Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

Bindungskinetik, Frequenzmodulation, up/down-Regulation, Transmitterrecycling


 

© H. Hinghofer-Szalkay
 
(Ant)Agonist: αντι = gegen, άγω = ich handle, bewege
Biophase:
βίος = Leben, φασισ = Erscheinung
Dosis: δόσις = Gabe
Effizienz: efficere = hervorbringen, erzeugen
Organ(ismus): ὄργανον = Werkzeug



Der Effekt eines Hormons (so wie jeden Wirkstoffs) hängt u.a. von seiner Konzentration am Wirkort ("Dosis") ab. Diese Beziehung läßt sich mittels einer Dosis-Wirkungs-Kurve anschaulich quantifizieren; solche Kurven kennzeichnen auch die Bindungskinetik zwischen Hormon und Rezeptor. Man erkennt eine maximale Wirkung (Emax) und die Hormondosis, welche 50% von Emax hervorruft.

Die Affinität sagt aus, wie gut ein Stoff an einen bestimmten Rezeptor bindet (das kann für ein Hormon, aber auch seinen Antagonisten gelten); die Effizienz quantifiziert den biologischen Effekt (z.B. Signaltransduktion → zelluläre Antwort).

Hormonrezeptoren in der Zellmembran werden oft nach ihrer Bindung internalisiert (endozytiert) und gehen dadurch der Signalwirkung ihres Hormons verloren: Die Zelle adaptiert, sie verliert ihre Empfindlichkeit (receptor downregulation: sie wird dem Hormon gegenüber refraktär).

Hormone haben sehr unterschiedliche biologische Halbwertszeiten: Einige werden innerhalb weniger Minuten weitgehend aus dem Kreislauf entfernt (z.B. Angiotensin, Adrenalin); bei einigen braucht es bis zu einer halben Stunde, bis die Menge der sezernierten Moleküle im Blut halbiert ist (z.B. Aldosteron, Prolaktin); wieder andere verbleiben für mehrere Stunden (einige Vorderlappenhormone), und Schilddrüsenhormone sind so stark proteingebunden, dass ihre Halbwertszeit 1-7 Tage beträgt.


Dosis-Wirkungs-Beziehung Regulation und Modulation Verweildauer, biologische Verfügbarkeit
 


>Abbildung: Agonist und Antagonist
  Nach Vorlagen in Wikipedia / Wikimedia

Links: Ein Antagonist konkurriert mit dem Agonisten um eine Bindungsstelle (hier: µ-Opioidrezeptor). Zur Wirkung des Agonisten ist eine Konformationsänderung des Rezeptors erforderlich. Bindung des Agonisten löst diese aus, die des Antagonisten nicht

Rechts: Dosis-Wirkungs-Kurven in Abhängigkeit von verschiedenen Antagonist-Konzentrationen. Je höher die Konzentration des Antagonisten (Symbole), desto höher ist die Konzentration des zur Wirkung erforderlichen Agonisten (Abszisse: nach rechts zunehmend)


Betritt ein Wirkstoff (Hormon, Medikament etc) den Kreislauf, dann verteilt er sich mit einem bestimmten zeitlichen Verlauf, gelangt an sein Ziel (in der sogenannten Biophase, in der sich spezifische Bindungsstellen befinden) und wird schließlich um- oder abgebaut (Hormon-Kinetik).

Das Spiel um Bindungsstellen an Rezeptoren bestimmt, welcher Effekt auf die Zielzellen resultiert. Stoffe, die zwar auf den Rezeptor "passen", jedoch keine Aktion (Enzymaktivierung, second-messenger-Freisetzung in der Zelle) an ihm auslösen, blockieren die Wirkung des "eigentlichen" Botenstoffs (Hormon, Transmitter, Mediator). Solche blockierenden Stoffe nennt man Antagonisten ; Substanzen, welche am Rezeptor wirksam sind, Agonisten.

Der Effekt auf den Organismus ist die entscheidende Größe (z.B. welche Änderung des Blutdrucks löst eine bestimmte Dosis Adrenalin aus) und erklärt sich im Allgemeinen nicht nur aus einer einfachen Rezeptorkinetik, sondern es interagieren dabei mehrere physiologische Faktoren (Herzminutenvolumen, Gefäßkontraktion, blutdruckwirksame Reflexe u.a.).



Die Beziehung zwischen Dosis und Gesamteffekt (in vivo) kann als Dosis-Wirkungs-Kurve (dose-response relationship) beschrieben werden:
 


<Abbildung: Beispiel einer Dosis-Wirkungs-Kurve
Nach einer Vorlage der FAO

Untersuchung an einer Gruppe - "sample" - von Probanden; Responder = mit einer Antwort (auf z.B. ein Medikament) reagierende Personen

Bei einer Responder-Fraktion von 0 ist die Dosis unterschwellig bzw. wirkungslos; bei einer Fraktion von 1
(100% Wirkung)
reagieren alle Probenden

Dosis-Wirkungs-Kurven können andererseits zur Quantifizierung einer Bindungskinetik (Wirkstoff - Rezeptor) herangezogen werden. Die maximale Wirkung (Emax) und die Dosis des Wirkstoffs (EC50, ED50 - C = concentration, D = dose), welche genau die Hälfte davon hervorruft, können in vitro bestimmt werden. So kann z.B. die Wirksamkeit unterschiedlicher Stoffe quantitativ verglichen werden.

Die Bindung eines Wirkstoffs an einen Rezeptor bedeutet noch nicht, dass diese auch eine Wirkung an der Zelle auslöst. Man unterscheidet Affinität, mit der die Bindung an den Rezeptor stattfindet, von Effizienz , mit der der biologische Effekt (Signaltransduktion → zelluläre Antwort) ausgelöst wird.

So kann ein Antagonist zwar Affinität aufweisen (er bindet an den Rezeptor), aber keine Effizienz, und er "verdrängt" so kompetitiv andere, effiziente Wirkstoffe (Rezeptorblocker).

Einige ("konstitutiv aktive") Rezeptoren weisen auch ohne Bindung eines Liganden Wirkung auf (Rezeptoren für Cannabinoide, Serotonin, einige andere Mediatoren), sie sind sozusagen spontanaktiv.

Rezeptorauslastung und Wirkungsstärke: An manchen Zellen genügt es bereits, wenn der Ligand (Agonist) nur wenige (z.B. ≈1-10%) der vorhandenen Rezeptoren bindet, um bereits eine volle biologische Wirkung hervorzurufen (die nicht an der Kopplung beteiligten Rezeptoren werden als Rezeptorreserve bezeichnet). Dies bedeutet hohe Empfindlichkeit und ermöglicht einen Effekt schon bei vergleichsweise geringer Konzentration des Wirkstoffes (Beispiel: G-Protein-gekoppelte Neurotransmitter und Hormone).
Variation der Rezeptorreserve verändert die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber dem betreffenden Signalstoff.

Ein Antagonist bindet an den Hormonrezeptor, ohne eine biologische Wirkung auszulösen (z.B. Spironolacton als Antagonist des Aldosterons).



Die Herunterregulation von Rezeptoren der Zellmembran durch Endozytose senkt die Hormonbindungskapazität und damit -wirkung. Zellen werden auf diese Weise gegenüber Hormonen für einige Zeit unempfindlich (refraktär). Welche Bedeutung hat dieses Phänomen? Tatsächlich werden viele Hormone (z.B. der Hypophyse) nicht kontinuierlich, sondern diskontinuierlich (pulsatil) freigesetzt. Dies korrespondiert mit der Tatsache, dass die Zielzellen bei kontinuierlicher Anwesenheit des Hormons die Hormonrezeptoren internalisieren und dadurch unempfindlich (refraktär) werden.

So wird die Informationsachse zwischen Drüse und Wirkungsort spezifiziert - man kann das als "Frequenzmodulation" der hormonellen Übertragung bezeichnen: Die Frequenz des "Senders" (Hormondrüse) ist auf die des "Empfängers" (Dauer der Refrakterität hormonempfindlicher Zellen) abgestimmt. Wären diese Frequenzen nicht aufeinander abgestimmt, könnten Hormon-"Sender" und "-Empfänger" nur schwer kommunizieren, die hormonelle Signalübertragung wäre blockiert.

 


>Abbildung: Wiederverwertung von GABA (transmitter uptake & release)
Nach: Hyland NP & Cryan JF, A gut feeling about GABA: Focus on GABAB receptors. Front Pharmacol 2010; 1: 124

GABA wirkt postsynaptisch inhibierend. Gliazellen (Astrozyten) nehmen es auf und stellen dem präsynaptischen Neuron Glutamin für die Transmittersynthese zur Verfügung

AC
, Adenytatzyklase 
  cAMP, zyklisches Adenosinmonophosphat    G, G-Protein    GABA, gamma-Aminobuttersäure

Wiederaufnahme von Signalmolekülen durch die "Senderzelle" entfernt diese aus dem synaptischen Extrazellulärraum (das verhindert eine Blockade der Informationsübertragung) und macht sie andererseits für neue Signalvorgänge wiederverwertbar. Das kann direkt durch die präsynaptische Neuronenendigung erfolgen, es können aber auch Hilfszellen beteiligt sein, wie z.B. bei der Aufnahme von GABA durch Gliazellen:

Gliazellen verfügen über einen GABA-Transporter und wandeln GABA mitochondrial zu Glutamat um; daraus entsteht Glutamin, dieses wird exozytiert und vom Neuron wieder aufgenommen, zu GABA umgewandelt (Glutamat-Dekarboxylase - besonders reichlich im Kleinhirn vorhanden, wo hemmende Synapsen überwiegen) und als Transmitter wieder verwendet (>Abbildung).


 
Die Bioverfügbarkeit einer Substanz gibt an, wie groß der Anteil der (im Körper vorhandenen) Menge ist, der auch tatsächlich wirksam wird. In der Pharmakologie sagt man, die Bioverfügbarkeit eines i.v. gegebenen Medikaments beträgt unmittelbar nach seiner Gabe 100% (der applizierten Dosis). Die Bioverfügbarkeit kann von zahlreichen Faktoren abhängen, wie tageszeitlichen Einflüssen, Verteilungsmechanismus, Interaktion mit anderen Substanzen, Biotransformation, Abbau und Ausscheidung, etc.


Die Definition des Begriffs "Bioverfügbarkeit" hängt vom jeweiligen Anwendungszusammenhang ab.


Eine wichtige Kenngröße ist die biologische Halbwertszeit der Signalmoleküle (Hormone, Mediatoren, Transmitter), das ist die Zeit, die vergeht, bis ein zu einem Startzeitpunkt gegebener Molekülpool (z.B. radioaktiv markiert) zur Hälfte aus dem betreffenden Kompartment - üblicherweise dem Blutplasma bzw. Extrazellulärraum - verschwunden ist. Diese Dynamik hängt ganz wesentlich von der chemischen Beschaffenheit des Signalstoffs ab:

  Hydrophile Signalstoffe (der weitaus größere Teil - Peptide, Aminosäurenabkömmlinge, Prostaglandine) sind gut im Blutplasma löslich und benötigen typischerweise kein Transportvehikel (Ausnahmen bestätigen die Regel - z.B. dienen IGF-Bindungsproteine der Beeinflussung der IGF-Bioverfügbarkeit). Ihre Konzentration im Blutplasma ist niedrig (10-12 bis 10-10 M/l).

Sie gelangen leicht an die Zellen im Gewebe, können jedoch die Zellmembran (Phospholipide!) nicht durchdringen. Sie binden an Membranrezeptoren und lösen rasche intrazelluläre Folgereaktionen (Minuten bis Stunden) aus ( s. dort). Teils werden sie rezeptorgebunden von der Zelle aufgenommen, teils im Blut, der Leber oder nach Filtration und Rückresorption in den Nierentubuli abgebaut (Proteasen). Das erklärt die kurze Halbwertszeit der meisten Signalstoffe (typischerweise einige Minuten).

  Lipophile (hydrophobe) Hormone benötigen Transportmoleküle, an die sie binden (Löslichkeit) und die den Abbau durch Proteasen und renale Filtration weitgehend verhindern. Das erhöht ihre Halbwertszeit (Stunden bis Tage). Beispiele: Steroide, Schilddrüsenhormone.

Diese Hormone diffundieren - soferne sie bis ins Gewebe vorgedrungen sind - durch die Zellmembran (da lipophil) und binden an intrazelluläre Rezeptoren. Typischerweise beeinflussen sie dadurch die Proteinsynthese (Transkription → Translation). Ihr Effekt setzt im Rahmen dieses zeitaufwendigen Mechanismus zeitverzögert (1-2 Stunden) ein.
 
Rasche Wirkung und kurze Wirkungsdauer sind also typisch für hydrophile Signalstoffe, während sich lipophile durch verzögerten Wirkungseintritt, aber lange Dauer auszeichnen. Beispiel: Akuter Stress → Adrenalin, chronischer Stress → Kortisol ( s. dort).

Die biologische Halbwertszeit kann Minuten bis Tage betragen:


 
Biologische Halbwertszeit von Hormonen in Minuten bzw. Tagen
Gerundete Richtwerte
< 10 min
< 1 h
Stunden
Tage
Angiotensin II  1
ACTH  10
Kortisol  ≈90
T3  1 Tag
Adrenalin  <3 Testosteron  15 Thyreotropin  ≈100
T4  7 Tage
Liberine, Statine  5 Renin  15
FSH  ≈200
Vasopressin  5 LH, Parathormon, Kalzitonin  20 hCG  ≈500
Oxytozin  5 Aldosteron  20

Östrogene, Progesteron  6 Wachstumshormon  20

Insulin, Glukagon  <10 Prolaktin  30



Die Messung einer Halbwertszeit (half life) ist nicht trivial: Beginnt man z.B. mit einem Bolus (Injektion) radioaktiv markierten Hormons (Messbarkeit!), das während der Beobachtungszeit abgebaut wird, stören molekulare Bruchstücke die Messung, wenn diese radio-, aber nicht bioaktiv sind. Weiters verläuft die Verteilung im Organismus meist in komplexer Weise - Kinetik -, und die Bindung an verschiedenen Stellen des Körpers (Dynamik) erfolgt je nach Ausstattung der Zellen mit entsprechenden Rezeptoren.

Die Verweildauer einer Wirkstoffs - und damit seine biologische Verfügbarkeit (bioavailability) - ist umgekehrt proportional zur biologischen Halbwertszeit; beide sind von Faktoren der Hormonkinetik anhängig. Die Bioverfügbarkeit ist eine Kennzahl für den Anteil eines Hormons oder anderen Wirkstoffes, der (für den praktischen Zweck der Messbarkeit) im Blut, aber insbesondere (physiologisch entscheidend) an den Rezeptoren der Zielzellen zur Verfügung steht.

Die Kennzeichnung der Bioverfügbarkeit erfolgt über entsprechende mathematische Hilfsmodelle, da ja die Bindung von Hormonen an den verschiedenen Zielzellen des Körpers nicht direkt messbar ist. Dabei spielen Größen eine Rolle wie

     Struktur und Eigenschaften des Verteilungsraums (Organismus)

     in den Kreislauf (aus z.B. einer Drüse) abgegebene / (von außen) eingebrachte Dosis oder Infusionsrate

     (maximale) Konzentration im Blut, Zeitpunkt des Erreichens der maximalen Konzentration

     Verteilungsvolumen / Verteilungsvolumina

     Clearance

     Bioverfügbarkeit der betrachteten Substanz


Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.