Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    

  Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

Zellen reagieren auf verschiedenste Reize aus ihrer Umgebung. Sie kommunizieren über lokale Molekülbrücken, oder über längere Distanzen mittels Signalmolekülen (z.B. Hormone). Rezeptoren befinden sich in der Zellmembran (eine Barriere für viele Signalstoffe) oder im Zellinneren. Signalsubstanzen können auf die Zelle selbst rückwirken (Autokrinie), bzw. lokal (Parakrinie) oder über die Blutbahn (endokrin) andere Zellen beeinflussen. Mechanischer Zellkontakt erfolgt über Adhäsionsmoleküle (CAMs, cell adhesion molecules): Cadherine stabilisieren Kontakte zwischen Zellen desselben Typs, Integrine binden an Moleküle der extrazellulären Matrix, Selektine vermitteln die Anhaftung von Blutkörperchen an die Gefäßwand. Sie binden an gleiche oder unterschiedliche Partnermoleküle, an gleiche (homotypische) oder verschiedene Zellen (heterotypische Interaktion). Adhäsionsmoleküle beteiligen sich an unterschiedlichen Vorgängen - z.B. Osteonectin an Gewebsneubildung; Osteopontin an Leukozytenmigration; Tenaszine an der Zelladhäsion. Die extrazelluläre Matrix enthält spezielle Moleküle wie    -- Hyaluronsäure mit ihrer enormen Wasserbindungskapazität, sie bestimmt die viskösen Eigenschaften des Interstitiums    -- Glykosaminoglykane, sie verknüpfen die extrazelluläre Situation (Kräftemuster) mit der Funktion eingebetteter Zellen (Verankerung, interzelluläre Adhäsion u.a.) Die Aussprossung neuer Gefäße (Angiogenese) erfolgt nicht nur während Wachstum und Differenzierung, sondern auch in Situationen, wo Gewebe reorganisiert wird - wie in Muskel (Muskeltraining), Ovar und Endometrium, Plazenta und Brustdrüsen (Reproduktion), Wunden, Knochenbrüchen (Heilung).

Nichthormonelle hormonregulierende Reize Nach Wilkinson / Brown, An introduction to neuroendocrinology, 2nd ed. Camcridge University Press 2015
Reiz	Hormon	Ursprungsort	Reiz	Hormon	Ursprungsort
UV-Strahlung	(Vit.-) D-Hormon	Haut	Hoher Blutzucker- spiegel	Insulin	Pankreas (β-Zellen)
Licht	Melatonin	Epiphyse	Niedriger Blutzucker- spiehel	Glucagon	Pankreas (α-Zellen)
Dehnung / Nahrung	Gastrin	Magen	[Ca++] hoch (Blut)	Calcitonin	Schilddrüse
Proteine, Fette	Cholezystokinin	Duodenum	[Ca++] niedrig (Blut)	Parathormon	Neben- schilddrüsen
Proteinreiche Nahrung	PYY	Darm	[Na+] hoch (Blut)	Vasopressin	Hypophysen- hinterlappen
Hunger	Ghrelin	Magen	[Na+] niedrig (Blut)	Aldosteron	Nebennieren- rinde

 

 

 

   

   

   

Abbildung: Kommunikation zwischen Zellen: Beispiel Adipozyt als Empfänger
Nach: Harms M, Seale P. Brown and beige fat: development, function and therapeutic potential. Nature Med 2013; 19: 1252-63

Nicht nur Zellen in "klassischen" Hormondrüsen, sondern auch unterschiedlichste andere (z.B. Fettzellen wie in diesem Beispiel) können hormonelle / hormonähnliche Wirksubstanzen bilden (in der Abbildung: Nervenzellen, Immunzellen, Herz- und Skelettmuskelzellen, Leberzellen..).
 
Umgekehrt empfangen praktisch alle Zellen chemische Signale - vorausgesetzt, sie exprimieren passende Rezeptormoleküle (bunte Symbole). Diese sind meist an die Zellmembran gebunden und "sehen" in den Extrazellulärraum, da "ihre" Signalstoffe hydrophil sind und nicht ohne weiteres in die Zelle eindringen können. Andere Rezeptoren, z.B. für Schilddrüsenhormon (T₃), befinden sich intrazellulär - ihre Signalstoffe sind lipophil und diffundieren durch die Zellmembran.
 
Bmp7, Bmp8b, Bone morphogenetic proteins - Zytokine, die über den TGF-β-Signalweg (transforming growth factor) auf Nachbarzellen steuernd einwirken    Fgf21, Fibroblast growth factor 21   Irisin    Natriuretische Peptide    Noradrenalin    Orexin    T₃, T₄   Vegf, Vascular endothelial growth factor

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Erkennung des externen Signalstoffs (z.B. Hormon) am Rezeptor - mittels Ionenbindung, van-derWaals- Kräften oder hydrophober Interaktion
Signaltransduktion: Bildung eines intrazellulären second messenger
Übersetzung und Verstärkung dieses Signals über Effektoren
Modulation der Expression / Aktivität der Effektoren (Ionenkanälen, Enzymen, Transkriptionsfaktoren)
Integration des Einflusses mehrerer gleichzeitig wirkender Signalwege
Beendigung (Termination) durch Rückkopplung auf potenziell allen Ebenen der Signalübertragung

 

 

Membranrezeptoren z.B. für Zytokine, Wachstumshormon, Prolaktin, Erythropoetin sind auf ihrer intrazellulären Seite mit Tyrosinkinasen - sogenannten Janus-Kinasen - assoziiert.

Ist kein extrazellulärer Signalstoff gebunden, liegen die Rezeptoren als Monomere vor. Bei Anlagerung des Signalstoffs an den Rezeptor rücken zwei Rezeptor-Kinase-Komplexe zusammen (Dimerisierung; Janus: zweigesichtige Gottheit), und die Rezeptormoleküle werden phosphoryliert. Die bei Annäherung der beiden JAKs erfolgende Aktivierung durch Phosphatübertragung wird als Transphosphorylierung bezeichnet.

Dies führt zur Bindung und Aktivierung (Phosphorylierung) von STAT-Protein ("Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription"). Phosphorylierte STAT-Dimere werden in den Zellkern transportiert und induzieren die Ablesung bestimmter Gene.

Es gibt nicht nur verschiedene Rezeptoren (für Zytokine, Prolaktin, Somatotropin, Erythropoetin..), sondern auch unterschiedliche JAK's und STAT's - und auch deren Wirkungen sind ungleich.

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G-Proteine können auch Guanylylcyclase (GC, Guanylatzyklase) aktivieren, diese wandelt GTP in zyklisches Guanosin-Monophosphat (cGMP) um. Guanylylcyclasen gibt es in zwei Formen:
 
     Membranständig - dies ist ein Hormonrezeptor, und zwar für natriuretische Peptide;
 
     Löslich - aktivierbar durch Stickstoffmonoxid (NO).

cGMP hat in der Zelle verschiedene Wirkungen, zum Beispiel kann es Proteinkinase G (PKG) aktivieren, welche dann Zielproteine in der Zelle phosphoryliert; oder es aktiviert Phosphodiesterase (die cAMP abbaut); oder CNG-Kanäle (diese ermöglichen den retinalen Sehvorgang).

  cAMP und cGMP werden durch Phosphodiesterasen (PDE) abgebaut, welche zyklische Nukleotide an deren 3',5'-Bindungsstelle hydrolysieren (3',5'-zyklische Nukleotide-PDE).

cAMP und cGMP können über Phosphodiesterasen ihre Wirkungen gegenseitig beeinflussen (cross-talk). Beispielsweise stellen - über Wirkung auf eigene Rezeptoren (GPR3, G-protein-coupled receptor) und Adenylylcyclase - hohe cAMP-Werte die Eizellen im Ovar ruhig (Arrest in Prophase I). Das wird unterstützt durch cGMP, das von benachbarten Granulosa- und Cumuluszellen über gap junctions in die Eizelle "injiziert" wird und hier eine spezielle Phosphodiesterase (PDE3A) inhibiert; dadurch ist der Abbau von cAMP gehemmt. Steigt nun zur Mitte des Zyklus der LH-Spiegel, hemmt LH diese Zellen und hebt so die Inhibition des cAMP-Abbaus auf. [cAMP] nimmt in der Eizelle ab, und sie durchläuft kurz vor der Ovulation die erste Reifeteilung.
 
     HSP 90 und HRE: Fettlösliche Signalstoffe - Steroidhormone, Retinsäure - finden an der Zellmembran keine Barriere, sondern durchdringen die Phospholipidlamelle ohne Schwierigkeiten und finden sich dann im Zellinneren wieder. Hier binden sie an entsprechende (intrazelluläre) Rezeptoren und lösen sie dabei von ihrer Bindung an das "Hitzeschockprotein 90" (HSP 90) - sozusagen der "Ruhezustand" der Steroidrezeptor-Moleküle.

Der Hormon-Rezeptor-Komplex gelangt anschließend in den Zellkern, bindet an DNA-Abschnitte, die als hormone response elements (HRE) bezeichnet werden und verändern so die Expression entsprechender Genabschnitte, die meist mehrere hundert Basenpaare "stromabwärts" liegen (vgl. auch dort).
Glykoproteine verbinden Bestandteile des Extrazellulärraums und auch Zellen miteinander (und werden deshalb auch als "Klebeproteine" oder Zelladhäsionsproteine bezeichnet). Zelladhäsionsproteine sind allesamt transmembranal - sie haben extrazelluläre (Bindung von Liganden), transmembranale (hydrophobe α-Helices) und intrazelluläre Anteile (Verankerung im Zytoskelett). Zu ihnen gehören z.B. Laminin, das in Basalmembranen vorkommt, und Fibronectin, das sowohl in der extrazellulären Matrix als auch in der Blutbahn zu finden ist (Abbildung) - und dort auch an der Blutgstillung mitwirken kann.

    Laminin ist neben Typ-IV-Kollagen ein Hauptbestandteil der 40-120 nm dicken Basalmembranen. Diese umhüllen Muskel-, Fett- und Gliazellen und bilden eine Schicht unterhalb aller Epithelzellen (was zu deren Polarität beiträgt). Sie beteiligen sich auch an kapillärer Filterfunktion, z.B. in den Glomeruli der Niere (dort sind sie zwischen Endo- und Epithelzellen eingelagert). Laminin vermittelt die gewebespezifische schichtartige Anordnung von Zellen der Basalmembran.

Basalmembranen sind selektive Barrieren und unterliegen ständigem Auf-, Um- und Abbau; nach Verletzungen können sie nachwachsenden Zellen als Leitstruktur dienen. Sie enthalten zahlreiche weitere Proteine, wie das netzbildende Perlecan (ein vor allem in Knorpel und Gefäßen wirksames Proteoglykan), Nidogene (für die Organbildung wichtige embryonale Glykoproteine), Typ-XVIII-Kollagen (Proteinkern eines Proteoglykans) oder Fibronektin.

    Fibronectinmoleküle sind sehr große  (~500 kDa) Glykoproteine, bestehend aus sich teils wiederholenden Einheiten (repeats), die andere Moleküle wie Fibrin, Kollagen, Integrine oder Heparin binden können. Fibronectin findet sich in löslicher Form auch im Blut, in unlöslicher Form als Fibronectinfibrillen in der extrazellulären Martrix - und zwar auf der Oberfläche von Zellen (Fibronectinmoleküle benötigen Integrine für ihre Polymerisierung), was eine mechanische Verbindung der Zellen mit ihrer Umgebung ergibt.
 

Abbildung: Molekulare Brückenbildung zwischen Zellen
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2012 (mun.ca/biology)

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Oben: Homotypische, unten: hererotypische Interaktion (z.B. ICAM und Selektin an Endothelzelle, Integrin und Glykoprotein an Leukozyt).
 
ICAM, Intercellular Adhesion Molecule; IgSF, Immunglobulin-Superfamilie; N-CAM, neural cell adhesion molecule

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     Die Immunglobulin-Superfamilie ist eine umfangreiche Gruppe von Proteinen, die eine Immunglobulin-Domäne enthalten. Zu ihr gehören Antikörper, T-Zell-Rezeptoren, MHC-Moleküle, CD4, CD8.

 
  Über Rezeptor-Tyrosinkinasen und Ephrine s. dort
 
Mechanische Kontakte und extrazelluläre Matrix: Zellen nehmen untereinander und mit der sie umgebenden Matrix nicht nur chemisch, sondern auch mechanisch Kontakt auf. Dazu dienen (Zell-) Adhäsionsmoleküle (CAMs, cell adhesion molecules). Die neisten von ihnen - nicht aber Immunglobuline - benötigen für diese Funktion Ca⁺⁺-Ionen.

CAMs vermitteln die zelluläre Interaktion in vielzelligen Lebewesen sowohl während der Entwicklung (Embryogenese, Organausbildung, Morphogenese) als auch in der späteren Lebensphase (Zellgestalt, -Teilung, -Migration, Aufbau von Barrieren, Wundheilung, Blutbildung, Nervenleitung u.a.).

Zelladhäsionsmoleküle funktionieren als Transmembranproteine, gelegentlich liegen sie im Zytoplasma gespeichert vor. Als Rezeptoren binden sie an (gleiche oder unterschiedliche) Moleküle an Nachbarzellen, die
 
    zur gleichen (homotypische / homophile Interaktion) oder
 
    zu einer anderen Zellgruppe gehören (heterotypische / heterophile Interaktion) ( Abbildung).
 
Es gibt verschiedene Familien an Adhäsionsmolekülen:
Immunglobulin-CAMs heißen so, weil sie strukturelle Charakteristika von Immunglobulinen aufweisen (sie werden der Immunglobulin-Superfamilie zugeordnet - Immunglobuline s. dort). Sie binden weniger stark als andere Adhäsionsproteine; sie dienen der "Feinabstimmung" im Rahmen von Entwicklungs- und Regenerationsprozessen:
 
    Junctional adhesion molecules (JAM) auf Leukozyten, Plättchen, Endothelzellen, Epithelzellen verknüpfen intra- und extrazelluläre Abläufe und übernehmen spezielle Aufgaben in Bereichen wie Zellmigration, Zellteilung, Angiogenese, Hämostase, Hämatopoese, Epithelbarrieren, Keimzellentwicklung oder Nervenfunktionen ( s. dort). Sie beteiligen sich an der Regelung von Motilität, Polarität, Proliferation von Zellen, Ausbildung von tight junctions;
 
    ICAMs ( Abbildung - Intercellular cell adhesion molecules 1 - 5) spielen im Rahmen von Entzündungsvorgängen eine Rolle;
 
    VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1) des Endothels bindet an Integrine;
 
    NCAMs (Neural cell adhesion molecules,  Abbildung) werden nicht nur von Nervenzellen exprimiert und sind reich an Sialinsäure (und daher stark negativ geladen - dadurch können sie die Adhäsion auch abschwächen statt verstärken).

Immunglobulin-Superfamilie Nach Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
Bezeichnung	Synonym	Exprimiert von	Ligand(en)
CD2	LFA-2	T-Zellen	LFA-3
ICAM-1	CD54	Aktiviertem Endothel, Lymphozyten, dendritischen Zellen	LFA-1 Mac-1
ICAM-2	CD102	Dendritischen Zellen	LFA-1
ICAM-3	CD50	Lymphozyten	LFA-1
LFA-3	CD58	Antigenpräsentierenden Zellen Lymphozyten	CD2
VCAM-1	CD106	Aktiviertem Endothel	VLA-4

 
Immunglobulin-CAMs werden von verschiedenen Geweben exprimiert, sowohl während als auch nach der Entwicklungsperiode. Einige von ihnen werden auch als Adressine bezeichnet. Sie haben eine Doppelfunktion: Über ihre extrazellulären  Domänen interagieren sie mit Adhäsionsproteinen benachbarter Zellen, und über die zytoplasmatischen Domänen mit Struktur- bzw. Signalmolekülen.
Cadherine (calcium-dependent adherens proteins - weil sie für ihre Funktion Calciumionen benötigen) sind (etwa 90 verschiedene) Ca⁺⁺- abhängige transmembranale Glykoproteine in Desmosomen, die Kontakte zwischen Zellen desselben Typs stabilisieren - dadurch die Gewebearchitektur erhalten - und an Signaltransduktionsvorgängen mitwirken: E-Cadherine in Epithelien, N-Cadherine in Nervenzellen, vaskulär-endotheliales VE-Cadherin.
 
An Cadherine können sich verschiedene Adapterproteine anlagern, wie Catenine an Schaltstellen zwischen Cadherinen und Aktinfilamenten.

Die Familie der Cadherin-Adhäsionsmoleküle umfasst Cadherine, Desmogleine und Desmocolline. Sie bilden stabile Zellverbindungen; für vorübergehende (leicht wieder lösbare) Verbindungen (z.B. im Rahmen der Leukozytenmigration, s. Abbildung weiter unten) exprimieren Zellen andere Typen von Zelladhäsionsmolekülen.


Cadherine binden an Cadherine desselben Typs:

Cadherine Nach Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
Bezeichnung	Synonym	Exprimiert von	Ligand(en)
E-Cadherin	CDH1	Epithelien	E-cadherin
N-Cadherin	CDH2	Neuronen	N-Cadherin
P-Cadherin	CDH3	Plazenta	P-Cadherin
Desmocolline	DSC1,2,3	Epithelien	Desmocolline
Desmogleine	DSG1,2,3	Epithelien	Desmogleine

Desmosomale Verbindungen sind z.B. erforderlich für die Re-Epithelialisierung der Haut im Rahmen der Wundheilung. Das Cadherin-Catenin-System vermittelt u.a. Kontaktinhibition beim Aufeinandertreffen gleichartiger Zellen, z.B. in der Zellkultur. Veränderte Funktion von Cadherinen kann an bestimmten Formen von Krebswachstum beteiligt sein.
Integrine sind transmembranale, kinasegekoppelte Rezeptoren. Sie sind heterodimer, d.h. sie bestehen aus (unterschiedlichen) α- und β-Untereinheiten ( Abbildung oben). Sie binden an Moleküle der extrazellulären Matrix (z.B. Fibronektin), was zelluläre Reaktionen auslöst (z.B. Beteiligung an Effekten von Wachstumsfaktoren oder Umlagerung des Zytoskeletts). Unter besonderen Umständen dienen sie auch der Adhäsion zwischen Zellen.
  

Abbildung: Einfluss von Integrinen auf die Wirkung von Wachstumsfaktoren
Nach einer Vorlage in Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020

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Die Zelle befindet sich in der G0-Phase und tritt in die G1-Phase ein. Wachstumsfaktoren bewirken die Synthese von Faktoren, die zur Steuerung im Zellzyklus benötigt werden (cell cycle transducers).
 
Die intrazellulären Enden der meisten Rezeptoren für Wachstumsfaktoren haben Tyrosinkinase-Aktivität. Die Rezeptoren dimerisieren bei Bindung ihres Ligenden und phosphorylieren ihre Tyrosinreste gegenseitig. Von hier starten intrazelluläre Signalkaskaden.
 
Interaktion von Integrinen und der extrazellulären Matrix verstärkt diese Signalkette (über Adapterproteine, AP) und kann auch Kontakte zum Zytoskelett vermitteln.
 
Die Effekte auf positive zyklussteuernde Faktoren wie Cycline und cdk's einerseits, Inhibitoren andererseits erfolgen über die Ablesung rasch (early response) und verzögert kopierter Gene (delayed genes)
 
     Zum Ras-Mechanismus s. dort
 
FA-Kinase, focal adhesion kinase, ist in die Anhaftung von Zellen involviert. Fokale Adhäsionen (Fokalkontakte, s. Abbildung) bestehen aus zahlreichen Proteinen und verbinden Zellen (über ihr Aktin-Zytoskelett) auf kurze Distanz (~0,01 µm) mit der extrazellulären Matrix. Fokalkontakte können sich dynamisch umformen (Zellmigration, z.B. deim Durchtritt von Leukozyten durch die Gefäßwand) und informieren die Zelle auch über den Status der die Zelle umgebenden Matrix

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Je nach Aminosäuresequenz der α- und β-Untereinheiten haben Integrine unterschiedliche Bindungseigenschaft und Funktion. Insgesamt sind zwei Dutzend Integrine bekannt; sie alle bestehen aus einer von 18 α- und einer von 8 ß-Ketten.
  

Integrine Nach Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
Bezeichnung	Synonym	Exprimiert von	Ligand(en)
LFA-1	CD11a:CD18	Phagozyten Neutrophilen T-Zellen	ICAM-1/2/3
Mac-1	CD11b:CD18	Neutrophilen Makrophagen Monozyten	ICAM-1
CR4	CD11c:CD18	Dendritischen Zellen Neutrophilen Makrophagen	iC3b (Complement- fragment)
VLA-4	CD49d:CD29	Lymphozyten Makrophagen Monozyten	VCAM-1

 
Integrine vermitteln die Anhaftung von Zellen untereinander und an Komponenten der extrazellulären Matrix, also dem interzellulären Raum (Fasern und Grundsubstanz) und können auf chemische Signale (Chemokine) hin ihre Konformation und damit die Bindungsstärke an Endothelzellen verändern. Dadurch können Immunzellen an der Gefäßinnenwand anhaften und durch sie hindurchtreten (Diapedese), und zwar je nachdem, welche Moleküle jeweils von den Zellen exprimiert werden.
 


Integrine, die interzelluläre Anhaftung bewirken, binden an Mitglieder der Immunglobulin-Superfamilie; solche, die an die extrazelluläre Matrix binden, bauen meist Brücken zu Fibronectin auf, und das hat Wirkungen innerhalb der Zelle. Solche zellulären Signale können sowohl nach innen als auch nach außen wirken ("inside-out / ontside-in signaling").
 
Die kohlenhydratreichen Selectine haben extrazellulär eine Lektindomäne zur Bindung an spezifische Oligosaccharide an anderen Zellen, intrazellulär befestigen sie über Ankerproteine Aktinfilamente. Als Bindungspartner kommen z.B. der (in Milch vorkommende) Proteoglycanligand GlyCAM1 (glycosylation-dependent cell adhesion molecule-1) hochendothelialer Venolen in lymphatischen Geweben in Frage, oder das Tetrasaccharid Sialyl-Lewis-X (CD15s), das bei Zellerkennungsprozessen - einschließlich dem Homing von Leukozyten (Abbildung oben) und der Identifikation einer Eizelle durch Spermien - eine bedeutende Rolle spielt.
 
     Selectine vermitteln vorübergehende Zell-Zell-Kontakte. Es sind Lectine - kohlenhydratbindende Glycoproteine in Zellmembranen, welche zur Familie der Zelladhäsionsproteine (cell adhesion molecules CAMs) gehören und kurzfristig an spezielle Liganden anderer Zellen binden (s. folgende Tabelle). Sie vermitteln z.B. die Adhäsion ("Abbremsen") von Immunzellen (Leukozyten) an Endothelien, bevor diese in das Gewebe übertreten können ( vgl. dort).
 
  Selectine vermitteln kurzfristige Fixierung von Leukozyten an das Endothel, Austritt (Homing) in entzündetes Gewebe, und Diapedese in lymphatischen Organen (Endothelien in Lymphknoten und Milz bilden "passende" Oligosaccharide). Ihre Expression ist zytokingesteuert. Leukozyten bilden L-Selectin (CD62L), Endothelien E-Selectin (CD62E), Blutplättchen (und Endothelzellen in entzündetem Gewebe) P-Selectin (CD62P).

Selectine Nach Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
Bezeichnung	Synonym	Exprimiert von	Ligand(en)
E-Selectin	CD62E	Aktiviertem Endothel	Sialyl-Lewis-X (Tetrasaccharid)
L-Selectin	CD62L	Leukozyten	CB34, GlyCAM-1, MadCAM-1, sulfatiertes Sialyl-Lewis-X
P-Selectin	CD62P	Thrombozyten aktiviertem Endothel	Sialyl-Lewis-X PSGL-1

In entzündetem Gewebe exprimieren Endothelzellen Selectine, und passende Oligosaccharide befinden sich auf Leuko- und Thrombozyten ("Rollenwechsel"), sodass diese gestoppt werden (schwache Bindung, "Rollen" der Leukozyten entlang der Gefäßwand) und sich an der Abwehr beteiligen. Diese Fixierung wird durch Integrine verstärkt, die an Proteine der Immunglobulinfamilie (ICAMs, VCAMs) binden, dadurch eine starke Anheftung und Diapedese der Leukozyten ermöglichen.
 
    Als extrazelluläre Matrix (ECM) bezeichnet man ein dreidimensionales, in ein Gel aus komplexen Kohlenhydraten eingebettetes, interstitielles Maschenwerk aus Proteinfasern, die von umliegenden Zellen produziert werden. Ihre molekulare Zusammensetzung ist variabel und bestimmt die Eigenschaften der ECM (transparent in der Hornhaut des Auges, calcifiziert in Knochen und Zähnen, dehnungsresistent in Sehnen usw).
Kollagen verleiht dem Gewebe mechanische Festigkeit und Flexibilität, Elastin und Fibrillin verleihen ihm reversible Verformbarkeit, Fibronectin verankert Zellen an der sie umgebenden Matrix.

Die extrazelluläre Matrix kann Zellen Orientierung bieten und beeinflusst zelluläre Funktionsabläufe. Das beginnt schon mit der Embryogenese, wo sie von entscheidender Bedeutung für die Bewegung der sich organisierenden Zellen ist: Das extrazelluläre Faserwerk informiert umliegende Zellen über topographische Charakteristika, welche die Morphogenese leiten.
   So steuert die extrazelluläre Matrix die Wanderung von Nerven- und Muskelzellen.
   Sie veranlasst Kardiomyozyten zur mechanischen und elektrophysiologischen Kontaktaufnahme, dadurch bildet sich ein funktionelles Synzytium aus.
   Hepatozyten sind polar organisiert, sie bilden drei Arten von Kontaktflächen aus: Extrazelluläre Matrix, andere Zellen und luminale Oberfläche (Gallenkapillare).
   Über Kontaktmechanismen im Knochen s. dort.

Die Matrix besteht aus zwei organischen Hauptkomponenten: Faserbildenden (Kollagen, Elastin) und nicht-faserbildenden Elementen (Proteoglykane / Glykoproteine, adhäsive Proteine, Thrombospondin, Osteopontin).

Auf fadenförmigen Strukturen vorliegende Adhäsionsproteine wie Fibronektin und Laminin interagieren mit Zellen mittels transmembranaler Integrinrezeptoren. Das aktiviert Signalketten in der Zelle und steuert das Zellverhalten. Polysaccharide wie Hyaluronsäure und Heparansulfat bilden ein Depot für Wachstumsfaktoren und wirken als mechanischer "Stoßdämpfer".

Die Matrix dient auch als "Auffangbecken" für Moleküle, die im Rahmen von Signalisierungsvorgängen in den Extrazellulärraum gelangt sind. So können sie freigesetzte Transmitter / Mediatoren / Hormone immobilisieren, bevor sie abgebaut oder wieder aufgenommen werden; dadurch limitieren sie parakrine Wirkungen von Informationsträgern (z.B. an der motorischen Endplatte).
  
 
Abbildung: Interstitielle Matrix
Nach Yazdani M, Shahdadfar A, Jackson CJ, Utheim P. Hyaluronan-based hydrogel scaffolds for limbal stem cell transplantation: A review. Cells 2019; 8: 245

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Hyaluronsäurefäden (rot) können bis zu 5000 nm lang werden (2-3 MDa). An sie haften sich meist Proteoglykane, bestehend aus einem relativ kurzen Protein (core protein) mit Glykosaminoglykan- Seitenketten (GAG, bis 40 nm lang), die bürstenförmige Gestalt haben und zahlreiche negative Ladungen (Carboxyl- und Sulfatgruppen) aufweisen. Diese attrahieren Na⁺ und lassen das Interstitium osmotisch anschwellen. Die Abbildung zeigt, wie zahlreiche spezialisierte Moleküle an der Fixierung des extrazellulären Maschenwerks beteiligt sind.
 
In den Spalten dieses Maschenwerks bewegt sich interstitielle Flüssigkeit, inklusive mobile Proteine. Glykosaminoglykane attrahieren Ultrafiltrat (Hydrierung des Interstitiums) und reduzieren die Permeabilität des Interstitiums (der effektive hydraulische Radius beträgt im GAG-reichen Knorpel ~3 nm, im GAG-armen Glaskörper des Auges ~300 nm; interstitielle Flüssigkeit ist im Glaskörper wesentlich mobiler als im Knorpel).
 
Ohne den kontinuierlichen Abtransport von Lymphflüssigkeit aus dem Interstitium (das dadurch in Haut und Subcutis einen leichten Unterdruck aufweisen kann) würde die Matrix noch mehr Flüssigkeit festhalten.
 
Spaltung der Hyaluronsäureketten mittels Hyaluronidase erhöht die hydraulische Leitfähigkeit des Interstitiums etwa 5-fach

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    Glykosaminoglykane sind extrem lange, unverzweigte, stark negativ geladene, sehr hydrophile Kohlenhydratketten (Heteropolysaccharide), bestehend aus sich vielfach wiederholenden Disacchariden, die jeweils aus einem Aminozucker und einem sauren Monosaccharid (Zuckersäure; die Uronsäure der Glucose heißt Glucuronsäure) aufgebaut sind. Sie nehmen den größten Raumanteil in der Grundsubstanz ein und bauen druckresistente Gele auf, z.B. in Knorpelsubstanz. Zu den Glykosaminoglykanen zählen Heparin, Heparansulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat, Chondroitinsulfat und Hyaluronsäure. Hyaluronsäure besteht aus bis zu 2,5.10⁴ Disaccharid-Einheiten (N-Acetyl- D-Glucosamin- D-Glucuronat). An Hyaluronsäureketten können sich seitlich Proteoglykankomplexe anlagern (Abbildungen).
 
Proteoglykane sind Glykoproteine (5% Protein-, 95% Kohlenhydratanteil). Sie sind komplex aufgebaut:
Eine zentrale, lineare Hyaluronsäurekette mit flaschenbürstenähnlichen Seitenästen, jeweils bestehend aus einem Proteinstamm mit mehreren - oft über Xylose-Galaktose-Triosen befestigten - Kohlenhydrat-Seitenketten (davon mindestens ein Glykosaminoglykan). Proteoglykane sie sind die mengenmäßig führende Komponente der extrazellulären Matrix und erfüllen folgende Aufgaben: Bindung großer Mengen Wasser und Kationen, Beeinflussung der Bewegung mobiler Moleküle durch die Matrix, Anlagerung anderer Komponenten der extrazellulären Matrix (z.B. Elastin, Fibronektin).

Die Moleküle, welche die extrazelluläre Matrix aufbauen, fallen - abgesehen von zahlreichen Enzymen und matrix-assoziierten Proteinen - in drei Kategorien:
Kollagene und andere faserförmige Proteine, die der Matrix Zugfestigkeit verleihen (s. Tabelle; Kollagenfibrillen haben 10 bis 300 nm Durchmesser, sie können sich zu Kollagenfasern zusammenlagern, die mehrere µm dick sind). Fibroblasten können die Anordnung fibrillärer Elemente je nach den spezifischen Anforderungen des entsprechenden Gewebes steuern (parallel in Sehnen, gegeneinander gewinkelt in der Haut, etc);
Glykosaminoglykane, stark negativ geladene Polysaccharide, die meist an Proteine gebunden sind, volumenbildend wirken und Druckfestigkeit verleihen (z.B. kann der Knorpel im Kniegelenk mehreren hundert Atmosphären Druck standhalten);
über 200 verschiedene oligosaccharid-tragende Glykoproteine, welche Strukturen der Matrix untereinander verbinden können.

Diese Bestandteile sind je nach Gewebe unterschiedlich vertreten. Die Matrix ist druckfest, lässt aber die Diffusion verschiedenster Stoffe zu und unterstützt dadurch Ernährung und Funktion. Auch Zellen können sich durch die Matrix bewegen und so Umstrukturierungen vornehmen.

Kollagen ist das im Körper am weitesten verbreitete Protein (Sehnen, Bänder, Knorpel, Knochen, Haut, interstitielle Matrix). Sie werden in Typen gruppiert (bislang 28 definiert); einige gruppieren sich zu Fasern (Typen I, II, III, V, XI), andere sind nicht-fibrillär und bilden Netzwerke.

Kollagenarten (Auswahl) Modifiziert nach Alberts et al, Molekularbiologie der Zelle, 6. Aufl. 2015
	Art	Polymerisierte Form	Gewebeverteilung
Fibrillen bildend	I (höchste Belastbarkeit)	Fibrille	~90% des Kollagens: Haut, Knochen, Sehnen, Bänder, Hornhaut, innere Organe
	II		Knorpel, Bandscheiben, Glaskörper im Auge
	III retikuläre Fasern		Haut (Fetus), Gefäße, innere Organe
	V		Zelloberflächen, Haare, Placenta
	XI		Wie Typ II
Mit Fibrillen assoziiert	IX	Laterale Verbindung mit Fibrillen	Knorpel
Netzwerke bildend	IV	Großflächige Netzwerke	vom Epithel gebildeter Teil der Basalmembran, Linse (Auge), Kapillaren
	VII	Ankerfibrillen	unter mehrschichtigem Plattenepithel
Transmembran- ständig	XVII	Nichtfibrillär	Hemidesmosomen
Proteoglykan- Proteinkern	XVIII		Basalmembran

Hyaluronsäure (Hyaluronan, Abbildung oben) ist das einfachste Glykosaminoglykan. Sie wird von Enzymkomplexen der Zellmembran direkt im Extrazellulärraum synthetisiert (nicht wie andere Glykosaminoglykane exozytiert). Hyaluronsäure ist ein langes Polysaccharid, besteht aus Glukorunsäure und N-Acetyl-Glukosamin; als sulfatfreies Molekül ist es meist nicht an ein Proteingerüst gebunden. Mit bis zu 25.000 Disaccharideinheiten beträgt das Molekulargewicht an die 8000 kDa (zum Vergleich: Kollagenfibrille 290 kDa, Glykogenkörnchen 400 kDa, Spektrinfibrille 460 kDa, Aggrecan 3000 kDa); ein einziges Molekül Hyaluronan füllt einen Raumkubus von ca. 300 nm Kantenlänge aus (300 nm ist ungefähr der Durchmesser einer dicken Kollagenfibrille).

Je nach den spezifischen Anforderungen an ihre Funktion liegt die Hyaluronsäure in unterschiedlicher Moleküllänge vor (hochmolekulares Hyaluronan - HMW HA - kann durch Hyaluronidasen in niedrigmolekulares - LMW HA - verwandelt werden (MW = molecular weight, HA = hyaloronic acid).
  Hyaluronsäure wird von membranassoziierten Hyaluronsynthasen in das Interstitium sezerniert. Alle anderen Glykosaminoglykane werden im Golgi-Apparat synthetisiert.
  Hyaluronsäure wird durch Hyaluronidase wieder aufgelöst.
 
Manche Bakterien (z.B. Streptokokken) breiten sich mittels Hyaluronidase im Gewebe aus.

Hyaluronsäure und andere Glykosaminoglykane (GAG) findet man im Interstitium - besonders konzentriert in Nabelschnur, Glaskörper, Synovialflüssigkeit, Knorpeln, Haut und Herzklappen. Je nach Zucker- und Sulfatstruktur unterscheidet man vier GAG-Klassen:

     Hyaluronane (beteiligt an Zellmigration und Wundheilung - Zellen haben Hyaluronsäurerezeptoren),

     Dermatan- und Chondroitinsulfate (Wundheilung, Blutgerinnung, Druckfestigkeit),

     Keratansulfate (Strukturelemente in Auge (Cornea), Knorpel, Knochen; Entwicklung ZNS),

     Heparansulfate (Organentwicklung, Angiogenese, Blutgerinnung).

Glykosaminoglykane sind relativ immobil und länglich strukturiert; so eignen sie sich besonders gut, Geweberäume stabil auszufüllen. Ihre negative Ladung zieht Kationen (vor allem Na⁺) an, was sich osmotisch bemerkbar macht:

Dieses hydrophile Maschenwerk hat enorme Wasserbindungskapazität (bis zum 1000-fachen des Eigengewichts) und verleiht dem Gewebe spezielle visköse Eigenschaften ("Schmierung") und Druckfestigkeit; es erschwert auch die Ausbreitung von Bakterien. Hyaluronsäure befindet sich auch an der Unterseite von Epithelzellschichten als Hyaluronsäurefilm, in den allenfalls Zellen einwandern können (wichtig z.B. bei der Bildung klappenartiger Strukturen oder bei der Wundheilung).

Proteoglykane beteiligen sich an der Steuerung des Zellwachstums, zum Teil indem sie Wachstumsfaktoren in ihrem Maschenwerk speichern und bei Gelegenheit (bei Proteolysewirkung) freisetzen. Sie haben einen Proteinkern und seitlich gebundene Glykosaminoglykane (die ganz verschieden zusammengesetzt sein können). Der Mensch verfügt über an die 40 Proteoglykane, die eine gelartige "Grundsubstanz" bilden und bis zu 95 Gewichts-% Kohlenhydrate enthalten. Zu den Proteoglykanen zählen so unterschiedlich große Moleküle wie Decorin der Fibroblasten (eine Seitenkette) oder Aggrecan des Knorpels (>100 Glykosaminoglykan-Seítenketten). Einige Proteoglykane sind in der Zellmembran verankert, wie die Syndekane (s. weiter unten).

      Syndekane sind in der Zellmembran verankerte Proteoglykane. Sie haben Corezeptor-Wirkung vor allem für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. So beeinflussen sie die Wirkung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors FGF: Dessen Bindung an seinen Rezeptor ist verstärkt, wenn es an Heparansulfatketten (wie solche an Syndekan) gekoppelt ist. Freigewordenes FGF bindet dann leichter an FGF-Rezeptoren und löst Wachstums- bzw. Heilungsprozesse aus.

Gleichzeitig schützt die Anlagerung von FGF an Heparansulfat diesen im Extrazellulärraum und bildet hier ein FGF-Depot, dessen fallweise Freisetzung wiederum Wachstumsprozesse triggert. Intrazellulär sind Syndekane über Aktinfilamente fest mit dem Zytoskelett verknüpft, was der intrazellulären Signalübermittlung dient.

Glykosaminoglykane stellen eine mechanisch-funktionelle Verbindung der extrazellulären Situation mit der Funktion eingebetteter Zellen her: Dies betrifft z.B. durch Wachstumsfaktor-Beeinflussung, Verankerung im interstitiellen Maschenwerk, Zell-Zell-Adhäsion, oder Gefäßwachstum (Angiogenese).
Glykosaminoglykane (Mucopolysaccharide) nehmen das größte Volumen in der extrazellulären Substanz in Anspruch. Sie binden an Eiweiße und bilden so Proteoglykane. Glykosaminoglykane sind lange Ketten aus Disacchariden, wobei das erste Zuckermolekül ein Aminozucker ist (N-Acetyl-Glucosamin oder N-Acetyl-Galactosamin) und eine Sulfatgruppe gebunden hat (außer in der Hyaluronsäure), das zweite eine carboxylierte Uronsäure (Glucuronsäure oder Iduronsäure).

Da sowohl die Carboxylgruppe der Uronsäure als auch die Sulfatgruppe des Aminozuckers negative Ladungen aufweist, sind Glykosaminoglykane stark negativ geladen und halten eine "Wolke" von Kationen (Na⁺) um sich herum. Die Dipolstruktur bindet zahlreiche Wassermoleküle; auf diese Weise bilden Glykosaminoglykane im Extrazellulärraum (Interstitium) Gele, die u.a. mechanische Stütz- und Stoßdämpferfunktion übernehmen (z.B. im Knorpel).

Glykosaminoglykane sind neben fadenförmigen Struktureiweissen (wie Kollagen) und Zelladhäsionsproteinen die dritte konstitutive Komponente des Extrazellulärraums. Man unterscheidet

       Heparansulfat, das vor allem in der Leber vorkommt (Heparin gehört zu dieser Stoffgruppe),

       Chondroitinsulfat (Knorpel, Knochen,..),

       Dermatansulfat (Haut),

       Keratansulfat (Hornhaut, Knochen, Knorpel) und

       Hyaluronsäure (sie wird von membranassoziierten Hyaluronsynthasen in das Interstitium sezerniert).
   

Glykosaminoglykane - außer Hyaluronsäure - sind an ein Eiweiß (core protein) gebunden, wie Äste an einen Stamm (Proteoglykan); und mittels dieses Proteins können sie wiederum sprossenartig an Hyaluronsäure binden. (Verschiedene core proteins binden verschiedene Glykosaminoglykane.) Die so entstandenen Riesenmoleküle können sich an freien Enden der Hyaluronsäurekette wiederum an Zellmembranen festsetzen - mittels Verankerungsproteinen der Membran (z.B. CD44 in Leukozyten). Proteoglykane können aber auch integrale Bestandteile von Zellmembranen sein. Auf diese Weise können Glykosaminoglykane an interzellulären sowie Zell-Matrix-Wechselwirkungen beteiligt sein, Wachstumsfaktoren binden und die Zelle auf regulative Signale "aufmerksam machen".
Angiogen wirken Wachstumsfaktoren wie z.B. VEGF, Angiopoetine (1 bis 4: Vaskuläre Wachstumsfaktoren, die in der Embryonal- und postnatalen Zeit exprimiert werden) und verwandte Peptide, sowie ber basale Fibroblasten-Wachstumsfaktor. Die Bildung neuer Blutgefäße ist in der Embryonal- und Fetalperiode für Organogenese, Entwicklung und Wachstum unverzichtbar. Aber auch im erwachsenen Organismus wird sie immer dann benötigt, wenn Zellen proliferieren, wie in den folgenden Situationen:

 
Ansonsten ist die Angiogenese streng restringiert und lebt nur in Situationen wieder auf, die hauptsächlich in das Gebiet der Pathophysiologie fallen (z.B. Tumorwachstum, Psoriasis, Arthritiden, Retinopathie, Fettsucht, Asthma, Atherosklerose).

Die Angiogenese beruht auf der Abfolge mehrerer Vorgänge:

    Lokaler Abbau der vaskulären Basalmembran durch Proteinasen

    Migration von Endothelzellen, Bildung einer "Knospe" (Leitstruktur)

    Nachfolgende Endothelzellen proliferieren unter dem Einfluss von VEGF

    Um den frisch gebildeten kapillären Gefäßast wird extrazelluläre Matrix abgelegt

Endothelzellen haben eine Lebensdauer von Monaten bis mehreren Jahren, benötigen also normalerweise kaum mitogene Aktivität. Im Falle der Angiogenese aber bilden sie den Ausgangspunkt für neue Gefäße und teilen sich häufig; Gefäßröhren können so innerhalb weniger Tage entstehen.

Vorläuferzellen (EPCs, endothelial precursor cells) für die frischen Gefäßäste kommen zum Teil aus dem Knochenmark; die Regulation der vorwachsenden tip cells (tip = Spitze) an der Gefäßsprossenspitze und der daran anschließenden stalk cells (stalk = Stiel) ist komplex durch mehrere, sich z.T. abwechselnde parakrine Faktoren dynamisch gesteuert.

Hypoxie: Ein Schlüsselfaktor zur Auslösung der Angiogenese ist Sauerstoffmangel im Gewebe (niedrige lokale pO₂-Werte); dieser führt zur Bildung von HIF.

    Als hypoxie-induzierte Faktoren (hypoxia-inducible factors HIF - Abbildung s. dort) bezeichnet man aus jeweils einer alpha- und beta-Komponente aufgebaute Transkriptionsfaktoren (HIF1, HIF2, HIF3), welche u.a. bei Reduktion der Sauerstoffverfügbarkeit von betroffenen Zellen (Hypoxie) vermehrt gebildet werden und Zielgene - z.B. für Wachstumsfaktoren (Angiogenese) oder glykolytische Enzyme (ATP-Synthese ohne Sauerstoff) - hinaufregulieren, die für die Funktion unter hypoxischen Bedingungen notwendig sind. HIF-1 bindet an Hypoxie-Response Elements Hypoxia-response elements HRE), das sind kurze Nukleotidsequenzen in Promotorbereichen der DNA, welche die Methylierung von Histonen beeinflussen und Chromatinanschmitte "umprogrammieren" können. HIFs spielen eine zentrale Rolle für metabolische Steuerungsvorgänge. Hypoxie stabilisiert HIF1-Komplexe und bedingt die Transkription mehrere Gene, u.a. für Erythropoetin und VEGF (Gefäßwachstumsfaktor). Durch die Bildung neuer Gefäße steigt der Sauerstoffpartialdruck, HIF1 wird wieder inaktiv und die Angioneogenese sistiert.
Unterbleibt das "switch-off" des HIF1 bei steigendem pO2, bilden sich an der betreffenden Stelle immer neue Gefäße, ein Hämangioblastom kann entstehen.

Frisch gesprosste Gefäßäste sind zunächst sehr permeabel und lassen Fibrinogen aus der Blubahn treten; das führt zur Entstehung von Granulationsgewebe, einer für die Weiterbildung von Gefäßmaterial geeigneten Matrix. Mit zunehmender Gefäßreifung normalisiert sich die Permeabilität (vermutlich durch ein entsprechendes cAMP / cGMP-Verhältnis).

Ungenügende Angiogenese sowie abnorme Rückbildung von Gefäßen kann zu Komplikationen führen wie Ischämie, Bluthochdruck, Osteoporose, Atemstörungen, Präeklampsie, Endometriose oder postpartale Kardiomyopathie.

Die Angiogenese wird meist durch antiangiogene Proteine in Schach gehalten, dazu zählen Angiostatin und Thrombospondin. Sollen neue Gefäße aussprossen, muss die Konzentration dieser Faktoren zurückgefahren werden.
 

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Der Gesamtvorgang beruht auf dem Zusammenspiel mehrerer Faktoren, einschließlich solcher aus der extrazellulären Matrix ( Abbildung). Beispielsweise wird an den Stellen, wo neue Gefäße einwachsen, Platz gemacht und die interstitielle Martrix abgebaut. Aber auch die Gefäßwand selbst (z.B. die Basalmembran) muss den neuen Sprossungen weichen.

Kurzlebige Matrixproteine (matricellular proteins) wie Thrombospondine, Osteopontin oder Tenaszine destabilisieren Zell-Matrix-Verbindungen und erleichtern so die Gefäßneubildung. Matrix-Metalloprote(in)asen spalten in der extrazellulären Matrix Peptidbindungen, was für den Gewebeumbau erforderlich ist, und setzen dabei auch gebundene Regulierungsfaktoren (VEGF, FGF) frei, was die Angiogenese unterstützt. Plasminogenaktivator hilft beim Abbau allfällig vorhandener Thromben.

Wenn Zellen eingewachsen und die neuen Gefäße ausgebildet sind, muss schließlich deren Proliferation gestoppt werden ("Reifung") - beispielsweise durch Endostatin, ein Angiogenese-hemmendes Kollagenbruchstück. Bildung und Erhalt der neugebildeten Gefäße werden entscheidend von Integrinen beeinflusst.

Auch verschiedenste Hormone können - jeweils an bestimmten Stellen - eine Rolle bei der Unterstützung oder Bremsung der Angiogenese spielen:


Entsprechende Rezeptoren sind an Zellen der Gefäßwände nachgewiesen worden.

Abbildung: Zelladhäsion

Nach einer Vorlage in bioweb.wku.edu

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