Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Spezielle Endokrinologie

  Funktionelle Organisation des hypothalamisch-hypophysären Systems
© H. Hinghofer-Szalkay
Adenohypophyse: αδένας = Drüse
Amenorrhoe: ἀ(v) = Verneinung, μήν = Monat, ῥοή = Fließen
Ferguson-Reflex: Nach James K.W. Ferguson (Toronto)
Diabetes insipidus: διαβαίνειν = durchlaufen, in-sipidus = ohne Geschmack
Glandotropine: glans = Drüse, Tropin = steuerndes Hormon (s. unten)
Herring-Körperchen: Percy Herring
Hypo-physe: ὑπό-φυσις = das unten anhängende Gewächs (φυσι
ς = Anlage, Gestalt etc)
Hypothalamus: ὑπό = unter, θάλαμος = Kammer
Kisspeptin: Die Entdecker hatten ihr Labor in Hershey (Pennsylvania), Sitz der berühmten Schokoladefabrik, die auch die "Hershey's Kisses" erzeugt
nucleus arcuatus: arcuatus = gebogen
Rathke'sche Tasche: Martin Rathke
Sheehan-Syndrom: Nach Harold L. Sheehan (Glasgow)
Tanyzyten: τανυ = spitz (Zellform)
-trop(in): τρόπ
ος = Wendung (trop- = auf etwas gerichtet sein) -- nicht zu verwechseln mit "troph": Von  τροφή = Ernährung (in den meisten englischsprachigen Büchern falsch geschrieben: z.B. "gonadotrophin" statt gonadotropin)


Im Hypothalamus trifft Information über den inneren (Kreislauf, Atmung, Temperatur, Hydrierung, Salzgehalt, Hormonspiegel...) und äußeren Zustand des Organismus (Sinnesinformationen, Tageszeit, Belastung, Bedrohung, sexuelle Anreize, Ressourcen etc) zusammen. Er antwortet auf diese Reizmuster mit entsprechender Neurosekretion:
 
 -- Parvozelluläre
Neurone sezernieren in der eminentia mediana Liberine und Inhibine und steuern damit über Zellen des
Hypophysenvorderlappens die meisten peripheren Hormonsysteme,
 
 -- magnozelluläre Neurone produzieren Vasopressin und Oxytozin (Speicherung im Hypophysenhinterlappen) und beeinflussen u.a. Blutdruck, Wasserhaushalt, Geburts- und Stillvorgang.

Die Adenohypophyse wird einerseits vom Hypothalamus beeinflusst, andererseits durch periphere Signale (Hormonkonzentrationen). Der rückwärtige Teil (Zwischenlappen) bildet Melanotropine. Der Hinterlappen (Neurohypophyse) unterliegt der neuronalen Aktivität des hypothalamischen nucl. supraopticus und paraventricularis.

Das hypothalamisch-hypophysäre System setzt seine Hormone zum Großteil diskontinuierlich (pulsatil) frei. Die Empfindlichkeit der Zielzellen bleibt dadurch erhalten; konstante Hormonkonzentrationen führen zu receptor downregulation und heben die Hormonwirkung auf (Refrakterität). Die Information an die Peripherie ist auf diese Weise nicht nur chemisch (Molekülstruktur), sondern auch frequenzmoduliert (Zeitprofil).


Neurotransmitter und Neuropeptide  Faktoren der Hormonproduktion Hypophysenvorder-, Zwischen-, Hinterlappen   Vorderlappenhormone Hypothalamische Kerne   Hypophysenhinterlappen

Core messages
  
Hypothalamische Kerne verarbeiten Signale aus übergeordneten Zentren und aus der Peripherie, und steuern  Körperfunktionen neuroendokrin
 
Der Hypothalamus hat zahlreiche endokrine und nichtendokrine Funktionen (Kreislaufregulation, Einstellung des Energiegleichgewichts, Kontrolle der Fortpflanzungsfunktionen, Hunger und Durst, Antwort auf Stress ..) und erhält Informationszuflüsse von allen bedeutenden Zonen des Zentralnervensystems (und allen Sinnesorganen). Er beantwortet entsprechende Reizmuster u.a. durch Sekretion von Neurotransmittern und Neurohormonen.


>Abbildung: Hypothalamisch-hypophysäres System
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Hypophysenvorderlappen: Parvozelluläre (kleinzellige) Neuronen im Hypothalamus sezernieren anregende (releasing) und hemmende (inhibiting) Faktoren in ein Geflecht von Blutkapillaren (primärer Plexus des Pfortadersystems), welches das Infundibulum umgibt. Die Zellkörper dieser Neuronen liegen in Kernen, welche den dritten Ventrikel umgeben.
 
Die Kapillaren des Blutplexus liegen außerhalb der Blut-Hirn-Schranke und geben das (mit Releasing- bzw. Inhibiting-Faktoren angereicherte) Blut über Pfortaderäste an den Vorderlappen weiter. Hier verzweigen sich die Gefäße zum sekundären Kapillarplexus, der die Hormone an trope (GH-, TSH-, ACTH-, LH-, FSH-, Prolaktin-produzierende) Zellen weitergibt.
 
Der nucl. paraventricularis produziert TRH, CRH und Somatostatin, der nucl. arcuatus GHRH, GnRH und Dopamin.
 
Hypophysenhinterlappen: Magnozelluläre (großzellige) Neuronen im Hypothalamus (nucleus supraopticus und paraventricularis) produzieren Vasopressin und Oxytozin. Diese Hormone wandern durch die Axone der Neuriten (tractus hypothalamo-hypophysialis) bis zum Hinterlappen, werden hier freigesetzt und vom Kapillargeflecht aufgenommen

Neurohormone werden von neurosekretorischen Zellen produziert (>Abbildung) - modifizierten Neuronen, welche auf neuronale, u.a. reflexbedingte Reize hin (gelegentlich nach zwischenzeitlicher intrazellulärer Speicherung) "ihre" Signalsubstanz an den Extrazellulärraum abgeben, hier entweder parakrin wirken oder mit der Blutbahn weitergetragen werden (dadurch werden sie definitionsgemäß zu "Hormonen"). Neurohormone sind GnRH, CRH, TRH und Somatostatin ( s. dort), sowie Vasopressin und Oxytozin.

Neuropeptide unterscheiden sich funktionell in mehrfacher Hinsicht von klassischen Neurotransmittern, zum Beispiel in Hinblick auf

    Entladungscharakteristik: Die präsynaptischen Entladungsfrequenzen liegen höher als die zur Freisetzung von Transmittern (impulse trains). So kann an derselben Synapse
 
  
  durch niedrigfrequente Entladung aus kleinen Vesikeln ein exzitatorischer Transmitter,
 
     durch hochfrequente hingegen aus großen Vesikeln ein inhibitorisches Neuropeptid freigesetzt werden;

die präsynaptische Entladungscharakteristik entscheidet dann über die Art des postsynaptischen Effekts (De- oder Hyperpolarisierung).
 
Spezielle Speichervesikel (Large dense core vesicles, LDCV) geben Neuropeptide frei (im Vergleich zu Neurotransmittern geringe Mengen)

     Synaptische Charakteristika: Die Moleküle sind groß, ihre Konzentration im synaptischen Spalt geringer als bei Neurotransmittern; als komplexe Moleküle übermitteln sie eine höhere Informationsdichte, die Selektivität ist größer; ihre Rezeptoren finden sich postsynaptisch auch außerhalb der Synapse, die Bindungsaffinität ist höher

  
  Diffusionsstrecken: Neurotransmitter diffundieren nach ihrer Freisetzung höchstens ~50 µm weit, bevor sie einerseits wiederaufgenommen, andererseits abgebaut werden. Neuropeptide hingegen können über Strecken von mehr als 1000 µm diffundieren; sie haben eine entsprechend längere Verweildauer im Extrazellulärraum. Der Neurotransmitter wird nicht gleich wiederaufgenommen, sondern bleibt relativ lange bioaktiv.
 
Faktoren der Hormonproduktion
  
Neurosekretorische Zellen haben bestimmte elektrophysiologische Eigenschaften - je nach Zellart. Ihre Entladungsmuster (Aktionspotentiale) korrelieren mit ihrer Freisetzung von Neurohormonen (<Abbildung).


<Abbildung: LH-Spiegel im Blut als Funktion elektrischer Entladungsmuster hypothalamischer Zellen
Nach Okamura et al 2010 (Vorlage in Wilkinson / Brown, An Introduction to Neuroendocrinology, 2nd ed. Cambridge University Press 2015)

Ableitungen von Zellgruppen im nucl. arcuatus und der eminentia mediana einer wachen Ziege (Anästhetika verändern neurosekretorische Verhaltensmuster)


Afferenzen: Auf die neurosekretorischen Zellen des Hypothalamus wirken ihrerseits verschiedene Neurotransmitter ein: Glutamat, GABA, Kisspeptin , Opioide, Dopamin, Noradrenalin, Serotonin.

Neuronale Eingänge erhalten die neurosekretorischen Zellen von Sinnesrezeptoren:
 

  Exterozeptoren: Fühlen, Temperatur, Schmerz, Sehen, Hören, Riechen, Schmecken

  Enterozeptoren: Volumen-, Baro-, Chemo-, Osmo-, Glukorezeptoren)

Einige dieser Eingänge stehen unter direktem Einfluss von Stress, andere stehen mit zirkadianen Rhythmen in Zusammenhang (Schlaf-Wach-Regulation), wieder andere mit Fortpflanzung und Stillen (Rezeptoren in Brustwarze, Zervix, Uterus).
 
Regulierende Einflüsse: Ein typisches Beispiel ist GnRH, das
Gonadotropin-Releasing Hormon: Nicht nur wird die Hormonproduktion der GnRH-Neurone von Östrogenen inhibiert, sie steht auch unter dem Einfluss zahlreicher neuronaler Eingänge. Diese geben ihren Signalstoff über einen kurzen Pfortaderkreislauf an GnRH-empfindliche Epithelzellen im Hypophysenlappen ab (>Abbildung oben).

GnRH ist auch ein Beispiel für vielfältige Sekretions- und Wirkorte, da es auch im limbischen (Amygdala und Hippokampus) und olfaktorischen System, in Kleinhirn und Rückenmark vorkommt. Wahrscheinlich ist es dort in Funktionen wie motorische Kontrolle und Sexualverhalten involviert.
 

>Abbildung: Wirkungskaskade neurosekretorischer Zellen
Nach einer Vorlage in Wilkinson / Brown, An Introduction to Neuroendocrinology (2nd ed.), Cambridge University Press 2015

Durch Vernetzung regulatorischer und neurosekretorischer Zellen eröffnen sich verschiedene Zugriffsmöglichkeiten
 
+ = exzitatorische, - = inhibitorische Transmitterwirkung


Kisspeptin wird von Neuronen hypothalamischer Kerne exprimiert (nucl. periventricularis, praeopticus, arcuatus ). Es beteiligt sich an der Regulation der GnRH-Neurone, insbesondere ihrer pubertären Umstellung auf den adulten Hormonbetrieb, und es gibt Kisspeptin-Neurone, die spezielle Östrogenrezeptoren (Typ α) exprimieren.

Der führende Ort, an dem Neurohormone gebildet werden, ist der
Hypothalamus. "Nachgeordnet" ist ihm in diesem Zusammenhang die Hirnanhangsdrüse (Hypophyse ). Diese bildet vor allem "trope" (auf etwas gerichtet, gemeint sind periphere Hormondrüsen) Hormone (Tropine), sie steht unter dem steuernden Einfluss des Hypothalamus.
 


Die Interaktion verschiedener Neurone im Rahmen der Steuerung hypothalamischer Neurosekretion kann verschiedene Muster annehmen (>Abbildung):

     Axosomatische synaptische Einflüsse auf hypothalamisch-neurosekretorische Zellen können direkt (z.B. durch Kisspeptin) oder indirekt erfolgen (z.B. wirken auf somatisch-afferente Neurone ihrerseits fördernde (z.B. noradrenerge) und hemmende (z.B. GABAerge) Zellen ein

     Opioiderge hemmende Afferenzen wirken axoaxonal (präsynaptisch) auf hypothalamisch-neurosekretorische Zellen

     Dopaminerge Neuronen sezernieren ihren Transmitter direkt in Pfortadergefäße der eminentia mediana (Hemmung der Prolaktinfreisetzung im Vorderlappen)
  

Magnozelluläre und parvozelluläre Projektionen: Beispiel Oxytozin
Nach Dölen G: Oxytocin: Parallel Processing in the Social Brain? J Neuroendocrinol 2015: 27, 516-35

Oben: Magno- und parvozelluläre Projektionen aus dem nucl. paraventricularis (PVN) und supraopticus (SON) des Hypothalamus.
 
Unten: Endokrine (links) und parakrine Wirkungen (Mitte) des parvozellulären Weges, synaptische des parvozellulären Weges (rechts). Oxytozin kann in die Blutbahn (endokrin: Rascher Transport, aber kurze Halbwertszeit) und an den Liquor (parakrin: Langsamer Transport, aber lange Halbwertszeit) abgegeben werden

BHS, Blut-Hirn-Schranke; LDCV, large dense core vesicle - aus solchen Speichervesikeln wird Oxytozin abgegeben



Neurosekretorische Aktivität
findet sich im Körper an mehreren Stellen:

    Magnozelluläre Neurone setzen Vasopressin und Oxytozin frei (Hypophysenhinterlappen, <Abbildung)

    Parvozelluläre Neurone setzen Liberine / Inhibine frei (eminentia mediana) und projizieren auf den nucleus accumbens

    Postganglionäre sympathische Zellen setzen Adrenalin frei (Nebennierenmark)

    Pinealozyten setzen (auf adrenerge Impulse hin) Melatonin frei (Epiphyse)
 
Diskontinuierliche Sekretion: Die Freisetzung der Neurohormone erfolgt in aller Regel nicht kontiunuierlich, sondern pulsatil, wobei die jeweiligen Frequenzen und Amplituden typisch für das Neurohormon, aber gleichzeitig auch von der Situation beeinflusst sind, in der sich der Organismus gerade befindet (Tageszeit, Stoffwechselzustand, Stresslevel u.a.).

Die Interaktionen im hypothalamisch-hypophysären System sind komplex, was aus folgenden Beispielen klar wird:

    Einige hypothalamische Hormone sind multifunktional, d.h. sie richten sich an mehrere "Adressaten" - beispielsweise fördert TRH nicht nur die TSH-, sondern auch Prolaktinausschüttung; GnRH stimuliert sowohl die LH- als auch FSH-Produktion; Somatostatin hemmt nicht nur die GH-, sondern auch die TSH-Sekretion; Dopamin hemmt neben der Freisetzung von Prolaktin auch die von TSH und α-MSH.

     Hypophysenhormone können als Neuromodulatoren auf den Hypothalamus rückwirken. Dazu gibt es verschiedene Wege: Hinterlappenhormone können über retrograden axonalen Transport zum Hypothalamus gelangen; Vorderlappenhormone können das auf dem Blutweg - direkt über lokale Pfortaderäste, oder über den systemischen Kreislauf.

     Nicht alle hypothalamischen Hormone werden in den Pfortaderkreislauf sezerniert; sie können auch an anderen Stellen als Neuromodulatorern wirken und dort Transmitterfreisetzung und Verhalten beeinflussen. So wirkt z.B. im Gehirn freigesetztes GnRH auf das Sexualverhalten.

     Die Freisetzung hypophysärer Hormone steht auch unter dem Einfluss verschiedener Neurotransmitter und Neuropeptide (z.B. GABA, VIP, Enkephaline, Substanz P). Hypophysenzellen verfügen über entsprechende Rezeptoren.
 
 
Die Hypophyse besteht aus Vorder-, Zwischen- und Hinterlappen
 

Die 0,5-0,8 Gramm schwere Hypophyse liegt auf Nasenhöhe in der sella turcica des Keilbeins. Sie besteht aus der Adenohypophyse (Vorder- und Zwischenlappen), die durch Auswachsen der endodermalen Rachentasche (Rathke'sche Tasche ) entsteht, und der Neurohypophyse:

   
  Der Vorderlappen (HVL) bildet trope Hormone (von τρεπω = auf etwas gerichtet sein - nicht "troph", wie in vielen (vor allem amerikanischen) Büchern fälschlich steht - "troph" steht für τροφή = Ernährung, z.B. atroph, hypertroph).
Vorderlappenhormone sind somatotrop (
GH) und glandotrop (ACTH, TSH, FSH, LH, Prolaktin), sie steuern die Hormonfreisetzung peripherer Drüsen (Glukokortikoide, Schilddrüsenhormone, Geschlechtshormone), Ovulation und Spermatogenese, Wachstum und Brustdrüsenentwicklung.
   
      Der Zwischenlappen bildet Melanotropine = Melanozyten-stimulierende Hormone (MSH, Intermedine), Peptidhormone, welche auf Melanozyten wirken und die Pigmentierung erhöhen. Man kennt α-MSH (verantwortlich für die Pigmentierung von Haut und Haaren, Wirkung über den Melanokortinrezeptor MC1), β-MSH und γ-MSH (wirken an MC1-, MC3-, MC4- und MC5-Rezeptoren).

Melatotropine und ACTH stammen vom selben Vorläufermolekül - Pro-opiomelanocortin (POMC) - ab (>Abbildung)
. Melaninrezeptoren sind metabotrop, sie regen die Adenylatzyklase an und steigern den cAMP-Spiegel in der Zelle.

D
er MSH-Spiegel steigt in der Schwangerschaft, was - zusammen mit erhöhten Östrogenspiegeln - die erhöhte Pigmentierung (chloasma uterinum) erklärt.
 
     Der Hinterlappen (HHL) entsteht aus dem neuralen Ektoderm. Fasern aus dem nucl. supraopticus und paraventricularis setzen Vasopressin (=ADH) und Oxytozin frei (Abbildung). Dazu müssen diese Kerne im Rahmen entsprechender Regelungsvorgänge angeregt werden, z.B. durch Blutdruckabfall oder Wassermangel (ADH) oder Saugreiz an der Brustwarze (Oxytozin).
 

<Abbildung: Hypothalamisch-hypophysäres System
Nach einer Vorlage in Melmed S, Polonsky K., Larsen PR, Kronenberg HM (eds.): Williams Textbook of Endocrinology, Saunders

Die zentrale Bedeutung des hypothalamisch-hypophysären Systems für die Aufrechterhaltung lebenswichtiger Funktionskreise kommt in senem breiten Wirkungsspektrum in der Körperperipherie zum Ausdruck


Die Freisetzung troper Hormone ist in Regelkreise eingebunden, erfolgt großteils pulsatil (<Abbildung) und abhängig von biologischen Rhythmen. Die pulsatile Freisetzung gewährleistet Wirksamkeit: Kontinuierliche Ausschüttung würde durch Rezeptor-Endozytose (Herunterregulierung) die Zielzellen refraktär gegenüber dem Hormon machen.

Tatsächlich ist hier die hormonelle Übertragung "frequenzmoduliert", d.h. die Frequenz der Freisetzungen im "Sender"-Gewebe ist auf die Dauer der Refrakterität an den "Empfänger"-Zellen abgestimmt.
 
    Bei Hypophyseninsuffizienz (z.B. Sheehan-Syndrom: Defekt des mütterlichen Hypophysenvorderlappens infolge postpartaler Perfusionsminderung) werden trope Hormone diskontinuierlich infundiert (was ja die Hypophyse physiologischerweise tut), da sie sonst ihre Wirksamkeit verlieren (Rezeptor-downregulation).


  Hypothalamuskerne s. auch dort
 
Hypophysenvorderlappen


Vorderlappenhormone werden in der Adenohypophyse gebildet und üben die im Folgenden detailliert beschriebenen Funktionen aus. Ihre Produktion wird allesamt durch regulierende Hormone des Hypothalamus beeinflusst; sowohl Hypothalamus als auch Hypophyse unterliegen weiters rückkoppelnden Wirkungen peripherer Hormone.

Vorderlappenhormone entstehen auch in diversen Hirnregionen und üben hier neuromodulatorische und verhaltensbeeinflussende Wirkungen aus. Erkenntnisse auf diesem Gebiet wurden vor allem aus Tierversuchen gewonnen, für die Physiologie des Menschen relevante Aspekte werden erforscht.
 
 
>Abbildung: Signalstoffe zur Interaktion zwischen endokrinem, Immun- und Nervensystem

Zwischen Immun- und Zentralnervensystem wirken Interleukine 1, 2 und 6, Interferone, TNF-α, β-Endorphine; Somatostatin, GH, ACTH, Prolaktin, VIP, Substanz P wirken auf das Immunsystem.
 
Zwischen Immun- und endokrinem System wirken ACTH, β-Endorphine; auf das endokrine System wirken Interleukine 1 und 6, Interferone, TNF-α.
 
Zwischen endokrinem und Zentralnervensystem wirken CRH, ACTH, β-Endorphine


Weiters wirken Vorderlappenhormone auf das Abwehrsystem ein (Immunzellen haben Rezeptoren für GH, ACTH, Prolaktin u.a.), und Zytokine aus dem Immunsystem wirken ihrerseits auf die hypothalamische Steuerung der Sekretion von Vorderlappenhormonen ein (>Abbildung). Daraus ergibt sich ein komplexes Feedback-System zwischen hormoneller und immunologischer Kontrolle.

Nach ihrer chemischen Struktur können hypophysäre Hormone in drei Gruppen eingeteilt werden:
 
      ACTH und α-MSH sind Abkömmlinge des POMC.
 
      Zu den somatotropen Hormonen zählt man GH und Prolaktin (und plazentares Laktogen) - sie wirken über Mitglieder der Zytokinrezeptor-Familie.
 
      TSH, LH, FSH und hCG sind glykosylierte Proteine.
 
 
<Abbildung: Hypothalamus und Hypophyse (Vorder- und Hinterlappen)
Nach einer Vorlage in Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Links: Die hypothalamischen nucll. supraopticus und paraventricularis synthetisieren die "Hinterlappenjormone" Vasopressin (=Adiuretin) und Oxytozin, das sie zum größten Teil in den Hinterlappen transportieren, hier speichern und bei Erregung der Neurone an das Blut freigeben.
 
Rechts: Den Vorderlappen steuernde Neurone gruppieren sich im mediobasalen Hypothalamus. Dazu gehören der nucl. paraventricularis und nucl. arcuatus. Sie geben steuernde Hormone (hauptsächlich Liberine = releasing hormones) an das Blut des hypothalamisch-hypophysären Pfortaderkreislaufs ab, so gelangen diese zum Vorderlappen und beeinflussen definierte Zellgruppen. Diese geben dann bestimmte trope Hormone ab




GH ACTH TSH Prolaktin Gonadotropine
  
In diesem Abschnitt werden die Vorderlappenhormone kurz vorgestellt; Genaueres findet sich im übernächsten Kapitel.


Somatotropin (GH)
  

Wachstumshormon (human growth hormone hGH, somatotropes Hormon STH, GH, Somatotropin): Es regt das Wachstum und die Produktion von IGF-1 in der Leber an, und beeinflusst den Stoffwechsel (fördert die Proteinsynthese sowie die Glukosefreisetzung aus der Leber).
 



>Abbildung: Pulsatile Freisetzung des Wachstumshormons
Nach einer Vorlage in Guyton/Hall, Textbook of Medical Physiology, 12th ed.

Die STH-Freisetzung kann durch die aktuelle Situation angeregt werden (intensive körperliche Belastung) und unterliegt einem zirkadianen Rhythmus (hier: Peak um Mitternacht)

Somatotropin wird bei intensiver körperlicher Aktivität sowie in der ersten Nachthälfte stark freigesetzt.
 
 
<Abbildung: Steuerung und Wirkung von Wachstumshormon
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

GH = Wachstumshormon, GHRH = GH-Liberin, IGF-1 = Insulin-like growth factor 1 (Somatomedin C)


Die Steuerung der Somatotropinfreisetzung durch hypothalamische Faktoren ist beispielhaft (<Abbildung): GHRH fördert, Somatostatin hemmt die Freisetzung von GH aus dem Hypophysenvorderlappen. Zusätzlich hemmen sowohl Somatostatin als auch GH die GHRH-Sekretion, und zahlreiche weitere Faktoren (Metabolite, Neurotransmitter, Medikamente) beeinflussen diesen komplexen Steuerungsmechanismus.

Das appetitanregende Peptidhormon Ghrelin, das bei Substratmangel (Hunger, Hypoglykämie) aus dem oberen Gastrointestinaltrakt (hauptsächlich Magenfundus) freigesetzt wird, regt die Waschstumshormonsekretion über GPCR-Rezeptoren (secretagogue receptor) doppelt an: Direkt an der Hypophyse, und über Hemmung der Somatostatinfreisetzung im Hypothalamus.

Über Wirkung an Leber- und Knochenzellen, Adipozyten und Myozyten regt GH die Bildung von IGF-1 an; dies ist das hauptsächlich stoffwechselwirksame Hormon.

Negative Rückkopplung erfolgt durch IGF-1 sowohl am Hypothalamus (Hemmung GHRH-) als auch an der Hypophyse (Hemmung GH-Freisetzung).
 
     Näheres zu Somatotropin und Wachstum s. dort
 
Adrenokortikotropin (ACTH)
 

ACTH (adrenokortikotropes Hormon) regt die Nebennierenrinde zur Hormonbildung an, insbesondere die von Kortisol.

Auch die Ausschüttung des ACTH unterliegt zirkadianen Rhythmen, mit den höchsten Blutwerten frühmorgens. Die Rhythmen sind von Hypothalamus (CRH) vorgegeben.
 
    Näheres zum ACTH s. dort
 
Thyreotropin (TSH)
 
TSH (Thyreotropin, Thyreoidea-stimulierendes Hormon) regt die Freisetzung von Hormonen in der Schilddrüse an. Es steht unter dem Einfluss von TRH und Somatostatin (>Abbildung).

 
>Abbildung: TRH steuert die Schilddrüsenfunktion
Nach einer Vorlage in Melmed S, Polonsky K., Larsen PR, Kronenberg HM (eds.): Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., Saunders, 2011

Tanyzyten sind ependymale Gliazellen am Boden der eminentia mediana. Sie beeinflussen u.a. die Dejodierung von T4 zu T3 und TRH-Freisetzung. Sie regeln auch die Freisetzung von tropen Hormonen in den hypothalamisch-hypophysären Pfortaderkreislauf, indem sie sich von dem Raum zwischen hypothalamischen Neuritenendigungen und Kapillaren zurückziehen (dieser Vorgang ist in Kooperation mit Astrozyten über mehrere Faktoren reguliert).
 
TRH-Neurone im Hypothalamus stehen unter dem Einfluss sowohl anderer hypothalamischer Zellen als auch von Signalen aus der Peripherie (Temperatur, Energieaufnahme, T3/T4-Spiegel).

    AgRP, Agouti-related peptide, aus NPY- (Neuropeptid Y) produzierenden Nervenzellen    POMCPro-opiomelanocortin    CART, Cocaine and amphetamine related transcript

    
  nucleus arcuatus s. dort

      
Näheres s. dort
 
Prolaktin
 

Prolaktin (PRL) aus laktotropen (=mammotropen) Vorderlappenzellen bewirkt die Bildung der Milch in den Brustdrüsen (postpartale Laktation).

Sei Wirkungsspektrum ist aber viel breiter: Es beeinflusst auch Wachstum, Osmoregulation, Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel, moduliert immunologische Prozesse und interagiert mit andere Hormonen (Östradiol, Progesteron, Oxytozin). Hohe Prolaktinspiegel hemmen die Ovulation (Stillperiode!).

    
  Über Regulation und Wirkungen des Prolaktins s. dort

Die Sekretion des Prolaktins erfolgt pulsatil - alle ~90 Minuten, vor allem im Schlaf, mit höheren Amplituden bei Frauen. Stress (körperlich und seelisch) steigert die Prolaktinfreisetzung, was Angstgefühle mindert und die hypothalamisch-hypophysäre Achse hemmt; wahrscheinlich hat das bei Schwangeren und Laktierenden beruhigende Effekte


Gonadotropine (FSH, LH)
 

<Abbildung: Pulsatile Ausschüttung von GnRH, LH, FSH
Nach Senger MH 2003 (in: ebah.com.br)

Den FSH- und LH-Gipfeln geht jeweils ein GnRH-peak voraus


Die Gonadotropine FSH (follikelstimulierendes Hormon) und LH (Luteinisierendes Hormon) aus den gonadotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens beeinflussen Wachstum, geschlechtliche Entwicklung und Reproduktion. Sie steuern die hormonelle Aktivität von Ovarien und Hoden und wirken sich auch an zahlreichen anderen Geweben aus, welche über Gonadotropinrezeptoren verfügen.

Die Freisetzung der Gonadotropine wird gemeinsam durch das Dekapeptid GnRH angeregt. Dessen Produktion erfolgt pulsatil, und die Serumspiegel von GnRH, LH und FSH zeigen entsprechende Peaks, die einige Stunden voneinander separiert sind (<Abbildung).

GnRH-Analoga werden u.a. von der Nasenschleimhaut absorbiert und können als Spray verabreicht werden.

     Näheres über Gonadotropine s. dort
 
Hypothalamische Kerne
 
Der Hypothalamus ist Teil des Zwischenhirns und empfängt Signale sowohl von übergeordneten Zentren (Kortex, limbisches System, Thalamus) als auch aus der Peripherie (z.B. Konzentrationen peripherer Hormone, afferente Meldungen über Nervenbahnen). Die Funktionen des Hypothalamus sind in Kerngebieten organisiert.


>Abbildung: Kerne des Hypothalamus, Funktionen, Hormonbildungsorte (vgl. dort)
Nach Brown RE, An Introduction to Neuroendocrinology. Cambridge University Press 1994


Einige hypothalamische Kerne verfügen über Hormonrezeptoren (endokrine Rückkopplungen), einige über Osmorezeptoren (Osmoregulation), einige haben thermosensitive Zellen (Temperaturregulation), wieder andere messen die Konzentration bestimmter Metabolite, wie Glukose oder Fettsäuren (Hunger- bzw. Sattheitsregulation).

Dementsprechend sind hypothalamische Steuer- und Korrekturmechanismen aufgebaut. Die Efferenzen hypothalamischer Kerngebiete betreffen einerseits - im medialen Hypothalamus - Hormone (Liberine und Statine, die auf den Hypophysenvorderlappen wirken), andererseits - im lateralen Hypothalamus - neuronale Efferenzen, insbesondere des autonomen Systems (Aktivität sympathischer und parasympathischer Neuronen).

Kleinzellige Neurone des medialen Hypothalamus bilden hypophysiotrope Hormone (releasing und release-inhibiting hormones), welche die Funktion des Hypophysenvorderlappens beeinflussen (Steuerhormone).

Großzellige Neurone im rostralen Gebiet des Hypothalamus (nucl. supraopticus, magnozelluläre Teile des nucleus paraventricularis) bilden Hormone (Vasopressin und Oxytozin), die über axonalen Transport in den Hinterlappen der Hypophyse gelangen und hier gespeichert werden, bis sie bei Erregung der Axone in den Kreislauf freigesetzt werden.
 

Funktionen hypothalamischer Kerne

Modifiziert nach Wilkinson / Brown, An Introduction to Neuroendocrinology, 2nd ed, Cambridge University Press 2015

Präoptisches Areal (POA) und vorderer Hypothalamus (ah)
Temperaturregulation
Sexualverhalten, mütterliches Verhalten
Nucl. suprachiasmaticus (SCh)
Steuerung von Glukokortikoiden, Melatonin, u.a.
Schlaf-Wach- und andere zirkadiane Rhythmen
Periventrikulärer Kern (PVa)
Somatostatin-Synthese
Nucl. supraopticus (SON)
Synthese von Vasopressin, Oxytozin und Neurotensinen (magnozelluläre Neuronen); Flüssigkeitsbalance, Stillen
Nucl. paraventricularis (PVN)
Synthese von Vasopressin, Oxytozin (magnozelluläre Neuronen), CRH, TRH (parvozelluläre Neuronen); Sympathische Kontrolle von Herz, Blutdruck
Lateraler Hypothalamus (lh)
Bildung von Orexin; Schlaf-Wach-Zyklus, Energiebalance, Nahrungsaufnahme (orexigene / anorexigene Faktoren)
Nucl. dorsomedialis (DMN)
Regulation zirkadianer Rhythmen; Ess- und Trinkverhalten; Kreislaufantwort auf Stress; Aggressionskontrolle
Nucl. ventromedialis (VMN)
Kontrolle des Verdauungssystems via Cholezystokinin; Glukorezeptor, Energie- und Nahrungsaufnahme-bilanz; Sexualverhalten; Kreislauffunktionen
Posteriorer Hypothalamus (PH)
Temperaturregulation; Kontrolle des Sympathikus / viszeraler Funktionen
Schlaf, Weckreaktionen, Angst
Nucleus arcuatus (ARC) und eminentia mediana
Synthese von GnRH und GHRH, Dopamin, ß-Endorphin, α-MSH: Kontrolle des Körpergewichts (NPY-Neurone); Kisspeptine → Reproduktionssystem



Hypophysenhinterlappen

Vasopressin (ADH)  Oxytozin
 
Vasopressin und Oxytozin nennt man "Hinterlappenhormone", weil sie hier gespeichert und auf Bedarf hin ins Blut abgegeben werden. Es sind Peptidhormone (9 Aminosäuren, 7 davon sind bei den beiden ident) mit geringer biologischer Halbwertszeit (wenige Minuten). Sie werden hauptsächlich von großzelligen hypothalamischen Neuronen synthetisiert, die im nucl. supraopticus und nucl. paraventricularis liegen (Oxytozin und Vasopressin sezernierende Zellen sind distinkt und kommen jeweils in beiden Kernen vor).
 
Oxytozin und Vasopressin unterscheiden sich in 2 Aminosäuren.

Die Hormone wandern nach ihrer Bildung vom Zellsoma über die Neuri
  te in den Hinterlappen; freigesetzt werden sie in das Versorgungsgebiet der unteren Hypophysenarterie.
 
Oxytozin und Vasopressin werden aus dem Hypophysenhinterlappen freigesetzt.
   
Synthese, Transport und Sekretion: Vasopressin und Oxytozin entstehen (wie auch andere Proteohormone) zunächst als Präprohormone - Präprovasophysin und Präprooxyphysin genannt. Nach Abspaltung des N-terminalen Signalpeptids gelangen die Prohormone in das endoplasmatische Retikulum und von dort in den Golgi-Apparat der magnozellulären Zellen des Hypothalamus. Dann werden sie zusammen mit Prohormon-Konvertasen in sekretorische Granula gepackt und intraaxonal durch Fasern des hypothalamisch-hypophysären Trakts ATP-abhängig transportiert ("rascher" Transport: ~15 mm/h). Hier erfolgt auch die enzymatische Spaltung des Prohormons, was äquimolare Mengen an Hormon und Neurophysin ergibt.

Neurophysin I ist der Transporter des Oxytozins, Neurophysin II der Transporter des Vasopressins. Im terminalen Ende des Neuriten (in der pars nervosa der Hypophyse) werden diese in sekretorischen Vesikeln (Herring-Körperchen
) gespeichert.

B
ei Erregung der Zelle (im nucl. supraopticus / paraventricularis - Aktionspotentiale von Hypothalamus zu Hypophysenhinterlappen) werden - über intrazelluläre Erhöhung von [Ca++] (excitation-secretion coupling) - Hormone und Neurophysine exozytotisch in das Interstitium freigesetzt, von wo die Moleküle in Kapillaren des Hinterlappens und damit in den Kreislauf gelangen. Im Blut kann dann sowohl eine Erhöhung der Hormon- als auch der Neurophysinkonzentration nachgewiesen werden.

Die Freisetzung der Hinterlappenhormone wird durch zahlreiche Faktoren beeinflusst - einige, wie Noradrenalin (je nach Rezeptoren) oder NO, können sowohl hemmend als auch anregend wirken:

  Sie wird stimuliert durch Glutamat, Azetylcholin, Dopamin, Noradrenalin (insbesondere Oxytozinausschüttung unter der Geburt), ATP, CCK
 

  Sie wird gehemmt durch GABA, Glyzin, Dopamin, Somatostatin, Endocannabinoide (insbesondere Oxytozinausschüttung unter der Geburt)
 
Vasopressin
  
Vasopressin (AVP - Arginin-Vasopressin, Adiuretin, ADH - antidiuretisches Hormon) ist das "Wassersparhormon".

 
<Abbildung: Vom Vasopressin-Präprohormon zu Vasopressin
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Vasopressin entsteht in Neuronen des Hypothalamus (nucl. supraopticus und paraventricularis). Diese bilden zunächst ein aus 168 Aminosäuren bestehendes Präprohormon. Enzyme machen daraus Vasopressin, Neurophysin und ein Glykopeptid.
 
Genmutationen im Bereich des Signalpeptids oder des Neurophysins führen zu Diabetes indipidus


Unter der Wirkung von Vasopressin erfolgt im distalen Nephronsystem die Rückresorption von etwa 20 Liter glomerulär filtrierten Wassers pro Tag. Ohne diese Wirkung geht vermehrt Wasser mit dem Harn verloren (Diabetes insipidus in Vollausprägung: stündlich ~1 Liter).



Vasopressin fördert die Expression des Na+/K
+/2Cl--Kotransporters in Zellen des dicken aufsteigenden Schenkels der Henle'schen Schleife sowie die Einlagerung von Aquaporinen in spät-distale Tubuli, wodurch einerseits die Salzresorption und damit die Aufrechterhaltung des osmotischen Gradienten im Nierenmark (als treibende Kraft), andererseits die Rückresorption von Wasser aus den Tubuli gefördert wird.
 

Vasopressinmangel bedingt Diabetes insipidus (Harnproduktion bis ~1 l/h)
 
Vasopressin ist damit ein entscheidender Faktor für die Regulation von Osmolarität, Volumen- und Kreislauffunktion. Darüber hinaus wirkt es auch extrarenal - vor allem direkt vasokonstriktorisch und damit blutdrucksteigernd.
 

>Abbildung: Osmoregulatorischer Vasopressin-Regelkreis

Die Bezeichnung ADH = Antidiuretisches Hormon (Adiuretin) deutet auf den "wassersparenden" Effekt des Hormons hin


Vasopressin steigert die zelluläre Magnesium-Verfügbarkeit. Im Knochen stimuliert es die Proliferation von Osteoblasten und Knorpelzellen in den Wachstumsfugen, und fördert so den Knochenaufbau.

Außerdem wirkt Vasopressin auf komplexe Hirnfunktionen ein: Es beeinflusst Aggressivität (positive Korrelation zwischen Vasopressinspiegel im Liquor und feindseligem Verhalten gegenüber Mitmenschen), Lernen und Gedächtnis (positive Korrelation).

   Vasopressin wird in Form des Prähormons im Hypothalamus gebildet (<Abbildung oben) und durch axonalen Transport in den Hypophysenhinterlappen befördert. Dabei wird das Prähormon durch Enzyme, die sich in den Transportvesikeln befinden, zu Vasopressin und Begleitpeptiden gespalten, u.a.
Neurophysin II, das als Transportprotein dient.

  
  Auslösende Reize.

   
  Vasopressin wird bei Anstieg der osmotischen Konzentration der Körperflüssigkeiten (Rezeptoren im Bereich des nucl. supraopticus des Hypothalamus) oder Volumenmangel bzw. Blutdruckabfall (Rezeptoren im Kreislauf: Pulmonalvenen, linker Vorhof, Karotissinus, Aortenbogen) freigesetzt und verringert über V2-Rezeptoren (s. unten) die Wasserausscheidung in der Niere (daher “antidiuretisches Hormon”).

      Die Vasopressinausschüttung wird durch Signale von kardiovaskulären Barorezeptoren gehemmt (tonische Inhibition). Blutdruckabfall fördert daher die Vasopressinsekretion (Disinhibition), und umgekehrt. In höherer Konzentration wirkt Vasopressin über V1-Rezeptoren vasokonstriktorisch und blutdrucksteigernd (daher “Vaso-pressin”). Volumenmangel dominiert den Gesamteffekt, sodass u.a. auch bei hypotoner Dehydratation Vasopressin vermehrt ausgeschüttet wird (obwohl die Osmolalität erniedrigt ist).

      Vasopressin wird bei Belastunssituationen (Stress, Trauma, Schmerz, intensive olfaktorische, visuelle, auditive Reize) in die Blutbahn freigesetzt - es wirkt volumensparend (Kreislauf!) und in höherer Konzentration gefäßverengend (Blutdruck!). Vasopressin ist Teil einer "Alarmachse", zusammen mit "klassischen Stresshormonen" (Adrenalin, Kortisol).

      Bei intensiver orthostatischer Belastung und insbesondere präsynkopal (bei drohendem orthostatischem Kollaps) sowie bei Auftreten von Übelkeit oder Schmerz steigen Ausschüttung und Plasmaspiegel des Vasopressins besonders stark und rasch an - bis weit über das Zehnfache des Kontrollwertes. Aufgrund der geringen Halbwertszeit (~2-5 Minuten, Abbau vor allem in Leber und Niere) nimmt der AVP-Plasmaspiegel nach einem solchen Ereignis auch rasch wieder ab. Auch Angiotensin II stimuliert die Freisetzung von Vasopressin.
 
Die Vasopressinsekretion wird u.a. durch Volumenmangel (Dehnungsrezeptoren) oder ansteigende Serumosmolarität (Osmorezeptoren) angeregt.
 
     Gehemmt wird die Vasopressinfreisetzung durch GABA, Kortisol und Atriopeptin.

  Opiate, Barbiturate, Nikotin und Alkohol gehören zu Stoffen, welche die Sekretion von Vasopressin unterdrücken. Daher kann z.B. die Einnahme alkoholischer Getränke zu Dehydrierung führen ("Alkoholkater", von καταρρεῖν = herabfließen).
   

<Abbildung: Steuerung der Vasopressinsekretion
Nach einer Vorlage in Herring / Paterson, Levick's Introduction to Cardiovascular Physiology, 6th ed. 2018

Einflüsse von Kreislaufrezeptoren (CVLM: kaudale ventrolaterale medulla oblongata), Osmorezeptoren (OVLT: organum vasculosum laminae terminalis; SFO, subfornikales Organ) und komplexe Reizmuster (Übelkeit) konvergieren auf vasopressinbildende hypothalamische Neuronen (SON, nucl supraopticus; PVN, nucl. paraventricularis).
 
Übelkeit (Nausea) kann den Vasopressinspiegel auf das ~50-fache des für Antidiurese nötigen steigern (z.B. auch präsynkopal).
 
Inset: "hypovolämisch" = 15% Reduktion des Blutvolumens


Übelkeit (wie bei übermäßigem Alkoholkonsum) stimuliert die Vasopressinausschüttung im Gehirn (<Abbildung) und wirkt dadurch dem dehydrierenden Effekt von Alkohol entgegen (Alhohol wirkt dehydrierend, und Erbrechen bedeutet Flüssigkeitsverlust).

Vasopressin wird auch außerhalb des Gehirns bebildet: Von der Nebenniere sowie vom Herzmuskel (hier führt erhöhte Wandspannung zu einer mehrfachen Steigerung der Vasopressinproduktion).

Vasopressinrezeptoren

 
Vasopressin (ADH) wirkt auf verschiedene
Rezeptoren:
 
       V1-Rezeptoren finden sich in hoher Dichte auf der glatten Gefäßmuskulatur, auch am Herzmuskel. Weiters werden sie exprimiert von Zellen in Gehirn, Hoden, Leber und Nieren, sowie auf Thrombozyten, wo Vasopressin prothrombotisch wirkt.

V1-Rezeptoren sprechen erst bei höheren Vasopressinkonzentrationen an (geringere Affinität) als V2-Rezeptoren (höhereAffinität). Sie funktionieren über Gq, PLC und IP3, sie steigern den intrazellulären Ca++-Spiegel. Sie bringen Mesangiumzellen im Glomerulus (→ reduzierte glomeruläre Filtration) sowie Gefäßmuskelzellen in efferenten Arteriolen und vasa recta (→ verringerte Perfusion) zur Kontraktion. Die reduzierte Durchblutung des inneren Markbereichs erhöht das renale Konzentrierungsvermögen (das vor allem durch die Wirkung über V2-Rezeptoren am Sammelrohrsystem ansteigt).

V1A-Rezeptoren finden sich an Blutgefäßen (vor allem im Splanchnikusbereich), Uterus-, Nerven- und Leberzellen, Blutplättchen; V1B (V3)-Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen (kortikotrope Zellen).

Ihre physiologischen Funktionen (lokale Durchblutung, Trinkverhalten etc) sind im Einzelnen Gegenstand der Forschung.

Bei Hypovolämie führen die hohen Vasopressinspiegel zu allgemeiner Vasokonstriktion (was den Blutdruck stabilisiert) und zu einer charakteristischen Blässe der Haut; im Gehirn und Herzmuskel stimuliert Vasopressin endotheliale NO-Freisetzung und damit Vasodilatation (Umverteilung des Herzminutenvolumens zugunsten zerebraler und myokardialer Perfusion).
 
       V2-Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren - sie wirken über cAMP. Sie finden sich in den Sammelrohre der Niere, wo sie die Einlagerung von Aquaporin-2 in die apikale Membran der Tubulus-Hauptzellen ("Wasserspareffekt") sowie des Harnstofftransporters fördern. Diese Wirkungen treten schon bei wesentlich niedrigerem Vasopressinspiegel (ab ~0,05 pM) auf als sie für die Aktivierung von V1-Rezeptoren erforderlich sind.
 
V1-Rezeptoren wirken vasokonstriktorisch, V2-Rezeptoren antidiuretisch.
 
        Auch V3-Rezeptoren (früher: V1B-Rezeptoren) sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren - sie unterscheiden sich in ihrem pharmakologischen Ansprechmuster und wurden auf Zellen in Gehirn und Hypophysenvorderlappen (ACTH) nachgewiesen.
 
 
>Abbildung: Wirkungsmechanismus von Vasopressin über V2-Rezeptoren
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Vasopressin bindet an basolaterale (blutseitige) V2-Rezeptoren an Sammelrohrepithelzellen und aktiviert über G-Proteine, Adenylatzyklase und cAMP Proteinkinase A (PKA). Dies hemmt an der luminalen (apikalen) Membran die Endo- und fördert die Exozytose aquaporinhältiger Vesikel. Die Resorption von Wasser steigt an


Auf diese Weise wirkt Vasopressin einerseits wassersparend (H2O-Rückresorption im distalen Tubulus- und Sammelrohrsystem der Niere), andererseits blutdrucksteigernd (Vasokonstriktion). Das ergibt über den positiven Einfluss auf extrazelluläres und Blutvolumen insgesamt eine kreislaufstabilisierende Wirkung (Blutdruckerhöhung).

In hohen Konzentrationen steigert Vasopressin die Konzentration des von Willebrand-Faktors (Freisetzung aus Endothelzellen?) sowie des Faktors VIII, was die die Gerinnungsbereitschaft des Blutes erhöht.

Blutdruckabfall / Volumenmangel regt die Vasopressinausschüttung an. Umgekehrt kann plötzlicher Blutdruckanstieg die Vasopressinsekretion so stark unterdrücken, dass es zu einer Verringerung der antidiuretischen (wassersparenden) Hormonwirkung kommt und die Harnmenge zunimmt.
 
Arterielle Hypertonie kann über Vasopressinabfall das Harnvolumen steigern.
 
Ebenso kommt es bei einem Abfall des Zentralvenendrucks (z.B. bei Aufrichten aus liegender Position) reflektorisch zu einer Erhöhung des Vasopressinspiegels im Serum, und ein ZVD-Anstieg (z.B. beim Hinlegen) hemmt umgekehrt die Vasopressinfreisetzung aus dem Hypophysenhinterlappen.
 
Absinken des Zentralvenendrucks steigert die Vasopressinfreisetzung.
   
Eine weitere Wirkung aktivierter V2-Rezeptoren ist eine bis zu 4-fache Erhöhung der Permeabilität für Harnstoff in den Sammelrohren des inneren Nierenmarks. Dies geschieht durch Aktivierung von Harnstofftransportern (VRUT: vasopressin-regulated urea transporter).

Außerdem erhöhen stimulierte V2-Rezeptoren den Natriumtransport (Resorption) im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife durch
 
      Aktivierung und Translokation von Na/K/Cl-Symportern an / zu der apikalen (luminalen) Membran der Tubulusepithelzellen (rasche Effekt), sowie
 
      deren Expression (länger anhaltender Effekt).
 

<Abbildung: Vasopressinrezeptoren und ihre Kreislaufwirkungen
Nach einer Vorlage bei cvpharmacology.com

V1-Rezeptoren kontrahieren Blutgefäße
 
V2-Rezeptoren fördern die tubuläre Rückresorption von Wasser


Die Vasopressineffekte ergänzen sich gegenseitig: Anstieg der Durchblutung im inneren Nierenmark (über V1-Rezeptoren), erhöhte Resorption von Salz und Harnstoffresorption. Die hohe Osmolarität treibt die Resorption von Wasser an, ermöglicht durch die apikale Membraneinlagerung sowiegesteigerte Expression von Aquaporinkanälen in Sammelrohrzellen
(beides über V2-Rezeptoren)

 
  Vasopressin (ADH, Adiuretin)
Plasma > Serum
0,5-5 pM/l (1 pM = 0,4 mU = 1,1 ng)
Abhängig von Plasma-Osmolalität: Bei ≤280 mOsm/l unter 1,4 pM/l, über 280 mOsm/l bis 5 pM/l
 
Alkohol-, Koffein-, Nikotinabstinenz für 48 Stunden vor der Abnahme
Blutabnahme im Liegen und in entspannter Situation
Bei aufrechter Körperlage und/oder Stresseinwirkung höhere Werte
Bei kardiovaskulären Reizen und insbesondere präkollaptisch steigen die Werte stark an (um ~1 Zehnerpotenz)

  Vor allem hepatische und renale Peptidasen bauen das Hormon rasch ab (biologische Halbwertszeit im Kreislauf 10-20 Minuten).
  
Oxytozin
 

Das Nonapeptid Oxytozin ist neuerdings als "Kuschelhormon" bekannt geworden. Viel länger bekannt ist seine wehen- und laktationsfördernde Wirkung.
  Oxytozin wird im Hypothalamus gebildet und
durch axonalen Transport in den Hypophysenhinterlappen befördert. Dabei ist es an ein Transportprotein - Neurophysin I - gebunden; in den Vesikeln wird es dann vom Transporter enzymatisch entkoppelt.
 
Oxytozin wird im Hypothalamus gebildet.
 
Auslösende Reize. Oxytozinproduzierende magnozelluläre Neurone im nucl. supraopticus und nucl. paraventricularis werden vom nucl. arcuatus, der lamina terminalis und dem nucl. tractus solitarii angeregt; sie setzen im Rahmen neurohumoraler Reflexe Oxytozin in die Blutbahn frei. Allgemein fördert Stress die Oxytozinausschüttung. Beim Geburtsvorgang löst Dehnung des Geburtskanals (Uterus, Vagina; Ferguson-Reflex ) Oxytozinfreisetzung aus, was die Wehentätigkeit unterstützt. Auch der Koitus führt zu Oxytozinausschüttung, ferner Reize, welche eine Vasopressinsekretion fördern. Östradiol stimuliert die Oxytozinfreisetzung, Relaxin hemmt sie.

Parvozelluläre oxytozinerge Neurone im nucl. paraventricularis projizieren in das limbische System.
 

<Abbildung: Oxytozinrezeptor
Nach Zingg HH, Laporte SA. The oxytocin receptor. Trends Endocrinol Metab 2003; 14: 222-7

Ein metabotroper Rezeptor, exprimiert von Zellen in Uterus und Brustdrüsen sowie von Nervenzellen im ZNS


Oxytozinrezeptoren sind Gq-gekoppelte (heptahelikale) Membranproteine (<Abbildung), sie wirken über den PLC-IP3-Ca++-Weg und aktivieren spannungsabhängige Kalziumkanäle. Uterus- und (gegen Ende der Schwangerschaft) Brustdrüsenzellen exprimieren die Rezeptzoren, die Hormonwirkung korreliert mit der Rezeptorexpression (diese ist gegen Ende der Gravidität am höchsten).

Östrogene steigern
(sie fördern die Expression von Oxytozinrezeptoren), Progesteron senkt die Empfindlichkeit des Uterus (Myometrium) auf Oxytozin. In der zweiten Häkfte der Schwangerschaft nimmt die Zahl der Oxytozinrezeptoren an den Myometriumzellen 30-fach zu, die Sensitivität für Oxytozin steigt 8-fach an.

Ob Oxytozin primär die Wehentätigkeit auslöst, ist umstritten; die Geburt kann auch bei fehlender Oxytozinausschüttung normal ablaufen. Dehnung der Zervix und Vaginalwand triggert jedenfalls die Oxytozinausschüttung, das unterstützt den Geburtsvorgang (selbstverstärkender neuroendokriner Reflex, also mit der Charakteristik einer positiven Rückkopplung, bis eine maximale Anregung erreicht - und das Baby geboren - ist).

Oxytozin regt die Milchsekretion an (
Kontraktion myoepithelialet Zellen in der Brustdrüse - ebenfalls ein neuroendokriner Reflex).
   
Oxytozin regt die Wehentätigkeit an.
 
Stillen (Oxytozinwirkung) begünstigt die postpartale Rückbildung des Uterus.

   
Im Gehirn finden sich Oxytozinrezeptoren besonders im limbischen System und im Hirnstamm. Hier bewirkt Oxytozin Verhaltesnweisen wie gesteigerte Empathie, erhöhtes Vertrauen, Partnerbindung, Kontaktfreudigkeit, Wohlgefühl, Angstreduktion, romantische Empfindungen, sexuelles Interesse (sexuelle Aktivität steigert die Oxytozinproduktion), auch elterliches Verhalten. Außerdem begünstigt Oxytozin die Bewegung der Spermatozoen im weiblichen Genitaltrakt.

Oxytozin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, es
wird im Gehirn freigesetzt - vorwiegend im limbischen System.

Neue Befunde legen weiters eine schmerzhemmende Wirkung des Oxytozins nahe; die Wirkung wird über einen modifizierenden Einfluss auf die GABA-erge Hemmung der Schmerzübertragung im Hinterhorn des Rückenmarks erklärt.

Auch die Wundheilung scheint durch Oxytozin (über geänderte Zytokinausschüttung) beschleunigt zu werden.
 
   Abbau und Ausscheidung erfolgen, ähnlich wie bei Vasopressin, über Leber und Nieren. Zusätzlich bilden Plazenta und vermutlich Uterus eine Peptidase (Oxytozinase), die bei Schwangeren Oxytozin inaktiviert. Die biologische Halbwertszeit des Oxytozins beträgt nur wenige Minuten.

  Oxytozin
Ruhewerte im Serum ~10-20 pM/l
Bei spezieller Stimulation (Stillen, soziale Interaktion u.ä.) Werte bis zu mehreren hundert pM (pulsatile Ausschüttung)

Biologische Halbwertszeit 1-5 / ~13 min (je nach Quelle und Methode)



 
Die GnRH-Sekretion erfolgt wie bei anderen Hormonen des hypothalamisch-hypophysären Systems stoßweise. Diese pulsatile Freisetzung kann bei sehr geringer Fettmasse (Übertraining, z.B. Marathonläufer, oder Anorexie) aufgrund des Einflusses ungewöhnlich geringer Speicherkapazität auf die hormonellen Regelkreise gestört sein; die Gonadotropinwirkung nimmt ab (hypogonadotrope Ovarialinsuffizienz), betroffene Frauen entwickeln eine (sekundäre) Amenorrhoe . Reduktion der Trainingsintensität bzw. Normalisierung des Körpergewichts stellt die pulsatile GnRH-Freisetzung üblicherweise wieder her; die Zyklusstörungen verschwinden.

  Eingriff in die Regelkreise: Die Verabreichung von GnRH-Analoga als Depotpräparat führt kurzfristig über Anregung der gonadotropinproduzierenden Zellen im Hypophysenvorderlappen zu einer Erhöhung ("flare up-Effekt"), danach aber infolge der auftretenden Refrakterität (Downregulation der Rezeptoren) zu verminderter FSH- und LH-Ausschüttung. Die Östrogensynthese im Ovar wird so supprimiert, was man sich z.B. für die Therapie eines Mamma-Ca zunutze machen kann.
 
     Vasopressin-Rezeptoragonisten können zur Behandlung eines diabetes insipidus eingesetzt werden, soferne der V2-Rezeptor wirksam ist (Unterstützung der Wasserdiffusion ins Nierenmark). Hochdosiert verwendet man Vasopressinagonisten auch zur Behandlung von Blutungen im Ösophagus (Varizen: Anregung von vasokonstriktorisch wirksamen V1-Rezeptoren).
 

 
      Neurosekretorische Zellen befinden sich vor allem im Hypothalamus und setzen im Rahmen regulatorischer Vorgänge Neurohormone frei (GnRH, CRH, TRH, GH, Vasopressin, Oxytozin) - in das Blut (endokrin) oder in umliegendes Gewebe bzw. den liquor cerebrospinalis (parakrin). Die Aktionspotentialfrequenz entscheidet über die Art der exozytierten Speichervesikel und damit über die Art des freigesetzten Stoffes. Neurotransmitter diffundieren höchstens ~50 µm bis zu ihrer Inaktivierung; Neuropeptide kommen mehr als 1000 µm weit und haben längere Verweildauer im Extrazellulärraum. Neurosekretorische Zellen erhalten multiple sensorische, zirkadiane und limbische Eingänge und stehen unter dem Einfluss von Glutamat, GABA, Kisspeptin, Opioiden, Dopamin, Noradrenalin, Serotonin
 
      Neurosekretorische Aktivität findet sich im Körper an mehreren Stellen: Magnozelluläre Neurone setzen Vasopressin und Oxytozin frei (Hypophysenhinterlappen); parvozelluläre Liberine / Inhibine (eminentia mediana); postganglionäre sympathische Zellen Adrenalin (Nebennierenmark); Pinealozyten Melatonin (Epiphyse). Die Freisetzung der Neurohormone erfolgt pulsatil und abhängig von Tageszeit, Stoffwechselzustand, Stress u.a.
 
      Der Hypophysenvorderlappen bildet trope Hormone - somatotrop (GH) und glandotrop (ACTH, TSH, FSH, LH, Prolaktin) -, diese steuern Wachstum und Entwicklung des Körpers und die Freisetzung von Glukokortikoiden, Schilddrüsenhormonen, Geschlechtshormonen. Die Hormonfreisetzung steht unter Einwirkung hypothalamischer Faktoren (Liberine, Statine); sowohl Hypothalamus als auch Hypophyse unterliegen (meist negativ) rückkoppelnden Wirkungen peripherer Hormone. Der Zwischenlappen bildet Melanotropine. Der Hinterlappen speichert Hormone, die durch neurohumorale Reflexe freigesetzt werden (Vasopressin: Blutdruckabfall oder Wassermangel, Oxytozin: Dehnung des Geburtskanals, Saugreiz an der Brustwarze)
 
      Sowohl zwischen Immun- und endokrinem System (ACTH, β-Endorphine; Interleukine, Interferone, TNF-α) als auch zwischen endokrinem und Zentralnervensystem gibt es wechselseitige Beeinflussung (CRH, ACTH, β-Endorphine). Immunzellen haben Rezeptoren für GH, ACTH, Prolaktin; Zytokine beeinflussen die Sekretion von Vorderlappenhormonen
 
      Der Hypothalamus wird von übergeordneten Zentren (Kortex, limbisches System, Thalamus) und der Peripherie beeinflusst (Hormonrezeptoren, Osmorezeptoren, thermosensitive Zellen, metabolische Rezeptoren). Efferenzen aus dem Hypothalamus sind hormoneller und neuronaler Natur. Kleinzellige Neurone des medialen Hypothalamus bilden Liberine und Statine, großzellige (nucl. supraopticus und paraventricularis) bilden Vasopressin und Oxytozin (Unterschied: 2 Aminosäuren), die im Hinterlappen zwischengespeichert werden können. Auf dem Weg dorthin fungieren Neurophysin I als Transporter des Oxytozins, Neurophysin II des Vasopressins
 
      Vasopressin (AVP - Arginin-Vasopressin, ADH - antidiuretisches Hormon, Adiuretin) wirkt als "Wassersparhormon" (Rückresorption von ~20 l/d, sonst Diabetes insipidus) über die Expression des Na/K/2Cl--Kotransporters im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife sowie die Einlagerung von Aquaporinen in spätdistale Nierentubuli. Vasopressin ist ein zentraler Player für die Regulation von Osmolarität, Volumen- und Kreislauffunktion und wirkt direkt vasokonstriktorisch (blutdrucksteigernd). Es wird in verschiedenen Belastunssituationen, bei Schmerz, Blutdruckabfall, Volumenmangel oder erhöhter Serumosmolarität freigesetzt. Es gibt verschiedene Vasopressinrezeptoren: V2 (antidiuretisch, erhöhte Harnstoffpermeabilität) sprechen schon bei niedrigeren Konzentrationen an als V1 (vasokonstriktorisch). Die Vasopressineffekte ergänzen einander gegenseitig
 
      Oxytozin hat wehen- (Ferguson-Reflex) und laktationsfördernde Wirkung und ist auch als "Kuschelhormon" bekannt. Östrogene steigern (Expression von Oxytozinrezeptoren), Progesteron senkt die Oxytozin-Empfindlichkeit des Myometriums. In der zweiten Hälfte der Schwangerschaft nimmt die Zahl der Oxytozinrezeptoren an den Myometriumzellen 30-fach zu, die Sensitivität für Oxytozin 8-fach. Stillen begünstigt die postpartale Rückbildung des Uterus (Stillreflex). Limbisches System und Hirnstamm sind reich an Oxytozinrezeptoren (Empathie, Vertrauen, Kontaktfreudigkeit, Angstreduktion, sexuelles Interesse, elterliches Verhalten)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.