Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
  Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen
     
Kommunikation zwischen Zellen

© H. Hinghofer-Szalkay
Angiogenese: ἄγγεiον = Gefäß, γένεσις = Entstehung
autokrin: αὐτό = selbst,
κρίνειν = abscheiden
bradytroph: βραδύϛ = träge, langsam; τροφή = Ernährung
Hormon: ὁρμᾶν = antreiben, erregen
endokrin: ἔνδον = innen, κρίνειν = abscheiden
Fibronektin: fibra = Faser,  nexus = Verknüpfung
parakrin: παρά = (da)neben,
κρίνειν = abscheiden
Tenaszin: tenax = klebrig
Transmitter: trans-mittere = (hin)über-tragen
Zelle: cella = Behältnis
Zytokin: κύτος = Zelle, κίνησις = Bewegung


Zellen reagieren auf verschiedenste Reize aus ihrer Umgebung. Sie kommunizieren über lokale Molekülbrücken, oder über längere Distanzen mittels Signalmolekülen (z.B. Hormone). Rezeptoren befinden sich in der Zellmembran (eine Barriere für viele Signalstoffe) oder im Zellinneren. Signalsubstanzen können auf die Zelle selbst rückwirken (Autokrinie), bzw. lokal (Parakrinie) oder über die Blutbahn (endokrin) andere Zellen beeinflussen.

Mechanischer Zellkontakt erfolgt über Adhäsionsmoleküle (CAMs, cell adhesion molecules): Cadherine stabilisieren Kontakte zwischen Zellen desselben Typs, Integrine binden an Moleküle der extrazellulären Matrix, Selektine vermitteln die Anhaftung von Blutkörperchen an die Gefäßwand. Sie binden an gleiche oder unterschiedliche Partnermoleküle, an gleiche (homotypische) oder verschiedene Zellen (heterotypische Interaktion).

Adhäsionsmoleküle beteiligen sich an unterschiedlichen Vorgängen - z.B. Osteonektin an Gewebsneubildung; Osteopontin an Leukozytenmigration; Tenaszine an der Zelladhäsion.

Die extrazelluläre Matrix enthält spezielle Moleküle wie

   -- Hyaluronsäure mit ihrer enormen Wasserbindungskapazität, sie bestimmt die viskösen Eigenschaften des Interstitiums

   -- Glykosaminoglykane, sie verknüpfen die extrazelluläre Situation (Kräftemuster) mit der Funktion eingebetteter Zellen (Verankerung, interzelluläre Adhäsion u.a.)

Die Aussprossung neuer Gefäße (Angiogenese) erfolgt nicht nur während Wachstum und Differenzierung, sondern auch in Situationen, wo Gewebe reorganisiert wird - wie in Muskel (Muskeltraining), Ovar und Endometrium, Plazenta und Brustdrüsen (Reproduktion), Wunden, Knochenbrüchen (Heilung).

Zellen: Übersicht
Reize, Signale, Hormonantworten, Hormonarten Gap junctions Mediatoren  Zugriff auf die Ablesung der Erbinformation cAMP und cGMP Adhäsionsmoleküle Extrazelluläre Matrix Angiogenese

Core messages

Zellen müssen kommunizieren, sie sind aufeinander angewiesen
 

Rund die Hälfte der Körpermasse besteht aus Zellen. Diese sind auf gegenseitigen Informationsaustausch angewiesen, um funktionsfähig zu bleiben und ihre Aktivitäten sinnvoll auf die jeweiligen Anforderungen abstimmen zu können. Sie brauchen weiters mechanische Kontakte für das wechselseitige Aneinanderhaften im Gewebeverband (s. Glykokalix).
 
  
>Abbildung: Interaktionen zwischen Zellen
Nach: Bosco D, Haefliger J-A, Meda P. Connexins: Key Mediators of Endocrine Function. Physiol Rev 2011; 91: 1393-445

Direkte Interaktion bedeutet, dass Zellen molekulare Brücken ausbilden. Sie erfolgt über Ligand-Rezeptor-Brücken - z.B. im Immunsystem (rechts oben) - oder über Zelladhäsions / Junktionsmoleküle (rechts unten), z.B. im Herzmuskel.
 
Indirekte Mechanismen betreffen extrazelluläre Informationsmoleküle, die von Rezeptoren erkannt werden - z.B. Hormone (links oben) - oder Wechselwirkungen zwischen Integrinen und Molekülen der extrazellulären Matrix, was der mechanischen Anheftung dient (links unten)

Im Wesentlichen  unterscheidet man folgende Kontaktformen:

    Gap junctions (Nexus) - Kommunikationskontakte zum Austausch von Information (Stromfluss) und Molekülen. In diese scheibenförmigen Membranareale sind Tunnelproteine (Connexone) eingelagert, durch die außer elektrischem Strom auch Ionen und Moleküle gelangen können

    Tight junctions - Kontakte zum Abdichten des Zwischenzellraums, z.B. zwischen Enterozyten (Darmmukosazellen) oder Endothelzellen (z.B. Blut-Hirn-Schranke)

    (Hemi)-Desomsomen - Haftkontakte für den Zusammenhalt, entweder zwischen zwei Zellen (Desomsomen) oder zwischen Zellen und extrazellulärer Matrix (Hemidesmosomen). Beteiligte Adhäsionsmoleküle sind u.a. Cadherine (zwischen Zellen) oder Integrine (zwischen Zelle und Matrix)

Der transmembranale Informationsaustausch kann unterschiedliche Mechanismen nutzen:


Direkte Interaktion kann über Ligand-Rezeptor-Brücken erfolgen oder Kontakte zwischen Zelladhäsions- bzw. Junktionsmolekülen betreffen (>Abbildung).

Indirekte Kommunikation betrifft in den Extrazellulärraum sezernierte Informationsmoleküle, die über kurze Distanz wirken (z.B. Neurotransmitter) oder gegebenenfalls zwischen Organen ausgetauscht und von mit entsprechenden Rezeptoren bestückten Zellen erkannt werden (>Abbildung links oben). Auch Wechselwirkungen zwischen Integrinen und Molekülen der extrazellulären Matrix (links unten) werden zu dieser Kategorie gezählt.

Praktisch alle Zellen des Körpers verfügen über Rezeptormoleküle, über die sie Signale aus dem Körper empfangen können -  Hormone und andere Wirksubstanzen (Mediatoren, Transmitter , Pharmaka u.a.), die aufgrund mangelnder Fettlöslichkeit nicht direkt in die Zelle gelangen können. Das Aussenden solcher Informationsmoleküle betrifft nicht nur "klassische" hormonbildende Zellen (z.B. in Hypothalamus und Hypophyse, Schilddrüse, Nebennieren, Geschlechtsorganen), sondern so gut wie alle Gewebe, z.B. Fettzellen, Muskelzellen, Leberzellen, Immunzellen.
 
Reize, Signale, hormonelle Effekte
 
Hormone werden auf verschiedenste Reize hin ausgeschüttet. Diese können nichthormonell (physikalisch, chemisch, s. Tabelle) oder ihrerseits endokriner Natur sein (insbesondere trope Hormone des hypophysär-hypothalamischen Systems).
 

 
Nichthormonelle hormonregulierende Reize
 
Reiz
Hormon
Ursprungsort

Reiz Hormon Ursprungsort
UV-Strahlung
(Vit.-) D-Hormon
Haut

Hoher Blutzucker Insulin Pankreas (α-Zellen)
Licht
Melatonin
Epiphyse

Niedriger Blutucker Glukagon Pankreas (β-Zellen)
Dehnung / Nahrung
Gastrin
Magen

[Ca++] hoch (Blut) Kalzitonin Schilddrüse
Proteine, Fette
Cholezystokinin
Duodenum

[Ca++] niedrig (Blut) Parathormon Nebenschilddrüsen
Proteinreiche Nahrung
PYY Darm

[Na+] hoch (Blut) Vasopressin Hypophysenhinterlappen
Hunger
Ghrelin Magen

[Na+] niedrig (Blut) Aldosteron Nebennierenrinde

Nach Wilkinson / Brown, An introduction to neuroendocrinology, 2nd ed. Camcridge University Press 2015


Hormone lassen sich nach verschiedenen Eigenschaften gruppieren, z.B. nach ihrer Herkunft (Hormondrüse, Gewebe), ihrer Verweildauer im Kreislauf (Kinetik, biologische Halbwertszeit / Bioverfügbarkeit), ihrer Kapillardurchgängigkeit, der Art ihrer Wirkung und ihres Verschwindens (Dynamik), der Dosisabhängigkeit ihrer Wirkung, oder ihrer chemischen Beschaffenheit.

Nach letzterem Kriterium unterscheidet man

     Peptid- bzw. Proteohormone: Dies ist eine sehr große Gruppe mit Überschneidungen zu Zytokinen, Kotransmittern u.a. Sie wirken auf membranständige Rezeptoren. Beispiele: Insulin und Glukagon, Somatomedine und Somatostatin, Parathormon und Kalzitonin, Angiotensin und ANF, einige Hypophysenvorderlappenhormone (Prolaktin, STH, ACTH, MSH).

     Glykoproteine: FSH und LH sowie TSH aus dem Hypophysenvorderlappen, sowie Erythropoetin wirken ebenfalls an membranständigen Rezeptoren.

     Steroide: Mineral- und Glukokortikoide aus der Nebennierenrinde, Geschlechtshormone, und das Vitamin-D-Hormon. Diese lipidlöslichen Stoffe wirken typischerweise über Rezeptoren in der Zelle (Wirkung auf die Transkription im Zellkern).

     Tyrosinderivate sind Thyroxin / Trijodthyronin (Wirkung am Zellkern) sowie Katecholamine (Wirkung an der Zellmembran).

     Gewebshormone - hierher zählt man u.a. Prostaglandine und Leukotriene, die aus Arachidonsäure gebildet werden und auf membranständige Rezeptoren wirken.


 
Reizverbreitung und gap junctions
 
Gap junctions (<Abbildung) sind Kontakt- und Austauschstellen zwischen Zellen, an denen - mittels Konnexonen - eine direkte Verbindung erfolgt (jeweils 6 Konnexin-Moleküle bilden ein Konnexon, 2 Konnexone bilden einen Gap-Junction-Kanal, einige hundert Gap-Junction-Kanäle bilden eine Gap junction). Eine gap junction bietet einen  Durchmesser von ~1,4 nm.
   

<Abbildung: Gap junction, bestehend aus Konnexonen
Nach einer Vorlage bei Kandel, Schwartz & Jessell (eds): Principles of Neural Science, 4th ed., McGraw-Hill 2000

Konnexone benachbarter Zellen lagern sich aneinander und bilden transzelluläre Kanäle für elektrischen Strom und den Austausch von Molekülen.
 
Konnexone bestehen aus jeweils 6 Konnexinen, deren zytoplasmatische Loops regulatorische Aufgaben haben; extrazelluläre Loops festigen den Kontakt mit der Nachbarzelle


An gap junctions können Membranpotentialschwankungen auf die Nachbarzelle übergreifen sowie Stoffe bis ~1 kDa Masse (Wasser, Ionen, Glukose, Aminosäuren, Nukleotide u.a.) zwischen den Zellräumen (Zytoplasmen) ausgetauscht werden.

Solche Verschaltungen findet man zwischen Herzmuskelzellen, glatten Muskelzellen, Gliazellen, Drüsenzellen (Funktion: Signalübermittlung), sowie in bradytrophem Gewebe wie Knochen und Augenlinse (Funktion: Austausch von Stoffen), in Gallenkapillaren u.a.
 
Konnexone leiten Erregung über Herz- und glatte Muskulatur (single-unit-Typ).
   
Gap junctions werden in fast allen Geweben exprimiert, mit Ausnahme voll entwickelter Skelettmuskulatur und mobilen Zellen wie Erythrozyten oder Spermatozyten. Einige genetische Erkrankungen - insbesondere die Haut betreffende - gehen mit Mutationen von Gap-junction-Genen einher.

Veränderung der Durchlässigkeit: Zunahme der intrazellulären H+-Konzentrationn (sinkender pH-Wert) oder Ca++-Konzentration senken die Durchlässigkeit von gap junctions. Azidose oder Erregung der Zelle reduzieren damit die Verschaltungsstärke benachbarter Zellen, z.B. im Herzmuskel oder in glattem Muskel vom single-unit-Typ.
 
 
Sinkt der intrazelluläre pH-Wert oder steigt hier [Ca++], nimmt die Konduktivität von angrenzenden gap junctions ab.
   
Signalvermittlung: Zellen stabilisieren ihre Funktionen durch gegenseitige Kontrolle: Signalstoffe (Zytokine , Wachstumsfaktoren, Hormone) steuern das Zellwachstum, Mitogene (Zellteilung anregende Proteine) lösen Zellteilungen aus. Einige Signalstoffe wirken auf kurze Distanz (Transmitter, Mediatoren), andere auf weite Strecken (Hormone).
 
Trophische Effekte: Chemische Signale und Kontakte mit umgebenden Strukturen dienen u.a. dazu, Zellen über Interaktion mit Rezeptoren am Leben zu erhalten (ohne ihre Wirkung kann es zu Apoptose kommen).

 
Mediatoren
 
Mediatorstoffe werden von einzeln stehenden Zellen, Hormone von endokrinen Drüsen gebildet. Sie können
 
       auf die Zelle selbst zurückwirken (Autokrinie); Funktion (z.B. Wundheilung) und Differenzierung (z.B. während der Embryogenese) vieler Gewebe ist davon abhängig, insbesondere betrifft dies Wachstumsfaktoren
 
       auf Nachbarzellen wirken (Parakrinie); ebenfalls meist Wachstumsfaktoren, steuern diese Funktion und Differenzierung von Zielzellen in der Umgebung, welche über entsprechende Rezeptoren verfügen. Transmitter können in diese Gruppe eingereiht werden
 
       von epithelialen (endokrinen) Zellen oder (neuroendokrinen) Nervenzellen an die Blutbahn abgegeben werden und so Zellen überall im Organismus beeinflussen.



 

>Abbildung: Kommunikation zwischen Zellen: Beispiel Adipozyt als Empfänger
Nach: Harms M, Seale P. Brown and beige fat: development, function and therapeutic potential. Nature Med 2013; 19: 1252-63

Nicht nur Zellen in "klassischen" Hormondrüsen, sondern auch unterschiedlichste andere (z.B. >Fettzellen) können hormonelle / hormonähnliche Wirksubstanzen bilden (in der Abbildung: Nervenzellen, Immunzellen, Herz- und Skelettmuskelzellen, Leberzellen..).
 
Umgekehrt empfangen praktisch alle Zellen chemische Signale - vorausgesetzt, sie exprimieren passende Rezeptormoleküle (bunte Symbole). Diese sind meist an die Zellmembran gebunden und "sehen" in den Extrazellulärraum, da "ihre" Signalstoffe hydrophil sind und nicht ohne weiteres in die Zelle eindringen können. Andere Rezeptoren, z.B. für Schilddrüsenhormon (T3), befinden sich intrazellulär - ihre Signalstoffe sind lipophil und diffundieren durch die Zellmembran.
 
  Bmp7, Bmp8b, Bone morphogenetic proteins - Zytokine, die über den TGF-β-Signalweg (transforming growth factor) auf Nachbarzellen steuernd einwirken

   Fgf21, Fibroblast growth factor 21    Irisin    Natriuretische Peptide    Noradrenalin    Orexin     T3, T4     Vegf, Vascular endothelial growth factor

Nach ihrer Stellung in der Hierarchie von Regelsystemen unterscheidet man

  direkte Wirkung ausübende (effektorische - z.B. Schilddrüsenhormone) und
 
  endokrine Drüsen beeinflussende (regulatorische) Hormone, z.B. TSH.
 
Zugriff auf die Transkription
 
Im Extrazellulärraum schwirren verschiedene Informationsstoffe umher, welche die Ablesung der Erbinformation in den Zellen beeinflussen können. Das tun sie entweder, indem sie an Rezeptoren in der Zellmembran binden, deren Aktivierung sekundäre Vorgänge in der Zelle auslöst, die sich schließlich auf die Transkription im Zellkern auswirken; oder, indem sie in die Zelle gelangen und hier passende Rezeptoren vorfinden, an sie binden und sie aktivierten, was ebenfalls die Ablesung entsprechender DNS-Abschnitte beeinflusst:
 

<Abbildung: JAK-STAT-Mechanismus
Nach einer Vorlage in onclive.com

Mehrere wachstumsfördernde Informationsmoleküle nutzen rezeptorgekoppelte Januskinasen (JAK). Diese aktivieren STAT-Proteine und diese wiederum die Transkription bestimmter Genabschnitte

    Janus-Kinasen und STAT-Proteine (<Abbildung): Einige Membranrezeptoren (z.B. für Zytokine, Wachstumshormon, Prolaktin, Erythropoetin) sind auf ihrer intrazellulären Seite mit Tyrosinkinasen - sogenannten Janus-Kinasen - assoziiert.

Ist kein extrazellulärer Signalstoff gebunden, liegen die Rezeptoren als Monomere vor. Bei Anlagerung des Signalstoffs an den Rezeptor rücken zwei Rezeptor-Kinase-Komplexe zusammen (Dimerisierung; Janus: zweigesichtige Gottheit), und die Rezeptormoleküle werden phosphoryliert. Die bei Annäherung der beiden JAKs erfolgende Aktivierung durch Phosphatübertragung wird als Transphosphorylierung bezeichnet.

Dies führt zur Bindung und Aktivierung (Phosphorylierung) von STAT-Protein ("Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription"). Phosphorylierte STAT-Dimere werden in den Zellkern transportiert und induzieren die Ablesung bestimmter Gene.

Es gibt nicht nur verschiedene Rezeptoren (für Zytokine, Prolaktin, Somatotropin, Erythropoetin..), sondern auch unterschiedliche JAK's und STAT's - und auch deren Wirkungen sind ungleich.
 
Second messenger: cAMP und cGMP
  
Zahlreiche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, z.B. für Wachstumsfaktoren oder Neurotransmitter, wirken über Proteinkinase A und CREB (>Abbildung).
 

>Abbildung: Proteinkinase A und CREB - Beeinflussung der Transkription
Nach einer Vorlage in sivabio.50webs.com

cAMP, Proteinkinase A und CREB (cAMP-responsives Element-Bindeprotein): CBP (CREB binding protein) / P300-Koaktivatoren sind Proteine, die mit zahlreichen Transkriptionsfaktoren interagieren, um die Expression von Zielgenen zu steigern.
 
Regulatorische Untereinheiten der Proteinkinase (R) sind steuerbar, katalytische (C) haben enzymatische Wirkung

Als Folgereaktion der Aktivierung eines Rezeptors (durch extrazelluläre Bindung eines Signalstoffes) wird z.B. die Adenylatzyklase in der Zellmembran aktiviert. Dadurch entsteht (intrazellulär) aus ATP zyklisches Adenosin-Monophosphat (cAMP). Dieser Vorgang wird über stimulierende G-Proteine (Gs) angeregt, über inhibitorische (Gi) gehemmt.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
beeinflussen den Stoffwechsel im Zytoplasma über cAMP - den "klassischen" second messenger. cAMP wirkt nicht direkt, sondern bindet an Proteinkinase A (PKA), die aus je zwei regulatorischen (R2) und katalytischen (C2) Untereinheiten besteht und in der Zelle normalerweise inaktiv vorliegt (vgl. dort).

Durch die Aktivierung der PKA phosphoryliert diese andere Proteine. Die Phosphorylierung ist ein "molekularer Schalter", mit dessen Hilfe Enzyme "ein- und ausgeschaltet" werden können (Interkonversion).

Das kann auch im Zellkern erfolgen: Dort befindet sich das CREB (cAMP-responsives Element-Bindeprotein), das an bestimmte DNS-Abschnitte - CRE's, cAMP-responsive elements - bindet und so die Transkription (Expression) bestimmter Gene beeinflusst (>Abbildung). Die Proteinkinase A wandert also eigens in den Zellkern, um dort CREB zu phosphorylieren.
 
G-Proteine können auch Guanylatzyklase aktivieren, diese wandelt GTP
in  zyklisches Guanosin-Monophosphat (cGMP) um. Guanylatzyklasen (=Guanylylzyklasen) gibt es in zwei Formen:
 
     Membranständig - dies ist ein Hormonrezeptor, und zwar für natriuretische Peptide;
 
     Löslich - aktivierbar durch Stickstoffmonoxid (NO).

cGMP hat in der Zelle verschiedene Wirkungen, zum Beispiel kann es Proteinkinase G (PKG) aktivieren, welche dann Zielproteine in der Zelle phosphoryliert; oder es aktiviert Phosphodiesterase (die cAMP abbaut); oder CNG-Kanäle (diese ermöglichen den retinalen Sehvorgang).
 
cAMP und cGMP können über Phosphodiesterasen ihre Wirkungen gegenseitig beeinflussen (cross-talk). Beispielsweise stellen - über Wirkung auf eigene Rezeptoren (GPR3, G-protein-coupled receptor) und Adenylatzyklase - hohe cAMP-Werte die Eizellen im Ovar ruhig (Arrest in Prophase I). Das wird unterstützt durch cGMP, das von benachbarten Granulosa- und Cumuluszellen über über gap junctions in die Eizelle "injiziert" wird und hier eine spezielle Phosphodiesterase (PDE3A) inhibiert; dadurch ist der Abbau von cAMP gehemmt. Steigt nun zur Mitte des Zyklus der LH-Spiegel, hemmt LH diese Zellen und hebt so die Inhibition des cAMP-Abbaus auf. [cAMP] nimmt in der Eizelle ab, und sie durchläuft kurz vor der Ovulation die erste Reifeteilung.
 
  cAMP wird durch Phosphodiesterase abgebaut.
 
  
  HSP 90 und HRE: Fettlösliche Signalstoffe - Steroidhormone, Retinsäure - finden an der Zellmembran keine Barriere, sondern durchdringen die Phospholipidlamelle ohne Schwierigkeiten und finden sich dann im Zellinneren wieder. Hier binden sie an entsprechende (intrazelluläre) Rezeptoren und lösen sie dabei von ihrer Bindung an das "Hitzeschockprotein 90" (HSP 90) - sozusagen der "Ruhezustand" der Steroidrezeptor-Moleküle.

Der Hormon-Rezeptor-Komplex gelangt anschließend in den Zellkern, bindet an DNS-Abschnitte, die als hormone response elements (HRE) bezeichnet werden und verändern so die Expression entsprechender Genabschnitte, die meist mehrere hundert Basenpaare "stromabwärts" liegen (vgl. auch dort).
 
Adhäsionsmoleküle
  
Glykoproteine verbinden Bestandteile des Extrazellulärraums und auch Zellen miteinander (und werden deshalb auch als "Klebeproteine" bezeichnet). Zu ihnen gehören z.B. Laminin, das in Basalmembranen vorkommt, und Fibronektin, das sowohl in der extrazellulären Matrix als auch in der Blutbahn zu finden ist (und dort an der Blutgstillung mitwirken kann).

    Laminin ist neben Typ-IV-Kollagen ein Hauptbestandteil der 40-120 nm dicken Basalmembranen. Diese umhüllen Muskel-, Fett- und Gliazellen und bilden eine Schichte unterhalb aller Epithelzellen (was zu deren Polarität beiträgt). Sie beteiligen sich auch an kapillärer Filterfunktion, z.B. in den Glomeruli der Niere (dort sind sie zwischen Endo- und Epithelzellen eingelagert). Laminin vermittelt die gewebespezifische schichtartige Anordnung von Zellen der Basalmembran.

Basalmembranen sind selektive Barrieren und unterliegen ständigem Auf-, Um- und Abbau; nach Verletzungen können sie nachwachsenden Zellen als Leitstruktur dienen. Sie enthalten zahlreiche weitere Proteine, wie das netzbildende Perlecan (ein vor allem in Knorpel und Gefäßen wirksames Proteoglykan), Nidogene (
für die Organbildung wichtige embryonale Glykoproteine), Typ-XVIII-Kollagen (Proteinkern eines Proteoglykans) oder Fibronektin.

    Fibronektinmoleküle sind sehr große  (~500 kDa) Glykoproteine, bestehend aus sich teils wiederholenden Einheiten (repeats), die andere Moleküle wie Fibrin, Kollagen, Integrine oder Heparin binden können. Fibronektin findet sich in löslicher Form auch im Blut, in unlöslicher Form als Fibronektinfibrillen in der extrazellulären Martrix - und zwar auf der Oberfläche von Zellen (Fibronektinmoleküle benötigen Integrine für ihre Polymerisierung), was eine mechanische Verbindung der Zellen mit ihrer Umgebung ergibt.
 

<Abbildung: Molekulare Brückenbildung zwischen Zellen
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2012 (mun.ca/biology)
Oben: Homotypische, unten: hererotypische Interaktion (z.B. ICAM und Selektin an Endothelzelle, Integrin und Glykoprotein an Leukozyt).

    ICAM, Intercellular Adhesion Molecule    IgSF, Immunglobulin-Superfamilie    N-CAM, neural cell adhesion molecule

Mechanische Kontakte und extrazelluläre Matrix: Zellen nehmen untereinander und mit der sie umgebenden Matrix nicht nur chemisch, sondern auch mechanisch Kontakt auf. Dazu dienen (Zell-) Adhäsionsmoleküle (CAMs, cell adhesion molecules). Die neisten von ihnen - nicht aber Immunglobuline - benötigen für diese Funktion Ca++-Ionen.

CAMs vermitteln die zelluläre Interaktion in vielzelligen Lebewesen sowohl während der Entwicklung (Embryogenese, Organausbildung, Morphogenese) als auch in der späteren Lebensphase (Zellgestalt, -Teilung, -Migration, Aufbau von Barrieren, Wundheilung, Blutbildung, Nervenleitung u.a.).

Zelladhäsionsmoleküle funktionieren als Transmembranproteine, gelegentlich liegen sie im Zytoplasma gespeichert vor. Als Rezeptoren binden sie an (gleiche oder unterschiedliche) Moleküle an Nachbarzellen, die
 
 
  zur gleichen (homotypische / homophile Interaktion) oder
 
    zu einer anderen Zellgruppe gehören (heterotypische / heterophile Interaktion) (<Abbildung).
 
Es gibt verschiedene Familien an Adhäsionsmolekülen:

     Immunglobulin-CAMs ( Immunglobuline s. dort) binden weniger stark als andere Adhäsionsproteine; sie dienen der "Feinabstimmung" im Rahmen von Entwicklungs- und Regenerationsprozessen:
 
    Junctional adhesion molecules (JAM) auf Leukozyten, Plättchen, Endothelzellen, Epithelzellen verknüpfen intra- und extrazelluläre Abläufe und übernehmen spezielle Aufgaben in Bereichen wie Zellmigration, Zellteilung, Angiogenese, Hämostase, Hämatopoese, Epithelbarriere, Keimzellentwicklung oder Nervenfunktionen ( s. dort). Sie beteiligen sich an der Regelung von Motilität, Polarität, Proliferation von Zellen, Ausbildung von tight junctions;
 
    ICAMs (<Abbildung - Intercellular cell adhesion molecules 1 - 5) spielen im Rahmen von Entzündungsvorgängen eine Rolle;
 
    VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1) des Endothels bindet an Integrine;
 
    NCAMs (Neural cell adhesion molecules, <Abbildung) werden nicht nur von Nervenzellen exprimiert und sind reich an Sialinsäure (und daher stark negativ geladen - dadurch können sie die Adhäsion auch abschwächen statt verstärken).
  
Immunglobulin-CAMs werden von verschiedenen Geweben exprimiert, sowohl während als auch nach der Entwicklungsperiode. Sie haben eine Doppelfunktion: Über ihre extrazellulären  Domänen interagieren sie mit Adhäsionsproteinen benachbarter Zellen, und über die zytoplasmatischen Domänen mit Struktur- bzw. Signalmolekülen.

     Cadherine (calcium-dependent adherens proteins) sind (etwa 90 verschiedene) Ca++- abhängige transmembranale Glykoproteine in Desmosomen, die Kontakte zwischen Zellen desselben Typs stabilisieren und an Signaltransduktionsvorgängen mitwirken - E-Cadherine in Epithelien, N-Cadherine in Nervenzellen, vaskulär-endotheliales VE-Cadherin, Catenine (Schaltstellen zwischen Cadherinen und Aktinfilamenten).

Desmosomale Verbindungen sind z.B. erforderlich für die Re-Epithelialisierung der Haut im Rahmen der Wundheilung. Das Cadherin-Catenin-System vermittelt u.a. Kontaktinhibition beim Aufeinandertreffen gleichartiger Zellen, z.B. in der Zellkultur. Veränderte Funktion von Cadherinen kann an bestimmten Formen von Krebswachstum beteiligt sein.


     Integrine binden an Moleküle der extrazellulären Matrix, unter besonderen Umständen auch der Adhäsion zwischen Zellen.
 
    Fibronektin bindet an zahlreiche andere Moleküle;
 
    Laminine sind stabilisierende Proteine in Basalmembranen, die an spezifische Rezeptoren (z.B. Integrine) binden und die Kommunikation zwischen Zelle und extrazellulärer Matrix unterstützen;
 
    Osteopontin bindet insbesondere im Knochen (Hydroxylapatit), verknüpft Zellen untereinander und beteiligt sich u.a. an Signalübermittlung, Abdichtung (z.B. am Dichtungsrand von Osteoklasten) und Blutgerinnung.

Insgesamt sind zwei Dutzend Integrine bekannt; sie alle bestehen aus einer von 18 α- und einer von 8 ß-Ketten. Sie vermitteln die Anhaftung von Zellen untereinander und an Komponenten der extrazellulären Matrix, also dem interzellulären Raum (Fasern und Grundsubstanz) und können auf chemische Signale (Chemokine) hin ihre Konformation und damit die Bindungsstärke an Endothelzellen verändern. Dadurch können Immunzellen an der Gefäßinnenwand anhaften und durch sie hindurchtreten (
Diapedese), und zwar je nachdem, welche Moleküle jeweils von den Zellen exprimiert werden.
 

>Abbildung: Rekrutierung von T- und NK-Lymphozytenvorstufen beim Neugeborenen
Nach Lee BJ, Mace EM: From stem cell to immune effector: How adhesion, migration, and polarity shape T-cell and natural killer cell lymphocyte development in vitro and in vivo. Mol Biol Cell 31, 2020: 981-91
Zellen des frühen Immunsystems wandern unablässig durch Kreislauf und Gewebe. Adhäsionsmoleküle spielen dabei eine steuernde Rolle, u.a. beim Durchtritt durch Endothelien.
  
Oben: Postnatale Lymphoblasten aus dem Knochenmark gelangen in die Blutbahn und werden zur Diapedese in den Thymus veranlasst. Bindungen zwischen Chemokinliganden (CCL) und Rezeptoren (CCR) verstärken die Anhaftung an Integrine.
  
Unten: Vorgänge an lymphatischem Endothel. NK-Zell-Vorläufer exprimieren Integrine

CD = Cluster of differentiation; GlyCAM = Glycosylation-dependent cell adhesion molecule; LFA = Lymphocyte function-associated antigen, ein Leukozten-Integrin; PSGL = P-Selektin-Glykoprotein-Ligand


 
   Die kohlenhydratreichen Selektine haben extrazellulär eine Lektindomäne zur Bindung an spezifische Oligosaccharide an anderen Zellen, intrazellulär befestigen sie über Ankerproteine Aktinfilamente. Sie vermitteln kurzfristige Fixierung von Leukozyten an das Endothel, Austritt (Homing) in entzündetes Gewebe, und Diapedese in lymphatischen Organen (Endothelien in Lymphknoten und Milz bilden "passende" Oligosaccharide). Ihre Expression ist zytokingesteuert. Leukozyten bilden L-Selektin, Endothelien E-Selektin, Blutplättchen (und Endothelzellen in entzündetem Gewebe) P-Selektin.

In entzündetem Gewebe exprimieren Endothelzellen Selektine, und passende Oligosaccharide befinden sich auf Leuko- und Thrombozyten ("Rollenwechsel"), sodass diese gestoppt werden (schwache Bindung, "Rollen" der Leukozyten entlang der Gefäßwand) und sich an der Abwehr beteiligen. Diese Fixierung wird durch Integrine verstärkt, die an Proteine der Immunglobulinfamilie (ICAMs, VCAMs) binden, dadurch eine starke Anheftung und Diapedese der Leukozyten ermöglichen.
 
  Über Struktur- und Transportproteine in der Zelle s. dort
 
 
Extrazelluläre Matrix
 
Die extrazelluläre Matrix beeinflusst zelluläre Funktionsabläufe. Das beginnt schon mit der Embryogenese, wo sie von entscheidender Bedeutung für die Bewegung der sich organisierenden Zellen ist:
Das extrazelluläre Faserwerk informiert umliegende Zellen über topographische Charakteristika, welche die Morphogenese leiten. Auf fädigen Strukturen vorliegende Adhäsionsproteine wie Fibronektin und Laminin interagieren mit Zellen mittels transmembranaler Integrinrezeptoren. Das aktiviert Signalketten in der Zelle und steuert das Zellverhalten. Polysaccharide wie Hyaluronsäure und Heparansulfat bilden ein Depot für Wachstumsfaktoren und wirken als mechanischer "Stoßdämpfer".

So steuert die extrazelluläre Matrix die Wanderung von Nerven- und Muskelzellen. Sie veranlasst Kardiomyozyten zur mechanischen und elektrophysiologischen Kontaktaufnahme, dadurch bildet sich ein funktionelles Synzytium aus. Hepatozyten sind polar organisiert, sie bilden drei Arten von Kontaktflächen aus: Extrazelluläre Matrix, andere Zellen und luminale Oberfläche (Gallenkapillare). Über Kontaktmechanismen im Knochen s. dort.
 
 
<Abbildung: Interstitielle Matrix
Nach einer Vorlage in Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018

Hyaluronsäurefäden (rot) können bis zu 5000 nm lang werden (2-3 MDa). An sie haften sich Proteoglykane (CP, core protein, mit Glykosaminoglykan- Seitenketten (GAG, bis 40 nm lang), die bürstenförmige Gestalt haben und zahlreiche negative Ladungen (Karboxyl- und Sulfatgruppen) aufweisen. Diese attrahieren Na+ und lassen das Interstitium anschwellen.
 
Ohne den kontinuierlichen Abtransport von Lymphflüssigkeit aus dem Interstitium (das dadurch in Haut und Subcutis einen leichten Unterdruck aufweisen kann) würde die Matrix noch mehr Flüssigkeit festhalten.
 
In den Spalten dieses Maschenwerks bewegt sich interstitielle Flüssigkeit, inklusive mobile Proteine. Glykosaminoglykane attrahieren Ultrafiltrat (Hydrierung des Interstitiums) und reduzieren die Permeabilität des Interstitiums (der effektive hydraulische Radius beträgt im GAG-reichen Knorpel ~3 nm, im GAG-armen Glaskörper des Auges ~300 nm; interstitielle Flüssigkeit ist im Glaskörper wesentlich mobiler als im Knorpel).
 
Spaltung der Hyaluronsäureketten mittels Hyaluronidase erhöht die hydraulische Leitfähigkeit des Interstitiums etwa 5-fach


Die Moleküle, welche die extrazelluläre Matrix aufbauen, fallen - abgesehen von zahlreichen Enzymen und matrix-assoziierten Proteinen - in drei Kategorien:
Etwa 40 Kollagene und andere faserförmige Proteine, die der Matrix Zugfestigkeit verleihen (s. Tabelle; Kollagenfibrillen haben 10 bis 300 nm Durchmesser, sie können sich zu Kollagenfasern zusammenlagern, die mehrere µm dick sind). Fibroblasten können die Anordnung fibrillärer Elemente je nach den spezifischen Anforderungen des entsprechenden Gewebes steuern (parallel in Sehnen, gegeneinander gewinkelt in der Haut, etc);
Glykosaminoglykane, stark negativ geladene Polysaccharide, die meist an Proteine gebunden sind, volumenbildend wirken und Druckfestigkeit verleihen (z.B. kann der Knorpel im Kniegelenk mehreren hundert Atmosphären Druck standhalten);
über 200 verschiedene oligosaccharid-tragende Glykoproteine, welche Strukturen der Matrix untereinander verbinden können.

Diese Bestandteile sind je nach Gewebe unterschiedlich vertreten. Die Matrix ist druckfest, lässt aber die Diffusion verschiedenster Stoffe zu und unterstützt dadurch Ernährung und Funktion. Auch Zellen können sich durch die Matrix bewegen und so Umstrukturierungen vornehmen.
 
 
Kollagenarten
 
Nach Alberts et al, Molekularbiologie der Zelle, 6. Aufl. 2015

Art
Polymerisierte Form
Gewebe-
verteilung
Fibrillen bildend
I
Fibrille
~90% des Kollagens: Haut, Knochen, Sehnen, Bänder, Hornhaut, innere Organe
II
Knorpel, Bandscheiben, Glaskörper
III
Haut, Gefäße, innere Organe
V
Wie Typ I
XI
Wie Typ II
Mit Fibrillen assoziiert
IX
Laterale Verbindung mit Fibrillen
Knorpel
Netzwerke bildend
IV
Großflächige Netzwerke
Basalmembran
VII
Ankerfibrillen
unter mehrschichtigem Plattenepithel
Transmembran-
ständig
XVII
Nichtfibrillär
Hemidesmosomen
Proteoglykan-
Proteinkern
XVIII
Basalmembran
 
Hyaluronsäure
(Hyaluronan, <Abbildung) ist das einfachste Glykosaminoglykan.
Sie wird von Enzymkomplexen der Zellmembran direkt im Extrazellulärraum synthetisiert (nicht wie andere Glykosaminoglykane exozytiert). Hyaluronsäure ist ein langes Polysaccharid, besteht aus Glukorunsäure und N-Azetyl-Glukosamin; als sulfatfreies Molekül ist es meist nicht an ein Proteingerüst gebunden. Mit bis zu 25 tausend Disaccharideinheiten beträgt das Molekulargewicht an die 8000 kDa (zum Vergleich: Kollagenfibrille 290 kDa, Glykogenkörnchen 400 kDa, Spektrinfibrille 460 kDa, Aggrecan 3000 kDa); ein einziges Molekül Hyaluronan füllt einen Raumkubus von ca. 300 nm aus (300 nm ist ungefähr der Durchmesser einer dicken Kollagenfibrille).

Je nach den spezifischen Anforderungen an ihre Funktion liegt die Hyaluronsäure in unterschiedlicher Moleküllänge vor (hochmolekulares Hyaluronan - HMW HA - kann durch Hyaluronidasen in niedrigmolekulares - LMW HA - verwandelt werden (MW = molecular weight, HA = hyaloronic acid).
  Hyaluronsäure wird von membranassoziierten Hyaluronsynthasen in das Interstitium sezerniert. Alle anderen Glykosaminoglykane werden im Golgi-Apparat synthetisiert.
  Hyaluronsäure wird durch
Hyaluronidase wieder aufgelöst. Manche Bakterien (z.B. Streptokokken) können sich mittels dieses Enzyms im Gewebe ausbreiten.

Hyaluronsäure
und andere Glykosaminoglykane (GAG) findet man im Interstitium - besonders konzentriert in Nabelschnur, Glaskörper, Synovialflüssigkeit, Knorpeln, Haut und Herzklappen. Je nach Zucker- und Sulfatstruktur unterscheidet man vier GAG-Klassen: Hyaluronane, Dermatan- und Chondroitinsulfate, Keratansulfate, Heparansulfate. Glykosaminoglykane sind relativ immobil und länglich strukturiert; so eignen sie sich besonders gut, Geweberäume stabil auszufüllen. Ihre negative Ladung zieht Kationen (vor allem Na+) an, was sich osmotisch bemerkbar macht:

Dieses hydrophile Maschenwerk hat enorme Wasserbindungskapazität (bis zum 1000-fachen des Eigengewichts) und verleiht dem Gewebe spezielle visköse Eigenschaften ("Schmierung") und Druckfestigkeit; es erschwert auch die Ausbreitung von Bakterien.
Hyaluronsäure befindet sich auch an der Unterseite von Epithelzellschichten als Hyaluronsäurefilm, in den allenfalls Zellen einwandern können (wichtig z.B. bei der Bildung klappenartiger Strukturen oder bei der Wundheilung).

Proteoglykane haben einen Proteinkern und seitlich gebundene Glukosaminoglykane (die ganz verschieden zusammengesetzt sein können). Der Mensch verfügt über an die 40 Proteoglykane, die eine gelartige "Grundsubstanz" bilden und bis zu 95 Gewichts-% Kohlenhydrate enthalten. Zu den Proteoglykanen zählen so unterschiedlich große Moleküle wie Decorin der Fibroblasten (eine Seitenkette) oder Aggrecan des Knorpels (>100 Glukosaminoglykan-Seítenketten). Einige Proteoglykane sind in der Zellmembran verankert, wie die Syndekane (s. weiter unten).
 

>Abbildung: Zelle und extrazelluläre Matrix
Nach einer Vorlage bei cnx.org

Die aus Protein- und Kohlenhydratkomponenten bestehende extrazelluläre Martix schützt die Zelle vor mechanischen Stressfaktoren und vermittelt Signale aus dem Extrazellulärraum an das Zellinnere


    Anhaftung von Zellen untereinander erfolgt vorwiegend durch Cadherine und CAMs - Glykoproteine auf Neuronen, Glia-, Muskel- und NK-Zellen, die benötigt werden für die Fixierung gleichartiger Zellen aneinander sowie für synaptische Plastizität und Lernvorgänge und Erinnerung)

    Diejenige zur extrazellulären Matrix über Integrine (>Abbildung). Diese Glykoproteine bestehen aus jeweils zwei in die Membran "gesteckten" Untereinheiten, mit einer kurzen intrazellulären (Verbindung zum Zytoskelett) und einer langen extrazellulären Domäne (Fixierung an die Martrix). Der Mensch verfügt über 24 Integrin-Isoformen.
 
Integrine vermitteln mechanische Kraftübertragung zwischen Zelle und Extrazellulärraum über fokale Adhäsionskomplexe an der Innenseite der Zellmembran, sowie Signalübertragungen in der Zelle als Reaktion auf mechanische Reize. Auf diese Weise wirken sie als Matrixrezeptoren, die Signale über die Zellmembran in beide Richtungen übertragen können. Dabei können sie - situationsbedingt - zwischen aktivem (bindet Liganden) und inaktivem Zustand wechseln.
 
Molekülkomplexe, welche mit Integrin die Verbindung zwischen Matrix und Zytoskelett herstellen, beinhalten Dutzende Gerüst-, Adapter- und Signalproteine, wie Talin, Paxilin, Vinculin, Kindlin etc auf der intrazellulären Kontaktstelle mit Aktinfilamenten. Dabei wirken die Integrinkomplexe auf intrazelluläre Signalketten ein. Wachstum - und oft auch das Überleben - mancher Zellen kann an die Verknüpfung mit der extrazellulären Matrix angewiesen sein (Kontaktabhängigkeit). Die Anwesenheit von Wachstumsfaktoren und Nährstoffen alleine reicht bei Myozyten, Epithel- und Endothelzellen nicht aus, diese am Leben zu erhalten; bei Verlust des Kontakts zur Umgebung kommt es zur Apoptose betreffender Zellen.

    Bei Aktivierung des Immunsystems spielen insbesondere Selektine eine wichtige Rolle für die Bindung zwischen Zellen, z.B. Leukozyten und Endothelzellen.
 
Es gibt zahlreiche weitere Adhäsionsmoleküle, insbesondere

      Osteonektin, das sich an der Gewebsneubildung nach Verletzungen beteiligt ( s. auch dort)

      Thrombospondine, die neben ihrer Gerinnungsaktivität auch gefäßwachstumshemmend wirken ( s. auch dort)

      Osteopontin, ein u.a. im Knochen vorkommendes Brückenprotein (daher der Name), das Leukozytenmigration und Entzündungsvorgänge mediiert
 
      Tenaszine, große extrazelluläre Matrixproteine, die Zelladhäsion und -gestaltung beeinflussen.
  
 
<Abbildung: Wachstumsfaktoren als Vermittler zwischen Extrazellulärmatrix und Zelle
Modifiziert nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Saunders 2004
Molekular Brückenstrukturen regulieren u.a. die Aktivität von Wachstumsfaktoren (hier: FGF) und lösen auf mechanische Verformungen in der extrazellulären Umgebung intrazellulär spezifische Reaktionen aus.
 
Syndekan bindet extrazellulär Glykosaminoglykane (Heparansulfat), an die FGF-Moleküle (die bei Gewebeschäden freiwerden) anhaften kann, was die Interaktion mit FGF-Rezeptoren erleichtert; intrazellulär an Aktinfilamente (nicht gezeigt), was für die Signalübertragung in der Zelle nutzbar ist (Anregung der Proteinsynthese)


      Syndekane (<Abbildung) sind in der Zellmembran verankerte Proteoglykane. Sie haben Korezeptor-Wirkung vor allem für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. So beeinflussen sie die Wirkung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors FGF: Dessen Bindung an seinen Rezeptor ist verstärkt, wenn es an Heparansulfatketten (wie solche an Syndekan) gekoppelt ist. Freigewordenes FGF bindet dann leichter an FGF-Rezeptoren und löst Wachstums- bzw. Heilungsprozesse aus.

Gleichzeitig schützt die Anlagerung von FGF an Heparansulfat diesen im Extrazellulärraum und bildet hier ein FGF-Depot, dessen fallweise Freisetzung wiederum Wachstumsprozesse triggert. Intrazellulär sind Syndekane über Aktinfilamente fest mit dem Zytoskelett verknüpft, was der intrazellulären Signalübermittlung dient.

Glykosaminoglykane stellen eine mechanisch-funktionelle Verbindung der extrazellulären Situation mit der Funktion eingebetteter Zellen her: Dies betrifft z.B. durch Wachstumsfaktor-Beeinflussung, Verankerung im interstitiellen Maschenwerk (<Abbildung), Zell-Zell-Adhäsion, oder Gefäßwachstum (Angiogenese).
 
Glykosaminoglykane
 

Glykosaminoglykane nehmen das größte Volumen in der extrazellulären Substanz in Anspruch. Sie binden an Eiweiße und bilden so Proteoglykane. Glykosaminoglykane sind lange Ketten aus Disacchariden, wobei das erste Zuckermolekül ein Aminozucker ist (N-Azetyl-Glukosamin oder N-Azetyl-Galaktosamin) und eine Sulfatgruppe gebunden hat (außer in der Hyaluronsäure), das zweite eine karboxylierte Uronsäure (Glukuronsäure oder Iduronsäure).

Da sowohl die Karboxylgruppe der Uronsäure als auch die Sulfatgruppe des Aminozuckers negative Ladungen aufweist, sind Glykosaminoglykane stark negativ geladen und halten eine "Wolke" von Kationen (Na+) um sich herum. Die Dipolstruktur bindet zahlreiche Wassermoleküle; auf diese Weise bilden Glykosaminoglykane im Extrazellulärraum (Interstitium) Gele, die u.a. mechanische Stütz- und Stoßdämpferfunktion übernehmen (z.B. im Knorpel).

Glykosaminoglykane sind neben fadenförmigen Struktureiweissen (wie Kollagen) und Zelladhäsionsproteinen die dritte konstitutive Komponente des Extrazellulärraums. Man unterscheidet

       Heparansulfat, das vor allem in der Leber vorkommt (Heparin gehört zu dieser Stoffgruppe),

       Chondroitinsulfat (Knorpel, Knochen,..),

       Dermatansulfat (Haut),

       Keratansulfat (Hornhaut, Knochen, Knorpel) und

       Hyaluronsäure (sie wird von membranassoziierten Hyaluronsynthasen in das Interstitium sezerniert).   

>Abbildung: Mechanische Stimulation von Zellen
Nach Tsimbouri PM, Adult Stem Cell Responses to Nanostimuli. J Funct Biomater 2015; 6: 598-622

Mechanische Kräfte beeinflussen Zellen über Mechanosensoren, einschließlich Rezeptoren, die Liganden binden.
 
Man unterscheidet

   extrazelluläre (Zug / Druck via extrazelluläre Matrix oder Scherkräfte strömender Flüssigkeit),

   interzelluläre (Kontakt zu Nachbarzellen) und

   intrazelluläre Krafteinflüsse (Zytoskelett: Aktomyosinkontraktion, mikrotubuläre (De)Polymerisierung, Osmose).
 
Aktivierung von Sensoren löst Signalkaskaden und Veränderungen der Genexpression aus. Folge sind Auswirkungen auf Proliferation, Differenzierung und Überleben oder Apoptose

Glykosaminoglykane - außer Hyaluronsäure - sind an ein ein Eiweiß (core protein) gebunden, wie Äste an einen Stamm (Proteoglykan); und mittels dieses Proteins können sie wiederum sprossenartig an Hyaluronsäure binden. (Verschiedene core proteins binden verschiedene Glykosaminoglykane.) Die so entstandenen Riesenmoleküle können sich an freien Enden der Hyaluronsäurekette wiederum an Zellmembranen festsetzen - mittels Verankerungsproteinen der Membran (z.B. CD44 in Leukozyten). Proteoglykane können aber auch integrale Bestandteile von Zellmembranen sein. Auf diese Weise können Glykosaminoglykane an interzellulären sowie Zell-Matrix-Wechselwirkungen beteiligt sein, Wachstumsfaktoren binden und die Zelle auf regulative Signale "aufmerksam machen".
 
Gefäßneubildung
 

Angiogenese:   Die Bildung neuer Blutgefäße ist in der Embryonal- und Fetalperiode für Organogenese, Entwicklung und Wachstum unverzichtbar (angiogen wirken Wachstumsfaktoren wie z.B. VEGF, Angiopoetine (Ang1 bis Ang4) und verwandte Peptide, sowie ber basale Fibroblasten-Wachstumsfaktor). Aber auch im erwachsenen Organismus wird sie in bestimmten Fällen benötigt:

  Gefäßbildung bei (trainingsbedingtem) Muskelaufbau
 
  Wachstum und Funktion weiblicher Fortpflanzungsorgane (zyklische Veränderungen von Ovar und Endometrium, Plazenta und Brustdrüsen in der Gravidität)
 
  Heilung von Wunden und Knochenbrüchen
 
Ansonsten ist die Angiogenese streng restringiert und lebt nur in Situationen wieder auf, die hauptsächlich in das Gebiet der Pathophysiologie fallen (z.B. Tumorwachstum, Psoriasis, Arthritiden, Retinopathie, Fettsucht, Asthma, Atherosklerose). Endothelzellen haben eine Lebensdauer von Monaten bis mehreren Jahren, benötigen also normalerweise kaum mitogene Aktivität. Im Falle der Angiogenese aber bilden sie den Ausgangspunkt für neue Gefäße und teilen sich häufig; Gefäßröhren können so innerhalb weniger Tage entstehen.

Vorläuferzellen (EPCs, endothelial precursor cells) für die frischen Gefäßäste kommen zum Teil aus dem Knochenmark; die Regulation der vorwachsenden tip cells (tip = Spitze) an der Gefäßsprossenspitze und der daran anschließenden stalk cells (stalk = Stiel) ist komplex durch mehrere, sich z.T. abwechselnde parakrine Faktoren dynamisch gesteuert.

Hypoxie: Ein Schlüsselfaktor zur Auslösung der Angiogenese ist Sauerstoffmangel im Gewebe (niedrige lokale pO2-Werte); dieser führt zur Bildung des hypoxie-induzierten Faktors HIF (hypoxia-inducible factor). Dies ist ein aus mehreren Komponenten aufgebauter Transkriptionsfaktor; Hypoxie stabilisiert diesen Komplex, und es werden mehrere Gene abgelesen, u.a. der für Erythropoetin und VEGF (Gefäßwachstumsfaktor). Durch die Bildung neuer Gefäße steigt der Sauerstoffpartialdruck, HIF1 wird wieder inaktiv und die Angioneogenese sistiert.

Unterbleibt das "switch-off" des HIF1 bei steigendem pO2, bilden sich an der betreffenden Stelle immer neue Gefäße, es entsteht ein Hämangioblastom.

Frisch gesprosste Gefäßäste sind zunächst sehr permeabel und lassen Fibrinogen aus der Blubahn treten; das führt zur Entstehung von Granulationsgewebe, einer für die Weiterbildung von Gefäßmaterial geeigneten Matrix. Mit zunehmender Gefäßreifung normalisiert sich die Permeabilität (vermutlich durch ein entsprechendes cAMP / cGMP-Verhältnis).

Ungenügende Angiogenese sowie abnorme Rückbildung von Gefäßen kann zu Komplikationen führen wie Ischämie, Bluthochdruck, Osteoporose, Atemstörungen, Präeklampsie, Endometriose oder postpartale Kardiomyopathie.

Die Angiogenese wird meist durch antiangiogene Proteine in Schach gehalten, dazu zählen Angiostatin und Thrombospondin. Sollen neue Gefäße aussprossen, muss die Konzentration dieser Faktoren zurückgefahren werden.
 

<Abbildung: Gefäßneubildung und ihre Steuerung
Nach Clapp C, Thebault S, Jeziorski MC, De La Escalera GM. Peptide Hormone Regulation of Angiogenesis. Physiol Rev 2009; 89: 1177-215

Hypoxie induziert die Bildung von
 

    Stickstoffmonoxid (NO),
 
    gefäß-endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) und
 
    Angiopoetinen 1 und 2,
 
welche mit extrazellulären Matrixproteinen interagieren und die Gefäßpermeabilität steigern. Die folgende "Destabilisierung" veranlasst Endothelzellen zum Verlassen des Gefäßwandverbands (Migration) und zur Ausbildung neuer Gefäßröhren.
 
Dabei werden sie unterstützt von VEGF, Angiopoetinen, Leitsubstanzen, Wachstumsfaktoren, Zytokinen sowie dem Abbau extrazellulärer Matrixteile. Neugebildete Gefäße reifen unter der Einwirkung von antiangiogenen Faktoren, die z.T. durch den Abbau der Matrix entstehen

    PDGF, platelet-derived growth factor     TGF-β, transforming growth factor-β

Der Gesamtvorgang beruht auf dem Zusammenspiel mehrerer Faktoren, einschließlich solcher aus der extrazellulären Matrix (<Abbildung). Beispielsweise wird an den Stellen, wo neue Gefäße einwachsen, Platz gemacht und die interstitielle Martrix abgebaut. Aber auch die Gefäßwand selbst (z.B. die Basalmembran) muss den neuen Sprossungen weichen.

Kurzlebige
Matrixproteine (matricellular proteins) wie Thrombospondine, Osteopontin oder Tenaszine destabilisieren Zell-Matrix-Verbindungen und erleichtern so die Gefäßneubildung. Matrix-Metalloprote(in)asen - eine große Gruppe chemisch verwandter Enzyme - spalten in der extrazellulären Matrix Peptidbindungen, was für den Gewebeumbau erforderlich ist, und setzen dabei auch gebundene Regulierungsfaktoren (VEGF, FGF) frei, was die Angiogenese unterstützt. Plasminogenaktivator hilft beim Abbau allfällig vorhandener Thromben.

Wenn Zellen eingewachsen und die neuen Gefäße ausgebildet sind, muss schließlich deren Proliferation gestoppt werden ("Reifung") - beispielsweise durch Endostatin, ein Angiogenese-hemmendes Kollagenbruchstück.
Bildung und Erhalt der neugebildeten Gefäße werden entscheidend von Integrinen beeinflusst.

Auch verschiedenste Hormone können - jeweils an bestimmten Stellen - eine Rolle bei der Unterstützung oder Bremsung der Angiogenese spielen:

   Zu angiogenen Hormonen zählen ACTH, Adrenomedullin, Angiotensin II, Bradykinin, Kalzitonin, Endothelin, Erythropoetin, Gastrin, Gonadotropine, GHRH, Wachstumshormon, Insulin, IGF-1, Leptin, Neuropeptid Y, Oxytozin, Parathormon, Relaxin, Thrombopoetin, TSH, Vasopressin

   Zu antiangiogenen Hormonen zählen Ghrelin, GRH, natriuretische Peptide, Somatostatin

   Sowohl angiogene als auch antiangiogene Wirkung können Adiponektin und CRH entfalten.

Entsprechende Rezeptoren sind an Zellen der Gefäßwände nachgewiesen worden.
 
Crosstalk
 

Signaltransduktionswege können sich gegenseitig beeinflussen - zum Beispiel der cAMP- und MAP-Kinase-Mechanismus. Auch zwischen der extrazellulären Matrix und dem Intrazellulärraum wird Information ausgetauscht. Beispielsweise ordnet sich das Zytoskelett entsprechend extrazellulären Signalen und Strukturen an. Stoffe wie Integrine oder Fibronektin in der extrazellulären Matrix spielen dabei eine Mittlerrolle.
 
 
>Abbildung: Zelladhäsion
Nach einer Vorlage in bioweb.wku.edu

Glykosaminoglykane sind repetitiv aufgebaute saure Polysaccharide und können an Protein gebunden sein; sie haben die Fähigkeit, Wasser zu speichern und kommen im Bindegewebe, Nervengewebe, in Gelenken, Knorpeln, im Glaskörper des Auges und in der Nabelschnur vor. Beispiele: Hyaluronsäure, Heparin
 
  Proteoglykane sind zuckerreiche (Masseanteil ~95%) Glykoproteine, die strukturbildend wirken
 
  Das Zytoskelett ist ein Geflecht fadenförmiger Proteinstrukturen (Filamenten), welche Form, Bewegung und Transport in der Zelle gewährleisten
 
  Kollagenfasern dienen extrazellulär der mechanischen Verfestigung in Haut und Bindegewebe (z.B. Knorpel und Knochen)


Fibronektin ist ein Glykoprotein, das in Zelladhäsion und -Migration, Embryogenese, Antigenbindung, Wundheilung und Hämostase involviert ist und dem Kollagengefüge im Gewebe Festigkeit verleiht.
 

Rezeptoren an Zielzellen ermöglichen die spezifische Wirkung des Signalstoffs; Zellen ohne betreffende Rezeptoren reagieren auf den Signalstoff nicht.

Zu den Aufgaben und Angriffspunkten von Signalstoffen gehören

 
  Umstellung des Stoffwechsels (Wirkungseintritt nach Minuten): Insulin, Glukagon, Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin)
 
  Wachstum und Differenzierung: Schilddrüsen-, Geschlechts-, Glukokortikoid-, Hypophysenvorderlappenhormone
 
  Kalzium- und Phosphatstoffwechsel: Parathormon, Kalzitonin  und Vitamin-D3-Hormon
 
  Wasser- und Mineralstoffwechsel: Mineralkortikoide (Aldosteron), Vasopressin (=Adiuretin, ADH), Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, atriales natriuretisches Peptid (ANP)
 
  Verdauung und Resorption: Hormone, die in den Hunger-Sättigungs-Mechanismus eingreifen - s. dort.
 
  Über glatte Muskulatur s. dort

 

 
      Gap junctions (Nexus) bauen Tunnelproteine (Connexone) auf, dienen dem Austausch von Stoffen und Information und erleichtern interzellulären Stromfluss. Tight junctions dichten Zwischenzellräume ab, z.B. zwischen Endothelzellen. (Hemi)-Desomsomen sind Haftkontakte mit z.B. Cadherinen (zwischen Zellen) oder Integrinen (zwischen Zellen und Matrix). Der Informationsaustausch nutzt direkte Interaktion (z.B. Ligand-Rezeptor) oder indirekte Kommunikation (z.B. Neurotransmitter). Praktisch alle Zellen haben Rezeptormoleküle für Hormone, Mediatoren, Transmitter u.a.
 
      Gap junctions verbinden Zellen mittels Konnexonen; sie übertragen Membranpotentialschwankungen und Stoffe bis ~1 kDa. Fast alle Gewebe exprimieren sie, mit Ausnahme voll entwickelter Skelettmuskulatur, Erythrozyten oder Spermatozyten. Sinkender pH und zunehmende [Ca++] dichten gap junctions ab und senken ihre Konduktivität
 
      Zellen kontrollieren einander gegenseitig: Zytokine, Wachstumsfaktoren, Hormone steuern das Zellwachstum, Mitogene die Zellteilung; Transmitter und Mediatoren wirken auf kurze Distanz, Hormone auf weite Strecken. Senderzellen wirken autokrin auf die eigene Aktivität, parakrin auf Nachbarzellen, (neuro) endokrin über die Blutbahn. Fast alle Zellen bilden Signalstoffe und Rezeptoren. Rezeptoraktivierung löst Sekundärwirkungen aus: Bildung von "second messengers" (z.B. cAMP), Enzymaktivierungen, Zugriff auf Transkription / Translation. Die meisten Signalstoffe sind wasserlöslich und binden an Rezeptoren der Zellmembran; fettlösliche gelangen unmittelbar in die Zelle und wirken über intrazelluläre Rezeptoren (hormone response elements)
 
      Adhäsionsmoleküle verbinden zelluläre und extrazelluläre Faktoren miteinander, z.B. Cadherine, CAMs - cell adhesion molecules, Integrine, Selektine, Laminin, Fibronektin, Osteopontin; sie bauen Barrieren auf und beteiligen sich an Wundheilung, Blutbildung, Nervenleitung u.a. Adhäsionsproteine interagieren mit Zellen über transmembranale Integrinrezeptoren, aktivieren Signalketten und steuern das Zellverhalten. Hyaluronsäure, Glykosaminoglykane, Proteoglykane fangen einwirkende Kräfte ab, beteiligen sich an interzellulären sowie Zell-Matrix-Wechselwirkungen und bilden ein Depot für Wachstumsfaktoren; das Zytoskelett überträgt intrazelluläre Kräfte
 
      Angiogenese erfolgt u.a. bei Wachstum und Entwicklung, Muskeltraining, Heilungsvorgängen. Ein auslösender Schlüsselfaktor ist Sauerstoffmangel im Gewebe, der die Expression des Transkriptionsfaktors HIF und u.a. die Bildung von Erythropoetin und VEGF anregt. Matrixproteine werden aufgespalten, Integrine beteiligen sich an Aufbau und Erhalt neugebildeter Gefäße. Es gibt angiogene (ACTH, Adrenomedullin, Angiotensin II, Bradykinin, Kalzitonin, Endothelin, Erythropoetin, Gastrin, Gonadotropine, GHRH, Wachstumshormon, Insulin, IGF-1, Leptin, Neuropeptid Y, Oxytozin, Parathormon, Relaxin, Thrombopoetin, TSH, Vasopressin) und antiangiogene Hormone (Ghrelin, GRH, natriuretische Peptide, Somatostatin)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie

  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.