale Kerne) sind für seine absteigende Schmerzblockade entscheidend; ist der rostrale ventromediale Kern ausgeschaltet (Läsion, Lidocaininjektion oder Ähnliches), kann das PAG keine analgetische Wirkung ausüben. Neurone des RVM-Systems haben aufsteigende Projektionen (zu Hypothalamus, Mandelkernen u.a.), deren Funktion bislang ungeklärt ist; und sie erhalten umgekehrt deszendierende (direkte) Projektion aus mehreren höheren Zentren für Emotionen und vegetative Funktionen (limbisches System).

Auch Hormone können in das Schmerzgeschehen eingreifen. So gibt es Hinweise auf eine schmerzhemmende Wirkung von Oxytozin über Modifikation der Schmerzübertragung im Hinterhorn des Rückenmarks.


Endocannabinoide
 
Endocannabinoide (endogene Cannabinoide: Cannabinoide sind Wirkstoffe der Cannabispflanze) sind körpereigene Lipide. Sie wirken über CB1- und CB2- Cannabinoidrezeptoren schmerzmodulierend. Sie sind im Gehirn weit verbreitet (Hippokampus, Kleinhirn, Basalganglien u.a.) und beeinflussen auch Gedächtnis, Schlaf, Koordinationsvermögen, Stimmung und Appetit. So kann Wut das Schmerzempfinden reduzieren (Stressanalgesie), Angst hingegen verstärken. Ansatzpunkt dieser Effekte ist das Endocannabinoidsystem.

      CB1-Rezeptoren finden sich in Gehirn (Großhirnrinde, Hippokampus, Mandelkerne, Striatum, Hypothalamus, Kleinhirn), vor allem an Axonverzweigungen (präsynaptisch) GABAerger und glutaminerger Fasern; weiters in Rückenmark (lokale schmerzinhibitorische Schaltkreise) und peripheren Nerven

      CB2-Rezeptoren im Immunsystem (inklusive Mikroglia, an der CB2-Rezeptoren durch Schädigung der Gehirnsubstanz induziert werden), insbesondere B-Lymphozyten und NK-Zellen, und in peripheren Nerven

CB1-Rezeptoren können über G-Proteine die Öffnungswahrscheinlichkeit mehrerer Ionenkanäle beeinflussen. Das kann zu Hyperpolarisierung der Zellmembran und gehemmte Freisetzung von Neurotransmittern führen. Aktivierung hypothalamischer Cannabinoidrezeptoren reduziert die Sekretion von LH, Prolaktin und Oxytozin. Nachdem die Rezeptoren ihren Liganden gebunden haben, werden sie rasch endozytiert - dies kann die Entwicklung von Cannabinoidtoleranz erklären.

 

>Abbildung: Wirkungsmechanismus von Endocannabinoiden
Nach Velasco G, Sánchez C, Guzmán M. Towards the use of cannabinoids as antitumour agents. Nature Rev Cancer 2012; 12: 436-44

Pflanzliche Cannabinoide wie das Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) regen körpereigene Cannabinoidrezeptoren (CB1) an, die physiologischerweise auf endogene Cannabinoide - Anandamid (AEA) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) - ansprechen
  < Anandamid (AEA)

Die wichtigsten Vertreter der Endocannabinoide sind

      das Arachidonsäurederivat Anandamid (Arachidonylethanolamid, AEA), das im Gehirn besonders stark vertreten ist und an beide Cannaboniodrezeptoren (sowie an TRP-Rezeptoren) bindet (Anandamid ist auch in Kakao und Schokolade enthalten)

      das Monoazylglyzerin 2-Arachidonglycerol (2-AG) aktiviert ebenfalls CB1- und CB2-Rezeptoren

      das Eikosanoid Virodhamin O-Arachidonylethanolamid wirkt als CB1-Antagonist und CB2-Agonist

      N-Arachidonoyldopamin (NADA) regt CB1- und TRPV-Rezeptoren an und scheint zahlreiche Funktionen zu haben, u.a. im Immunsystem
 


Bindung eines Transmitters an seinen Rezeptor (metabotrop oder Ionenkanal) führt postsynaptisch zu steigendem Ca++-Spiegel. Das führt zur Bildung von Endocannabinoid- Vorläufermolekülen, von denen AEA oder 2-AG abgespalten werden.

Diese binden dann an präsynaptische Cannabinoidrezeptoren (CB1), der Kalziumeinstrom in die Zelle wird dadurch reduziert und die Transmitterfreisetzung blockiert (>Abbildung). Cannabinoidrezeptoren sind heptahelikal (metabotrop).

  Endocannabinoide werden nicht gespeichert, sondern bei Bedarf enzymatisch neu gebildet; sie können frei durch Zellmembranen diffundieren, müssen daher nicht (aus Vesikeln) sezerniert werden. Sie vermitteln Feedback an die präsynaptischen Endigungen: Als retrograde Signalstoffe unterdrücken sie (über Cannabinoidrezeptoren) die Transmitterfreisetzung.
Beim Abbau spielen Aufnahme in benachbarte Neuronen (vermutlich durch einen spezifischen Transporter) und Hydrolyse (FAAH: fatty acid amide hydrolase) eine wichtige Rolle.


Endorphine
 
Endorphine sind körpereigene Opioidpeptide. Opioiderge Verschaltungen spielen - neben serotoninergen (5-HT) und noradrenergen (NA) - eine Hauptrolle bei der zentralen Schmerzmodulation. Sie ermöglichen auch die schmerzstillende Wirkung von Placebos - Gaben von Naloxon (einem Opioidantagonisten) hemmen den schmerzlindernden Placebo-Effekt. Menschen, die gut auf Placebo ansprechen (schmerzstillender Effekt), zeigen eine höhere Aktivierung (durch Placebo) von Gehirngebieten mit Opioidrezeptoren als Nonresponder. Die Erwartung eines Effekts durch eine Maßnahme verstärkt deren schmerzstillende Wirkung.

Man unterscheidet mehrere Gruppen opioider Peptide:

      Die POMC- (Pro-Opio-Melanocortin-) Gruppe mit dem Hauptvertreter ß-Endorphin >

      Die Proenkephalingruppe
mit dem Hauptvertreter Metenkephalin (Methionin-Enkephalin) >
Enkephaline sind endogene Pentapeptide, die zur Klasse der Opioidpeptide - deniniert als Bindungspartner von Opioidrezeptoren (Opiatrezeptoren, <Abbildung) - gehören;

      Die Prodynorphingruppe, Vertreter sind die Dynorphine    
 

<Abbildung: Signalwege von µ-Opiatrezeptoren
Nach Williams JT, Ingram SL, Henderson G, Chavkin C, von Zastrow M, Schulz S, Koch T, Evans CJ, MacDonald J Christie.
Regulation of µ-Opioid Receptors: Desensitization, Phosphorylation, Internalization, and Tolerance. Pharmacol Rev 2013; 65: 223-54

Opioid- (Opiat-) rezeptoren sind heptahelikale Bindungsproteine für Opioide. Ihre Aktivierung zeitigt zahlreiche intrazelluläre Folgereaktionen, je nach Agonisten (der spezifisch Rezeptor-Untertypen ansprechen kann).

G-Protein-abhängige Wege (links) inkludieren Einflüsse auf Ionenkanäle oder Hemmung der Adenylatzyklase (A.C.); Desentitivierung kann u.a. mit selektiver Kinase-Aktivierung einhergehen (Kinasen sind phosphatübertragende Transferasen).

G-Protein-unabhängige Wege (
rechts) können u.a. Endozytose bedingen.

AP2, Activating protein 2, ein Transkriptionsfaktor

ßarr, Beta-Arrestin, reguliert die Aktivität von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR)

Clathrin

Dyn, Dynorphin

ERK, Extracellular-signal Regulated Kinase, vermittelt intrazelluläre Signaltransduktion

JNK, c-Jun N-terminale Kinasen, dienen der Signaltransduktion

PKA, Proteinkinase A (cAMP-abhängig)

PKC, Proteinkinase C

PLD-2, Phospholipase D2. hydrolysiert Phosphatidylcholin, es entsteht Cholin

Opioidrezeptoren sind heptahelikal und wirken über G-Proteine.

Enkephaline
, Dynorphine und Endorphine sind im Gehirn gebildete Opioide (Oligopeptide), die an teils prä-, teils postsynaptische metabotrope μ-, δ- und κ- und andere Rezeptoren (Opioidrezeptoren, <Abbildung) binden (die Zuordnung bestimmter Transmitter zu Rezeptoren ist unscharf). Opioidrezeptoren finden sich sowohl in der Membran präsynaptischer Endigungen der Schmerzafferenzen - hier hemmen sie spannungsabhängige Ca++-Kanäle - als auch in der von Lamina I- und Lamina II-Zielneuronen, wo sie K+-Kanäle aktivieren. Auf diese Weise hemmen von inhibierenden Interneuronen abgegebene Endorphine (und extern verabreichte Opioide) die glutamaterge Schmerzleitung (1. zu 2. Neuron) in Hirnstamm und Rückenmark (>Abbildung).
 
 
>Abbildung: Modifikation afferenter Schmerzinformation
Nach einer Vorlage bei physiologyatlarge.weebly.com/blog-sensory-pathways/pain-pathway

Im Hinterhorn treffen 1. (Axonende, primäre Afferenz) und 2. Neuron (Soma und Dendriten) aufeinander. Diese Synapsen werden von absteigenden (blau dargestellt) und Interneuronen (grün) beeinflusst; beide geben u.a. Opiate ab.

Die primäre Impulsübertragung erfolgt glutamaterg, alle anderen dargestellten Transmitter haben inhibitorischen Einfluss auf ihre Zielmembran.

Auf diese Weise kann die Schmerzübertragung auf spinaler Ebene über mehrere Wege (u.a. serotoninerg, noradrenerg) gehemmt werden


Endorphine können u.a. an der nozizeptiven Umschaltung im Hinterhorn des Rückenmarks die Freisetzung (1. Neuron) des Transmitters Glutamat hemmen.

  Eine der Nebenwirkungen therapeutisch verabreichter Opiate ist ein inhibierender Effekt auf die Transportperistaltik im Dünndarm und infolgedessen Darmträgheit.
 
Zentrale Wirkungen: Die Reizung von
μ- und δ- Rezeptoren löst Euphorie und Atemdepression, die von κ-Rezeptoren Unlustgefühle aus.

  Endogene Opioide (Endorphine) werden u.a. im hypothalamisch-hypophysären System aus Vorläuferproteinen gebildet.
  Opioidpeptide werden nach ihrer Freisetzung durch zellmembranständige Enzyme (Enkephalinase) abgebaut. Blockade dieses Enzyms verlängert die Opioidwirkung und wirkt schmerzreduzierend.



 

    Schmerzklassifizierung nach Entstehungsort:

Nach dem Ort der Schmerzentstehung unterscheidet man folgende drei Arten:

       Somatischer Oberflächenschmerz (Haut, Schleimhäute), er ortet den Schmerz und löst Vermeidebewegungen aus. Der gut lokalisierbare frühe Schmerz wird als scharf und hell empfunden und über Aδ-Fasern übertragen; der schlecht lokalisierbare späte Schmerz ist dumpf und läuft über C-Fasern

       Somatischer Tiefenschmerz(Muskeln: z.B. Krämpfe, Knochen, Gelenke: z.B. Entzündung, Bindegewebe; Hirnhäute: Kopfschmerz) wird als dumpf empfunden, ist schlecht lokalisierbar, strahlt in entfernte Körpergebiete aus. Er bewirkt Schonung (Motorik) und unterstützt Reparaturvorgänge (Gerinnungs- und Immunsystem)

       Viszeraler Schmerz ist dumpf, schlecht lokalisierbar und strahlt in die Umgebung aus (vgl. Head'sche Zonen). Er entsteht in Brust, Bauch und Beckenregion durch starke Dehnung, Kompression, Sauerstoffmangel oder Entzündungen an serösen Häuten, Kapseln, Parenchym und Blutgefäßen. Er löst autonom-nervöse Reaktionen (Blutdruckschwankungen, Übelkeit u.a.) sowie neuroendokrine Reaktionen aus.
 
    
    Zu übertragenem Schmerz s. oben.
 

> George Cruikshank, The Headache


    Schmerzklassifizierung nach Entstehungsmechanismus:

Nach der Art der Schmerzentstehung unterscheidet man

       Nozizeptiven (physiologischen Nozizeptor-) Schmerz - er meldet potenziell schädigende Reize aus dem Gewebe (Stich, Quetschung, Verbrennung) und hat eine Warn- und Lenkfunktion

        Entzündungsschmerz (pathophysiologischer Nozizeptorschmerz), vermittelt durch Mediatoren aus verletztem Gewebe und Immunzellen, diese sensibilisieren nozizeptive Afferenzen und Rückenmark. Folge ist erhöhte Schmerzempfindlichkeit (Hyperalgesie) und Schmerzempfindlichkeit (Allodynie)

        Neuropathischen Schmerz, durch veränderte Schmerzentstehung in entsprechenden Afferenzen, z.B. nach Traumen (Amputation), Vergiftungen, Stoffwechselstörung (Diabetes) oder bei Gürtelrose (Varizella-Zoster-Virus-Reaktivierung)

        Funktionellen Schmerz infolge pathologischer zentraler Schmerzverarbeitung (ohne erkennbare organische Ursache)
 
    Entsprechend der Dauer des Auftretens spricht man von

       akutem Schmerz (Warnsignal, löst Reflexe aus - Zurückziehen, Flucht, Ruhigstellung - und endet nach Verschwinden der auslösenden Noxe bzw. abgeschlossener Wundheilung)

    
  chronischem Schmerz (monatelange Dauer oder periodisches Auftreten, z.B. bei Migräne) durch Schädigung im neuronalen Schmerzsystem ("Schmerzgedächtnis", z.B. durch erhöhte synaptische Übertragung nozizeptiver Afferenzen, reduzierte Hemm-Mechanismen) oder Dauerreizung von Nozizeptoren (Arthrosen, Tumore,..)
   

<Abbildung: Schmerzbahn und Schmerzbearbeitung
Nach einer Vorlage bei fastbleep.com

Transduktion ist die Übersetzung des Schmerzreizes in Erregungsmuster an Nervenfasern,

Transmission
die Leitung zu zentralnervösen Stationen,

Perzeption die Wahrnehmung,

Modulierung die Abänderung des Schmerzempfindens (s. oben)


Hypersensitivität und chronischer Schmerz entstehen durch Veränderungen auf verschiedenen (molekularen bis systemischen) Ebenen und im Rahmen unterschiedlicher Zeitverläufe, und sind durch hohe (synaptische) Plastizität gekennzeichnet. Zu den Mechanismen zählen

     reduzierte Inhibition,

     verstärkte präsynaptische Transmitterfreisetzung und/oder

     postsynaptische Erregbarkeit,

     erhöhte Signalverstärkung von Rezeptor zu Zellkern (Gentranskription),

     Freisetzung von Neurotransmittern aus Mikroglia / Astrozyten,

     verstärkte Signalübermittlung im Gehirn.

 Nozizeptive Pfade können strukturelle Modifikation erfahren, was sich z.B. in einer Reduktion der grauen Hirnsubstanz (im vorderen gyrus cinguli, orbitofrontal, Inselkortex u.a.) ausdrücken kann.

  Schmerzblockade: Die Schmerzentstehung in nozizeptiven Fasern kann ausgeschaltet werden, indem die Bildung von Prostaglandinen (PGE2) gehemmt wird - etwa mit nichtsteroidalen Analgetika wie Azetylsalizylsäure. PGE2 aktiviert Proteinkinase A (PKA) und diese TRP-Kanäle, was die Zelle depolarisiert. Opioide hemmen die PKA.

Lokalanästhetika
hemmen spannungsgesteuerte Natriumkanäle und damit die periphere Schmerzleitung unterdückt (Leitungsanästhesie: gezielte Blockade an einem afferenten Nerv), ohne das Bewusstsein auszuschalten. Dünne (wenig isolierte) Nervenfasern (insbesondere C-Fasern!) sind rascher beeinflussbar als stark isolierte. Wirkt ein Lokalanästhetikum auf afferente Fasern ein, verschwinden (in dieser Reihenfolge) Schmerz-, Temperatur-, Berührungs- und schließlich Druckempfinden.

So wie
körpereigene Opioide (Enkephalin, Dynorphin, Endorphin, s. oben) wirkt auch Morphium (=Morphin; Alkaloid in Rohopium): Es bindet an μ-Rezeptoren und beeinflusst so die zentrale Schmerzleitung in Hirnstamm und Rückenmark.


Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.