Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Transport im kardiovaskulären System (Kreislauf, Blut, Lymphe)

Hämostase, Blutgerinnung, Fibrinolyse
© H. Hinghofer-Szalkay

Fibrin, Fibronektin: fibra = Faser; nexus = Verknüpfung
Hämorrhagische Diathese: αἱμορραγία = Rissblutung (αἷμα = Blut, ραγάδα = Einreißung), διάθεσις = Zustand, Anordnung
Hageman-Faktor: Name eines Patienten (John Hageman)
Heparin: ἧπαρ = Leber
Hirudin: hirudo medicinalis = Blutegel
Megakaryozyt: μέγα = groß, κάρυον = Kern,
κύτος = Gefäß (Zelle)
Petechie: von lat. petigo ‘Schorf’
Quick-Wert: Armand Quick
Thrombin, Thrombus: θρόμβος = Pfropf, Klumpen
von Willebrand-Faktor: Erik A. von Willebrand


Bedingt durch Zustand und Eigenschaften der Gefäßwände, werden im Blut gerinnungshemmende (antithrombotische) und -fördernde (prothrombotische) Mechanismen aktiviert bzw. gehemmt. Auf diese Weise bleibt das Blut einerseits (im Normalbetrieb) fließfähig, andererseits werden Schadstellen rasch verschlossen (Blutstillung). Hauptakteure dieses fein abgestimmten, komplexen Systems sind Endothelzellen, Thrombozyten und plasmatische Faktoren der Gerinnung, sowie die Fibrinolyse.

Tritt eine Verletzung auf, gelangen Mechanismen in Aktion, die den Blutverlust gering halten. Zuerst kontrahieren sich Gefäße, was die Blutung mindert; verletzte Zellen fixieren und aktivieren Thrombozyten, die sich aneinanderhaften (Plättchen- oder weiße Thromben, beginnende Gefäßabdichtung) und zusammen mit der Gefäßwand das Gerinnungssystem aktivieren.

In der Folge polymerisiert und vernetzt Fibrin (Vorstufe Fibrinogen: Faktor I). Im Fibrinnetz verfangen sich Blutkörperchen - hauptsächlich Erythrozyten (Gerinnungs- oder rote Thromben) - und helfen bei der Abdichtung des Gerinnsels. Innerhalb weniger Minuten steht mit etwas Glück die Blutung (Hämostase). Das Gerinnsel zieht sich schließlich zusammen (Retraktion).

Unter dem Schutz dieser Abdichtung läuft die Wiederherstellung der Strukturen - die Wunde schließt sich, das Gewebe wird entweder vollständig (restitutio ad integrum) oder unter Zurückbleiben einer Narbe repariert. Das überflüssig gewordene Fibringerinnsel wird durch Fibrinolyse abgebaut: Die Serumprotease Plasmin wird durch Plasminaktivatoren freigesetzt und baut das Fibringerüst wieder ab.

Plasminaktivatoren werden ihrerseits gehemmt, z.B. durch den endothelialen Plasminogenaktivator-Inhibitor. Der gesamte Mechanismus von Gerinnung und Fibrinolyse ist mehrfach auf sich selbst rückgekoppelt - ein Zeichen der Feinkontrolle, der dieses lebenswichtige System unterliegt.



Übersicht Anti- vs. prothrombotische Eigenschaften  Blutstillung Thrombozyten Gerinnungssystem Intrinsische Kontrolle und Gerinnungshemmung Stabilisierung und Retraktion Fibrinolyse Testung des Hämostasesystems

Core messages
 
Wovon hängt es ab, ob Blut fließt oder gerinnt?
 
Die rheologischen Eigenschaften des Blutes  bestimmen

      seine Fließfähigkeit einerseits (je dünnflüssiger das Blut, desto besser für Transport und kapillären Austausch), und
 
      die Option zur Abdichtung verletzter Gefäße andererseits (hohe Viskosität minimiert den Blutverlust an undichten Stellen - näheres zur Blutviskosität s. dort).
 

>Abbildung: Thrombozyten und Fibrin als Hauptkomponenten der Blutstillung
Nach Engelmann B, Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nat Rev Immunol. 2013; 13: 34-45

Spezifische Oberflächenrezeptoren auf der Oberfläche von Thrombozyten (Blutplättchen) - z.B. Glykoprotein Ib - können diese aktivieren. Sie erkennen verletzungsbedingt exponierte subendotheliale Bindungsstellen, z.B. den von-Willebrand-Faktor (vWF).
 

Die Gerinnung erfolgt über stufenweise Aktivierung von Serin-Proteasen und Kofaktoren im Blut.
 

VIIa und Xa sind aktivierte Gerinnungsfaktoren


Das komplexe System der Blutstillung (=Hämostase) ist mehrfach abgesichert in dem Sinne, dass

  Blut normalerweise nicht gerinnt und frei strömen kann (andernfalls Thrombosegefahr ),
 
  Blutungen jedoch rasch gestillt werden können (andernfalls Blutverlust und Schockgefahr).
 
Es soll also sichergestellt sein, dass der Blutverlust bei Verletzungen möglichst gering ausfällt, andererseits die Gefäße nicht betroffener Körperregionen nicht durch Thromben verstopft (embolisiert) werden. Fibrin entsteht
in geringen Mengen auch im gesunden Kreislauf, aber es wird durch Fibrinolyse laufend wieder abgebaut. Das komplexe Gesamtsystem unterliegt vielfacher Rückkopplung, es balanciert pro- und antikoagulatorische sowie pro- und antifibrinolytische zu einem Gleichgewicht, das normalerweise die Fließfähigkeit des Blutes garantiert, andererseits für raschen Wundverschluss sorgt.
 
Drei Komponenten spielen bei der Blutstillung zusammen:
 
     Das Endothel (es bildet Faktoren wie den von Willebrand-Faktor, Prostazyklin und den gewebespezifischen Plasminogenaktivator t-PA): Gefäßkomponente

     Thrombozyten (sie sezernieren Stoffe für Plättchenaktivierung und Quervernetzung, Gerinnungsfaktoren, Kalziumionen): Plättchenkomponente

     Das Koagulations- und Fibrinolysesystem (inkludiert gerinnungsfördernde und -hemmende sowie fibrinolysefördernde und -hemmende Substanzen): Gerinnungskomponente
 

<Abbildung: Erythrozyten in Fibrinnetz
Nach Gettyimages

Sobald sich Fibrinnetze ausbilden, verfangen sich darin rote Blutkörperchen. Dadurch behindern diese die Strömung und tragen wesentlich zur Blutstillung bei


Der Großteil der Vorgänge, die Gerinnung steuern, induzieren und hemmen, spielt sich auf der Oberfläche von Endothelzellen und Thrombozyten ab. Auch die subendotheliale Matrix (Basalmembran) spielt eine wichtige Rolle - sie wird bei Gefäßwanddefekten freigelegt, Thrombozyten haften mittels spezieller Rezeptoren an sie an und werden dadurch aktiviert ("weißer" Thrombus).

Hat sich dann (aus zunächst löslichen Gerinnungsfaktoren) ein Gerinnsel gebildet, verfangen sich darin auch Erythrozyten und helfen durch ihr schieres Volumen bei der Abdichtung der Wundstelle ("roter" Thrombus, <Abbildung).


Die Ausgewogenheit und Verlässlichkeit dieses Systems ist lebenswichtig (sowohl Hämorrhagie und Hypovolämie als auch Thrombosen und Gefäßverschlüsse bergen das Risiko eines Kreislaufversagens).
  
Anti- vs. prothrombotische Eigenschaften
  
Für beide Komponenten - anti- wie prothrombotische Aktivität - spielt das Gefäßendothel eine wichtige Rolle:


>Abbildung: Gerinnunshemmende (antithrombotische) Aktivitäten des Endothels
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

NO und Prostaglandin I2 hemmen die Aggregation von Thrombozyten; Thrombomodulin aktiviert Protein C; Faktor VIIa wird gehemmt; heparinähnliche Moleküle inaktivieren Gerinnungsfaktoren.
 
Zusätzlich aktiviert t-PA die Fibrinolyse
 
    NO, Stickstoffmonoxid    t-PA, Gewebe-Plasminogenaktivator


     Antithrombotisch (>Abbildung): Normalerweise produzieren Endothelzellen Faktoren, die das Aneinanderlagern von Blutplättchen und die Gerinnungsaktivität hemmen, sowie die Auflösung (Lyse) allfälliger Thromben befördern. Eine intakte Endothelschicht verhindert, dass Plättchen mit dem unter ihr liegenden Bindegewebe (Basalmembran, Kollagenfasern etc) in Berührung kommen.

Außerdem hemmen NO und PGI2 die Thrombozytenaktivierung (und wirken gefäßerweiternd), ihre Bildung wird durch Thrombin, Zytokine und andere Faktoren angeregt, die während des Gerinnungsvorgangs entstehen (Schutzmechanismus). Darüber hinaus synthetisieren Endothelzellen Adenosindiphosphatase, diese baut ADP ab (ADP wirkt plättchenanregend).

Diese Wirkungen werden durch zusätzliche endotheliale Faktoren beeinflusst:

 
  Membranassoziierte heparinähnliche Moleküle verstärken die Inaktivierung von Thrombin und anderen Gerinnungsfaktoren;

    Thrombomodulin auf der Oberfläche von Endothelzellen bindet Thrombin und verwandelt es in ein Antikoagulans, das Protein C aktiviert und dadurch die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa wirkungslos macht;

    Protein S ist ein Kofaktor des Protein C, das die Thrombusbildung hemmt;

    das membranale TFPI (Tissue factor pathway inhibitor) der Endothelzellen unterbindet die Faktor VIIa- und Xa- Aktivität.

Schließlich hat das Endothel fibrinolytische Aktivität: Endotheliales t-PA ist der wichtigste
Plasminogenaktivator und spaltet - über Plasmin - Fibrin in allenfalls vorhandenen Gerinnseln.
   

<Abbildung: Gerinnunsfördernde (prothrombotsche) Aktivitäten des Endothels
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Plättchenaggregate fixieren sich - via von Willebrand-Faktor - an verletzten Gefäßwänden. Der Gewebefaktor aktiviert den Gerinnungsmechanismus

   
vWF, von Willebrand-Faktor


     Prothrombotisch (<Abbildung): Während ungestörtes Endothel alles tut, um Gerinnungsvorgänge zu vermeiden (und Thromben abzubauen), ändert sich das Bild bei
 
     Entzündungen oder
 
     Verletzungen.

In diesem Fall tritt ein thrombusfördernder Zustand auf. Auch dieser wirkt sich auf Blutplättchen, Gerinnungs- und Fibrinolysesystem aus:

Thrombozyten lagern sich - insbesondere über Vermittlung des aus den Endothelzellen stammenden von Willebrand-Faktors (s. weiter unten) - an bloßstehende Matrixelemente (Basalmembran, Kollagenfasern) der verletzten Stelle an und aggregieren.

Zytokine (wie IL-1) und bakterielle Endotoxine veranlassen Endothelzellen zur Produktion von Gewebefaktor - dies stößt die extrinsische Gerinnungskaskade an - und zur Verstärkung der Wirkung der Gerinnungsfaktoren IXa und Xa.

Weiters sezernieren stimulierte Endothelzellen Inhibitoren des Plasminogenaktivators (PAIs: Plasminogen activator inhibitors), was die Fibrinolyse limitiert und Thrombenbildung fördert.


Während also unbeschadetes Endothel Plättchenaktivierung und Gerinnung unterbindet und die Fibrinolyse fördert, dreht sich dieses Muster bei traumatischen oder inflammatorischen Einflüssen in das Gegenteil um: Thrombozyten und Gerinnung werden angeregt, die Fibrinolyse erschwert.

Regulation des Prostazyklin-Thromboxan-Systems. Dabei spielt auch die Art der Umwandlung von Arachidonsäure eine Rolle: Zyklooxygenase (COX) bildet aus diesem Membranbestandteil Prostaglandin H2 (PGH2). Hier trennen sich die Wege:



Während in der Membran von Endothelzellen daraus kontinuierlich Prostazyklin (PGI2) entsteht, bilden aktivierte Thrombozyten mittels Thromboxan-Synthase daraus Thromboxan (TXA2). Auf diese Weise bewirken intakte Endothelzellen Vasodilatation und hemmen die Plättchenaggregation (über Prostazyklinrezeptoren in der Plättchenmembran); umgekehrt bewirken alarmierte Thrombozyten Vasokonstriktion und die Aneinanderlagerung von Thrombozyten.
 
Azetylsalizylsäure hemmt die Zyklooxygenase (COX) und damit die Bildung sowohl von Prostazyklin als auch Thromboxan. Nachdem Endothelzellen innerhalb von Stunden neue COX (und damit Prostazyklin) bilden können, Thrombozyten aber keine DNA als Vorlage haben und damit erst neu gebildete Plättchen wieder Thromboxan synthetisieren, ist die Gerinnungsaktivität des Blutes durch Azetylsalizylsäure (Aspirin®) für mehrere Tage herabgesetzt.
 
  Über Veränderungen des Gerinnungssystems in der Schwangerschaft s. dort

 
Blutstillung: Das Sistieren einer Blutung

Gefäßkomponente Plättchenkomponente Gerinnungskomponente
 


>Abbildung: Aktivierung und Ablauf der Blutstillung an einem verletzten Blutgefäß
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Vasokonstriktion (oben): Endotheline sind Peptide, die von verletzten Endothelzellen freigesetzt werden und vasokonstriktorisch wirken. Die Verengung des Gefäßes reduziert den Blutaustritt.
 
Primäre Hämostase (darunter): Zur ersten Abdichtung legen sich aktivierte Blutplättchen (Thrombozyten, grün gezeigt) an die
verletzte Gefäßstelle (1), verändern ihre Gestalt (2) und geben Aktivatoren aus ihren Granula ab (3). Das löst eine Kettenreraktion aus (4), weitere Thrombozyten verschmelzen zu einem Plättchenthrombus (5).
 
Sekundäre Hämostase: Verletzte Gewebezellen aktivieren die Blutgerinnung: Fibrinmoleküle polymerisieren, ein Gerinnungstrombus entsteht.
 
Thrombosierung: Im Fibringerinnsel verfangen sich u.a. Erythrozyten (roter Gerinnungsthrombus).
 
Gleichzeitig setzt Gerinnungshemmung und Fibrinolyse ein, um die Verlegung des Gefäßes zu limitieren.

Blutstillung (Hämostase; >Abbildung) ist das Beenden von Blutverlust aus verletzten Gefäßen. Sie spielt sich kaskadenförmig und in unterschiedlichen Zeitbereichen ab:

     Sekunden: Zusammenziehung verletzter Gefäße (Vasokonstriktion), Aneinanderlagerung (Aggregation) und Verschmelzung von Thrombozyten: Primäre Hämostase
 
    Minuten: Bildung eines Netzes aus Fibrinfäden durch die Blutgerinnung: Sekundäre Hämostase
  
     Tage bis Wochen: Rekonstruktion und Wundheilung. Das Blutgerinnsel (coagulum) wird durch Fibrinolyse wieder aufgelöst, sobald es nicht mehr zur Abdichtung benötigt wird. Unter der Wirkung verschiedener Zytokine und Kontaktmechanismen wachsen Zellen vor, decken die Wunde ab und organisieren das Gewebe neu.
 
Am Ende der Wundheilung kann vollständige Wiederherstellung des Gewebemusters (restitutio ad integrum) stehen, oder es verbleibt eine Narbe.

Die Mechanismen der Blutstillung sind miteinander verknüpft und werden als Gefäß-, Plättchen- und Gerinnungskomponente bezeichnet:
 
Beitrag der Blutgefäße (Gefäßkomponente)
 
Verletzung führt für ~1 Minute zu lokaler Vasokonstriktion. Faktoren aus aktivierten Thrombozyten (Serotonin, Adrenalin, Ca++ aus dense bodies) lösen die Kontraktion glatter Muskelzellen der Gefäßwand aus. Diese lokale Vasokonstriktion (Reparatur-Ischämie) unterstützt die Blutstillung und Defektheilung.

Umgekehrt führt die Aktivierung von Gefäßnerven im Rahmen der Vasokonstriktion zur Freisetzung von Mediatoren (wie ADP, Serotonin, Thromboxan) aus umliegenden Gewebszellen und Thrombozyten.

Werden Arterien eröffnet, neigen diese zu Kontraktion und "Zusammenrollen" der Wundränder. Verringerter Blutfluss erleichtert die Organisation eines - zunächst labilen - Plättchenthrombus.

Bei größeren Arterien spült das Blut Thromben und Gerinnsel wieder weiter, die Organisation eines Thrombus kann nicht stattfinden, und Kompression der Arterie oberhalb des Defekts ist als Notfallmaßnahme nötig.


Beitrag der Thrombozyten

Plättchen und Blutstillung Plättchen und Immunsystem

Plättchenkomponente:
Der Beitrag der Thrombozyten
  
Thrombozyten (platelets) beteiligen sich nicht nur an Hämostase und Koagulation, sondern spielen auch für die unspezifische Immunabwehr eine wichtige Rolle.

Blutplättchen
sind Fragmente aus Megakaryozyten im Knochenmark. Aus einer solchen Knochenmarkszelle können bis zu 8000 Thrombozyten entstehen. Deren Bildung wird durch Thrombopoetin angeregt, einem Glykoprotein, das vor allem in Leber (Hepatozyten, Endothelzellen; angeregt durch IL-6) und Niere (proximale Tubuluszellen) gebildet wird, etwas auch vom Knochenmark. Unter seiner Wirkung schnüren Megakaryozyten Thrombozyten (die kernlos sind) ab.

Sind Thrombozyten aus Megakaryozyten entstanden, gelangen sie in der Kreislauf, wo sie sich vorwiegend im Randstrom der Blutbahn einordnen und sich so rasch an allfällige Gefäßwanddefekte anlagern und aggregieren (Kontakt mit Kollagen der Basalmembran). Verletzte Endothelzellen setzen außerdem ADP frei, das die Akivierung der Thrombozyten zusammen mit Thrombin fördert.

Aktivierte Thrombozyten geben dann hämostatisch aktive Stoffe an ihre Umgebung ab, sie Serotonin, ADP und Thromboxan. Diese wiederum unterstützen die Gefäß- und Plättchenkomponente der Blutstillung.
 

 
Nach einer durchschnittlichen Lebensdauer von 8-10 Tagen werden Plättchen vor allem in der Milz gestoppt und abgebaut.
 
  
<Abbildung: Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten an verletzter Gefäßwand
Nach einer Vorlage bei Hierholzer / Schmidt, Pathophysiologie des Menschen. VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim 1991

Beteiligt sind

   
die Glykoproteine GP Ib (komplexiert mit Glykoprotein IX)

   
GP IIb / IIIa (Rezeptor für Fibrinogen und vWF, beteiligt sich an der Plättchenaktivierung)

   
GP IV (integrales Membranprotein, bindet u.a. Kollagen und Thrombospondin) und

   
GP IX (in der Membran der Thrombozyten, komplexiert mit GP Ib, was einen vWF-Rezeptor ergibt),

weiters

   
der von Willebrand-Faktor (vWF), gebildet von Endothelzellen, Thrombozyten (α-Granula), Megakaryozyten u.a., bindet bei Verletzung an Kollagen

   
Fibrinogen,

   
Fibronektin (FN - Glykoprotein der extrazellulären Matrix, außer an der Blutgerinnung auch an Gewebsreparatur, Embryogenese, Zellmigration und -adhäsion beteiligt),

   
Thrombospondine (TSP - multifunktionale Proteine; TSP1 wurde erstmals aus Thrombozyten isoliert und kann an Fibrinogen, Fibronektin, Kollagen u.a. binden


Reaktive Thrombozytose: Die Thrombozytenzahl kann vorübergehend bis zu ~1 Million / µl ansteigen (Normalbereich 0,15-0,30 Mio / µl), entweder bei Verlust der Milz (mangelnde Entfernung aus dem Kreislauf) oder weil die Thrombopoese angeregt ist - bei stärkerem Blutverlust (u.a. nach Entbindungen), nach Operationen, oder bei Infektionskrankheiten.

Als Thrombozythämie bezeichnet man andauernde Erhöhungen der Plättchenzahl auf mehr als 600 Tausend / µl, die aus verschiedenen Gründen auftreten kann (essentiell, sekundär).

Ist dabei die Thrombozytenfunktion eingeschränkt, kann trotz erhöhter Thrombozytenzahl eine Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese) bestehen.

Eine Plättchenzahl unterhalb des Referenzbereichs von 150 Tausend bis 300 Tausend / µl nennt man Thrombozytopenie. Bei Plättchenzahlen über 30 Tausend / µl - also bis zu einem Absinken auf ein Fünftel der Untergrenze des Referenzbereichs - tritt bei normaler Funktion des Gefäß- und Gerinnungssystems keine Blutungsneigung auf (funktionelle Reserve).

Bei noch niedrigeren Plättchenwerten (<30 Tausend ( µl) treten punktförmige (
petechiale) Blutungen auf; sinkt die Plättchenzahl auf unter 10 Tausend / µl, können gefährliche Spontanblutungen auftreten.
 
Thrombozytopenie verlängert die Blutungszeit; INR, PTT und Quickwert sind normal.
 

  Thrombozyten im Vollblut
~ 200.000 - 350.000 / µl

Männer:
16-30 Jahre ~0,21-0,37 x 106/µl;   31-45 Jahre 0,20-0,36 x 106/µl;   46-60 Jahre 0,19-0,37 x 106/µl;   >60 Jahre 0,18-0,36 x 106/µl

Frauen:
16-30 Jahre ~0,22-0,41 x 106/µl;   31-45 Jahre 0,21-0,38 x 106/µl;   46-60 Jahre 0,20-0,38 x 106/µl;   >60 Jahre 0,19-0,37 x 106/µl
 

Thrombozyten haben im Blut eine Lebensdauer von ca. 10 Tagen.
 


>Abbildung: Aktiviertes Blutplättchen
Nach einer Abbildung in SciencePhotoLibrary

Ungereizte Thrombozyten sind scheibchenförmig, gereizte bilden zahlreiche Pseudopodien aus. Das vergrößert die Oberfläche und begünstigt die Anlagerung an Fibrin und anderer akrtvierter Blutplättchen


Die Plättchenzahl im Blut wird über Thrombopoetin reguliert:




Negative Rückkopplung
: Thrombozyten binden über Membranrezeptoren im Blut zirkulierendes Thrombopoetin. Auf diese Weise steuert die Thrombozytenzahl den Thrombopoetinspiegel (das Hormon wird vom Effektor direkt reguliert, ein unüblicher Mechanismus):

  Niedrige Plättchenzahl → mehr freies Thrombopoetin → stärkere Einwirkung des Hormons auf Megakaryozyten, verstärkte Plättchenabschnürung
 
  Hohe Plättchenzahl → weniger freies Thrombopoetin → geringere Wirkung am Megakaryozytenpool, geringere Thrombozytenbildung
  

<Abbildung: Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Der von Willebrand-Faktor haftet über den Plättchenrezeptor GpIb (Gp = Glykoprotein) Thrombozyten an freigelegtes Kollagen an. Fibrinogen verbindet Thrombozyten über GpIIb-IIIa-Rezeptoren verschiedener Plättchen und vermittelt so Aggregation.
 
Das Bernard-Soulier-Syndrom (Hämorrhagische Thrombozytendystrophie) ist eine seltene Thrombozytopathie durch Fehlfunktion des Glykoprotein-Ib-V-IX-Komplexes.
 
Die ebenfalls selten auftretende Glanzmann-Thrombasthenie beruht auf Gendefekten für GPIIb oder GPIIIa.
 
(VonWillebrand-Krankheit: Erblicher Mangel des vWF stört bei Hunden die Blutgerinnung)

Aufgrund eines Endotheldefekts kommen die Plättchen mit Komponenten der extrazellulären Matrix sowie dem adhäsiven von Willebrand-Faktor (vWF) in Berührung (<Abbildung). Dieser bildet eine Brücke zwischen Rezeptoren auf der Plättchenoberfläche (z.B. für GpIb - Glykoprotein Ib) und subendothelialen Kollagenfasern. Dadurch sind sie in der Lage, sich trotz der hohen Scherkräfte des strömenden Blutes am Untergrund festzuhaften (platelet adhesion).
 

Ist das Endothel verletzt, verbindet der vWF Kollagenfasern mit der Plättchenmembran.
 
Sie verformen sich (shape change: Pseudopodienbildung - hoher Aktingehalt), sezernieren innerhalb von Sekunden ihren Inhalt (release reaction) und aggregieren (intensiv gefördert durch ADP), wobei sie Pseudopodien ausbilden, gegenseitig verschmelzen und einen blutstillenden Plättchenthrombus bilden.

Es kommt zu Konformationsänderungen der Plättchenmembran - negativ geladene Phospholipide erscheinen an der Oberfläche, binden Ca++ und stellen Anlagerungszonen für die Bildung von Gerinnunsfaktor-Komplexen dar. Der Plättchenrezeptor Glykoprotein IIb/IIIa verbindet sich mit von Willebrand-Faktor und Fibronektin (primäre Abdichtung der Wundstelle).
 
Zur stabilen Anhaftung von Thrombozyten an die Matrix ist die Aktivierung des Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorkomplexes erforderlich.
 
Dies erfolgt durch verschiedene Faktoren, vor allem

      lösliche Mediatoren wie Adenosindiphosphat (wird exozytotisch freigesetzt und aktiviert purinerge Rezeptoren), Thromboxan (wird synthetisiert / freigesetzt und aktiviert Thromboxanrezeptoren), Thrombin fördert die Thrombozytenaggregation (Thrombozyten verfügen über Bindungsstellen für IIa)

      Kollagen und andere Bestandlteile der extrazellulären Matrix

      Scherkräfte und andere mechanische Faktoren (diese beeinflussen die relative Bedeutung von vWF bzw. Fibrinogen für die Stabilität der Thrombozytenadhäsion).
  
Die Aggregation der Plättchen wird unterstützt durch das Phospholipid Plättchenaktivierender Faktor (PAF, 
  sowie Thromboxan A2, das auch intensiv gefäßverengend wirkt.
 
Thromboxan A2 (TXA2) wirkt stark vasokonstriktorisch.
 
Nun wird der Inhalt der Granula freigesetzt:

     α-Granula tragen das Adhäsionsmolekül P-Selektin in ihrer Membran und enthalten Gerinnungsfaktoren (Fibrinogen, Fibronektin, Faktor V, Faktor VIII), Plättchenfaktor 4 (ein heparinbindendes Chemokin), PDGF, TGF-ß

   δ-Granula (dense bodies) enthalten Ca++-Ionen, ATP / ADP, Serotonin, Noradrenalin
   
Die freigesetzten Mediatoren wirken gefäßkonstringierend, stabilisieren den Plättchenthrombus und unterstützen den Gerinnungsvorgang. Kollagen, Thrombin, Adrenalin, Thromboxan (Aspirin hemmt die Thromboxansynthese, was die Gerinnungsaktivität senkt), ADP u.a. aktivieren Rezeptoren in der Thrombozytenmembran.

Nach dem Kontakt mit verletztem Endothel aggregieren die Plättchen, und freigesetztes Serotonin bindet an plättcheneigene
5-HT2A-Rezeptoren. Das beschleunigt die Aggregation, der Plättchenthrombus verfestigt sich. Auch bindet Serotonin an glatte Gefäßmuskelzellen (die ebenfalls über 5-HT2A-Rezeptoren verfügen), das bewirkt Vasokonstriktion. Zusammen ergibt sich dadurch ein hämostatischer Effekt: Die offene Verletzungsstelle wird verschlossen.  - Andererseits bindet Serotonin auch an 5-HT1-Rezeptoren auf Endothelzellen: Diese reagieren mit der Bildung von NO, was einen vasodilatierenden Effekt hat und sozusagen die eigene konstriktorische Wirkung antagonisiert.

Die Plättchenagtgregation wird u.a. vom Sympathikus beeinflusst: Aktivierung von α2- und Thromboxan
rezeptoren (TXA2) fördert, solche von ß2-Rezeptoren hemmt sie. Verminderte Synthese von Thromboxan A2 verlängert die Blutungszeit bei unverändertem INR-Wert.

Aggregationshemmend wirkt ferner Prostazyklin (PGI2) über Aktivierung der Adenylatzyklase und cAMP-Anreicherung (diese kann z.B. durch Dipyridamol potenziert werden: Es hemmt Phosphodiesterasen) sowie NO (hemmt die Einlagerung von GPIIb/IIIa).
  
Prostazyklin (PGI2) wirkt aggregationshemmend auf Thrombozyten.
 
Der Aggregationsprozess wird durch Kontraktion der Plättchen vervollständigt, vermittelt durch deren Zytoskelett. Dieses sekundäre Gerinnsel dichtet die Wundstelle endgültig ab, assistiert von Fibrin, das sich wie ein (sich ebenfalls kontrahierendes) Netz über den Plättchenthrombus legt. Leukozyten verfestigen die Abdichtung, indem sie einerseits an den Plättchenthrombus, andererseits an Endothelzellen
binden; weiters beteiligen sie sich an Entzündungsvorgängen, die sich infolge der Verletzung einstellen. Erythrozyten, die sich in diesem Netzwerk verfangen, dichten den Thrombus weiter ab.


 
Plättchen und Immunabwehr
 

Blutplättchen spielen auch eine Rolle für die immunologische Abwehr: Sie haben direkte antimikrobielle Wirkung, indem sie Bakterien aufnehmen bzw. Mikroben inaktivierende Stoffe bilden (>Abbildung).
 

>Abbildung: Thrombozyten und Leukozyten kooperieren in der angeborenen Abwehr
Nach Mantovani A, Garianda C. Platelet-macrophage partnership in innate immunity and inflammation. Nature Immunology 2013; 14: 768–70

Aktivierte Thrombozyten wirken (außer gerinnungsfördernd) auf dendritische Zellen, Makrophagen und Granulozyten, bilden Zytokine und haben antimikrobielle Wirkung

 
    DC, dendritische Zelle     NETs, neutrophil extracellular traps (s. Text)


Blutplättchen setzen entzündungsfördernde, chemotaktische und Wachstumsfaktoren frei, was Leukozyten anlockt und aktiviert. Stoffe, die während der Blutgerinnung entstehen (wie Thrombin) aktivieren weiße Blutkörperchen, was wiederum die Bildung von Zytokinen anregt.

Plättchen unterstützen Leukozyten bei der Bildung von
Neutrophil extracellular traps (NETs) - das sind Netzwerke extrazellulärer Fasern, hauptsächlich aus Neutrophilen-DNS, aber auch Serinproteasen aufgebaut, die an Erreger binden. Die Folge ist das "Einfangen" und Unschädlichmachen der Pathogene, verbunden mit der Bildung eines Thrombus - NETs haben auch prothrombotische Wirkung.

Plättchen interagieren auch mit dendritischen Zellen, was adaptive Abwehrvorgänge - inklusive Antigenpräsentation - unterstützt; sowie mit Makrophagen und Kupffer'schen Sternzellen, dies stärkt wiederum die Phagozytose.


Thrombozyten haben eine Lebensdauer von 7-10 Tagen.
 
  Verschiedene Pharmaka, wie Aspirin (Azetylsalizylsäure), schwächen die Plättchenfunktion; Aspirin kann Gerinnselbildungen in den Gefäßen vorbeugen, auf nüchternen Magen genommen allerdings auch Blutungen der Magenschleimhaut auslösen.
 
Gerinnungskomponente: Der Beitrag der Gerinnungsfaktoren
  
Aktivierte Gerinnungs- und Plättchenfaktoren lassen aus Fibrinogen Fibrin entstehen. Dieses bildet ein - zunächst labiles - Netzwerk, das durch den fibrinstabilisierenden Faktor (Faktor XIII) und Retraktion (Zusammenziehung des Gerinnsels) zu einem widerstandsfähigen Netz wird; dabei tritt Serum aus dem sich kontrahierenden Gerinnsel aus.


<Abbildung: Thrombozyten-, Gerinnungs- und Fibrinolysesystem
Nach einer Vorlage in Praktische Physiologie

Das Thrombozytensystem reagiert innerhalb von Sekunden, es entstehen Plättchenaggregate, diese fördern die Thrombosierung und den Wundverschluss.

Das Gerinnungssystem wird über gerinnungsfördernde Oberflächen bzw. Kallikrein (intrinsisches System) oder Wundflächen (extrinsisches System) aktiviert, seine Reaktionskaskaden münden in der Bildung eines Prothrombinaktivators - das dauert einige Minuten.
 
Die "klassische" Gerinnungskaskade wandelt die Faktoren II (Prothrombin) und I (Fibrinogen) in die aktiven Stufen um, aus löslichem entsteht unlösliches Fibrin, das zu einem Gerinnsel polymerisiert.

Das Fibrinolysesystem wandelt das Plasmaprotein Plasminogen in Plasmin um, dieses spaltet Fibrinmoleküle und löst den Thrombus auf (
Fibrinolyse s. weiter unten).

    I, Fibrinogen

    II, Prothrombin

    V, Proaccelerin

    VII, Proconvertin

    VIII, antihämophiler Faktor A

    IX, Christmas-Faktor (antihämophiler Faktor B)

    X, Stuart-Prower-Faktor

    XI, PTA (Plasma- Thromboplastin- Antezedent)

    XII, Hageman-Faktor

    XIII, FSF (fibrinstabilisierender Faktor)

    AT III, Antithrombin II

    Fi, unlösliches (insoluble) Fibrin

    Fs, lösliches (soluble) Fibrin

    H, Heparin


  Blutserum ist kaum gerinnungsaktiv ("ungerinnbares Blutplasma")

  Fibrinogen (Blutplasma)
~3 g/l (1,6-4,0 g/l) 


Die meisten Gerinnungsfaktoren werden mit römischen Ziffern bezeichnet, ihre aktivierte Form mit “a” gekennzeichnet - z.B. F II = Prothrombin, F IIa = Thrombin. Einige Gerinnungsfaktoren wurden
nach den Patienten benannt, bei denen ein Mangel am betreffenden Faktor erstmals beschrieben wurde.

     Die vollständige Gerinnung von 1 ml Blut erfordert eine mindestens so große Menge an Faktoren, wie in dieser Menge Blut enthalten ist (2 µg F VIII, 20 µg F X, 150 µg Prothrombin, ~2,5 mg Fibrinogen).
 
Die Blutgerinnung beginnt mit der Aktivierung der Vorphase, was auf zwei Wegen erfolgen kann, nämlich durch das “intrinsische” und “extrinsische” System:

     Das intrinsische (endogene, intravasale) System beginnt mit der Aktivierung von Thrombozyten und Faktor XII (Hageman-Faktor ) an verletzten Gefäßen. Dann werden die Faktoren XI, IX und VIII aktiviert. Faktor VIII wird unterstützt durch den Von-Willebrand-Faktor. Der Hageman-Faktor wirkt auch im Fibrinolyse-, Komplement- und Kininsystem.

     Das extrinsische (exogene, extravasale) System wird bei Verletzung durch freigesetzte Zellstrukturen (z.B. Golgi-Apparat) und Stoffe (bezeichnet als Thromboplastin, Gewebefaktor, Tissue factor TF) aktiviert. Im extrinsischen System wirkt der Faktor VII (Prokonvertin).

Wird das Endothel verletzt, gelangen im Blut vorhandene Spuren von Faktor VIIa an subendothelial-zellulären tissue factor, binden dort und lassen einen Komplex mit Faktor IX und X entstehen (>Abbildung).
 


Die Systeme der Vorphase beeinflussen einander gegenseitig und münden in einer gemeinsamen Endstrecke, in welche die Faktoren X (Stuart-Prower-Faktor) und V (Proaccelerin) eingeschaltet sind. Zur Gerinnung ist ferner die Anwesenheit freier Kalziumionen (Ca++,
Referenzbereich s. dort) notwendig (<Abbildung oben).

In-vitro Gerinnungshemmung: Durch Zugabe von Komplexbildnern - wie Zitrat, Oxalat, EDTA - können Blutproben (z.B. Blutkonserven) ungerinnbar gemacht werden, indem Ca++-Ionen gebunden werden und damit für den Gerinnungsablauf nicht mehr verfügbar sind. Auch Heparin wirkt in vitro, weil es an Antithrombine bindet, dadurch deren Wiksamkeit um 3 Zehnerpotenzen steigert und den Gerinnungsmechanismus blockiert - sowohl in vitro als auch in vivo.
 


 

>Abbildung: Verletzungen der Gefäßwand triggern zelluläre und nichtzelluläre Komponenten der Blutgerinnung
Nach Bevers EM, Williamson PL, Getting to the Outer Leaflet: Physiology of Phosphatidylserine Exposure at the Plasma Membrane. Physiol Rev 2016; 96: 605-45

Initiationsphase: Wird das Endothel verletzt, gelangen im Blut vorhandene Spuren von Faktor VIIa an subendothelial-zellulären tissue factor (TF), binden dort und lassen einen Komplex mit Faktor IX und X entstehen.

Amplifikationsphase: Spuren von Thrombin aktivieren die Faktoren VIII, V und XI. Die aktivierten Faktoren IX, X, VIII und V bilden Tenase- ("ten-ase": aktiviert Faktor X) und Prothrombinase-Komplexe (PT = Prothrombin).

Propagationsphase: Aktive Komplexe auf Thrombozyten akkumulieren lokal und exponieren in Anwesenheit von Kollagen und Spuren von Thrombin die Membrankomponente Phosphatidylserin (PS). Dies ermöglicht schließlich die Fibrinbildung


Das normalerweise nur an der Zellmembran-Innenseite eingelagerte und bei Verletzungen exponierte Membranmolekül Phosphatidylserin (>Abbildung: PS) spielt eine mehrfache Rolle beim Gerinnungsvorgang:

      Es bietet eine katalytische Oberfläche an der Verletzungsstelle;

      es interagiert spezifisch mit Gerinnungskomponenten;

      es beschleunigt und organisiert den Gerinnungsvorgang.

 
Vitamin K ist erforderlich für die Karboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X ("Prothrombinkomplex") und damit Überführung in die aktive Form (auch für Protein C und S).

  Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon (Marcoumar® - Kumarine) antagonisieren kompetitiv Vit.K in oraler Dosierung von ~1 mg/d. Sie werden in Tablettenform verabreicht und zur längerfristigen Gerinnungshemmung verwendet. Ihre Wirkung setzt erst mit einer Verzögerung von einigen Tagen voll ein, da sie die Karboxylierung der neu in der Leber gebildeten Faktoren II, VII, IX und X blockieren.

Die Faktoren, die zu Beginn der Kumaringabe schon im Blut kreisen, bleiben wirksam, bis sie - ihrer jeweiligen Halbwertszeit entsprechend - abgebaut werden. Die Gerinnungsneigung des Blutes nimmt zu Beginn der Kumaringabe daher nur langsam ab; und sie steigt bei Absetzen des Medikaments nur allmählich (über mehrere Tage) an in dem Maß, wie die Leber neue Faktoren bildet und karboxyliert.

 

<Abbildung: Wirkungen aktivierten Thrombins
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Thrombin wirkt nicht nur plättchen- und gerinnungsaktivierend, es fördert auch die Anheftung von neutrophilen Granulozyten an das Endothel, aktiviert Mnozyten und Lymphozyten sowie das Endothel (zur Bildung gerinnungshemmender / fibrinolytischer Faktoren)


Der Prothrombinkomplex spaltet aus Prothrombin den Faktor IIa (Thrombin) ab. Dieses vermittelt nicht nur den letzten Hauptschritt der Gerinnung (Fibronogen → Fibrin), sondern hat auch zahlreiche immunologische (entzündungsfördernde = proinflammatorische) Funktionen (<Abbildung) - hauptsächlich ausgelöst über Protease-aktivierte Rezeptoren (PARs): Diese werden von Zielzellen exprimiert (Endothel, dendritische Zellen, Monozyten, T-Lymphozyten u.a.) und bei Thrombinanlagerung durch Abspaltung des extrazellulären Rezeptorteils aktiviert.

 
Intrinsische Kontrolle und Gerinnungshemmung
 
Das Gefäßendothel im intakten Zustand verhindert die Auslösung eines Gerinnungsprozesses, es ist antithrombogen. Das das Auftreten von Gerinnseln soll so vermieden werden. Verursacht wird diese Eigenschaft durch folgende Faktoren:
 
      Endothelzellen sezernieren gerinnungshemmende Proteasen (Gerinnungshemmer), Prostazyklin, NO, Adenosin, sowie den Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI),
 
      Endothelzellen tragen auf ihrer Oberfläche Glykoproteine; diese erschweren die Anheftung von Thrombozyten sowie die Aktivierung kontaktsensibler Faktoren.

Zu den
Gerinnungshemmern zählen

     Antithrombin III (AT III) bildet mit mehreren aktivierten Gerinnungsfaktoren stabile Komplexe (IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa) und hemmt deren Serinprotease-Aktivität, es baut Thrombin (F IIa) ab und aktiviert an Endothelzellen die Synthese von Plasminogenaktivator (tPA). AT III-Mangel führt zu erhöhter Gerinnungsneigung und Thrombosegefahr.

Heparine
verstärken die Wirksamkeit des Antithrombin III (AT III): Dieses inaktiviert Thrombin ziemlich langsam, Heparin beschleunigt diese Reaktion um den Faktor 1000. Heparine sind Glykosaminoglykane, die hauptsächlich in Mastzellen und basophilen Granulozyten gebildet werden. Sie binden Antithrombine, der entstehende Komplex (Sofortinhibitor) kann aktivierte Gerinnungsfaktoren 1000-mal schneller inhibieren als Antithrombin alleine, da die Affinität für Faktor Xa und IIa entsprechend erhöht wird.
 
Heparine verstärken die Wirkung von Antithrombin III und hemmen so die Bildung von Thromben.
 

 
      Protein C, in der Leber als Vorstufe Vitamin-K-abhängig gebildet, ist eine gerinnungshemmend, fibrinolytisch und entzündungshemmend wirkende Serinprotease. Zusammen mit dem Protein S bildet es ein System, das die Bildung von Thrombin kontrolliert: Aktiviertes Protein C (APC) bindet mittels Ca++-Ionen an Endothel- und Thrombozyten-Oberflächen (>Abbildung) und wirkt dort als Protease, welche aktives V und VIII lahmlegt (und so die Gerinnung bremst). Der endotheliale Protein C-Rezeptor verstärkt die Aktivierung des Protein C.
 
Aktiviertes Protein C blockiert die Thrombusbildung.
 
 
 
>Abbildung: Protein C und S
Nach Martinelli I, De Stefano V, Mannucci PM. Inherited risk factors for venous thromboembolism. Nature Rev Cardiol 2014; 11: 140-56

Durch die Akltivierung von Thrombin bildet sich am Endothel ein Proteinkomplex, der die weitere Gerinnung hemmt
 
Protein Ca = aktiviertes Protein C

     Protein S, das am Beginn einer Fibrinolyse benötigt wird, wirkt als Kofaktor für Protein C.
 
Auch Abbauprodukte der Gerinnung wirken regulierend auf ihren Ablauf ein - sowohl verstärkend als auch dämpfend.

  Antithrombin III (Blutplasma)
0,15 - 0,39 g/l (80-120% AT-3-Aktivität)
Bei Schwangeren vermindert
Bei Säuglingen vermindert (Median 66%)
 

Stabilisierung und Retraktion
  
Die Vorphase produziert den Prothrombin-Aktivator, der Prothrombin (Faktor II) in Thrombin umwandelt, welches wiederum Fibrinogen (Faktor I) zu Fibrin aktiviert. Thrombin aktiviert auch den fibrinstabilisierenden Faktor (XIII), Thrombozyten, und seine eigene Vorstufe. Das Fibringerinnsel wird zum Thrombus verfestigt, wobei sich die Fibrinfäden verkürzen (Retraktion).


 

<Abbildung: Fibrinogenmolekül
Die Abbildung zeigt den Aufbau aus Aminosäureketten und Domänen, und die Angriffsstellen für Thrombin



Fibrin besteht aus mehreren Untereinheiten (zwei D- und eine E-Domäne(n), <Abbildung), wobei E-Einheiten mit D-Einheiten benachbarter Fibrinmoleküle verknüpft sind. Dieser Prozess geht mit einer Retraktion des Fibringerinnsels einher und wird durch den fibrinstabilisierenden Faktor XIII (Laki-Lorand-Faktor) katalysiert.

Aktives XIIIa bindet außerdem Fibronektin, Thrombospondin und andere Wirkproteine und fixiert Fibrinolyseinhibitoren (
α-2-Antiplasmin, TAFI: Thrombin activiated fibrinolysis inhibitor) im Koagulum, was die Fibrinolyse verzögert und das Gerinnsel stabilisiert.
 

>Abbildung: Ein venöser Embolus bleibt im Lungenkreislauf stecken
Nach einer Vorlage bei drugdangers.com

Die Lunge ist eine wichtige Filterstation, sie fängt Thromben, Fett- und Luftblasen auf und verhindert deren Passage in den arteriellen Kreislauf, wo sie zu akuten Verschlussgeschehen (Embolisierung) führen können

    Der Lungenkreislauf hat Filterfunktion: Thromben (>Abbildung), Luftbläschen (Injektion), Fettkügelchen (Knochenbruch) bleiben hier stecken und verhindern im Regelfall eine arterielle Embolie. Größere Thromben können massive parasympathische Reflexe auslösen, die im Extremfall zu Herzstillstand führen (Lungenembolie).


Fibrinolyse: Die Auflösung des Gerinnsels
 
Die Serinprotease Plasmin wird durch Aktivatoren aus seiner Vorstufe Plasminogen freigesetzt und löst Thromben auf (<Abbildung), indem es Fibrin in wasserlösliche Bruchstücke zerlegt. Gleichzeitig baut es auch Fibrinogen und andere Gerinnungsfaktoren (V. VIII, IX, XI, XII) ab, reduziert also insgesamt die Gerinnungsfähigkeit des Blutes.

Die Fibrinolyse wird synchron mit der Blutgerinnung aktiviert, ihr Wirkungseintritt ist aber verzögert, sodass im Fall einer Verletzung die Hämostase ordnungsgemäß abgewickelt werden kann.

 

<Abbildung: Fibrinolytisches System
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Thrombin aktiviert das Fibrinolysesystem. Dessen Endprodukt Plasmin baut Fibrin ab. Freie Plasminmoleküle, die in den Blutstrom gelangen, werden dort von Antiplasmin abgefangen und inaktiviert. Dadurch bleibt die fibrinolytische Aktivität auf Stellen begrenzt, wo sich ein Thrombus gebildet hat

 
PAI = Plasminogenaktivator-Inhibitor   tPA = tissue plasminogen activator, endothelialer Gewebeaktivator (der Fibrinolyse)


Die Fibrinolyse ist stark durch das Endothel beeinflusst; die fibrinolytische Wirksamkeit ist regional unterschiedlich, d.h. je nach Körpergebiet verschieden stark ausgeprägt.

Endothelzellen bewerkstelligen eine Ausbalancierung zwischen koagulatorischen und antikoagulatorischen Effekten u.a. durch die Freisetzung eines Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI), der die Fibrinolyse durch Behinderung der Bindung des endothelialen Gewebeaktivators (t-PA) hemmt und einen prokoagulatorischen Effekt ausübt (
<Abbildung). Die Produktion von PAI wird durch Thrombin und einige Zytokine angeregt.

Plasminogen wird aktiviert durch
 

     endothelialen Gewebeaktivator t-PA (tissue plasminogen activator), der an Fibrin gebunden besonders aktiv wird

     kontaktaktivierte Faktoren der endogenen Gerinnungs-Vorphase (XIa, XIIa)

     Plasminogenaktivatoren aus Fibroblasten, Leukozyten und anderen Zellen

     Urokinase in den Nierentubuli (Urokinase beugt einer Gerinnung in den Harnwegen vor). 
 
Das entstandene Plasmin kann zahlreiche Plasmaproteine spalten - vor allem aber Fibrin in Blutgerinnseln. Plasminmangel führt zu Thromboseneigung.
 
Urokinase aktiviert Plasmin und löst Fibringerinnsel auf.
 
Die Plasminaktivität wird gehemmt durch Antiplasmin und α2-Makroglobulin (u.a. von Leber und Makrophagen synthetisierte Proteaseinhibitoren), welche die aktive Zone des Plasmins lahmlegen und das Enzym über Clearance-Rezeptoren aus dem Kreislauf entfernen; weiters durch Thrombin-aktivierbaren Fibrinolyseinhibitor (TAFI) und Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).

α
2-Antiplasmin2-AP, Plasmininhibitor) ist ein Serin-Protease-Inhibitor und der wichtigste physiologische Plasmininhibitor; es kann im Kreislauf blitzartig freies Plasmin binden (es entsteht ein inaktiver Komplex). Ausgeprägter α2-AP-Mangel (homozygoter Gendefekt; heterozygote Formen zeigen nur milde Blutungsneigung) bedingt schwere Blutungsneigung (ähnlich einer Hämophilie).
 
α2-Antiplasmin hemmt die Fibrinolyse.
 
  Substanzen wie Streptokinase aktivieren Plasminogen und lösen Thromben auf; sie werden z.B. zur Bekämpfung von Schlaganfällen oder Herzinfarkten eingesetzt. In Thromben findet sich wenig Antiplasmin (es kann nur schwer in sie eindringen) und das Plasmin kann hier gut wirken - im Gegensatz zum freien Plasma, wo es ständig durch Antiplasmin abgebaut wird.



 
Untersuchung des Gerinnungssystems
 
Rote (erythrozytenreiche) Thromben entstehen pathophysiologisch-klinisch in Venen unter Beteiligung des Gerinnungssystems, weiße (thrombozytäre) Thromben u.a. in Koronararterien durch Aktivierung von Blutplättchen. Daraus folgt, dass für die Behandlung bzw. Vorbeugung venöser Thrombosen Antikoagulantien zum Einsatz kommen, zur Prävention bzw. Therapie arterieller Thrombosen hingegen vor allem Inhibitoren der Thrombozytenfunktion.

Die Blutungszeit
prüft das gesamte Hämostasesystem; Referenzzeiten zwischen 2 und 10 Minuten (methodenabhängig). Standardisiert nach Duke: Lanzettenstich am Rand des Ohrläppchens, auftretende Blutstropfen alle 15 Sekunden mit Zellstoff entfernen, bis die Blutung steht (Normalbereich 2-5 Minuten).

Die Gerinnungszeit (Blutstropfen in Glasröhrchen; Referenzbereiche zwischen 6 und 15 Minuten) prüft das gesamte Gerinnungssystem.

Der Quick-test (Prothrombinzeit) prüft das extrinsische System (~14 Sekunden), die partielle Thromboplastinzeit (PTT) testet das intrinsische System (~30 Sekunden):


  Testung des Gerinnungssystems (Blutplasma)

extrinsisch: Quick-Wert (Thromboplastinzeit TPZ, Prothrombinzeit): 11-16 Sekunden (Referenzbereich 70-130%)

intrinsisch: Partielle Thromboplastinzeit PTT: 26-36 Sekunden



Die PTT testet das intrinsische System und ist bei Faktor-VII-Mangel nicht verändert.

Verlängerte PTT bei sonst normalen Gerinnungswerten legt Faktor VIII-Mangel nahe.

  
    Die Aktivität des extrinsischen Gerinnungssystems wird heute über den INR-Wert (International Normalized Ratio) quantifiziert: Normalerweise bei 1 (gemessen / normal; Quotient bezogen auf die normale Prothrombinzeit = "Quick-Wert") gelegen, steigt er (etwa durch Cumarine) infolge Hemmung der Gerinnungsaktivität (längere Gerinnungszeit), z.B. wird bei Herzklappenpatienten ein Wert zwischen 2 und 3 angestrebt, um der Bildung von Thromben verlässlich vorzubeugen. Bei erhöhtem INR steigt allerdings die Blutungsgefahr, eine sorgfältige Nutzen/Risken-Abwägung ist angebracht.
 

>Abbildung: Thrombelastometer, Schema des Messteils (links unten) und Thrombelastogramm (rechts unten)
Vorlage bei ijciis.org

Thrombelastometer registrieren Stärke und zeitlichen Ablauf der Viskositätsveränderung einer gerinnungsaktivierten Blutprobe


Thrombelastometrie untersucht die Entwicklung und mechanische Belastbarkeit von Blutgerinnseln, sie gibt u.a. Aufschluss über die Thrombozytenfunktion (Zeit bis Gerinnung, bis maximaler Viskosität des Gerinnsels, größte Viskositätsamplitude, Dauer der Fibrinolyse, >Abbildung).

Bei Thrombopathien ist die Plättchenwirkung durch Funktionsstörungen oder herabgesetzte Plättchenzahl herabgesetzt. Plättchenmangel (Thrombo(zyto)penie) führt zu spontaner Petechienbildung und verlängerter Blutungszeit, wenn die Plättchenzahl unter 30.000/µl gesunken ist (Normalzahl 150-440 Tausend / µl).

Plättchen-Funktionsstörungen (Thrombasthenien) bewirken erhöhte Blutungsbereitschaft und verminderte Thromboseneigung. Die Plättchenaktivierung kann auch medikamentös gehemmt werden, z.B. mittels Azetylsalizylat (Aspirin).

Störungen der Gefäßfunktion (Angiopathien), wie sie z.B. infolge chronischen Vitamin C-Mangels auftreten, äußern sich in einer Neigung zu punktförmigen Blutungen (Petechien
), die auch für Plättchenfunktionsstörungen charakteristisch sind.

  
  Verbrauchskoagulopathie bedeutet, dass es bei disseminierter intravaskulärer Koagulation zu einem Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und dadurch (systemisch) zu Senkung der Gerinnungsaktivität kommt. Verursacht wird dies z.B. durch Sepsis, multiple Traumen, oder auch vorzeitige Plazentarablösung: Thromben treten an verschiedenen Stellen des Körpers auf, es kommt zu Einschränkungen der Durchblutung, ischämiebedingten Funktionseinbußen und massiven Gerinnungsstörungen.

Der häufigste Gerinnungsdefekt ist das Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom, bei dem der vWF gering bis gar nicht ausgebildet ist. Dadurch ist sowohl das primäre (Thrombozytenadhäsion) als auch sekundäre (Gerinnung) Hämostatsesystem beeinträchtigt. Bei stark erhöhter Blutungsneigung werden vWF-Konzentrate infundiert.
 
Bei Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom sind Blutungszeit und PTT verlängert.
  
Krankheiten, die durch erhöhte Blutungsneigung gekennzeichnet sind, werden als hämorrhagische Diathesen
bezeichnet, Gerinnungsstörungen als Koagulopathien. Gendefekte können die normale Synthese von Gerinnungsfaktoren verhindern. Bluterkrankheiten bezeichnet man als Hämophilien. Bei der am häufigsten auftretenden Form, der Hämophilie A, besteht ein Mangel an Faktor VIII; unzureichende Bildung des Faktors IX bedingt die Hämophilie B.



Schwere Hämophilieformen führen zu spontanen Blutungen in Haut, Gelenke und lockeres Bindegewebe. Infusion von Plasmafraktionen mit hohem Anteil an fehlenden Gerinnungsfaktoren bremst die Blutungen. Ohne Behandlung können tödliche Komplikationen auftreten.

     Eine Thrombose liegt vor, wenn sich an den Gefäßwänden Zellaggregate und Gerinnsel ausbilden. Diese engen den Blutstrom ein oder verlegen das Gefäß. Thrombenbildung wird gefördert durch langsame Blutströmung (Bettlägrigkeit, Immobilisierung - "economy class syndrome"), erhöhte Gerinnungsneigung (z.B. gestörte Fibrinolyse), Bluteindickung (z.B. "Blutdoping") und Gefäßveränderungen (z.B. Atheromatose).

Thrombosierte Venen werden leicht entzündlich verändert (Thrombophlebitis) und sind gut erkennbar, wenn sie oberflächlich liegen. Tiefliegende Thrombosen (Oberschenkel-, Beckenvenen) können szintigraphisch nachgewiesen werden (Injektion mit radioaktiv markiertem Fibrin). Lösen sich Thromben ab, werden sie mit dem Blutstrom weitergetragen und embolisieren Gefäßaufzweigungen - venöse Thromben gelangen in die Lunge, arterielle in stromabwärts gelegene Organe.

Bei Thrombozytopathien liegt eine Störung des Plättchen-Stoffwechsels vor. Bei der
Glanzmann-Thrombasthenie ist das Glykoprotein IIb/IIIa (s. oben) defekt; beim Bernard-Soulier-Syndrom fehlt der Glykoproteinkomplex Ib/V/IX.

  
  Gerinnungshemmung wird klinisch vor allem (akut) mittels Heparin und (über längere Zeit) mit Vitamin-K-Antagonisten (Cumarinderivaten) bewirkt. Auch Hirudin - ein Gemisch von Peptiden im Speichel des Blutegels - kann zum Einsatz kommen.

Blutproben / Blutkonserven können durch Stoffe ungerinnbar gemacht werden, welche Kalziumionen komplex binden (Chelatoren) und dadurch ihre Wirksamkeit aus dem Gerinnungsmechanismus entfernen (EDTA = Ethylendiamintetraazetat, Zitrat, Oxalat).
 

 
      Das System der Hämostase / Koagulation / Thrombenbildung balanciert pro- und antikoagulatorische sowie pro- und antifibrinolytische Komponenten. Der Großteil der Vorgänge erfolgt auf der Oberfläche von Endothelzellen und Thrombozyten. Endotheliale Faktoren hemmen das Aneinanderlagern von Blutplättchen und die Gerinnung und fördern die Lyse von Thromben (gerinnungshemmende Proteasen, Prostazyklin, NO, Adenosin, TFPI). Endothel (von Willebrand-Faktor vWF, Prostazyklin, Plasminogenaktivator t-PA) und Gefäßmuskulatur liefern die Gefäßkomponente, Thrombozyten (Vernetzung, Gerinnungsfaktoren, Ca++) die Plättchenkomponente, Koagulation und Fibrinolyse die Gerinnungskomponente der Hämostase
 
      Hämostase erfolgt binnen Sekunden (Vasokonstriktion, Plättchenaggregation) bis Minuten (Bildung eines Fibrinnetzes). Thromboxan A2 wirkt vasokonstriktorisch. Bei Endothelschäden verbindet vWF Kollagenfasern mit Thrombozyten. Nach Kontakt mit verletztem Endothel aggregieren die Plättchen, freigesetztes Serotonin bindet an plättcheneigene 5-HT2A-Rezeptoren. Das beschleunigt die Aggregation, der Plättchenthrombus verfestigt sich (Prostazyklin wirkt aggregationshemmend)Serotonin, Adrenalin, Ca++ aus aktivierten Thrombozyten bewirken lokale Vasokonstriktion, diese unterstützt Blutstillung und Defektheilung. Thrombopoetin (Leber, Niere, Knochenmark) regt die Bildung von Plättchen an; diese qerden nach 8-10 Tagen im Kreislauf vor allem in der Milz abgebaut. Angeregte Bildung (Blutverlust) oder Entfernung der Milz kann ihre Zahl von 0,15-0,30 auf ~1 Mio/µl steigern. Zur stabilen Anhaftung von Thrombozyten ist die Aktivierung des Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorkomplexes erforderlich. Thrombozytopenie ist eine verminderte Plättchenzahl, bis ~30 Tausend/µl tritt keine Blutungsneigung auf (funktionelle Reserve), darunter petechiale Blutungen, unter 10 Tausend/µl Spontanblutungen. Thrombozytopenie verlängert die Blutungszeit; INR, PTT und Quickwert sind normal. Thrombozyten wirken direkt antimikrobiell, setzen entzündungsfördernde, chemotaktische und Wachstumsfaktoren frei, was Leukozyten anlockt und aktiviert
 
      Die vollständige Gerinnung erfordert eine mindestens so große Menge an Faktoren (meist mit römischen Ziffern bezeichnet, die aktivierte Form mit “a”), wie im betreffenden Volumen Blut enthalten ist. Sie beginnt mit der Aktivierung der Vorphase, was auf zwei Wegen erfolgen kann - durch das “intrinsische” und “extrinsische” System. Ersteres beginnt mit der Aktivierung von Thrombozyten und F.XII (Hageman-Faktor) an verletzten Oberflächen, dann werden die Faktoren XI, IX und VIII aktiviert. Faktor VIII wird unterstützt durch den vWF. Das extrinsische System zündet bei Verletzung durch freigesetzte Zellstrukturen und Thromboplastin (Gewebefaktor), hier wirkt der Faktor VII (Prokonvertin). Die Systeme münden in eine gemeinsame Endstrecke, in welche die Faktoren X (Stuart-Prower-Faktor) und V (Proaccelerin) eingeschaltet sind. Die Anwesenheit freier Ca++ ist notwendig (Zugabe von Zitrat, Oxalat, EDTA macht Blutproben ungerinnbar). Die Reaktionskaskaden bilden innerhalb weniger Minuten einen Prothrombinaktivator - dieser wandelt Prothrombin (F.II) in Thrombin um. Vitamin K ist erforderlich für die Karboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X ("Prothrombinkomplex"). Fibrinogen (F.I, ~3 g/l) wird durch Gerinnungs- und Plättchenfaktoren zu Fibrin, dieses bildet ein Koagulum, das durch F.XIII  (Laki-Lorand-Faktor) stabilisiert und durch Retraktin zu einem widerstandsfähigen Netz wird; dabei tritt Serum aus
 
      Zu Gerinnungshemmern zählen Antithrombin III (AT III), es bildet stabile Komplexe mit IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, baut Thrombin (IIa) ab und aktiviert an Endothelzellen die Synthese von Plasminogenaktivator (tPA). Heparine (aus Mastzellen, basophilen Granulozyten) beschleunigen seine Wirksamkeit um den Faktor 1000. Protein C wirkt gerinnungshemmend, fibrinolytisch und entzündungshemmend, es bremst zusammen mit Protein S die Bildung von Thrombin durch Abbau aktiven F.V und F.VIII. Die Lunge ist eine wichtige Filterstation, sie fängt Thromben, Fett- und Luftblasen auf und verhindert ihre Passage in den arteriellen Kreislauf, wo sie zu Embolisierung führen können
 
      Die Fibrinolyse wird synchron mit der Blutgerinnung aktiviert, ihr Wirkungseintritt ist verzögert. Plasmin wird durch zahlreiche Aktivatoren (endothelial, leukozytär, Urokinase) aus Plasminogen freigesetzt und löst Thromben auf, indem es Fibrin und andere Gerinnungsfaktoren abbaut. Freie Plasminmoleküle werden im Blut inaktiviert, die fibrinolytische Aktivität bleibt auf Stellen begrenzt, wo sich ein Thrombus gebildet hat - sie ist regional unterschiedlich (endothelabhängig): Balance zwischen koagulatorischen und antikoagulatorischen Effekten u.a. durch Freisetzung eines Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI) mit prokoagulatorischer Wirkung. α2-Antiplasmin hemmt die Fibrinolyse
 
      Die Blutungszeit prüft das gesamte Hämostasesystem (2-10 Minuten, methodenabhängig), die Gerinnungszeit (6-15 Minuten) das gesamte Gerinnungssystem, der Quick-test (Prothrombinzeit) das extrinsische (~14 Sekunden), die partielle Thromboplastinzeit (PTT) das intrinsische System (~30 Sekunden). Das extrinsische Systems wird über den INR-Wert (International Normalized Ratio: gemessen / normal) quantifiziert: Normalerweise 1,0. Thrombelastometer registrieren Stärke und zeitlichen Ablauf der Viskositätsveränderung einer gerinnungsaktivierten Blutprobe (Thrombelastogramm). Gerinnungshemmung erfolgt mittels Heparin (Sofortwirkung) und (über längere Zeit) Vitamin-K-Antagonisten (Cumarinderivaten)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.