Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Eigenschaften und Aufgaben der Hepatozyten


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© H. Hinghofer-Szalkay
Chaperon: chaperone = Begleiter, Anstandsdame
Cholesterin:
χολή = Galle, στερεός = fest (Gallenstein!)
Desmosom: δεσμός = Verbindung, σώμα = Körper
Disse'scher Raum: Joseph Disse
Dubin-Johnson-Syndrom: Isadore N. Dubin, Frank B. Johnson
Lezithin: λέκιθος = Eidotter
Mikrovilli:
μικρός = klein, villus = Zotte


Lebergewebe ist regenerationsfähig: Hepatozyten teilen und erneuern sich stetig, angeregt durch endokrine Faktoren. Auf diese Weise kann auch die Entfernung von bis zu 75% des Lebergewebes durch kompensatorische Hyperplasie funktionell (nicht strukturell) wettgemacht werden.

Leberzellen sind polar organisiert, sie sind blutseitig (basolateral-perisinusoidal) anders mit Transportern ausgestattet als auf der Seite, die sich an der Bildung von Gallenkapillaren beteiligt (apikal-kanalikulär). Die Membranflächen sind durch Mikrovilli vergrößert, die gesamte Oberfläche der Gallenkapillaren wird auf 10 Quadratmeter geschätzt. Tight junctions und Desmosomen dichten die Gallenkanäle ab, andererseits kommunizieren die Leberzellen mittels gap junctions miteinander.

Basolaterale Membrantransporter lassen die Aufnahme von Stoffen aus dem Pfortaderblut zu, z.B. rückresorbierte Gallensalze über NTCP (Natrium-taurocholate cotransporting peptide). Organische Anionen betreten die Hepatozyten über OATP (organic anion transport proteins), Kationen über OCT (organic cation transporters); organische Anionen u.a. können über die basolaterale Membran mittels MRP (multidrug resistance-associated proteins) exozytiert werden.

Auch die apikale Membran verfügt über Transporter, z.B. bringt MRP Bilirubinglukuronid, BSEP (bile salt export pump) Gallensalze aus der Zelle in die Gallenflüssigkeit, BCRP (breast cancer resistance protein) sulfatierte Steroid- und Gallensäurekonjugate.


Leberparenchymzelle und regeneratives Wachstum Vitaminspeicherung, Hormonaktivierung polare Organisation Gallebildung

Die Leber ist nicht nur ein Organ von beachtlicher Größe (1,5-2,0 kg beim Erwachsenen, also schwerer als das Gehirn), Leberzellen sind auch metabolisch hochaktiv (das Organ konsumiert bis ≈30% des Ruhe-Herzminutenvolumens und ≈20% des Ruhe-Sauerstoffumsatzes des Körpers). Daraus erklärt sich auch, dass die Leber - ähnlich der Niere - wärmer ist als der durchschnittliche Körperkern.

Kohlenhydrate, Fette und Eiweiße werden auf- und abgebaut; der Großteil der Plasmaproteine stammt aus der Leber. Anderen Organen stellt die Leber Energie zur Verfügung: vorwiegend in Form von Glukose, freien Fettsäuren - und, fallweise, Ketonkörpern.


>Abbildung: Transportsysteme in Hepatozyten
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed., Saunders 2003

 Gallenkapillaren (canaliculi) sind durch tight junctions und Desmosomen abgedichtet; gap junctions erlauben die Kommunikation zwischen Hepatozyten

Hepatozyten
können Stoffe in vier Schritten bearbeiten: Aufnahme aus dem Blut über die basolaterale Membran (1), Transport durch die Zelle (2), Abbau oder chemische Modifikation (3), Transport in  Gallenkanälchen über die apikale Membran (4)


B: Ionentransporter erhalten niedriges [Na+], [Ca++] und hohes [K+] in der Zelle, Ionenkanäle ermöglichen die Aufladung zum Ruhepotential, Säure-Basen-Transporter stellen den zellulären pH ein
  GLUT2 s. dort

C: Gallensäuren (bile acids: BA) können die Leberzelle in verschiedener Form betreten: als unkonjugiertes Salz, als Säure, oder konjugiert an Taurin oder Glyzin (=Z in der Abbildung). NTCP (Na-taurocholate cotransporting polypeptide) ist ein natriumabhängiger Transporter. Y = Sulfat oder Glukuronat. Die Passage aus der Zelle in den Canaliculus erfolgt über die apikalen Transporter  Multidrug resistance-associated protein 2  (MRP2) und Bile salt export pump (BSEP), ein ATP-betriebenes ATP-binding cassette-Protein

D: Verschiedene organische Säuren können die Leberzelle über ein "Organic anion transport protein" (OATP) betreten. Nach Konjugation mit Sulfat oder Glukuronat (Y) können sie in die Galle ausgeschieden werden


Der metabolische Umsatz ist hoch, auch was strukturelle Bestandteile des Lebergewebes betrifft.

  Regeneration: Hepatozyten werden ständig neu gebildet, alte Zellen werden ersetzt; zu ihrer mittleren Lebensdauer gibt es in der Literatur unterschiedliche Angaben, die von einem bis zu 8 Monaten betragen.

Die Leber regeneriert sich wahrscheinlich innerhalb eines Jahres mehrmals vollständig. Die Neubildungsrate lässt sich wesentlich steigern: Die Entfernung von bis zu drei Vierteln des Lebergewebes kann durch Hypertrophie innerhalb weniger Wochen vollständig kompensiert werden, bis die Originalgröße des Organs erreicht ist.




Hepatozyten sind in der Lage, bei Bedarf wieder in einen Vermehrungszyklus einzutreten (G0 → G1, Mitose, ausgelöst durch P75-Neurotrophin-Rezeptoren): Die Leber verfügt über die Fähigkeit zu kompensatorischem Wachstum. Dabei vollziehen "normale" Hepatozyten (keine Stamm- oder Vorläuferzellen) eine oder zwei Teilungen, danach treten sie wieder in die G0-Phase ein. Das Wachstum wird unterstützt durch endokrine Faktoren wie Wachstumshormon, Insulin, Noradrenalin, Serotonin und T3/T4.


Der Ersatz durch neue Zellen erfolgt synchronisiert - wahrscheinlich durch kombinierte Wirkung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren - und ist gefolgt von einer ebenfalls konzertierten Replikation nicht-parenchymatöser Zellen (Endothel-, Kupffer-, Stellatumzellen). Wahrscheinlich sind an der Regeneration dieser Zellen - anders als bei Hepatozyten - aus dem Knochenmark stammende Vorstufen beteiligt.

  ≈25% hepatische Organmasse reichen für das kompensatorische Wachstum zum Volumen einer vollständigen Leber aus; die ursprüngliche Organisation (Form) des Organs stellt sich dabei allerdings nicht wieder her: Nicht die Anatomie, sondern die funktionelle Masse wird restauriert (kompensatorische Hyperplasie).

Regeneration hängt nicht nur von löslichen Faktoren ab, sondern auch von der extrazellulären Matrix, die Leitstrukturen und mechanische Stützung abgibt (Basalmembranen, Interstitium), regulatorische Moleküle speichert und freisetzt. So wirken extrazelluläre Strukturen ordnend auf zelluläres Wachstum, Proliferation, Bewegung und Differenzierung. Ohne die matrixabhängige Information sind die Zellen nicht in der Lage, komplexe Organmorphologie zu rekonstruieren.
 
An der Steuerung der hepatischen Regeneration sind Stoffe wie der hepatocyte growth factor (HGF) beteiligt. HGF wird nicht von Hepatozyten, sondern von Mesenchymzellen in der Leber gebildet. Auch andere Wachstumsfaktoren scheinen an der Regeneration beteiligt zu sein (wie EGF, TGF, IL-6).
  Chirurgische Entfernung von Teilen der Leber kann zu mehr als 20-fachem HGF-Anstieg im Blut führen.


Ist das regenerative Wachstum abgeschlossen, kehren die Hepatozyten in die G0-Phase zurück. Wie dies gesteuert wird, ist nicht gut verstanden; TGF-ß aus Hepatozyten hemmt die Proliferation von Leberzellen und scheint daran beteiligt zu sein.



<Abbildung: Ausscheidung von Bilirubin, Gallensäuren, Harnstoff, Toxinen
Nach: Carpentier et al, Artificial and bioartificial liver devices: present and future. Gut 2009; 58: 1690-1702

Wasserlösliche Substanzen sind direkt renal ausscheidbar; andere müssen erst durch Konjugation mit Begleitsubstanzen löslich gemacht werden

  Speicherfunktion: Je nach Situation kann die Leber Kohlenhydrate speichern (postprandial: Glykogenbildung) oder im Bedarfsfall bereitstellen (Glykogenolyse, Glukoneogenese); sie stellt also einen wichtigen metabolischen Puffer dar.

Die Leber speichert Vitamine (alle fettlöslichen, viele wasserlösliche - besonders lange Vit. B12), sowie Spurenelemente (Eisen, Zink, Kupfer u.a.).

60-90% des im Darm resorbierten Kupfers wird von der Leberzelle aufgenommen und an Metalloproteine ("Kupfer-Chaperone*" - Chaperone sind Eiweiße, welche die korrekte Faltung neu gebildeter Proteine beschleunigen, ohne selbst Teil der Struktur zu werden) gebunden, welche das Metall an Enzyme weiterleitet, die es konstitutiv benötigen (wie Superoxiddismutase, Cytochrom-C-Oxidase..).


Überschüssiges Kupfer wird mit der Galle hauptsächlich an große Eiweißmoleküle gebunden und damit nicht resorbierbar ausgeschieden (≈80% der täglich im Darm aufgenommenen Menge pro Tag). Ist dieser Mechanismus gehemmt, kommt es zu Kupferspeichererkrankungen (Mb. Wilson).

   Leberzellen aktivieren Hormone:

  25-Hydroxylierung von D3-Hormon

  Dejodinierung von T4 zu T3
 
Leber als Flüssigkeitsspeicher: Die Leber wirkt an der Regulierung des osmotischen Gleichgewichts mit. Sie dient als “osmotischer Puffer” (über 1 Liter Flüssigkeit - intrazellulär und interstitiell - plus ≈0,5 Liter Blut) und enthält Osmorezeptoren, die osmotische Schwankungen an das Gehirn melden, was osmoregulatorische Kompensationsmaßnahmen zur Folge hat.

Biotransformation: Einige Medikamente und Signalstoffe werden erst in der Leber aktiviert:

      Thyroxin wird zu T3 umgewandelt;

      das Wachstumshormon regt die Bildung der Somatomedine an.

      Andere Stoffe werden abgebaut (Insulin, Glukagon, Steroide, Eikosanoide)

      oder durch Konjugation (Wasserlöslichkeit durch Verknüpfung mit Begleitstoffen) für die Entfernung durch Galle und Niere vorbereitet (Entgiftung, Ausscheidung).


 
 >Abbildung: Aufbau von Leberläppchen
Nach einer Vorlage in: Mescher AL, Junqueira's Basic Histology, Text and Atlas, 12th ed. McGraw Hill


  Leberzellen sind gemäß ihrer Funktion streng polar organisiert: Die apikale Membran liegt am kanalikulären Lumen (Gallebildung), die basolaterale Membran (85% der Membranfläche des Hepatozyten) grenzt an den perizellulären Raum zwischen Leberzellen und Sinusoiden (Blutseite). Die Rezeptor- und Transportsysteme unterscheiden sich stark (s. oben).

Zwischen Kapillaren und Leberzellen liegt der perisinusoide oder Disse-Raum. Die Membranfläche der Hepatozyten ist zwecks besserer Austauschkapazität durch Mikrovilli wesentlich erhöht (allein die Oberfläche der Gallenkapillaren beträgt ≈10 m2). Die Gallenkapillaren sind durch tight junctions und Desmosomen abgedichtet; gap junctions erlauben die Kommunikation zwischen Hepatozyten.

  Leberzellen beteiligen sich auch am Säure-Basen-Haushalt (> X.9). Dabei existiert ein enger Zusammenhang der Funktionen von von Leber und Niere bei der Säure- und Stickstoffausscheidung (<Abbildung). 

 

<Abbildung: Zusammenarbeit von Leber und Niere bei der Säure- und Stickstoffausscheidung
Nach einer Vorlage in New Human Physiology


    Sinkt der pH-Wert im Blut (Azidose), verlagert sich die Stickstoffausscheidung in Richtung Ammonium;

    steigt der pH-Wert (Alkalose), rückt die Bildung von Harnstoff in den Vordergrund.

Auf molarer Basis überwiegt der Harnstoffmechanismus mit ≈450 mM/Tag die Ammoniumausscheidung (≈40 mM/d) um mehr als das Zehnfache.

Die Gallebildung dient grundsätzlich zwei Funktionen: Emulgierung (Fettverdauung) und Eliminierung (Abbauprodukte, Toxine).

Ähnlich den Epithelzellen der Nierentubuli, verfügen die Hepatozyten für den transepithelialen Transport - in diesem Fall in Richtung Gallenkapillare - über spezielle Proteine einerseits an der basolateralen (zur Blutseite gerichteten), andererseits der kanalikulären (an die Gallenkapillare angrenzenden) Membran
:

      An der basolateralen Membran befinden sich Transporter, die Stoffe aus dem Pfortaderblut in die Leberzelle befördern.
Zur Aufnahme von rückresorbierten Gallensalzen (entero-hepatischer Kreislauf) steht das Natrium-taurocholate cotransporting peptide (NTCP) zur Verfügung. OATP-Transporter (organic anion transport protein) haben ein breites Substratspektrum für organische Anionen, unkonjugierte Gallensäuren und lipophile Substanzen. Kationen passieren via organic cation transporters (OCTs). OATPs und OCTs sind SLC-Transporter.

Auch der Transport aus dem Hepatozyten (Richtung Blut) wird unterstützt: Multidrug resistance-associated proteins (MRPs) bringen u.a. organische Anionen über die basolaterale Membran.


      An der kanalikulären Membran finden sich ebenfalls MRPs; sie befördern ein breites Spektrum an Substanzen, u.a. Bilirubinglukuronid, das in die Gallenflüssigkeit sezerniert wird. (MRP-Gendefekte sind die Ursache des Dubin-Johnson-Syndroms, s. unten). Der Gallensalztransporter BSEP (bile salt export pump) bringt Gallensalze aus der Zelle. Sulfatierte Steroid- und Gallensäurekonjugate benützen den als BCRP (breast cancer resistance protein) bezeichneten Transporter (nach einer Krebszelllinie benannt).

   Zu Phase-1- und Phase-2-Reaktionen s. dort

Die wichtigsten Komponenten der Galle sind:

  Gallensaure Salze für die Emulgierung

  Bikarbonat für Pufferung

  Cholesterin , Lezithin


  Bilirubin (aus dem Abbau von Blutfarbstoff)

        
     Zur Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit s. dort.

  Mit der Galle in den Darm ausgeschiedene Stoffe können resorbiert werden und über den enterohepatischen Kreislauf wieder ins Blut (und in die Leber) zurückgelangen.




NTCP (der Natrium-Taurocholat Cotransporter, Abbildung oben) übernimmt zum großen Teil die Resorption von Gallensalzen in die Leberzellen. Dieser Transporter ist bei Neugeborenen nur schwach ausgebildet, die Rezirkulation des Gallensäurepools muss sich hier erst entwickeln.

MRP2 (multidrug resistance-associated protein) übernimmt den Transport organischer Anionen - u.a. Bilirubin - in die Gallen-Canaliculi (Abbildung oben). Das Dubin-Johnson-Syndrom (Hyperbilirubinämie, Ikterus - eine seltene Hepatopathie mit gestörter Ausscheidung konjugierten Bilirubins in die Galle) ist durch einen Defekt des MRP2 bedingt.




Eine Reise durch die Physiologie


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