Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Mineral- und Eisenhaushalt des Körpers, Knochensystem

Physiologie des Knochens - zellulär, lokal
© H. Hinghofer-Szalkay

Cathepsine: καθεψειν = verdauen (Proteasen!)
Compacta: pangere = befestigen, dichten
Osteoblast: ὀστέον = Knochen, βλάστος = Spross, Keim
Osteoklast: κλάστειν = (zer)brechen
Osteonectin: nectere = anbinden, verknüpfen
Osteoprotegerin: protegere = beschützen
Spongiosa: spongia = Schwamm, weicher Panzer
WNT: Nach Wingless und Int-1 benannter Signaltransduktionsmechanismus (Mutation bedingt Flügelverlust bei Taufliegen)
Mechanische. metabolische und hormonelle Einflüsse steuern den Knochenstoffwechsel: Belastungen steigern, Inaktivität senkt die Knochenmasse; Azidose kann den Knochenabbau fördern; osteoblastenstimulierende Faktoren (z.B. Calcitonin) fördern die Knochenbildung, osteoklastenanregende (z.B. Parathormon) den Abbau (dabei wird Ca++ frei, das hebt den Calciumspiegel im Blut).

 Es gibt drei knochenspezifische Zelltypen: Osteoblasten bauen frische Knochensubstanz ein; Osteoklasten lösen an Resorptionslakunen Knochensubstanz auf; Osteozyten detektieren im Knochen auftretende Kräfte (Mechanosensoren).

 Diese Zellen kooperieren: So aktivieren Osteoblasten Osteoklasten - das erfolgt über den RANK-RANKL-Mechanismus. RANK ist ein Membranprotein auf Osteoklasten, das durch Bindung von Liganden (RANKL) auf Osteoblasten oder Stromazellen aktiviert wird. RANK aktiviert einen für Bildung und Überleben der Osteoklasten unverzichtbaren Transkriptionsfaktor.

Ein weiterer RANKL-Rezeptor konkurriert um die Bindung: Das Osteoprotegerin. Das Gleichgewicht Osteoprotegerin / RANKL (beide werden von Osteoblasten exprimiert) steuert die Balance zwischen Neubildung und Abbau des Knochens.

Dieses Gleichgewicht wird zusätzlich beeinflusst durch lokale Einflüsse einerseits (cross-talk zwischen Osteoblasten und Osteoklasten), systemische Faktoren andererseits (Parathormon, Geschlechtshormone, Glucocorticoide, Vitamin-D-Hormon, Zytokine, Wachstumsfaktoren).


Mechanische und hormonelle Einflüsse  Zellen der Knochenmodellierung Endokrine Achse Knochen-Muskel Regulation des Knochenstoffwechsels

Knochenschwund        Core messages
 
Das Einwirken von Kräften beeinflusst das Gleichgewicht von Auf- und Abbau im Knochen
 
Etwa 75% der Knochensubstanz besteht aus Compacta (cortical / compact / lamellar bone) in den Außenzonen der Röhren- und flachen Knochen, der die Hauptlast der Kräfte trägt, die auf das Skelett einwirken; innen finden sich die maschenartig angeordneten Bälkchen des trabekulären Knochens (Spongiosa) (trabecular / cancellous / medullary bone), dessen Struktur ebenfalls von einwirkenden Kräften bestimmt wird (~25% der Knochenmasse). Hier steht eine wesentlich größere Oberfläche für dynamischen Austausch zur Verfügung, und die Spongiosa ist besonders anfällig für osteoporotische Schwächung (z.B. in Wirbelknochen).
 
>Abbildung: Regelkreise der Calciumhomöostase
Nach einer Vorlage bei Pearson Education / Benjamin Cummings 2001
"Calcium-Schaukel": Das Gleichgewicht von Einbau in den Knochen, und Mobilisierung aus dem Knochen wird durch das Zusammenwirken hormoneller Faktoren - insbesondere Calcitonin aus parafollikulären Zellen und Parathormon aus den Epithelkörperchen - geregelt. Dies zeigt die zentrale Bedeutung der Schilddrüse für die Calciumhomöostase in Blutplasma und interstitieller Flüssigkeit

Jedes Knochenbälkchen und jedes Modul kompakten Knochens (basic multicellular unit, BMU) passt die Tragfähigkeit seiner Strukturelemente laufend an mechanische Belastungen an. Man schätzt die Zahl der jeweils aktuell aktiven BMUs im Skelett eines Menschen auf insgesamt 2 Millionen.
Die auftretenden Spitzenkräfte (Maximalbelastbarkeit des Lamellenknochens ~1 Tonne je cm2; Tragfähigkeit des Femur über 1,6 Tonnen) sind die maßgebliche Größe für das Gleichgewicht von Abbau (Osteoklasten ) und Neubildung (Osteoblasten ). An jeder betreffenden Stelle besteht dadurch gerade das richtige Maß an Knochensubstanz; Neubildung erfolgt an Orten der Materialermüdung bzw. -beschädigung (microdamages).

Calciumphosphate sind relativ schwer löslich und bilden bei Überschreitung des Löslichkeitsproduktes Kristalle (Apatit u.ä.). Das Löslichkeitsprodukt - Produkt der Konzentrationen von Ca++ und HPO42-, das gerade noch volle Löslichkeit erlaubt - ist ein Maß für die Löslichkeit; groß bei leicht löslichen, klein bei schwer löslichen Salzen.

     Im Knochen ist diese Überschreitung notwendig, um neue Knochensubvstanz bilden zu können. Für extrazelluläre Flüssigkeiten gilt ansonsten, dass der Phosphatspiegel bei Erhöhung des Ca++-Spiegels gesenkt werden muß (und vice versa), um ein Ausfallen von Kristallen (Verkalkung, Steinbildung) zu verhindern.
Das Knochenzellsystem reagiert auf physikalische und biochemische Zustandsvariable:
      Mechanische Kräfte in der unmittelbaren Umgebung (Röhren- und Trabekelknochen: Zu- oder Abbau je nach Belastungsmuster). Stärker belastete Elemente nehmen an Masse zu (z.B. auch nach einer Fraktur), während andere, weniger belastete abnehmen. Der Knochen kann so auch seine Form modifizieren (Callusbildung nach Knochenbrüchen).

      Hormonelle Einflüsse. Der Knochen ist ein Calcium- und Phosphatspeicher (70 kg schwerer Mensch: ~1000 g Calcium - über 99% der Menge im Körper - und ~600 Gramm Phosphor - 85%); calciumsensitive Rezeptoren (CaSR) an verschiedenen Zellen messen Veränderungen des extrazellulären Ca++-Spiegels. Dies führt zur Ausschüttung entsprechender Hormone, welche wiederum die Knochenzellen zur Korrektur des Calciumspiegels veranlassen, indem sie Calcium mobilisieren oder die Speicherung im Knochen zu erhöhen trachten:
 
       Parathormon
 
       Vit-D3-Hormon
 
       Calcitonin
 
       FGF23
   
Die Homöostase im Knochen wird durch drei Zelltypen bewerkstelligt:
    
Osteoblasten  Osteozyten Osteoklasten
  
Der Knochen dient als Calciumpuffer für den gesamten Organismus. Die An- und Abbauvorgänge wirken sich einerseits auf den Calcium- und Phosphatspiegel in der extrazellulären Flüssigkeit aus (kurzfristig), andererseits (langfristig) auf die Festigkeit der Knochenstruktur.
 
Osteoblasten
 
Osteoblasten entwickeln sich aus mesodermalen Stromazellen, aus denen auch Muskel-, Fett- oder Knorpelzellen werden können. Verschiedene parakrine und endokrine Faktoren steuern diese Entwicklung. Beispielsweise spielt der knochenspezifische Transkriptionsfaktor Runx2 (Runt-related transcription factor 2) eine Schlüsselrolle für die Differenzierung der Osteoblasten (dieser Faktor ist bei Patienten mit kleidokranialer Dysplasie - einer seltenen Unterentwicklung des Schlüsselbeins - mutiert).
 
  

<Abbildung: Knochenzellen
Nach Riddle RC, Clemens TL. Bone Cell Bioenergetics and Skeletal Energy Homeostasis. Physiol Rev 2017; 97: 667-98
Knochen wird durch drei hauptsächliche Zelltypen geformt und remodelliert: Osteoblasten (Neubildung), Osteozyten (Mechanosensoren, Produktion von RANKL und Sclerostin) und Osteoklasten (Resorption). Osteoklasten entstehen aus Vorläuferzellen unter der Kontrolle von RANKL (receptor activator of nuclear factor κB ligand).

Der WNT-Signaltransduktionsweg - und damit die Knochenbildung - wird durch das von Osteozyten gebildete Sclerostin gehemmt
Osteoblasten bewerkstelligen die Knochenbildung. Sie sind in Gruppen angeordnet, die funktionellen Einheiten werden als Osteone bezeichnet. Zwei Komponenten der Knochenstruktur ermöglichen (ähnlich wie bei Stahlbeton) mechanische Belastbarkeit sowohl im Sinne von Druck als auch von Zug:
     Bildung einer organischen Matrix (das zunächst nicht-mineralisierte Osteoid), einer Gerüststruktur, die vorwiegend aus Typ-I-Kollagen besteht. Die organische Matrix verleiht dem Knochen Zugfestigkeit und Elastizität.

     Herstellung einer Mikroumgebung, welche die Kristallisation von Calciumphosphat fördert. Bestimmte Eiweiße (z.B. das Vit-K-abhängige GLA-Protein) verhindern das Ausfällen von Calciumphosphat, die Ionenkonzentrationen liegen im Bereich des Löslichkeitsprodukts; alkalische Phosphatase an der Oberfläche von Knochenzellen begünstigt hingegen die Bildung und Ablagerung von Hydroxylapatit. Die entstehende Apatitstruktur verleiht dem Knochen seine Druckbelastbarkeit.

     Synthese des Calciumphosphat-regulierenden FGF 23.
   
Osteoblasten synthetisieren weiters

   das Zytokin M-CSF (monocyte colony-stimulating factor), das über Bindung an seinen Rezeptor an Vorläuferzellen von Osteoklasten deren Expression von RANK und damit die Reifung zu aktiven Osteoklasten anregt

   Proteoglykane, stark glykosylierte Proteine der extrazellulären Matrix, die Zellverbände stabilisieren
 

>Abbildung: Osteocalcin als multifunktionales Hormon
Nach Karsenty G, Ferron M, The contribution of bone to whole-organism physiology. Nature 2012; 481: 314-20
Osteocalcin aus Osteoblasten bindet Calcium im Knochen, es gilt als Aufbaumarker. Es wirkt aber auch endokrin auf zahlreiche weitere Gewebe: der Knochen ist ein Hormonproduzent

Der Knochen ist ein endokrin aktives Organ

    Osteocalcin (auch: bone gamma-carboxyglutamic acid-containing protein BGLAP) ist ein von Knochen (Osteoblasten) und Zähnen (Odontoblasten) gebildetes 6-kDa Peptid, das von Osteoblasten an Stellen der Knochenneubildung synthetisiert wird. Es bindet intensiv Calciumionen, abhängig von Vitamin K (die Knochenmatrix enthält ca. 2% Osteocalcin) und gilt als Knochenaufbaumarker. Calcitriol (Vit. D) regt seine Synthese an.

Osteocalcin stimuliert darüber hinaus die ß-Zellen im Pankreas, regt den Stoffwechsel von Muskel-, Leber- und Fettgewebe im Sinne vermehrter Energiefreisetzung an (verbesserte Insulinempfindlichkeit) und stimuliert beim Mann Testosteronproduktion, Spermienbildung und Fertilität (>Abbildung).

Osteocalcin wirkt über Osteocalcinrezeptoren, die zur Gruppe der G-Protein-assoziierten Rezeptoren gehören. Man findet sie u.a. in Myozyten des Skelettmuskels, Adipozyten, Leydig-Zwischenzellen, Pankreas- und Leberzellen.

   Osteocalcin (Plasma / Serum)
Frauen: 21-30 Jahre 4-20 µg/l, ≥31 Jahre 4-12 µg/l
Männer: 21-30 Jahre 6-20 µg/l, ≥31 Jahre 4-12 µg/l
Kinder: 1-10 Jahre 10-50 µg/l, 11-15 Jahre 10-100 µg/l, 16-20 Jahre 10-50 µg/l
Biologische Halbwertszeit 4 Minuten

     Osteoprotegerin (OPG) ist ein von zahlreichen Zellen (u.a. Osteoblasten, Stromazellen, Leukozyten, Gefäßwandzellen) exprimiertes, lösliches Zytokinrezeptorprotein, das an RANKL bindet, dadurch die Bindung an RANK verhindert ("decoy receptor") und die Differenzierung von Vorläuferzellen zu aktiven Osteoklasten hemmt (den Knochen dadurch vor Abbau schützt, daher der Name).
 
Sowohl bei Östrogenmangel als auch bei erhöhtem Glucocorticoidspiegel scheint das Gleichgewicht zwischen der OPG- und RANKL- Bildung durch Stroma- bzw. Osteoblastenzellen ein wichtiger Faktor für das Osteoporoserisiko zu sein: In beiden Fällen sinkt die Produktion von OPG und steigt diejenige von RANKL.

     Osteonectin ist ein 35-kDa Glykoprotein, das an zahlreiche extrazelluläre Matrixmoleküle sowie Calciumionen bindet, Wechselwirkungen zwischen Matrix und Zellen reguliert,  die Zellmigration beeinflusst, Angiogenese hemmt und sich an Knochenstoffwechsel und Wundheilung beteiligt. Osteonectin wird auch als SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) bezeichnet.
 

<Abbildung: Knochenbildung und -resorption
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Parakrine Mechanismen regulieren Bildung und Aktivität von Osteoklasten. Die Kristallisationszone (Bildung von Apatit) ist rot angedeutet (links)
 
Osteoklasten - und ihre Vorläufer - verfügen über einen Rezeptor, der den nukleären Faktor κB aktivieren kann und als RANK (receptor activator of nuclear factor κB) bezeichnet wird. Das heisst, Osteoklastenvorläufer werden über Bindung eines Liganden (RANK-L) auf Osteoblasten aktiviert und differenzieren sich zu reifen Osteoklasten.
 
Osteoprotegerin (OPG) interagiert mit dieser Bindung und läßt die Osteoklasten "ausgeschaltet"

Osteoblasten aktivieren Osteoklasten über den RANK-RANKL-Mechanismus (<Abbildung). Dieser sorgt für ein Gleichgewicht von Auf- und Abbau im Knochen.
 
     RANK (Receptor activator of nuclear factor κB) ist ein Membranprotein auf Osteoklasten, das durch Bindung eines Osteoblasten-Membranproteins (RANKL, L für Ligand) aktiviert wird. RANKL gehört zur Familie der Tumornekrosefaktoren und kann wiederum durch Osteoprotegerin antagonisiert werden (s. oben). Auf diese Weise dämpfen Osteoblasten durch Produktion von Osteoprotegerin selbst die Differenzierung von Osteoklasten, die sie andererseits durch RANKL anregen. Aktives Vitamin D3 fördert die Bildung von RANKL und inhibiert die von Osteoprotegerin - der Knochenumbau wird angeregt.

Ein zweiter essentieller Faktor für die Aktivierung von Osteoklasten ist der Makrophagen-Wachstumsfaktor M-CSF, der von Stromazellen im roten Knochenmark gebildet wird
 
Endokrine Achse Muskel - Knochen - Muskel: Osteoblasten reagieren (mittels ihres IL-6-Rezeptors) auf Interleukin 6. IL-6 stammt u.a. aus Myozyten in aktiven Skelettmuskeln. Sie geben es in den Kreislauf ab, und Osteoblasten bilden RANKL. Osteoklasten steigern darauf die Freisetzung von Osteocalcin (s. oben), und Osteocalcin regt wiederum den Stoffwechsel der Skelettmuskulatur an.

Der Knochen ist demnach Teil eines hormonellen Regelkreises, der den Bewegungsapparat stärkt (>Abbildung).
 

>Abbildung: Interleukin 6 erhöht die Leistungsfähigkeit der Muskulatur via Osteocalcin
Nach Chowdhury S et al, Muscle-derived interleukin 6 increases exercise capacity by signaling in osteoblasts. J Clin Invest. 2020; 130: 2888-902

NF-κB ist ein weit verbreiteter Transkriptionsfaktor, er ist für Bildung und Überleben der Osteoklasten essentiell - so wie auch M-SCF (Macrophage colony-stimulating factor) und der WNT-Signalweg , einer von zahlreichen Signaltransduktionswegen, der Zellen auf extrazelluläre Signale reagieren lässt. Die Signaltransduktion des WNT-Signalweges ist u.a. auch essentiell für die normale Embryonalentwicklung.

     Parathormon stimuliert die Expression von M-SCF und RANKL durch Osteoblasten (diese tragen Parathormonrezeptoren), und fördert so die Osteoklastentätigkeit. Parathormon steigert den Ca++-Spiegel indirekt, indem es (via Osteoklasten) Calcium aus dem Knochen mobilisiert.
 
  Intermittierende Parathormongabe (eine Injektion / Tag) fördert die Osteoblastenaktivität, steigert die Knochendichte und reduziert die Frakturgefahr. Dieser Effekt beruht auf multiplen Mechanismen, wie vermehrter Bildung von IGF-1, verringerter Apoptose der Osteoblasten, sowie verringerter Produktion von Sclerostin:
 
Das von Osteozyten und Osteoblasten exprimierte Protein Sclerostin (SOST) inhibiert den WNT-Signalweg und hemmt die Knochenbildung (<Abbildung oben). Bei mechanischer Belastung führt die Repression von SOST zu vermehrter Osteoblastendifferenzierung und Knochenbildung. Mutationen des SOST-Gens mit Funktionsverlust führen zu exzessivem Knochenanbau (Sklerostose).


Neben RANK gibt es einen zweiten RANKL-Rezeptor: Das Osteoprotegerin. Es konkurriert um die Bindungsstelle und kann RANKL so "abfangen". Über das Gleichgewicht Osteoprotegerin / RANKL (beide werden von Osteoblasten exprimiert) wird die Balance Neubildung / Abbau gesteuert. Dieses Gleichgewicht wird zusätzlich beeinflusst
  durch lokale parakrine Einflüsse (cross-talk zwischen Osteoblasten, Osteoklasten, wahrscheinlich auch Osteozyten)
 
  durch zahlreiche systemische Faktoren (Parathormon, Geschlechtshormone, Glucocorticoide; Vitamin D; Zytokine, z.B. IL-1; Wachstumsfaktoren).
 
Osteozyten
 
Osteozyten haben sich in die Knochensubstanz in Lakunen "eingemauert". Sie kommunizieren mittels Zellkontakten (die in canaliculi liegen) über gap junctions untereinander und sind - zusammen mit Osteoblasten - mechanorezeptiv tätig:
 

>Abbildung: Osteozyten
Zahlreiche Zellfortsätze; diese sind aus den canaliculi herausgelöst dargestellt


 In den canaliculi sind die Osteozytenfortsätze mittels Filamenten an der Wand befestigt, dazwischen kann sich extrazelluläre (interstitielle) Flüssigkeit bewegen - entsprechend den Verformungen des Knochens, die bei Belastung auftreten. Vibration bewirkt Hin- und Herbewegung kanalikulärer Flüssigkeit und hat auf diese Weise ebenfalls einen anabolen Effekt auf den Knochen.

Mechanosensible Membranrezeptoren setzen die auftretenden Kräfte im Osteozyten so um, dass dieser Knochensubstanz anbaut (Osteozyten verfügen über spannungsgesteuerte Calciumkanäle vom T-Typ). Das Osteozyten-Netzwerk funktioniert insgesamt wie ein mechanosensibler Computer: Knochenmasse wird dort gebildet, wo die Belastungen zunehmen.

Parakrine Faktoren: Osteozyten bilden RANKL sowie Sclerostin (einen Hemmer des WNT-Signalweges), das hemmend auf die Neubildung von Knochen wirkt (anti-anaboler Effekt).

      Die Sclerostinbildung der Osteozyten wird gehemmt durch mechanische Belastung, Parathormon und mehrere Zytokine.

      Die Sclerostinbildung der Osteozyten wird angeregt durch Calcitonin.

Auf diese Weise ist die Aktivität der Osteozyten durch endokrine Feedback-Schleifen reguliert.
  
Osteoklasten
 
Osteoklasten fusionieren zu vielkernigen Riesenzellen, diese bauen "alte" bzw. verletzte Knochensubstanz ab - es entstehen Lakunen, Lücken in der Knochensubstanz. Dazu sezernieren sie
      hydrolytische Enzyme, wie Kathepsin B , zum Abbau der organischen Matrix. Dabei werden im Osteoid "gefangene" Zytokine - wie IGF-1 - frei, die wiederum Osteoblasten aktivieren, bevor an den betroffenen Stellen neues Osteoid deponiert wird
 
      H+ zur Auflösung der Apatitkristalle (<Abbildung unten).

    Osteoid nennt man die Proteinmatrix des Knochens - bestehend aus Kollagen (Typ-I-Kollagen: ~90% der Proteinmasse des Osteoids) und anderen extrazellulären Matrixproteinen. Die Bestandteile des Osteoids stammen zum größten Teil aus Osteoblasten. Die Klolagenfasern sind hochorganisiert angeordnet und bilden Startpunkte für die Mineralisierung des Knochens: Hydroxyapatitkristalle formieren sich mit ihrer Längsachse parallel zu den Kollagenfasern.
Zu Osteocalcin und Osteonectin (anderen Proteinen des Osteoids) s. dort.
 
"Auffüllen" von Lakunen (remodeling): Nach Resorption einer Lakune durch Osteoklasten (Abbildungen) lagern sich in diese Präosteoblasten ein, entwickeln sich zu Osteoblasten und bilden frische Knochenmatrix. Hat das neue Osteoid ein Ausmaß von ~20 µm Durchmesser erreicht, beginnt die Calcifizierung. Ein kompletter Erneuerungszyklus nimmt etwa 6 Monate in Anspruch. Dabei entstehen kleine strukturelle Defizite, die sich im Laufe des Lebens addieren und - beginnend mit dem Abschluss der Wachstumsphase - altersabhängige Knochenschwächung (age-related bone loss) bedingen.

Osteoklasten sind über Parathormon (Anregung) / Calcitonin (Hemmung) in die Ca++-Homöostase eingebunden: Sie lagern Calcium in frischen Knochen ein, entziehen es dem Plasma und senken dadurch den Ca++-Spiegel im Blut. Dazu kommen Monozyten / Makrophagen, Lymphozyten und Endothelzellen, welche vor Ort Zytokine und andere Mediatoren freisetzen.
 
Östrogene und Knochen: Östrogene hemmen die Bildung und Reifung von Osteoklasten und senken (mit TGF-ß) ihre Anzahl, indem sie auf aktive Osteoklasten apoptosefördernd wirken. Auf diese Weise wirken sie osteoanabol und antiosteoporotisch, sie erhalten die Integrität des Knochens. Östrogene sind weiters für den Schluss der Epiphysenfugen verantwortlich (peripubertärer Konzentrationsanstieg sowohl bei Frauen als auch bei Männern). Östrogenrezeptoren wirken hauptsächlich transkriptionsfördernd.
 
 
<Abbildung: Osteoklast und Knochenresorption
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Der Osteoklast bewegt sich über die Oberfläche der Knochenmatrix, an "reparaturbedürftigen" Stellen bleibt er stehen und bildet eine kreisförmige Integrin-Vitronektin- Abdichtungszone. Innerhalb dieser Zone (Resorptionslakune) sezerniert er Salzsäure (Protonenpumpe: H+, Chloridkanal: Cl-) und Proteasen, z.B. Kathepsin (Lysosomen). Das löst sowohl die Mineralphase als auch Kollagen auf. Die Funktion der tartratresistenten sauren Phosphatase (TRAP) wird noch untersucht.
 
Karboanhydrase (CA) im Osteoklasten sorgt für den Nachschub an Wasserstoffionen, die sezerniert werden, um Calciumcarbonat (CaCO3) aufzulösen. Bicarbonat wird mittels HCO3--Cl--Austauscher in das Interstitium befördert. Der gesamte Vorgang wird durch weitere Systeme am Bürstensaum, wie Natrium-Calcium-Austauscher oder Natrium-Protonen-Austauscher (nicht gezeigt) unterstützt.

    ClC7, Chloridkanal-Isoform    IL-6, Interleukin
 
  Zu diversen Transportern s. dort

  Geregelt wird die Aktivität dieser Zellen durch mechanische Belastung und Zytokine / Wachstumsfaktoren wie Osteocalcin, alkalische Knochenphosphatase, TGF-ß. Faktoren wie Osteocalcin und alkalische Phosphatase sind für den Mineralisierungsprozess im Knochen besonders bedeutsam, gelangen auch in das Blut und können als Marker für veränderten Knochenstoffwechsel herangezogen werden.

Die Bildung von Osteoklasten wird von Osteoblasten und Osteozyten über osteoklasten-induzierende Faktoren gesteuert, vor allem

    M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) und
 
    RANKL (receptor activator of NF-κB ligand) - früher auch osteoclast differentiation factor

 Knochengewebe als Calcium-Speicher des Körpers (>99%) ist Angriffsort zahlreicher Hormone / Signalmoleküle. Insgesamt sind an der Steuerung des Knochenstoffwechsels zahlreiche Faktoren beteiligt:

    Parathormon
 
    Calcitonin
 
    D-Vitamine
 
    Östrogene, Testosteron, andere Steroide
 
    GH / IGFs. Wachstumshormon wird für das Knochenwachstum benötigt; Chondrozyten gehen nach Proliferations- und Hypertrophiezyklen zugrunde (Apoptose), an ihre Stelle treten Osteoblasten. Insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGFs) werden zu ~3/4 unter Wirkung des Wachstumshormons (GH) hepatisch synthetisiert. GH stimuliert teils selbst, teils über IGFs die Entwicklung und Reifung der Knorpelzellen in wachsendem Röhrenknochen. Das Osteoklasten / Osteoblastensystem wird durch GH und IGFs aktiviert.

    Neben GH / IGF  und anderen Hormonen (s. oben) müssen Wachstumsfaktoren wie FGF, PTHrP (parathormone-related peptide), Ihh (Indian hedgehog), Faktoren der TNF-Familie und weitere Mediatoren (bone morphogenic proteins - parakrin wirkende Zytokine, welche Nachbarzellen steuern können) wirksam werden, um die Abfolge der für geordnetes Knochenwachstum nötigen Differenzierungsschritte zu gewährleisten.

 

>Abbildung: Aufbau der Spongiosa
Normale Spongiosa (links), rarefiziert durch Inaktivität (rechts)
Inaktivität führt zu Knochenabbau
 
Knochenabbau kann die Folge geringer Belastung (Inaktivitätsatrophie) oder hormoneller Fehlversorgung sein:
 
      Mangelnde mechanische Reizung (Immobilisierung),
 
      Calciummangel (Fehlernährung, Schwangerschaft),
 
      Vitamin-D-Mangel (Mangelernährung oder intensiver Knochenaufbau, UV-Mangel),
 
      Östrogenmangel (Postmenopause: Östrogene sind RANKL-Suppressoren, die Osteoklastendifferenzierung wird daher in der Postmenopause weniger gehemmt) oder
 
      hohe Dosen an Glucocorticoiden (anti-anabole Wirkung; Cushing-Syndrom)
 
gefährden Festigkeit und Wachstum des Knochens.

Die Regulation der Knochendichte bleibt lebenslang erhalten, auch nach Abschluss des Längenwachstums.

Der Verlust von Knochensubstanz beginnt im 4. Lebensjahrzehnt (~0,5-1% p/a), beschleunigt sich bis auf das ~10fache in der Postmenopause (erhöhte Aktivität der Osteoklasten, betrifft hauptsächlich Spongiosa - >Abbildung) und stabilisiert sich schließlich bei 1-3% p/a (verringerte Zahl an Osteoblasten, betrifft hauptsächlich Compacta ).

Inaktivität (Bettlägerigkeit, Raumflug) kann den Calciumverlust tragender Strukturen (Oberschenkelhals, Wirbelkörper..) auf über 1% per Monat steigern.

Langdauernde Inaktivität (Jahre, Jahrzehnte) kann im Extremfall zum weitgehenden Verlust des Knochens führen, wie Einzelbeispiele gezeigt haben. Betroffene sind in solchen (seltenen) Fällen nicht mehr in der Lage, unter 1G-Bedingungen in aufrechter Körperlage Kraft zu entfalten bzw. sich fortzubewegen, ohne Knochenbrüche zu riskieren.
 

 
      Knochensubstanz besteht zu 3/4 aus Compacta, 1/4 Spongiosa (besonders anfällig für osteoporotische Schwächung - z.B. Wirbelknochen). Mechanische (Belastung), nutritive und hormonelle Komponenten (D3-Hormon, Parathormon, Somatotropin, Schilddrüsenhormone u.a.) bestimmen die Knochengesundheit. Jedes Knochenelement (basic multicellular unit, BMU) passt seine Tragfähigkeit an die aktuelle Belastungssituation an. Neubildung erfolgt bei Materialermüdung bzw. -schädigung (microdamages). Insgesamt sind jeweils ~2 Millionen BMUs aktiv
 
      Calciumphosphate sind schwer löslich und bilden bei Überschreitung des Löslichkeitsproduktes Kristalle. Im Knochen ermöglicht dies die Bildung neuer Knochensubstanz, ansonsten wird ein Ausfällen von Kristallen (Verkalkung, Steinbildung) durch Steuerung des Ca++- bzw. Phosphatspiegels verhindert
 
      Osteoblasten bilden neue Knochensubstanz: Organische Matrix (das zunächst nicht-mineralisierte Osteoid) vorwiegend aus Typ-I-Kollagen verleiht dem Knochen Zugfestigkeit und Elastizität. Spezielle Proteine (wie GLA) verhindern, alkalische Phosphatase begünstigt das Ausfällen von Calciumphosphat (Hydroxylapatit); dieses macht den Knochen druckbelastbar. Osteocalcin aus Osteoblasten bindet Calcium im Knochen, es gilt als Aufbaumarker (die Knochenmatrix enthält ~2% Osteocalcin). Osteoblasten bilden ferner M-CSF, das über Bindung an Osteoklasten-Vorläufer deren Expression von RANK und damit die Reifung zu aktiven Osteoklasten anregt
 
      Osteoprotegerin ist ein Rezeptorprotein, das durch Koppelung an RANKL dessen Bindung an RANK verhindert ("decoy receptor"). Das hemmt die Differenzierung zu aktiven Osteoklasten und schützt den Knochen vor Abbau (daher "protegerin"). Osteonectin bindet anorganische (Apatit) und organische Komponenten (Kollagen) und fördert die Mineralisierung des Knochens
 
      Osteoklasten verfügen über RANK, einen membranständigen Rezeptor, dessen Aktivierung - über Bindung eines Liganden auf Osteoblasten, RANKL - Osteoklastenvorläufer zu aktiven Osteoklasten reifen lässt. Osteoprotegerin interagiert mit dieser Bindung und hält Osteoklasten inaktiv. RANK bedeutet receptor activator of nuclear factor κB; letzterer ist ein Transkriptionsfaktor, der für das Überleben von Osteoklasten essentiell ist. Parathormon steigert den Ca++-Spiegel, indem es die Expression von RANKL durch Osteoblasten anregt und so Osteoklasten dazu bringt, Calcium aus dem Knochen zu mobilisieren
 
      Osteozyten kommunizieren mittels gap junctions untereinander, das Netzwerk funktioniert wie ein mechanosensibler Computer: Mittels Filamenten mit der Wand der canaliculi verankert, reagieren Osteozyten auf Scherkräfte, die bei belastungssynchroner Strömung kanalikulärer Flüssigkeit auftreten. Über Mechanorezeptoren und spannungsgesteuerte Calciumkanäle werden intrazelluläre Signalwege aktiviert und der Knochenaufbau entsprechend angeregt
 
      Osteoklasten bauen Knochensubstanz ab. Sie bilden Integrin-Vitronektin- Abdichtungszonen, lösen Calciumphosphat auf (H+) und bauen organische Matrix hydrolytisch ab (Resorptionslakunen) - dabei werden im Osteoid gespeicherte Zytokine freigesetzt, die Osteoblasten aktivieren. Die Lakunen werden dann durch Osteoblasten wieder aufgefüllt, frische Knochenmatrix calcifiziert. Der komplette Erneuerungszyklus (remodeling) dauert etwa 6 Monate. Osteoklasten werden durch Parathormon angeregt, durch Calcitonin gehemmt. Östrogene hemmen Osteoklasten und wirken damit antiosteoporotisch; sie triggern (auch beim Mann) den Schluss der Epiphysenfugen
 
      Osteocalcin, alkalische Phosphatase und andere für den Mineralisierungsprozess im Knochen bedeutsame Faktoren gelangen in das Blut und sind Marker für veränderten Knochenstoffwechsel
 
      Somatotropin (GH) fördert das Knochenwachstum. Die Leber bildet unter GH-Wirkung insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGFs), diese fördern die Entwicklung und Reifung von Knorpel- und Knochenzellen in wachsenden Röhrenknochen. Zusätzlich regen Wachstumsfaktoren (FGF, PTHrP, Ihh, TNF, bone morphogenic proteins) für das Knochenwachstum nötige Differenzierungsschritte an
 
      Mangelnde mechanische Reizung (Inaktivität, Immobilisierung), Calciummangel (Schwangerschaft), Vitamin-D-Mangel, Östrogenmangel, hochdosierte Glucocorticoide (Cushing-Syndrom) bedingen Knochenabbau
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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