Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Hepatozyten
© H. Hinghofer-Szalkay
Chaperon: chaperone = Begleiter, Anstandsdame
Cholesterin:
χολή = Galle, στερεός = fest (Gallenstein!)
Desmosom: δεσμός = Verbindung, σώμα = Körper
Disse'scher Raum: Joseph Disse
Dubin-Johnson-Syndrom: Isadore N. Dubin, Frank B. Johnson
Lezithin: λέκιθος = Eidotter
Mikrovilli:
μικρός = klein, villus = Zotte


Lebergewebe ist regenerationsfähig: Hepatozyten (Leberzellen) teilen und erneuern sich stetig, angeregt durch endokrine Faktoren. Die Entfernung von bis zu 75% des Lebergewebes kann durch kompensatorische Hyperplasie wettgemacht werden. Mittels gap junctions sind Hepatozyten miteinander verknüpft (interzellulärer Signal- und Stoffaustausch).

Leberzellen sind polar organisiert, ihre Ausstattung mit Transportern unterscheidet sich basolateral-perisinusoidal (blutseitig) von der apikal-kanalikulären Seite (Gallenkapillaren) - das ermöglicht spezifischen Austausch mit Interstitium einerseits, biliärem System andererseits. Mikrovilli vergrößern hier die Membranflächen, die gesamte Oberfläche der Gallenkapillaren wird auf 10 m2 geschätzt; tight junctions und Desmosomen dichten die Gallenkanäle ab.

Basolaterale Membrantransporter lassen die Aufnahme von Stoffen aus dem Pfortaderblut zu, z.B. rückresorbierte Gallensalze über NTCP (Natrium-taurocholate cotransporting peptide). Organische Anionen betreten die Hepatozyten über OATP (organic anion transport proteins), Kationen über OCT (organic cation transporters); die basolaterale Membran exozytiert Stoffe mittels MRP (multidrug resistance-associated proteins).

An der
apikalen Membran transportieren MRP Bilirubinglukuronid, BSEP (bile salt export pump) Gallensalze, BCRP (breast cancer resistance protein) sulfatierte Steroid- und Gallensäurekonjugate aus der Zelle in die Gallenflüssigkeit.


Leberparenchymzelle und regeneratives Wachstum Speicherung, Transformation, Aktivierung Polare Organisation Gallenbildung

Praktische Aspekte       Core messages
  

Hepatozyten machen etwa 80% des Volumens des Leberparenchyms aus. Ihre apikale Membran beteiligt sich am Aufbau von Gallenkapillaren, die basolaterale Membran grenzt an den Disse-Raum; damit bilden sie eine unizelluläre Lamelle zwischen Blut- und Gallenkompartiment.

Hepatozyten synthetisieren, speichern, metabolisieren
 

Die Leber ist nicht nur ein Organ von beachtlicher Größe (1,5-2,0 kg beim Erwachsenen, also schwerer als das Gehirn), Leberzellen sind auch metabolisch hochaktiv (das Organ konsumiert bis ~30% des Ruhe-Herzminutenvolumens und ~20% des Ruhe-Sauerstoffumsatzes des Körpers). Daraus erklärt sich auch, dass die Leber - ähnlich der Niere - wärmer ist als der durchschnittliche Körperkern.

Kohlenhydrate, Fette und Eiweiße werden auf- und abgebaut; der Großteil der Plasmaproteine stammt aus der Leber. Anderen Organen stellt die Leber Energie zur Verfügung: vorwiegend in Form von Glucose, freien Fettsäuren - und, fallweise, Ketonkörpern.

Spezifische Leberzellen (Hepatozyten) machen 80% des Organvolumens und 60% der Anzahl hepatischer Zellen aus (Nichtparenchymzellen sind kleiner als Hepatozyten) und sind in jeweils ca. 1 mm großen lobulären Strukturen organisiert. Über gap junctions lönnen Leberzellen miteinander kommunizieren.
 
   
>Abbildung: Transportsysteme in Hepatozyten
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003

 Gallenkapillaren (canaliculi) sind durch tight junctions und Desmosomen abgedichtet; gap junctions erlauben die Kommunikation zwischen Hepatozyten.
 
Hepatozyten nehmen Stoffe über ihre basolaterale Membran aus der Blutbahn bzw. dem Disse-Raum auf (1), transportieren sie durch die Zelle (2), modifizieren (3) und transportieren sie in Gallenkanälchen über die apikale Membran (4).
 
B: Ionentransporter erhalten niedriges [Na+], [Ca++] und hohes [K+] in der Zelle, Ionenkanäle ermöglichen die Aufladung zum Ruhepotential, Säure-Basen-Transporter stellen den zellulären pH ein.
    GLUT2 s. dort    
 
C: Gallensäuren (bile acids: BA) können die Leberzelle in verschiedener Form betreten: als unkonjugiertes Salz, als Säure, oder konjugiert an Taurin oder Glyzin (=Z in der Abbildung). NTCP (Na-taurocholate cotransporting polypeptide) ist ein natriumabhängiger Transporter. Y = Sulfat oder Glukuronat. Die Passage aus der Zelle in den Canaliculus erfolgt über die apikalen Transporter Multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2) und Bile salt export pump (BSEP), ein ATP-betriebenes ATP-binding cassette-Protein.
 
D: Verschiedene organische Säuren können die Leberzelle über ein "Organic anion transport protein"  (OATP) betreten. Nach Konjugation mit Sulfat oder Glukuronat (Y) können sie in die Galle ausgeschieden werden


Der metabolische Umsatz ist hoch, auch was strukturelle Bestandteile des Lebergewebes betrifft.

  Regeneration: Hepatozyten werden ständig neu gebildet, alte Zellen werden ersetzt; zu ihrer mittleren Lebensdauer gibt es unterschiedliche Angaben (1-8 Monate).

Die Leber regeneriert sich wahrscheinlich innerhalb eines Jahres mehrmals vollständig. Die Neubildungsrate lässt sich wesentlich steigern: Die Entfernung von bis zu drei Vierteln des Lebergewebes kann durch Hypertrophie innerhalb weniger Wochen vollständig kompensiert werden, bis die Originalgröße des Organs erreicht ist.




Hepatozyten sind in der Lage, bei Bedarf wieder in einen Vermehrungszyklus einzutreten (G0 → G1, Mitose, ausgelöst durch P75-Neurotrophin-Rezeptoren): Die Leber verfügt über die Fähigkeit zu kompensatorischem Wachstum. Dabei vollziehen "normale" Hepatozyten (keine Stamm- oder Vorläuferzellen) eine oder zwei Teilungen, danach treten sie wieder in die G0-Phase ein. Das Wachstum wird unterstützt durch endokrine Faktoren wie Wachstumshormon, Insulin, Noradrenalin, Serotonin und T3/T4.


Der Ersatz durch neue Zellen erfolgt synchronisiert - wahrscheinlich durch kombinierte Wirkung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren - und ist gefolgt von einer ebenfalls konzertierten Replikation nicht-parenchymatöser Zellen (Endothel-, Kupffer-, Stellatumzellen). Wahrscheinlich sind an der Regeneration dieser Zellen - anders als bei Hepatozyten - aus dem Knochenmark stammende Vorstufen beteiligt.

  ~25% hepatische Organmasse reichen für das kompensatorische Wachstum zum Volumen einer vollständigen Leber aus; die ursprüngliche Organisation (Form) des Organs stellt sich dabei allerdings nicht wieder her: Nicht die Anatomie, sondern die funktionelle Masse wird restauriert (kompensatorische Hyperplasie).

Regeneration hängt nicht nur von löslichen Faktoren ab, sondern auch von der extrazellulären Matrix, die Leitstrukturen und mechanische Stützung abgibt (Basalmembranen, Interstitium), regulatorische Moleküle speichert und freisetzt. So wirken extrazelluläre Strukturen ordnend auf zelluläres Wachstum, Proliferation, Bewegung und Differenzierung. Ohne die matrixabhängige Information sind die Zellen nicht in der Lage, komplexe Organmorphologie zu rekonstruieren.
 
An der Steuerung der hepatischen Regeneration sind Stoffe wie der hepatocyte growth factor (HGF) beteiligt. HGF wird nicht von Hepatozyten, sondern von Mesenchymzellen in der Leber gebildet. Auch andere Wachstumsfaktoren scheinen an der Regeneration beteiligt zu sein (wie EGF, TGF, IL-6).
 
      Entfernung von Teilen der Leber kann zu mehr als 20-fachem HGF-Anstieg im Blut führen.

Ist das regenerative Wachstum abgeschlossen, kehren die Hepatozyten in die G0-Phase zurück. Wie dies gesteuert wird, ist nicht gut verstanden; TGF-ß aus Hepatozyten hemmt die Proliferation von Leberzellen und scheint daran beteiligt zu sein.

 

<Abbildung: Ausscheidung von Bilirubin, Gallensäuren, Harnstoff, Toxinen
Nach Carpentier et al, Artificial and bioartificial liver devices: present and future. Gut 2009; 58: 1690-1702

Wasserlösliche Substanzen sind direkt renal ausscheidbar; andere müssen erst durch Konjugation mit Begleitsubstanzen löslich gemacht werden


Speicherung, Hormonaktivierung, Biotransformation
 
  Speicherfunktion: Je nach Situation kann die Leber Kohlenhydrate speichern (postprandial: Glykogenbildung) oder im Bedarfsfall bereitstellen (Glykogenolyse, Glukoneogenese); sie stellt also einen wichtigen metabolischen Puffer dar.

Die Leber speichert Vitamine (alle fettlöslichen, viele wasserlösliche - besonders lange Vit. B12), sowie Spurenelemente (Eisen, Zink, Kupfer u.a.).

60-90% des im Darm resorbierten Kupfers wird von der Leberzelle aufgenommen und an Metalloproteine ("Kupfer-Chaperone" - Chaperone sind Eiweiße, welche die korrekte Faltung neu gebildeter Proteine beschleunigen, ohne selbst Teil der Struktur zu werden) gebunden, welche das Metall an Enzyme weiterleitet, die es konstitutiv benötigen (wie Superoxiddismutase, Cytochrom-C-Oxidase..).


Überschüssiges Kupfer wird mit der Galle hauptsächlich an große Eiweißmoleküle gebunden und damit nicht resorbierbar ausgeschieden (~80% der täglich im Darm aufgenommenen Menge pro Tag). Ist dieser Mechanismus gehemmt, kommt es zu Kupferspeichererkrankungen (Mb. Wilson).

  Endokrine Aktivität: Leberzellen aktivieren Hormone:

    25-Hydroxylierung von D3-Hormon

    Dejodinierung von T4 zu T3
 
Hepatozyten bilden selbst Somatomedin C, wenn sie durch Wachstumshormon (Somatotropin, hGH) angeregt werden. Somatomedine vor allem während des Körperwachstums eine wichtige proliferierende Rolle.

  Leber als Flüssigkeitsspeicher: Die Leber wirkt an der Regulierung des osmotischen Gleichgewichts mit. Sie dient als “osmotischer Puffer” (über 1 Liter Flüssigkeit - intrazellulär und interstitiell - plus ~0,5 Liter Blut) und enthält Osmorezeptoren, die osmotische Schwankungen an das Gehirn melden, was osmoregulatorische Kompensationsmaßnahmen zur Folge hat.

Darüber hinaus enthält die Leber ein beträchtliches Blutvolumen (ca. 450 ml), das sie in kritischen Kreislaufsituationen teilweise entspeichern kann. (Bei Rückstau im Kreislauf kann die Leber das Speichervolumen auch akut vergrößern - mehr als verdoppeln; mit der Atmung oder Wechsel der Körperlage schwankt das Blutvolumen in der Leber beträchtlich.)

  Biotransformation: Einige Medikamente und Signalstoffe werden erst in der Leber aktiviert:

      Thyroxin wird zu T3 umgewandelt;
 
      das Wachstumshormon regt die Bildung der Somatomedine an.
 
      Andere Stoffe werden abgebaut (Insulin, Glukagon, Steroide, Eikosanoide)
 
      oder durch Konjugation (Wasserlöslichkeit durch Verknüpfung mit Begleitstoffen) für die Entfernung durch Galle und Niere vorbereitet (Entgiftung, Ausscheidung).
 
Polare Organisation
 
Leberzellen sind gemäß ihrer Funktion polar organisiert:
 
 
 >Abbildung: Aufbau von Leberläppchen
Nach einer Vorlage in: Mescher AL, Junqueira's Basic Histology, Text and Atlas, 12th ed. McGraw Hill


Hepatozyten sind in der Leber nach ihrer Funktion organisiert (apikaler Pol zum Gallenkanälchen, basolateraler Pol zum Blut)



     Die apikale Membran (15% der Membranfläche) liegt am kanalikulären Lumen (Gallebildung),

     die basolaterale Membran (85% der Membranfläche des Hepatozyten) grenzt an den perizellulären Raum zwischen Leberzellen und Sinusoiden (Blutseite).

Zwischen den beiden Membranen liegt ein Schlussleistensystem, das die Membranen voneinander separiert und die parazelluläre Bewegung von Molekülen stark einschränkt. Die Rezeptor- und Transportsysteme der beiden Membranen unterscheiden sich stark (s. oben).

Zwischen Kapillaren und Leberzellen liegt der perisinusoide oder Disse-Raum. Die Membranfläche der Hepatozyten ist zwecks besserer Austauschkapazität durch Mikrovilli wesentlich erhöht (allein die Oberfläche der Gallenkapillaren beträgt ~10 m2). Die Gallenkapillaren sind durch tight junctions und Desmosomen abgedichtet; gap junctions erlauben die Kommunikation zwischen Hepatozyten.
 

 

<Abbildung: Zusammenarbeit von Leber und Niere bei der Säure- und Stickstoffausscheidung
Nach einer Vorlage in New Human Physiology

Harnstoff ist die mengenmäßig führende Ausscheidungsform von Stickstoff. Bei azidotischer Stoffwechsellage wird die Bildung von Ammonium forciert, was die Ausscheidung saurer Valenzen (NH3 + H+ → NH4+) unterstützt


  Leberzellen beteiligen sich auch am Säure-Basen-Haushalt (> X.9). Dabei existiert ein enger Zusammenhang der Funktionen von Leber und Niere bei der Säure- und Stickstoffausscheidung (<Abbildung).
 

    Sinkt der pH-Wert im Blut (Azidose), verlagert sich die Stickstoffausscheidung in Richtung Ammonium;
 
    steigt der pH-Wert (Alkalose), rückt die Bildung von Harnstoff in den Vordergrund.

Auf molarer Basis überwiegt der Harnstoffmechanismus mit ~450 mM/Tag die Ammoniumausscheidung (~40 mM/d) um mehr als das Zehnfache.

 
Gallenbildung
 
Die Galle dient zwei Funktionen: Emulgierung (Fettverdauung) und Eliminierung (Abbauprodukte, Toxine). Leberzellen bilden täglich ~700 (500-1000) ml Gallensekret. Dieses gelangt zum Teil in die Gallenblase und wird dort durch Rückresorption von Kochsalz und Wasser eingedickt ("Blasengalle"), teils direkt und unverändert in das Duodenum ("Lebergalle").

      Die hepatische Gallebildung wird angeregt durch Sekretin, CCK, steigende Gallensäurekonzentration im Pfortaderblut, sowie Insulin und Glukagon;
 
      Gallenblasenkontraktionen werden angeregt durch CCK und Aktivität parasympathischer Fasern (Acetylcholin).

Was in den
Dünndarm gelangt, ist ein Mix aus Leber- und Blasengalle ("Mischgalle"). Gallensäuren werden im terminalen Ileum zu ~95% rückresorbiert und zur Leber retourniert. Im enterohepatischen Kreislauf (Dünndarm, Pfortader, Leber, Gallengänge) zirkuliert - 6-10mal im Tag - ein Gallensäurepool von etwa 2-4 Gramm. Pro Tag verlassen ~0,6 g Gallensäuren den Pool und werden mit dem Stuhl ausgeschieden. Dieselbe Menge wird im steady state von der Leber nachsynthetisiert.
 
     Zur Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit s. dort
 

Ähnlich den Epithelzellen der Nierentubuli, verfügen die Hepatozyten für den transepithelialen Transport - in diesem Fall in Richtung Gallenkapillare - über spezielle Proteine einerseits an der basolateralen (zur Blutseite gerichteten), andererseits der kanalikulären (an die Gallenkapillare angrenzenden) Membran:

      An der basolateralen Membran befinden sich Transporter, die Stoffe aus dem Pfortaderblut in die Leberzelle befördern.
Zur Aufnahme von rückresorbierten Gallensalzen (entero-hepatischer Kreislauf) steht das Natrium-taurocholate cotransporting peptide (NTCP) zur Verfügung. OATP-Transporter (organic anion transport protein) haben ein breites Substratspektrum für organische Anionen, unkonjugierte Gallensäuren und lipophile Substanzen. Kationen passieren via organic cation transporters (OCTs). OATPs und OCTs sind SLC-Transporter.

Auch der Transport aus dem Hepatozyten (Richtung Blut) wird unterstützt: Multidrug resistance-associated proteins (MRPs) bringen u.a. organische Anionen über die basolaterale Membran. 

      An der kanalikulären Membran finden sich ebenfalls MRPs; sie befördern ein breites Spektrum an Substanzen, u.a. Bilirubinglukuronid, das in die Gallenflüssigkeit sezerniert wird. (MRP-Gendefekte sind die Ursache des Dubin-Johnson-Syndroms, s. unten). MRP2 bringt (unter ATP-Verbrauch) konjugiertes (glucuronidiertes) Bilirubin in die Gallenkanälchen.

Der Gallensalztransporter
BSEP (bile salt export pump) bringt Gallensalze aus der Zelle. Sulfatierte Steroid- und Gallensäurekonjugate benützen den als BCRP (breast cancer resistance protein) bezeichneten Transporter (nach einer Krebszelllinie benannt).

   Zu Phase-1- und Phase-2-Reaktionen s. dort
 
 
>Abbildung: Zusammensetzung der Galle (gelöste Feststoffe)
Nach einer Vorlage bei Zakim D, Boyer TD (eds): Hepatology: a textbook of liver disease, Saunders 1996



Die in der Galle gelösten Substanzen sind die folgenden (>Abbildung):

  Gallensaure Salze (41% der Masse an gelösten Feststoffen)
 
  Elektrolyte (31%), inklusive Bicarbonat für Pufferung
 
  Phospholipide (17%)
 
  Proteine (7%)
 
  Cholesterin (3%)
 
  Bilirubin  ~1%
        

  Mit der Galle in den Darm ausgeschiedene Stoffe können resorbiert werden und über den enterohepatischen Kreislauf wieder ins Blut (und in die Leber) zurückgelangen.



  
NTCP (der Natrium-Taurocholat Cotransporter, Abbildung oben) übernimmt zum großen Teil die Resorption von Gallensalzen in die Leberzellen. Dieser Transporter ist bei Neugeborenen nur schwach ausgebildet, die Rezirkulation des Gallensäurepools muss sich hier erst entwickeln.
 
MRP2 (multidrug resistance-associated protein) übernimmt den Transport organischer Anionen - u.a. Bilirubin - in die Gallen-Canaliculi (Abbildung oben). Das Dubin-Johnson-Syndrom (Hyperbilirubinämie, Ikterus - eine seltene Hepatopathie mit gestörter Ausscheidung konjugierten Bilirubins in die Galle) ist durch einen Defekt des MRP2 bedingt.
 

 
      Die Leber erneuert ihre Zellen innerhalb eines Jahres mehrmals vollständig. Unterstützt durch hepatocyte growth factor (HGF), EGF, TGF, IL-6, Wachstumshormon, Insulin, Noradrenalin, Serotonin, T3/T4 treten Hepatozyten bei Bedarf in einen Vermehrungszyklus ein (G0 → G1; 1 oder 2 Mitosen), danach wieder in die G0-Phase. Nicht-parenchymatöse Zellen (Endothel-, Kupffer-, Stellatumzellen) werden ebenfalls laufend erneuert. Kompensatorisches Wachstum ersetzt entferntes oder untergegangenes Lebergewebe - ~25% der normalen Organmasse reichen für vollständigen Ersatz aus. Die Regeneration hängt auch ab von der extrazellulären Matrix (Leitstrukturen, mechanische Stützung, Freisetzung regulatorischer Stoffe). Entfernung von Teilen der Leber kann zu ~20-fachem HGF-Anstieg im Blut führen
 
      Die Leber speichert Vitamine und Spurenelemente. Kupfer wird  an Metalloproteine gebunden, bei Bedarf abgegeben, überschüssiges Kupfer mit der Galle (proteingebunden) ausgeschieden. Durch Somatotropin angeregte Hepatozyten bilden IGF (Somatomedin). Die Leber aktiviert Hormonvorstufen (Dejodinierung von T4 zu T3, 25-Hydroxylierung von D3-Hormon) und Pharmaka, andere baut sie ab (Insulin, Glukagon, Steroide, Eikosanoide). Sie wirkt an der Regulierung des osmotischen Gleichgewichts mit (osmotischer Puffer) und enthält Osmorezeptoren. Mikrovilli vergrößern die Oberfläche für den Stoffaustausch (Gallenkapillaren ~10 m2). Gap junctions erlauben Kommunikation zwischen Hepatozyten. Die apikale Membran der Hepatozyten (15% der Membranfläche) liegt am kanalikulären Lumen (Gallebildung), die basolaterale (85%) grenzt an die Blutseite; die beiden sind unterschiedlich mit Permeasen und Transportern bestückt (polare Organisation). Zwischen den beiden Membranen liegt ein Schlussleistensystem (limitierter parazellulärer Austausch)
 
      Die Galle dient der Emulgierung (Fettverdauung) und Eliminierung (Abbauprodukte, Toxine). Sie enthält gallensaure Salze (~40%), Elektrolyte (~30%), Phospholipide, Proteine, Cholesterin, Bilirubin. Die Gallebildung wird angeregt durch Sekretin, CCK, steigende Gallensäurekonzentration im Pfortaderblut, Insulin und Glukagon; zur Kontraktion wird die Gallenblase angeregt durch CCK und Acetylcholin (parasympathische Aktivität). Gallensäuren werden im Ileum zu ~95% rückresorbiert, im enterohepatischen Kreislauf zirkulieren 2-4 Gramm (Gallensäurepool), ~0,6 g/d werden ausgeschieden und nachsynthetisiert
 
      NTCP (Natrium-Taurocholat Cotransporter) benötigt man für die Resorption von Gallensalzen in die Leberzellen, MRP2 (multidrug resistance-associated protein) für den Transport von Bilirubin und anderen organischen Anionen in die Gallencanaliculi - bei einem MRP2-Defekt tritt Hyperbilirubinämie auf
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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