Kalzium- und Mineralhaushalt des Körpers, Knochensystem

Physiologie des Knochens - zellulär, lokal

 
© H. Hinghofer-Szalkay

Cathepsine: καθεψειν = verdauen (Proteasen!)
Compacta: pangere = befestigen, dichten
Osteoblast: ὀστέον = Knochen, βλάστος = Spross, Keim
Osteoklast: κλάστειν = (zer)brechen
Osteonektin: nectere = anbinden, verknüpfen
Osteoprotegerin: protegere = beschützen
Spongiosa: spongia = Schwamm, weicher Panzer
WNT: Nach Wingless und Int-1 benannter Signaltransduktionsmechanismus (Mutation bedingt Flügelverlust bei Taufliegen)
Mechanische und hormonelle Einflüsse steuern den Knochenstoffwechsel: Belastungen seigern, Inaktivität senkt die Knochenmasse; osteoblastenstimulierende Faktoren (z.B. Kalzitonin) fördern die Knochenbildung, osteoklastenanregende (z.B. Parathormon) den Abbau (dabei wird Ca++ frei, das hebt den Kalziumspiegel im Blut).

Knochen haben drei knochenspezifische Zelltypen: Osteoblasten, welche Knochensubstanz neu anlagern; Osteoklasten, sie lösen an Resorptionslakunen Knochensubstanz auf; und Osteozyten, das sind in die Knochensubstanz "eingemauerte" Zellen, die zur Messung der im Knochen auftretenden Kräfte fähig sind (Mechanosensoren).

Diese Zellen zeigen enge Kooperation: So aktivieren Osteoblasten Osteoklasten - das erfolgt über den RANK-RANKL-Mechanismus. RANK ist ein Membranprotein auf Osteoklasten, das durch Bindung von Liganden (RANKL) auf Osteoblasten oder Stromazellen aktiviert wird. RANK aktiviert einen für Bildung und Überleben der Osteoklasten unverzichtbaren Transkriptionsfaktor.

Ein weiterer RANKL-Rezeptor konkurriert um die Bindung: Das Osteoprotegerin. Das Gleichgewicht Osteoprotegerin / RANKL (beide werden von Osteoblasten exprimiert) steuert die Balance zwischen Neubildung und Abbau des Knochens.

Dieses Gleichgewicht wird zusätzlich beeinflusst durch lokale Einflüsse einerseits (cross-talk zwischen Osteoblasten und Osteoklasten), systemische Faktoren andererseits (Parathormon, Geschlechtshormone, Glukokortikoide, Vitamin-D-Hormon, Zytokine, Wachstumsfaktoren).


Mechanische und hormonelle Einflüsse  Zellen der Knochenmodellierung Regulation des Knochenstoffwechsels  Knochenschwund
 

>Abbildung: Regelkreise der Kalziumhomöostase
 Nach einer Vorlage bei Pearson Education / Benjamin Cummings 2001

Jedes Knochenbälkchen und jedes Modul kompakten Knochens (basic multicellular unit, BMU) passt die Tragfähigkeit seiner Strukturelemente laufend an mechanische Belastungen an.
Die auftretenden Spitzenkräfte (Maximalbelastbarkeit des Lamellenknochens ≈1 Tonne je cm2; Tragfähigkeit des Femur über 1,6 Tonnen) sind die maßgebliche Größe für das Gleichgewicht von Abbau (Osteoklasten ) und Neubildung (Osteoblasten ). An jeder betreffenden Stelle besteht dadurch gerade das richtige Maß an Knochensubstanz; Neubildung erfolgt an Orten der Materialermüdung bzw. -beschädigung (microdamages).

Das Knochenzellsystem reagiert auf physikalische und biochemische Zustandsvariable:
  Mechanische Kräfte in der unmittelbaren Umgebung (Röhren- und Trabekelknochen: Zu- oder Abbau je nach Belastungsmuster). Stärker belastete Elemente nehmen an Masse zu (z.B. auch nach einer Fraktur), während andere, weniger belastete abnehmen. Der Knochen kann so auch seine Form modifizieren.

  Hormonelle Einflüsse. Der Knochen ist ein Kalzium- und Phosphatspeicher (70 kg schwerer Mensch: ≈1000 g Kalzium - über 99% der Menge im Körper - und ≈600 Gramm Phosphor - 85%); kalziumsensitive Rezeptoren (CaSR) an verschiedenen Zellen messen Veränderungen des extrazellulären Ca++-Spiegels. Dies führt zur Ausschüttung entsprechender Hormone, welche wiederum die Knochenzellen zur Korrektur des Kalziumspiegels veranlassen, indem sie Kalzium mobilisieren oder die Speicherung im Knochen zu erhöhen trachten. Der Knochen dient als Kalziumpuffer für den gesamten Organismus.


  Diese Homöostase wird hauptsächlich durch drei Zelltypen bewerkstelligt:

 
Osteoblasten  Osteozyten Osteoklasten
  

<Abbildung: Knochenzellen
Nach Riddle RC, Clemens TL. Bone Cell Bioenergetics and Skeletal Energy Homeostasis. Physiol Rev 2017; 97: 667-98
Knochen wird durch drei hauptsächliche Zelltypen geformt und remodelliert: Osteoblasten (Neubildung), Osteozyten (Mechanosensoren, Produktion von RANKL und Sclerostin) und Osteoklasten (Resorption). Osteoklasten entstehen aus Vorläuferzellen unter der Kontrolle von RANKL (receptor activator of nuclear factor κB ligand).

     Osteoblasten für die Knochenbildung. Osteoblasten sind in Gruppen angeordnet, die funktionellen Einheiten werden als Osteone bezeichnet. Zwei Komponenten der Knochenstruktur ermöglichen (ähnlich wie bei Stahlbeton) mechanische Belastbarkeit sowohl im Sinne von Druck als auch von Zug:
     Bildung einer organischen Matrix (das zunächst nicht-mineralisierte Osteoid), einer Gerüststruktur, die vorwiegend aus Typ-I-Kollagen besteht. Die organische Matrix verleiht dem Knochen Zugfestigkeit und Elastizität.

     Herstellung einer Mikroumgebung, welche die Kristallisation von Kalziumphosphat fördert. Bestimmte Eiweiße (z.B. das Vit-K-abhängige GLA-Protein) verhindern das Ausfällen von Kalziumphosphat, die Ionenkonzentrationen liegen im Bereich des Löslichkeitsprodukts; alkalische Phosphatase an der Oberfläche von Knochenzellen begünstigt hingegen die Bildung und Ablagerung von Hydroxylapatit. Die entstehende Apatitstruktur verleiht dem Knochen seine Druckbelastbarkeit.
 
Osteoblasten synthetisieren weiters Begleitstoffe, wie
   Proteoglykane, stark glykosylierte Proteine der extrazellulären Matrix, die Zellverbände stabilisieren
>Abbildung: Osteokalzin als multifunktionales Hormon
Nach Karsenty G, Ferron M, The contribution of bone to whole-organism physiology. Nature 2012; 481: 314-20

Der Knochen ist ein endokrines Organ

   Osteokalzin ist ein von Knochen (Osteoblasten) und Zähnen (Odontoblasten) gebildetes Peptid, das Vitamin-K-abhängig Kalziumionen bindet (die Knochenmatrix enthält ca. 2% Osteokalzin) und als Knochenaufbaumarker gilt.

Osteokalzin stimuliert darüber hinaus die ß-Zellen im Pankreas, regt den Stoffwechsel von Muskel-, Leber- und Fettgewebe im Sinne vermehrter Energiefreisetzung an (verbesserte Insulinempfindlichkeit) und stimuliert beim Mann Testosteronproduktion, Spermienbildung und Fertilität (>Abbildung).

   Osteokalzin (Plasma / Serum)
Frauen: 21-30 Jahre 4-20 µg/l, ≥31 Jahre 4-12 µg/l
Männer: 21-30 Jahre 6-20 µg/l, ≥31 Jahre 4-12 µg/l
Kinder: 1-10 Jahre 10-50 µg/l, 11-15 Jahre 10-100 µg/l, 16-20 Jahre 10-50 µg/l
Biologische Halbwertszeit 4 Minuten
  Osteoprotegerin ist ein Zytokinrezeptorprotein, das die Differenzierung von Osteoklasten-Vorläufern hemmt (und den Knochen "beschützt", daher der Name)-

  Osteonektin ist ein Glykoprotein, das an zahlreiche extrazelluläre Matrixmoleküle sowie Kalziumionen bindet, Wechselwirkungen zwiwchen Matrix und Zellen reguliert,  die Zellmigration beeinflusst, Angiogenese hemmt und sich an Knochenstoffwechsel und Wundheilung beteiligt. Osteonectin wird auch als SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) bezeichnet-
 

<Abbildung: Parakrine Mechanismen regulieren Bildung und Aktivität von Osteoklasten
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
Osteoklasten (und ihre Vorläufer) verfügen über einen Rezeptor, der den nukleären Faktor κB aktivieren kann und als RANK (receptor activator of nuclear factor κB) bezeichnet wird. Das heisst, Osteoklastenvorläufer werden über Bindung eines Liganden (RANK-L) auf Osteoblasten aktiviert und differenzieren sich zu reifen Osteoklasten. Osteoprotegerin interagiert mit dieser Bindung und läßt die Osteoklasten "ausgeschaltet"

Ein zweiter essentieller Faktor für die Aktivierung von Osteoklasten ist der Makrophagen-Wachstumsfaktor M-CSF, der von Stromazellen im roten Knochenmark gebildet wird

Osteoblasten aktivieren Osteoklasten über den RANK-RANKL-Mechanismus (<Abbildung):
  RANK (Receptor activator of nuclear factor κB) ist ein Membranprotein auf Osteoklasten, das durch Bindung von Liganden (RANKL, L für Ligand) auf Osteoblasten oder Stromazellen aktiviert wird.

NF-κB ist ein weit verbreiteter Transkriptionsfaktor, er ist für Bildung und Überleben der Osteoklasten essentiell - so wie auch M-SCF (Macrophage colony-stimulating factor) und der WNT-Signalweg ; die Signaltransduktion des WNT-Signalweges ist u.a. auch essentiell für die normale Embryonalentwicklung.

Ein Hemmer des WNT-Signalweges ist Sclerostin, das von Osteozyten gebildet wird; Sclerostin hemmt die Knochenbildung.


Neben RANK gibt es einen zweiten RANKL-Rezeptor: Das Osteoprotegerin. Es konkurriert um die Bindungsstelle und kann RANKL so "abfangen". Über das Gleichgewicht Osteoprotegerin / RANKL (beide werden von Osteoblasten exprimiert) wird die Balance Neubildung / Abbau gesteuert. Dieses Gleichgewicht wird zusätzlich beeinflusst
  durch lokale parakrine Einflüsse (cross-talk zwischen Osteoblasten, Osteoklasten, wahrscheinlich auch Osteozyten)

  durch zahlreiche systemische Faktoren (Parathormon, Geschlechtshormone, Glukokortikoide; Vitamin D; Zytokine, z.B. IL-1; Wachstumsfaktoren).



 
     Osteozyten, die sich in die Knochensubstanz in Lakunen "eingemauert" haben, mittels Zellkontakten (die in canaliculi liegen) über gap junctions untereinander und mit Osteoblasten kommunizieren und mechanorezeptiv tätig sind:
 

>Abbildung: Osteozyten
Zahlreiche Zellfortsätze; diese sind aus den canaliculi herausgelöst dargestellt


 In den canaliculi sind die Osteozytenfortsätze mittels Filamenten an der Wand befestigt, dazwischen kann sich extrazelluläre (interstitielle) Flüssigkeit bewegen - entsprechend den Verformungen des Knochens, die bei Belastung auftreten. (Auch Vibration bewirkt Hin- und Herbewegung canaliculärer Flüssigkeit und hat auf diese Weise ebenfalls einen anabolen Effekt auf den Knochen.)

Mechanosensible Membranrezeptoren setzen die auftretenden Kräfte im Osteozyten so um, dass dieser Knochensubstanz anbaut (Osteozyten verfügen über spannungsgesteuerte Kalziumkanäle vom T-Typ). Das Osteozyten-Netzwerk funktioniert insgesamt wie ein mechanosensibler Computer: Knochenmasse wird dort gebildet, wo die Belastungen zunehmen.

Parakrine Faktoren: Osteozyten bilden RANKL sowie Sclerostin (einen Hemmer des WNT-Signalweges), das hemmend auf die Neubildung von Knochen wirkt (anti-anaboler Effekt).

      Die Sclerostinbildung der Osteozyten wird gehemmt durch mechanische Belastung, Parathormon und mehrere Zytokine.

      Die Sclerostinbildung der Osteozyten wird angeregt durch Kalzitonin.

Auf diese Weise ist die Aktivität der Osteozyten durch endokrine Feedback-Schleifen reguliert.
 


 
     Osteoklasten. Sie fusionieren zu vielkernigen Riesenzellen, diese bauen "alte" bzw. verletzte Knochensubstanz ab. Dazu sezernieren sie
  hydrolytische Enzyme, wie Cathepsin B , zum Abbau der organischen Matrix. Dabei werden im Osteoid "gefangene" Zytokine - wie IGF-1 - frei, die wiederum Osteoblasten aktivieren, bevor an den betroffenen Stellen neues Osteoid deponiert wird

  H+ zur Auflösung der Apatitkristalle

Osteoklasten sind über Parathormon (Anregung) / Kalzitonin (Hemmung) in die Ca++-Homöostase eingebunden: Sie lagern Kalzium in frischen Knochen ein, entziehen es dem Plasma und senken dadurch den Ca++-Spiegel im Blut.
Dazu kommen Monozyten / Makrophagen, Lymphozyten und Endothelzellen, welche Zytokine und andere Mediatoren freisetzen.
 
Östrogene und Knochen: Östrogene hemmen die Bildung und Reifung von Osteoklasten und senken (mit TGF-ß) ihre Anzahl, indem sie auf aktive Osteoklasten apoptosefördernd wirken. Auf diese Weise wirken sie osteoanabol und antiosteoporotisch, sie erhalten die Integrität des Knochens. Östrogene sind weiters für den Schluss der Epiphysenfugen verantwortlich (peripubertärer Konzentrationsanstieg sowohl bei Frauen als auch bei Männern). Östrogenrezeptoren wirken hautsächlich transkriptionsfördernd.
 
 
<Abbildung: Osteoklast und Knochenresorption
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Der Osteoklast bewegt sich über die Oberfläche der Knochenmatrix, an "reparaturbedürftigen" Stellen bleibt er stehen und bildet eine kreisförmige Integrin-Vitronektin-Abdichtungszone. Innerhalb dieser Zone (Resorptionslakune) sezerniert er Salzsäure (Protonenpumpe: H+, Chloridkanal: Cl-) und Proteasen (Lysosomen). Die Funktion der tartratresistenten sauren Phosphatase (TRAP) wird noch untersucht.

Karboanhydrase (CA) im Osteoklasten sorgt für den Nachschub an Wasserstoffionen, die sezerniert werden, um Kalziumkarbonat (CaCO3) aufzulösen. Bikarbonat wird mittels HCO3--Cl--Austauscher in das Interstitium befördert. Der gesamte Vorgang wird durch weitere Systeme am Bürstensaum, wie Natrium-Kalzium-Austauscher oder Natrium-Protonen-Austauscher (nicht gezeigt) unterstützt.

      Zu diversen Transportern s. dort

  Geregelt wird die Aktivität dieser Zellen durch mechanische Belastung und Zytokine / Wachstumsfaktoren wie Osteokalzin, alkalische Knochenphosphatase, TGF-ß. Die Bildung von Osteoklasten wird von Osteoblasten und Osteozyten über osteoklasten-induzierende Faktoren gesteuert, vor allem

    M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) und

    RANKL (receptor activator of NF-κB ligand).

 Knochengewebe als Kalzium-Speicher des Körpers (>99%) ist Angriffsort zahlreicher Hormone / Signalmoleküle:

    Parathormon,

    Kalzitonin,

    D-Vitamine,

    Östrogene, Testosteron, andere Steroide,

    GH,

    weitere Mediatoren (bone morphogenic proteins - parakrin wirkende Zytokine, welche Nachbarzellen steuern können -, Faktoren der TNF-Familie etc.

Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGFs) werden zu ≈3/4 unter Wirkung des Wachstumshormons (GH) hepatisch synthetisiert. GH stimuliert teils selbst, teils über IGFs die Entwicklung und Reifung der Knorpelzellen in wachsendem Röhrenknochen. Auch Osteoklasten / Osteoklasten werden durch GH und IGFs aktiviert.

Faktoren wie Osteokalzin und alkalische Phosphatase sind für den Mineralisierungsprozess im Knochen besonders bedeutsam, gelangen auch in das Blut und können als Marker für veränderten Knochenstoffwechsel herangezogen werden.
 

>Abbildung: Normale Spongiosa (links), rarefiziert durch Inaktivität (rechts)


  Knochenabbau durch geringe Belastung (Inaktivitätsatrophie) oder hormonelle Fehlversorgung:

      Mangelnde mechanische Reizung (Immobilisierung),

      Kalziummangel (Fehlernährung, Schwangerschaft),

      Vitamin-D-Mangel (Mangelernährung oder intensiver Knochenaufbau, UV-Mangel),

      Östrogenmangel (Postmenopause: Östrogene sind RANKL-Suppressoren, die Osteoklastendifferenzierung wird daher in der Postmenopause weniger gehemmt) oder

      hohe Dosen an Glukokortikoiden (anti-anabole Wirkung; Cushing-Syndrom)

gefährden Festigkeit und Wachstum des Knochens.

Die Regulation der Knochendichte bleibt lebenslang erhalten, auch nach Abschluss des Längenwachstums.

Der Verlust von Knochensubstanz beginnt im 4. Lebensjahrzehnt (≈0,5-1% p/a), beschleunigt sich bis auf das ≈10fache in der Postmenopause (erhöhte Aktivität der Osteoklasten, betrifft hauptsächlich Spongiosa - >Abbildung) und stabilisiert sich schließlich bei 1-3% p/a (verringerte Zahl an Osteoblasten, betrifft hauptsächlich Compacta ).

Inaktivität (Bettlägerigkeit, Raumflug) kann den Kalziumverlust tragender Strukturen (Oberschenkelhals, Wirbelkörper..) auf über 1% per Monat steigern.

Langdauernde Inaktivität (Jahre, Jahrzehnte) kann im Extremfall zum weitgehenden Verlust des Knochens führen, wie Einzelbeispiele gezeigt haben. Betroffene sind in solchen (seltenen) Fällen nicht mehr in der Lage, unter 1G-Bedingungen in aufrechter Körperlage Kraft zu entfalten bzw. sich fortzubewegen, ohne Knochenbrüche zu riskieren.
Eine Reise durch die Physiologie


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