Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

Kommunikation zwischen Zellen


           
         
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© H. Hinghofer-Szalkay
 
Angiogenese: ἄγγεiον = Gefäß, γένεσις = Entstehung
autokrin: αὐτό = selbst,
κρίνειν = abscheiden
bradytroph: βραδύϛ = träge, langsam; τροφή = Ernährung
Hormon: ὁρμᾶν = antreiben, erregen
endokrin: ἔνδον = innen, κρίνειν = abscheiden
Fibronektin: fibra = Faser,  nexus = Verknüpfung
parakrin: παρά = (da)neben,
κρίνειν = abscheiden
Tenaszin: tenax = klebrig
Transmitter: trans-mittere = (hin)über-tragen
Zytokin: κύτος = Zelle, κίνησις = Bewegung


Direkte Kommunikation zwischen Zellen kann über Adhäsionsmoleküle (z.B. an gap junctions) oder interzelluläre Rezeptor-Ligand-Brücken, indirekte über die Anlagerung von Signalmolekülen an Rezeptoren erfolgen. Zahlreiche nichthormonelle Reize können darüber hinaus aus der Umgebung der Zelle detektiert werden (Strahlung, mechanische Kräfte, Stoffkonzentrationen). Auch Zellen, von denen man es primär nicht vermutet, nehmen zahlreiche Reize auf - z.B. reagieren Fettzellen auf Transmitterstoffe, Hormone und Myokine, und wirken selbst über Mediatoren auf ihre Umgebung ein.

Signalsubstanzen können auf die Zelle selbst rückwirken (Autokrinie), lokal (Parakrinie) oder über die Blutbahn (endokrin) aktiv werden. Um wirken zu können, müssen sie auf spezifische Rezeoptoren treffen; diese finden sich an den Zielzellen entweder in der Zellmembran oder intrazellulär.

Mechanischer Zellkontakt erfolgt über Adhäsionsmoleküle (CAMs, cell adhesion molecules): Cadherine stabilisieren Kontakte zwischen Zellen desselben Typs, Integrine binden an Moleküle der extrazellulären Matrix, Selektine vermitteln die Anhaftung von Blutkörperchen an die Gefäßwand. Sie binden an gleiche oder unterschiedliche Partnermoleküle, an gleiche (homotypische) oder verschiedene Zellen (heterotypische Interaktion).

Adhäsionsmoleküle beteiligen sich an unterschiedlichen Vorgängen - z.B. Osteonektin an Gewebsneubildung; Osteopontin an Leukozytenmigration; Tenaszine an der Zelladhäsion.

Die extrazelluläre Matrix enthält spezielle Moleküle wie
   -- Hyaluronsäure mit ihrer enormen Wasserbindungskapazität, sie bestimmt die viskösen Eigenschaften des Interstitiums
   -- Glykosaminoglykane, sie kommunizieren die extrazelluläre Situation (Kräftemuster) mit der Funktion der in ihr eingebetteten Zellen (Verankerung, interzelluläre Adhäsion u.a.)

Die Aussprossung neuer Gefäßäste (Angiogenese) erfolgt auch im Körper des erwachsenen Menschen: Bei Muskeltraining, in Ovar und Endometrium, Plazenta und Brustdrüsen, und bei der Heilung von Wunden und Knochenbrüchen.

Reize, Signale, Hormonantworten Gap junctions Mediatoren  Zugriff auf die Ablesung der Erbinformation Adhäsionsmoleküle Extrazelluläre Matrix Angiogenese Glatter Muskel


>Abbildung: Interaktionen zwischen Zellen
Nach: Bosco D, Haefliger J-A, Meda P. Connexins: Key Mediators of Endocrine Function. Physiol Rev 2011; 91: 1393-445

Direkte Interaktion erfolgt über Ligand-Rezeptor-Brücken (rechts oben) oder  über Zelladhäsions/Junktionsmoleküle (rechts unten)

Indirekte
Mechanismen betreffen extrazelluläre Informationsmoleküle, die von Rezeptoren erkannt werden (
links oben) oder Wechselwirkungen zwischen Integrinen und Molekülen der extrazellulären Matrix (links unten)
Rund die Hälfte der Körpermasse besteht aus Zellen. Diese sind auf gegenseitigen Informationsaustausch angewiesen, um funktionsfähig zu bleiben und ihre Aktivitäten sinnvoll auf die jeweiligen Anforderungen abstimmen zu können. Dieser transmembranale Informationsaustausch kann unterschiedliche Mechanismen nutzen:

Direkte Interaktion kann über Ligand-Rezeptor-Brücken erfolgen oder Kontakte zwischen Zelladhäsions- bzw. Junktionsmolekülen betreffen (>Abbildung rechts). Indirekte Kommunikation betrifft in den Extrazellulärraum sezernierte Informationsmoleküle, die über kurze Distanz wirken (z.B. Neurotransmitter) oder gegebenenfalls zwischen Organen ausgetauscht und von mit entsprechenden Rezeptoren bestückten Zellen erkannt werden (>Abbildung links oben). Auch Wechselwirkungen zwischen Integrinen und Molekülen der extrazellulären Matrix (links unten) werden zu dieser Kategorie gezählt.

Praktisch alle Zellen des Körpers verfügen über Rezeptormoleküle, über die sie Signale aus dem Körper empfangen können -  Hormone und andere Wirksubstanzen (Mediatoren, Transmitter , Pharmaka u.a.), die aufgrund mangelnder Fettlöslichkeit nicht direkt in die Zelle gelangen können. Das Aussenden solcher Informationsmoleküle betrifft nicht nur "klassische" hormonbildende Zellen (z.B. in Hypothalamus und Hypophyse, Schilddrüse, Nebennieren, Geschlechtsorganen), sondern so gut wie alle Gewebe, z.B. Fettzellen, Muskelzellen, Leberzellen, Immunzellen.

Hormone werden auf verschiedenste Reize hin ausgeschüttet. Diese können nichthormonell (physikalisch, chemisch, s. Tabelle) oder ihrerseits endokriner Natur sein (insbesondere trope Hormone des hypophysär-hypothalamischen Systems).


Nichthormonelle hormonregulierende Reize
Reiz
Hormon
Ursprungsort

Reiz Hormon Ursprungsort
UV-Strahlung
(Vit.-) D-Hormon
Haut

Hoher Blutzucker Insulin Pankreas (α-Zellen)
Licht
Melatonin
Epiphyse

Niedriger Blutucker Glukagon Pankreas (β-Zellen)
Dehnung / Nahrung
Gastrin
Magen

[Ca++] hoch (Blut) Kalzitonin Schilddrüse
Proteine, Fette
Cholezystokinin
Duodenum

[Ca++] niedrig (Blut) Parathormon Nebenschilddrüsen
Proteinreiche Nahrung
PYY Darm

[Na+] hoch (Blut) Vasopressin Hypophysenhinterlappen
Hunger
Ghrelin Magen

[Na+] niedrig (Blut) Aldosteron Nebennierenrinde

Nach Wilkinson / Brown, An introduction to neuroendocrinology, 2nd ed. Camcridge University Press 2015


Reizverbreitung: Gap junctions (<Abbildung) sind Kontakt- und Austauschstellen zwischen Zellen, an denen - mittels Konnexonen - eine direkte Verbindung erfolgt (jeweils 6 Konnexin-Moleküle bilden ein Konnexon, 2 Konnexone bilden einen Gap-Junction-Kanal, einige hundert Gap-Junction-Kanäle bilden eine Gap junction).
 

<Abbildung: Gap junction, bestehend aus Konnexonen
Nach einer Vorlage bei Kandel, Schwartz & Jessell (eds): Principles of Neural Science, 4th ed., McGraw-Hill 2000

Konnexone benachbarter Zellen lagern sich aneinander und bilden transzelluläre Kanäle für elektrischen Strom und den Austausch von Molekülen. Konnexone bestehen aus jeweils 6 Konnexinen, deren zytoplasmatische Loops regulatorische Aufgaben haben; extrazelluläre Loops festigen den Kontakt mit der Nachbarzelle

An gap junctions können Membranpotentialschwankungen auf die Nachbarzelle übergreifen sowie Stoffe bis ≈1 kDa Durchmesser (Wasser, Ionen, Glukose, Aminosäuren, Nukleotide u.a.) zwischen den Zellräumen (Zytoplasmen) ausgetauscht werden.

Solche Verschaltungen findet man zwischen Herzmuskelzellen, glatten Muskelzellen, Gliazellen, Drüsenzellen (Funktion: Signalübermittlung), sowie in bradytrophem Gewebe wie Knochen und Augenlinse (Funktion: Austausch von Stoffen), in Gallenkapillaren u.a.


Signalvermittlung: Zellen stabilisieren ihre Funktionen durch gegenseitige Kontrolle: Signalstoffe (Zytokine , Wachstumsfaktoren, Hormone) steuern das Zellwachstum, Mitogene (Zellteilung anregende Proteine) lösen Zellteilungen aus. Einige Signalstoffe wirken auf kurze Distanz (Transmitter, Mediatoren), andere auf weite Strecken (Hormone).


Trophische Effekte: Chemische Signale und Kontakte mit umgebenden Strukturen dienen u.a. dazu, Zellen über Interaktion mit Rezeptoren am Leben zu erhalten (ohne ihre Wirkung kann es zu Apoptose kommen).



Mediatorstoffe werden von einzeln stehenden Zellen, Hormone von endokrinen Drüsen gebildet. Sie können
 
      auf die Zelle selbst zurückwirken (Autokrinie); Funktion (z.B. Wundheilung) und Differenzierung (z.B. während der Embryogenese) vieler Gewebe ist davon abhängig, insbesondere betrifft dies Wachstumsfaktoren

   
  auf Nachbarzellen wirken (Parakrinie); ebenfalls meist Wachstumsfaktoren, steuern diese Funktion und Differenzierung von Zielzellen in der Umgebung, welche über entsprechende Rezeptoren verfügen. Transmitter können in diese Gruppe eingereiht werden

   
  von epithelialen (endokrinen) Zellen oder (neuroendokrinen) Nervenzellen an die Blutbahn abgegeben werden und so Zellen überall im Organismus beeinflussen.


>Abbildung: Kommunikation zwischen Zellen: Beispiel Adipozyt als Empfänger
Nach: Harms M, Seale P. Brown and beige fat: development, function and therapeutic potential. Nature Med 2013; 19: 1252-63

Nicht nur Zellen in "klassischen" Hormondrüsen, sondern auch unterschiedlichste andere (z.B. > Fettzellen) können hormonelle / hormonähnliche Wirksubstanzen bilden (in der Abbildung: Nervenzellen, Immunzellen, Herz- und Skelettmuskelzellen, Leberzellen..). Umgekehrt empfangen praktisch alle Zellen chemische Signale - vorausgesetzt, sie exprimieren passende Rezeptormoleküle (bunte Symbole). Diese sind meist an die Zellmembran gebunden und "sehen" in den Extrazellulärraum, da "ihre" Signalstoffe hydrophil sind und nicht ohne weiteres in die Zelle eindringen können. Andere Rezeptoren, z.B. für Schilddrüsenhormon (T3), befinden sich intrazellulär - ihre Signalstoffe sind lipophil und diffundieren durch die Zellmembran

Bmp7, Bmp8b, Bone morphogenetic proteins - Zytokine, die über den TGF-β-Signalweg (transforming growth factor) auf Nachbarzellen steuernd einwirken   Fgf21, Fibroblast growth factor 21   Irisin    Natriuretische Peptide    Noradrenalin    Orexin    T3, T4   Vegf, Vascular endothelial growth factor

Nach ihrer Stellung in der Hierarchie von Regelsystemen unterscheidet man

  direkte Wirkung ausübende (effektorische - z.B. Schilddrüsenhormone) und

  endokrine Drüsen beeinflussende (regulatorische) Hormone, z.B. TSH.
 
  Der Körper greift auf die Transkription zu. Im Extrazellulärraum schwirren verschiedene Informationsstoffe umher, welche die Ablesung der Erbinformation in den Zellen beeinflussen können. Das tun sie entweder, indem sie an Rezeptoren in der Zellmembran binden, deren Aktivierung sekundäre Vorgänge in der Zelle auslöst, die sich schließlich auf die Transkription im Zellkern auswirken; oder, indem sie in die Zelle gelangen und hier passende Rezeptoren vorfinden, an sie binden und sie aktivierten, was ebenfalls die Ablesung entsprechender DNS-Abschnitte beeinflusst:



<Abbildung: Rezeptorgekoppelte Januskinasen aktivieren STAT-Proteine und diese die Transkription bestimmter Genabschnitte
Nach einer Vorlage in onclive.com

  Janus-Kinasen und STAT-Proteine (<Abbildung): Einige Membranrezeptoren (z.B. für Zytokine, Wachstumshormon, Prolaktin, Erythropoetin) sind auf ihrer intrazellulären Seite mit Janus-Kinasen assoziiert. Dies sind Tyrosinkinasen; bei Anlagerung des Signalstoffs an den Rezeptor rücken zwei Rezeptor-Kinase-Komplexe zusammen (Dimerisierung; Janus: zweigesichtige Gottheit), und die Rezeptormoleküle werden phosphoryliert.

Dies führt zur Bindung und Aktivierung (Phosphorylierung) von STAT-Protein ("Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription"). Phosphorylierte STAT-Dimere werden in den Zellkern transportiert und induzieren die Ablesung bestimmter Gene.

Es gibt nicht nur verschiedene Rezeptoren (für Zytokine, Prolaktin, Somatotropin, Erythropoetin..), sondern auch unterschiedliche JAK's und STAT's - und auch deren Wirkungen sind ungleich.



>Abbildung: cAMP, Proteinkinase A und CREB - Beeinflussung der Transkription durch second messenger
Nach einer Vorlage in sivabio.50webs.com

C = katalytische, R = regulatorische Untereinheiten der Proteinkinase A

Die CBP (CREB binding protein) /P300-Koaktivatoren sind Proteine, die mit zahlreichen Transkriptionsfaktoren interagieren, um die Expression von Zielgenen zu steigern


  Proteinkinase A und CREB (>Abbildung): Andere Rezeptoren in der Zellmembran (zahlreiche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, z.B. für Glukagon sowie einige Wachstumsfaktoren und Neurotransmitter arbeiten so) binden ihr Hormon und beeinflussen mit ihrem intrazellulären Vermittler (cAMP) nicht (nur) den Stoffwechsel im Zytoplasma, sondern ebenfalls direkt die Transkription: cAMP, der "klassische" second messenger, bindet an Proteinkinase A, die aus je zwei regulatorischen (R2) und katalytischen (C2) Untereinheiten besteht und zunächst inaktiv vorliegt. Durch die Aktivierung phosphoryliert das Enzym andere Proteine.

Das kann auch im Zellkern erfolgen: Dort befindet sich das CREB (cAMP-responsives Element-Bindeprotein), das an bestimmte DNS-Abschnitte - CRE's, cAMP-responsive elements - bindet und so die Expression bestimmter Gene beeinflusst (>Abbildung).

  HSP 90 und HRE: Fettlösliche Signalstoffe - Steroidhormone, Retinsäure - finden an der Zellmembran keine Barriere, sondern durchdringen die Phospholipidlamelle ohne Schwierigkeiten und finden sich dann im Zellinneren wieder. Hier binden sie an entsprechende (intrazellulöäre) Rezeptoren und lösen sie dabei von ihrer Bindung an das "Hitzeschockprotein 90" (HSP 90) - sozusagen der "Ruhezustand" der Steroidrezeptor-Moleküle.

Der Hormon-Rezeptor-Komplex gelangt anschließend in den Zellkern, bindet an DNS-Abschnitte, die als hormone responsive elements (HRE) bezeichnet werden und verändern so die Expression entsprechender Genabschnitte, die meist mehrere hundert Basenpaare "stromabwärts" liegen (vgl. auch dort).



<Abbildung: Molekulare Brückenbildung zwischen Zellen
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2012 (mun.ca/biology)
Oben: Homotypische, unten: hererotypische Interaktion (z.B. ICAM und Selektin an Endothelzelle, Integrin und Glykoprotein an Leukozyt)

I-CAM, Intercellular Adhesion Molecule;
  N-CAM, Neural cell adhesion molecule;   IgSF, Immunglobulin-Superfamilie

     Mechanische Kontakte und extrazelluläre Matrix: Zellen nehmen untereinander und mit der sie umgebenden Matrix nicht nur chemisch, sondern auch mechanisch Kontakt auf. Dazu dienen (Zell-) Adhäsionsmoleküle (CAMs, cell adhesion molecules). Solche Moleküle vermitteln die zelluläre Interaktion in vielzelligen Lebewesen sowohl während der Entwicklung (Embryogenese, Organausbildung, Morphogenese) als auch in der adulten Lebensphase (Zellgestalt, -Teilung, -Migration, Aufbau von Barrieren, Wundheilung, Blutbildung, Nervenleitung u.a.).

Zelladhäsionsmoleküle funktionieren als Transmembranproteine, gelegentlich liegen sie im Zytoplasma gespeichert vor. Als Rezeptoren binden sie an (gleiche oder unterschiedliche) Moleküle an Nachbarzellen, die

 
  zur gleichen (homotypische / homophile Interaktion) oder

    zu einer anderen Zellgruppe gehören (heterotypische / heterophile Interaktion) (<Abbildung).
 
Man unterscheidet bei den Adhäsiopnsmolekülen mehrere Molekülfamilien:

    Immunglobulin-CAMs (Immunglobuline s. dort) - hierher gehören Junctional adhesion molecules (JAM) der Klasse A, B und C. Sie werden von verschiedenen Geweben exprimiert, sowohl während als auch nach der Entwicklungsperiode. Sie haben eine Doppelfunktion: Über ihre extrazellulären  Domänen interagieren sie mit Adhäsionsproteinen benachbarter Zellen, und über die zytoplasmatischen Domänen mit Struktur- bzw. Signalmolekülen.

Dadurch verknüpfen JAMs intra- und extrazelluläre Abläufe und übernehmen spezielle Aufgaben in Bereichen wie Zellmigration, Zellteilung, Angiogenese, Hämostase, Hämatopoese, Epithelbarriere, Keimzellentwicklung oder Nervenfunktionen (s. dort).

 
  Cadherine (calcium-dependent adherens proteins) sind (etwa 90 verschiedene) Ca++- abhängige transmembranale Glykoproteine in Desmosomen, die Kontakte zwischen Zellen desselben Typs stabilisieren und an Signaltransduktionsvorgängen mitwirken - E-Cadherine in Epithelien, N-Cadherine in Nervenzellen, vaskulär-endotheliales VE-Cadherin, Catenine (Schaltstellen zwischen Cadherinen und Aktinfilamenten).

Desmosomale Verbindungen sind z.B. erforderlich für die Re-Epithelialisierung der Haut im Rahmen der Wundheilung. Das Cadherin-Catenin-System vermittelt u.a. Kontaktinhibition beim Aufeinandertreffen gleichartiger Zellen, z.B. in der Zellkultur. Veränderte Funktion von Cadherinen kann an bestimmten Formen von Krebswachstum beteiligt sein


 
  Integrine binden an Moleküle der extrazellulären Matrix:
 
    Fibronektin, das an zahlreiche andere Moleküle bindet;

    Laminine, stabilisierende Proteine in Basalmembranen, die an spezifische Rezeptoren (z.B. Integrine) binden und die Kommunikation zwischen Zelle und extrazellulärer Matrix unterstützen;

    Osteopontin, das z.B. im Knochen Hydroxylapatit bindet -, verknüpfen Zellen untereinander und beteiligen sich u.a. an Signalübermittlung, Diapedese, Abdichtung (z.B. am Dichtungsrand von Osteoklasten) und Blutgerinnung

 
  Selektine (Leukozyten bilden L-Selektin, Endothelien E-Selektin, Blutplättchen P-Selektin. Insbesondere bei entzündlichen Vorgängen vermitteln sie Diapedese in lymphatischem Gewebe und Homing. Ihre Expression ist zytokingesteuert)
 
Die extrazelluläre Matrix beeinflusst zelluläre Funktionsabläufe. Das extrazelluläre Faserwerk informiert umliegende Zellen über topographische Charakteristika, welche die Morphogenese leiten. Auf fädigen Strukturen vorliegende Adhäsionsproteine wie Fibronektin und Laminin interagieren mit Zellen mittels transmembranaler Integrinrezeptoren. Das aktiviert Signalketten in der Zelle und steuert das Zellverhalten. Polysaccharide wie Hyaluronsäure und Heparansulfat bilden ein Depot für Wachstumsfaktoren und wirken als mechanischer "Stoßdämpfer".

Beispiele: Die extrazelluläre Matrix veranlasst Kardiomyozyten zur mechanischen und elektrophysiologischen Kontaktaufnahme, dadurch bildet sich ein funktionelles Synzytium aus. Hepatozyten sind polar organisiert, sie bilden drei Arten von Kontaktflächen aus: Extrazelluläre Matrix, andere Zellen und luminale Oberfläche (Gallenkapillare). Über entsprechende Kontaktmechanismen im Knochen s. dort.



>Abbildung: Zelle und extrazelluläre Matrix
Nach einer Vorlage bei cnx.org

Die aus Protein- und Kohlenhydratkomponenten bestehende extrazelluläre Martix schützt die Zelle vor mechanischen Stressfaktoren und vermittelt Signale aus dem Extrazellulärraum an das Zellinnere

    Anhaftung von Zellen untereinander erfolgt vorwiegend durch Cadherine und CAMs (Cell Adhesion Molecules - Glykoproteine auf Neuronen, Glia-, Muskel- und NK-Zellen, die benötigt werden für die Fixierung gleichartiger Zellen aneinander sowie für synaptische Plastizität und Lernvorgänge und Erinnerung)

 
  Diejenige zur extrazellulären Matrix über Integrine (>Abbildung). Integrine vermitteln mechanische Kraftübertragung zwischen Zelle und Extrazellulärraum über fokale Adhäsionskomplexe an der Innenseite der Zellmembran, sowie Signalübertragungen in der Zelle als Reaktion auf mechanische Reize (vgl. dort)

 
  Bei Aktivierung des Immunsystems spielen insbesondere Selektine eine wichtige Rolle

Weitere Adhäsionsmoleküle beteiligen sich an physiologischen und pathologischen Vorgängen:


    Osteonektin, das sich an der Gewebsneubildung nach Verletzungen beteiligt (s. auch dort)

 
  Thrombospondine, die neben ihrer Gerinnungsaktivität auch gefäßwachstumshemmend wirken (s. auch dort)

 
  Osteopontin, ein u.a. im Knochen vorkommendes Brückenprotein (daher der Name), das Leukozytenmigration und Entzündungsvorgänge mediiert

 
  Tenaszine, große extrazelluläre Matrixproteine, die Zelladhäsion und -gestaltung beeinflussen
 
 
<Abbildung: Wachstumsfaktoren als Vermittler zwischen Extrazellulärmatrix und Zelle
Modifiziert nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Saunders 2004
Molekular Brückenstrukturen regulieren u.a. die Aktivität von Wachstumsfaktoren (hier: FGF) und lösen auf mechanische Verformungen in der extrazellulären Umgebung intrazellulär spezifische Reaktionen aus

Syndekan (<Abbildung) ist ein Proteoglykan, das in der Zellmembran "steckt" und Korezeptor-Wirkung vor allem für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren hat. So beeinflusst es die Wirkung des Fibroblasten-Wachstumsfaktors FGF: Dessen Bindung an seinen Rezeptor ist verstärkt, wenn es an Heparansulfatketten (wie solche an Syndekan) gekoppelt ist.

Gleichzeitig schützt die Anlagerung von FGF an Heparansulfat diesen im Extrazellulärraum und bildet hier ein FGF-Depot, dessen fallweise Freisetzung wiederum Wachstumsprozesse triggert.

Die für Lebensfunktionen unerlässlichen Glykosaminoglykane sind lange Polymere aus sich wiederholenden Disacchariden. Sie stellen eine mechanisch-funktionelle Verbindung der extrazellulären Situation mit der Funktion eingebetteter Zellen her: Dies betrifft z.B. durch Wachstumsfaktor-Beeinflussung, Verankerung im interstitiellen Maschenwerk (<Abbildung), Zell-Zell-Adhäsion, oder Gefäßwachstum (Angiogenese).

 

>Abbildung: Mechanische Stimulation von Zellen
Nach Tsimbouri PM, Adult Stem Cell Responses to Nanostimuli. J Funct Biomater 2015; 6: 598-622

Mechanische Kräfte beeinflussen Zellen über Mechanosensoren, einschließlich Rezeptoren, die Liganden binden. Man unterscheidet extrazelluläre (Zug / Druck via extrazelluläre Matrix oder Scherkräfte strömender Flüssigkeit), interzelluläre (Kontakt zu Nachbarzellen) und intrazelluläre Krafteinflüsse (Zytoskelett: Aktomyosinkontraktion, mikrotubuläre (De)Polymerisierung, Osmose). Aktivierung von Sensoren löst Signalkaskaden und Veränderungen der Genexpression aus. Folge sind Auswirkungen auf Proliferation, Differenzierung und Überleben oder Apoptose
  
Extrazelluläre Matrix: Glykosaminoglykane sind neben fadenförmigen Struktureiweissen (wie Kollagen) und Zelladhäsionsproteinen die dritte konstitutive Komponente des Extrazellulärraums. Man unterscheidet

       Heparansulfat,

       Chondroitin / Dermatansulfat,

       Keratansulfat (alle gebildet im Golgi-Apparat) und

       Hyaluronsäure (von membranassoziierten Hyaluronsynthasen in das Interstitium sezerniert).

Hyaluronsäure findet man besonders konzentriert in Nabelschnur, Glaskörper, Synovialflüssigkeit, Knorpeln, Haut und Herzklappen - es hat enorme Wasserbindungskapazität (bis zum 1000-fachen des Eigengewichts) und verleiht dem Gewebe spezielle visköse Eigenschaften ("Schmierung") und Druckfestigkeit. Je nach den spezifischen Anforderungen an ihre Funktion liegt die Hyaluronsäure in unterschiedlicher Moleküllänge vor (hochmolekulares Hyaluronan - HMW HA - kann durch Hyaluronidasen in niedrigmolekulares - LMW HA - verwandelt werden (MW = molecular weight, HA = hyaloronic acid).

Außer der alleinständigen Hyaluronsäure sind alle Glykosaminoglykane an ein ein Eiweiß (core protein) gebunden, wie Äste an einen Stamm (Proteo-Glykan); und mittels dieses Proteins können diese Proteoglykane wiederum sprossenartig an Hyaluronsäure binden. (Verschiedene core proteins binden verschiedene Glykosaminoglykane.) Die so entstandenen Riesenmoleküle können sich an freien Enden der Hyaluronsäurekette wiederum an Zellmembranen festsetzen - mittels Verankerungsproteinen der Membran (z.B. CD44 in Leukozyten). Proteoglykane können aber auch integrale Bestandteile von Zellmembranen sein. Auf diese Weise entsteht eine komplexe Vermaschung zwischen Zellen und Interstitium.


  Gefäßneubildung (Angiogenese): Die Bildung neuer Blutgefäße ist in der Embryonal- und Fetalperiode für Organogenese, Entwicklung und Wachstum unverzichtbar. Aber auch im erwachsenen Organismus wird sie in bestimmten Fällen benötigt:

  Trainingsbedingter Muskelaufbau

  Wachstum und Funktion weiblicher Fortpflanzungsorgane (zyklische Veränderungen von Ovar und Endometrium, Plazenta und Brustdrüsen in der Gravidität)

  Heilung von Wunden und Knochenbrüchen
 
Ansonsten ist die Angiogenese streng restringiert und lebt nur in Situationen wieder auf, die hauptsächlich in das Gebiet der Pathophysiologie fallen (z.B. Tumorwachstum, Psoriasis, Arthritiden, Retinopathie, Fettsucht, Asthma, Atherosklerose). Auch kann ungenügende Angiogenese sowie abnorme Rückbildung von Gefäßen zu zahlreichen Komplikationen führen, wie Ischämie, Bluthochdruck, Osteoporose, Atemstörungen, Präeklampsie, Endometriose oder postpartale Kardiomyopathie.


Hypoxie: Ein Schlüsselfaktor zur Auslösung der Angiogenese ist Sauerstoffmangel im Gewebe; dieser führt zur Bildung des hypoxie-induzierten Faktors HIF. Dies ist ein aus mehreren Komponenten aufgebauter Transkriptionsfaktor; Hypoxie stabilisiert diesen Komplex, und es werden mehrere Gene abgelesen, u.a. der für Erythropoetin und VEGF (Gefäßwachstumsfaktor).

Vorläuferzellen (EPCs, endothelial precursor cells) für die frischen Gefäßäste kommen zum Teil aus dem Knochenmark; die Regulation der vorwachsenden tip cells
(tip = Spitze) an der Gefäßsprossenspitze und der daran anschließenden stalk cells (stalk = Stiel) ist komplex durch mehrere, sich z.T. abwechselnde parakrine Faktoren dynamisch gesteuert.
 

<Abbildung: Gefäßneubildung und ihre Steuerung
Nach Clapp C, Thebault S, Jeziorski MC, De La Escalera GM. Peptide Hormone Regulation of Angiogenesis. Physiol Rev 2009; 89: 1177-215

Hypoxie induziert die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO), gefäß-endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) und Angiopoetinen 1 und 2, welche mit extrazellulären Matrixproteinen interagieren und die Gefäßpermeabilität steigern. Die folgende "Destabilisierung" veranlasst Endothelzellen zum Verlassen des Gefäßwandverbands (Migration) und zur Ausbildung neuer Gefäßröhren. Dabei werden sie unterstützt von VEGF, Angiopoetinen, Leitsubstanzen, Wachstumsfaktoren, Zytokinen sowie dem Abbau extrazellulärer Matrixteile. Neugebildete Gefäße reifen unter der Einwirkung von antiangiogenen Faktoren, die z.T. durch den Abbau der Matrix entstehen

PDGF, platelet-derived growth factor   TGF-β, transforming growth factor-β

Der Gesamtvorgang beruht auf dem Zusammenspiel mehrerer Faktoren, einschließlich solcher aus der extrazellulären Matrix (<Abbildung). Beispielsweise wird an den Stellen, wo neue Gefäße einwachsen, Platz gemacht und die interstitielle Martrix abgebaut. Aber auch die Gefäßwand selbst (z.B. die Basalmembran) muss den neuen Sprossungen weichen.

Kurzlebige
Matrixproteine (matricellular proteins) wie Thrombospondine, Osteopontin oder Tenaszine destabilisieren Zell-Matrix-Verbindungen und erleichtern so die Gefäßneubildung; Proteinasen wie Plasminogenaktivator oder Matrix-Metalloproteinasen setzen gebundene Regulierungsfaktoren (VEGF, FGF) frei und unterstützen die Angiogenese; Bildung und Erhalt der neugebildeten Gefäße werden entscheidend von Integrinen beeinflusst.

Wenn Zellen eingewachsen und die neuen Gefäße ausgebildet sind, muss schließlich deren Proliferation gestoppt werden ("Reifung") - beispielsweise durch Endostatin, ein Angiogenese-hemmendes Kollagenbruchstück.


Auch verschiedenste Hormone können - jeweils an bestimmten Stellen - eine Rolle bei der Unterstützung oder Bremsung der Angiogenese spielen:

   Zu angiogenen Hormonen zählen ACTH, Adrenomedullin, Angiotensin II, Bradykinin, Kalzitonin, Endothelin, Erythropoetin, Gastrin, Gonadotropine, GHRH, Wachstumshormon, Insulin, IGF-1, Leptin, Neuropeptid Y, Oxytozin, Parathormon, Relaxin, Thrombopoetin, TSH, Vasopressin

   Zu antiangiogenen Hormonen zählen Ghrelin, GRH, natriuretische Peptide, Somatostatin

   Sowohl angiogene als auch antiangiogene Wirkung können Adiponektin und CRH entfalten

Entsprechende Rezeptoren sind an Zellen der Gefäßwände nachgewiesen worden.



>Abbildung: Zelladhäsion
Nach einer Vorlage in bioweb.wku.edu

Glykosaminoglykane sind repetitiv aufgebaute saure Polysaccharide und können an Protein gebunden sein; sie haben die Fähigkeit, Wasser zu speichern und kommen im Bindegewebe, Nervengewebe, in Gelenken, Knorpeln, im Glaskörper des Auges und in der Nabelschnur vor. Beispiele: Hyaluronsäure, Heparin   Proteoglykane sind zuckerreiche Glykoproteine   Das Zytoskelett ist ein Geflecht fadenförmiger Proteinstrukturen (Filamenten), welche Form, Bewegung und Transport in der Zelle gewährleisten   Kollagenfasern dienen extrazellulär der mechanischen Verfestigung in Haut und Bindegewebe (z.B. Knorpel und Knochen)

  Crosstalk: Signaltransduktionswege können sich gegenseitig beeinflussen - zum Beispiel der cAMP- und MAP-Kinase-Mechanismus. Auch zwischen der extrazellulären Matrix und dem Intrazellulärraum wird Information ausgetauscht. Beispielsweise ordnet sich das Zytoskelett entsprechend extrazellulären Signalen und Strukturen an. Stoffe wie Integrine oder Fibronektin in der extrazellulären Matrix spielen dabei eine Mittlerrolle.

Fibronektin ist ein Glykoprotein, das in Zelladhäsion und -Migration, Embryogenese, Antigenbindung, Wundheilung und Hämostase involviert ist und dem Kollagengefüge im Gewebe Festigkeit verleiht.
 

Rezeptoren an Zielzellen ermöglichen die spezifische Wirkung des Signalstoffs; Zellen ohne betreffende Rezeptoren reagieren auf den Signalstoff nicht.

Zu den Aufgaben und Angriffspunkten von Signalstoffen gehören

 
  Umstellung des Stoffwechsels (Wirkungseintritt nach Minuten): Insulin, Glukagon, Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin)
 
  Wachstum und Differenzierung: Schilddrüsen-, Geschlechts-, Glukokortikoid-, Hypophysenvorderlappenhormone
 
  Kalzium- und Phosphatstoffwechsel: Parathormon, Kalzitonin  und Vitamin-D3-Hormon
 
  Wasser- und Mineralstoffwechsel: Mineralkortikoide (Aldosteron), Vasopressin (=Adiuretin, ADH), Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, atriales natriuretisches Peptid (ANP)
 
  Verdauung und Resorption: Hormone, die in den Hunger-Sättigungs-Mechanismus eingreifen - s. dort.
 

<Abbildung: Kooperation Glatte Gefäßmuskelzelle und Endothelzelle (schematisch)
Nach Warnock DB, Kusche-Vihrog K,  Tarjus A, Sheng S, Oberleithner H, Kleyman TR, Jaisser F. Blood pressure and amiloride-sensitive sodium channels in vascular and renal cells. Nat Rev Nephrol 2014; 10: 146-57

Die Aneinanderlagerung der Zellmembranen beinhaltet myoepitheliale gap junctions (MEGJ), über welche die Endothel- und glatte Muskelzelle elektrisch kommunizieren.

eNOS, endotheliale NO-Synthase   KCa,  kalziumaktivierte Kaliumkanäle   Kir, Kaliumkanal (inward rectifier potassium channel)    Ryr = Ryanodinrezeptor


 
Scherkräfte (shear stress) werden vom fließenden Blut auf Rezeptoren an den Endothelzellen übertragen, dies bewirkt Ca++-Einstrom und Aktivierung der Endothelzellen, die wiederum auf glatte Gefäßmuskelzellen übertragen werden. Auf diesem Wege führen mechanische (rheologische) Reize zu Änderungen des Gefäßtonus.

Eine weitere Möglichkeit besteht in der Wirkung von Signalsubstanzen, z.B. Aldosteron (<Abbildung). Dieses beeinflusst den Blutdruck auf unterschiedliche Weise (z.B. Erhöhung des Blutvolumens über Anreicherung des Extrazellulärraums mit Kochsalz), aber auch über Wirkung auf Transkriptionsvorgänge im Zellkern.


   Über glatte Muskulatur s. dort.




Eine Reise durch die Physiologie

  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.