Membranrezeptoren z.B. für Zytokine, Wachstumshormon, Prolaktin, Erythropoetin sind auf ihrer intrazellulären Seite mit Tyrosinkinasen - sogenannten Janus-Kinasen
- assoziiert.
Ist kein extrazellulärer Signalstoff gebunden, liegen die Rezeptoren als Monomere vor. Bei Anlagerung des Signalstoffs
an den Rezeptor rücken zwei Rezeptor-Kinase-Komplexe zusammen
(Dimerisierung; Janus:
zweigesichtige Gottheit), und die
Rezeptormoleküle werden phosphoryliert. Die bei Annäherung der beiden
JAKs erfolgende Aktivierung durch Phosphatübertragung wird als Transphosphorylierung bezeichnet.
Dies führt zur Bindung und
Aktivierung (Phosphorylierung) von STAT-Protein ("Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription"). Phosphorylierte STAT-Dimere werden in den Zellkern transportiert und induzieren die Ablesung bestimmter Gene.
Es gibt nicht nur verschiedene Rezeptoren (für Zytokine,
Prolaktin, Somatotropin, Erythropoetin..), sondern auch
unterschiedliche JAK's und STAT's - und auch deren Wirkungen sind ungleich.
Ras-MAP Kinase-Weg
s. dort
Second messenger: cAMP und cGMP
vgl. dort
Zahlreiche G-Protein-gekoppelte
Rezeptoren, z.B. für Wachstumsfaktoren oder
Neurotransmitter, wirken über Zwischenfaktoren auf Proteinkinase A und CREB:
CREB (cAMP response element binding protein) ist ein Transkriptionsfaktor, der CRE (cAMP response element)
- ein DNA-regulatorisches Element in der Promotorregion von Zielgenen -
bindet. CREB ist ein Substrat verschiedener Kinasen, wie der
cAMP-abhängigen Proteinkinase.
Abbildung: Steuerung der Gentranskription durch cAMP
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Bindet ein Ligand an einen G-Protein- assoziierten Rezeptor, spaltet sich die α-Untereinheit des G-Proteins ab, diffundiert zu Adenylylcyclase und aktiviert diese. Es entsteht cAMP, dieses bindet an Proteinkinase A, dessen katalytische Untereinheiten (C) frei werden und durch die Kernmembran in den Zellkern gelangen.
Diese Untereinheiten phosphorylieren im Kern mehrere Proteine, u.a. einen Transkriptionsfaktor, der an das cAMP-responsive Element (CRE) - eine die Ablesung entsprechender Zielproteine steuernde DNA-Sequenz - bindet und als CREB (cAMP-responsives Element-Bindeprotein) bezeichnet wird. Die Aktivierung des CREB erfolgt innerhalb von etwa 30 Minuten und hält ca. 24 Stunden an.
Die Phosphorylierung von CREB erhöht dessen Affinität für den Co-Aktivator CBP (CREB binding protein),
der die Transkription aktiviert (beginnend an der durch den roten Pfeil
markierten Stelle) - bei Anregung durch CREB bis zu 20-fach verstärkt.
Eine Transaktivierungsdomäne hilft bei der Aktivierung der RNA-Polymerase II und damit der mRNA-Synthese.
PKA phosphoryliert auch Phosphoproteinphosphatase 1, welche die Aktivierung dieses Mechanismus hemmt. Dadurch wird das Transkriptionssignal wieder beendet (Selbstbegrenzung)
Als Folgereaktion der Aktivierung eines Rezeptors (durch extrazelluläre Bindung eines Signalstoffes) wird z.B. die Adenylylcyclase in der Zellmembran aktiviert. Dadurch entsteht (intrazellulär) aus ATP zyklisches Adenosin-Monophosphat (cAMP). Dieser Vorgang wird über stimulierende G-Proteine (Gs) angeregt, über inhibitorische (Gi) gehemmt.
G-Protein-gekoppelte
Rezeptoren beeinflussen den Stoffwechsel
im Zytoplasma über cAMP - den "klassischen" second messenger. cAMP wirkt nicht direkt, sondern bindet an Proteinkinase A (PKA),
die aus je zwei regulatorischen (R) und katalytischen (C)
Untereinheiten besteht und in der Zelle normalerweise inaktiv vorliegt
(vgl. dort).
Durch die Aktivierung der PKA phosphoryliert diese andere Proteine. Die Phosphorylierung ist ein "molekularer Schalter", mit dessen Hilfe Enzyme "ein- und ausgeschaltet" werden können (Interkonversion).
Das kann auch im Zellkern erfolgen: Dort befindet sich das CREB (cAMP-responsives Element-Bindeprotein), das an bestimmte DNA-Abschnitte - CRE's, cAMP-responsive elements
- bindet und so die Transkription (Expression) bestimmter Gene
beeinflusst ( Abbildung). Die Proteinkinase A wandert also eigens in
den Zellkern, um dort CREB zu phosphorylieren ( Abbildung).
G-Proteine können auch Guanylatzyklase aktivieren, diese wandelt GTP in zyklisches Guanosin-Monophosphat (cGMP) um. Guanylatzyklasen (=Guanylylzyklasen) gibt es in zwei Formen:
Membranständig - dies ist ein Hormonrezeptor, und zwar für natriuretische Peptide;
Löslich - aktivierbar durch Stickstoffmonoxid (NO).
cGMP hat in der Zelle verschiedene Wirkungen, zum Beispiel kann es Proteinkinase G (PKG) aktivieren, welche dann Zielproteine in der Zelle phosphoryliert; oder es aktiviert Phosphodiesterase (die cAMP abbaut); oder CNG-Kanäle (diese ermöglichen den retinalen Sehvorgang).
cAMP und cGMP können über Phosphodiesterasen ihre Wirkungen gegenseitig beeinflussen (cross-talk). Beispielsweise stellen - über Wirkung auf eigene Rezeptoren (GPR3, G-protein-coupled receptor)
und Adenylylcyclase - hohe cAMP-Werte die Eizellen im Ovar ruhig
(Arrest in Prophase I). Das wird unterstützt durch cGMP, das von
benachbarten Granulosa- und Cumuluszellen über gap junctions
in die Eizelle "injiziert" wird und hier eine spezielle
Phosphodiesterase (PDE3A) inhibiert; dadurch ist der Abbau von cAMP
gehemmt. Steigt nun zur Mitte des Zyklus
der LH-Spiegel, hemmt LH diese Zellen und hebt so die Inhibition des
cAMP-Abbaus auf. [cAMP] nimmt in der Eizelle ab, und sie durchläuft
kurz vor der Ovulation die erste Reifeteilung.
cAMP wird durch Phosphodiesterase abgebaut.
HSP 90 und HRE:
Fettlösliche Signalstoffe - Steroidhormone, Retinsäure - finden an der Zellmembran keine Barriere, sondern
durchdringen die Phospholipidlamelle ohne Schwierigkeiten und finden
sich dann im Zellinneren wieder. Hier binden sie an entsprechende
(intrazelluläre) Rezeptoren und lösen sie dabei von ihrer Bindung an
das "Hitzeschockprotein 90" (HSP 90) - sozusagen der "Ruhezustand" der Steroidrezeptor-Moleküle.
Der Hormon-Rezeptor-Komplex gelangt anschließend in den Zellkern, bindet an DNA-Abschnitte, die als hormone response elements
(HRE) bezeichnet werden und verändern so die Expression entsprechender
Genabschnitte, die meist mehrere hundert Basenpaare "stromabwärts"
liegen (vgl. auch dort).
Glykoproteine
verbinden Bestandteile des Extrazellulärraums und auch Zellen
miteinander (und werden deshalb auch als "Klebeproteine" oder Zelladhäsionsproteine bezeichnet).
Zelladhäsionsproteine sind allesamt transmembranal - sie haben extrazelluläre (Bindung von Liganden), transmembranale (hydrophobe α-Helices)
und intrazelluläre Anteile (Verankerung im Zytoskelett). Zu ihnen gehören z.B. Laminin, das in Basalmembranen vorkommt, und Fibronektin, das sowohl in der extrazellulären Matrix als auch in der Blutbahn zu finden ist (und dort an der Blutgstillung mitwirken kann).
Laminin ist neben Typ-IV-Kollagen ein Hauptbestandteil der 40-120 nm dicken Basalmembranen.
Diese umhüllen Muskel-, Fett- und Gliazellen und bilden eine Schicht
unterhalb aller Epithelzellen (was zu deren Polarität beiträgt). Sie
beteiligen sich auch an kapillärer Filterfunktion, z.B. in den Glomeruli
der Niere (dort sind sie zwischen Endo- und Epithelzellen eingelagert).
Laminin vermittelt die gewebespezifische schichtartige Anordnung von
Zellen der Basalmembran.
Basalmembranen sind selektive Barrieren und unterliegen ständigem Auf-,
Um- und Abbau; nach Verletzungen können sie nachwachsenden Zellen als
Leitstruktur dienen. Sie enthalten zahlreiche weitere Proteine, wie das
netzbildende Perlecan (ein vor allem in Knorpel und Gefäßen wirksames Proteoglykan), Nidogene (für die Organbildung wichtige embryonale Glykoproteine), Typ-XVIII-Kollagen (Proteinkern eines Proteoglykans) oder Fibronektin.
Fibronektinmoleküle sind sehr große (~500 kDa) Glykoproteine, bestehend aus sich teils wiederholenden Einheiten (repeats),
die andere Moleküle wie Fibrin, Kollagen, Integrine oder Heparin binden
können. Fibronektin findet sich in löslicher Form auch im Blut, in
unlöslicher Form als Fibronektinfibrillen in der extrazellulären
Martrix - und zwar auf der Oberfläche von Zellen (Fibronektinmoleküle benötigen Integrine für ihre Polymerisierung), was eine mechanische Verbindung der Zellen mit ihrer Umgebung ergibt.
Abbildung:
Molekulare Brückenbildung zwischen Zellen
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2012 (mun.ca/biology)
Oben: Homotypische, unten: hererotypische Interaktion (z.B. ICAM und Selektin an
Endothelzelle, Integrin und Glykoprotein an Leukozyt).
ICAM, Intercellular Adhesion Molecule IgSF, Immunglobulin-Superfamilie N-CAM, neural cell adhesion molecule
Die
Immunglobulin-Superfamilie ist eine umfangreiche Gruppe von Proteinen, die eine Immunglobulin-Domäne enthalten. Zu ihr gehören
Antikörper,
T-Zell-Rezeptoren,
MHC-Moleküle,
CD4,
CD8.
Zur Immunglobulin-Superfamilie (IgSF) s.
dort
Über Rezeptor-Tyrosinkinasen und Ephrine s. dort
Mechanische Kontakte und extrazelluläre Matrix: Zellen nehmen untereinander und mit der sie umgebenden Matrix nicht nur chemisch, sondern auch mechanisch Kontakt auf. Dazu dienen (Zell-) Adhäsionsmoleküle (CAMs, cell adhesion molecules).
Die neisten von ihnen - nicht aber Immunglobuline - benötigen für diese Funktion Ca++-Ionen.
CAMs vermitteln die zelluläre Interaktion in vielzelligen
Lebewesen sowohl während der Entwicklung (Embryogenese,
Organausbildung, Morphogenese) als auch in der späteren Lebensphase
(Zellgestalt, -Teilung, -Migration, Aufbau von Barrieren, Wundheilung,
Blutbildung, Nervenleitung u.a.).
Zelladhäsionsmoleküle funktionieren als Transmembranproteine, gelegentlich liegen
sie im Zytoplasma gespeichert vor. Als Rezeptoren binden sie an
(gleiche oder unterschiedliche) Moleküle an Nachbarzellen, die
zur
gleichen (homotypische / homophile Interaktion) oder
zu einer anderen Zellgruppe gehören (heterotypische / heterophile Interaktion) (<Abbildung).
Es gibt verschiedene Familien an Adhäsionsmolekülen:
Immunglobulin-Zelladhäsionsproteine
Immunglobulin-CAMs heißen
so, weil sie strukturelle Charakteristika von Immunglobulinen aufweisen
(sie werden der Immunglobulin-Superfamilie zugeordnet - Immunglobuline s. dort). Sie binden weniger stark als andere Adhäsionsproteine; sie dienen der
"Feinabstimmung" im Rahmen von Entwicklungs- und Regenerationsprozessen:
Junctional adhesion molecules (JAM) auf Leukozyten, Plättchen, Endothelzellen, Epithelzellen verknüpfen intra- und extrazelluläre Abläufe und übernehmen spezielle
Aufgaben in Bereichen wie Zellmigration, Zellteilung, Angiogenese,
Hämostase, Hämatopoese, Epithelbarrieren, Keimzellentwicklung oder Nervenfunktionen ( s. dort). Sie beteiligen sich an der Regelung von Motilität, Polarität, Proliferation von Zellen, Ausbildung von tight junctions;
ICAMs ( Abbildung - Intercellular cell adhesion molecules 1 - 5) spielen im Rahmen von Entzündungsvorgängen eine Rolle;
VCAM-1
(Vascular cell adhesion molecule 1) des Endothels bindet an Integrine;
NCAMs (Neural cell adhesion molecules, Abbildung)
werden nicht nur von Nervenzellen exprimiert und sind reich an
Sialinsäure (und daher stark negativ geladen - dadurch können sie die
Adhäsion auch abschwächen statt verstärken).
Immunglobulin-Superfamilie
Nach Doan / Lievano /
Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott
Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022 |
Bezeichnung
|
Synonym
|
Exprimiert von
|
Ligand(en)
|
CD2
|
LFA-2
|
T-Zellen
|
LFA-3
|
ICAM-1
|
CD54
|
Aktiviertem Endothel, Lymphozyten, dendritischen Zellen
|
LFA-1
Mac-1
|
ICAM-2
|
CD102
|
Dendritischen Zellen
|
LFA-1
|
ICAM-3
|
CD50
|
Lymphozyten
|
LFA-1
|
LFA-3
|
CD58
|
Antigenpräsentierenden Zellen
Lymphozyten
|
CD2
|
VCAM-1
|
CD106
|
Aktiviertem Endothel
|
VLA-4
|
CD = Cluster of differentiation. Zum CD-System s. dort
ICAM = Intercellular adhesion molecule, LFA =
Lymphocyte function-associated antigen,
VCAM =
Vascular cell adhesion molecule, Mac-1 =
Macrophage-1 antigen, VLA-4 =
Very late antigen-4
Immunglobulin-CAMs werden von verschiedenen Geweben exprimiert,
sowohl während als auch nach der Entwicklungsperiode. Einige von ihnen werden auch als Adressine bezeichnet. Sie haben eine
Doppelfunktion: Über ihre extrazellulären Domänen interagieren sie mit Adhäsionsproteinen benachbarter Zellen, und über die zytoplasmatischen Domänen mit Struktur- bzw. Signalmolekülen.
Cadherine (calcium-dependent adherens proteins - weil sie für ihre Funktion Calciumionen benötigen) sind (etwa 90 verschiedene) Ca++-
abhängige transmembranale Glykoproteine in Desmosomen, die Kontakte zwischen Zellen desselben Typs stabilisieren - dadurch die Gewebearchitektur erhalten - und an Signaltransduktionsvorgängen mitwirken: E-Cadherine in Epithelien, N-Cadherine in Nervenzellen, vaskulär-endotheliales VE-Cadherin.
Abbildung: Komponenten interzellulärer Verbindungsmoleküle
Nach Cadwell CM, Su W, Kowalczyk AP. Cadherin tales: Regulation of cadherin function by endocytic membrane trafficking. Traffic 2016; 17: 1262-71
Adhäsionsverbindungen (adherens junctions,
oben) stellen mechanische Verbindungen zwischen Zellen her. Der
zytoplasmatische Abschnitt von Cadherinen bindet hier an p-120- und
ß-Catenine und letztere direkt an aktinbindende α-Catenine.
In Desmosomen (unten) binden
die zytoplasmatischen Enden von desmosomalen Cadherinen - Desmocollin
und Desmoglein - an Plaktoglobin. Desmoplaktin bindet seinerseits an
diesen Komplex via Plaktoglobin, andererseits an Intermediärfilamente.
Plaktophilin verstärkt diese Interaktion und gruppiert
Desmoplaktinkomplexe
An Cadherine können sich verschiedene Adapterproteine anlagern, wie Catenine an Schaltstellen zwischen Cadherinen und Aktinfilamenten.
Die Familie der Cadherin-Adhäsionsmoleküle umfasst Cadherine, Desmogleine und Desmocolline. Sie bilden stabile Zellverbindungen; für vorübergehende (leicht wieder lösbare) Verbindungen (z.B. im Rahmen der Leukozytenmigration, s. Abbildung weiter unten) exprimieren Zellen andere Typen von Zelladhäsionsmolekülen.
Über Desmosomen s. auch dort
Cadherine binden an Cadherine desselben Typs:
Cadherine
Nach Doan / Lievano /
Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott
Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
|
Bezeichnung
|
Synonym
|
Exprimiert von
|
Ligand(en)
|
E-Cadherin
|
CDH1
|
Epithelien
|
E-cadherin
|
N-Cadherin
|
CDH2
|
Neuronen
|
N-Cadherin
|
P-Cadherin
|
CDH3
|
Plazenta
|
P-Cadherin
|
Desmocolline
|
DSC1,2,3
|
Epithelien
|
Desmocolline
|
Desmogleine
|
DSG1,2,3
|
Epithelien
|
Desmogleine |
Desmosomale
Verbindungen sind z.B. erforderlich für die Re-Epithelialisierung der
Haut im Rahmen der Wundheilung. Das Cadherin-Catenin-System vermittelt u.a. Kontaktinhibition
beim Aufeinandertreffen gleichartiger Zellen, z.B. in der Zellkultur.
Veränderte Funktion von Cadherinen kann an bestimmten Formen von
Krebswachstum beteiligt sein.
Integrine
sind transmembranale, kinasegekoppelte Rezeptoren. Sie sind
heterodimer, d.h. sie bestehen aus (unterschiedlichen) α- und
β-Untereinheiten ( Abbildung oben). Sie binden an Moleküle der extrazellulären Matrix
(z.B. Fibronektin), was zelluläre Reaktionen auslöst (z.B. Beteiligung
an Effekten von Wachstumsfaktoren oder Umlagerung des Zytoskeletts).
Unter besonderen Umständen dienen sie auch der Adhäsion zwischen
Zellen.
Abbildung: Einfluss von Integrinen auf die Wirkung von Wachstumsfaktoren
Nach einer Vorlage in Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020
Die Zelle befindet sich in der G0-Phase und tritt in die G1-Phase ein. Wachstumsfaktoren bewirken die Synthese von Faktoren, die zur Steuerung im Zellzyklus benötigt werden (cell cycle transducers).
Die intrazellulären Enden der meisten Rezeptoren für Wachstumsfaktoren
haben Tyrosinkinase-Aktivität. Die Rezeptoren dimerisieren bei Bindung
ihres Ligenden und phosphorylieren ihre Tyrosinreste gegenseitig. Von
hier starten intrazelluläre Signalkaskaden.
Interaktion von
Integrinen und der extrazellulären Matrix verstärkt diese Signalkette
(über Adapterproteine, AP) und kann auch Kontakte zum Zytoskelett
vermitteln.
Die Effekte auf
positive zyklussteuernde Faktoren wie Cycline und cdk's einerseits,
Inhibitoren andererseits erfolgen über die Ablesung rasch (early
response) und verzögert kopierter Gene (delayed genes)
Zum Ras-Mechanismus s. dort
FA-Kinase, focal adhesion kinase, ist in die Anhaftung von Zellen involviert
Je nach Aminosäuresequenz der α- und β-Untereinheiten haben Integrine unterschiedliche Bindungseigenschaft und Funktion.
Insgesamt sind zwei Dutzend Integrine bekannt; sie alle bestehen aus
einer von 18 α- und einer von 8 ß-Ketten.
Fibronektin bindet an zahlreiche andere Moleküle;
Laminine sind stabilisierende Proteine in Basalmembranen, die an
spezifische Rezeptoren (z.B. Integrine) binden und die Kommunikation
zwischen Zelle und extrazellulärer Matrix unterstützen;
Osteopontin bindet insbesondere im Knochen (Hydroxylapatit), verknüpft Zellen untereinander und beteiligt sich u.a. an
Signalübermittlung, Abdichtung (z.B. am Dichtungsrand von
Osteoklasten) und
Blutgerinnung.
Integrine
Nach Doan / Lievano /
Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott
Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022 |
Bezeichnung
|
Synonym
|
Exprimiert von
|
Ligand(en)
|
LFA-1
|
CD11a:CD18
|
Phagozyten Neutrophilen T-Zellen
|
ICAM-1/2/3
|
Mac-1
|
CD11b:CD18
|
Neutrophilen Makrophagen Monozyten
|
ICAM-1
|
CR4
|
CD11c:CD18
|
Dendritischen Zellen Neutrophilen Makrophagen
|
iC3b
(Complement-
fragment)
|
VLA-4
|
CD49d:CD29
|
Lymphozyten Makrophagen Monozyten
|
VCAM-1
|
LFA =
Lymphocyte function-associated antigen,
Mac-1 =
Macrophage-1 antigen, CR4 =
Complement receptor 4, VLA-4 =
Very large antigen-4, ICAM = Intercellular adhesion molecule, VCAM =
Vascular cell adhesion molecule
CDx:CDy bedeutet: Besteht aus CDx und CDy.
Integrine vermitteln die Anhaftung
von Zellen untereinander und an Komponenten der extrazellulären Matrix, also dem interzellulären Raum (Fasern und Grundsubstanz) und können auf chemische Signale (Chemokine)
hin ihre Konformation und damit die Bindungsstärke an Endothelzellen
verändern. Dadurch können Immunzellen an der Gefäßinnenwand anhaften
und durch sie hindurchtreten (Diapedese), und zwar je nachdem, welche Moleküle jeweils von den Zellen exprimiert werden
.
Abbildung: Rekrutierung von T- und NK- Lymphozytenvorstufen beim Neugeborenen
Nach Lee BJ, Mace EM: From stem cell
to immune effector: How adhesion, migration, and polarity shape T-cell
and natural killer cell lymphocyte development in vitro and in vivo. Mol Biol Cell 31, 2020: 981-91
Zellen des frühen Immunsystems wandern
unablässig durch Kreislauf und Gewebe. Adhäsionsmoleküle spielen dabei
eine steuernde Rolle, u.a. beim Durchtritt durch Endothelien.
Oben: Homing von T-Zell-Vorläufern. Postnatale Lymphoblasten aus dem Knochenmark gelangen in die
Blutbahn und werden zur Diapedese in den
Thymus veranlasst. Bindungen
zwischen Chemokinliganden (CCL) und Rezeptoren (CCR) verstärken die
Anhaftung an Integrine. Rekrutierung erfolgt zunächst über Bindung von
PSGL1 (P-Selektin- Glykoprotein-Ligand) sowie CD44 an P-Selektin an
Thymusendothel, gefolgt von Signalübertragung über Bindung von Chemokinrezeptoren
CCR7 und
CCR9
an ihre Liganden CCL19, CCL21 und CCL25. Dies Erhöht die Affinität des
Integrins für seine Bindungspartner. Endgültige Anhaftung ermöglicht
die Bindung von Integrinen an VCAM und ICAM.
Unten: Recruitment in sekundäres
lymphatisches
Gewebe. NK-Zell-Vorläufer exprimieren Integrine, die wahrscheinlich
eine tragende Rolle für die Arrestierung am Endothel spielen,
wahrscheinlich über Bindung an VCAM
CD =
Cluster of differentiation; GlyCAM =
Glycosylation-dependent cell adhesion molecule; LFA =
Lymphocyte function-associated antigen, ein Leukozten-Integrin
Integrine, die interzelluläre Anhaftung bewirken, binden an Mitglieder der Immunglobulin-Superfamilie; solche, die an die extrazelluläre Matrix
binden, bauen meist Brücken zu Fibronectin auf, und das hat Wirkungen
innerhalb der Zelle. Solche zellulären Signale können sowohl nach innen
als auch nach außen wirken ("inside-out / ontside-in signaling").
Die kohlenhydratreichen Selektine haben
extrazellulär eine Lektindomäne zur Bindung an spezifische
Oligosaccharide an anderen Zellen, intrazellulär befestigen sie über
Ankerproteine Aktinfilamente. Als Bindungspartner kommen z.B. der (in Milch vorkommende) Proteoglycanligand GlyCAM1 (glycosylation-dependent cell adhesion molecule-1) hochendothelialer Venolen in lymphatischen Geweben in Frage, oder das Tetrasaccharid Sialyl-Lewis-X (CD15s), das bei Zellerkennungsprozessen - einschließlich dem Homing von Leukozyten ( Abbildung) und der Identifikation einer Eizelle durch Spermien - eine bedeutende Rolle spielt.
Selektine sind kohlenhydratbindende Glykoproteine, welche die Adhäsion von Leukozyten an Endothelien vermitteln.
Selektine vermitteln kurzfristige Fixierung von Leukozyten an das Endothel, Austritt (Homing) in entzündetes Gewebe, und Diapedese in lymphatischen Organen (Endothelien in Lymphknoten und Milz bilden "passende" Oligosaccharide). Ihre Expression ist zytokingesteuert. Leukozyten bilden L-Selektin (CD62L), Endothelien E-Selektin (CD62E), Blutplättchen (und Endothelzellen in entzündetem Gewebe) P-Selektin (CD62P).
Selektine
Nach Doan / Lievano /
Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott
Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022 |
Bezeichnung
|
Synonym
|
Exprimiert von
|
Ligand(en)
|
E-Selektin
|
CD62E
|
Aktiviertem Endothel
|
Sialyl-Lewis-X
(Tetrasaccharid)
|
L-Selektin
|
CD62L
|
Leukozyten
|
CB34, GlyCAM-1, MadCAM-1, sulfatiertes Sialyl-Lewis-X |
P-Selektin
|
CD62P
|
Thrombozyten aktiviertem Endothel
|
Sialyl-Lewis-X
PSGL-1
|
CAM = cell adhesion molecule, PSGL-1 = P-selectin glycoprotein ligand-1
In entzündetem Gewebe exprimieren
Endothelzellen Selektine, und passende Oligosaccharide befinden sich
auf Leuko- und Thrombozyten ("Rollenwechsel"), sodass diese gestoppt
werden (schwache Bindung, "Rollen" der Leukozyten entlang der
Gefäßwand) und sich an der Abwehr beteiligen. Diese Fixierung wird
durch Integrine verstärkt, die an Proteine der Immunglobulinfamilie
(ICAMs, VCAMs) binden, dadurch eine starke Anheftung und Diapedese der Leukozyten ermöglichen.
Über Struktur- und Transportproteine in der Zelle s. dort
Als extrazelluläre Matrix (ECM)
bezeichnet man ein dreidimensionales, in ein Gel aus komplexen
Kohlenhydraten eingebettetes, interstitielles Maschenwerk aus
Proteinfasern, die von umliegenden Zellen produziert werden. Ihre
molekulare Zusammensetzung ist variabel und bestimmt die Eigenschaften
der ECM (transparent in der Hornhaut des Auges, calcifiziert in Knochen
und Zähnen, dehnungsresistent in Sehnen usw).
Die extrazelluläre Matrix
kann Zellen Orientierung bieten und beeinflusst zelluläre Funktionsabläufe. Das beginnt schon mit der
Embryogenese, wo sie von entscheidender Bedeutung für die Bewegung der
sich organisierenden Zellen ist: Das extrazelluläre Faserwerk informiert umliegende Zellen über
topographische Charakteristika, welche die Morphogenese leiten.
So steuert die extrazelluläre Matrix die Wanderung von Nerven- und Muskelzellen.
Sie veranlasst Kardiomyozyten zur mechanischen und elektrophysiologischen Kontaktaufnahme, dadurch bildet sich ein funktionelles Synzytium aus.
Hepatozyten
sind polar organisiert, sie bilden drei Arten von Kontaktflächen aus:
Extrazelluläre Matrix, andere Zellen und luminale Oberfläche
(Gallenkapillare).
Über Kontaktmechanismen im Knochen s. dort.
Die
Matrix besteht aus zwei organischen Hauptkomponenten: Faserbildenden (Kollagen,
Elastin) und nicht-faserbildenden Elementen (Proteoglykane /
Glykoproteine, adhäsive Proteine, Thrombospondin, Osteopontin).
Auf fadenförmigen Strukturen vorliegende Adhäsionsproteine wie Fibronektin und
Laminin interagieren mit Zellen mittels transmembranaler Integrinrezeptoren. Das aktiviert Signalketten in der Zelle und steuert das Zellverhalten. Polysaccharide wie Hyaluronsäure und Heparansulfat bilden ein Depot für Wachstumsfaktoren und wirken als mechanischer "Stoßdämpfer".
Die Matrix dient auch als "Auffangbecken" für Moleküle, die im Rahmen
von Signalisierungsvorgängen in den Extrazellulärraum gelangt sind. So
können sie freigesetzte Transmitter / Mediatoren / Hormone immobilisieren,
bevor sie abgebaut oder wieder aufgenommen werden; dadurch limitieren
sie parakrine Wirkungen von Informationsträgern (z.B. an der
motorischen Endplatte).
Abbildung: Interstitielle Matrix
Nach Yazdani M, Shahdadfar A, Jackson CJ, Utheim P.
Hyaluronan-based hydrogel scaffolds for limbal stem cell
transplantation: A review. Cells 2019; 8: 245
Hyaluronsäurefäden
(rot) können bis zu 5000 nm lang werden (2-3 MDa). An sie haften sich
meist Proteoglykane, bestehend aus einem relativ kurzen Protein (
core protein) mit Glykosaminoglykan- Seitenketten (GAG, bis 40 nm lang), die
bürstenförmige Gestalt haben und zahlreiche negative Ladungen
(Carboxyl- und Sulfatgruppen) aufweisen. Diese attrahieren Na
+
und lassen das Interstitium osmotisch anschwellen. Die Abbildung zeigt, wie zahlreiche
spezialisierte Moleküle an der Fixierung des extrazellulären
Maschenwerks beteiligt sind.
In den Spalten dieses Maschenwerks bewegt sich interstitielle
Flüssigkeit, inklusive mobile Proteine. Glykosaminoglykane attrahieren
Ultrafiltrat (Hydrierung des Interstitiums) und reduzieren die
Permeabilität des Interstitiums (der effektive hydraulische Radius
beträgt im GAG-reichen Knorpel
~3 nm, im GAG-armen Glaskörper des Auges ~300 nm; interstitielle Flüssigkeit ist im Glaskörper wesentlich mobiler als im Knorpel).
Ohne den kontinuierlichen
Abtransport von
Lymphflüssigkeit aus dem Interstitium (das dadurch in
Haut und Subcutis einen leichten Unterdruck aufweisen kann) würde die
Matrix noch mehr Flüssigkeit festhalten.
Spaltung der Hyaluronsäureketten mittels Hyaluronidase erhöht die
hydraulische Leitfähigkeit des Interstitiums etwa 5-fach
Glykosaminoglykane sind extrem lange, unverzweigte, stark negativ geladene, sehr hydrophile Kohlenhydratketten (Heteropolysaccharide),
bestehend aus sich vielfach wiederholenden Disacchariden, die jeweils
aus einem Aminozucker und einem sauren Monosaccharid (Zuckersäure; die
Uronsäure der Glucose heißt Glucuronsäure) aufgebaut sind. Sie nehmen
den
größten Raumanteil in der Grundsubstanz ein und
bauen druckresistente Gele auf, z.B. in Knorpelsubstanz. Zu den
Glykosaminoglykanen zählen Heparin, Heparansulfat, Dermatansulfat,
Keratansulfat, Chondroitinsulfat und Hyaluronsäure. Hyaluronsäure besteht aus bis zu 2,5.104 Disaccharid-Einheiten (N-Acetyl- D-Glucosamin- D-Glucuronat). An Hyaluronsäureketten können sich seitlich Proteoglykankomplexe anlagern (Abbildungen).
Proteoglykane sind Glykoproteine (5% Protein-, 95% Kohlenhydratanteil). Sie sind komplex aufgebaut:
Eine zentrale, lineare Hyaluronsäurekette mit flaschenbürstenähnlichen
Seitenästen, jeweils bestehend aus einem Proteinstamm mit mehreren -
oft über Xylose-Galaktose-Triosen befestigten -
Kohlenhydrat-Seitenketten
(davon mindestens ein Glykosaminoglykan). Proteoglykane sie sind die mengenmäßig führende
Komponente
der extrazellulären Matrix und erfüllen folgende Aufgaben: Bindung
großer Mengen Wasser und Kationen, Beeinflussung der Bewegung mobiler
Moleküle durch die Matrix, Anlagerung anderer Komponenten der
extrazellulären Matrix (z.B. Elastin, Fibronektin).
Die
Moleküle, welche die extrazelluläre Matrix aufbauen, fallen - abgesehen
von zahlreichen Enzymen und matrix-assoziierten Proteinen - in drei
Kategorien:
Kollagene
und andere faserförmige Proteine, die der Matrix Zugfestigkeit
verleihen (s. Tabelle; Kollagenfibrillen haben 10 bis 300 nm
Durchmesser, sie können sich zu Kollagenfasern zusammenlagern, die
mehrere µm dick sind). Fibroblasten können die Anordnung fibrillärer
Elemente je nach den spezifischen Anforderungen des entsprechenden
Gewebes steuern (parallel in Sehnen, gegeneinander gewinkelt in der
Haut, etc);
Glykosaminoglykane,
stark negativ geladene Polysaccharide, die meist an Proteine gebunden
sind, volumenbildend wirken und Druckfestigkeit verleihen (z.B. kann
der Knorpel im Kniegelenk mehreren hundert Atmosphären Druck
standhalten);
über 200 verschiedene oligosaccharid-tragende Glykoproteine, welche Strukturen der Matrix untereinander verbinden können.
Diese Bestandteile sind je nach Gewebe unterschiedlich vertreten. Die
Matrix ist druckfest, lässt aber die Diffusion verschiedenster Stoffe
zu und unterstützt dadurch Ernährung und Funktion. Auch Zellen können
sich durch die Matrix bewegen und so Umstrukturierungen vornehmen.
Kollagen ist das im Körper am
weitesten verbreitete Protein (Sehnen, Bänder, Knorpel, Knochen, Haut,
interstitielle Matrix). Sie werden in Typen gruppiert (bislang 28
definiert); einige gruppieren sich zu Fasern (Typen I, II, III, V, XI),
andere sind nicht-fibrillär und bilden Netzwerke.
Kollagenarten (Auswahl)
Modifiziert nach Alberts et al, Molekularbiologie der Zelle, 6. Aufl. 2015
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Art
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Polymerisierte Form
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Gewebeverteilung
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Fibrillen bildend
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I
(höchste Belastbarkeit)
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Fibrille
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~90% des Kollagens: Haut, Knochen, Sehnen, Bänder, Hornhaut, innere Organe
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II
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Knorpel, Bandscheiben, Glaskörper im Auge
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III
retikuläre Fasern
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Haut (Fetus), Gefäße, innere Organe
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V
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Zelloberflächen, Haare, Placenta
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XI
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Wie Typ II
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Mit Fibrillen assoziiert
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IX
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Laterale Verbindung mit Fibrillen
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Knorpel
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Netzwerke bildend
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IV
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Großflächige Netzwerke
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vom Epithel gebildeter Teil der Basalmembran, Linse (Auge), Kapillaren
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VII
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Ankerfibrillen
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unter mehrschichtigem Plattenepithel
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Transmembran-
ständig
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XVII
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Nichtfibrillär
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Hemidesmosomen
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Proteoglykan-
Proteinkern
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XVIII
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Basalmembran
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Hyaluronsäure
(Hyaluronan, Abbildung oben) ist das einfachste Glykosaminoglykan. Sie
wird von Enzymkomplexen der Zellmembran direkt im Extrazellulärraum
synthetisiert (nicht wie andere Glykosaminoglykane exozytiert).
Hyaluronsäure ist ein langes
Polysaccharid, besteht aus Glukorunsäure und N-Acetyl-Glukosamin; als
sulfatfreies Molekül ist es meist nicht an ein Proteingerüst gebunden.
Mit bis zu 25.000 Disaccharideinheiten beträgt das Molekulargewicht
an die 8000 kDa (zum Vergleich: Kollagenfibrille 290 kDa,
Glykogenkörnchen 400 kDa, Spektrinfibrille 460 kDa, Aggrecan 3000 kDa);
ein einziges Molekül Hyaluronan füllt einen Raumkubus von ca. 300 nm
Kantenlänge aus (300 nm ist ungefähr der Durchmesser einer dicken
Kollagenfibrille).
Je
nach den spezifischen Anforderungen an ihre Funktion liegt die
Hyaluronsäure in unterschiedlicher Moleküllänge vor (hochmolekulares
Hyaluronan - HMW HA - kann durch Hyaluronidasen in niedrigmolekulares -
LMW HA - verwandelt werden (MW = molecular weight, HA = hyaloronic acid).
Hyaluronsäure wird von membranassoziierten Hyaluronsynthasen in das Interstitium sezerniert.
Alle anderen Glykosaminoglykane werden im Golgi-Apparat synthetisiert.
Hyaluronsäure wird durch Hyaluronidase wieder aufgelöst.
Manche Bakterien (z.B. Streptokokken) breiten sich mittels Hyaluronidase im Gewebe aus.
Hyaluronsäure und andere Glykosaminoglykane
(GAG) findet man
im Interstitium - besonders konzentriert in Nabelschnur, Glaskörper,
Synovialflüssigkeit,
Knorpeln, Haut und Herzklappen. Je nach Zucker- und Sulfatstruktur
unterscheidet man vier GAG-Klassen:
Hyaluronane (beteiligt an Zellmigration und Wundheilung - Zellen haben Hyaluronsäurerezeptoren),
Dermatan- und
Chondroitinsulfate (Wundheilung, Blutgerinnung, Druckfestigkeit),
Keratansulfate (Strukturelemente in Auge (Cornea), Knorpel, Knochen; Entwicklung ZNS),
Heparansulfate (Organentwicklung, Angiogenese, Blutgerinnung).
Glykosaminoglykane
sind relativ immobil und länglich strukturiert; so eignen sie sich
besonders gut, Geweberäume stabil auszufüllen. Ihre negative Ladung
zieht Kationen (vor allem Na+) an, was sich osmotisch bemerkbar macht:
Dieses hydrophile Maschenwerk hat enorme Wasserbindungskapazität
(bis zum 1000-fachen des Eigengewichts) und verleiht dem Gewebe
spezielle visköse Eigenschaften ("Schmierung") und Druckfestigkeit; es erschwert auch die Ausbreitung von Bakterien. Hyaluronsäure befindet sich auch
an der Unterseite von Epithelzellschichten als Hyaluronsäurefilm, in
den allenfalls Zellen einwandern können (wichtig z.B. bei der Bildung
klappenartiger Strukturen oder bei der Wundheilung).
Proteoglykane
beteiligen sich an der Steuerung des Zellwachstums, zum Teil indem sie
Wachstumsfaktoren in ihrem Maschenwerk speichern und bei Gelegenheit
(bei Proteolysewirkung) freisetzen. Sie haben einen Proteinkern und
seitlich gebundene Glykosaminoglykane (die ganz verschieden
zusammengesetzt sein können). Der
Mensch verfügt über an die 40 Proteoglykane, die eine gelartige
"Grundsubstanz" bilden und bis zu 95 Gewichts-% Kohlenhydrate enthalten. Zu den Proteoglykanen zählen so unterschiedlich große Moleküle wie Decorin der Fibroblasten (eine Seitenkette) oder Aggrecan des Knorpels (>100 Glykosaminoglykan-Seítenketten). Einige Proteoglykane sind in der Zellmembran verankert, wie die Syndekane (s. weiter unten).
Abbildung: Zelle und extrazelluläre Matrix
Nach
einer Vorlage bei Nach einer Vorlage in Strachan / Read, Human Molecular Genetics, 5th ed. 2020 (CRC Press)
Die extrazelluläre Martix schützt die Zelle vor mechanischen Stressfaktoren und vermittelt Signale
aus dem Extrazellulärraum an das Zellinnere. Die langen "Supermoleküle"
(blau) sind Proteoglycan-Aggregate, sie haben ein "Rückgrat" aus
Hyaluronsäure, an dem Proteoglycan-"Zweige" über Verbindungsproteine
angeheftet sind.
Glykoproteine / Proteoglykane werden von Zellen exozytiert und bilden
die Hauptkomponenten der extrazellulären Matrix. Kollagenfasern geben
Zugfestigkeit, Fibronektine befestigen die Matrix via
Integrinrezeptoren an der Zellmembran und sind intrazellulär mit
Mikrofilamenten verknüpft (dadurch ergibt sich eine mechanische
Kontinuität zwischen Zellinnerem und Extrazellulärraum). Proteoglycane
sind an lange Polysaccharidketten befestigt, sie regulieren die
Perkolation von Molekülen durch die extrazelluläre Matrix sowie die
Bindung von Wasser und Kationen an sie
Anhaftung von Zellen untereinander erfolgt vorwiegend durch Cadherine und CAMs
- Glykoproteine auf Neuronen, Glia-, Muskel- und NK-Zellen, die
benötigt werden für die Fixierung gleichartiger Zellen aneinander sowie
für synaptische Plastizität und Lernvorgänge und Erinnerung)
Diejenige zur extrazellulären Matrix über Integrine ( Abbildung).
Diese Glykoproteine bestehen aus jeweils zwei in die Membran
"gesteckten" Untereinheiten, mit einer kurzen intrazellulären
(Verbindung zum Zytoskelett) und einer langen extrazellulären
Domäne (Fixierung an die Martrix). Der Mensch verfügt über 24
Integrin-Isoformen.
Integrine vermitteln mechanische Kraftübertragung zwischen Zelle und
Extrazellulärraum über fokale Adhäsionskomplexe an der Innenseite der
Zellmembran, sowie Signalübertragungen in der Zelle als Reaktion auf
mechanische Reize. Auf diese Weise wirken sie als Matrixrezeptoren,
die Signale über die Zellmembran in beide Richtungen übertragen können.
Dabei können sie - situationsbedingt - zwischen aktivem (bindet
Liganden) und inaktivem Zustand wechseln.
Molekülkomplexe,
welche mit Integrin die Verbindung zwischen Matrix und Zytoskelett
herstellen, beinhalten Dutzende Gerüst-, Adapter- und Signalproteine,
wie Talin, Paxilin, Vinculin, Kindlin etc auf der intrazellulären Kontaktstelle mit Aktinfilamenten ( Abbildung).
Abbildung: Extrazelluläre Matrixmoleküle und Zelle
Nach einer Vorlage in Carlson BM, Human Embryology and Developmental Biology, 7th ed. 2024 (Elsevier)
Moleküle der extrazellulären Matrix, wie sie in Basalmembranen vorkommen - z.B. die Glycoproteine Fibronectin, Typ IV-Kollagen
(links unten), Laminin (rechts oben) oder Tenaszine (rechts unten) -
befördern die Anlagerung bzw. das Fortbewegen von Zellen an bzw. über
extrazelluläre Strukturen.
Das Glycoprotein Fibronektin
tritt in dimerer Form auf (Disulfidbrücken) und bindet einerseits an
Integrine in der Zellmembran, andererseits an extrazelluläre
Matrixproteine wie Fibrin, Heparin (Heparansulfate, z.B. Syndecane),
Kollagen.
Laminine
sind ebenfalls extrazelluläre Glycoproteine und die führende Komponente
von Basalmembranen. Sie treten in heterotrimerer Form auf (mehr als ein
Dutzend verschiedene Kombinationen, z.B. wie hier eine A- und zwei
B-Ketten). Veränderter Aufbau kann Schäden an der Haut (Epidermolysis
bullosa), Muskeln (Dystrophie) oder Nieren (nephrotisches Syndrom)
verursachen.
Auch Tenaszine
sind Bestandteile der extrazellulären Matrix; man teilt sie in mehrere
Gruppen ein (Tenaszin-C, -R, -W-, -X). Sie spielen vor allem in der
Frühentwicklung (Nervensystem, Bewegungsapparat) eine Rolle und können
die Interaktion von Fibronektinen mit Syndecanen blockieren
Dabei wirken die Integrinkomplexe auf intrazelluläre Signalketten
ein. Wachstum - und oft auch das Überleben - mancher Zellen kann an die
Verknüpfung mit der extrazellulären Matrix angewiesen sein (Kontaktabhängigkeit). Die Anwesenheit von Wachstumsfaktoren und Nährstoffen alleine reicht bei Myozyten, Epithel- und Endothelzellen nicht aus, diese am Leben zu erhalten; bei Verlust des Kontakts zur Umgebung kommt es zur Apoptose betreffender Zellen.
Bei Aktivierung des Immunsystems spielen insbesondere Selektine eine wichtige Rolle für die Bindung zwischen Zellen, z.B. Leukozyten und Endothelzellen.
Es gibt zahlreiche weitere Adhäsionsmoleküle, insbesondere
Osteonectin, das sich an der Gewebsneubildung nach Verletzungen beteiligt ( s. auch dort)
Thrombospondine, die neben ihrer Gerinnungsaktivität auch gefäßwachstumshemmend wirken ( s. auch dort)
Osteopontin, ein u.a. im Knochen vorkommendes Brückenprotein (daher der Name), das Leukozytenmigration und Entzündungsvorgänge mediiert
Tenaszine, große extrazelluläre Matrixproteine ( Abbildung), die Zelladhäsion und -gestaltung beeinflussen.
Syndekane sind in der Zellmembran verankerte Proteoglykane. Sie haben Corezeptor-Wirkung vor allem für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren.
So beeinflussen sie die Wirkung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors FGF:
Dessen Bindung an seinen Rezeptor ist verstärkt, wenn es an
Heparansulfatketten (wie solche an Syndekan) gekoppelt ist.
Freigewordenes FGF bindet dann leichter an FGF-Rezeptoren und löst
Wachstums- bzw. Heilungsprozesse aus.
Gleichzeitig schützt die Anlagerung von FGF an Heparansulfat diesen
im Extrazellulärraum und bildet hier ein FGF-Depot,
dessen fallweise Freisetzung wiederum Wachstumsprozesse triggert.
Intrazellulär sind Syndekane über Aktinfilamente fest mit dem Zytoskelett
verknüpft, was der intrazellulären Signalübermittlung dient.
Glykosaminoglykane
stellen
eine mechanisch-funktionelle Verbindung der extrazellulären
Situation mit der Funktion eingebetteter Zellen her: Dies betrifft z.B.
durch Wachstumsfaktor-Beeinflussung, Verankerung im interstitiellen
Maschenwerk, Zell-Zell-Adhäsion, oder Gefäßwachstum (Angiogenese).
Glykosaminoglykane (
Mucopolysaccharide) nehmen das größte Volumen in der extrazellulären Substanz in Anspruch. Sie binden an Eiweiße und bilden so
Proteoglykane. Glykosaminoglykane sind lange Ketten aus Disacchariden, wobei das erste Zuckermolekül ein
Aminozucker
ist (N-Acetyl-Glucosamin oder N-Acetyl-Galactosamin) und eine
Sulfatgruppe gebunden hat (außer in der Hyaluronsäure), das zweite eine carboxylierte
Uronsäure (Glucuronsäure oder Iduronsäure).
Da sowohl die Carboxylgruppe der Uronsäure als auch die Sulfatgruppe
des Aminozuckers negative Ladungen aufweist, sind Glykosaminoglykane
stark negativ geladen und halten eine "Wolke" von Kationen (Na
+)
um sich herum. Die Dipolstruktur bindet zahlreiche Wassermoleküle; auf
diese Weise bilden Glykosaminoglykane im Extrazellulärraum (
Interstitium)
Gele, die u.a. mechanische Stütz- und Stoßdämpferfunktion übernehmen (z.B. im Knorpel).
Glykosaminoglykane sind neben fadenförmigen Struktureiweissen (wie
Kollagen) und Zelladhäsionsproteinen die dritte konstitutive Komponente
des Extrazellulärraums. Man unterscheidet
Heparansulfat, das vor allem in der Leber vorkommt (Heparin gehört zu dieser Stoffgruppe),
Chondroitinsulfat (Knorpel, Knochen,..),
Dermatansulfat (Haut),
Keratansulfat (Hornhaut, Knochen, Knorpel) und
Hyaluronsäure (sie wird von membranassoziierten Hyaluronsynthasen in das Interstitium sezerniert).
Abbildung: Mechanische Stimulation von Zellen
Nach Tsimbouri PM, Adult Stem Cell Responses to Nanostimuli. J Funct Biomater 2015; 6: 598-622
Mechanische Kräfte beeinflussen Zellen über Mechanosensoren, einschließlich Rezeptoren, die Liganden binden.
Man unterscheidet
extrazelluläre (Zug / Druck via extrazelluläre Matrix oder Scherkräfte strömender Flüssigkeit),
interzelluläre (Kontakt zu Nachbarzellen) und
intrazelluläre Krafteinflüsse (Zytoskelett:
Aktomyosinkontraktion, mikrotubuläre (De)Polymerisierung, Osmose).
Aktivierung von Sensoren löst Signalkaskaden und Veränderungen der
Genexpression aus. Folge sind Auswirkungen auf Proliferation,
Differenzierung und Überleben oder Apoptose
Glykosaminoglykane - außer Hyaluronsäure - sind an ein Eiweiß (core protein) gebunden, wie Äste an einen Stamm (Proteoglykan);
und mittels dieses Proteins können sie wiederum
sprossenartig an Hyaluronsäure binden. (Verschiedene core proteins
binden verschiedene Glykosaminoglykane.) Die so entstandenen
Riesenmoleküle können sich an freien Enden der Hyaluronsäurekette
wiederum an Zellmembranen festsetzen - mittels Verankerungsproteinen der Membran (z.B.
CD44 in Leukozyten). Proteoglykane können aber auch integrale
Bestandteile von Zellmembranen sein. Auf diese Weise können Glykosaminoglykane an interzellulären sowie
Zell-Matrix-Wechselwirkungen beteiligt sein, Wachstumsfaktoren binden
und die Zelle auf regulative Signale "aufmerksam machen".
Matrix-Metalloproteinasen
Matrix-Metalloproteinasen
(MMP) können extrazelluläre Matrix abbauen. Sie spielen eine Rolle im
Rahmen von Differenzierung, Wachstum und Migration von Zellen,
Angiogenese, Gewebeumformung und Wundheilung. Es handelt sich um
calciumabhängige, Zink
enthaltende (daher "Metallo-") Endopeptidasen. Beim Menschen kennt man
über zwei Dutzend verschiedene MMPs, z.B. Kollagenasen (MMP1, 8, 13),
Gelatinasen (MMP2, 9), Membran-MMPs (14-17, 24, 25). Diese Proteine
verfügen über mehrere phylogenetisch konservierte Domänen - eine davon
die katalytische Domäne, die in der inaktiven Form durch eine Prodomäne
abgedeckt ist und dadurch keine enzymatische Wirkung ausübt.
MMPs
werden in inaktiver Form (als Zymogene) synthetisiert - z.B. von
Zellen, die sich zur Teilung anschicken - und können durch Prohormonkonvertasen
aktiviert werden. Der Abbau der Matrix erfolgt dann über mehrere
Mechanismen. Auf diese Weise wird Platz geschaffen für zelluläre
"Neuankömmlinge" (die sich in der Matrix ausbreiten) und gleichzeitig
werden in der Matrix "gefangene" Wachstumsfaktoren freigesetzt, was
wiederum die Zellproliferation fördert.
Gleichzeitig sezernieren benachbarte Zellen MMP-Inhibitoren (TIMPS: tissue inhibitors of metalloproteinases), wodurch die Abbauprozesse gebremst werden und sich ein funktionelles Gleichgewicht einstellen kann.
Gefäßneubildung (Angiogenese)
Angiogen wirken Wachstumsfaktoren wie z.B. VEGF,
Angiopoetine (1 bis 4: Vaskuläre Wachstumsfaktoren, die in der
Embryonal- und postnatalen Zeit exprimiert werden) und verwandte
Peptide, sowie ber basale Fibroblasten-Wachstumsfaktor. Die Bildung neuer Blutgefäße ist in der Embryonal- und Fetalperiode für
Organogenese, Entwicklung und Wachstum unverzichtbar. Aber auch im
erwachsenen Organismus wird sie immer dann benötigt, wenn Zellen proliferieren, wie in den folgenden Situationen:
Gefäßbildung bei (trainingsbedingtem)
Muskelaufbau
Wachstum und Funktion
weiblicher Fortpflanzungsorgane (
zyklische Veränderungen von Ovar und
Endometrium, Plazenta und Brustdrüsen in der
Gravidität)
Heilung von
Wunden und Knochenbrüchen
Ansonsten ist die Angiogenese streng restringiert und lebt nur in Situationen
wieder auf, die hauptsächlich in das Gebiet der Pathophysiologie fallen
(z.B. Tumorwachstum, Psoriasis, Arthritiden, Retinopathie, Fettsucht,
Asthma, Atherosklerose).
Die Angiogenese beruht auf der Abfolge mehrerer Vorgänge:
Lokaler Abbau der vaskulären Basalmembran durch Proteinasen
Migration von Endothelzellen, Bildung einer "Knospe" (Leitstruktur)
Nachfolgende Endothelzellen proliferieren unter dem Einfluss von
VEGF
Um den frisch gebildeten kapillären Gefäßast wird extrazelluläre Matrix abgelegt
Endothelzellen haben eine Lebensdauer von Monaten bis mehreren Jahren, benötigen also normalerweise kaum mitogene Aktivität.
Im Falle der Angiogenese aber bilden sie den Ausgangspunkt für neue
Gefäße und teilen sich häufig; Gefäßröhren können so innerhalb weniger
Tage entstehen.
Vorläuferzellen (EPCs, endothelial precursor cells) für die frischen Gefäßäste kommen zum Teil aus dem Knochenmark; die Regulation der vorwachsenden tip cells (tip = Spitze) an der Gefäßsprossenspitze und der daran anschließenden stalk cells (stalk = Stiel) ist komplex durch mehrere, sich z.T. abwechselnde parakrine Faktoren dynamisch gesteuert.
Hypoxie: Ein
Schlüsselfaktor zur Auslösung der Angiogenese ist Sauerstoffmangel im Gewebe (niedrige lokale pO2-Werte);
dieser führt zur Bildung des hypoxie-induzierten Faktors HIF (hypoxia-inducible factor). Dies ist ein aus mehreren Komponenten aufgebauter Transkriptionsfaktor;
Hypoxie stabilisiert diesen Komplex, und es werden mehrere Gene
abgelesen, u.a. der für Erythropoetin und VEGF (Gefäßwachstumsfaktor). Durch die Bildung neuer Gefäße steigt der Sauerstoffpartialdruck, HIF1 wird wieder inaktiv und die Angioneogenese sistiert.
Unterbleibt das "switch-off" des HIF1 bei steigendem pO2, bilden sich an der betreffenden Stelle immer neue Gefäße, es entsteht ein Hämangioblastom.
Frisch gesprosste Gefäßäste sind zunächst sehr permeabel und lassen Fibrinogen
aus der Blubahn treten; das führt zur Entstehung von
Granulationsgewebe, einer für die Weiterbildung von Gefäßmaterial
geeigneten Matrix. Mit zunehmender Gefäßreifung normalisiert sich die
Permeabilität (vermutlich durch ein entsprechendes cAMP /
cGMP-Verhältnis).
Ungenügende Angiogenese
sowie abnorme Rückbildung von Gefäßen kann zu Komplikationen
führen wie Ischämie, Bluthochdruck, Osteoporose, Atemstörungen,
Präeklampsie, Endometriose oder postpartale Kardiomyopathie.
Die Angiogenese wird meist durch antiangiogene Proteine in Schach gehalten, dazu zählen Angiostatin und Thrombospondin. Sollen neue Gefäße aussprossen, muss die Konzentration dieser Faktoren zurückgefahren werden.
Abbildung: Gefäßneubildung und ihre Steuerung
Nach
Clapp C, Thebault S, Jeziorski MC, De La Escalera GM. Peptide Hormone
Regulation of Angiogenesis. Physiol Rev 2009; 89: 1177-215
Hypoxie induziert die Bildung von
Stickstoffmonoxid (NO),
gefäß-endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF)
und
Angiopoetinen 1 und 2,
welche mit extrazellulären Matrixproteinen
interagieren und die Gefäßpermeabilität steigern. Die folgende
"Destabilisierung" veranlasst Endothelzellen zum Verlassen des
Gefäßwandverbands (Migration)
und zur Ausbildung neuer Gefäßröhren.
Dabei werden sie unterstützt von
VEGF, Angiopoetinen, Leitsubstanzen, Wachstumsfaktoren, Zytokinen
sowie dem Abbau extrazellulärer Matrixteile. Neugebildete Gefäße reifen
unter der Einwirkung von antiangiogenen Faktoren, die z.T. durch den
Abbau der Matrix entstehen
PDGF, platelet-derived growth factor TGF-β, transforming growth factor-β
Der Gesamtvorgang beruht
auf dem Zusammenspiel mehrerer Faktoren, einschließlich solcher aus der
extrazellulären Matrix ( Abbildung). Beispielsweise wird an den
Stellen, wo neue Gefäße einwachsen, Platz gemacht und die
interstitielle Martrix abgebaut. Aber auch die Gefäßwand selbst
(z.B. die Basalmembran) muss den neuen Sprossungen weichen.
Kurzlebige Matrixproteine (matricellular proteins)
wie Thrombospondine, Osteopontin oder Tenaszine destabilisieren
Zell-Matrix-Verbindungen und erleichtern so die Gefäßneubildung. Matrix-Metalloprote(in)asen spalten in der
extrazellulären Matrix Peptidbindungen, was für den Gewebeumbau
erforderlich ist, und setzen
dabei auch gebundene Regulierungsfaktoren (VEGF, FGF) frei, was die
Angiogenese unterstützt. Plasminogenaktivator hilft beim Abbau allfällig vorhandener Thromben.
Wenn Zellen eingewachsen und die neuen
Gefäße ausgebildet sind, muss schließlich deren Proliferation gestoppt
werden ("Reifung") - beispielsweise durch Endostatin, ein Angiogenese-hemmendes Kollagenbruchstück. Bildung und Erhalt der neugebildeten Gefäße werden entscheidend von Integrinen beeinflusst.
Auch verschiedenste Hormone können - jeweils an bestimmten Stellen - eine Rolle bei der Unterstützung oder Bremsung der Angiogenese spielen:
Zu
angiogenen
Hormonen zählen ACTH, Adrenomedullin, Angiotensin II, Bradykinin,
Calcitonin, Endothelin, Erythropoetin, Gastrin, Gonadotropine, GHRH,
Wachstumshormon, Insulin, IGF-1, Leptin, Neuropeptid Y, Oxytozin,
Parathormon, Relaxin, Thrombopoetin, TSH, Vasopressin
Zu
antiangiogenen Hormonen zählen Ghrelin, GRH, natriuretische Peptide, Somatostatin
Sowohl angiogene als auch antiangiogene Wirkung können Adiponektin und CRH entfalten.
Entsprechende Rezeptoren sind an Zellen der Gefäßwände nachgewiesen worden.