Spezielle Endokrinologie

Funktionelle Organisation des hypothalamisch-hypophysären Systems
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay
Adenohypophyse: αδένας = Drüse
Amenorrhoe: ἀ(v) = Verneinung, μήν = Monat, ῥοή = Fließen
Ferguson-Reflex: Nach James K.W. Ferguson (Toronto)
Diabetes insipidus: διαβαίνειν = durchlaufen, in-sipidus = ohne Geschmack
Glandotropine: glans = Drüse, Tropin = steuerndes Hormon (s. unten)
Hypo-physe: ὑπό-φυσις = das unten anhängende Gewächs (φυσι
ς = Anlage, Gestalt etc)
Hypothalamus: ὑπό = unter, θάλαμος = Kammer
Kisspeptin: Die Entdecker hatten ihr Labor in Hershey (Pennsylvania), Sitz der berühmten Schokoladefabrik, die auch die "Hershey's Kisses" erzeugt
nucleus arcuatus: arcuatus = gebogen
Rathke'sche Tasche: Martin Rathke
Sheehan-Syndrom: Nach Harold L. Sheehan (Glasgow)
Tanyzyten: τανυ = spitz (Zellform)
-trop(in): τρόπ
ος = Wendung (trop- = auf etwas gerichtet sein) -- nicht zu verwechseln mit "troph": Von  τροφή = Ernährung (in den meisten englischsprachigen Büchern falsch geschrieben: z.B. "gonadotrophin" statt gonadotropin)


Das endokrine System des Gehirns konzentriert sich auf Kerne des Hypothalamus und hat in der Hypophyse einen exekutiven Apparat zur Verfügung. Beide unterliegen vielfacher Steuerung und Rückkopplung:

Im Hypothalamus trifft Information ein, die den inneren (Kreislauf, Atmung, Temperatur, Hydrierung, Salzgehalt, Hormonspiegel...) und äußeren Zustand des Organismus betrifft (Sinnesinformationen, Tageszeit, Belastung, Bedrohung, sexuelle Anreize, Ressourcen etc).

Neurosekretion ist eine wichtige Aufgabe des Hypothalamus: Parvozelluläre Zellgruppen setzen in der eminentia mediana Liberine und Inhibine frei (Steuerung des Hypophysenvorderlappens), magnozelluläre produzieren Vasopressin und Oxytozin (Speicherung im Hypophysenhinterlappen).

Die Hypophyse steht einerseits unter dem steuernden Einfluss des Hypothalamus, andererseits wird ihre Aktivität durch periphere Signale (Hormonkonzentrationen) rückgekoppelt. Sie ist in mehrere Teile gegliedert: Der Vorderlappen (Adenohypophyse) wird durch hypothalamische Tropine gesteuert und unterliegt auch direkter Rückkopplung durch periphere Hormone; sein rückwärtiger Teil (Zwischenlappen) bildet Melanotropine; der Hinterlappen (Neurohypophyse) ist eine "Verlängerung" des hypothalamischen nucl. supraopticus und paraventricularis, und wird durch deren neuronale Aktivität gesteuert.

Das hypothalamisch-hypophysäre System setzt seine Hormone zum Großteil diskontinuierlich (pulsatil) frei. Die Empfindlichkeit der Zielzellen bleibt so erhalten; längere Anwesenheit der Hormone am Rezeptor führt zu receptor downregulation und hebt die Hormonwirkung auf (Refrakterität). Die Information an die Peripherie ist auf diese Weise nicht nur chemisch (Molekülstruktur), sondern auch frequenzmoduliert (Zeitprofil).


Neurotransmitter und Neuropeptide  Zirkadiane Ausschüttung Hypophysenvorder-, Zwischen-, Hinterlappen   Vorderlappenhormone hypothalamische Kerne Vasopressin (ADH)  Oxytozin

 
>Abbildung: Hypothalamisch-hypophysäres System
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Hypophysenvorderlappen: Parvozelluläre (kleinzellige) Neuronen im Hypothalamus sezernieren anregende (releasing) und hemmende (inhibiting) Faktoren in ein Geflecht von Blutkapillaren (primärer Plexus des Pfortadersystems), welches das Infundibulum umgibt. Die Zellkörper dieser Neuronen liegen in Kernen, welche den dritten Ventrikel umgeben. Die Kapillaren des Blutplexus liegen außerhalb der Blut-Hirn-Schranke und geben das (mit Releasing- bzw. Inhibiting-Faktoren angereicherte) Blut über Pfortaderäste an den Vorderlappen weiter. Hier verzweigen sich die Gefäße zum sekundären Kapillarplexus, der die Hormone an trope (GH-, TSH-, ACTH-, LH-, FSH-, Prolaktin-produzierende) Zellen weitergibt. Das steuert die Hormonproduktion dieser Zellen.

Hypophysenhinterlappen: Magnozelluläre (großzellige) Neuronen im Hypothalamus (nucleus supraopticus und paraventricularis) produzieren Vasopressin und Oxytozin. Diese Hormone wandern durch die Axone der Neuriten (tractus hypothalamo-hypophysialis) bis zum Hinterlappen, werden hier freigesetzt und vom Kapillargeflecht aufgenommen
Der Hypothalamus hat zahlreiche endokrine und nichtendokrine Funktionen (Kreislaufregulation, Einstellung des Energiegleichgewichts, Kontrolle der Fortpflanzungsfunktionen, Hunger und Durst, Antwort auf Stress ..) und erhält Informationszuflüsse von allen bedeutenden Zonen des Zentralnervensystems (und allen Sinnesorganen). Er beantwortet entsprechende Reizmuster u.a. durch Sekretion von Neurotransmittern und Neurohormonen.

Neurohormone werden von neurosekretorischen Zellen produziert (>Abbildung) - modifizierten Neuronen, welche auf neuronale, u.a. reflexbedingte Reize hin (gelegentlich nach zwischenzeitlicher intrazellulärer Speicherung) "ihre" Signalsubstanz an den Extrazellulärraum abgeben, hier entweder parakrin wirken oder mit der Blutbahn weitergetragen werden (dadurch werden sie definitionsgemäß zu "Hormonen"). Neurohormone sind GnRH, CRH, TRH und Somatostatin (s. dort), sowie Vasopressin und Oxytozin.

Neuropeptide unterscheiden sich funktionell in mehrfacher Hinsicht von klassischen Neurotransmittern, zum Beispiel in Hinblick auf

  Entladungscharakteristik: Die präsynaptischen Entladungsfrequenzen liegen höher als die zur Freisetzung von Transmittern (impulse trains). So kann an derselben Synapse

  
  durch niedrigfrequente Entladung aus kleinen Vesikeln ein exzitatorischer Transmitter,

     durch hochfrequente hingegen aus großen Vesikeln ein inhibitorisches Neuropeptid freigesetzt werden;

die präsynaptische Entladungscharakteristik entscheidet dann über die Art des postsynaptischen Effekts (De- oder Hyperpolarisierung)

  Synaptische Charakteristika: Die Moleküle sind groß, ihre Konzentration im synaptischen Spalt geringer als bei Neurotransmittern; als komplexe Moleküle übermitteln sie eine höhere Informationsdichte, die Selektivität ist größer; ihre Rezeptoren finden sich postsynaptisch auch außerhalb der Synapse, die Bindungsaffinität ist höher

  Diffusionsstrecken: Neurotransmitter diffundieren nach ihrer Freisetzung höchstens ≈50 µm weit, bevor sie einerseits wiederaufgenommen, andererseits abgebaut werden. Neuropeptide hingegen können über Strecken von mehr als 1000 µm diffundieren; sie werden nicht wiederaufgenommen und haben eine entsprechend längere Verweildauer im Extrazellulärraum





<Abbildung: LH-Spiegel im Blut als Funktion elektrischer Entladungsmuster hypothalamischer Zellen
Nach
Okamura et al 2010 (Vorlage in Wilkinson / Brown, An Introduction to Neuroendocrinology, 2nd ed. Cambridge University Press 2015)

Ableitungen von Zellgruppen im nucl. arcuatus und der eminentia mediana einer wachen Ziege (Anästhetika verändern neurosekretorische Verhaltensmuster)

Neurosekretorische Zellen haben bestimmte elektrophysiologische Eigenschaften - je nach Zellart. Ihre Entladungsmuster (Aktionspotentiale) korrelieren mit ihrer Freisetzung von Neurohormonen (<Abbildung).

Afferenzen: Auf die neurosekretorischen Zellen des Hypothalamus wirken ihrerseits verschiedene Neurotransmitter ein: Glutamat, GABA, Kisspeptin , Opioide, Dopamin, Noradrenalin, Serotonin.

Neuronale Eingänge erhalten die neurosekretorischen Zellen von Sinnesrezeptoren:

     Exterozeptoren: Fühlen, Temperatur, Schmerz, Sehen, Hören, Riechen, Schmecken

     Enterozeptoren: Volumen-, Baro-, Chemo-, Osmo-, Glukorezeptoren)

Einige dieser Eingänge stehen unter direktem Einfluss von Stress, andere stehen mit zirkadianen Rhythmen in Zusammenhang (Schlaf-Wach-Regulation), wieder andere mit Fortpflanzung und Stillen (Rezeptoren in Brustwarze, Zervix, Uterus).
 
Regulierende Einflüsse: Ein typisches Beispiel ist GnRH, das
Gonadotropin-Releasing Hormon: Nicht nur wird die Hormonproduktion der GnRH-Neurone von Östrogenen inhibiert, sie steht auch unter dem Einfluss zahlreicher neuronaler Eingänge. Diese geben ihren Signalstoff über einen kurzen Pfortaderkreislauf an GnRH-empfindliche Epithelzellen im Hypophysenlappen ab (>Abbildung oben).

GnRH ist auch ein Beispiel für vielfältige Sekretions- und Wirkorte, da es auch im limbischen (Amygdala und Hippokampus) und olfaktorischen System, in Kleinhirn und Rückenmark vorkommt. Wahrscheinlich ist es dort in Funktionen wie motorische Kontrolle und Sexualverhalten involviert.


>Abbildung: Strategie der Wirkung neurosekretorischer Zellen
Nach einer Vorlage in Wilkinson / Brown, An Introduction to Neuroendocrinology (2nd ed.), Cambridge University Press 2015


Kisspeptin wird von Neuronen hypothalamischer Kerne exprimiert (nucl. periventricularis, praeopticus, arcuatus ). Es beteiligt sich an der Regulation der GnRH-Neurone, insbesondere ihrer pubertären Umstellung auf den adulten Hormonbetrieb, und es gibt Kisspeptin-Neurone, die spezielle Östrogenrezeptoren (Typ α) exprimieren.

Der führende Ort, an dem Neurohormone gebildet werden, ist der
Hypothalamus. "Nachgeordnet" ist ihm in diesem Zusammenhang die Hirnanhangsdrüse (Hypophyse ). Diese bildet vor allem "trope" (auf etwas gerichtet, gemeint sind periphere Hormondrüsen) Hormone (Tropine), sie steht unter dem steuernden Einfluss des Hypothalamus.
 


Die Interaktion verschiedener Neurone im Rahmen der Steuerung hypothalamischer Neurosekretion kann verschiedene Muster annehmen (>Abbildung):

     Axosomatische synaptische Einflüsse auf hypothalamisch-neurosekretorische Zellen können direkt (z.B. durch Kisspeptin) oder indirekt erfolgen (z.B. wirken auf somatisch-afferente Neurone ihrerseits fördernde (z.B. noradrenerge) und hemmende (z.B. GABAerge) Zellen ein

     Opioiderge hemmende Afferenzen wirken axoaxonal (präsynaptisch) auf hypothalamisch-neurosekretorische Zellen

     Dopaminerge Neuronen sezernieren ihren Transmitter direkt in Pfortadergefäße der eminentia mediana (Hemmung der Prolaktinfreisetzung im Vorderlappen)
 
Neurosekretorische Aktivität findet sich im Körper an mehreren Stellen:

  Magnozelluläre Neurone setzen Vasopressin und Oxytozin frei (Hypophysenhinterlappen)

  Parvozelluläre Neurone setzen Liberine / Inhibine frei (eminentia mediana)

  Postganglionäre sympathische Zellen setzen Adrenalin frei (Nebennierenmark)

  Pinealozyten setzen (auf adrenerge Impulse hin) Melatonin frei (Epiphyse)


<Abbildung: Pulsatile Freisetzung des Wachstumshormons
Nach: Guyton/Hall, Textbook of Medical Physiology, 12th ed.

Die STH-Freisetzung kann durch die aktuelle Situation angeregt werden (intensive körperliche Belastung) und unterliegt einem zirkadianen Rhythmus (hier: Peak um Mitternacht)

Diskontinuierliche Sekretion: Die Freisetzung der Neurohormone erfolgt in aller Regel nicht kontiunuierlich, sondern pulsatil (<Abbildung), wobei die jeweiligen Frequenzen und Amplituden typisch für das Neurohormon, aber gleichzeitig auch von der Situation beeinflusst sind, in der sich der Organismus gerade befindet (Tageszeit, Stoffwechselzustand, Stresslevel u.a.).

Die Interaktionen im hypothalamisch-hypophysären System sind komplex, was aus folgenden Beispielen klar wird:

    Einige hypothalamische Hormone sind multifunktional, d.h. sie richten sich an mehrere "Adressaten" - beispielsweise fördert TRH nicht nur die TSH-, sondern auch Prolaktinausschüttung; GnRH stimuliert sowohl die LH- als auch FSH-Produktion; Somatostatin hemmt nicht nur die GH-, sondern auch die TSH-Sekretion; Dopamin hemmt neben der Freisetzung von Prolaktin auch die von TSH und α-MSH.

     Hypophysenhormone können als Neuromodulatoren auf den Hypothalamus rückwirken. Dazu gibt es verschiedene Wege: Hinterlappenhormone können über retrograden axonalen Transport zum Hypothalamus gelangen; Vorderlappenhormone können das auf dem Blutweg - direkt über lokale Pfortaderäste, oder über den systemischen Kreislauf.

     Nicht alle hypothalamischen Hormone werden in den Pfortaderkreislauf sezerniert; sie können auch an anderen Stellen als Neuromodulatorern wirken und dort Transmitterfreisetzung und Verhalten beeinflussen. So wirkt z.B. im Gehirn freigesetztes GnRH auf das Sexualverhalten.

     Die Freisetzung hypophysärer Hormone steht auch unter dem Einfluss verschiedener Neurotransmitter und Neuropeptide (z.B. GABA, VIP, Enkephaline, Substanz P). Hypophysenzellen verfügen über entsprechende Rezeptoren.
 



Die 0,5-0,8 Gramm schwere Hypophyse liegt auf Nasenhöhe in der sella turcica des Keilbeins. Sie besteht aus der Adenohypophyse (Vorder- und Zwischenlappen), die durch Auswachsen der endodermalen Rachentasche (Rathke'sche Tasche ) entsteht, und der Neurohypophyse:

   
  Der Vorderlappen (HVL) bildet Glandotropine - ACTH, TSH, FSH, LH, Prolaktin und GH - und steuert damit die Hormonfreisetzung peripherer Drüsen (Glukokortikoide, Schilddrüsenhormone, Geschlechtshormone), Ovulation und Spermatogenese, Wachstum und Brustdrüsenentwicklung
 
      Der Zwischenlappen bildet Melanotropine = Melanozyten-stimulierende Hormone (MSH, Intermedine), Peptidhormone, welche auf Melanozyten wirken und die Pigmentierung erhöhen. Man kennt α-MSH (verantwortlich für die Pigmentierung von Haut und Haaren, Wirkung über den Melanokortinrezeptor MC1), β-MSH und γ-MSH (wirken an MC1-, MC3-, MC4- und MC5-Rezeptoren).

Melatotropine und ACTH stammen vom selben Vorläufermolekül - Pro-opiomelanocortin (POMC) - ab (>Abbildung)
. Melaninrezeptoren sind metabotrop, sie regen die Adenylatzyklase an und steigern den cAMP-Spiegel in der Zelle.

D
er MSH-Spiegel steigt in der Schwangerschaft, was - zusammen mit erhöhten Östrogenspiegeln - die erhöhte Pigmentierung (chloasma uterinum) erklärt.
 
     Der Hinterlappen (HHL) entsteht aus dem neuralen Ektoderm. Fasern aus dem nucl. supraopticus und paraventricularis setzen Vasopressin (=ADH) und Oxytozin frei (Abbildung). Dazu müssen diese Kerne im Rahmen entsprechender Regelungsvorgänge angeregt werden, z.B. durch Blutdruckabfall oder Wassermangel (ADH) oder Saugreiz an der Brustwarze (Oxytozin).


<Abbildung: Hypothalamisch-hypophysäres System
Nach einer Vorlage in Melmed S, Polonsky K., Larsen PR, Kronenberg HM (eds.): Williams Textbook of Endocrinology, Saunders


Die Freisetzung troper Hormone ist in Regelkreise eingebunden, erfolgt großteils pulsatil (<Abbildung) und abhängig von biologischen Rhythmen. Die pulsatile Freisetzung gewährleistet Wirksamkeit: Kontinuierliche Ausschüttung würde durch Rezeptor-Endozytose (Herunterregulierung) die Zielzellen refraktär gegenüber dem Hormon machen.

Tatsächlich ist hier die hormonelle Übertragung "frequenzmoduliert", d.h. die Frequenz der Freisetzungen im "Sender"-Gewebe ist auf die Dauer der Refrakterität an den "Empfänger"-Zellen abgestimmt.
  Bei Hypophyseninsuffizienz (z.B. Sheehan-Syndrom: Defekt des mütterlichen Hypophysenvorderlappens infolge postpartaler Perfusionsminderung) werden trope Hormone diskontinuierlich infundiert (was ja die Hypophyse physiologischerweise tut), da sie sonst ihre Wirksamkeit verlieren (Rezeptor-downregulation).


  Hypothalamuskerne s. auch dort



 
   Hypophysenvorderlappen



hGH ACTH TSH Prolaktin Gonadotropine

"Vorderlappenhormone" werden in der Adenohypophyse gebildet und üben die im Folgenden detailliert beschriebenen Funktionen aus. Ihre Produktion wird allesamt durch regulierende Hormone des Hypothalamus beeinflusst; sowohl Hypothalamus als auch Hypophyse unterliegen weiters rückkoppelnden Wirkungen peripherer Hormone.

Vorderlappenhormone entstehen auch in diversen Hirnregionen und üben hier neuromodulatorische und verhaltensbeeinflussende Wirkungen aus. Erkenntnisse auf diesem Gebiet wurden vor allem aus Tierversuchen gewonnen, für die Physiologie des Menschen relevante Aspekte werden intensiv erforscht.
 
 
>Abbildung: Signalstoffe zur Interaktion zwischen endokrinem, Immun- und Nervensystem

Zwischen Immun- und Zentralnervensystem wirken Interleukine 1, 2 und 6, Interferone, TNF-α, β-Endorphine; Somatostatin, GH, ACTH, Prolaktin, VIP, Substanz P wirken auf das Immunsystem

Zwischen Immun- und endokrinem System wirken ACTH,
β-Endorphine; auf das endokrine System wirken Interleukine 1 und 6, Interferone, TNF-α

Zwischen endokrinem und Zentralnervensystem wirken CRH, ACTH, β-Endorphine

Weiters wirken Vorderlappenhormone auf das Abwehrsystem ein (Immunzellen haben Rezeptoren für GH, ACTH, Prolaktin u.a.), und Zytokine aus dem Immunsystem wirken ihrerseits auf die hypothalamische Steuerung der Sekretion von Vorderlappenhormonen ein (>Abbildung). Daraus ergibt sich ein komplexes Feedback-System zwischen hormoneller und immunologischer Kontrolle.



     Wachstumshormon (human growth hormone hGH, somatotropes Hormon STH): Es regt das Wachstum und die Produktion von IGF-1 in der Leber an, und beeinflusst den Stoffwechsel (fördert die Proteinsynthese sowie die Glukosefreisetzung aus der Leber).
  
  Wachstumshormon (hGH, Somatotropes Hormon)
Freisetzung pulsatil (dazwischen ≈3-stündige Pausen), am stärksten um Mitternacht, niedrigste Werte morgens (Standard-Abnahmezeit)
Serumwerte zwischen den Pulsen <5 µg/l, während der Pulse 10-45 µg/l
Basale Serumspiegel: Vor der Pubertät 1-10 µg/l, dann 0,3-4 µg/l
Stimulation durch körperliche Belastung, hormonell (Somatoliberin, Insulin u.a.)

Adoleszente produzieren ≈700 µg/d, Erwachsene ≈400 µg/d

Biologische Halbwertszeit 10-60 min

GH-Wirkung verlängert durch die Halbwertszeit der (an IGF-Bindungsprotein gebundenen) Somatomedine, welche mehrere Stunden beträgt

Näheres s. dort




     ACTH (adrenokortikotropes Hormon) regt die Nebennierenrinde zur Hormonbildung an, insbesondere die von Kortisol.
 
     Kortikotropin / ACTH (Blutserum)
6-10 Uhr: 10-60 ng/l (2,2-13,2 pM/l) -- 20-22 Uhr: 6-30 ng/l (1,3-6,6 pM/l)
Neugeborene ≈10-16 mM/l, 8. Lebenstag bis 5 Lebensjahr 3,5-4,9 pM/l etc.
Biologische Halbwertszeit 3-7 min
(Wirkung freigesetzten ACTHs dauert ≈90 min an)


Näheres/ Referenzwerte s. dort

 

 
<Abbildung: TRH steuert die Schilddrüsenfunktion
Nach einer Vorlage in Melmed S, Polonsky K., Larsen PR, Kronenberg HM (eds.): Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., Saunders, 2011

Tanyzyten sind ependymale Gliazellen am Boden der eminentia mediana. Sie beeinflussen u.a. die Dejodierung von T4 zu T3 und TRH-Freisetzung. Sie regeln auch die Freisetzung von tropen Hormonen in den hypothalamisch-hypophysären Pfortaderkreislauf, indem sie sich von dem Raum zwischen hypothalamischen Neuritenendigungen und Kapillaren zurückziehen (dieser Vorgang ist in Kooperation mit Astrozyten über mehrere Faktoren reguliert)

TRH-Neurone im Hypothalamus stehen unter dem Einfluss sowohl anderer hypothalamischer Zellen als auch von Signalen aus der Peripherie (Temperatur, Energieaufnahme, T3/T4-Spiegel)

AgRP, Agouti-related peptide, aus NPY- (
Neuropeptid Y) produzierenden Nervenzellen    POMCPro-opiomelanocortin    CART, Cocaine and amphetamine related transcript    alle im nucleus arcuatus, s. dort

     TSH (Thyreotropin, Thyreoidea-stimulierendes Hormon) regt die Freisetzung von Hormonen in der Schilddrüse an. Es steht unter dem Einfluss von TRH und Somatostatin (<Abbildung).
 
   Näheres
s. dort



     Prolaktin (PRL) aus laktotropen (=mammotropen) Vorderlappenzellen bewirkt die Bildung der Milch in den Brustdrüsen (postpartale Laktation). Sei Wirkungsspektrum ist aber viel breiter: Es beeinflusst auch Wachstum, Osmoregulation, Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel, moduliert immunologische Prozesse und interagiert mit andere Hormonen (Östradiol, Progesteron, Oxytozin). Hohe Prolaktinspiegel hemmen die Ovulation (Stillperiode!).

Die Regulation erfolgt vor allem über folgende Faktoren:
 
     Dopamin
hemmt die Prolaktifreisetzung. Dopaminproduzierende Zellen werden ihrerseits durch andere Transmitter, wie Noradrenalin und Serotonin gehemmt. Werden diese Zellen aktiv, steigt damit die Prolaktinfreisetzung (Disinhibition).
 
     TRH regt die Sekretion von Prolaktin an. Reduzierte Schilddrüsenhormonspiegel (wie bei primärer Hypothyreose) erhöhen die TRH-Produktion (negative Rückkopplung) und damit auch die Prolaktinbildung.

Die Sekretion des Prolaktins erfolgt pulsatil - alle ≈90 Minuten, vor allem im Schlaf, mit höheren Amplituden bei Frauen. Stress (körperlich und seelisch) steigert die Prolaktinfreisetzung, was Angstgefühle mindert und die hypothalamisch-hypophysäre Achse hemmt; wahrscheinlich hat das bei Schwangeren und Laktierenden beruhigende Effekte.

Prolaktin
Serumspiegel (Maximalwerte frühmorgens)
Männer 4-19 µg/l, Frauen 5-26 µg/l

Tägliche Sekretionsrate ≈400 µg
Biologische Halbwertszeit 15-60 min


 

>Abbildung: Hypothalamisch-hypophysär-gonadale Achse
Nach Pinilla L, Aguilar E, Dieguez C, Millar RP, Tena-Sempere M, Kisspeptins and Reproduction: Physiological Roles and Regulatory Mechanisms. Physiol Rev 2012; 92: 1235-316

Hypothalamische GnRH-Zellen (blau) stehen unter dem Einfluss anregender (grün) und hemmender Neurotransmitter (rot). Feedback (+ anregend, - hemmend) erfolgt über Östradiol (E2) und Progesteron (P), Testosteron (T), weiters über Leptin aus Fettzellen sowie weitere metabolische Hormone

Glu, Glutamat    GABA, γ-AminoButtersäure    EOP, endogene opioide Peptide    NA, Noradrenalin    NKB, Neurokinin-B    Dyn, Dynorphin    RFRP, RF-related peptides (RF steht für Arg-Phe)
     Gonadotropine (gonadotrope Hormone) steuern die hormonelle Aktivität von Ovarien und Hoden. Ihre Freisetzung wird gemeinsam durch Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH, LHRH) angeregt (>Abbildung).

Gonadotropine sind das
follikelstimulierende (FSH) und das luteinisierende Hormon (LH; beim Mann ICSH = interstitial cell stimulating hormone). Gonadotropinwirkung hat ferner das hCG, das aber nicht aus dem Hypothalamus, sondern der Plazenta stammt.
 

Beim Mann regt LH die Testosteronbildung in den Leydig'schen Zwischenzellen des Hodens an, FSH das Wachstum der Hodenkanälchen sowie (in den Sertoli-Zellen) die Synthese von androgenbindendem Protein (dieses fördert die Testosteronanreicherung im Hoden, die für die Samenbildung essentiell ist). Beide Hormone sind für die Entwicklung der Spermatozoen wichtig.

Bei der Frau stimuliert LH die Östrogensynthese (Follikelphase), die Ovulation, sowie Progesteronbildung (Lutelaphase) im Ovar. FSH regt die Entwicklung der Follikel an.

Die negative Rückkopplung auf Hypothalamus und Hypophyse erfolgt bei Frauen über Östradiol und Progesteron, bei Männern über Testosteron, Dihydrotestosteron und (nur auf den HVL) Inhibin.


Stetig (nichtpulsatil) ins Blut freigesetztes GnRH bewirkt nach kurzer Anregung auf die FSH/LH-Ausschüttung eine Refrakterität (Rezeptor-Downregulation) mit reduzierter Gonadotropin- und damit Sexualhormonproduktion. Das gilt auch für GnRH-Analoga; diese können als Depot-Präparat Östrogenmangel bewirken, was z.B. zur Behandlung von Mammakarzinomen genutzt wird.





Kerne des Hypothalamus, Funktionen, Hormonbildungsorte (vgl. dort)
Nach: Brown RE, An Introduction to Neuroendocrinology. Cambridge University Press 1994

Funktionen hypothalamischer Kerne
(modifiziert nach Wilkinson / Brown, An Introduction to Neuroendocrinology, 2nd ed, Cambridge University Press 2015)
Präoptisches Areal (POA) und vorderer Hypothalamus (ah)
Temperaturregulation
Sexualverhalten, mütterliches Verhalten
Nucl. suprachiasmaticus (SCh)
Steuerung von Glukokortikoiden, Melatonin, u.a.
Schlaf-Wach- und andere zirkadiane Rhythmen
Periventrikulärer Kern (PVa)
Somatostatin-Synthese
Nucl. supraopticus (SON)
Synthese von Vasopressin, Oxytozin und Neurotensinen (magnozelluläre Neuronen); Flüssigkeitsbalance, Stillen
Nucl. paraventricularis (PVN)
Synthese von Vasopressin, Oxytozin (magnozelluläre Neuronen), CRH, TRH (parvozelluläre Neuronen); Sympathische Kontrolle von Herz, Blutdruck
Lateraler Hypothalamus (lh)
Bildung von Orexin; Schlaf-Wach-Zyklus, Energiebalance, Nahrungsaufnahme (orexigene / anorexigene Faktoren)
Nucl. dorsomedialis (DMN)
Regulation zirkadianer Rhythmen; Ess- und Trinkverhalten; Kreislaufantwort auf Stress; Aggressionskontrolle
Nucl. ventromedialis (VMN)
Kontrolle des Verdauungssystems via Cholezystokinin; Glukorezeptor, Energie- und Nahrungsaufnahme-bilanz; Sexualverhalten; Kreislauffunktionen
Posteriorer Hypothalamus (PH)
Temperaturregulation; Kontrolle des Sympathikus / viszeraler Funktionen
Schlaf, Weckreaktionen, Angst
Nucleus arcuatus (ARC) und eminentia mediana
Synthese von GnRH und GHRH, Dopamin, ß-Endorphin, α-MSH: Kontrolle des Körpergewichts (NPY-Neurone); Kisspeptine → Reproduktionssystem




   Hypophysenhinterlappen

Vasopressin und Oxytozin nennt man "Hinterlappenhormone", weil sie hier gespeichert und auf Bedarf hin ins Blut abgegeben werden. Es sind Peptidhormone (9 Aminosäuren) mit geringer biologischer Halbwertszeit (wenige Minuten). Sie werden von großzelligen hypothalamischen Neuronen synthetisiert, die im nucl. supraopticus und nucl. paraventricularis liegen (Oxytozin und Vasopressin sezernierende Zellen sind distinkt und kommen jeweils in beiden Kernen vor). Die Hormone wandern nach ihrer Bildung vom Zellsoma über die Neurite in den Hinterlappen; freigesetzt werden sie in das Versorgungsgebiet der unteren Hypophysenarterie.

Die Freisetzung der Hinterlappenhormone wird durch zahlreiche Faktoren beeinflusst - einige, wie Noradrenalin (je nach Rezeptoren) oder NO, können sowohl hemmend als auch anregend wirken:

  Sie wird stimuliert durch Glutamat, Azetylcholin, Dopamin, Noradrenalin (insbesondere Oxytozinausschüttung unter der Geburt), ATP, CCK

  Sie wird gehemmt durch GABA, Glyzin, Dopamin, Somatostatin, Endocannabinoide (insbesondere Oxytozinausschüttung unter der Geburt)




  Vasopressin

Vasopressin (AVP - Arginin-Vasopressin, Adiuretin, ADH - antidiuretisches Hormon) ist das "Wassersparhormon". Unter seiner Wirkung erfolgt im distalen Nephronsystem die Rückresorption von etwa 20 Liter glomerulär filtrierten Wassers pro Tag. Ohne diese Wirkung geht vermehrt Wasser mit dem Harn verloren (Diabetes insipidus
in Vollausprägung: stündlich ≈1 Liter).



Vasopressin fördert die Expression des Na+/K
+/2Cl--Kotransporters in Zellen des dicken aufsteigenden Schenkels der Henle'schen Schleife sowie die Einlagerung von Aquaporinen in spät-distale Tubuli, wodurch einerseits die Salzresorption und damit die Aufrechterhaltung des osmotischen Gradienten im Nierenmark (als treibende Kraft), andererseits die Rückresorption von Wasser aus den Tubuli gefördert wird.

Vasopressin ist damit ein entscheidender Faktor für die Regulation von Osmolarität, Volumen- und Kreislauffunktion. Darüber hinaus wirkt es auch extrarenal - vor allem direkt vasokonstriktorisch und damit blutdrucksteigernd.

Vasopressin steigert die zelluläre Magnesium-Verfügbarkeit. Im Knochen stimuliert es die Proliferation von Osteoblasten und Knorpelzellen in den Wachstumsfugen, und
fördert so den Knochenaufbau.

Außerdem wirkt Vasopressin auf komplexe Hirnfunktionen ein: Es beeinflusst Aggressivität (positive Korrelation zwischen Vasopressinspiegel im Liquor und feindseligem Verhalten gegenüber Mitmenschen), Lernen und Gedächtnis (positive Korrelation).

   Vasopressin wird in Form des Prähormons im Hypothalamus gebildet und durch axonalen Transport in den Hypophysenhinterlappen befördert. Dabei wird das Prähormon durch Enzyme, die sich in den Transportvesikeln befinden, zu Vasopressin und Begleitpeptiden gespalten, u.a.
Neurophysin II, das als Transportprotein dient.


>Abbildung: Osmoregulatorischer Vasopressin-Regelkreis

Die Bezeichnung ADH = Antidiuretisches Hormon (Adiuretin) deutet auf den "wassersparenden" Effekt des Hormons hin

  Auslösende Reize.

   
  Vasopressin wird bei Anstieg der osmotischen Konzentration der Körperflüssigkeiten (Rezeptoren im Bereich des nucl. supraopticus des Hypothalamus) oder Volumenmangel bzw. Blutdruckabfall (Rezeptoren im Kreislauf: Pulmonalvenen, linker Vorhof, Karotissinus, Aortenbogen) freigesetzt und verringert über V2-Rezeptoren (s. unten) die Wasserausscheidung in der Niere (daher “antidiuretisches Hormon”).

      Die Vasopressinausschüttung wird durch Signale von kardiovaskulären Barorezeptoren gehemmt (tonische Inhibition). Blutdruckabfall fördert daher die Vasopressinsekretion (Disinhibition), und umgekehrt. In höherer Konzentration wirkt Vasopressin über V1-Rezeptoren vasokonstriktorisch und blutdrucksteigernd (daher “Vaso-pressin”). Volumenmangel dominiert den Gesamteffekt, sodass u.a. auch bei hypotoner Dehydratation Vasopressin vermehrt ausgeschüttet wird (obwohl die Osmolalität erniedrigt ist).

      Vasopressin wird bei Belastunssituationen (Stress, Trauma, Schmerz, intensive olfaktorische, visuelle, auditive Reize) in die Blutbahn freigesetzt - es wirkt volumensparend (Kreislauf!) und in höherer Konzentration gefäßverengend (Blutdruck!). Vasopressin ist Teil einer "Alarmachse", zusammen mit "klassischen Stresshormonen" (Adrenalin, Kortisol).

      Bei intensiver orthostatischer Belastung und insbesondere präsynkopal (bei drohendem orthostatischem Kollaps) sowie bei Auftreten von Übelkeit oder Schmerz steigen Ausschüttung und Plasmaspiegel des Vasopressins besonders stark und rasch an - bis weit über das Zehnfache des Kontrollwertes. Aufgrund der geringen Halbwertszeit (≈2-5 Minuten, Abbau vor allem in Leber und Niere) nimmt der AVP-Plasmaspiegel nach einem solchen Ereignis auch rasch wieder ab.

      Einige Wirkstoffe - wie Nikotin, Barbiturate, Opiate - fördern die Vasopressinausschüttung ins Blut.

  Gehemmt wird die Vasopressinfreisetzung durch Atriopeptin und Alkohol.

 

<Abbildung: Vasopressinrezeptoren und ihre Kreislaufwirkungen
Nach einer Vorlage bei cvpharmacology.com

V1-Rezeptoren kontrahieren Blutgefäße    V2-Rezeptoren fördern die tubuläre Rückresorption von Wasser

Vasopressin (ADH) wirkt auf verschiedene Rezeptoren (<Abbildung):

       V1 (V1A, V1B)-Rezeptoren funktionieren über PLC und IP3.

V1A-Rezeptoren finden sich an Blutgefäßen (vor allem im Splanchnikusbereich), Uterus-, Nerven- und Leberzellen, Blutplättchen;

V1B (V3)-Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen (kortikotrope Zellen).

Ihre physiologischen Funktionen (lokale Durchblutung, Trinkverhalten etc) sind im Einzelnen noch Gegenstand der Forschung.

       V2-Rezeptoren sind Adenylatzyklase-gekoppelr (cAMP). Sie finden sich in den Sammelrohre der Niere, wo sie die Einlagerung von Aquaporinen ("Wasserspareffekt") sowie des Harnstofftransporters in die Tubuluszellen-Außenmembran fördern.
 
Auf diese Weise wirkt Vasopressin einerseits wassersparend (H2O-Rückresorption im distalen Tubulus- und Sammelrohrsystem der Niere), andererseits blutdrucksteigernd (Vasokonstriktion). Das ergibt über den positiven Einfluss auf extrazelluläres und Blutvolumen insgesamt eine kreislaufstabilisierende Wirkung (Blutdruckerhöhung).

In hohen Konzentrationen steigert Vasopressin die Konzentration des von Willebrand-Faktors (Freisetzung aus Endothelzellen?) sowie des Faktors VIII, was die die Gerinnungsbereitschaft des Blutes erhöht.

 

  Vasopressin (ADH, Adiuretin)
Plasma > Serum
0,5-5 pM/l (1 pM = 0,4 mU = 1,1 ng)
Abhängig von Plasma-Osmolalität: Bei ≤280 mOsm/l unter 1,4 pM/l, über 280 mOsm/l bis 5 pM/l
Alkohol-, Koffein-, Nikotinabstinenz für 48 Stunden vor der Abnahme
Blutabnahme im Liegen und in entspannter Situation
Bei aufrechter Körperlage und/oder Stresseinwirkung höhere Werte
Bei kardiovaskulären Reizen und insbesondere präkollaptisch steigen die Werte stark an (um ≈1 Zehnerpotenz)


  Vor allem hepatische und renale Peptidasen bauen das Hormon rasch ab (Halbwertszeit ≈10 Minuten).



  Oxytozin

Das Nonapeptid Oxytozin ist neuerdings als "Kuschelhormon" bekannt geworden. Viel länger bekannt ist seine wehen- und laktationsfördernde Wirkung.
  Oxytozin wird im Hypothalamus gebildet und
durch axonalen Transport in den Hypophysenhinterlappen befördert. Dabei ist es an ein Transportprotein - Neurophysin I - gebunden; in den Vesikeln wird es dann vom Transporter enzymatisch entkoppelt.

Auslösende Reize. Oxytozinproduzierende magnozelluläre Neurone im nucl. supraopticus und nucl. paraventricularis werden vom nucl. arcuatus, der lamina terminalis und dem nucl. tractus solitarii angeregt; sie setzen
im Rahmen neurohumoraler Reflexe Oxytozin in die Blutbahn frei. Beim Geburtsvorgang löst Dehnung des Geburtskanals (Uterus, Vagina; Ferguson-Reflex ) Oxytozinfreisetzung aus, was die Wehentätigkeit unterstützt. Auch der Koitus führt zu Oxytozinausschüttung, ferner Reize, welche eine Vasopressinsekretion fördern.

Parvozelluläre oxytozinerge Neurone im nucl. paraventricularis projizieren in das limbische System.


<Abbildung: Oxytozinrezeptor
Nach Zingg HH, Laporte SA. The oxytocin receptor. Trends Endocrinol Metab 2003; 14: 222-7


Oxytozinrezeptoren sind Gq-gekoppelte (heptahelikale) Membranproteine (<Abbildung), die von Uterus- und (gegen Ende der Schwangerschaft) Brustdrüsenzellen gebildet werden; die Hormonwirkung korreliert mit der Rezeptorexpression (diese ist gegen Ende der Gravidität am höchsten).

Oxytozin bewirkt Uteruskontraktion und Milchsekretion (myoepitheliale Zellen in der Brustdrüse). Außerdem begünstigt Oxytozin die Bewegung der Spermatozoen im Genitaltrakt. Die Oxytozinwirkung wird durch Östrogene gefördert und durch Progesteron herabgesetzt.

Im Gehirn finden sich Oxytozinrezeptoren besonders im limbischen System und im Hirnstamm. Hier bewirkt Oxytozin Verhaltesnweisen wie gesteigerte Empathie, erhöhtes Vertrauen, Partnerbindung, Kontaktfreudigkeit, Wohlgefühl, Angstreduktion, romantische Empfindungen, sexuelles Interesse, auch elterliches Verhalten. Oxytozin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, es wird im Gehirn freigesetzt - vorwiegend im limbischen System.

Neue Befunde legen weiters eine schmerzhemmende Wirkung des Oxytozins nahe; die Wirkung wird über einen modifizierenden Einfluss auf die GABA-erge Hemmung der Schmerzübertragung im Hinterhorn des Rückenmarks erklärt.

Auch die Wundheilung scheint durch Oxytozin (über geänderte Zytokinausschüttung) beschleunigt zu werden.
   Abbau und Ausscheidung erfolgen, ähnlich wie bei Vasopressin, über Leber und Nieren
. Zusätzlich bilden Plazenta und vermutlich Uterus eine Peptidase (Oxytozinase), die bei Schwangeren Oxytozin inaktiviert. Die biologische Halbwertszeit des Oxytozins beträgt nur wenige Minuten.

  Oxytozin
Ruhewerte im Serum ≈10-20 pM/l
Bei spezieller Stimulation (Stillen, soziale Interaktion u.ä.) Werte bis zu mehreren hundert pM (pulsatile Ausschüttung)

Biologische Halbwertszeit 1-5 min (niedrige Werte bei Schwangeren und Stillenden)




Die GnRH-Sekretion erfolgt wie bei anderen Hormonen des hypothalamisch-hypophysären Systems stoßweise. Diese pulsatile Freisetzung kann bei sehr geringer Fettmasse (Übertraining, z.B. Marathonläufer, oder Anorexie) aufgrund des Einflusses ungewöhnlich geringer Speicherkapazität auf die hormonellen Regelkreise gestört sein; die Gonadotropinwirkung nimmt ab (hypogonadotrope Ovarialinsuffizienz), betroffene Frauen entwickeln eine (sekundäre) Amenorrhoe . Reduktion der Trainingsintensität bzw. Normalisierung des Körpergewichts stellt die pulsatile GnRH-Freisetzung üblicherweise wieder her; die Zyklusstörungen verschwinden.

Eingriff in die Regelkreise: Die Verabreichung von GnRH-Analoga als Depotpräparat führt kurzfristig über Anregung der gonadotropinproduzierenden Zellen im Hypophysenvorderlappen zu einer Erhöhung ("flare up-Effekt"), danach aber infolge der auftretenden Refrakterität (Downregulation der Rezeptoren) zu verminderter
FSH- und LH-Ausschüttung. Die Östrogensynthese im Ovar wird so supprimiert, was man sich z.B. für die Therapie eines Mamma-Ca zunutze machen kann.
Vasopressin-Rezeptoragonisten können zur Behandlung eines diabetes insipidus eingesetzt werden, soferne der V2-Rezeptor wirksam ist (Unterstützung der Wasserdiffusion ins Nierenmark). Hochdosiert verwendet man Vasopressinagonisten auch zur Behandlung von Blutungen im Ösophagus (Varizen: Anregung von vasokonstriktorisch wirksamen V1-Rezeptoren).


Eine Reise durch die Physiologie


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