Transport im kardiovaskulären System (Kreislauf, Blut, Lymphe)

Hämostase, Blutgerinnung, Fibrinolyse


 
© H. Hinghofer-Szalkay

Fibrin, Fibronektin: fibra = Faser; nexus = Verknüpfung
Hämorrhagische Diathese: αἱμορραγία = Rissblutung (αἷμα = Blut, ραγάδα = Einreißung), διάθεσις = Zustand, Anordnung
Hageman-Faktor: Name eines Patienten (John Hageman)
Heparin: ἧπαρ = Leber
Hirudin: hirudo medicinalis = Blutegel
Megakaryozyt: μέγα = groß, κάρυον = Kern,
κύτος = Gefäß (Zelle)
Petechie: von lat. petigo ‘Schorf’
Quick-Wert: Armand Quick
Thrombin, Thrombus: θρόμβος = Pfropf, Klumpen
von Willebrand-Faktor: Erik A. von Willebrand


Bedingt durch Zustand und Eigenschaften der Gefäßwände, werden im Blut gerinnungshemmende (antithrombotische) und -fördernde (prothrombotische) Mechanismen aktiviert bzw. gehemmt. Auf diese Weise soll das Blut einerseits (im Normalbetrieb) fließfähig bleiben, andererseits sollen allfällige Schadstellen möglichst rasch verschlossen werden (Blutstillung).

Hauptakteure dieses fein abgestimmten, komplexen Systems sind Endothelzellen, Thrombozyten und plasmatische Faktoren der Gerinnung, sowie die Fibrinolyse.

Tritt eine Verletzung auf, gelangen Mechanismen in Aktion, um den Blutverlust gering zu halten und zu stoppen. Zuerst kontrahieren sich Gefäße im betroffenen Gebiet, was die Blutung mindert; verletzte Zellen fixieren und aktivieren Thrombozyten, die sich aneinanderhaften (Plättchen- oder weißer Thrombus, beginnende Gefäßabdichtung) und zusammen mit der Gefäßwand das Gerinnungssystem aktivieren.

In der Folge polymerisiert und vernetzt Fibrin (Vorstufe Fibrinogen: Faktor I). Im Fibrinnetz verfangen sich Blutkörperchen - hauptsächlich Erythrozyten (Gerinnungs- oder roter Thrombus) - und helfen bei der Abdichtung des Gerinnsels. Innerhalb weniger Minuten steht mit etwas Glück die Blutung (Hämostase). Das Gerinnsel zieht sich schließlich zusammen (Retraktion).

Unter dem Schutz dieser Abdichtung läuft die Wiederherstellung der Strukturen - die Wunde schließt sich, das Gewebe wird entweder vollständig (restitutio ad integrum) oder unter Zurückbleiben einer Narbe repariert. Das überflüssig gewordene Fibringerinnsel wird durch den Vorgang der Fibrinolyse abgebaut: Die Serumprotease Plasmin wird durch Plasminaktivatoren freigesetzt und baut das Fibringerüst wieder ab.

Plasminaktivatoren werden ihrerseits gehemmt, z.B. durch den endothelialen Plasminogenaktivator-Inhibitor. Der gesamte Mechanismus von Gerinnung und Fibrinolyse ist mehrfach auf sich selbst rückgekoppelt - ein Zeichen der Feinkontrolle, der dieses lebenswichtige System unterliegt.


Anti- vs. prothrombotische Eigenschaften  Blutstillung Thrombozyten Gerinnungssystem Fibrinolyse Testung des Hämostasesystems


>Abbildung: Thrombozyten und Fibrin als Hauptkomponenten der Blutstillung
Nach Engelmann B, Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nat Rev Immunol. 2013; 13: 34-45

Spezifische Oberflächenrezeptoren auf der Oberfläche von Thrombozyten (Blutplättchen) - z.B. Glykoprotein Ib - können diese aktivieren. Sie erkennen verletzungsbedingt exponierte subendotheliale Bindungsstellen, z.B. den von-Willebrand-Faktor (vWF). Die Gerinnung erfolgt über stufenweise Aktivierung von Serin-Proteasen und Kofaktoren im Blut

Die rheologischen Eigenschaften des Blutes  bestimmen

      seine Fließfähigkeit einerseits (je dünnflüssiger das Blut, desto besser für Transport und kapillären Austausch), und

      die Option zur Abdichtung verletzter Gefäße andererseits (hohe Viskosität minimiert den Blutverlust an undichten Stellen - näheres zur Blutviskosität s. dort).

Das komplexe System der Blutstillung (=Hämostase) ist mehrfach abgesichert in dem Sinne, dass

  Blut normalerweise nicht gerinnt und frei strömen kann (andernfalls Thrombosegefahr ),

  Blutungen jedoch rasch gestillt werden können (andernfalls Blutverlust und Schockgefahr).
 
Drei Komponenten spielen bei der Blutstillung zusammen:

  Das Endothel (es bildet Faktoren wie den von Willebrand-Faktor, Prostazyklin und den gewebespezifischen Plasminogenaktivator t-PA): Gefäßkomponente

  Thrombozyten (sie sezernieren Stoffe für Plättchenaktivierung und Quervernetzung, Gerinnungsfaktoren, Kalziumionen): Plättchenkomponente

  Das Koagulations- und Fibrinolysesystem (inkludiert gerinnungsfördernde und -hemmende sowie fibrinolysefördernde und -hemmende Substanzen): Gerinnungskomponente


<Abbildung: Erythrozyten in Fibrinnetz
Nach Gettyimages


Der Großteil der Vorgänge, die Gerinnung steuern, induzieren und hemmen, spielt sich auf der Oberfläche von Endothelzellen und Thrombozyten ab. Auch die subendotheliale Matrix (Basalmembran) spielt eine wichtige Rolle - sie wird bei Gefäßwanddefekten freigelegt, Thrombozyten haften mittels spezieller Rezeptoren an sie an und werden dadurch aktiviert ("weißer" Thrombus).

Hat sich dann (aus zunächst löslichen Gerinnungsfaktoren) ein Gerinnsel gebildet, verfangen sich darin auch Erythrozyten und helfen durch ihr schieres Volumen bei der Abdichtung der Wundstelle ("roter" Thrombus, <Abbildung).


Die Ausgewogenheit und Verlässlichkeit dieses Systems ist lebenswichtig (sowohl Hämorrhagie und Hypovolämie als auch Thrombosen und Gefäßverschlüsse bergen das Risiko eines Kreislaufversagens).





>Abbildung: Gerinnunshemmende (antithrombotische) Aktivitäten des Endothels
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

NO, Stickstoffmonoxid    t-PA, Gewebe-Plasminogenaktivator

Für beide Komponenten - anti- wie prothrombotische Aktivität - spielt das Gefäßendothel eine wichtige Rolle:

      Antithrombotisch (>Abbildung): Normalerweise produzieren Endothelzellen Faktoren, die das Aneinanderlagern von Blutplättchen und die Gerinnungsaktivität hemmen, sowie die Auflösung (Lyse) allfälliger Thromben befördern. Eine intakte Endothelschicht verhindert, dass Plättchen mit dem unter ihr liegenden Bindegewebe (Basalmembran, Kollagenfasern etc) in Berührung kommen.

Außerdem hemmen NO und PGI2 die Thrombozytenaktivierung (und wirken gefäßerweiternd), ihre Bildung wird durch Thrombin, Zytokine und andere Faktoren angeregt, die während des Gerinnungsvorgangs entstehen (Schutzmechanismus). Darüber hinaus synthetisieren Endothelzellen Adenosindiphosphatase, diese baut ADP ab (ADP wirkt plättchenanregend).

Diese Wirkungen werden durch zusätzliche endotheliale Faktoren beeinflusst: Membranassoziierte heparinähnliche Moleküle verstärken die Inaktivierung von Thrombin und anderen Gerinnungsfaktoren; Thrombomodulin bindet Thrombin und verwandelt es in ein Antikoagulant, das Protein C aktiviert und dadurch die Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa wirkungslos macht; Protein S ist ein Kofaktor des Protein C; und das membranale TFPI (Tissue factor pathway inhibitor)
unterbindet die Faktor VIIa- und Xa- Aktivität.

Schließlich hat das Endothel fibrinolytische Aktivität: Endotheliales t-PA ist der wichtigste
Plasminogenaktivator und spaltet - über Plasmin - Fibrin in allenfalls vorhandenen Gerinnseln.
 

<Abbildung:
Gerinnunsfördernde (prothrombotsche) Aktivitäten des Endothels
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

vWF, von Willebrand-Faktor

      Prothrombotisch (<Abbildung): Während ungestörtes Endothel alles tut, um Gerinnungsvorgänge zu vermeiden (und Thromben abzubauen), ändert sich das Bild bei

     Entzündungen oder

     Verletzungen:

In diesem Fall tritt ein thrombusfördernder Zustand auf. Auch dieser wirkt sich auf Blutplättchen, Gerinnungs- und Fibrinolysesystem aus:

Thrombozyten lagern sich - insbesondere über Vermittlung des aus den Endothelzellen stammenden von Willebrand-Faktors (s. weiter unten) - an bloßstehende Matrixelemente (Basalmembran, Kollagenfasern) der verletzten Stelle an und aggregieren.

Zytokine (wie IL-1) und bakterielle Endotoxine veranlassen Endothelzellen zur Produktion von Gewebefaktor - dies stößt die extrinsische Gerinnungskaskade an - und zur Verstärkung der Wirkung der Gerinnungsfaktoren IXa und Xa.

Weiters sezernieren stimulierte Endothelzellen Inhibitoren des Plasminogenaktivators (PAIs: Plasminogen activator inhibitors), was die Fibrinolyse limitiert und Thrombenbildung fördert.


Während also unbeschadetes Endothel Plättchenaktivierung und Gerinnung unterbindet und die Fibrinolyse fördert, dreht sich dieses Muster bei traumatischen oder inflammatorischen Einflüssen in das Gegenteil um: Thrombozyten und Gerinnung werden angeregt, die Fibrinolyse erschwert.
 
Regulation des Prostazyklin-Thromboxan-Systems. Dabei spielt auch die Art der Umwandlung von Arachidonsäure eine Rolle: Zyklooxygenase (COX) bildet aus diesem Membranbestandteil Prostaglandin H2 (PGH2). Hier trennen sich die Wege:

Während in der Membran von Endothelzellen daraus kontinuierlich Prostazyklin (PGI2) entsteht, bilden aktivierte Thrombozyten mittels Thromboxan-Synthase daraus Thromboxan (TXA2). Auf diese Weise bewirken intakte Endothelzellen Vasodilatation und hemmen die Plättchenaggregation (über Prostazyklinrezeptoren in der Plättchenmembran); umgekehrt bewirken alarmierte Thrombozyten Vasokonstriktion und die Aneinanderlagerung von Thrombozyten.

Azetylsalizylsäure hemmt die Zyklooxygenase (COX) und damit die Bildung sowohl von Prostazyklin als auch Thromboxan. Nachdem Endothelzellen innerhalb von Stunden neue COX (und damit Prostazyklin) bilden können, Thrombozyten aber keine DNA als Vorlage haben und damit erst neu gebildete Plättchen wieder Thromboxan synthetisieren, ist die Gerinnungsaktivität des Blutes durch Azetylsalizylsäure (Aspirin®) für mehrere Tage herabgesetzt.
 
  Über Veränderungen des Gerinnungssystems in der Schwangerschaft s. dort.





>Abbildung: Aktivierung und Ablauf der Blutstillung an einem verletzten Blutgefäß
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Endotheline sind Peptide, die von verletzten Endothelzellen freigesetzt werden und vasokonstriktorisch wirken
Blutstillung (Hämostase; >Abbildung) ist das Beenden von Blutverlust aus verletzten Gefäßen. Sie spielt sich kaskadenförmig und in unterschiedlichen Zeitbereichen ab:

  Sekunden: Zusammenziehung verletzter Gefäße (Vasokonstriktion), Aneinanderlagerung (Aggregation) und Verschmelzung von Thrombozyten: Primäre Hämostase
 
 Minuten: Bildung eines Netzes aus Fibrinfäden durch die Blutgerinnung: Sekundäre Hämostase
  
  Tage bis Wochen: Rekonstruktion und Wundheilung. Das Blutgerinnsel (coagulum) wird durch Fibrinolyse wieder aufgelöst, sobald es nicht mehr zur Abdichtung benötigt wird. Unter der Wirkung verschiedener Zytokine und Kontaktmechanismen wachsen Zellen vor, decken die Wunde ab und organisieren das Gewebe neu

Am Ende der Wundheilung kann vollständige Wiederherstellung des Gewebemusters (restitutio ad integrum) stehen, oder es verbleibt eine Narbe.

Die Mechanismen der Blutstillung sind miteinander verknüpft und werden als Gefäß-, Plättchen- und Gerinnungskomponente bezeichnet:

  Beitrag der Blutgefäße (Gefäßkomponente)

Verletzung führt für ≈1 Minute zu lokaler Vasokonstriktion. Faktoren aus aktivierten Thrombozyten (Serotonin, Adrenalin, Ca++ aus dense bodies) lösen die Kontraktion glatter Muskelzellen der Gefäßwand aus. Diese lokale Vasokonstriktion (Reparatur-Ischämie) unterstützt die Blutstillung und Defektheilung.

Werden Arterien eröffnet, neigen diese zu Kontraktion und "Zusammenrollen" der Wundränder. Verringerter Blutfluss erleichtert die Organisation eines - zunächst labilen - Plättchenthrombus. Bei größeren Arterien spült das Blut Thromben und Gerinnsel wieder weiter, die Organisation eines Thrombus kann nicht stattfinden, und Kompression der Arterie oberhalb des Defekts ist als Notfallmaßnahme nötig.
 


  
<Abbildung: Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten an verletzter Gefäßwand
Nach: Hierholzer / Schmidt, Pathophysiologie des Menschen. VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim 1991

Beteiligt sind

   
die Glykoproteine Ib (komplexiert mit Glykoprotein IX)

   
IIb / IIIa (Rezeptor für Fibrinogen und vWF, beteiligt sich an der Plättchenaktivierung)

   
IV (integrales Membranprotein, bindet u.a. Kollagen und Thrombospondin) und

   
IX (in der Membran der Thrombozyten, komplexiert mit GP Ib, was einen vWF-Rezeptor ergibt), weiters

   
der von Willebrand-Faktor (vWF), gebildet von Endothelzellen, Thrombozyten (α-Granula), Megakaryozyten u.a., bindet bei Verletzung an Kollagen

   
Fibrinogen,

   
Fibronektin (FN - Glykoprotein der extrazellulären Matrix, außer an der Blutgerinnung auch an Gewebsreparatur, Embryogenese, Zellmigration und -adhäsion beteiligt),

   
Thrombospondine (TSP - multifunktionale Proteine; TSP1 wurde erstmals aus Thrombozyten isoliert und kann an Fibrinogen, Fibronektin, Kollagen u.a. binden

  Beitrag der Thrombozyten (Plättchenkomponente)


>Abbildung: aktiviertes Blutplättchen
Nach einer Abbildung in SciencePhotoLibrary


  Thrombozyten im Vollblut
≈ 200.000 - 350.000 / µl

Männer:
16-30 Jahre ≈0,21-0,37 x 106/µl;   31-45 Jahre 0,20-0,36 x 106/µl;   46-60 Jahre 0,19-0,37 x 106/µl;   >60 Jahre 0,18-0,36 x 106/µl

Frauen:
16-30 Jahre ≈0,22-0,41 x 106/µl;   31-45 Jahre 0,21-0,38 x 106/µl;   46-60 Jahre 0,20-0,38 x 106/µl;   >60 Jahre 0,19-0,37 x 106/µl

Blutplättchen sind Fragmente aus Megakaryozyten im Knochenmark. Ihre Bildung wird durch Thrombopoetin angeregt, einem Glykoprotein, das vor allem in Leber (Hepatozyten, Endothelzellen; angeregt durch IL-6) und Niere (proximale Tubuluszellen) gebildet wird, etwas auch vom Knochenmark. Unter seiner Wirkung schnüren Megakaryozyten Thrombozyten ab.



Negative Rückkopplung: Thrombozyten binden über Membranrezeptoren im Blut zirkulierendes Thrombopoetin. Auf diese Weise steuert die Thrombozytenzahl den Thrombopoetinspiegel (das Hormon wird vom Effektor direkt reguliert, ein unüblicher Mechanismus):

  Niedrige Plättchenzahl → mehr freies Thrombopoetin → stärkere Einwirkung des Hormons auf Megakaryozyten, verstärkte Plättchenabschnürung

  Hohe Plättchenzahl → weniger freies Thrombopoetin → geringere Wirkung am Megakaryozytenpool, geringere Thrombozytenbildung


<Abbildung: Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Der von Willebrand-Faktor haftet über den Plättchenrezeptor GpIb (Gp = Glykoprotein) Thrombozyten an freigelegtes Kollagen an. Fibrinogen verbindet Thrombozyten über GpIIb-IIIa-Rezeptoren verschiedener Plättchen und vermittelt so Aggregation

Bernard-Soulier-Syndrom (Hämorrhagische Thrombozytendystrophie): Seltene Thrombozytopathie durch Fehlfunktion des Glykoprotein-Ib-V-IX-Komplexes

Glanzmann-Thrombasthenie: Seltene hereditäre Thrombozytopathie infolge Gendefekt für GPIIb oder GPIIIa
(VonWillebrand-Krankheit: Erblicher Mangel des vWF stört bei Hunden die Blutgerinnung)


Aufgrund des Endotheldefekts kommen die Plättchen mit Komponenten der extrazellulären Matrix sowie dem adhäsiven von Willebrand-Faktor (vWF) in Berührung (<Abbildung). Dieser bildet eine Brücke zwischen Rezeptoren auf der Plättchenoberfläche (z.B. für GpIb - Glykoprotein Ib) und subendothelialen Kollagenfasern. Dadurch sind sie in der Lage, sich trotz der hohen Scherkräfte des strömenden Blutes am Untergrund festzuhaften (platelet adhesion).

Sie verformen sich (shape change:
Pseudopodienbildung - hoher Aktingehalt), sezernieren innerhalb von Sekunden ihren Inhalt (release reaction) und aggregieren (intensiv gefördert durch ADP), wobei sie Pseudopodien ausbilden, gegenseitig verschmelzen und einen blutstillenden Plättchenthrombus bilden.

Es kommt zu Konformationsänderungen der Plättchenmembran - negativ geladene Phospholipide erscheinen an der Oberfläche, binden Ca++ und stellen Anlagerungszonen für die Bildung von Gerinnunsfaktor-Komplexen dar. Der Plättchenrezeptor Glykoprotein IIb/IIIa verbindet sich mit von Willebrand-Faktor und Fibronektin (primäre Abdichtung der Wundstelle).
  Zur stabilen Anhaftung von Thrombozyten an der Matrix ist die Aktivierung des Glykoproteins IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) erforderlich. Dies erfolgt durch verschiedene Faktoren, vor allem

  lösliche Mediatoren wie Adenosindiphosphat (wird exozytotisch freigesetzt und aktiviert purinerge Rezeptoren), Thromboxan (wird synthetisiert / freigesetzt und aktiviert Thromboxanrezeptoren), Thrombin

  Kollagen und andere Bestandlteile der extrazellulären Matrix

  Scherkräfte und andere mechanische Faktoren (diese beeinflussen die relative Bedeutung von vWF bzw. Fibrinogen für die Stabilität der Thrombozytenadhäsion).
 
Die Aggregation der Plättchen wird unterstützt durch das Phospholipid Plättchenaktivierender Faktor (PAF,
Platelet activating factor) sowie Thromboxan A2 (das auch gefäßverengend wirkt). Der Inhalt der Granula wird freigesetzt:

  α-Granula tragen das Adhäsionsmolekül P-Selektin in ihrer Membran und enthalten Gerinnungsfaktoren (Fibrinogen, Fibronektin, Faktor V, Faktor VIII), Plättchenfaktor 4 (ein heparinbindendes Chemokin), PDGF, TGF-ß

  δ-Granula (dense bodies) enthalten Ca++-Ionen, ATP / ADP, Serotonin, Noradrenalin
 
Die freigesetzten Mediatoren wirken gefäßkonstringierend, stabilisieren den Plättchenthrombus und unterstützen den Gerinnungsvorgang. Kollagen, Thrombin, Adrenalin, Thromboxan (Aspirin hemmt die Thromboxansynthese, was die Gerinnungsaktivität senkt), ADP u.a. aktivieren Rezeptoren in der Thrombozytenmembran.

Die Plättchenagtgregation wird u.a. vom Sympathikus beeinflusst: Aktivierung von α2- und Thromboxan
rezeptoren (TXA2) fördert, solche von ß2-Rezeptoren hemmt sie. Aggregationshemmend wirkt ferner Prostazyklin (PGI2) über Aktivierung der Adenylatzyklase und cAMP-Anreicherung (diese kann z.B. durch Dipyridamol potenziert werden: Es hemmt Phosphodiesterasen) sowie NO (hemmt die Einlagerung von GPIIb/IIIa).

Der Aggregationsprozess wird durch Kontraktion der Plättchen vervollständigt, vermittelt durch deren Zytoskelett. Dieses sekundäre Gerinnsel dichtet die Wundstelle endgültig ab, assistiert von Fibrin, das sich wie ein (sich ebenfalls kontrahierendes) Netz über den Plättchenthrombus legt. Leukozyten verfestigen die Abdichtung, indem sie einerseits an den Plättchenthrombus, andererseits an Endothelzellen
binden; weiters beteiligen sie sich an Entzündungsvorgängen, die sich infolge der Verletzung einstellen. Erythrozyten, die sich in diesem Netzwerk verfangen, dichten den Thrombus weiter ab.





>Abbildung: Thrombozyten und Leukozyten kooperieren in der angeborenen Abwehr

Nach: Mantovani A, Garianda C. Platelet-macrophage partnership in innate immunity and inflammation. Nature Immunology 2013; 14: 768–70

DC, dendritische Zelle     NETs, neutrophil extracellular traps (s. Text)

Plättchen und Immunabwehr: Blutplättchen spielen auch eine Rolle für die immunologische Abwehr: Sie haben direkte antimikrobielle Wirkung, indem sie Bakterien aufnehmen bzw. antimikrobielle Stoffe bilden (>Abbildung). Sie setzen entzündungsfördernde, chemotaktische und Wachstumsfaktoren frei, was Leukozyten anlockt und aktiviert. Stoffe, die während der Blutgerinnung entstehen (wie Thrombin) aktivieren weiße Blutkörperchen, was wiederum die Bildung von Zytokinen anregt.

Plättchen unterstützen Leukozyten bei der Bildung von
Neutrophil extracellular traps (NETs) - das sind Netzwerke extrazellulärer Fasern, hauptsächlich aus Neutrophilen-DNS, aber auch Serinproteasen aufgebaut, die an Erreger binden. Die Folge ist das "Einfangen" und Unschädlichmachen der Pathogene, verbunden mit der Bildung eines Thrombus - NETs haben auch prothrombotische Wirkung.

Plättchen interagieren auch mit dendtitischen Zellen, was adaptive Abwehrvorgänge - inklusive Antigenpräsentation - unterstützt; sowie mit Makrophagen und Kupffer'schen Sternzellen, dies stärkt wiederum die Phagozytose.


Thrombozyten haben eine Lebensdauer von 7-10 Tagen. Verschiedene Pharmaka, wie Aspirin (Azetylsalizylsäure), schwächen die Plättchenfunktion; Aspirin kann Gerinnselbildungen in den Gefäßen vorbeugen, auf nüchternen Magen genommen allerdings auch Blutungen der Magenschleimhaut auslösen.





  Plasmatisches Gerinnungssystem (Gerinnungskomponente)
 


<Abbildung: Thrombozyten-, Gerinnungs- und Fibrinolysesystem
Nach einer Vorlage in Praktische Physiologie

I = Fibrinogen    II = Prothrombin    V = Proaccelerin    VII = Proconvertin    VIII = antihämophiler Faktor A     IX = Christmas-Faktor (antihämophiler Faktor B)    X = Stuart-Prower-Faktor    XI = PTA (Plasma- Thromboplastin- Antezedent)    XII = Hageman-Faktor    XIII = FSF (fibrinstabilisierender Faktor)

AT III = Antithrombin II    Fi = unlösliches Fibrin    Fs = lösliches Fibrin    H = Heparin

Fibrinolyse s. weiter unten

Aktivierte Gerinnungs- und Plättchenfaktoren lassen aus Fibrinogen Fibrin entstehen. Dieses bildet ein - zunächst labiles - Netzwerk, das durch den fibrinstabilisierenden Faktor (Faktor XIII) und Retraktion (Zusammenziehung des Gerinnsels) zu einem widerstandsfähigen Netz wird; dabei tritt Serum aus dem sich kontrahierenden Gerinnsel aus.
  Blutserum ist kaum gerinnungsaktiv ("ungerinnbares Blutplasma")

  Fibrinogen (Blutplasma)
≈3 g/l (1,6-4,0 g/l) 


Die meisten Gerinnungsfaktoren werden mit römischen Ziffern bezeichnet, ihre aktivierte Form mit “a” gekennzeichnet - z.B. F II = Prothrombin, F IIa = Thrombin. Einige Gerinnungsfaktoren wurden
nach den Patienten benannt, bei denen ein Mangel am betreffenden Faktor erstmals beschrieben wurde.
  Die vollständige Gerinnung von 1 ml Blut erfordert eine mindestens so große Menge an Faktoren, wie in dieser Menge Blut enthalten ist (2 µg F VIII, 20 µg F X, 150 µg Prothrombin, ≈2,5 mg Fibrinogen).
 
Die Blutgerinnung beginnt mit der Aktivierung der Vorphase, was auf zwei Wegen erfolgen kann, nämlich durch das “intrinsische” und “extrinsische” System:

 Das intrinsische (endogene, intravasale) System beginnt mit der Aktivierung von Thrombozyten und Faktor XII (Hageman-Faktor ) an verletzten Gefäßen. Dann werden die Faktoren XI, IX und VIII aktiviert. Faktor VIII wird unterstützt durch den Von-Willebrand-Faktor. Der Hageman-Faktor wirkt auch im Fibrinolyse-, Komplement- und Kininsystem.

 Das extrinsische (exogene, extravasale) System wird bei Verletzung durch freigesetzte Zellstrukturen (z.B. Golgi-Apparat) und Stoffe (bezeichnet als Thromboplastin, Gewebefaktor, Tissue factor TF) aktiviert. Im extrinsischen System wirkt der Faktor VII (Prokonvertin).

Wird das Endothel verletzt, gelangen im Blut vorhandene Spuren von Faktor VIIa an subendothelial-zellulären tissue factor, binden dort und lassen einen Komplex mit Faktor IX und X entstehen (>Abbildung).
 
Die Systeme der Vorphase beeinflussen einander gegenseitig und münden in einer gemeinsamen Endstrecke, in welche die Faktoren X (Stuart-Prower-Faktor) und V (Proaccelerin) eingeschaltet sind. Zur Gerinnung ist ferner die Anwesenheit freier Kalziumionen (Ca++,
Referenzbereich s. dort) notwendig (<Abbildung oben).
 

>Abbildung: Verletzungen der Gefäßwand triggern zelluläre und nichtzelluläre Komponenten der Blutgerinnung
Nach Bevers EM, Williamson PL, Getting to the Outer Leaflet: Physiology of Phosphatidylserine Exposure at the Plasma Membrane. Physiol Rev 2016; 96: 605-45

Initiationsphase: Wird das Endothel verletzt, gelangen im Blut vorhandene Spuren von Faktor VIIa an subendothelial-zellulären tissue factor (TF), binden dort und lassen einen Komplex mit Faktor IX und X entstehen

Amplifikationsphase: Spuren von Thrombin aktivieren die Faktoren VIII, V und XI. Die aktivierten Faktoren IX, X, VIII und V bilden Tenase- ("ten-ase": aktiviert Faktor X) und Prothrombinase-Komplexe (PT = Prothrombin)

Propagationsphase: Aktive Komplexe auf Thrombozyten akkumulieren lokal und exponieren in Anwesenheit von Kollagen und Spuren von Thrombin die Membrankomponente Phosphatidylserin (PS). Dies ermöglicht schließlich die Fibrinbildung

Das normalerweise nur an der Zellmembran-Innenseite eingelagerte und bei Verletzungen exponierte Membranmolekül Phosphatidylserin (>Abbildung: PS) spielt eine mehrfache Rolle beim Gerinnungsvorgang:

      Es bietet eine katalytische Oberfläche an der Verletzungsstelle;

      es interagiert spezifisch mit Gerinnungskomponenten;

      es beschleunigt und organisiert den Gerinnungsvorgang.

Zur Überführung mehrerer Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX, X - "Prothrombinkomplex") in die aktive Form (durch Karboxylierung) ist Vitamin K notwendig (auch für Protein C und S). Vitaminantagonisten wie Phenprocoumon (Marcoumar®) antagonisieren kompetitiv Vit.K in oraler Dosierung von ≈1 mg/d und werden zur längerfristigen Gerinnungshemmung verwendet.


<Abbildung: Wirkungen aktivierten Thrombins
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010


Der Prothrombinkomplex spaltet aus Prothrombin den Faktor IIa (Thrombin) ab. Dieses vermittelt nicht nur den letzten Hauptschritt der Gerinnung (Fibronogen → Fibrin), sondern hat auch zahlreiche immunologische (entzündungsfördernde = proinflammatorische) Funktionen (<Abbildung) - hauptsächlich ausgelöst über Protease-aktivierte Rezeptoren (PARs): Diese werden von Zielzellen exprimiert (Endothel, dendritische Zellen, Monozyten, T-Lymphozyten u.a.) und bei Thrombinanlagerung durch Abspaltung des extrazellulären Rezeptorteils aktiviert.



  Intrinsische Kontrolle: Das System der Blutgerinnung unterliegt Kontrollmechanismen, die Bildung von Thromben wird dadurch eingedämmt. Mehrere Inhibitoren beeinflussen die Gerinnung, z.B. die von der Leber gebildeten Faktoren

     Antithrombin III - es hemmt Gerinnungsfaktoren (Serinproteasen, baut Thrombin (F IIa) ab und aktiviert an Endothelzellen die Synthese von Plasminogenaktivator (tPA).

Heparine
verstärken die Wirksamkeit des Antithrombin III um 3 Zehnerpotenzen (!). Heparine sind Glykosaminoglykane, die hauptsächlich in Mastzellen gebildet werden. Sie binden Antithrombine, der entstehende Komplex (Sofortinhibitor) kann aktivierte Gerinnungsfaktoren 1000-mal schneller inhibieren als Antithrombin alleine, da die Affinität für Faktor Xa und IIa entsprechend erhöht wird.
 
 
>Abbildung: Protein C und S
Nach Martinelli I, De Stefano V, Mannucci PM. Inherited risk factors for venous thromboembolism. Nature Rev Cardiol 2014; 11: 140-56

Protein Ca = aktiviertes Protein C
      Protein C, in der Leber als Vorstufe Vitamin-K-abhängig gebildet, ist eine gerinnungshemmend, fibrinolytisch und entzündungshemmend wirkende Serinprotease. Zusammen mit dem Protein S bildet es ein System, das die Bildung von Thrombin kontrolliert: Aktiviertes Protein C (APC) bindet mittels Ca++-Ionen an Endothel- und Thrombozyten-Oberflächen (>Abbildung) und wirkt dort als Protease, welche aktives V und VIII lahmlegt (und so die Gerinnung bremst). Der endotheliale Protein C-Rezeptor verstärkt die Aktivierung des Protein C.

   
  Protein S, das am Beginn einer Fibrinolyse benötigt wird, wirkt als Kofaktor für Protein C.
 
Auch Abbauprodukte der Gerinnung wirken regulierend auf ihren Ablauf ein - sowohl verstärkend als auch dämpfend.

  Antithrombin III (Blutplasma)
0,15 - 0,39 g/l (80-120% AT-3-Aktivität)
Bei Schwangeren vermindert
Bei Säuglingen vermindert (Median 66%)
 


Die Vorphase produziert den Prothrombin-Aktivator, der Prothrombin (Faktor II) in Thrombin umwandelt, welches wiederum Fibrinogen (Faktor I) zu Fibrin aktiviert. Thrombin aktiviert auch den fibrinstabilisierenden Faktor (XIII), Thrombozyten, und seine eigene Vorstufe. Das Fibringerinnsel wird zum Thrombus verfestigt, wobei sich die Fibrinfäden verkürzen (Retraktion).



<Abbildung: Fibrinogenmolekül

Die Abbildung zeigt den Aufbau aus Aminosäureketten und Domänen, und die Angriffsstellen für Thrombin


Fibrin besteht aus mehreren Untereinheiten (zwei D- und eine E-Domäne(n), <Abbildung), wobei E-Einheiten mit D-Einheiten benachbarter Fibrinmoleküle verknüpft sind. Dieser Prozess geht mit einer Retraktion des Fibringerinnsels einher und wird durch den fibrinstabilisierenden Faktor XIII (Laki-Lorand-Faktor) katalysiert.

Aktives XIIIa bindet außerdem Fibronektin, Thrombospondin und andere Wirkproteine und fixiert Fibrinolyseinhibitoren (
α-2-Antiplasmin, TAFI: Thrombin activiated fibrinolysis inhibitor) im Koagulum, was die Fibrinolyse verzögert und das Gerinnsel stabilisiert.


>Abbildung: Ein venöser Embolus bleibt im Lungenkreislauf stecken
Nach einer Vorlage bei drugdangers.com

  Der Lungenkreislauf hat Filterfunktion: Thromben (>Abbildung), Luftbläschen (Injektion), Fettkügelchen (Knochenbruch) bleiben hier stecken und verhindern im Regelfall eine arterielle Embolie. Größere Thromben können massive parasympathische Reflexe auslösen, die im Extremfall zu Herzstillstand führen (Lungenembolie).



  Fibrinolyse: Die Auflösung von Fibringerinnseln (<Abbildung) erfolgt durch die Serinprotease Plasmin, welches durch Aktivatoren aus seiner Vorstufe Plasminogen freigesetzt wird. Die Fibrinolyse wird synchron mit der Blutgerinnung aktiviert, ihr Wirkungseintritt ist aber verzögert, sodass die Hämostase ordnungsgemäß abgewickelt werden kann.


<Abbildung: Fibrinolytisches System
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

tPA = tissue plasminogen activator, endothelialer Gewebeaktivator (der Fibrinolyse)

Die Fibrinolyse ist stark durch das Endothel beeinflusst; die fibrinolytische Wirksamkeit ist regional unterschiedlich, d.h. je nach Körpergebiet verschieden stark ausgeprägt.

Endothelzellen bewerkstelligen eine Ausbalancierung zwischen koagulatorischen und antikoagulatorischen Effekten u.a. durch die Freisetzung eines Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI), der die Fibrinolyse durch Behinderung der Bindung des endothelialen Gewebeaktivators (t-PA) hemmt und einen prokoagulatorischen Effekt ausübt (
<Abbildung). Die Produktion von PAI wird durch Thrombin und einige Zytokine angeregt.

Plasminogen wird aktiviert durch

     endothelialen Gewebeaktivator t-PA (tissue plasminogen activator), der an Fibrin gebunden besonders aktiv wird

     kontaktaktivierte Faktoren der endogenen Gerinnungs-Vorphase (XIa, XIIa)

     Plasminogenaktivatoren aus Fibroblasten, Leukozyten und anderen Zellen

     Urokinase in den Nierentubuli (Urokinase beugt einer Gerinnung in den Harnwegen vor). 
 
Das entstandene Plasmin kann zahlreiche Plasmaproteine spalten - vor allem aber Fibrin in Blutgerinnseln. Plasminmangel führt zu Thromboseneigung.

Die Plasminaktivität wird gehemmt durch Antiplasmin und α2-Makroglobulin (u.a. von Leber und Makrophagen synthetisierte Proteaseinhibitoren), welche die aktive Zone des Plasmins lahmlegen und das Enzym über Clearance-Rezeptoren aus dem Kreislauf entfernen; weiters durch Thrombin-aktivierbaren Fibrinolyseinhibitor (TAFI) und Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).




Rote (erythrozytenreiche) Thromben entstehen pathophysiologisch-klinisch in Venen unter Beteiligung des Gerinnungssystems, weiße (thrombozytäre) Thromben u.a. in Koronararterien durch Aktivierung von Blutplättchen. Daraus folgt, dass für die Behandlung bzw. Vorbeugung venöser Thrombosen Antikoagulantien zum Einsatz kommen, zur Prävention bzw. Therapie arterieller Thrombosen hingegen vor allem Inhibitoren der Thrombozytenfunktion.

Die Blutungszeit (standardisiert nach Duke) beträgt normalerweise ≈3 Minuten, sie prüft das gesamte Hämostasesystem.

Die Gerinnungszeit (Glasröhrchen; ≈6 Minuten) prüft das gesamte Gerinnungssystem.

Der Quick-test (Prothrombinzeit) prüft das extrinsische System (≈14 Sekunden), die partielle Thromboplastinzeit (PTT) testet das intrinsische System (≈30 Sekunden):


  Test des Gerinnungssystems (Blutplasma)

extrinsisch: Quick-Wert (Thromboplastinzeit TPZ, Prothrombinzeit): 11-16 Sekunden (Referenzbereich 70-130%)

intrinsisch: Partielle Thromboplastinzeit: 26-36 Sekunden



Die Aktivität des extrinsischen Gerinnungssystems wird heute über den INR-Wert (International Normalized Ratio) quantifiziert: Normalerweise bei 1 (gemessen / normal; Quotient bezogen auf die normale Prothrombinzeit = "Quick-Wert") gelegen, steigt er (etwa durch Cumarine) infolge Hemmung der Gerinnungsaktivität (längere Gerinnungszeit), z.B. wird bei Herzklappenpatienten ein Wert zwischen 2 und 3 angestrebt, um der Bildung von Thromben verlässlich vorzubeugen. Bei erhöhtem INR steigt allerdings die Blutungsgefahr, eine sorgfältige Nutzen/Risken-Abwägung ist angebracht.
 

>Abbildung: Thrombelastometer, Schema des Messteils (links unten) und Thrombelastogramm (rechts unten)
Vorlage bei ijciis.org


Thrombelastometrie untersucht die Entwicklung und mechanische Belastbarkeit von Blutgerinnseln, sie gibt u.a. Aufschluss über die Thrombozytenfunktion (Zeit bis Gerinnung, bis maximaler Viskosität des Gerinnsels, größte Viskositätsamplitude, Dauer der Fibrinolyse, >Abbildung).

Bei Thrombopathien ist die Plättchenwirkung durch Funktionsstörungen oder herabgesetzte Plättchenzahl herabgesetzt. Plättchenmangel (Thrombo(zyto)penie) führt zu spontaner Petechienbildung und verlängerter Blutungszeit, wenn die Plättchenzahl unter 30.000/µl gesunken ist (Normalzahl 150-440 Tausend / µl).

Plättchen-Funktionsstörungen (Thrombasthenien) bewirken erhöhte Blutungsbereitschaft und verminderte Thromboseneigung. Die Plättchenaktivierung kann auch medikamentös gehemmt werden, z.B. mittels Azetylsalizylat (Aspirin).

Störungen der Gefäßfunktion (Angiopathien), wie sie z.B. infolge chronischen Vitamin C-Mangels auftreten, äußern sich in einer Neigung zu punktförmigen Blutungen (Petechien
), die auch für Plättchenfunktionsstörungen charakteristisch sind.
Verbrauchskoagulopathie bedeutet, dass es bei disseminierter intravaskulärer Koagulation zu einem Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und dadurch (systemisch) zu Senkung der Gerinnungsaktivität kommt. Verursacht wird dies z.B. durch Sepsis, multiple Traumen, oder auch vorzeitige Plazentarablösung: Thromben treten an verschiedenen Stellen des Körpers auf, es kommt zu Einschränkungen der Durchblutung, ischämiebedingten Funktionseinbußen und massiven Gerinnungsstörungen.

Der häufigste Gerinnungsdefekt ist das Willebrand-Jürgens-Syndrom, bei dem der vWF gering bis gar nicht ausgebildet ist. Dadurch ist sowohl das primäre (Thrombozytenadhäsion) als auch sekundäre (Gerinnung) Hämostatsesystem beeinträchtigt. Bei stark erhöhter Blutungsneigung werden vWF-Konzentrate infundiert.

Krankheiten, die durch erhöhte Blutungsneigung gekennzeichnet sind, werden als hämorrhagische Diathesen
bezeichnet, Gerinnungsstörungen als Koagulopathien. Gendefekte können die normale Synthese von Gerinnungsfaktoren verhindern. Bluterkrankheiten bezeichnet man als Hämophilien. Bei der am häufigsten auftretenden Form, der Hämophilie A, besteht ein Mangel an Faktor VIII; unzureichende Bildung des Faktors IX bedingt die Hämophilie B.

Schwere Hämophilieformen führen zu spontanen Blutungen in Haut, Gelenke und lockeres Bindegewebe. Infusion von Plasmafraktionen mit hohem Anteil an fehlenden Gerinnungsfaktoren bremst die Blutungen. Ohne Behandlung können tödliche Komplikationen auftreten.

  Eine Thrombose liegt vor, wenn sich an den Gefäßwänden Zellaggregate und Gerinnsel ausbilden. Diese engen den Blutstrom ein oder verlegen das Gefäß. Thrombenbildung wird gefördert durch langsame Blutströmung (Bettlägrigkeit, Immobilisierung - "economy class syndrome"), erhöhte Gerinnungsneigung (z.B. gestörte Fibrinolyse), Bluteindickung (z.B. "Blutdoping") und Gefäßveränderungen (z.B. Atheromatose).

Thrombosierte Venen werden leicht entzündlich verändert (Thrombophlebitis) und sind gut erkennbar, wenn sie oberflächlich liegen. Tiefliegende Thrombosen (Oberschenkel-, Beckenvenen) können szintigraphisch nachgewiesen werden (Injektion mit radioaktiv markiertem Fibrin). Lösen sich Thromben ab, werden sie mit dem Blutstrom weitergetragen und embolisieren Gefäßaufzweigungen - venöse Thromben gelangen in die Lunge, arterielle in stromabwärts gelegene Organe.

Bei Thrombozytopathien liegt eine Störung des Plättchen-Stoffwechsels vor. Bei der
Glanzmann-Thrombasthenie ist das Glykoprotein IIb/IIIa (s. oben) defekt; beim Bernard-Soulier-Syndrom fehlt der Glykoproteinkomplex Ib/V/IX.
  Gerinnungshemmung wird klinisch vor allem (akut) mittels Heparin und (über längere Zeit) mit Vitamin-K-Antagonisten (Cumarinderivaten) bewirkt. Auch Hirudin kann zum Einsatz kommen.

Blutproben / Blutkonserven können durch Stoffe ungerinnbar gemacht werden, welche Kalziumionen komplex binden (Chelatoren) und dadurch ihre Wirksamkeit aus dem Gerinnungsmechanismus entfernen (EDTA = Ethylendiamintetraazetat, Zitrat, Oxalat).



Eine Reise durch die Physiologie


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