Es gleicht der Quadratur des Kreises: Blut soll einerseits garantiert leicht fließen (niedrige Strömungsviskosität), bei Verletzungen von Blutgefäßen soll es andererseits möglichst rasch koagulieren (u.a. durch Bildung von Fibrin) und so die Blutung minimieren. Dazu dienen verschiedene Komponenten der sogenannten Hämostase. Und wenn die Blutung erfolgreich gestoppt wurde und die Wunde verheilt, soll das Fibringerinnsel wieder aufgelöst werden (Fibrinolyse). Das Gesamtsystem enthält zahlreiche Faktoren (vorwiegend Proteine) und Kontrollschleifen, was Fehlfunktionen möglichst vorbeugen soll.

Die rheologischen Eigenschaften des Blutes  bestimmen

      seine Fließfähigkeit einerseits (je dünnflüssiger das Blut, desto besser für Transport und kapillären Austausch), und
 
      die Option zur Abdichtung verletzter Gefäße andererseits (hohe Viskosität minimiert den Blutverlust an undichten Stellen - näheres zur Blutviskosität s. dort).

Das komplexe System der Blutstillung (=Hämostase) ist mehrfach abgesichert in dem Sinne, dass
   
Es soll also sichergestellt sein, dass der Blutverlust bei Verletzungen möglichst gering ausfällt, andererseits die Gefäße nicht betroffener Körperregionen nicht durch Thromben verstopft (embolisiert) werden. Fibrin entsteht in geringen Mengen auch im gesunden Kreislauf, aber es wird durch Fibrinolyse laufend wieder abgebaut. Das komplexe Gesamtsystem unterliegt vielfacher Rückkopplung, es balanciert pro- und antikoagulatorische sowie pro- und antifibrinolytische Faktoren zu einem Gleichgewicht, das normalerweise die Fließfähigkeit des Blutes garantiert, andererseits für raschen Wundverschluss sorgt.
 
Drei Komponenten spielen bei der Blutstillung zusammen:
 
      Das Endothel (es bildet Faktoren wie den von Willebrand-Faktor, Prostazyklin und den gewebespezifischen Plasminogenaktivator t-PA): Gefäßkomponente

      Thrombozyten (sie sezernieren Stoffe für Plättchenaktivierung und Quervernetzung, Gerinnungsfaktoren, Calciumionen): Plättchenkomponente

      Das Koagulations- und Fibrinolysesystem (inkludiert gerinnungsfördernde und -hemmende sowie fibrinolysefördernde und -hemmende Substanzen): Gerinnungskomponente
 

Abbildung: Erythrozyten in Fibrinnetz
Nach Gettyimages

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Sobald sich Fibrinnetze ausbilden, verfangen sich darin rote Blutkörperchen. Dadurch behindern diese die Strömung und tragen wesentlich zur Blutstillung bei

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Der Großteil der Vorgänge, die Gerinnung steuern, induzieren und hemmen, spielt sich auf der Oberfläche von Endothelzellen und Thrombozyten ab. Auch die subendotheliale Matrix (Basalmembran) spielt eine wichtige Rolle - sie wird bei Gefäßwanddefekten freigelegt, Thrombozyten haften mittels spezieller Rezeptoren an ihr und werden dadurch aktiviert ("weißer" Thrombus).

Hat sich dann (aus zunächst löslichen Gerinnungsfaktoren) ein Gerinnsel gebildet, verfangen sich darin auch Erythrozyten und helfen durch ihr schieres Volumen bei der Abdichtung der Wundstelle ("roter" Thrombus, Abbildung).

Die Ausgewogenheit und Verlässlichkeit dieses Systems ist lebenswichtig (sowohl Hämorrhagie und Hypovolämie als auch Thrombosen und Gefäßverschlüsse bergen das Risiko eines Kreislaufversagens).

     Antithrombotisch (Abbildung): Normalerweise produzieren Endothelzellen Faktoren, die das Aneinanderlagern von Blutplättchen und die Gerinnungsaktivität hemmen, sowie die Auflösung (Lyse) allfälliger Thromben befördern. Eine intakte Endothelschicht verhindert, dass Plättchen mit dem unter ihr liegenden Bindegewebe (Basalmembran, Kollagenfasern etc) in Berührung kommen.

Außerdem hemmen NO und PGI₂ die Thrombozytenaktivierung (und wirken gefäßerweiternd), ihre Bildung wird durch Thrombin, Zytokine und andere Faktoren angeregt, die während des Gerinnungsvorgangs entstehen (Schutzmechanismus). Darüber hinaus synthetisieren Endothelzellen Adenosindiphosphatase, diese baut ADP ab (ADP wirkt plättchenanregend).

Diese Wirkungen werden durch zusätzliche endotheliale Faktoren beeinflusst:

    Membranassoziierte heparinähnliche Moleküle verstärken die Inaktivierung von Thrombin und anderen Gerinnungsfaktoren;

    Thrombomodulin auf der Oberfläche von Endothelzellen bindet Thrombin und verwandelt es in ein Antikoagulans, das Protein C aktiviert und dadurch die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa wirkungslos macht;

Thrombomodulin (ein Rezeptor auf intakten Endothelzellen) bindet Thrombin

    Protein S ist ein Cofaktor des Protein C, das die Thrombusbildung hemmt;

Aktiviertes Protein C (APC) wirkt proteolytisch, hemmt Va und VIIIa und hemmt so die Thrombusbildung

    das membranale TFPI (Tissue factor pathway inhibitor) der Endothelzellen unterbindet die Faktor VIIa- und Xa- Aktivität.

Schließlich hat das Endothel fibrinolytische Aktivität: Endotheliales t-PA ist der wichtigste Plasminogenaktivator und spaltet - über Plasmin - Fibrin in allenfalls vorhandenen Gerinnseln.

   

Abbildung: Gerinnungsfördernde (prothrombotsche) Aktivitäten des Endothels
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

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Plättchenaggregate fixieren sich - via von Willebrand-Faktor - an verletzten Gefäßwänden. Der Gewebefaktor aktiviert den Gerinnungsmechanismus
 
vWF, von Willebrand-Faktor

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     Prothrombotisch ( Abbildung): Während ungestörtes Endothel alles tut, um Gerinnungsvorgänge zu vermeiden (und Thromben abzubauen), ändert sich das Bild bei
 
     Entzündungen oder
 
     Verletzungen.

In diesem Fall tritt ein thrombusfördernder Zustand auf. Auch dieser wirkt sich auf Blutplättchen, Gerinnungs- und Fibrinolysesystem aus:

Thrombozyten lagern sich - insbesondere über Vermittlung des aus den Endothelzellen stammenden von Willebrand-Faktors (s. weiter unten) - an bloßstehende Matrixelemente (Basalmembran, Kollagenfasern) der verletzten Stelle an und aggregieren.

Zytokine (wie IL-1) und bakterielle Endotoxine veranlassen Endothelzellen zur Produktion von Gewebefaktor und zur Verstärkung der Wirkung der Gerinnungsfaktoren IXa und Xa.

Weiters sezernieren stimulierte Endothelzellen Inhibitoren des Plasminogenaktivators (PAIs: Plasminogen activator inhibitors), was die Fibrinolyse limitiert und Thrombenbildung fördert.

Während also unbeschadetes Endothel Plättchenaktivierung und Gerinnung unterbindet und die Fibrinolyse fördert, dreht sich dieses Muster bei traumatischen oder inflammatorischen Einflüssen in das Gegenteil um: Thrombozyten und Gerinnung werden angeregt, die Fibrinolyse erschwert.

Regulation des Prostazyklin-Thromboxan-Systems. Dabei spielt auch die Art der Umwandlung von Arachidonsäure eine Rolle: Cyclooxygenase (COX) bildet aus diesem Membranbestandteil Prostaglandin H₂ (PGH₂). Hier trennen sich die Wege (Abbildung):
 
Während in der Membran von Endothelzellen daraus kontinuierlich Prostazyklin (PGI₂) entsteht, bilden aktivierte Thrombozyten mittels Thromboxan-Synthase daraus Thromboxan (TXA₂). Auf diese Weise bewirken intakte Endothelzellen Vasodilatation und hemmen die Plättchenaggregation (über Prostazyklinrezeptoren in der Plättchenmembran); umgekehrt bewirken alarmierte Thrombozyten Vasokonstriktion und die Aneinanderlagerung von Thrombozyten.
 
 

 

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Beitrag der Blutgefäße (Gefäßkomponente)

Blutplättchen (platelets) haften in der Blutbahn weder aneinander noch an das Endothel. Dazu tragen negative Ladungen an Thrombozyten und Endothelzellen bei, letztere vermittelt durch Proteoglykane (hauptsächlich Heparansulfat). Treten aber stärkere Scherkräfte oder Verletzungen auf, kommt es zu Anhaftung und Aggregation der Plättchen.

Dieser Mechanismus wird über Plättchenrezeptoren (Integrine) vermittelt und dient der Blutstillung. Thrombozyten spielen darüber hinaus auch für die unspezifische Immunabwehr eine wichtige Rolle.

Blutplättchen sind Fragmente aus Megakaryozyten im Knochenmark ( Abbildung).
  

Aus einer solchen Knochenmarkszelle können bis zu 8000 Thrombozyten entstehen. Deren Bildung wird durch Thrombopoetin angeregt.
 
    Thrombopoetin (thrombopoietin THPO, megakaryocyte growth and development factor MGDF) ist ein Glykoproteinhormon, das die Megakaryozytopoese - Produktion und Differenzierung von Blutplättchen - anregt. Es wird vor allem in Leber (Hepatozyten, Endothelzellen; angeregt durch IL-6) und Niere (proximale Tubuluszellen) gebildet, ein wenig auch in Knochenmark und quergestreifter Muskulatur.
 
Thrombopoetin bindet an Thrombopoetinrezeptoren (diese gehören zur Superfamilie hämatopoetischer Rezeptoren). Geschieht dies an Megakaryoyzten, schnüren diese Thrombozyten (die kernlos sind) ab; bindet es an Blutplättchen, wird es von diesen internalisiert und abgebaut (negative Rückkopplung).
  

Abbildung: Abschnürung von Thrombozyten aus einem Megakaryozyten
Nach einer Vorlage bei Silverthorn, Human Physiology - an integrated approach, 4th ed. Pearson International 2007

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Megakaryozyten durchlaufen bis zu sieben Mitosen ohne Zellteilung (weder nukleär noch zytoplasmatisch), sie bilden polyploide Riesenzellen. Aus den Randzonen, die sich zwischen endothelialen Spalten in die Blutbahn erstrecken (obere Abbildung), separieren sich Blutplättchen (Thrombozyten).
 
Zwei rote Blutkörperchen sind für den Größenvergleich abgebildet

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Die Plättchenzahl im Blut wird über Thrombopoetin reguliert:

Negative Rückkopplung: Thrombozyten binden über Membranrezeptoren im Blut zirkulierendes Thrombopoetin. Auf diese Weise steuert die Thrombozytenzahl den Thrombopoetinspiegel (das Hormon wird vom Effektor direkt reguliert, ein unüblicher Mechanismus):

      Niedrige Plättchenzahl → mehr freies Thrombopoetin → stärkere Einwirkung des Hormons auf Megakaryozyten, verstärkte Plättchenabschnürung
 
      Hohe Plättchenzahl → weniger freies Thrombopoetin → geringere Wirkung am Megakaryozytenpool, geringere Thrombozytenbildung

Bildungsorte des Thrombopoetins sind Leber (hauptsächlich) und Nierenrinde Thrombozyten sind kernlos, verfügen aber über Mitochondrien und mitochondriale Enzyme

Sind Thrombozyten aus Megakaryozyten entstanden, gelangen sie in der Kreislauf, wo sie sich vorwiegend im Randstrom der Blutbahn einordnen und sich so rasch an allfällige Gefäßwanddefekte anlagern und aggregieren (Kontakt mit Kollagen der Basalmembran). Verletzte Endothelzellen setzen außerdem ADP frei, das die Akivierung der Thrombozyten zusammen mit Thrombin fördert.

Aktivierte Thrombozyten geben hämostatisch aktive Stoffe - wie Serotonin, ADP und Thromboxan - an ihre Umgebung ab. Diese wiederum unterstützen die Gefäß- und Plättchenkomponente der Blutstillung.

Die zentralen Punkte der Aktivierung der Blutplättchen sind die folgenden:
  Serotonin und Thromboxan A2 bewirken Vasokonstriktion
  Plättchen werden von der verletzten Stelle angezogen - durch subendotheliales Kollagen (über vWF), dann durch ADP schon angelagerter Plättchen (Abbildung)
 
  

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  Aktivierte Plättchen präsentieren an ihrer Oberfläche Glykoprotein IIb/IIIa; über diese heften Fibrinogen und vWF die Plättchen aneinander
  Das sich bildende Blutgerinnsel stabilisiert den Plättchenthrombus

 

 

   Acetylsalicylsäure (Aspirin) hemmt die Thromboxansynthese, was die Gerinnungsaktivität senkt.

 Nach einer durchschnittlichen Lebensdauer von 8-10 Tagen werden Plättchen vor allem in der Milz abgebaut.
 

~ 200.000 - 350.000 / µl

Männer:
16-30 Jahre ~0,21-0,37 x 10⁶/µl;   31-45 Jahre 0,20-0,36 x 10⁶/µl;   46-60 Jahre 0,19-0,37 x 10⁶/µl;   >60 Jahre 0,18-0,36 x 10⁶/µl

Frauen:
16-30 Jahre ~0,22-0,41 x 10⁶/µl;   31-45 Jahre 0,21-0,38 x 10⁶/µl;   46-60 Jahre 0,20-0,38 x 10⁶/µl;   >60 Jahre 0,19-0,37 x 10⁶/µl
 

Thrombozyten haben im Blut eine Lebensdauer von ca. 10 Tagen

Blutplättchen spielen auch eine Rolle für die immunologische Abwehr: Sie haben direkte antimikrobielle Wirkung, indem sie Bakterien aufnehmen bzw. Mikroben inaktivierende Stoffe bilden ( Abbildung).

Wie schon erwähnt, ist die Kontrolle zweier entgegengesetzter Eigenschaften des Blutes von vitaler Bedeutung:
  Fließfähigkeit einerseits. Diese Qualität (rasche Strömung bei möglichst geringer Viskosität bis in die Kapillaren) ist - im "Normalbetrieb" - Voraussetzung für die klaglose Versorgung der Organe und Gewebe mit Sauerstoff, Nahrungsstoffen, Hormonen, Komponenten des Immunsystems etc.
  Gerinnungsfähigkeit andererseits. Im Falle von Verletzungen der Gefäßwände muss der Austritt von Blut möglichst rasch und effizient gestoppt werden. Die Evolution hat dazu ein komplexes System entwickelt, das garantieren soll, dass Blutungen durch lokale Viskositätserhöhung zum Stillstand kommen, bevor der Blutverlust die Funktionsfähigkeit des Kreislaufs beeinträchtigt. Dazu hat sich offenbar eine mehrgliedrige Kontrolle durch ein komplexes System sich teils gegenseitig regulierender zellulärer Vorgänge und extrazellulärer Proteine ("Gerinnungsfaktoren") bewährt.

Die meisten Gerinnungsfaktoren werden mit römischen Ziffern bezeichnet, ihre aktivierte Form mit “a” gekennzeichnet - z.B. F II = Prothrombin, F IIa = Thrombin. Einige Gerinnungsfaktoren wurden nach den Patienten benannt, bei denen ein Mangel am betreffenden Faktor erstmals beschrieben wurde. Zur Gerinnung ist ferner die Anwesenheit freier Calciumionen (Ca⁺⁺, Referenzbereich s. dort) notwendig. Bei der Gerinnung entsteht aus Fibrinogen (Faktor I) Fibrin (Ia). Dieses bildet ein - zunächst labiles - Netzwerk, das durch den fibrinstabilisierenden Faktor (Faktor XIII) und Retraktion des Gerinnsels zu einem widerstandsfähigen Netz wird; dabei tritt sogenanntes Blutserum (Serum) aus dem sich kontrahierenden Gerinnsel aus.

    Vollblut (whole blood) ist die Summe aus Blutzellen und Blutplasma. Blutserum ist der partikelfreie Überstand des Vollblutes nach vollständiger Gerinnung. Es ist das in der Labormedizin am meisten verwendete Untersuchungsmaterial; spektrophotometrische Untersuchungen gelingen mit ihm störungsfreier als mit Blutplasma (das gerinnen kann). Serum wird gewonnen, indem man geronnenes Blut (mit retrahiertem Blutkuchen) zentrifugiert (10 Minuten bei 2000 x g). Der Blutkuchen enthält alle Gerinnungsfaktoren (der Proteingehalt des Serums ist daher um 2-3 g/l geringer als der in Blutplasma - rund 70 g/l).

Die Proteinkonzentration von Serum ist geringer (~3%) als in der entsprechenden Blutplasmaprobe

    Die vollständige Gerinnung von 1 ml Blut erfordert eine mindestens so große Menge an Faktoren, wie in dieser Menge Blut enthalten ist (2 µg F VIII, 20 µg F X, 150 µg Prothrombin, ~2,5 mg Fibrinogen).

Eine Aufstellung von gerinnungsfördernden Faktoren zeigt die folgende Tabelle:

Prokoagulatorische Faktoren (F = Faktor, CF = Cofaktor) Nach Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Name	alternative Bezeichnung	Eigenschaften
F I	Fibrinogen	Globulin
F I a	Fibrin
F II	Prothrombin	Globulin Synthese (Leber) Vit.K-abhängig
F II a	Thrombin	Serinprotease
F III (CF)	Thromboplastin tissue factor	integrales Membran-Glykoprotein Rezeptor für F.VIIa aktiv nur in Phospholipidmembran
F IV	Ca++
F V	Proaccelerin	in Plättchen gespeichert
F V a (CF)		durch ein Ca++-Ion verbundenes Heterodimer
F VII	Proconvertin	Synthese (Leber) Vit.K-abhängig
F VII a		Serinprotease
F VIII	Antihämophiler Faktor	Phospholipidbindende Domäne
F VIII a (CF)		stark homolog zu F V a
F IX	Christmas-Faktor PTC	Synthese (Leber) Vit.K-abhängig
F IX a		Heterodimer (Disulfidbrücke)
F X	Stuart-Faktor	Synthese (Leber) Vit.K-abhängig
F X a		Protease
F XI	PTA	Megakaryozyten synthetisieren, Plättchen speichern es
F XI a		Heterodimer (Disulfidbrücke)
F XII	Hageman-Faktor	Glykoprotein (geringere Bedeutung, Mangel führt nicht zu Blutungen)
F XII a		Protease
F XIII	Fibrinstabilisierender Faktor (FSF)	in Plättchen gespeichertes Plasmaprotein
F XIII a		Transglutaminase
High molecular weight Kininogen	Fitzgerald-Faktor HMWK	in Plättchen gespeichertes Plasmaprotein
Plasma Präkallikrein	Fletcher-Faktor	Plasmaprotein
Plasma Kallikrein		Serinprotease spaltet von HMWK Kallikrein ab
von Willebrand Faktor	vWF	stabilisiert F VIII a fördert Plättchenadhäsion und -aggregation

Hochmolekulares Kininogen (HMWK) stammt aus den Plättchen (es kann sich auf deren Membran befinden) und hilft - als Cofaktor - bei der Verankerung von Faktor XII an negativ geladene Oberflächen. Dabei entsteht Kallikrein, das die Aktivierung des F. XII beschleunigt (positive Rückkopplung).

Zusätzlich spaltet XIIa zusammen mit HMWK Faktor XI, und das entstandene XIa den Faktor IX (zu IXa). Schließlich bildet sich ein Komplex aus mehreren Faktoren (einschließlich Ca⁺⁺ und Phospholipiden), bezeichnet als Tenase (Substrat Faktor X: "ten"). Diese aktiviert X zu Xa.

Die folgende Abbildung zeigt ein Gerinnungsschema, das die Beteiligung zellulärer Elemente am Gerinnungsgeschehen betont:
 

Abbildung: Blutgerinnung
Nach einer Vorlage bei Aaronson / Ward / Connolly, The Cardiovascular System at a Glance, 5th ed. Wiley Blackwell 2020

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An Gefäßwänden, deren Intaktheit verloren gegangen ist, spielen sich Vorgänge wie hier von links nach rechts dargestellt ab:
 
Start (initial phase). Wird das Endothel verletzt, gelangen im Blut vorhandene Spuren von Faktor VIIa an subendotheliales Thromboplastin (TF) auf beschädigtem Endothel und anderen Zellen. Der entstehende Komplex mit Faktor VII aktiviert Faktor X, der wiederum mit Faktor V einen Komplex Xa/Va bildet. Dieser aktiviert ein wenig Prothrombin (II) zu Thrombin (IIa) - ausreichend, um die nächste Phase anzustoßen.
 
Verstärkung (amplification phase). Spuren von Thrombin aktivieren Thrombozyten weiter: In Granula gespeicherter Faktor V wird freigesetzt und aktiviert, und im Blutplasma an vWF gebundener Faktor VIII von vWF abgelöst und aktiviert, sobald er an die Thrombozytenmembran bindet.
 
Weitere Verstärkung (propagation phase). Nun wird Faktor IX aktiviert - über den Komplex TF/VIIa und über Faktor XI, der durch Thrombin aktiviert wurde. So entstehen VIIIa/IXa-Komplexe (Tenase), die Faktor X intensiv aktivieren (ten-ase), indem sie den Prothrombinase-Komplex Va/Xa auf Thrombozyten entstehen lassen. Dieser produziert Thrombin - tausendmal stärker als der Va/Xa-Komplex der Initiationsphase

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Nach einem aktuellen zellbasierten Modell der Blutgerinnung ( Abbildung) gelangt an Defektstellen des Gefäßendothels zunächst Gerinnungsfaktor VII (coagulation factor VII, Proconvertin), eine von Hepatozyten Vitamin-K-abhängig produzierte Serinprotease, aus dem Blutplasma an Zellen, die TF (Gewebefaktor, tissue factor, Thromboplastin) in ihrer Zellmembran haben (und normalerweise nicht für Blutkomponenten zugäglich sind). Die beiden bilden einen Komplex (TF/VIIa), der Gerinnungsfaktor X (Stuart factor) aktiviert.

Faktor Xa aktiviert anschließend zusammen mit seinem Cofaktor V (Proaccelerin, labile factor) als Xa/Va-Komplex Prothrombin (coagulation factor II) zu Thrombin (F IIa). Sowohl die Aktivierung des Faktors X als auch von Prothrombin erfordert die Anwesenheit von freien Calciumionen (Ca⁺⁺-komplexierende Gerinnungshemmer greifen u.a. hier an).

Die geringe Menge an in der Initialphase gebildetem Thrombin genügt zum Anstoßen der Verstärkungsphase. Diese findet an Thrombozyten statt: Thrombin (IIa) aktiviert weitere Plättchen sowie Faktor V, der aus thrombozytären α-Granula freigesetzt wird.

Der Gerinnungsfaktor VIII (anti-hemophilic factor) - ein Produkt sinusoidaler Leberzellen und auch extrahepatischer Endothelzellen - zirkuliert im Kreislauf nicht frei, sondern gebunden an das aus Endothelzellen und Megakaryozyten stammende Glycoprotein von Willebrand-Faktor (vWF). Dadurch ist Faktor VIII sowohl vor Abbau geschützt als auch inaktiviert. Thrombin spaltet diesen Komplex, F VIII wird aktiviert (VIIIa) und bindet an Thrombozyten.

Nun wird die Serinprotease Gerinnungsfaktor IX (Christmas factor) aktiviert (die Anwesenheit freier Calciumionen vorausgesetzt) - sowohl durch Faktor VIIa (im Komplex mit TF) als auch durch Faktor XIa (entstanden durch Thrombinwirkung auf den Gerinnungsfaktor XI). IXa bildet mit VIIIa auf Thrombozytenmembranen einen Komplex, der als Tenase bezeichnet wird, denn er aktiviert Faktor X (ten).

So kann Faktor Xa kombiniert mit seinem Cofaktor Va einen weiteren Komplex auf Blutplättechen bilden: die Prothrombinase. Das führt (wiederum die Anwesenheit von Ca⁺⁺ vorausgesetzt) zu einer explosiv gesteigerten Thrombinbildung auf aktivierten Thrombozyten - um drei Größenordnungen stärker als in der Initialphase.

Prothrombin (Faktor II) wird durch den Faktor Xa aktiviert (zusammen mit Faktor Va, Ca++ und Phospholipiden)

 

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Die entzündungsfördernden Wirkungen des Thrombins werden hauptsächlich ausgelöst über Protease-aktivierte Rezeptoren (PARs). Diese G-Protein gekoppelten Rezeptoren werden von Zielzellen (Endothel, dendritische Zellen, Monozyten, T-Lymphozyten u.a.) exprimiert und bei Thrombinanlagerung durch Abspaltung des extrazellulären Rezeptorteils aktiviert.

Das normalerweise nur an der Zellmembran-Innenseite eingelagerte und bei Verletzungen exponierte Membranmolekül Phosphatidylserin spielt eine mehrfache Rolle beim Gerinnungsvorgang:
 

Abbildung: Vitamine K und was sie für die Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren bedeuten
Nach einer Vorlage in Panini SR, Medical Biochemistry, 2nd ed. 2021 (Thieme)

Vitamin K gibt es in drei Formen: Epoxid, Phyllochinon und das gerinnungsaktive Vitamin-K-hydrochinon. Letzteres ist ein Cofaktor einer Carboxylase, die aus inaktiven Vorstufen des "Vitamin-K-Komplexes" die aktiven Faktoren II, VII, IX und X entstehen lässt. Die Bildung dieser Faktoren ist für den normalen Ablauf der Blutgerinnung unentbehrlich.
 
Cumarine hemmen zwei Reduktasen (R): Die Vitamin-K-epoxid-R (VKOR) und die Vitamin-K-chinon-R. Diese Enzyme sind notwendig, um aus Vit-K-Epoxid (das bei der Aktivierung von Gerinnungsfaktoren entsteht) und Vit-K-Phyllochinon Vitamin-K-hydrochinon entstehen zu lassen. Die verschiedenen Formen des Vitamin K durchlaufen einen enzymatisch gesteuerten Kreislauf

 

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 Abbildung: Thrombozyten-, Gerinnungs- und Fibrinolysesystem

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      Endothelialer Gewebeaktivator t-PA (tissue plasminogen activator), der an Fibrin gebunden besonders aktiv wird. Diese Serinprotease wird von Endothelzellen gebildet und verwandelt Plasminogen zur fibrinolytisch wirkenden Protease Plasmin

Rekombinanter tPA dient therapeutisch als Thrombolyse-Aktivator

      Streptokinase, ein Produkt von Streptokokken; es bildet einen Komplex mit Plasminogen, der weiteres Plasminogen aktiviert
 

      Kontaktaktivierte Faktoren der endogenen Gerinnungs-Vorphase (XIa, XIIa)

      Plasminogenaktivatoren aus Fibroblasten, Leukozyten und anderen Zellen

      Urokinase in den Nierentubuli (Urokinase beugt einer Gerinnung in den Harnwegen vor). 

Urokinase aktiviert Plasmin und löst Fibringerinnsel auf

Das entstandene Plasmin kann zahlreiche Plasmaproteine spalten - vor allem aber Fibrin in Blutgerinnseln. Plasminmangel führt zu Thromboseneigung.

Die Plasminaktivität wird gehemmt durch Antiplasmin und α₂-Makroglobulin (u.a. von Leber und Makrophagen synthetisierte Proteaseinhibitoren), welche die aktive Zone des Plasmins lahmlegen und das Enzym über Clearance-Rezeptoren aus dem Kreislauf entfernen; weiters durch Thrombin-aktivierbaren Fibrinolyseinhibitor (TAFI) und Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).

α₂-Antiplasmin (α₂-AP, Plasmininhibitor) ist ein Serin-Protease-Inhibitor und der wichtigste physiologische Plasmininhibitor; es kann im Kreislauf blitzartig freies Plasmin binden (es entsteht ein inaktiver Komplex). Ausgeprägter α₂-AP-Mangel (homozygoter Gendefekt; heterozygote Formen zeigen nur milde Blutungsneigung) bedingt schwere Blutungsneigung (ähnlich einer Hämophilie).

α2-Antiplasmin hemmt die Fibrinolyse

 

Zusammenfassend: Die Fibrinolyseaktivität wird auf mehreren Ebenen reguliert - teils unterstützt, teils gehemmt.

     Katecholamine und Bradykinin steigern den t-PA-Spiegel

     Serin-Protease-Inhibitoren (Serpine) senken den t-PA-Spiegel: Die Plasminogen-Aktivator-Inhibitoren PAI-1 (hauptsächlich aus Endothelzellen: Komplexiert mit t-PA) und PAI-2 (wird von der Plazenta gebildet und könnte das Thromboserisiko während der Schwangerschaft beeinflussen).
 

Endogene Faktoren in Fibrinolyse und Antikoagulation Nach Silverthorn, Human Physiology - an integrated approach, 4th ed. Pearson International 2007
Faktor	Quelle	Aktiviert oder freigesetzt in Antwort auf	Rolle bei Gerinnungshemmung oder Fibrinolyse	Weitere Rollen / Kommentare
Plasminogen und Plasmin	Leber Plasma	t-PA und Thrombin	Löst Fibrin und Fibrinogen auf	--
t-PA	Viele Gewebe	Plasmaspiegel steigt mit Stress und Protein C	Aktiviert Plasminogen	Rekombiniertes t-PA klinisch für Plättchenauflösung
Antithrombin III	Leber Plasma	--	Antikoagulans Blockiert Faktoren IX, X, XI, XII, Thrombin, Kallikrein	Verstärkt durch Heparin
Prostazyklin	Endothelzellen	--	Blockiert Plättchenaggregation	Vasodilatator

 
Rote (erythrozytenreiche) Thromben entstehen pathophysiologisch-klinisch in Venen unter Beteiligung des Gerinnungssystems, weiße (thrombozytäre) Thromben u.a. in Koronararterien durch Aktivierung von Blutplättchen. Daraus folgt, dass für die Behandlung bzw. Vorbeugung venöser Thrombosen Antikoagulantien zum Einsatz kommen, zur Prävention bzw. Therapie arterieller Thrombosen hingegen vor allem Inhibitoren der Thrombozytenfunktion.

Die Blutungszeit prüft das gesamte Hämostasesystem; Referenzzeiten zwischen 2 und 10 Minuten (methodenabhängig). Standardisiert nach Duke: Lanzettenstich am Rand des Ohrläppchens, auftretende Blutstropfen alle 15 Sekunden mit Zellstoff entfernen, bis die Blutung steht (Normalbereich 2-5 Minuten).

Die Gerinnungszeit (Blutstropfen in Glasröhrchen; Referenzbereiche zwischen 6 und 15 Minuten) prüft das gesamte Gerinnungssystem.

Der Quick-test (Prothrombinzeit) prüft die vom Gewebefaktor abhängige ("extrinsische") Gerinnung (~14 Sekunden), die partielle Thromboplastinzeit (PTT) testet die von Kollagenkontakt und HMWK abhängige ("intrinsische") Gerinnung (~30 Sekunden):

 


Bei Thrombopathien ist die Plättchenwirkung durch Funktionsstörungen oder herabgesetzte Plättchenzahl herabgesetzt. Plättchenmangel (Thrombo(zyto)penie) führt zu spontaner Petechienbildung und verlängerter Blutungszeit, wenn die Plättchenzahl unter 30.000/µl gesunken ist (Normalzahl 150-440 Tausend / µl).

Plättchen-Funktionsstörungen (Thrombasthenien) bewirken erhöhte Blutungsbereitschaft und verminderte Thromboseneigung. Die Plättchenaktivierung kann auch medikamentös gehemmt werden, z.B. mittels Acetylsalizylat (Aspirin).

Störungen der Gefäßfunktion (Angiopathien), wie sie z.B. infolge chronischen Vitamin C-Mangels auftreten, äußern sich in einer Neigung zu punktförmigen Blutungen (Petechien ), die auch für Plättchenfunktionsstörungen charakteristisch sind.

     Verbrauchskoagulopathie bedeutet, dass es bei disseminierter intravaskulärer Koagulation zu einem Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und dadurch (systemisch) zu Senkung der Gerinnungsaktivität kommt. Verursacht wird dies z.B. durch Sepsis, multiple Traumen, oder auch vorzeitige Plazentarablösung: Thromben treten an verschiedenen Stellen des Körpers auf, es kommt zu Einschränkungen der Durchblutung, ischämiebedingten Funktionseinbußen und massiven Gerinnungsstörungen.

Der häufigste Gerinnungsdefekt ist das Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom, bei dem der vWF gering bis gar nicht ausgebildet ist und ein Faktor-VIII-Mengel besteht. Dadurch ist sowohl das primäre (Thrombozytenadhäsion) als auch sekundäre (Gerinnung) Hämostasesystem beeinträchtigt. Bei stark erhöhter Blutungsneigung werden vWF-Konzentrate infundiert.

Bei Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (Mangel an Faktor VIII und vWF) sind Blutungszeit und PTT verlängert

Krankheiten, die durch erhöhte Blutungsneigung gekennzeichnet sind, werden als hämorrhagische Diathesen bezeichnet, Gerinnungsstörungen als Koagulopathien. Gendefekte können die normale Synthese von Gerinnungsfaktoren verhindern. Bluterkrankheiten bezeichnet man als Hämophilien. Bei der am häufigsten auftretenden Form, der Hämophilie A, besteht ein Mangel an Faktor VIII; unzureichende Bildung des Faktors IX bedingt die Hämophilie B.
Schwere Hämophilieformen führen zu spontanen Blutungen in Haut, Gelenke und lockeres Bindegewebe. Infusion von Plasmafraktionen mit hohem Anteil an fehlenden Gerinnungsfaktoren bremst die Blutungen. Ohne Behandlung können tödliche Komplikationen auftreten.

     Eine Thrombose liegt vor, wenn sich an den Gefäßwänden Zellaggregate und Gerinnsel ausbilden. Diese engen den Blutstrom ein oder verlegen das Gefäß. Thrombenbildung wird gefördert durch langsame Blutströmung (Bettlägrigkeit, Immobilisierung - "economy class syndrome"), erhöhte Gerinnungsneigung (z.B. gestörte Fibrinolyse), Bluteindickung (z.B. "Blutdoping") und Gefäßveränderungen (z.B. Atheromatose).

Thrombosierte Venen werden leicht entzündlich verändert (Thrombophlebitis) und sind gut erkennbar, wenn sie oberflächlich liegen. Tiefliegende Thrombosen (Oberschenkel-, Beckenvenen) können szintigraphisch nachgewiesen werden (Injektion mit radioaktiv markiertem Fibrin). Lösen sich Thromben ab, werden sie mit dem Blutstrom weitergetragen und embolisieren Gefäßaufzweigungen - venöse Thromben gelangen in die Lunge, arterielle in stromabwärts gelegene Organe.

Bei Thrombozytopathien liegt eine Störung des Plättchen-Stoffwechsels vor. Bei der Glanzmann-Thrombasthenie ist das Glykoprotein IIb/IIIa (s. oben) defekt; beim Bernard-Soulier-Syndrom fehlt der Glykoproteinkomplex Ib/V/IX.

     Gerinnungshemmung wird klinisch vor allem (akut) mittels Heparin und (über längere Zeit) mit Vitamin-K-Antagonisten (Cumarinderivaten) bewirkt. Auch Hirudin - ein Gemisch von Peptiden im Speichel des Blutegels - kann zum Einsatz kommen.

Blutproben / Blutkonserven können durch Stoffe ungerinnbar gemacht werden, welche Calciumionen komplex binden (Chelatoren) und dadurch ihre Wirksamkeit aus dem Gerinnungsmechanismus entfernen (EDTA = Ethylendiamintetraacetat, Citrat, Oxalat).

Das System der Hämostase / Koagulation / Thrombenbildung balanciert pro- und antikoagulatorische sowie pro- und antifibrinolytische Komponenten. Der Großteil der Vorgänge erfolgt auf der Oberfläche von Endothelzellen und Thrombozyten. Endotheliale Faktoren hemmen das Aneinanderlagern von Blutplättchen und die Gerinnung und fördern die Lyse von Thromben (gerinnungshemmende Proteasen, Prostazyklin, NO, Adenosin, TFPI). Endothel (von Willebrand-Faktor vWF, Prostazyklin, Plasminogenaktivator t-PA) und Gefäßmuskulatur liefern die Gefäßkomponente, Thrombozyten (Vernetzung, Gerinnungsfaktoren, Ca++) die Plättchenkomponente, Koagulation und Fibrinolyse die Gerinnungskomponente der Hämostase         Hämostase erfolgt binnen Sekunden (Vasokonstriktion, Plättchenaggregation) bis Minuten (Bildung eines Fibrinnetzes). Thromboxan A2 wirkt vasokonstriktorisch. Bei Endothelschäden verbindet vWF Kollagenfasern mit Thrombozyten. Nach Kontakt mit verletztem Endothel aggregieren die Plättchen, freigesetztes Serotonin bindet an plättcheneigene 5-HT2A-Rezeptoren. Das beschleunigt die Aggregation, der Plättchenthrombus verfestigt sich (Prostazyklin wirkt aggregationshemmend). Serotonin, Adrenalin, Ca++ aus aktivierten Thrombozyten bewirken lokale Vasokonstriktion, diese unterstützt Blutstillung und Defektheilung. Thrombopoetin (Leber, Niere, Knochenmark) regt die Bildung von Plättchen an; diese werden nach 8-10 Tagen im Kreislauf vor allem in der Milz abgebaut. Angeregte Bildung (Blutverlust) oder Entfernung der Milz kann ihre Zahl von 0,15-0,30 auf ~1 Mio/µl steigern. Zur stabilen Anhaftung von Thrombozyten ist die Aktivierung des Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorkomplexes erforderlich. Thrombozytopenie ist eine verminderte Plättchenzahl, bis ~30 Tausend/µl tritt keine Blutungsneigung auf (funktionelle Reserve), darunter petechiale Blutungen, unter 10 Tausend/µl Spontanblutungen. Thrombozytopenie verlängert die Blutungszeit; INR, PTT und Quickwert sind normal. Thrombozyten wirken direkt antimikrobiell, setzen entzündungsfördernde, chemotaktische und Wachstumsfaktoren frei, was Leukozyten anlockt und aktiviert         Die vollständige Gerinnung erfordert eine mindestens so große Menge an Faktoren (meist mit römischen Ziffern bezeichnet, die aktivierte Form mit “a”), wie im betreffenden Volumen Blut enthalten ist. Sie beginnt mit der Aktivierung der Vorphase, was auf zwei Wegen erfolgen kann - durch das “intrinsische” und “extrinsische” System. Ersteres beginnt mit der Aktivierung von Thrombozyten und F.XII (Hageman-Faktor) an verletzten Oberflächen, dann werden die Faktoren XI, IX und VIII aktiviert. Faktor VIII wird unterstützt durch den vWF. Das extrinsische System zündet bei Verletzung durch freigesetzte Zellstrukturen und Thromboplastin (Gewebefaktor), hier wirkt der Faktor VII (Prokonvertin). Die Systeme münden in eine gemeinsame Endstrecke, in welche die Faktoren X (Stuart-Prower-Faktor) und V (Proaccelerin) eingeschaltet sind. Die Anwesenheit freier Ca++ ist notwendig (Zugabe von Citrat, Oxalat, EDTA macht Blutproben ungerinnbar). Die Reaktionskaskaden bilden innerhalb weniger Minuten einen Prothrombinaktivator - dieser wandelt Prothrombin (F.II) in Thrombin um. Vitamin K ist erforderlich für die Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X ("Prothrombinkomplex"). Fibrinogen (F.I, ~3 g/l) wird durch Gerinnungs- und Plättchenfaktoren zu Fibrin, dieses bildet ein Koagulum, das durch F.XIII  (Laki-Lorand-Faktor) stabilisiert und durch Retraktin zu einem widerstandsfähigen Netz wird; dabei tritt Serum aus         Zu Gerinnungshemmern zählen Antithrombin III (AT III), es bildet stabile Komplexe mit IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, baut Thrombin (IIa) ab und aktiviert an Endothelzellen die Synthese von Plasminogenaktivator (tPA). Heparine (aus Mastzellen, basophilen Granulozyten) beschleunigen seine Wirksamkeit um den Faktor 1000. Protein C wirkt gerinnungshemmend, fibrinolytisch und entzündungshemmend, es bremst zusammen mit Protein S die Bildung von Thrombin durch Abbau aktiven F.V und F.VIII. Die Lunge ist eine wichtige Filterstation, sie fängt Thromben, Fett- und Luftblasen auf und verhindert ihre Passage in den arteriellen Kreislauf, wo sie zu Embolisierung führen können         Die Fibrinolyse wird synchron mit der Blutgerinnung aktiviert, ihr Wirkungseintritt ist verzögert. Plasmin wird durch zahlreiche Aktivatoren (endothelial, leukozytär, Urokinase) aus Plasminogen freigesetzt und löst Thromben auf, indem es Fibrin und andere Gerinnungsfaktoren abbaut. Freie Plasminmoleküle werden im Blut inaktiviert, die fibrinolytische Aktivität bleibt auf Stellen begrenzt, wo sich ein Thrombus gebildet hat - sie ist regional unterschiedlich (endothelabhängig): Balance zwischen koagulatorischen und antikoagulatorischen Effekten u.a. durch Freisetzung eines Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI) mit prokoagulatorischer Wirkung. α2-Antiplasmin hemmt die Fibrinolyse         Die Blutungszeit prüft das gesamte Hämostasesystem (2-10 Minuten, methodenabhängig), die Gerinnungszeit (6-15 Minuten) das gesamte Gerinnungssystem, der Quick-test (Prothrombinzeit) das extrinsische (~14 Sekunden), die partielle Thromboplastinzeit (PTT) das intrinsische System (~30 Sekunden). Das extrinsische Systems wird über den INR-Wert (International Normalized Ratio: gemessen / normal) quantifiziert: Normalerweise 1,0. Thrombelastometer registrieren Stärke und zeitlichen Ablauf der Viskositätsveränderung einer gerinnungsaktivierten Blutprobe (→Thrombelastogramm). Gerinnungshemmung erfolgt mittels Heparin (Sofortwirkung) und (über längere Zeit) Vitamin-K-Antagonisten (Cumarinderivaten)

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