Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Transport im kardiovaskulären System (Kreislauf, Blut, Lymphe)

 Hämostase, Blutgerinnung, Fibrinolyse
© H. Hinghofer-Szalkay

Fibrin, Fibronektin: fibra = Faser; nexus = Verknüpfung
Hämorrhagische Diathese: αἱμορραγία = Rissblutung (αἷμα = Blut, ραγάδα = Einreißung), διάθεσις = Zustand, Anordnung
Hageman-Faktor: Name eines Patienten (John Hageman)
Heparin: ἧπαρ = Leber
Hirudin: hirudo medicinalis = Blutegel
Megakaryozyt: μέγα = groß, κάρυον = Kern, κύτος = Gefäß (Zelle)
 Petechie: von lat. petigo ‘Schorf’
Quick-Wert: Armand Quick
Thrombin, Thrombus: θρόμβος = Pfropf, Klumpen
von Willebrand-Faktor: Erik A. von Willebrand
Weibel-Palade-Körperchen: Ewald Rudolf Weibel, George Emil Palade
Bedingt durch Zustand und Eigenschaften der Gefäßwände werden im Blut gerinnungshemmende (antithrombotische) und -fördernde (prothrombotische) Mechanismen aktiviert bzw. gehemmt. Auf diese Weise bleibt das Blut einerseits (im Normalbetrieb) fließfähig, andererseits werden Schadstellen rasch verschlossen (Blutstillung). Hauptakteure dieses fein abgestimmten komplexen Systems sind Endothelzellen, Thrombozyten und plasmatische Faktoren der Gerinnung sowie die Fibrinolyse.

 Tritt eine Verletzung auf, gelangen Mechanismen in Aktion, die den Blutverlust gering halten. Zuerst kontrahieren sich Gefäße, was die Blutung mindert; verletzte Zellen fixieren und aktivieren Thrombozyten, die sich aneinanderhaften (Plättchen- oder weiße Thromben, beginnende Gefäßabdichtung) und zusammen mit der Gefäßwand das Gerinnungssystem aktivieren.

 In der Folge polymerisiert und vernetzt Fibrin (Vorstufe Fibrinogen: Faktor I). Im Fibrinnetz verfangen sich Blutkörperchen - hauptsächlich Erythrozyten (Gerinnungs- oder rote Thromben) - und helfen bei der Abdichtung des Gerinnsels. Innerhalb weniger Minuten steht mit etwas Glück die Blutung (Hämostase). Das Gerinnsel zieht sich schließlich zusammen (Retraktion).

 Unter dem Schutz dieser Abdichtung läuft die Wiederherstellung der Strukturen - die Wunde schließt sich, das Gewebe wird entweder vollständig (restitutio ad integrum) oder unter Zurückbleiben einer Narbe repariert. Das überflüssig gewordene Fibringerinnsel wird durch Fibrinolyse abgebaut: Die Serumprotease Plasmin wird durch Plasminaktivatoren freigesetzt und baut das Fibringerüst wieder ab.

Plasminaktivatoren werden ihrerseits gehemmt, z.B. durch den endothelialen Plasminogenaktivator-Inhibitor. Der gesamte Mechanismus von Gerinnung und Fibrinolyse ist mehrfach auf sich selbst rückgekoppelt - ein Zeichen der Feinkontrolle, der dieses lebenswichtige System unterliegt.


Übersicht Anti- vs. prothrombotische Eigenschaften  Blutstillung Thrombozyten Gerinnungssystem Intrinsische Kontrolle und Gerinnungshemmung Stabilisierung und Retraktion Fibrinolyse


Thrombopoetin    Von Willebrand-Faktor (vWF)    Vollblut, Serum    Plasminogenaktivatoren

Testung des Hämostasesystems       Core messages
 
Es gleicht der Quadratur des Kreises: Blut soll einerseits garantiert leicht fließen (niedrige Strömungsviskosität), bei Verletzungen von Blutgefäßen soll es andererseits möglichst rasch koagulieren (u.a. durch Bildung von Fibrin) und so die Blutung minimieren. Dazu dienen verschiedene Komponenten der sogenannten Hämostase. Und wenn die Blutung erfolgreich gestoppt wurde und die Wunde verheilt, soll das Fibringerinnsel wieder aufgelöst werden (Fibrinolyse). Das Gesamtsystem enthält zahlreiche Faktoren (vorwiegend Proteine) und Kontrollschleifen, was Fehlfunktionen möglichst vorbeugen soll.
 
 Wovon hängt es ab, ob Blut fließt oder gerinnt?
 
Die rheologischen Eigenschaften des Blutes  bestimmen

      seine Fließfähigkeit einerseits (je dünnflüssiger das Blut, desto besser für Transport und kapillären Austausch), und
 
      die Option zur Abdichtung verletzter Gefäße andererseits (hohe Viskosität minimiert den Blutverlust an undichten Stellen - näheres zur Blutviskosität s. dort).
 
Abbildung: Thrombozyten und Fibrin als Hauptkomponenten der Blutstillung
Nach Engelmann B, Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nat Rev Immunol. 2013; 13: 34-45
Spezifische Rezeptoren an der Oberfläche von Thrombozyten (Blutplättchen) - z.B. Glykoprotein Ib - können diese aktivieren. Sie erkennen verletzungsbedingt exponierte subendotheliale Bindungsstellen, z.B. über den von-Willebrand-Faktor (vWF).

  Der  von Willebrand-Faktor (vWF) ist ein Glykoprotein, das von Endothelzellen (in Weibel-Palade- Körperchen), subendothelialen Zellen sowie Megakaryozyten gebildet (von Thrombozyten in α-Granula gespeichert) und an das Blutplasma abgegeben wird. Ein vWF-Monomer enthält mehr als 2000 Aminosäuren und hat vielfache Funktionen (bestimmte Domänen binden an Plättchen, Kollagen, Heparin, Gerinnungsfaktor VIII).
 
Die Gerinnung erfolgt über stufenweise Aktivierung von Serinproteasen (Endopeptidasen, welche an der enzymatisch aktiven Stelle die Aminosäure Serin als Elektronendonator nutzen) und Cofaktoren (diese müssen vorhanden sein, um die entsprechende Reaktion zu katalysieren).
 
VIIa und Xa sind aktivierte Gerinnungsfaktoren

Das komplexe System der Blutstillung (=Hämostase) ist mehrfach abgesichert in dem Sinne, dass
 
       Blut normalerweise nicht gerinnt und frei strömen kann (andernfalls Thrombosegefahr ),
 
       Blutungen jedoch rasch gestillt werden können (andernfalls Blutverlust und Schockgefahr).
 
Es soll also sichergestellt sein, dass der Blutverlust bei Verletzungen möglichst gering ausfällt, andererseits die Gefäße nicht betroffener Körperregionen nicht durch Thromben verstopft (embolisiert) werden. Fibrin entsteht in geringen Mengen auch im gesunden Kreislauf, aber es wird durch Fibrinolyse laufend wieder abgebaut. Das komplexe Gesamtsystem unterliegt vielfacher Rückkopplung, es balanciert pro- und antikoagulatorische sowie pro- und antifibrinolytische Faktoren zu einem Gleichgewicht, das normalerweise die Fließfähigkeit des Blutes garantiert, andererseits für raschen Wundverschluss sorgt.
 
 Drei Komponenten spielen bei der Blutstillung zusammen:
 
      Das Endothel (es bildet Faktoren wie den von Willebrand-Faktor, Prostazyklin und den gewebespezifischen Plasminogenaktivator t-PA): Gefäßkomponente

      Thrombozyten (sie sezernieren Stoffe für Plättchenaktivierung und Quervernetzung, Gerinnungsfaktoren, Calciumionen): Plättchenkomponente

      Das Koagulations- und Fibrinolysesystem (inkludiert gerinnungsfördernde und -hemmende sowie fibrinolysefördernde und -hemmende Substanzen): Gerinnungskomponente
 

Abbildung: Erythrozyten in Fibrinnetz
Nach Gettyimages
Sobald sich Fibrinnetze ausbilden, verfangen sich darin rote Blutkörperchen. Dadurch behindern diese die Strömung und tragen wesentlich zur Blutstillung bei

Der Großteil der Vorgänge, die Gerinnung steuern, induzieren und hemmen, spielt sich auf der Oberfläche von Endothelzellen und Thrombozyten ab. Auch die subendotheliale Matrix (Basalmembran) spielt eine wichtige Rolle - sie wird bei Gefäßwanddefekten freigelegt, Thrombozyten haften mittels spezieller Rezeptoren an ihr und werden dadurch aktiviert ("weißer" Thrombus).

Hat sich dann (aus zunächst löslichen Gerinnungsfaktoren) ein Gerinnsel gebildet, verfangen sich darin auch Erythrozyten und helfen durch ihr schieres Volumen bei der Abdichtung der Wundstelle ("roter" Thrombus, Abbildung).


Die Ausgewogenheit und Verlässlichkeit dieses Systems ist lebenswichtig (sowohl Hämorrhagie und Hypovolämie als auch Thrombosen und Gefäßverschlüsse bergen das Risiko eines Kreislaufversagens).
  
Anti- vs. prothrombotische Eigenschaften
  
Für beide Komponenten - anti- wie prothrombotische Aktivität - spielt das Gefäßendothel eine wichtige Rolle:

Abbildung: Gerinnungshemmende (antithrombotische) Aktivitäten des Endothels
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
NO und Prostaglandin I2 (PGI2, Prostazyklin) hemmen die Aggregation von Thrombozyten; Thrombomodulin aktiviert Protein C; Faktor VIIa wird gehemmt; heparinähnliche Moleküle inaktivieren Gerinnungsfaktoren.
 
Zusätzlich aktiviert t-PA die Fibrinolyse
 
t-PA, Gewebe-Plasminogenaktivator

     Antithrombotisch ( Abbildung): Normalerweise produzieren Endothelzellen Faktoren, die das Aneinanderlagern von Blutplättchen und die Gerinnungsaktivität hemmen, sowie die Auflösung (Lyse) allfälliger Thromben befördern. Eine intakte Endothelschicht verhindert, dass Plättchen mit dem unter ihr liegenden Bindegewebe (Basalmembran, Kollagenfasern etc) in Berührung kommen.

Außerdem hemmen NO und PGI2 die Thrombozytenaktivierung (und wirken gefäßerweiternd), ihre Bildung wird durch Thrombin, Zytokine und andere Faktoren angeregt, die während des Gerinnungsvorgangs entstehen (Schutzmechanismus). Darüber hinaus synthetisieren Endothelzellen Adenosindiphosphatase, diese baut ADP ab (ADP wirkt plättchenanregend).

Diese Wirkungen werden durch zusätzliche endotheliale Faktoren beeinflusst:

    Membranassoziierte heparinähnliche Moleküle verstärken die Inaktivierung von Thrombin und anderen Gerinnungsfaktoren;

    Thrombomodulin auf der Oberfläche von Endothelzellen bindet Thrombin und verwandelt es in ein Antikoagulans, das Protein C aktiviert und dadurch die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa wirkungslos macht;

Thrombomodulin (ein Rezeptor auf intakten Endothelzellen) bindet Thrombin

    Protein S ist ein Cofaktor des Protein C, das die Thrombusbildung hemmt;
 
Aktiviertes Protein C (APC) wirkt proteolytisch, hemmt Va und VIIIa und hemmt so die Thrombusbildung

    das membranale TFPI (Tissue factor pathway inhibitor) der Endothelzellen unterbindet die Faktor VIIa- und Xa- Aktivität.

Schließlich hat das Endothel fibrinolytische Aktivität: Endotheliales t-PA ist der wichtigste Plasminogenaktivator und spaltet - über Plasmin - Fibrin in allenfalls vorhandenen Gerinnseln.
   

Abbildung: Gerinnungsfördernde (prothrombotsche) Aktivitäten des Endothels
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
Plättchenaggregate fixieren sich - via von Willebrand-Faktor - an verletzten Gefäßwänden. Der Gewebefaktor aktiviert den Gerinnungsmechanismus

    vWF, von Willebrand-Faktor

     Prothrombotisch ( Abbildung): Während ungestörtes Endothel alles tut, um Gerinnungsvorgänge zu vermeiden (und Thromben abzubauen), ändert sich das Bild bei
 
     Entzündungen oder
 
     Verletzungen.

In diesem Fall tritt ein thrombusfördernder Zustand auf. Auch dieser wirkt sich auf Blutplättchen, Gerinnungs- und Fibrinolysesystem aus:

Thrombozyten lagern sich - insbesondere über Vermittlung des aus den Endothelzellen stammenden von Willebrand-Faktors (s. weiter unten) - an bloßstehende Matrixelemente (Basalmembran, Kollagenfasern) der verletzten Stelle an und aggregieren.

Zytokine (wie IL-1) und bakterielle Endotoxine veranlassen Endothelzellen zur Produktion von Gewebefaktor - dies stößt die extrinsische Gerinnungskaskade an - und zur Verstärkung der Wirkung der Gerinnungsfaktoren IXa und Xa.

Weiters sezernieren stimulierte Endothelzellen Inhibitoren des Plasminogenaktivators (PAIs: Plasminogen activator inhibitors), was die Fibrinolyse limitiert und Thrombenbildung fördert.

Während also unbeschadetes Endothel Plättchenaktivierung und Gerinnung unterbindet und die Fibrinolyse fördert, dreht sich dieses Muster bei traumatischen oder inflammatorischen Einflüssen in das Gegenteil um: Thrombozyten und Gerinnung werden angeregt, die Fibrinolyse erschwert.

 Regulation des Prostazyklin-Thromboxan-Systems. Dabei spielt auch die Art der Umwandlung von Arachidonsäure eine Rolle: Cyclooxygenase (COX) bildet aus diesem Membranbestandteil Prostaglandin H2 (PGH2). Hier trennen sich die Wege ( Abbildung):
 

Abbildung: Bildung von Prostacyclin und Thromboxan aus Arachidonsäure / Prostaglandin G
Während in der Membran von Endothelzellen daraus kontinuierlich Prostazyklin (PGI2) entsteht, bilden aktivierte Thrombozyten mittels Thromboxan-Synthase daraus Thromboxan (TXA2). Auf diese Weise bewirken intakte Endothelzellen Vasodilatation und hemmen die Plättchenaggregation (über Prostazyklinrezeptoren in der Plättchenmembran); umgekehrt bewirken alarmierte Thrombozyten Vasokonstriktion und die Aneinanderlagerung von Thrombozyten.
 
   Acetylsalicylsäure hemmt die Cyclooxygenase (COX) und damit die Bildung sowohl von Prostacyclin als auch Thromboxan. Nachdem Endothelzellen innerhalb von Stunden neue COX (und damit Prostacyclin) bilden können, Thrombozyten aber keine DNA als Vorlage haben und damit erst neu gebildete Plättchen wieder Thromboxan synthetisieren, ist die Gerinnungsaktivität des Blutes durch Acetylsalicylsäure (Aspirin®) für mehrere Tage herabgesetzt.
 
  Über Veränderungen des Gerinnungssystems in der Schwangerschaft s. dort

 
Blutstillung: Das Sistieren einer Blutung
 
Gefäßkomponente Plättchenkomponente Gerinnungskomponente
  
Blutstillung (Hämostase; Abbildung) ist das Beenden von Blutverlust aus verletzten Gefäßen.
 

Abbildung: Aktivierung und Ablauf der Blutstillung an einem verletzten Blutgefäß
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
Vasokonstriktion (oben): Endotheline sind Peptide, die von verletzten Endothelzellen freigesetzt werden und vasokonstriktorisch wirken. Die Verengung des Gefäßes reduziert den Blutaustritt.
 
Primäre Hämostase (darunter): Zur ersten Abdichtung legen sich aktivierte Blutplättchen (Thrombozyten, grün gezeigt) an die verletzte Gefäßstelle (1), verändern ihre Gestalt (2) und geben Aktivatoren aus ihren Granula ab (3). Das löst eine Kettenreraktion aus (4), weitere Thrombozyten verschmelzen zu einem Plättchenthrombus (5).
 
Sekundäre Hämostase: Verletzte Gewebezellen aktivieren die Blutgerinnung: Fibrinmoleküle polymerisieren, ein Gerinnungstrombus entsteht.
 
Thrombosierung: Im Fibringerinnsel verfangen sich u.a. Erythrozyten (roter Gerinnungsthrombus).
 
Gleichzeitig setzt Gerinnungshemmung und Fibrinolyse ein, um die Verlegung des Gefäßes zu limitieren.
Hämostase spielt sich kaskadenförmig und in unterschiedlichen Zeitbereichen ab:
     Sekunden: Zusammenziehung verletzter Gefäße (Vasokonstriktion), Aneinanderlagerung (Aggregation) und Verschmelzung von Thrombozyten: Primäre Hämostase
 
    Minuten: Bildung eines Netzes aus Fibrinfäden durch die Blutgerinnung: Sekundäre Hämostase
  
     Tage bis Wochen: Rekonstruktion und Wundheilung. Das Blutgerinnsel (coagulum) wird durch Fibrinolyse wieder aufgelöst, sobald es nicht mehr zur Abdichtung benötigt wird. Unter der Wirkung verschiedener Zytokine und Kontaktmechanismen wachsen Zellen vor, decken die Wunde ab und organisieren das Gewebe neu.
 
Am Ende der Wundheilung kann vollständige Wiederherstellung des Gewebemusters (restitutio ad integrum) stehen, oder es verbleibt eine Narbe.

Die Mechanismen der Blutstillung sind miteinander verknüpft und werden als Gefäß-, Plättchen- und Gerinnungskomponente bezeichnet:
 
Beitrag der Blutgefäße (Gefäßkomponente)
 
Verletzung führt für ~1 Minute zu lokaler Vasokonstriktion. Faktoren aus aktivierten Thrombozyten (Serotonin, Adrenalin, Ca++ aus dense bodies) lösen die Kontraktion glatter Muskelzellen der Gefäßwand aus. Diese lokale Vasokonstriktion (Reparatur-Ischämie) unterstützt die Blutstillung und Defektheilung.

Umgekehrt führt die Aktivierung von Gefäßnerven im Rahmen der Vasokonstriktion zur Freisetzung von Mediatoren (wie ADP, Serotonin, Thromboxan) aus umliegenden Gewebszellen und Thrombozyten.

 Werden Arterien eröffnet, neigen diese zu Kontraktion und "Zusammenrollen" der Wundränder. Verringerter Blutfluss erleichtert die Organisation eines - zunächst labilen - Plättchenthrombus.

Bei größeren Arterien spült das Blut Thromben und Gerinnsel wieder weiter, die Organisation eines Thrombus kann nicht stattfinden, und Kompression der Arterie oberhalb des Defekts ist als Notfallmaßnahme nötig.
Beitrag der Thrombozyten
Blutplättchen (platelets) haften in der Blutbahn weder aneinander noch an das Endothel. Dazu tragen negative Ladungen an Thrombozyten und Endothelzellen bei, letztere vermittelt durch Proteoglykane (hauptsächlich Heparansulfat). Treten aber stärkere Scherkräfte oder Verletzungen auf, kommt es zu Anhaftung und Aggregation der Plättchen.

Dieser Mechanismus wird über Plättchenrezeptoren (Integrine) vermittelt und dient der Blutstillung. Thrombozyten spielen darüber hinaus auch für die unspezifische Immunabwehr eine wichtige Rolle.
 
Plättchen und Blutstillung  Plättchen und Immunsystem
 
Plättchenkomponente: Beitrag der Thrombozyten
  
Die zentralen Punkte der Aktivierung der Blutplättchen sind die folgenden:
  Serotonin und Thromboxan A2 bewirken Vasokonstriktion
  Plättchen werden von der verletzten Stelle angezogen - durch subendotheliales Kollagen (über vWF), dann durch ADP schon angelagerter Plättchen
  Aktivierte Plättchen präsentieren an ihrer Oberfläche Glykoprotein IIb/IIIa; über diese heften Fibrinogen und vWF die Plättchen aneinander
   Das sich bildende Blutgerinnsel stabilisiert den Plättchenthrombus
  

Abbildung: Entstehung von Thrombozyten
Nach einer Vorlage in Strachan / Read, Human Molecular Genetics, 5th ed. 2020 (CRC Press)
Blutplättchen bilden sich durch Abtrennung von zytoplasmatischern Fortsätzen, die Megakaryozyten durch die Wand von Blutgefäßen - zwischen Endothelzellen - in die Blutbahn strecken.
 
Die Thrombozyten haben keinen Zellkern, sie sind nulliploid.
 
Megakaryozyten sind polyploid (16 bis 64 C, d.h. die 16- bis 64-fache DNA-Menge eines haploiden Chromosomensatzes)

Blutplättchen sind Fragmente aus Megakaryozyten im Knochenmark ( Abbildung). Aus einer solchen Knochenmarkszelle können bis zu 8000 Thrombozyten entstehen. Deren Bildung wird durch Thrombopoetin angeregt.
 
    Thrombopoetin (thrombopoietin THPO, megakaryocyte growth and development factor MGDF) ist ein Glykoproteinhormon, das die Megakaryozytopoese - Produktion und Differenzierung von Blutplättchen - anregt. Es wird vor allem in Leber (Hepatozyten, Endothelzellen; angeregt durch IL-6) und Niere (proximale Tubuluszellen) gebildet, ein wenig auch in Knochenmark und quergestreifter Muskulatur.
 
Thrombopoetin bindet an Thrombopoetinrezeptoren (diese gehören zur Superfamilie hämatopoetischer Rezeptoren). Geschieht dies an Megakaryoyzten, schnüren diese Thrombozyten (die kernlos sind) ab; bindet es an Blutplättchen, wird es von diesen internalisiert und abgebaut (negative Rückkopplung).
 
Bildungsorte des Thrombopoetins sind Leber (hauptsächlich) und Nierenrinde

Thrombozyten sind kernlos, verfügen aber über Mitochondrien und mitochondriale Enzyme
 
Sind Thrombozyten aus Megakaryozyten entstanden, gelangen sie in der Kreislauf, wo sie sich vorwiegend im Randstrom der Blutbahn einordnen und sich so rasch an allfällige Gefäßwanddefekte anlagern und aggregieren (Kontakt mit Kollagen der Basalmembran). Verletzte Endothelzellen setzen außerdem ADP frei, das die Akivierung der Thrombozyten zusammen mit Thrombin fördert.

Aktivierte Thrombozyten geben dann hämostatisch aktive Stoffe - wie Serotonin, ADP und Thromboxan - an ihre Umgebung ab. Diese wiederum unterstützen die Gefäß- und Plättchenkomponente der Blutstillung.

Nach einer durchschnittlichen Lebensdauer von 8-10 Tagen werden Plättchen vor allem in der Milz abgebaut.
 
  
Abbildung: Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten an verletzter Gefäßwand
Nach einer Vorlage bei Hierholzer / Schmidt, Pathophysiologie des Menschen. VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim 1991
Beteiligt sind

    die Glykoproteine GP Ib (komplexiert mit Glykoprotein IX)

    GP IIb / IIIa (Rezeptor für Fibrinogen und vWF, beteiligt sich an der Plättchenaktivierung)

    GP IV (integrales Membranprotein, bindet u.a. Kollagen und Thrombospondin) und

    GP IX (in der Membran der Thrombozyten, komplexiert mit GP Ib, was einen vWF-Rezeptor ergibt),

weiters

    der von Willebrand-Faktor (vWF), er bindet bei Verletzung an Kollagen

    Fibrinogen, die Vorstufe des Fibrins

    Fibronektin (FN - Glykoprotein der extrazellulären Matrix, außer an der Blutgerinnung auch an Gewebsreparatur, Embryogenese, Zellmigration und -adhäsion beteiligt)

    Thrombospondine (TSP) sind multifunktionale Proteine; TSP1 wurde erstmals aus Thrombozyten isoliert und kann an Fibrinogen, Fibronektin, Kollagen u.a. binden

Reaktive Thrombozytose: Die Thrombozytenzahl kann vorübergehend bis zu ~1 Million / µl ansteigen (Normalbereich 0,15-0,30 Mio / µl), entweder bei Verlust der Milz (mangelnde Entfernung aus dem Kreislauf) oder weil die Thrombopoese angeregt ist - bei stärkerem Blutverlust (u.a. nach Entbindungen), nach Operationen, oder bei Infektionskrankheiten.

Als Thrombozythämie bezeichnet man andauernde Erhöhungen der Plättchenzahl auf mehr als 600 Tausend / µl, die aus verschiedenen Gründen auftreten kann (essentiell, sekundär).

Ist dabei die Thrombozytenfunktion eingeschränkt, kann trotz erhöhter Thrombozytenzahl eine Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese) bestehen.

 Eine Plättchenzahl unterhalb des Referenzbereichs von 150 Tausend bis 300 Tausend / µl nennt man Thrombozytopenie. Bei Plättchenzahlen über 30 Tausend / µl - also bis zu einem Absinken auf ein Fünftel der Untergrenze des Referenzbereichs - tritt bei normaler Funktion des Gefäß- und Gerinnungssystems keine Blutungsneigung auf (funktionelle Reserve).

Bei noch niedrigeren Plättchenwerten (<30 Tausend / µl) treten punktförmige (petechiale) Blutungen auf; sinkt die Plättchenzahl auf unter 10 Tausend / µl, können gefährliche Spontanblutungen auftreten.
 
Thrombozytopenie verlängert die Blutungszeit; INR, PTT und Quickwert sind normal
 

  Thrombozyten im Vollblut
~ 200.000 - 350.000 / µl

Männer:
16-30 Jahre ~0,21-0,37 x 106/µl;   31-45 Jahre 0,20-0,36 x 106/µl;   46-60 Jahre 0,19-0,37 x 106/µl;   >60 Jahre 0,18-0,36 x 106/µl

Frauen:
16-30 Jahre ~0,22-0,41 x 106/µl;   31-45 Jahre 0,21-0,38 x 106/µl;   46-60 Jahre 0,20-0,38 x 106/µl;   >60 Jahre 0,19-0,37 x 106/µl
 
Thrombozyten haben im Blut eine Lebensdauer von ca. 10 Tagen
 


Abbildung: Aktiviertes Blutplättchen
Nach einer Vorlage in SciencePhotoLibrary
Ungereizte Thrombozyten sind scheibchenförmig, gereizte bilden zahlreiche Pseudopodien aus. Das vergrößert die Oberfläche und begünstigt die Anlagerung an Fibrin und andere aktivierte Blutplättchen

Die Plättchenzahl im Blut wird über Thrombopoetin reguliert:




Negative Rückkopplung: Thrombozyten binden über Membranrezeptoren im Blut zirkulierendes Thrombopoetin. Auf diese Weise steuert die Thrombozytenzahl den Thrombopoetinspiegel (das Hormon wird vom Effektor direkt reguliert, ein unüblicher Mechanismus):

      Niedrige Plättchenzahl → mehr freies Thrombopoetin → stärkere Einwirkung des Hormons auf Megakaryozyten, verstärkte Plättchenabschnürung
 
      Hohe Plättchenzahl → weniger freies Thrombopoetin → geringere Wirkung am Megakaryozytenpool, geringere Thrombozytenbildung
  

Abbildung: Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
Der von Willebrand-Faktor haftet über den Plättchenrezeptor GpIb (Gp = Glykoprotein) Thrombozyten an freigelegtes Kollagen an. Fibrinogen verbindet Thrombozyten über GpIIb-IIIa-Rezeptoren verschiedener Plättchen und vermittelt so Aggregation.
 
Das Bernard-Soulier-Syndrom (Hämorrhagische Thrombozytendystrophie) ist eine seltene Thrombozytopathie durch Fehlfunktion des Glykoprotein-Ib-V-IX-Komplexes.
 
Die ebenfalls selten auftretende Glanzmann-Thrombasthenie beruht auf Gendefekten für GPIIb oder GPIIIa.
 
(VonWillebrand-Krankheit: Erblicher Mangel des vWF stört bei Hunden die Blutgerinnung)

Aufgrund eines Endotheldefekts kommen die Plättchen mit freigelegtem Kollagen der extrazellulären Matrix sowie dem adhäsiven von Willebrand-Faktor (vWF) in Berührung ( Abbildung). Das - im Blutplasma vorhandene - Glykoprotein von Willebrand-Faktor wird von Endothelzellen (hier in Granula, sogenannten Weibel-Palade-Körperchen, gespeichert) und Megakaryozyten gebildet und in Thrombozyten (α-Granula) gespeichert.

Die Freisetzung von vWF aus Endothelzellen kann mehrere Ursachen haben: Hohe Scherkäfte, Hypoxie, Zytokine.

Bei Verletzung bindet vWF einerseits an freigelegte Komponenten der subendothelialen Matrix (Kollagen, Laminin, Fibronectin), andererseits an Thrombozyten: Über einen Glykoprotein (GP)- Rezeptor. So entsteht eine Brücke zwischen subendothelialen Kollagenfasern und Blutplättchen, die dadurch in der Lage sind, sich trotz der hohen Scherkräfte des strömenden Blutes am Untergrund festzuhaften (platelet adhesion).
 
Ist das Endothel verletzt, bindet der vWF einerseits an Kollagenfasern, andererseits an Thrombozyten (über GP-Rezeptoren)
 
Diese Adhäsion führt über intrazelluläre Signalkaskaden zur Plättchenaktivierung. Die Thrombozyten

      verformen sich: Shape change: Pseudopodienbildung (Lamellopodien, Filopodien - hoher Aktingehalt),

      sezernieren innerhalb von Sekunden ihren Inhalt (release reaction) - s. Tabelle - und

      aggregieren (intensiv gefördert durch ADP), wobei sie Pseudopodien ausbilden, gegenseitig verschmelzen und einen blutstillenden Plättchenthrombus bilden.
 
Inhaltsstoffe von Plättchengranula (Beispiele)
Substanz
 		Granula
 		Funktion
PDGF, TGFß, FGF
 		α
 vasokonstriktorisch
mitogen
Fibrinogen
 		α
 Aggregation über GPIIb/IIIa
Gerinnung
Fibronektin
 		α
 Zelladhäsion
vWF
 		α
 Adhäsion an Kollagen
Gerinnungsfaktoren
α
 Gerinnung
ADP, ATP
 		δ
 Aggregation
Ca++
 		δ
 Cofaktor
Serotonin
 		δ
 Plättchenaktivierung
Vasokonstriktion
 

     α-Granula tragen das Adhäsionsmolekül P-Selektin in ihrer Membran und enthalten Gerinnungsfaktoren (Fibrinogen, Fibronektin, Faktor V, Faktor XIII), vWF, Plättchenfaktor 4 (ein heparinbindendes Chemokin), PDGF, TGF-ß
   δ-Granula (dense bodies / storage granules) enthalten Ca++-Ionen, ATP / ADP, Serotonin

Aktivierte Plättchen verwandeln ferner - mittels Zyklooxygenase - Arachidonsäure zu Thromboxan A2, das wichtigste thrombozytäre Prostaglandin. Über (G-Protein-abhängige) Thromboxanrezeptoren an der Plättchenmembran fördert es die Thrombozytenaggregation.
 
Einmal aktiviert, entleeren Plättchen ihre Granula - darunter ADP und Thromboxan -, die an Rezeptoren in der Membran von Thrombozyten binden. Das triggert u.a. die Freisetzung von Calciumionen aus deren endoplasmatischem Retikulum. Das triggert wiederum die Assoziation der Glykoproteine IIb und IIIa. Es kommt zu Konformationsänderungen der Plättchenmembran - negativ geladene Phospholipide erscheinen an der Oberfläche, binden Ca++ und stellen Anlagerungszonen für die Bildung von Gerinnungsfaktor-Komplexen dar.

Der Plättchenrezeptor Glykoprotein-IIb/IIIa (GP-IIb/IIIa) bindet Fibrinogen an Plättchenoberflächen und verknüpft so - ADP-abhängig - Thrombozyten untereinander (diese werden "klebrig").
 
Der GP-IIb/IIIa-Rezeptorkomplex hilft bei der wechselseitigen Verknüpfung von Thrombozyten
 
Lösliche Wirkstoffe werden freigesetzt und haben definierte Wirkungsspektren:

ADP aktiviert purinerge Rezeptoren und ist ein Cofaktor der Thrombozytenaktivierung, Thromboxan A2 (TXA2) wirkt über Thromboxanrezeptoren aggregationsfördernd und vasokonstriktorisch, Thrombin fördert die Thrombozytenaggregation (Thrombozyten verfügen über Bindungsstellen für IIa), wie auch das Phospholipid Plättchenaktivierender Faktor (PAF).
 
ADP regt die Plättchenaggregation an
 
Die freigesetzten Mediatoren wirken gefäßkonstringierend, stabilisieren den Plättchenthrombus und unterstützen den Gerinnungsvorgang. Kollagen, Thrombin, Adrenalin, Thromboxan, ADP u.a. aktivieren Rezeptoren in der Thrombozytenmembran.

   Acetylsalicylsäure (Aspirin) hemmt die Thromboxansynthese, was die Gerinnungsaktivität senkt.
 
Thromboxan A2 wirkt stark vasokonstriktorisch
 
Verminderte Synthese von Thromboxan A2 verlängert die Blutungszeit (Gefäß- und Plättchenkomponente reduziert aktiv) bei unverändertem INR- und PTT-Wert (Gerinnungssystem nicht betroffen).
 
Sinkt die Thromboxansynthese, steigt die Blutungszeit (INR und PTT sind nicht betroffen)
 
Freigesetztes Serotonin bindet an plättcheneigene 5-HT2A-Rezeptoren. Das beschleunigt die Aggregation, der Plättchenthrombus verfestigt sich. Auch bindet Serotonin an glatte Gefäßmuskelzellen (die ebenfalls über 5-HT2A-Rezeptoren verfügen), das bewirkt Vasokonstriktion. Zusammen ergibt sich dadurch ein hämostatischer Effekt: Die offene Verletzungsstelle wird verschlossen.  - Andererseits bindet Serotonin auch an 5-HT1-Rezeptoren auf Endothelzellen: Diese reagieren mit der Bildung von NO, was einen vasodilatierenden Effekt hat und sozusagen die eigene konstriktorische Wirkung antagonisiert.

Aggregationsfördernd wirken schließlich Scherkräfte und andere mechanische Faktoren (diese beeinflussen die relative Bedeutung von vWF bzw. Fibrinogen für die Stabilität der Thrombozytenadhäsion).
   
Die Plättchenaggregation wird auch vom Sympathikus beeinflusst: Aktivierung von α2- und Thromboxanrezeptoren (TXA2) fördert, solche von ß2-Rezeptoren hemmt sie.

Aggregationshemmend wirkt Prostazyklin (PGI2) über Aktivierung der Adenylylcyclase und cAMP-Anreicherung (diese kann z.B. durch Dipyridamol potenziert werden: Es hemmt Phosphodiesterasen) sowie NO (hemmt die Einlagerung von GPIIb/IIIa).
  
Prostazyklin (PGI2) wirkt aggregationshemmend auf Thrombozyten
 
Der Aggregationsprozess wird durch Kontraktion der Plättchen vervollständigt, vermittelt durch deren Zytoskelett. Dieses sekundäre Gerinnsel dichtet die Wundstelle endgültig ab, assistiert von Fibrin, das sich wie ein (sich ebenfalls kontrahierendes) Netz über den Plättchenthrombus legt. Leukozyten verfestigen die Abdichtung, indem sie einerseits an den Plättchenthrombus, andererseits an Endothelzellen binden; weiters beteiligen sie sich an Entzündungsvorgängen, die sich infolge der Verletzung einstellen. Erythrozyten, die sich in diesem Netzwerk verfangen, dichten den Thrombus weiter ab.

Plättchen und Immunsystem
 
Blutplättchen spielen auch eine Rolle für die immunologische Abwehr: Sie haben direkte antimikrobielle Wirkung, indem sie Bakterien aufnehmen bzw. Mikroben inaktivierende Stoffe bilden ( Abbildung).
 

Abbildung: Thrombozyten und Leukozyten kooperieren in der angeborenen Abwehr
Nach Mantovani A, Garianda C. Platelet-macrophage partnership in innate immunity and inflammation. Nature Immunology 2013; 14: 768–70
Aktivierte Thrombozyten wirken (außer gerinnungsfördernd) auf dendritische Zellen, Makrophagen und Granulozyten, bilden Zytokine und haben antimikrobielle Wirkung

     DC, dendritische Zelle     NETs, neutrophil extracellular traps (s. Text)

Blutplättchen setzen entzündungsfördernde, chemotaktische und Wachstumsfaktoren frei, was Leukozyten anlockt und aktiviert. Stoffe, die während der Blutgerinnung entstehen (wie Thrombin) aktivieren weiße Blutkörperchen, was wiederum die Bildung von Zytokinen anregt.

Plättchen unterstützen Leukozyten bei der Bildung von Neutrophil extracellular traps (NETs) - das sind Netzwerke extrazellulärer Fasern, hauptsächlich aus Neutrophilen-DNA, aber auch Serinproteasen aufgebaut, die an Erreger binden. Die Folge ist das "Einfangen" und Unschädlichmachen der Pathogene, verbunden mit der Bildung eines Thrombus - NETs haben auch prothrombotische Wirkung.

Plättchen interagieren auch mit dendritischen Zellen, was adaptive Abwehrvorgänge - inklusive Antigenpräsentation - unterstützt; sowie mit Makrophagen und Kupffer'schen Sternzellen, dies stärkt wiederum die Phagozytose.

Thrombozyten haben eine Lebensdauer von 7-10 Tagen.
 
    Verschiedene Pharmaka, wie Aspirin (Acetylsalizylsäure), schwächen die Plättchenfunktion; Aspirin kann Gerinnselbildungen in den Gefäßen vorbeugen, auf nüchternen Magen genommen allerdings auch Blutungen der Magenschleimhaut auslösen.
 
Gerinnungskomponente: Der Beitrag der Gerinnungsfaktoren
  
Aktivierte Gerinnungs- und Plättchenfaktoren lassen aus Fibrinogen Fibrin entstehen. Dieses bildet ein - zunächst labiles - Netzwerk, das durch den fibrinstabilisierenden Faktor (Faktor XIII) und Retraktion (Zusammenziehung des Gerinnsels) zu einem widerstandsfähigen Netz wird; dabei tritt Serum (Blutserum) aus dem sich kontrahierenden Gerinnsel aus.
 
    Vollblut (whole blood) ist die Summe aus Blutzellen und Blutplasma. Serum (Blutserum) ist der partikelfreie Überstand des Vollblutes nach vollständiger Gerinnung. Serum ist das in der Labormedizin am meisten verwendete Untersuchungsmaterial; spektrophotometrische Untersuchungen gelingen mit Serum störungsfreier als mit Blutplasma (das gerinnen kann).
Blutserum wird gewonnen, indem man geronnenes Blut (mit retrahiertem Blutkuchen) 10 Minuten zentrifugiert (2000 x g). Der Blutkuchen enthält alle Gerinnungsfaktoren (der Proteingehalt des Serums ist daher um 2-3 g/l geringer als der in Blutplasma - rund 70 g/l); die aktivierten Thrombozyten geben den Großteil ihres Inhalts an das Serum ab (dadurch steigen hier - im Vergleich zu Blutplasma - zahlreiche Konzentrationswerte leicht an: Kalium, Phosphat; Serotonin, Dopamin; LDH, saure Phosphatase u.a.).
  
Die Proteinkonzentration von Serum ist geringer (~3%) als in der entsprechenden Blutplasmaprobe


Abbildung: Thrombozyten-, Gerinnungs- und Fibrinolysesystem
Nach einer Vorlage in H. Hinghofer-Szalkay: Praktische Physiologie, 3. Aufl. Blackwell Berlin 1994
Das Thrombozytensystem reagiert innerhalb von Sekunden, es entstehen Plättchenaggregate, diese fördern die Thrombosierung und den Wundverschluss.

Das Gerinnungssystem wird über gerinnungsfördernde Oberflächen bzw. Kallikrein (intrinsisches System) oder Wundflächen (extrinsisches System) aktiviert, seine Reaktionskaskaden münden in der Bildung eines Prothrombinaktivators - das dauert einige Minuten.
 
Die "klassische" Gerinnungskaskade wandelt die Faktoren II (Prothrombin) und I (Fibrinogen) in die aktiven Stufen um, aus löslichem entsteht unlösliches Fibrin, das zu einem Gerinnsel polymerisiert.

Das Fibrinolysesystem wandelt das Plasmaprotein Plasminogen in Plasmin um, dieses spaltet Fibrinmoleküle und löst den Thrombus auf ( Fibrinolyse s. weiter unten).

    I, Fibrinogen

    II, Prothrombin

    V, Proaccelerin

    VII, Proconvertin

    VIII, antihämophiler Faktor A

    IX, Christmas-Faktor (antihämophiler Faktor B)

    X, Stuart-Prower-Faktor

    XI, PTA (Plasma- Thromboplastin- Antezedent)

    XII, Hageman-Faktor

    XIII, FSF (fibrinstabilisierender Faktor)

    AT III, Antithrombin II

    Fi, unlösliches (insoluble) Fibrin

    Fs, lösliches (soluble) Fibrin

    H, Heparin

  Blutserum entsteht durch Gerinnung und ist kaum gerinnungsaktiv ("ungerinnbares Blutplasma")
 
Prokoagulatorische Faktoren
(F = Faktor, CF = Cofaktor)
Nach Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Name
 		alternative Bezeichnung
 		Eigenschaften
F I
 		Fibrinogen
 		Globulin
F I a
 		Fibrin
F II
 		Prothrombin
 		Globulin
Synthese (Leber) Vit.K-abhängig
F II a
 		Thrombin
 		Serinprotease
F III (CF)
 		Thromboplastin
tissue factor
 		integrales Membran-Glykoprotein
Rezeptor für F.VIIa
aktiv nur in Phospholipidmembran
F IV
 		Ca++
F V
 		Proaccelerin
 		in Plättchen gespeichert
F V a (CF)
durch ein Ca++-Ion verbundenes Heterodimer
F VII
 		Proconvertin
 		Synthese (Leber) Vit.K-abhängig
F VII a
Serinprotease
F VIII
 		Antihämophiler Faktor
 		Phospholipidbindende Domäne
F VIII a (CF)
stark homolog zu
F V a
F IX
 		Christmas-Faktor
PTC
 		Synthese (Leber) Vit.K-abhängig
F IX a
Heterodimer (Disulfidbrücke)
F X
 		Stuart-Faktor
 		Synthese (Leber) Vit.K-abhängig
F X a
Protease
F XI
 		PTA
 		Megakaryozyten synthetisieren, Plättchen speichern es
F XI a
Heterodimer (Disulfidbrücke)
F XII
 		Hageman-Faktor
 		Glykoprotein
F XII a
Protease
F XIII
 		Fibrinstabilisierender Faktor (FSF)
 		in Plättchen gespeichertes Plasmaprotein
F XIII a
Transglutaminase
High molecular weight Kininogen
 		Fitzgerald-Faktor
HMWK
 		in Plättchen gespeichertes Plasmaprotein
Plasma Präkallikrein
 		Fletcher-Faktor
 		Plasmaprotein
Plasma Kallikrein
Serinprotease
spaltet von HMWK Kallikrein ab
von Willebrand Faktor
 		vWF
 		stabilisiert F VIII a
fördert Plättchenadhäsion und -aggregation
 
Hochmolekulares Kininogen (HMWK) stammt aus den Plättchen (es kann sich auf deren Membran befinden) und hilft - als Cofaktor - bei der Verankerung von Faktor XII an negativ geladene Oberflächen. Dabei entsteht Kallikrein, das die Aktivierung des F. XII beschleunigt (positive Rückkopplung).

Zusätzlich spaltet XIIa zusammen mit HMWK Faktor XI, und das entstandene XIa den Faktor IX (zu IXa). Schließlich bildet sich ein Komplex aus mehreren Faktoren (einschließlich Ca++ und Phospholipiden), bezeichnet als Tenase (Substrat Faktor X: "ten"). Diese aktiviert X zu Xa.
 
  Fibrinogen (Blutplasma)
~3 g/l (1,6-4,0 g/l) 
 
Die meisten Gerinnungsfaktoren werden mit römischen Ziffern bezeichnet, ihre aktivierte Form mit “a” gekennzeichnet - z.B. F II = Prothrombin, F IIa = Thrombin. Einige Gerinnungsfaktoren wurden nach den Patienten benannt, bei denen ein Mangel am betreffenden Faktor erstmals beschrieben wurde.
 
     Die vollständige Gerinnung von 1 ml Blut erfordert eine mindestens so große Menge an Faktoren, wie in dieser Menge Blut enthalten ist (2 µg F VIII, 20 µg F X, 150 µg Prothrombin, ~2,5 mg Fibrinogen).
 
Die Blutgerinnung beginnt mit der Aktivierung der Vorphase, was auf zwei Wegen erfolgen kann, nämlich durch das “intrinsische” und “extrinsische” System:
     Das intrinsische (endogene, intravasale) System beginnt mit der Aktivierung von Thrombozyten und Faktor XII (Hageman-Faktor ) an verletzten Gefäßen. Dann werden die Faktoren XI, IX und VIII aktiviert. Faktor VIII wird unterstützt durch den Von-Willebrand-Faktor. Der Hageman-Faktor wirkt auch im Fibrinolyse-, Komplement- und Kininsystem.

     Das extrinsische (exogene, extravasale) System wird bei Verletzung durch freigesetzte Zellstrukturen (z.B. Golgi-Apparat) und Stoffe aktiviert (bezeichnet als Thromboplastin, Gewebefaktor, Tissue factor TF, Faktor III, Gewebethromboplastin). Im extrinsischen System wirkt der Faktor VII (Prokonvertin).
 
Der extrinsische Weg der Gerinnung beginnt mit der Aktivierung des Gewebefaktors. Dieser Faktor III entsteht hauptsächlich extrahepatisch
 
Wird das Endothel verletzt, gelangen im Blut vorhandene Spuren von Faktor VIIa an subendothelial-zellulären tissue factor, binden dort und lassen einen Komplex mit Faktor IX und X entstehen ( Abbildung).

Die Systeme der Vorphase beeinflussen einander gegenseitig und münden in einer gemeinsamen Endstrecke, in welche die Faktoren X (Stuart-Prower-Faktor) und V (Proaccelerin) eingeschaltet sind. Zur Gerinnung ist ferner die Anwesenheit freier Calciumionen (Ca++, Referenzbereich s. dort) notwendig ( Abbildung oben).
 
   In-vitro Gerinnungshemmung: Durch Zugabe von Komplexbildnern - wie Citrat, Oxalat, EDTA - können Blutproben (z.B. Blutkonserven) ungerinnbar gemacht werden, indem Ca++-Ionen gebunden werden und damit für den Gerinnungsablauf nicht mehr verfügbar sind. Auch das saure Glykosaminoglykan Heparin wirkt in vitro, weil es an Antithrombine bindet ( s. unten), dadurch deren Wiksamkeit um 3 Zehnerpotenzen steigert und den Gerinnungsmechanismus blockiert - sowohl in vitro als auch in vivo.
   
Basophile Granulozyten enthalten Heparin


 

Abbildung: Verletzungen der Gefäßwand triggern zelluläre und nichtzelluläre Komponenten der Blutgerinnung
Nach Bevers EM, Williamson PL, Getting to the Outer Leaflet: Physiology of Phosphatidylserine Exposure at the Plasma Membrane. Physiol Rev 2016; 96: 605-45
Initiationsphase: Wird das Endothel verletzt, gelangen im Blut vorhandene Spuren von Faktor VIIa an subendothelial-zellulären tissue factor (TF), binden dort und lassen einen Komplex mit Faktor IX und X entstehen.

 Amplifikationsphase: Spuren von Thrombin aktivieren die Faktoren VIII, V und XI. Die aktivierten Faktoren IX, X, VIII und V bilden Tenase- ("ten-ase": aktiviert Faktor X) und Prothrombinase-Komplexe (PT = Prothrombin).

 Propagationsphase: Aktive Komplexe auf Thrombozyten akkumulieren lokal und exponieren in Anwesenheit von Kollagen und Spuren von Thrombin die Membrankomponente Phosphatidylserin (PS). Dies ermöglicht schließlich die Fibrinbildung

Prothrombin (Faktor II) wird durch den Faktor Xa aktiviert (zusammen mit Faktor Va, Ca++ und Phospholipiden)
 
Das normalerweise nur an der Zellmembran-Innenseite eingelagerte und bei Verletzungen exponierte Membranmolekül Phosphatidylserin ( Abbildung: PS) spielt eine mehrfache Rolle beim Gerinnungsvorgang:

      Es bietet eine katalytische Oberfläche an der Verletzungsstelle;

      es interagiert spezifisch mit Gerinnungskomponenten;

      es beschleunigt und organisiert den Gerinnungsvorgang.
 
Vitamin K ist erforderlich für die Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X ("Prothrombinkomplex") und damit Überführung in die aktive Form (auch für Protein C und S)
 

Abbildung: Vitamine K und was sie für die Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren bedeuten
Nach einer Vorlage in Panini SR, Medical Biochemistry, 2nd ed. 2021 (Thieme)
  Vitamin K gibt es in drei Formen: Epoxid, Phyllochinon und das gerinnungsaktive Vitamin-K-hydrochinon. Letzteres ist ein Cofaktor einer Carboxylase, die aus inaktiven Vorstufen des "Vitamin-K-Komplexes" die aktiven Faktoren II, VII, IX und X entstehen lässt. Die Bildung dieser Faktoren ist für den normalen Ablauf der Blutgerinnung unentbehrlich.
 
Cumarine hemmen zwei Reduktasen (R): Die Vitamin-K-epoxid-R (VKOR) und die Vitamin-K-chinon-R. Diese Enzyme sind notwendig, um aus Vit-K-Epoxid (das bei der Aktivierung von Gerinnungsfaktoren entsteht) und Vit-K-Phyllochinon Vitamin-K-hydrochinon entstehen zu lassen. Die verschiedenen Formen des Vitamin K durchlaufen einen enzymatisch gesteuerten Kreislauf
 
   Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon (Marcoumar® - Cumarine) antagonisieren kompetitiv Vit.K in oraler Dosierung von ~1 mg/d. Sie werden in Tablettenform verabreicht und zur längerfristigen Gerinnungshemmung verwendet. Ihre Wirkung setzt erst mit einer Verzögerung von einigen Tagen voll ein, da sie die Carboxylierung der neu in der Leber gebildeten Faktoren II, VII, IX und X blockieren (die bereits im Blut befindlichen carboxylierten Faktoren müssen erst aus dem Kreislauf entfernt werden).
 
Die Gerinnungsneigung des Blutes nimmt zu Beginn der Cumaringabe daher nur langsam ab; und sie steigt bei Absetzen des Medikaments nur allmählich (über mehrere Tage) an in dem Maß, wie die Leber neue Faktoren bildet und carboxyliert.
 

Abbildung: Wirkungen aktivierten Thrombins
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
Thrombin wirkt nicht nur plättchen- und gerinnungsaktivierend, es fördert auch die Anheftung von neutrophilen Granulozyten an das Endothel, aktiviert Monozyten und Lymphozyten sowie das Endothel (zur Bildung gerinnungshemmender / fibrinolytischer Faktoren)

Der Prothrombinkomplex spaltet aus Prothrombin den Faktor IIa (Thrombin) ab. Thrombin ist die zentrale Protease der Gerinnungskaskade und hat drei Wirkungsäste:

  "Bergab": Proteolyse von Fibrinogen, Aktivierung des fibrinstabilisierenden Faktors XIII
   "Bergauf": Aktivierung der Faktoren II, V und VIII
   Parakrine Wirkungen: Anregung von Endothelzellen zur Freisetzung von Prostazyklin, NO, ADP, vWF, Plasminaktivator; und von Thrombozyten über PAR-1.

Thrombin hat auch zahlreiche immunologische (entzündungsfördernde = proinflammatorische) Funktionen ( Abbildung) - hauptsächlich ausgelöst über Protease-aktivierte Rezeptoren (PARs): Diese G-Protein gekoppelten Rezeptoren werden von Zielzellen exprimiert (Endothel, dendritische Zellen, Monozyten, T-Lymphozyten u.a.) und bei Thrombinanlagerung durch Abspaltung des extrazellulären Rezeptorteils aktiviert.

 
Intrinsische Kontrolle und Gerinnungshemmung
 
Das Gefäßendothel im intakten Zustand verhindert die Auslösung eines Gerinnungsprozesses, es ist antithrombogen. Dadurch wird verhindert, dass Gerinnsel ohne triftigen Grund auftreten. Verursacht wird diese Eigenschaft durch folgende gerinnungshemmende Faktoren:
 
   Endothelzellen sezernieren gerinnungshemmende Proteasen (Gerinnungshemmer), Prostazyklin, NO, Adenosin, sowie den Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), ein Plasmaprotein, das an extrinsische Gerinnungskomplexe (Faktor III + VIIa + Ca++) bindet und die Proteasewirkung von VIIa hemmt.

   Antithrombin III (AT III) bildet mit mehreren aktivierten Gerinnungsfaktoren stabile Komplexe (IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa) und hemmt deren Serinprotease-Aktivität, es baut Thrombin (F IIa) ab und aktiviert an Endothelzellen die Synthese von Plasminogenaktivator (tPA).
 
Sulfatierte Glykosaminoglykane wie Heparine und Heparansulfat verstärken die Bindung des AT III an Xa oder Thrombin und damit seine Wirksamkeit (AT III inaktiviert Thrombin ziemlich langsam, Heparin beschleunigt diese Reaktion um einen Faktor 103). Die Gerinnung wird gehemmt.

Heparine sind Glykosaminoglykane, die hauptsächlich in Mastzellen und basophilen Granulozyten gebildet und von diesen freigesetzt werden. Sie finden sich auf der Oberfläche der meisten Zellen, insbesondere auch Endothelzellen.
 
Heparine verstärken die Wirkung von Antithrombin III und hemmen so die Bildung von Thromben
 

  AT III-Mangel führt zu erhöhter Gerinnungsneigung und Thrombosegefahr.
 
      Endothelzellen tragen auf ihrer Oberfläche Glykoproteine; diese erschweren die Anheftung von Thrombozyten sowie die Aktivierung kontaktsensibler Faktoren.

Thrombomodulin ist ein endotheliales Glykosaminoglykan, das einen Komplex mit Thrombin bildet und so die Gerinnung hemmt. Es bindet auch an Protein C:

  Protein C, in der Leber als Vorstufe Vitamin-K-abhängig gebildet, ist eine gerinnungshemmend, fibrinolytisch und entzündungshemmend wirkende Serinprotease. Zusammen mit dem Protein S bildet es ein System, das die Bildung von Thrombin kontrolliert. Das auf intaktem Endothel immer vorhandene Thrombomodulin sowie der endotheliale Protein C-Rezeptor (EPCR) aktivieren Protein C.

Der EPCR beschleunigt die Protein-C-Aktivierung etwa 20-fach, Thrombomodulin um mehrere Zehnerpotenzen; die Aktivierung des Protein C erfolgt eigentlich durch den Komplex, den Thrombin, Thrombomodulin und der EPCR bilden.

Aktiviertes Protein C (APC) bindet mittels Ca++-Ionen an Endothel- und Thrombozyten-Oberflächen ( Abbildung) und wirkt dort als Protease, welche aktives V und VIII lahmlegt (und so die Gerinnung bremst). Der endotheliale Protein C-Rezeptor verstärkt die Aktivierung des Protein C.
 
Aktiviertes Protein C hemmt die Thrombusbildung
 
Protein S, das am Beginn einer Fibrinolyse benötigt wird, wirkt als Cofaktor für Protein C und ist somit ebenfalls ein Antikoagulans.

 Kupfferzellen der Leber entfernen aktivierte Gerinnungsfaktoren aus der Blutbahn.
 
 
Abbildung: Protein C und S
Nach Martinelli I, De Stefano V, Mannucci PM. Inherited risk factors for venous thromboembolism. Nature Rev Cardiol 2014; 11: 140-56
Durch die Aktivierung von Thrombin bildet sich am Endothel ein Proteinkomplex, der die weitere Gerinnung hemmt
 
Protein Ca = aktiviertes Protein C
Auch Abbauprodukte der Gerinnung wirken regulierend auf ihren Ablauf ein - sowohl verstärkend als auch dämpfend.
 
  Antithrombin III (Blutplasma)
0,15 - 0,39 g/l (80-120% AT-3-Aktivität)
Bei Schwangeren vermindert
Bei Säuglingen vermindert (Median 66%)
 

Stabilisierung und Retraktion
  
Die Vorphase produziert den Prothrombin-Aktivator, der Prothrombin (Faktor II) in Thrombin umwandelt, welches wiederum Fibrinogen (Faktor I) zu Fibrin aktiviert. Thrombin aktiviert auch den fibrinstabilisierenden Faktor XIII (FSF), Thrombozyten, und seine eigene Vorstufe. Das Fibringerinnsel wird zum Thrombus verfestigt, wobei sich die Fibrinfäden verkürzen (Retraktion).


 

Abbildung: Fibrinogenmolekül
Nach einer Vorlage bei sigmaaldrich.com
Die Abbildung zeigt den Aufbau aus Aminosäureketten und Domänen, und die Angriffsstellen für Thrombin


Fibrin besteht aus mehreren Untereinheiten (zwei D- und eine E-Domäne(n), Abbildung), wobei E-Einheiten mit D-Einheiten benachbarter Fibrinmoleküle verknüpft sind. Dieser Prozess geht mit einer Retraktion des Fibringerinnsels einher und wird durch den fibrinstabilisierenden Faktor XIII (Laki-Lorand-Faktor) katalysiert.

Aktives XIIIa bindet außerdem Fibronektin, Thrombospondin und andere Wirkproteine und fixiert Fibrinolyseinhibitoren (α-2-Antiplasmin, TAFI: Thrombin activiated fibrinolysis inhibitor) im Koagulum, was die Fibrinolyse verzögert und das Gerinnsel stabilisiert.
 

Abbildung: Ein venöser Embolus bleibt im Lungenkreislauf stecken
Nach einer Vorlage bei drugdangers.com
Die Lunge ist eine wichtige Filterstation, sie fängt Thromben, Fett- und Luftblasen auf und verhindert deren Passage in den arteriellen Kreislauf, wo sie zu akuten Verschlussgeschehen (Embolisierung - hier rot eingefärbt) führen können
Der Lungenkreislauf hat Filterfunktion: Thromben ( Abbildung), Luftbläschen (Injektion), Fettkügelchen (Knochenbruch) bleiben hier stecken und verhindern im Regelfall eine arterielle Embolie. Größere Thromben können massive parasympathische Reflexe auslösen, die im Extremfall zu Herzstillstand führen (Lungenembolie).
Fibrinolyse: Die Auflösung des Gerinnsels
 
Die Serinprotease Plasmin wird durch Aktivatoren aus ihrer inaktiven Zymogenvorstufe Plasminogen (die hauptsächlich in der Leber gebildet wird und im Blut in einer geschlossenen, nicht aktivierbaren Form zirkuliert) freigesetzt. Bindet Plasminogen an Zelloberflächen oder Blutgerinnsel, ändert sich die Konformation des Plasminogens, an der Aktivatoren ansetzen und Plasmin freisetzen können.
 
   Plasminogenaktivatoren (PA) sind Serinproteasen, die aus Plasminogen proteolytisch Plasmin freisetzen. Die wichtigsten Formen sind Gewebeaktivator (tPA) und Urokinase (uPA). Die Aktivität der Plasminogenaktivatoren wird durch PA-Inhibitoren (1 und 2) sowie durch den Protein C-Inhibitor gehemmt.

Plasmin löst Thromben auf ( Abbildung), indem es Fibrin in wasserlösliche Bruchstücke zerlegt (Fibrinolyse). Gleichzeitig baut es auch Fibrinogen und andere Gerinnungsfaktoren (V, VIII, IX, XI, XII) ab, reduziert also insgesamt die Gerinnungsfähigkeit des Blutes.
 

Abbildung: Fibrinolytisches System
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
Thrombin aktiviert das Fibrinolysesystem. Dessen Endprodukt Plasmin baut Fibrin ab. Freie Plasminmoleküle, die in den Blutstrom gelangen, werden dort von Antiplasmin abgefangen und inaktiviert. Dadurch bleibt die fibrinolytische Aktivität auf Stellen begrenzt, wo sich ein Thrombus gebildet hat

  PAI = Plasminogenaktivator-Inhibitor   tPA = tissue plasminogen activator, endothelialer Gewebeaktivator (der Fibrinolyse)
Die Fibrinolyse wird synchron mit der Blutgerinnung aktiviert, ihr Wirkungseintritt ist aber verzögert, sodass genug Zeit bleibt, im Fall einer Verletzung die Hämostase ausreichend zur Wirkung kommen zu lassen.

Die Fibrinolyse ist stark durch das Endothel beeinflusst; die fibrinolytische Wirksamkeit ist regional unterschiedlich, d.h. je nach Körpergebiet verschieden stark ausgeprägt.

Endothelzellen bewerkstelligen eine Ausbalancierung zwischen koagulatorischen und antikoagulatorischen Effekten u.a. durch die Freisetzung eines Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI), der die Fibrinolyse durch Behinderung der Bindung des endothelialen Gewebeaktivators (tPA) hemmt und einen prokoagulatorischen Effekt ausübt ( Abbildung). Die Produktion von PAI wird durch Thrombin und einige Zytokine angeregt.

Folgende Stoffe aktivieren Plasminogen und wirken so thrombolytisch:
 

      Endothelialer Gewebeaktivator t-PA (tissue plasminogen activator), der an Fibrin gebunden besonders aktiv wird. Diese Serinprotease wird von Endothelzellen gebildet und verwandelt Plasminogen zur fibrinolytisch wirkenden Protease Plasmin
Rekombinanter tPA dient therapeutisch als Thrombolyse-Aktivator

      Streptokinase, ein Produkt von Streptokokken; es bildet einen Komplex mit Plasminogen, der weiteres Plasminogen aktiviert
 
    Zur Thrombolyse verwendet man rekombinanten tPA und Streptokinase

      Kontaktaktivierte Faktoren der endogenen Gerinnungs-Vorphase (XIa, XIIa)

      Plasminogenaktivatoren aus Fibroblasten, Leukozyten und anderen Zellen

      Urokinase in den Nierentubuli (Urokinase beugt einer Gerinnung in den Harnwegen vor). 
Urokinase aktiviert Plasmin und löst Fibringerinnsel auf
 
Das entstandene Plasmin kann zahlreiche Plasmaproteine spalten - vor allem aber Fibrin in Blutgerinnseln. Plasminmangel führt zu Thromboseneigung.

Die Plasminaktivität wird gehemmt durch Antiplasmin und α2-Makroglobulin (u.a. von Leber und Makrophagen synthetisierte Proteaseinhibitoren), welche die aktive Zone des Plasmins lahmlegen und das Enzym über Clearance-Rezeptoren aus dem Kreislauf entfernen; weiters durch Thrombin-aktivierbaren Fibrinolyseinhibitor (TAFI) und Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).

α2-Antiplasmin (α2-AP, Plasmininhibitor) ist ein Serin-Protease-Inhibitor und der wichtigste physiologische Plasmininhibitor; es kann im Kreislauf blitzartig freies Plasmin binden (es entsteht ein inaktiver Komplex). Ausgeprägter α2-AP-Mangel (homozygoter Gendefekt; heterozygote Formen zeigen nur milde Blutungsneigung) bedingt schwere Blutungsneigung (ähnlich einer Hämophilie).
 
α2-Antiplasmin hemmt die Fibrinolyse
 
   Substanzen wie Streptokinase aktivieren Plasminogen und lösen Thromben auf; sie werden z.B. zur Bekämpfung von Schlaganfällen oder Herzinfarkten eingesetzt. In Thromben findet sich wenig Antiplasmin (es kann nur schwer in sie eindringen) und das Plasmin kann hier gut wirken - im Gegensatz zum freien Plasma, wo es ständig durch Antiplasmin abgebaut wird.

Zusammenfassend: Die Fibrinolyseaktivität wird auf mehreren Ebenen reguliert - teils unterstützt, teils gehemmt.

     Katecholamine und Bradykinin steigern den t-PA-Spiegel

     Serin-Protease-Inhibitoren (Serpine) senken den t-PA-Spiegel: Die Plasminogen-Aktivator-Inhibitoren PAI-1 (hauptsächlich aus Endothelzellen: Komplexiert mit t-PA) und PAI-2 (wird von der Plazenta gebildet und könnte das Thromboserisiko während der Schwangerschaft beeinflussen).
 

 
Untersuchung des Gerinnungssystems
 
Rote (erythrozytenreiche) Thromben entstehen pathophysiologisch-klinisch in Venen unter Beteiligung des Gerinnungssystems, weiße (thrombozytäre) Thromben u.a. in Koronararterien durch Aktivierung von Blutplättchen. Daraus folgt, dass für die Behandlung bzw. Vorbeugung venöser Thrombosen Antikoagulantien zum Einsatz kommen, zur Prävention bzw. Therapie arterieller Thrombosen hingegen vor allem Inhibitoren der Thrombozytenfunktion.

Die Blutungszeit prüft das gesamte Hämostasesystem; Referenzzeiten zwischen 2 und 10 Minuten (methodenabhängig). Standardisiert nach Duke: Lanzettenstich am Rand des Ohrläppchens, auftretende Blutstropfen alle 15 Sekunden mit Zellstoff entfernen, bis die Blutung steht (Normalbereich 2-5 Minuten).

Die Gerinnungszeit (Blutstropfen in Glasröhrchen; Referenzbereiche zwischen 6 und 15 Minuten) prüft das gesamte Gerinnungssystem.

Der Quick-test (Prothrombinzeit) prüft das extrinsische System (~14 Sekunden), die partielle Thromboplastinzeit (PTT) testet das intrinsische System (~30 Sekunden):
  Testung des Gerinnungssystems (Blutplasma)

extrinsisch: Quick-Wert (Thromboplastinzeit TPZ, Prothrombinzeit): 11-16 Sekunden (Referenzbereich 70-130%)

intrinsisch: Partielle Thromboplastinzeit PTT: 26-36 Sekunden
Die PTT testet das intrinsische System und ist bei Faktor-VII-Mangel nicht verändert

Verlängerte PTT bei sonst normalen Gerinnungswerten legt Faktor VIII-Mangel nahe
  
    Die Aktivität des extrinsischen Gerinnungssystems wird heute über den INR-Wert (International Normalized Ratio) quantifiziert: Normalerweise bei 1 (gemessen / normal; Quotient bezogen auf die normale Prothrombinzeit = "Quick-Wert") gelegen, steigt er (etwa durch Cumarine) infolge Hemmung der Gerinnungsaktivität (längere Gerinnungszeit), z.B. wird bei Herzklappenpatienten ein Wert zwischen 2 und 3 angestrebt, um der Bildung von Thromben verlässlich vorzubeugen. Bei erhöhtem INR steigt allerdings die Blutungsgefahr, eine sorgfältige Nutzen/Risken-Abwägung ist angebracht.
 

Abbildung: Thrombelastometer, Schema des Messteils (links unten) und Thrombelastogramm (rechts unten)
Vorlage bei ijciis.org
Thrombelastometer registrieren Stärke und zeitlichen Ablauf der Viskositätsveränderung einer gerinnungsaktivierten Blutprobe

Thrombelastometrie untersucht die Entwicklung und mechanische Belastbarkeit von Blutgerinnseln, sie gibt u.a. Aufschluss über die Thrombozytenfunktion (Zeit bis Gerinnung, bis maximaler Viskosität des Gerinnsels, größte Viskositätsamplitude, Dauer der Fibrinolyse, Abbildung).

Bei Thrombopathien ist die Plättchenwirkung durch Funktionsstörungen oder herabgesetzte Plättchenzahl herabgesetzt. Plättchenmangel (Thrombo(zyto)penie) führt zu spontaner Petechienbildung und verlängerter Blutungszeit, wenn die Plättchenzahl unter 30.000/µl gesunken ist (Normalzahl 150-440 Tausend / µl).

Plättchen-Funktionsstörungen (Thrombasthenien) bewirken erhöhte Blutungsbereitschaft und verminderte Thromboseneigung. Die Plättchenaktivierung kann auch medikamentös gehemmt werden, z.B. mittels Acetylsalizylat (Aspirin).

Störungen der Gefäßfunktion (Angiopathien), wie sie z.B. infolge chronischen Vitamin C-Mangels auftreten, äußern sich in einer Neigung zu punktförmigen Blutungen (Petechien ), die auch für Plättchenfunktionsstörungen charakteristisch sind.

     Verbrauchskoagulopathie bedeutet, dass es bei disseminierter intravaskulärer Koagulation zu einem Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und dadurch (systemisch) zu Senkung der Gerinnungsaktivität kommt. Verursacht wird dies z.B. durch Sepsis, multiple Traumen, oder auch vorzeitige Plazentarablösung: Thromben treten an verschiedenen Stellen des Körpers auf, es kommt zu Einschränkungen der Durchblutung, ischämiebedingten Funktionseinbußen und massiven Gerinnungsstörungen.

Der häufigste Gerinnungsdefekt ist das Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom, bei dem der vWF gering bis gar nicht ausgebildet ist und ein Faktor-VIII-Mengel besteht. Dadurch ist sowohl das primäre (Thrombozytenadhäsion) als auch sekundäre (Gerinnung) Hämostasesystem beeinträchtigt. Bei stark erhöhter Blutungsneigung werden vWF-Konzentrate infundiert.
 
Bei Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (Mangel an Faktor VIII und vWF) sind Blutungszeit und PTT verlängert
  
Krankheiten, die durch erhöhte Blutungsneigung gekennzeichnet sind, werden als hämorrhagische Diathesen bezeichnet, Gerinnungsstörungen als Koagulopathien. Gendefekte können die normale Synthese von Gerinnungsfaktoren verhindern. Bluterkrankheiten bezeichnet man als Hämophilien. Bei der am häufigsten auftretenden Form, der Hämophilie A, besteht ein Mangel an Faktor VIII; unzureichende Bildung des Faktors IX bedingt die Hämophilie B.



Schwere Hämophilieformen führen zu spontanen Blutungen in Haut, Gelenke und lockeres Bindegewebe. Infusion von Plasmafraktionen mit hohem Anteil an fehlenden Gerinnungsfaktoren bremst die Blutungen. Ohne Behandlung können tödliche Komplikationen auftreten.

     Eine Thrombose liegt vor, wenn sich an den Gefäßwänden Zellaggregate und Gerinnsel ausbilden. Diese engen den Blutstrom ein oder verlegen das Gefäß. Thrombenbildung wird gefördert durch langsame Blutströmung (Bettlägrigkeit, Immobilisierung - "economy class syndrome"), erhöhte Gerinnungsneigung (z.B. gestörte Fibrinolyse), Bluteindickung (z.B. "Blutdoping") und Gefäßveränderungen (z.B. Atheromatose).

Thrombosierte Venen werden leicht entzündlich verändert (Thrombophlebitis) und sind gut erkennbar, wenn sie oberflächlich liegen. Tiefliegende Thrombosen (Oberschenkel-, Beckenvenen) können szintigraphisch nachgewiesen werden (Injektion mit radioaktiv markiertem Fibrin). Lösen sich Thromben ab, werden sie mit dem Blutstrom weitergetragen und embolisieren Gefäßaufzweigungen - venöse Thromben gelangen in die Lunge, arterielle in stromabwärts gelegene Organe.

Bei Thrombozytopathien liegt eine Störung des Plättchen-Stoffwechsels vor. Bei der Glanzmann-Thrombasthenie ist das Glykoprotein IIb/IIIa (s. oben) defekt; beim Bernard-Soulier-Syndrom fehlt der Glykoproteinkomplex Ib/V/IX.

     Gerinnungshemmung wird klinisch vor allem (akut) mittels Heparin und (über längere Zeit) mit Vitamin-K-Antagonisten (Cumarinderivaten) bewirkt. Auch Hirudin - ein Gemisch von Peptiden im Speichel des Blutegels - kann zum Einsatz kommen.

Blutproben / Blutkonserven können durch Stoffe ungerinnbar gemacht werden, welche Calciumionen komplex binden (Chelatoren) und dadurch ihre Wirksamkeit aus dem Gerinnungsmechanismus entfernen (EDTA = Ethylendiamintetraacetat, Citrat, Oxalat).
 

 
      Das System der Hämostase / Koagulation / Thrombenbildung balanciert pro- und antikoagulatorische sowie pro- und antifibrinolytische Komponenten. Der Großteil der Vorgänge erfolgt auf der Oberfläche von Endothelzellen und Thrombozyten. Endotheliale Faktoren hemmen das Aneinanderlagern von Blutplättchen und die Gerinnung und fördern die Lyse von Thromben (gerinnungshemmende Proteasen, Prostazyklin, NO, Adenosin, TFPI). Endothel (von Willebrand-Faktor vWF, Prostazyklin, Plasminogenaktivator t-PA) und Gefäßmuskulatur liefern die Gefäßkomponente, Thrombozyten (Vernetzung, Gerinnungsfaktoren, Ca++) die Plättchenkomponente, Koagulation und Fibrinolyse die Gerinnungskomponente der Hämostase
 
      Hämostase erfolgt binnen Sekunden (Vasokonstriktion, Plättchenaggregation) bis Minuten (Bildung eines Fibrinnetzes). Thromboxan A2 wirkt vasokonstriktorisch. Bei Endothelschäden verbindet vWF Kollagenfasern mit Thrombozyten. Nach Kontakt mit verletztem Endothel aggregieren die Plättchen, freigesetztes Serotonin bindet an plättcheneigene 5-HT2A-Rezeptoren. Das beschleunigt die Aggregation, der Plättchenthrombus verfestigt sich (Prostazyklin wirkt aggregationshemmend). Serotonin, Adrenalin, Ca++ aus aktivierten Thrombozyten bewirken lokale Vasokonstriktion, diese unterstützt Blutstillung und Defektheilung. Thrombopoetin (Leber, Niere, Knochenmark) regt die Bildung von Plättchen an; diese werden nach 8-10 Tagen im Kreislauf vor allem in der Milz abgebaut. Angeregte Bildung (Blutverlust) oder Entfernung der Milz kann ihre Zahl von 0,15-0,30 auf ~1 Mio/µl steigern. Zur stabilen Anhaftung von Thrombozyten ist die Aktivierung des Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorkomplexes erforderlich. Thrombozytopenie ist eine verminderte Plättchenzahl, bis ~30 Tausend/µl tritt keine Blutungsneigung auf (funktionelle Reserve), darunter petechiale Blutungen, unter 10 Tausend/µl Spontanblutungen. Thrombozytopenie verlängert die Blutungszeit; INR, PTT und Quickwert sind normal. Thrombozyten wirken direkt antimikrobiell, setzen entzündungsfördernde, chemotaktische und Wachstumsfaktoren frei, was Leukozyten anlockt und aktiviert
 
      Die vollständige Gerinnung erfordert eine mindestens so große Menge an Faktoren (meist mit römischen Ziffern bezeichnet, die aktivierte Form mit “a”), wie im betreffenden Volumen Blut enthalten ist. Sie beginnt mit der Aktivierung der Vorphase, was auf zwei Wegen erfolgen kann - durch das “intrinsische” und “extrinsische” System. Ersteres beginnt mit der Aktivierung von Thrombozyten und F.XII (Hageman-Faktor) an verletzten Oberflächen, dann werden die Faktoren XI, IX und VIII aktiviert. Faktor VIII wird unterstützt durch den vWF. Das extrinsische System zündet bei Verletzung durch freigesetzte Zellstrukturen und Thromboplastin (Gewebefaktor), hier wirkt der Faktor VII (Prokonvertin). Die Systeme münden in eine gemeinsame Endstrecke, in welche die Faktoren X (Stuart-Prower-Faktor) und V (Proaccelerin) eingeschaltet sind. Die Anwesenheit freier Ca++ ist notwendig (Zugabe von Citrat, Oxalat, EDTA macht Blutproben ungerinnbar). Die Reaktionskaskaden bilden innerhalb weniger Minuten einen Prothrombinaktivator - dieser wandelt Prothrombin (F.II) in Thrombin um. Vitamin K ist erforderlich für die Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X ("Prothrombinkomplex"). Fibrinogen (F.I, ~3 g/l) wird durch Gerinnungs- und Plättchenfaktoren zu Fibrin, dieses bildet ein Koagulum, das durch F.XIII  (Laki-Lorand-Faktor) stabilisiert und durch Retraktin zu einem widerstandsfähigen Netz wird; dabei tritt Serum aus
 
      Zu Gerinnungshemmern zählen Antithrombin III (AT III), es bildet stabile Komplexe mit IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, baut Thrombin (IIa) ab und aktiviert an Endothelzellen die Synthese von Plasminogenaktivator (tPA). Heparine (aus Mastzellen, basophilen Granulozyten) beschleunigen seine Wirksamkeit um den Faktor 1000. Protein C wirkt gerinnungshemmend, fibrinolytisch und entzündungshemmend, es bremst zusammen mit Protein S die Bildung von Thrombin durch Abbau aktiven F.V und F.VIII. Die Lunge ist eine wichtige Filterstation, sie fängt Thromben, Fett- und Luftblasen auf und verhindert ihre Passage in den arteriellen Kreislauf, wo sie zu Embolisierung führen können
 
      Die Fibrinolyse wird synchron mit der Blutgerinnung aktiviert, ihr Wirkungseintritt ist verzögert. Plasmin wird durch zahlreiche Aktivatoren (endothelial, leukozytär, Urokinase) aus Plasminogen freigesetzt und löst Thromben auf, indem es Fibrin und andere Gerinnungsfaktoren abbaut. Freie Plasminmoleküle werden im Blut inaktiviert, die fibrinolytische Aktivität bleibt auf Stellen begrenzt, wo sich ein Thrombus gebildet hat - sie ist regional unterschiedlich (endothelabhängig): Balance zwischen koagulatorischen und antikoagulatorischen Effekten u.a. durch Freisetzung eines Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI) mit prokoagulatorischer Wirkung. α2-Antiplasmin hemmt die Fibrinolyse
 
      Die Blutungszeit prüft das gesamte Hämostasesystem (2-10 Minuten, methodenabhängig), die Gerinnungszeit (6-15 Minuten) das gesamte Gerinnungssystem, der Quick-test (Prothrombinzeit) das extrinsische (~14 Sekunden), die partielle Thromboplastinzeit (PTT) das intrinsische System (~30 Sekunden). Das extrinsische Systems wird über den INR-Wert (International Normalized Ratio: gemessen / normal) quantifiziert: Normalerweise 1,0. Thrombelastometer registrieren Stärke und zeitlichen Ablauf der Viskositätsveränderung einer gerinnungsaktivierten Blutprobe (→Thrombelastogramm). Gerinnungshemmung erfolgt mittels Heparin (Sofortwirkung) und (über längere Zeit) Vitamin-K-Antagonisten (Cumarinderivaten)
 

 




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