Sexualität, Reproduktion, Entwicklung und Wachstum

Entwicklung, Wachstum, Adoleszenz

 
 
© H. Hinghofer-Szalkay

Akromegalie: ἄκρον = Spitze, μέγας = groß
Bilirubin: bilis = Galle, ruber = rot
icterus neonatorum:
ἴκτερος = Goldamsel, neo-natus = Neugeborenes
Menarche: μήν = Monat, ἀρχή = Anfang
Netrine: netr (Sanskrit) = Führer
Semaphorine: σημα = Zeichen, φορός = Träger
umbilikal: umbo = Schildbuckel; umbilicus = Mittelpunkt, Nabel
Tanner-Schema: James Tanner
Thelarche: θελ
ε = Brustwarze, ἀρχή = Anfang


Der erste postpartale Atemzug erfordert beträchtliche Anstrengung - eine Druckexkursion von etwa 100 cm Wassersäule muss überwunden werden, um knapp 40 ml Luft zu bewegen (Erwachsene atmen mit einem Druckaufwand von ≈2 cm H2O ≈500 ml). Schon mit den folgenden Atemzügen wird die Ventilation leichter; die volle Entfaltung der Alveolen nimmt aber mehrere Tage in Anspruch.

Probleme gibt es unmittelbar postpartal mit Sauerstoffmangel (die Partialdruckwerte müssen auf neue Niveaus ansteigen), geringem Blutzuckerniveau (das hebt den Adrenalinspiegel, Leberglykogen und Fettsäuren werden genutzt) und Abkühlung (die Wärmeregulierung muss erst trainiert werden).

Nach wenigen Tagen sind Hypoxie, Hypoglykämie und Hypothermie verschwunden, aber der Bilirubinspiegel hat sich stark erhöht: Die Leber muss erst lernen, mit dem Abfall des Hämoglobinabbaus umzugehen. Die Haut färbt sich gelblich (icterus neonatorum), erst nach etwa einer Wochen beginnen die Bilirubinwerte wieder zu sinken.

Die (auf das Gewicht normierte) Nierenfunktion ist zunächst eingeschränkt (≈5fach erhöhte Verweildauer nierengängiger Medikamente); ein halbes Jahr später hat sich die Kapazität etwa verzehnfacht (auf das Doppelte der Referenzwerte für Erwachsene).

Das körperliche Wachstum steht unter dem Einfluss mehrerer Hormone, führend sind das Wachstumshormon (Somatotropin) und das von ihm abhängige IGF1. Steuernd wirkt das hypothalamische GHRH, das unter dem Einfluss vielfacher - neuronaler und hormoneller - Faktoren steht. Die Vorgänge im wachsenden Knochen sind ebenfalls vielfältig gesteuert - mechanisch, parakrin und endokrin.


Hypoxie, Hypoglykämie und Hypothermie
Weitere postpartale Anpassungen Entwicklung und Wachstum

>Abbildung: Fetalkreislauf

Die Sauerstoffsättigung im Blut der diversen Gefäße ist farblich angedeutet. Das Gehirn erhält besonders gut arterialisiertes Blut mit hohem Sauerstoffpartialdruck

Unter der Geburt und unmittelbar danach hat das Neugeborene (mindestens) drei Stoffwechselprobleme: Hypoxie, Hypoglykämie und Hypothermie. Weiters steigt der Bilirubinspiegel postpartal 4-5 Tage lang stark an.

   Hypoxie: Konstriktion der Umbilikalarterien beendet die Versorgung mit arterialisiertem Blut aus der Plazenta, der Sauerstoffpartialdruck sinkt, das Atemzentrum wird angeregt. Nabelvenen kontrahieren nicht, so dass bis zu 100 ml Blut aus der Plazenta in das Baby fließen, wenn es unter der hydrostatischen Ebene der Plazenta positioniert ist - beim Neugeborenen beträgt das Blutvolumen etwa 300 ml, d.h. diese "Autotransfusion" erhöht es um ≈30%.

Der Sauerstoffpartialdruck in der vena umbilicalis (Nabelvene) liegt bei nur ≈3,5 kPa (<30 mmHg), die Sauerstoffsättigung des Hämoglobins beträgt dennoch ≈60% (im Vergleich: arterielles Blut postpartal ≈13 kPa pO2, Sättigung >90%). In der arteria umbilicalis (Nabelarterie) findet sich ein pO2 von ≈2 kPa (Sättigung 25-30%).
  Der Betrag der arteriovenösen Sauerstoffdifferenz (zwischen Nabelvene und Nabelarterie ≈30%)
und der O2-Anlieferung an das Gewebe sind trotz des niedrigen pO2 sehr ähnlich wie beim Erwachsenen.

Parallel verläuft die Umstellung von fetalem zu adultem Hämoglobin ( s. dort). Ein hoher Hämatokrit (50-60%) bei ≈8 Millionen Erys/µl Blut verleiht dem Neugeborenen eine hohe Sauerstofftransportkapazität (≈25 ml O2/100 ml Blut, im Vergleich zu ≈20 Vol% beim Erwachsenen).
 
  Hypoglykämie: Am ersten Tag sinkt der Blutzuckerspiegel des (nunmehr von der Mutter unabhängigen) Neugeborenen auf die Hälfte des Normalwertes, der Insulin/Glukagon-Quotient sinkt, der Adrenalinspiegel steigt, die Leber-Glykogenreserven werden aufgebraucht; freie Fettsäuren werden vermehrt verwertet, ab dem 2. Tag stabilisiert sich die Stoffwechselsituation durch entsprechende Enzyminduktionen, der Blutzuckerspiegel kehrt in den Normbereich zurück.

  Hypothermie: Unmittelbar nach der Geburt sinkt die Körpertemperatur des Babys für 1-2 Tage um 1-2°C und "normalisiert" sich dann im Laufe einer Woche wieder. Das Absinken der Körpertemperatur beruht auf folgenden Faktoren:

     Große Hautoberfläche relativ zur Körpermasse

  
  Geringe thermische Isolierung (wenig Fettgewebe)

     Geringe Neigung zu Muskelzittern

     Ungenügende Thermoregulation (unverhornte Haut bedingt starke evaporative Kühlung)


<Abbildung: Quellen des Wärmeverlusts
Nach einer Vorlage in Safe Motherhood: Thermal Protection of the Newborn, a Practical Guide. WHO 1997

Der Abkühlungsstress aktiviert die Ausschüttung von Adrenalin und TSH → Thyroxin, was das braune Fettgewebe anregt und die Wärmebildung durch teilweise Abkopplung in der Atmungskette fördert (Thermogenin).

Die Präzision der Thermoregulation ist bei Neugeborenen geringer, die Körperkerntemperatur schwankt stärker als im späteren Lebensalter.






Weitere postpartale Anpassungsvorgänge:


Ernährung Bilirubinspiegel Immunsystem Atmung Kreislauf Nieren Gehirn, Auge

  Die auf das Körpergewicht bezogene tägliche Eiweißzufuhr ist aufgrund des wachstumsbedingten Mehrbedarfs hoch:
  Kleinkinder benötigen mindestens 2 g Protein / kg KG pro Tag (Erwachsene 0,7-1,0 g/d).

  Eisenhaushalt: Der Hämatokrit beträgt bei Neugeborenen >50% (gibt hohe Sauerstofftransportkapazität), bei Einjährigen ≈35%, bei Erwachsenen ≈40%. Reife Neugeborene haben keinen Eisenmangel; überschüssiges Blut muss sogar abgebaut werden ("Trimenonreduktion").
  Erst in den Wachstumsphasen zwischen 7 und 12 Monaten sowie zwischen 12 und 16 Jahren ist der Eisenbedarf deutlich gesteigert (45-50 mg pro kg Gewichtszunahme) und es kann zu Eisenmangel kommen, was im Extremfall zu Störungen der Gehirnentwicklung führen kann.
 
Über die Muttermilch s. dort.
 



>Abbildung: Nomogramm zu Bilirubinwerten im Blut des Neugeborenen
Nach einer Vorlage in sharinghealth.ca / neonatal jaundice

Der tolerierbare Bilirubinspiegel-Grenzwert im Serum des Neugeborenen steigt während der 1. postpartalen Woche von ≈5 auf ≈15 mg/dl an

  In den ersten Tagen nach der Geburt muss das Problem des steigenden Bilirubinspiegels (>Abbildung) unter Kontrolle gehalten werden:

   Bilirubin bei Säuglingen (Plasma / Serum)
Frühgeburten: 24 h 17-137, 48 h 103-205, 3-5 Tage 171-239
µM/l
Termingeburten:
24 h 34-103, 48 h 1103-171, 3-5 Tage 68-137 µM/l

>1 Monat: Unkonjugiert 3,4-13,7 µM/l (0,2-0,8 mg/dl); Konjugiert
0-5,1 µM/l (0-0,3 mg/dl)
Gesamt:
3,4-18,8 µM/l (0,2-1,1 mg/dl)

Vor der Geburt bewerkstelligt die Leber der Mutter die Bilirubinausscheidung, nach der Geburt ist die Leber des Babys zunächst nicht in der Lage, das anfallende Bilirubin ausreichend auszuscheiden. Grund dafür ist die noch geringe Aktivität an UDP-Glukuronyltransferase, welche in der Leberzelle Bilirubin glukuroniert und dadurch löslich und gallengängig macht. Die steigende Bilirubinmenge wird zunächst weitgehend von Plasma-Albumin gebunden. Erst im Laufe einiger Tage steigt die hepatische Ausscheidungskapazität an, der Bilirubinspiegel im Blut stabilisiert sich (>Abbildung: Etwa 15 mg/dl, mehr als das Zehnfache des Normalwertes bei erwachsenen Personen) und sinkt dann allmählich auf Normalwerte (bei Erwachsenen ≤1,1 mg/dl) ab.

Werte über 85 µmol/l (5 mg/dl) bewirken bei Neugeborenen beim Fingerdrucktest ikterisches Aussehen der Haut (bei Erwachsenen genügt weniger als die Hälfte dafür). Diese "Neugeborenengelbsucht" (icterus neonatorum
) manifestiert sich bei etwa jedem zweiten Baby auch an den Skleren und der Haut des Stammes, gilt aber bis zu den in der Abbildung als grüne Fläche ausgewiesenen Werten (in Anhängigkeit des postnatalen Alters) als physiologisch und - da vorübergehend - unbedenklich.





  Immunsystem. Während der fetalen Entwicklung bilden sich verschiedenste Lymphozyten, unter anderem solche, deren Rezeptoren auf normale, körperspezifische Molekülmuster passen. Sie werden durch einen Ausleseprozess vernichtet, so dass beim routinemäßigen “Check” normaler Körperzellen dann zeitlebens keine Reaktion der Lymphozyten auftritt - die potentiell gefährlichen sind ausgeschaltet worden.

Die Darmflora ist nach ca. einem Monat stabil etabliert (bei durch Kaiserschnitt Entbundenen dauert dieser Prozess länger, auch das mikrobielle Muster ist anders zusammengesetzt). Zuerst überwiegen Colibakterien und Streptokokken; erst nach 1-2 Jahren stellt sich eine Darmflora ein, deren Muster der von Erwachsenen entspricht.

In der Schwangerschaft verändert sich die Scheidenflora: Es treten u.a. vermehrt Mikroorganismen (Lactobacillus johnsonii) auf, die Milch abbauen und normalerweise in der Darmflora vorkommen. Bei der Geburt werden diese Mikroben auf die Haut des Säuglings übertragen und von diesem zum Teil verschluckt. Man nimmt an, dass dies zum Ansiedeln dieser Bakterien im Darm des Neugeborenen führt und das Verdauen der Muttermilch erleichtert.




  Atmung. Mit der Geburt kommt es zu den ersten Atemzügen des Babys, die mit hohem inspiratorischem Arbeitsaufwand einhergehen: Elastische und Oberflächenkräfte Kräfte erschweren die Inspiration, die Druckschwankungen liegen um eine Größenordnung über dem Betrag späterer physiologischer Werte. Die Oberflächenspannung, die sich bei der Bildung von Luft-Flüssigkeits-Grenzen in den Lungenbläschen aufbaut, wird durch die Anwesenheit von Phospholipiden (Surfactant) um eine Zehnerpotenz reduziert.

Physiologischer Kortisolstoß: Unmittelbar vor der Geburt regt ein stressbedingt massiver Glukokortikoidausstoß der Gebärenden die Sekretion von Surfactant in der Lunge des Babys an.
Bereits nach wenigen Atemzügen "normalisiert" sich die Atemmechanik. Bis zur vollständigen Entfernung der Flüssigkeit aus der Lunge vergehen mehrere Tage.

Die Ruhe-Atemfrequenz beträgt bei Neugeborenen ≈50/min (Erwachsene: ≈12/min).

Unreife Lungen, die noch nicht (ausreichend) Surfactant gebildet haben (Frühgeborene!), lassen sich besonders schwer entfalten (Neugeborenen-Atemnotsyndrom, respiratory distress syndrome).
 



 
<Abbildung: Verteilung der Hauptkompartimente des Körpers von Erwachsenen (links) und Neugeborenen (rechts) bezogen auf die Masse
Nach: Dobson MB, Anaesthesia at the district hospital, WHO, Geneva 1988


  Kreislauf. Ductus venosus und ductus arteriosus schließen sich (meist) Stunden bis Tage nach der Geburt funktionell (Kontraktion infolge steigenden pO2) und später morphologisch. Das foramen ovale beginnt sich nach ≈1 Stunde zu verschließen, dieser Vorgang ist nach wenigen Tagen abgeschlossen - allerdings nur bei 70-80% aller Menschen; ansonsten bleibt eine offene Verbindung zwischen den Vorhöfen bestehen (Atrium-Septumdefekt).

Die Ruhepulsfrequenz ist bei Neugeborenen (≈140 Schläge pro Minute) mehr als doppelt so hoch wie beim Erwachsenen. Noch bei 10-jährigen Kindern beträgt die Ruhefrequenz ≈90/min, erst beim Erwachsenen stellt sie sich auf 60-70/min ein.


Das Herzminutenvolumen beträgt beim Neugeborenen ≈0,25 l/min/kg KG (knapp 0,9 l/min), beim Erwachsenen ≈0,07 l/min/kg KG - die relative Perfusion des Körpers ist also beim Baby mehr als dreimal so hoch wie im Erwachsenenalter.


Der mittlere Ruheblutdruck des Neugeborenen beträgt ≈9 kPa (≈70 mmHg), des Erwachsenen ≈13 kPa (≈100 mmHg).

   
  Das interstitielle Flüssigkeitsvolumen des Neugeborenen hat einen wesentlich höheren Anteil am Körpergewicht als beim Erwachsenem (<Abbildung). Auch das Blutvolumen (intravaskuläre Flüssigkeit) ist relatv hoch (≈85 ml/kg, im Vergleich zu ≈70 ml/kg bei erwachsenen Personen). Damit ist die extrazelluläre Flüssigkeitsmenge etwa doppelt so groß wie beim Erwachsenen, und der Flüssigkeitsaustausch ist bezogen auf die Körpermasse wesentlich intensiver - Babys können rasch austrocknen (Dehydration); wenn sie schreien, haben sie oft einfach nur Durst.

Die Leukozytenzahl beträgt bei Neugeborenen 15 bis 40 Tausend pro µl Blut, bei Einjährigen ≈10 Tausend, bei Erwachsenen 4-11 Tausend/µl.




  Nierenfunktion. Auf die Körperoberfläche normierte glomeruläre Filtration und Tubulusfunktion sind beim Neugeborenen wesentlich geringer als beim Erwachsenen, daher ist die Verweildauer von Medikamenten, die renal ausgeschieden werden, etwa 5-fach höher. Bis zu 6 Monaten Lebensalter nehmen die Werte um etwa eine Zehnerpotenz auf etwa das Doppelte der Referenzwerte für Erwachsene zu (funktionelles Maximum), sinken dann allmählich auf letztere ab.




  Hirnentwicklung. Bei einem Feten bilden sich jede Minute eine Viertelmillion neue Neurone aus. Dabei müssen diese zu ihrer "richtigen" Stelle, und ihre Axone zu ihren Zielneuronen finden; dies erfolgt über eine räumlich-zeitlich abgestimmte Expression molekularer Leitsignale (Netrine, Semaphorine , über kurze Distanz auch Zelladhäsionsmoleküle). Erkennbare anatomische Strukturen des Gehirns treten zu verschiedenem Gestationsaltern auf. Bei der Geburt ist bereits der vollständige Satz an Nervenzellen gegeben (≈100 Milliarden), die Vernetzung untereinander muss allerdings noch über mehrere Jahre entwickelt werden ("Hirnreifung").

Das Erlernen und Anpassen der Motorik (motor learning) ist ein fortlaufender Prozess. Zentrale "Mustergeneratoren" (central pattern generators) beginnen schon früh in der fetalen Entwicklung, Bewegungsabfolgen auszulösen - auch ohne sensorischen Input. Es werden verschiedene Bewegungsmuster "durchgespielt", deren zeitlicher Ablauf mit Intaktheit und Reifung der motorischen Zentren korreliert. Auch nach der Geburt entwickeln sich die motorischen Fähigkeiten (motor skills) in einer typischen Abfolge (Sitzen mit 6 Monaten, erste Schritte mit einem Jahr etc). Dies hängt mit der Reifung motorischer Systeme (u.a. Pyramidenbahn) zusammen, welche erst mit der Pubertät vervollständigt ist.

Der Prozentsatz des REM-Schlafs an der Gesamtschlafdauer ist beim Säugling (50%) und Kleinkind höher als beim Erwachsenen (20%). Das EEG zeigt bei Kindern niedrigere Frequenzen als beim Erwachsenen.

  Die Akkommodationsfähigkeit des Auges beträgt bei Kindern bis zu 15 Dioptrien (hohe Linsen-Elastizität).




   
>Abbildung: Wachstumshormon-IGF-System
Nach: Sarzi-Puttini et al, Anti-TNF antibody treatment improves glucocorticoid induced insulin-like growth factor 1 (IGF1) resistance without influencing myoglobin and IGF1 binding proteins 1 and 3. Ann Rheum Dis 2006; 65: 301-5

Hypothalamisches Somatoliberin (growth hormone releasing hormone, GHRH) regt die Freisetzung von Wachstumshormon (growth hormone GH) an, und dieses die Produktion wachstumsfördernder Peptide, der Somatomedine, in der Leber: IGF1 regt das Muskelwachstum teils direkt an, teils über Induktion muskulären IGFs (1). Tumornekrosefaktor (TNF) und exogene Glukokortikoide hemmen den wachstumsfördernden IGF-Effekt und beschleunigen den Eiweißabbau im Muskel (2). Myostatin ist ein zur TGF-Familie gehörendes, hauptsächlich aus der Muskulatur stammendes Protein, welches das Muskelwachstum eindämmt

 Inaktivierung bzw. genetische Veränderung des Myostatins führt zu starkem Muskelwachstum.
Muskuläres (musc.) IGF1 sowie weitere Faktoren (?) sind auf die Leber negativ rückgekoppelt (3). Hepatisches IGF hemmt seinerseits die GHRH-Freisetzung im Hypothalamus (4)

Somatotropin (Somatotropes Hormon STH, (h)GH = human growth hormone, Wachstumshormon) ist das mengenmäßig führende Hormon des Hypophysen-Vorderlappens. Sekretion: Es wird in 3-4 Pulsen pro Tag freigesetzt, wobei die Plasmakonzentration um 1-2 Zehnerpotenzen schwanken kann.
 
          GH-Referenzwerte s. dort
 
Gegen Erreichen der Pubertät hin nimmt die GH-Sekretion zu. Tut sie das nicht, kommt es zu Kleinwuchs. Die höchste GH-Bildungsrate besteht peripubertär, mit zunehmendem Alter nimmt die Sekretion wieder ab. GH-sezernierende Tumoren führen im Erwachsenenalter zu Akromegalie.
 
GH wirkt auf fast alle Zellen des Körpers (Muskeln, Gehirn, Herz, Fettgewebe u.a.) - über Rezeptoren mit Januskinase-Aktivität, sie ähneln den Zytokinrezeptoren. Die Anregung der Transkription entsprechender Gene führt in der Leber zur Bildung von Somatomedinen: Das wichtigste heisst IGF-I (insulin-like growth factor), es wirkt über Rezeptoren, die wiederum denjenigen des Insulins ähneln und zu den Typ-I-Rezeptoren gehören. Wachstumsfördernde Effekte auf den Knochen werden über IGF mediiert. 

Die körperliche Entwicklung von Kindheit über Pubertät bis Adoleszenz wird üblicherweise nach dem Tanner-Schema
angegeben. Die Typisierung orientiert sich nach der Ausbildung von Genitalien, Brust und Behaarung:

Stadium
Schamhaar
Genitalien
Brust
Tanner I
vorpubertär
Flaumhaar
Hodenvolumen < 1,5 ml Penis klein
Keine fühlbare Brustdrüse
Warzenhof folgt den Hautkonturen der umgebenden Brust
Tanner II
Flaumige Haare an der Basis von Penis und Hodensack, gering pigmentiert
Auf äußeren Schamlippen
Hodenvolumen → 1,6 bis 6 ml
Haut des Hodensackes verdünnt, rötlicher erweitert
Penislänge unverändert
Brustknospe entwickelt sich
Brustdrüsengewebe wird tastbar
Warzenhof leicht vergrößert
Tanner III
Kräftiger, gekräuselt, dunkler
Hodenvolumen 6-12 ml
Penislänge nimmt zu
Brust beginnt sich zu wölben
Drüsengewebe größer als die Grenzen des Warzenhofes
Warzenhof wächst, bleibt in einer Ebene mit umgebendem Gewebe
Tanner IV
Ausbreitung über Schamhügel, noch nicht Oberschenkel
Hodenvolumen 12-20 ml
Hodensack wird größer und dunkler
Penisumfang und -Länge nehmen zu
Brustgröße und Erhebung nehmen zu
Brustwarze und Warzenhof heben sich von der Brustkontur ab
Tanner V
erwachsen
 Erwachsen, über Schenkel bis linea alba
Hodenvolumen >20 ml Hodensack und Penis ausgewachsen
Brust erreicht ihre Endgröße
Warzenhof bildet wieder eine Ebene mit der Brustkontur, aus der nur die Brustwarze hervorsteht


Bei Mädchen nennt man den Beginn der menstruellen Zyklen Menarche
, der Brustentwicklung Thelarche , der adrenalen Hormonbildung Adrenarche. Zahlreiche Faktoren bestimmen den Zeitpunkt des Eintretens in die Pubertät.
 

<Abbildung: Einflüsse auf die hypothalamische Koordination des GH-Systems
Nach einer Vorlage in Melmed S, Polonsky K., Larsen PR, Kronenberg HM (eds.): Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., Saunders, 2011

GH = growth hormone (=STH)    GHS-Rezeptoren = Ghrelinrezeptoren (im ventromedialen Hypothalamuskern, nucleus arcuatus, ventralen Tegmentum)    GHRH = GH-Releasinghormon

Die GH-Bildung ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen; am höchsten bei Neugeborenen, sinkt dann auf einen mittleren Spiegel von ≈4 Jahren bis Erreichen der Pubertät (Wachstumskurve s. <Abbildung unten) und nimmt dann weiter ab.

Steuerung: Die Freisetzung von GH wird primär durch GHRH ausgelöst und durch Somatostatin gehemmt. Die Beeinflussung der GH-Freisetzung ist aber viel komplexer, wie die <Abbildung zeigt:

      Im Hypothalamus wirken Somatostatin- (-), Galanin- (+), Prolaktin- (+) und katecholaminerge (+) Neuronen auf GHRH-produzierende Neuronen des Hypothalamus, Ghrelin wirkt anregend

  
   Somatostatinneurone im Hypothalamus werden von GH angeregt und von NPY- (+), cholinergen (-), serotononergen (-) und CRH-Neuronen (+) beeinflusst

  
   GH koppelt auf NPY- (+) und Somatostatin- (+) Neuronen zurück und regt das Fettgewebe an, dieses produziert Leptin, das NPY-Neuronen bremst

  
   Ghrelin aus dem Magen stimuliert die GHRH-Bildung

  
   GH fördert die Bildung von IGF-1, das wiederum seine Ausschüttung aus der Hypophyse hemmt

Wirkungen: Wachstumshormon vermehrt Körpereiweiss, schont körpereigene Kohlenhydratreserven ("Sparhormon") und baut Fettspeicher ab (vor allem im Hungerzustand). GH ist anabol wirksam: Es steigert die Eiweißsynthese, bedingt u.a. durch verbesserte Aminosäureaufnahme in die Zelle (diesbezüglich ist GH insulin-synergistisch).

Gleichzeitig fördert GH die Mobilisierung energiereicher Substanzen aus Speichergewebe - erhöhte Glukoneogenese in der Leber - und wirkt insofern insulin-antagonistisch. GH hemmt die Glukoseutilisation, was den Blutzuckerspiegel steigert, und es regt die Lipolyse in Fettzellen und die Freisetzung von Fettsäuren ins Blut an (Insulin fördert umgekehrt die Umwandlung von Kohlenhydraten zu Fetten).


Der Blutzuckerspiegel wird durch
(pulsatile) GH-Freisetzung zweiphasig beeinflusst:

  
  Zunächst fällt der Glukosespiegel durch Somatomedinwirkung,

  
  nach etwa einer Stunde nimmt er durch die insulin-antagonistische Wirkung des GH zu.
 

GH-Überschuss führt zu Riesenwuchs, GH-Mangel von klein auf bedingt (hypophysären) Zwergwuchs. Überproduktion nach Schluss der Epiphysenfugen (GH-produzierender Hypophysentumor) führt zu Akromegalie (Knochenwucherung an den Akren = Knochenspitzen und -kanten).

Somatomedine:

IGF-1 steigert Nukleinsäure- und Proteinsynthese sowie die Mitoserate in Knochenwachstumszonen. Seine Bildung wird durch Somatotropin angeregt; andererseits stimuliert es die Somatostatinfreisetzung aus dem Hypothalamus (negative Rückkopplung, Abbildungen).

IGF-2 regt vor allem das intrauterine Wachstum an.

Bioverfügbarkeit: Somatomedine werden - obwohl Peptide - im Blut an ein Bindungsprotein (IGF-BP) gekoppelt transportiert. Das erhöht ihre Halbwertszeit auf mehrere Stunden und glättet sozusagen die biologische Wirkung der pulsatilen GH-Freisetzung.

Lebensalter und Gonadotropine: In der Fetalzeit sowie in der frühen Kindheit (mehrere Monate postpartal) steigen die Gonadotropinspiegel (FSH, LH) auf hohe Werte. Präpubertär sind sie niedrig (hohe Sensibilität der hypothalamisch-hypophysären Achse auf negative Rückkopplungswirkung der Steroide) und zeigen schwache Oszillationen.

Mit der Pubertät steigen die Werte während des Nachtschlafs, wo auch die Oszillationen stärker werden. Später sind die Werte auch während des Tages hoch und zeigen bei der Frau starke zyklische Schwankungen; das hypothalamisch-hypophysäre System reagiert beim Erwachsenen auf die Sexualhormonspiegel wenig empfindlich. In der Menopause sind die Gonadotropinwerte stark erhöht (fehlende Bremswirkung der Steroide auf die hypothalamisch-hypophysäre Achse).


>Abbildung: Einfluss systemischer (endokriner) und Wachstumsfaktoren auf den Knochenstoffwechsel
Nach Siddiqui JA, Partridge NC, Physiological Bone Remodeling: Systemic Regulation and Growth Factor Involvement. Physiology 2016; 31: 233-45

Parathormon (PTH) induziert die Differenzierung von Vorläuferzellen, die Expression von RUNX2 (Runt-related transcription factor 2, ein Transkriptionsfaktor) in Osteoblasten, und erhöht deren Zahl und Lebenszeit. Gleichzeitig regt es die Bildung von Osteoklasten an und stoppt die Expression des Glykoproteins Sclerostin, das die Knochenbildung hemmt. Vitamin D regt ebenfalls die Differenzierung von Stammzellen an. Kalzitonin fördert Osteoblasten und hemmt Osteoklasten

Östrogene veranlassen Osteoblasten zur Apoptose. Androgene wirken ebenfall knochenaufbauend, indem sie auf das RANKL-OPG-System einwirken. Schilddrüsenhormone und Glukokortikoide hingegen regen Osteoblaeten an, letztere hemmen auch Osteoblasten. Wachstumsfaktoren wirken allgemein anregend auf den Knochenaufbau


OPG, Osteoprotegerin bindet an RANKL und senkt die Produktion von Osteoklasten
  RANK, receptor activator of nuclear factor kappa B ist ein Protein der Osteoklasten, Mutationen führen zu Knochenerkrankungen    RANKL, RANK ligand u.a. auf Osteoblasten, die Bindung an RANK führt zur Differenzierung von Klasten (s. auch dort)

Das Gleichgewicht von Knochenauf- und abbau unterliegt zahlreichen steuernden Faktoren (>Abbildung). So hemmt Östradiol über Wirkung auf Osteoklasten die Knochenresorption (sie regt diese zur Apoptose an) und wirkt damit kräftigend auf das Skeletsystem.

Geschlecht: Östrogene und Androgene regen Knochenaufbau und -wachstum insbesondere während der Pubertät (<Abbildung unten) an.

Die Auswirkungen auf die Knochenmorphologie sind unterschiedlich: Unter dem Einfluss der spezifischen Hormonmuster entwickeln Mädchen Röhrenknochen mit geringerem Umfang, aber stärkerer Mineralisation (Knochendichte) der Compacta; Knaben haben stärkere Knochen mit größerem Durchmesser (und voluminösere Spongiosa), aber geringerer Compactadichte.

 


>Abbildung: Durchschnittliche Wachstumskurve (grün) und IGF-I (rot)
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Die Wachstumsgeschwindigkeit (cm Körperlänge / Jahr) zeigt mit Eintreten der Pubertät eine zweiten Gipfelwert, bedingt durch die wachstumsfördernde Wirkung von IGF-I sowie der Geschlechtshormone. Der pubertäre Wachstumsgipfel erfolgt bei Knaben um etwa 2 Jahre später als bei Mädchen, die präpubertäre Wachstumsphase dauert bei ihnen dementsprechend länger und bewirkt bei Männern eine im Schnitt um 8% größere Körperlänge als bei Frauen

Da der pubertäre Wachstumsschub bei Knaben um ca. 2 Jahre später erfolgt als bei Männern, sind Männer im Durchschnitt größer als Frauen (Unterschied 8%). Der endpubertäre Schluss der Epiphysenfugen wird bei beiden Geschlechtern durch hohe Östrogenspiegel bewirkt - über direkten Einfluss auf Chondrozyten (Adrogene werden zu Östrogenen aromatisiert). Umgekehrt führt mit zunehmendem Alter sinkender Östradiolspiegel bei Männern und Frauen zu abnehmender Knochenstärke und Osteoporoseneigung.


Östrogene verkürzen die Lebenszeit von Osteoklasten und verlängern die von Osteoblasten und Osteozyten.


>Abbildung: Wachstum verschiedener Gewebe / Organe als Funktion des Lebensalters
Nach einer Vorlage bei Ganongs's Review of Medical Physiology, 24th ed. Lange Basic Science 2012

Die lymphatischen Gewebe erreichen etwa mit der Pubertät ihr Größenmaximum, ihre Masse ist etwa doppelt so groß wie im Alter von 20 Jahren. Zu dieser Zeit beginnen die meisten Gewebe und die Körpergröße ihren pubertären Wachstumsschub. Das Gehirn nimmt im Sinne einer einfachen logarithmischen Wachstumskurve an Größe zu und hat in der Pubertät bereits seine Maximalgröße erreicht

Zahlreiche weitere endokrine Faktoren wirken bei der Steuerung des Knochenstoffwechsels zusammen, wie Schilddrüsenhormone (T3), Wachstumsfaktoren (IGF, FGF, TGF, M-CS), Zytokine (IL-1, TNF) und Prostaglandine. Testosteron regt die Aromatisierung zu Östradiol an und wirkt auf diese Weise knochenbildend und wachstumsfördernd.

Schilddrüsen-Unterfunktion führt nicht nur zu mangelnder Differenzierung (körperliche und mentale Leistungsdefekte), reduziertem Stoffwechsel und Sauerstoffverbrauch, Hypotonie, Hypothermie und Myxödem, sondern kann auch Zwergwuchs bewirken (Kretinismus).

Wachstumskurven dienen als Leitfaden für die Beurteilung der (nicht nur GH-abhängigen) Größenzunahme von Säuglingen und Kindern. Der spätpubertäre Wachstumsschub (m>f) ist durch verstärkte Sekretion von Wachstumshormonen und Geschlechtshormonen bedingt (<Abbildung).


<Abbildung: Bedeutung von Hormonsystemen für den Wachstumsprozess
Nach einer Vorlage bei Ganongs's Review of Medical Physiology, 24th ed. Lange Basic Science 2012

Schilddrüsenhormone haben postpartal die größte Bedeutung für das Körperwachstum, ab 3 Jahren nimmt sie laufend ab. GH nimmt bis ≈2 Jahre an Bedeutunf zu und behält diese bis in die Puberttät hinein. Peripubertär haben Testosteron und Östrogene eine starke Wachstumswirkung

Weitere Steigerung dieser Hormonwerte leitet den Schluss der Epiphysenfugen ein und beendet damit das Längenwachstum.

Geschlechtshormone bestimmen zusammen mit Wachstumshormonen die Ausbildung von Knochen, Muskeln, Bindegewebe (Stimmlage: Stimmbänder wachsen bei jungen Männern um ≈50% an Länge, die endgültige Stimmlage wird mit ≈15 Jahren erreicht), Haut (Bartwuchs) etc.

Unterschiedliche Sexualhormonmuster bewirken, dass Männer im Durchschnitt um die Hälfte höhere Muskel- und Knochenmasse haben als Frauen (anaboler Effekt der Androgene), deren Fettmasse andererseits das Doppelte dessen der Männer beträgt. Vor der Pubertät gibt es keine diesbezüglichen Unterschiede.




  Wird die Bindungskapazität des Albumins für (nach der Geburt gesteigerte) Gallenfarbstoffe überfordert, und Bilirubin tritt vermehrt in das Gewebe ein. Das kann u.a. im Nervensystem geschehen (unreife Blut-Hirn-Schranke), insbesondere die Basalganglien betreffen und eine Bilirubinenzephalopathie ("Kernikterus") mit neurologischen Schädigungen bewirken.
  Starker Stress unter der Geburt kann beim Feten zu vorzeitigem Anstieg des Motilinspiegels und damit Darmentleerung führen; Mekonium gelangt ins Fruchtwasser und wird aspiriert, was zu konnataler Pneumonie führen kann.

Wachstumsstörungen können durch einen Mangel oder Überschuss an Wachstumshormon (oder fehlenden Rezeptoreffekt) ausgelöst werden und wirken sich sowohl auf das Knochenwachstum als auch auf den endokrinen und Stoffwechselstatus aus:

  Hormonmangel oder fehlende Hormonwirkung: GH-Mangel kann durch Störungen im Hypothalamus (mangelnde GHRH-Freisetzung) oder in der Hypophyse bedingt sein (mangelnde Expression von GHRH-Rezeptoren). In der Peripherie kann sich ein Defekt der GH-Rezeptoren oder gestörte Wirkung von IGF-1 (Signaltransduktion) bemerkbar machen. Mangelnde GH-Wirkung ab der Kindheit führt zu hypophysärem Minderwuchs (proportioniert), GH-Mangel bei Erwachsenen hat metabolische Folgen. Defekte am GH-Rezeptor können dysproportionierten Zwergwuchs bedingen.

  GH-Überschuss (hormonbildendes Hypophysenvorderlappen-Adenom) ab der Kindheit führt zu Riesenwuchs (Gigantismus) oder (nur) zu Akromegalie, wenn das Adenom erst im Erwachsenenalter auftritt. Metabolische Störungen (Diabetes mellitus) und Aktivierung von Prolaktinrezeptoren durch hohe GH-Konzentration (Galaktorrhoe) sowie Organvergrößerungen (Kardiomegalie) können zusätzlich auftreten.


Eine Reise durch die Physiologie


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