Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Funktionelle Organisation des Lebergewebes


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© H. Hinghofer-Szalkay

Disse-Raum: Joseph Disse
hepatisch:
ἧπαρ = Leber
Ketonkörper: Abgeleitet von ahd. Aketon (für Azeton)
portaler Azinus: porta = Pforte, acinus = Weinbeere




Beinahe alle Substanzen, die im Darm resorbiert werden, gelangen über den Pfortaderkreislauf direkt zur Leber. Hier werden sie zum Teil gespeichert, umgebaut, (in)aktiviert, für Syntheseprozesse verwendet, löslich gemacht. Immunologisch gesehen, ist die Leber für Schutz und Abwehr aus dem Darm stammender Komponenten prädestiniert (nichtparenchymale Zellen). Mit dem Gallensekret nimmt die Leber u.a. an der Fettverdauung (Gallensäuren) und dem Hämabbau teil (Gallenfarbstoffe). Auch endokrin ist die Leber aktiv (Hepatokine, IGF).

Als stark durchblutetes Organ hat die Leber eine wichtige Stellung im Kreislauf (≈30% des Ruhe-Herzminutenvolumens) und weist einen höheren spezifischen Sauerstoffverbrauch auf (>5 ml/min/100g) als das Gehirn (3,5 ml/min/100g). Auch im Säure-Basen-Gleichgewicht hat die Leber eine wichtige Position: Im periportalen Bereich baut sie den Großteil der Ammoniumionen zu Harnstoff um, perivenös bildet sie Glutamin.

Die Stoffwechselleistungen im Leberläppchen orientieren sich am lokalen Sauerstoffpartialdruck: So konzentrieren sich die sauerstoffreichen periportalen Felder auf die Synthese von Harnstoff, Cholesterin, Glukose und Gallensäuren, den oxidativen Energiemetabolismus sowie den Abbau von Aminosäuren und Glykogen; die sauerstoffärmeren perivenösen Felder auf Abbau, Entgiftung und Ausscheidung, Biotransformation, Glykolyse, Glutamin- und Lipidsynthese.


Aufgaben der Leber Leber und Kreislauf Gallenproduktion Säure-Basen-Haushalt Mikrostruktur



>Abbildung: Einige Stoffwechselaufgaben der Leber und ihre Steuerung
Nach einer Vorlage in Nature Medicine

ACTH, Adrenokortikotropin   BCAA, Branched-Chain Amino Acid - die verzweigtkettigen essentiellen Aminosäuren Valin, Leuzin und Isoleuzin   FFA, Free Fatty Acid, freie Fettsäure - stammt aus dem Abbau von Triglyzeriden   FGF, Fibroblastenwachstumsfaktor   GH, Wachstumshormon   HDL, LDL, VLDL, reverser Lipidtransport s. dort   second messenger s. dort    TGs, Triglyzeride   TH, TSH s. Schilddrüse

Leber und Insulin s. dort  
  Leber und Glukagon s. dort

Die Leber
ist so etwas wie der "heilige Gral" der Biochemie. Sie erfüllt zahllose Stoffwechselaufgaben und hat einen hohen Energieumsatz. Die wichtigsten: Energie-, Hunger-, Lipidstoffwechsel; Proteinsynthese; Bildung des Gallesekrets (Ausscheidung, Fettverdauung); Kreislaufwirkung (Blutbildung und -speicherung); Aktivierung / Inaktivierung / Entgiftung von Wirkstoffen wie Hormonen, Medikamenten, Toxinen; Speicherung von Vitaminen und Spurenelementen.

Zur Erfüllung dieser verschiedenen metabolischen Funktionen werden über 300 Gene in den Hepatozaten bedarfsabhängig aktiviert und wieder abgeschaltet; auch zirkadiane Rhythmen kommen in dieser Dynamik zum Ausdruck (üblicherweise ist die Leber nachts besonders aktiv, während dieser Zeit kann sie auch an Volumen zunehmen).

Die meisten metabolischen Aufgaben übernehmen (als Parenchymzellen) die Hepatozyten ("Leberzellen" i.e.S.): Um-, Ab-, Neuaufbau von Nährstoffen, Bereitstellung von Energieträgern (Glukose, Fettsäuren, Ketonkörper ), Biotransformation, Bildung und Sekretion der Galle, Abbau von Signalmolekülen (inkl. Hormonen), Säure-Basen-Regulation, Bildung verschiedener Signalstoffe, z.B. Zytokine.

Nichtparenchymzellen der Leber (Endothel, Kupffer'sche Sternzellen, Stellatumzellen) übernehmen spezielle Aufgaben wie Phagozytose, Toxinelimination, Matrixkomponentenbildung, Antigenpräsentation, Perfusionssteuerung, Vitaminspeicherung.

Die Funktionen wie Auf-, Um- und Abbau sowie das bedarfsabhängige Umschalten zwischen Speichern und Entspeichern sind vom Blutspiegel zahlreicher Substrate abhängig und werden von autonomem Nervensystem, Hormonen und Mediatoren gesteuert und koordiniert (>Abbildung). Die Leber beteiligt sich an fast allen Stoffwechselvorgängen. Dabei ist ihre Aktivität Rhythmen unterworfen:

   In der Resorptionsphase (2-4 Stunden) nimmt sie im Überschuss aus dem Darm anflutende Nährstoffe auf (in dieser Phase ist vor allem Insulin wirksam) und baut z.B. Glykogen auf oder Glukose zu Fett um, das dann exportiert wird (s. VLDL),

   in der Postresorptionsphase stellt die Leber z.B. Glukose für ZNS (≈6 g/h), Erythrozyten (≈1,5 g/h), Nierenmark u.a. zur Verfügung (dazu bedient sie sich rasch auch der Glukoneogenese).
 

<Abbildung: Mikrostruktur der Leber
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016



Die Leber nimmt über die Pfortader im Darm resorbierte Stoffe auf und baut diese ab oder um, oder speichert sie, um sie später an das Blut abzugeben; sie aktiviert oder entgiftet eine Reihe endogener (z.B. Hormone) sowie exogener Substanzen (z.B. Pharmaka); und sie bildet das Gallensekret.

Darüber hinaus wirkt sie als Blutspeicher im Kreislauf und beteiligt sich an Immunabwehr und Säure-Basen-Haushalt:

  Speicherung / Bereitstellung von Blut

  Bildung von Gallenflüssigkeit - Ausscheidung und Beteiligung an Verdauungsvorgängen

  Bildung von Hepatokinen (mit diesen kann die Leber hormonell auf den Glukosestoffwechsel einwirken):

        Fetuine, Bindeproteine wie Albumin, die besonders in fötalem Blutplasma zu finden sind (daher der Name). Fetuin-A ist ein α2-Glykoprotein, das die Leber bei hohem Blutzuckerspiegel und Überernährung bildet. Es reduziert die Insulinwirkung in Leber- (parakrin) und Muskelgewebe (endokrin), ruft also einen Zustand der Insulinresistenz hervor; die Glukoseaufnahme in die Zellen wird verringert

        FGF-21 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21) wirkt ebenfalls auf Insulinsensitivität und Glukoseaufnahme (beim Menschen vermutlich ähnlich wie Fetuin-A)

        Betatrophin (Lipasin) fördert die Proliferation pankreatischer ß-Zellen


  Metabolische Aufgaben:

    »
Eiweißstoffwechsel - inklusive Bildung von Plasmaproteinen, z.B. Gerinnungsfaktoren

    »
Kohlenhydratstoffwechsel - inklusive Speicherung / Bereitstellung von Glykogen

    » Fettstoffwechsel

    » andere metabolische Aufgaben

    » Auf-, Um- und Abbau

    » Entgiftung / Ausscheidung

  Speicherung / Bereitstellung von Vitaminen und Spurenelementen, z.B. Eisen

  Beteiligung am Säure-Basen-Haushalt

  Beteiligung an Immunfunktionen

  Beteiligung am Körperwachstum -
Rolle bei der Wachstumsregulierung: Expression von IGFs als auch die von IGF-Bindungsproteinen unterliegt der Kontrolle durch GH
 

>Abbildung: Blutversorgung der Leber

Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016



Der Blutgehalt der Leber einer erwachsenen Person beträgt ≈450 ml (≈9% des gesamten Blutvolumens). Dieses Volumen schwankt, z.B. mit Atemtätigkeit (bei Einatmung ist der hepatisch-venöse Ausstrom blockiert, die Leber wird größer; bei der Ausatmung entspeichert die Leber das entsprechende Volumen und wird wieder kleiner) oder Körperlage, und kann im Extremfall 2-3fach zunehmen, wenn sich im Bereich der vena cava inferior Blut vor dem Herzen zurückstaut (Herzinsuffizienz): Sinusoide und Venen sind sehr dehnbar (hohe Volumencompliance).

    
  Mehr zur Durchblutung s. dort

Andererseits hängt die Füllung vom arteriellen Druck ab (die Venen werden über die Arterien "aufgeblasen"). Sinkt der arterielle Blutdruck, nimmt auch der Druck in den Venen ab und diese ziehen sich dehnungspassiv zusammen, was Blut für die Füllung des Herzens bereitstellt (die Vorlast steigert) und zur Aufrechterhaltung des arteriellen Drucks beiträgt. Dieser Speicherungs- / Entspeicherungszyklus von Blut in der Leber ist Teil der Volumenregulation im gesamten Splanchnicusgebiet und ein wichtiger Faktor für die Stabilität des Kreislaufs. Erhöhung des Sympathikustonus (körperliche Arbeit!) senkt, hoher Vagustonus (Nahrungsaufnahme!) steigert Durchblutung und Blutvolumen der Leber.

  Das Pfortaderblut bringt resorbierte Stoffe aus dem Darm und beteiligt sich zu 70-75% an der Perfusion, aber nur zu 50-60% an der Sauerstoffversorgung der Leber (Pfortaderblut hat ≈65% Sauerstoffsättigung, arterielles fast 100%).

  Die restlichen 25-30% sind arterielles Blut (Aufzweigungen der a. hepatica), das zu 40-50% zur Sauerstoffversorgung der Leber beiträgt. Spezielle Widerstandsgefäße (lange Arteriolen → relativ hoher Reibungsverlust) reduzieren den Blutdruck in diesen Gefäßen von artetiellen (≈100 mmHg) auf venöse Blutdruckwerte (≤10 mmHg), bevor das Blut in die Sinusoide eintritt.
 
Der spezifische Sauerstoffverbrauch des Lebergewebes liegt mit ≈4-5 ml/100 g/min (d.h. 40-75 ml insgesamt, etwa 1/5 des gesamten O2-Verbrauchs des Körpers in Ruhe) etwa gleich wie der des Gehirns (≈4 ml/100 g/min) und unter dem von Niere (6 ml/100 g/min) oder Herzmuskel (≥7 ml/100 g/min), aber deutlich über demjenigen großer Gebiete mit geringer Stoffwechselaktivität (z.B. Haut, nicht-aktiver Skelettmuskel).

  Die Leber zeigt eine intensive Lymphproduktion. Die Wände der Sinusoide sind sehr durchlässig, auch Eiweißmoleküle können leicht zwischen Blut und Disse-Raum ausgetauscht werden. Die aus der Leber stammende Lymphe hat eine Eiweißkonzentration von etwa 60 g/l (Blutplasma ≈70 g/l).

Unter Ruhebedingungen stammt etwa die Hälfte der im ganzen Körper produzierten Lymphflüssigkeit aus der Leber.

Steigt der Druck im Bereich der Lebervenen um nur wenige mmHg, kommt es zu einer starken Erhöhung der Lymphproduktion, und Flüssigkeit tritt auch über die Organoberfläche direkt in die Bauchhöhle über. Der Lymphabfluss kann bis zu 20-fach steigen, und die eiweißreiche "Überschussflüssigkeit", die in den Bauchraum übertritt, verursacht (ab 10-15 mmHg Druck in der V. cava) einen Aszites (Bauchwassersucht).

Die Produktion der Gallenflüssigkeit übernehmen zu 80% die Hepatozyten und zu 20% die Zellen des Gallengangepithels. (Übrigens machen die Leberparenchymzellen an die 70% und die Gallenepithelzellen knapp 25% aller hepatischen Zellen aus.)

Die tägliche Produktion an Gellensekret beträgt beim Erwachsenen ≈700 ml (Maximalwert über 1500 ml). Die hepatisch
sezernierte Gallenflüssigkeit gelangt etwa zur Hälfte direkt in den Darm und zur Hälfte in die Gallenblase.
  Dieser Anteil an primärer ("Leber"-) Galle kann hier innerhalb von ≈4 Stunden auf 10% des ursprünglichen Volumens eingedickt werden ("Blasengalle").

        Mehr zu Sekretion, Transport und Funktion des Gallensafts s. dort

  Am Säure-Basen-Haushalt nimmt die Leber durch Umwandlung von Ammoniumionen aus dem Eiweißstoffwechsel teil ("Ammonium-Mechanismus"):

      70-95% des NH4+ werden im periportalen Feld, d.h. in sauerstoffreichen Teilen der Leberläppchen unter Verbrauch von Bikarbonat in Harnstoff umgewandelt,

      der Rest (5-30%) im sauerstoffärmeren perivenösen Feld zur Bildung von Glutamin aus Glutamat verwendet.

Harnstoff gelangt direkt in den Urin, aus Glutamin setzt die Niere Ammonium frei (Glutaminase), welches als Salz (hauptsächlich Chlorid) mit dem Harn ausgeschieden wird.



Ammoniak (NH3) ist primäres Abbauprodukt der Aminosäuren (Proteinstoffwechsel!). Es gelangt als Bestandteil des Ammoniumsystems teilweise zur Niere, teilweise zur Leber und wird dort vor allem zu Harnstoff umgebaut.

Schon Konzentrationen von weniger als 100 µM/l Ammonium im Serum wirken neurotoxisch (Händezittern, Sprachstörungen, eingeschränktes Sehvermögen, Verwirrtheitszustände, bei höheren Dosen Bewusstseinsverlust, Koma).


<Abbildung: Organisation des Lebergewebes
Nach einer Vorlage in teachinganatomy.blogspot.com Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Leberläppchen: Drainagegebiet zu einer Zentralvene (bzw. -venole), portaler Lobulus: Drainagegebiet zu einem Gallengang, portaler Azinus: Raute zwischen zwei Zentralvenen, 
  Die Mikrostruktur der Leber lässt sich unterschiedlich definieren (<Abbildung):

  Ein klassisches Leberläppchen (hepatic lobule) ist das Drainagegebiet zu einer (hepatischen, "zentralen") Venole und kann sechseckig gedacht werden (Drainage des Blutes von bis zu 6 hepatischen Arteriolen und Portalvenen im periportalen Feld). Die Leber enthält 50-100 Tausend solcher Lobuli
  
  Ein portaler Lobulus (portal lobule) ist das Drainagegebiet zu einem Gallengang und kann als Dreieck gedacht werden, dessen Eckpunkte drei Zentralvenen darstellen. Sein Mittelpunkt ist eine portale Triade (=Arterie, Portalvene, Gallenkanälchen)
 
  Ein portaler Azinus (portal acinus) ist etwa rautenförmig - außen liegen Zentralvenen (Zone 3), innen zwei portale Triaden (Zone 1). Das Modell des portalen Azinus orientiert sich am Gefälle des Sauerstoffpartialdrucks im Lebergewebe. Die 1-1,5 mm großen portalen acini werden in drei funktionelle Zonen gegliedert, welche schwerpunktmäßig unterschiedliche Aufgaben übernehmen und dementsprechend unterschiedlich mit Enzymen ausgestattet sind:

  Zone 1 nahe der Leberarteriole weist einen hohen Sauerstoffpartialdruck auf und konzentriert sich auf oxidativen Metabolismus. Diese Zellen sind besonders resistent (sie sind aus dem Darm kommenden Stoffen direkt ausgesetzt). Hier überwiegen

    Synthese von Harnstoff (aus Ammoniak: Harnstoffzyklus), Cholesterin (eine der kompliziertesten Biosynthesen), Glukose (Glukoneogenese), Gallensäuren

    ß-Oxidation (Abbau der Fettsäuren - liefert Azetyl-CoA), oxidativer Energiemetabolismus (Abbau von Azetyl-CoA aus Kohlenhydraten, Lipiden, Aminosäuren → Energie, CO2, Reduktionsäquivalente - NADH/H+, FADH2)

    Abbau von Aminosäuren (Transaminierung entfernt die Aminogruppe, die entstehende Ketosäure wird dekarboxyliert), Glykogen (Glykogenolyse)

 
>Abbildung: Biochemische Funktionen der Leber
Nach einer Vorlage bei intranet.tdmu.edu.ua



  Zone 2 ist ein Übergangsgebiet mit gemischter Funktion.
 
 
Zone 3 nahe der Zentralvene weist den geringsten Sauerstoffpartialdruck auf und konzentriert sich auf Detoxifizierungsvorgänge. In diesem Gebiet finden vorwiegend folgende Vorgänge statt:

    Synthese von Glutamin, Lipiden (vollständig im Zytoplasma - die Leber ist ein Hauptproduzent), Glykogen (hepatische Reserve), evt. Ketonkörpern

    Glykolyse (Abbau von Glukose bis Pyruvat)

    Abbau / Entgiftung / Ausscheidung (Biotransformation: Hormone, Medikamente, Alkohol, Toxine ..)
 
Anpassungsfähigkeit: Die Zonen-Spezialisierung der Hepatozyten kann sich entsprechend dem Sauerstoffangebot verändern (wie bei experimenteller Umdrehung des Blutflusses).
 



Eine Reise durch die Physiologie


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