Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

      
Spezielle Endokrinologie
 Schilddrüsenhormone, Hyper- und Hypothyreose
© H. Hinghofer-Szalkay

Follikel: folliculus = Hülle, Hülse, Ledersack
Pendrin: Vaughan Pendred
Plummerung: Henry S. Plummer
Thyreoidea: θυρεός = türähnliches (θυρα = Türe) Schild (Schilddrüse), εἶδος = ähnlich, verwandt
Transthyretin: transports thyroxine and retinol
 Wolff-Chaikoff-Effekt: Israel Chaikoff

Trijodthyronin (T3) ist die biologisch aktive, Thyroxin (T4) die Transportform (Blut) des Schilddrüsenhormons. Beide Formen sind im Extrazellulärraum weitgehend an Protein gebunden; T3 zu ≥99,5% (Halbwertszeit ein Tag), T4 sogar zu ≥99,95% (Halbwertszeit eine Woche).

 Die Konstruktion der Schilddrüse ist - angesichts schwankenden Jodangebotes in der Ernährung - auf Speicherkapazität ausgelegt: Die hormonbildenden Epithelzellen sind um einen zentralen Follikel angeordnet, in dessen Matrix (das Kolloid) sie ein Trägereiweiß (das Thyreoglobulin) produzieren, auf dem die Hormonmoleküle zusammengesetzt und jodiert werden. Wird Hormon im Organismus benötigt, resorbieren die Epithelzellen aus diesem Speicher und reichen T3/T4 an das Blut weiter.

 Das hypothalamisch-hypophysäre System mit seinen Steuersubstanzen TRH (magnozelluläre Zellen im nucl. paraventricularis) / TSH (Adenohypophyse) reagiert auf den aktuellen T4/T3-Spiegel im Blut und wird von zahlreichen weiteren Faktoren beeinflusst; beispielsweise regt Leptin die Expression von TRH (und damit den Stoffwechsel) an.

Das Wirkungsspektrum der Schilddrüsenhormone ist enorm breit: Dazu gehören
 
 -- Förderung von Entwicklung, Differenzierung und Wachstum
 
 -- Stimulierung des Stoffwechsels
 
 -- Anregung von Sauerstoffverbrauch, Atmung und Kreislauf
 
 -- Förderung der Hirnentwicklung
 
 -- Steigerung der Körpertemperatur
 
  -- Beschleunigung der Muskelfunktion.


Überblick Bildung, Jodierung, Transport & Ausscheidung Aktivierung und Inaktivierung  Transport und Regulation Blutwerte Wirkungen

Klinische Aspekte       Core messages
   
Die Schilddrüse ist bei allen Wirbeltieren ähnlich aufgebaut und gekennzeichnet durch die Ausbildung kolloidgefüllter Follikel, die als Synthesestätte und Vorrat für die Schilddrüsenhormone (Trijodthyronin T3, Thyroxin T4) dienen. Damit können auch längere Zeitspannen überbrückt werden, in denen das konstitutionelle Element Jod in der Nahrung kaum vorhanden ist. T3/T4 steigern den Energiestoffwechsel und wirken auf eine Fülle physiologischer Abläufe anregend. Zwischen die Schilddrüsenfollikel sind weitere endokrin aktive Zellen (C-Zellen) eingelagert, diese produzieren das calciumwirksame Hormon Calcitonin.
 
Schilddrüsenhormone regulieren Wachstum und Stoffwechsel
 
Die Schilddrüse einer erwachsenen Person wiegt etwa 20 Gramm. Sie fördert über die Schilddrüsenhormone (T3, T4) Wachstum, Entwicklung und Stoffwechsel durch Anregung der Eiweißsynthese (Bildung von Enzymen, Membrantransportern,..). Trijodthyronin (T3) ist die biologisch aktivere, Thyroxin (T4) die von der Schilddrüse zum Großteil (~85%) sezernierte Form. T4 gilt als Prohormon (T3 ist 3-5mal aktiver), es wird in der Peripherie - gewebespezifisch - in T3 verwandelt.

Abbildung: Morphologie der Schilddrüse
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Follikelepithelzellen bilden das Kolloid, ein eiweißreiches Material, in dem die Schilddrüsenhormone auf einem Trägerprotein (Thyreoglobulin) assembliert werden. Die Follikel sind von einem dichten Netzwerk an Kapillaren umgeben, die spezifische Durchblutung der Schilddrüse ist sehr hoch.
 
C- (parafollikuläre) Zellen sind nicht Teil des follikulären Systems, sie synthetisieren Calcitonin

Schilddrüsenhormon enthält Jod und wird in Schilddrüsenfollikeln- gebunden an ein Eiweiß, Thyreoglobulin, im Kolloid - gespeichert, um bei Bedarf rasch abgegeben werden zu können. Die Follikel haben einen Durchmesser von 0,02 bis 0,9 mm: Innen das Kolloid, darum eine einschichtige Lage von Epithelzellen (deren apikale Seite zum Kolloid gerichtet ist), eingehüllt von einer Basalmembran und reichlich Blutkapillaren.

Der Hormonvorrat der Follikel stabilisiert den Serumspiegel und kann den Bedarf für bis zu ~10 Monate decken -  und damit die biologische Wirkung auch bei schwankendem Jodidnachschub sicherstellen. Dabei ist die Menge an vorhandenem Kolloid Schwankungen unterworfen, welche die Dynamik des Gleichgewichts Neubildung / Verbrauch - abhängig von der verfügbaren Jodmenge und der Anregung durch Thyreotropin (TSH) - widerspiegeln.
 
In der Schilddrüse befinden sich kolloidgefüllte Follikel (0,02 bis ~1 mm Durchmesser)
   

Abbildung: Struktur von T4, T3 und rT3
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
T4 (Thyroxin) und T3 (Trijodthyronin) sind die aktiven Schilddrüsenhormone. Das biologisch am stärksten wirksame ist T3. Reverses T3 (rT3) hat keine biologische Aktivität, es entsteht durch Einwirken einer D3-Jodinase auf T4 ( s. unten).

Für die biologische Wirksamkeit der Schilddrüsenhormone scheinen beide Jodatome am inneren Ring und wenigstens eines am äußeren Ring entscheidend zu sein (das inaktive rT3 hat am Innenring nur ein Jod).

Unten: Nach Synthese der Hormonmoleküle am Thyreoglobulinskelett kommt es zu Endozytose des Thyreoglobulins über die apikale Membran der Follikelepithelzellen und anschließend proteolytischer Abspaltung in den Lysosomen, wodurch T3 und T4 frei werden und über die basolaterale Membran der Follikelzellen Richtung Interstitium und Blutkreislauf sezerniert werden können

Steuerung: Neben der
 
      hormonellen Kontrolle durch TSH (Abbildung unten)
 
ist die Schilddrüse
 
      noradrenerg (Anregung der Hormonproduktion),
 
      cholinerg (Hemmung der Hormonproduktion) und
 
      peptiderg (VIP: Verstärkung TSH-induzierter Hormonproduktion)
 
innerviert.
 
Darüber hinaus wirkt sich die Jodidkonzentration im Blut auf die Hormonsekretion der Schilddrüse aus: Mit steigendem Jodidspiegel nimmt sie ab; bei niedrigem  [J-] nehmen die intestinale Resorption von Jodid sowie die T3/T4-Produktion in der Schilddrüse zu. Dieser Mechanismus funktioniert unabhängig von der hypothalamisch-hypophysären Liberin-Tropin-Achse; die Rückkopplung ist hier über die Verknüpfung von Jodidangebot und Synthesekapazität gegeben.
 
   
1909  wurde dem Schweizer Chirurgen Theodor Kocher der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen, und zwar für seine Arbeiten "über Physiologie, Pathologie und Chirurgie der Schilddrüse". Noch im späten 19. Jahrhundert war eine Entfernung der Schilddrüse mit einer hohen Mortalität behaftet. Kocher, der etwa 5000 Thyroidektomien durchführte, senkte die Mortalitätsrate auf weniger als 0,5%, indem er äußerst vorsichtig und unter Schonung der Nebenschilddrüsen vorging. Er stellte fest, dass eine vollständige Entfernung des Schilddrüsengewebes schwere Folgen (Kretinismus) zeitigt und schuf die Grundlagen zum Verständnis der Wirkung der Schilddrüsenhormone.

Thyroxin wurde erstmals 1914 vom US-amerikanischen Biochemiker Edward C. Kendall aus Schilddrüsenextrakten gewonnen. Kendall erhielt 1950 den Nobelpreis - nicht für seine frühen Arbeiten mit der Schilddrüse, sondern zusammen mit Tadeus Reichstein und Philip S. Hench "für ihre Entdeckungen bei den Hormonen der Nebennierenrinde, ihrer Struktur und ihrer biologischen Wirkungen".
   
Schilddrüse und Jod
 
Ein wichtiger Bestandteil des Hormons ist Jod (in T3 drei, in T4 vier Jodatome pro Hormonmolekül). Eine gesunde Schilddrüse nimmt pro Tag etwa 70-80 µg Jodid auf und setzt - im steady state - diese Menge täglich wieder frei (75% hormongebunden, 25% als Jodid). Der gesamte Jodgehalt der Schilddrüse liegt bei 7-8 mg. Das bedeutet, der Jod-Umsatz beträgt etwa 1% der in der Drüse gespeicherten Menge. Für den Fall versiegender Jodidzufuhr kann der gespeicherte Vorrat für ungefähr 2 Monate eine normale Hormonversorgung sicherstellen.

Für längere Zeitspannen ist eine ausreichende Jodaufnahme Voraussetzung für eine normale Schilddrüsenfunktion (Seefisch, Milch, Eier, jodiertes Kochsalz). Die Versorgung spiegelt sich im Umsatz wider: Die Jodidausscheidung sollte mindestens 100-200 µg/l Harn betragen, niedrigere Werte deuten auf Jodmangel, höhere auf überhöhte Jodidaufnahme hin (Hyperthyreoserisiko).

Jodidbilanz: Nimmt eine Person am Tag z.B. 400 µg Jodid mit der Nahrung auf, gelangen davon ~25% in die Schilddrüse, ~75% zu den Nieren, welche den Großteil der aufgenommenen Jodmenge (auch aus abgebautem Schilddrüsenhormon) wieder ausscheiden (2-3% werden mit dem Stuhl aus dem Körper entfernt). Bei Jodmangel sinkt die Jodidausscheidung mit dem Harn ("Sparschaltung").

Einfluss des Jodangebots auf die Hormonbildung: Bei niedriger bis normaler alimentärer Jodaufnahme verhält sich die Hormonsynthese der Schilddrüse proportional zum Jodangebot (die Hormonbildung steigt mit der Jodidzufuhr).
 
Überschreitet die Jodaufnahme des Darms aber 2 mg/Tag (das ~10-fache des Bedarfswertes), erreicht die Jodidkonzentration in der Schilddrüse einen Wert, der die Synthese involvierter Proteine (Natrium-Jodid-Symporter, Peroxidase, s. unten) hemmt und damit die Hormonsynthese unterdrückt (Wolff-Chaikoff-Effekt ). Das kann dann sogar eine vorübergehende Schilddrüsenunterfunktion auslösen.

Dieser Effekt erklärt auch, warum vor chirurgischen Eingriffen an der Schilddrüse hochdosiertes Jodid gegeben wird, um einer operativ ausgelösten Thyreotoxikose (thyroid storm) vorzubeugen.
    

Abbildung: Jodid, Epithelzelle, Kolloid und TSH-Wirkungen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Jodid wird über die basolaterale Membran der Follikelepithelzellen aus dem Blutkreislauf aufgenommen - über einen Natrium  / Jodid-Symporter (NIS - dieser nutzt den Natriumgradienten zur Konzentrierung des Jodids in der Zelle - "Jodidfalle"). An der apikalen Membran gelangt Jodid via Pendrin im Austausch gegen ein anderes Anion in das Kolloid.
 
Jodid wird anschließend über das Membranprotein Thyreoperoxidase (TPO) zu Jod (J0) oxidiert. Das erfordert Wasserstoffperoxid, das ein anderes Membranprotein - eine Peroxidase namens DUOX2 (dual oxidase 2) - bereitstellt.
 
Im Kolloid erfolgt die Kopplung des Jodids an Tyrosinreste des Thyreoglobulins (Jodination). Dabei entsteht ein Restprodukt, Dehydroalanin. Dieses scheint für die Jodbindung an benachbartes Tyrosin eine Rolle zu spielen.
   
Bei Bedarf wird der Thyreoglobulinkomplex endozytiert (Pinozytose der Thyreoglobulin-T3/T4-Komplexe) und in Phagolysosomen abgebaut. Dabei entstehen MIT (Mono-Jod-Thyronin), DIT (Dijodthyronin), T3 und T4. Jodiert Tyrosinreste gelangen an der basolateralen Membran über den spezifischen Transporter MCT8 (monocarboxylate transporter 8) in das Interstitium und die Blutbahn, wo sie an Thyroxin-bindendes Globulin (TBG) und andere Transportproteine des Blutes binden.

TSH fördert die meisten dieser Schritte sowie auch das Wachstum der Follikelepithelzellen (was zu Hypertrophie, Kropfbildung z.B. bei Jodmangel führen kann)


    Die Follikelepithelzellen verfügen in ihrer basolateralen Membran über einen ATP-abhängigen (sekundär-aktiven) Natrium-Jodid-Cotransporter (Natrium-Jodid-Symporter, NIS, Abbildung), welcher den Natriumgradienten für den Import des Jodids in die Follikelepithelzelle nützt ("Jodidfalle") und es so in der Zelle anreichert (Jodination).
 
Jodid gelangt über Symport mit Natrium in Follikelepithelzellen
 
Auf diese Weise kann Jodid in der Epithelzelle bis zum Hundertfachen (meist 30-50-fach) der Serumkonzentration angereichert werden. Normalerweise ist die Jodidkonzentration im Blutplasma sehr niedrig (15-30 nM oder 0,2-0,4 µg/dl).


      TSH (das bei Jodmangel vermehrt sezerniert wird) regt die Expression des NIS und seinen Einbau in die basolaterale Membran in einer funktionsfähigen Konfiguration an, die Aufnahme von Jodid in die Follikelepithelzelle steigt. Bei niedriger Jodaufnahme mit der Nahrung steigt die Jodidaufnahme der Schilddrüse bis auf 90% der angebotenen Menge. Umgekehrt hemmt gesteigerter Jodidspiegel die NIS-Expression, die Jodideinlagerung der Schilddrüse sinkt.

      Jodidaufnahme: Die basolaterale Membran (Blutseite) nimmt Jodid gegen einen Konzentrationsgradienten von etwa 25:1 mittels eines Natrium-Jodid- Symporters (NIS) in die Zelle auf (die Energie stammt von der Na/K-ATPase;  Abbildung oben). An der follikulären Seite (apikale Membran) wird Jodid mittels des Transporters Pendrin im Austausch gegen Chlorid oder Bicarbonat zum Kolloid gebracht.

      Im Follikel wird Jod sofort oxidiert und vom tyrosinreichen Glykoprotein Thyreoglobulin (das vom Follikelepithel in das Kolloid sezerniert wurde) in die Tyrosinreste eingebaut (Jodisation). Auf jedes Molekül Thyreoglobulin entfallen etwa 115 Tyrosinreste, von denen jeweils nur ein Bruchteil (<20) jodiert wird.
 
In den Vesikeln, die Thyreoglobulin enthalten, befindet sich auch Thyreoperoxidase (TPO), ein Enzym, das - bei Fusion des Vesikels mit der apikalen Membran - Jodid zu ungeladenem Jod (J0) oxidiert und in das Tyrosin einbaubar macht. Als Elektronenakzeptor dient Wasserstoffperoxid (H2O2), das durch eine ebenfalls in der Vesikelmembran vorhandene und in die apikale Membran integrierte Peroxidase (DUOX2, duale Oxidase) generiert wird.
 
      So entstehen Mono- und Dijodtyrosin (MIT, DIT), diese werden von der Peroxidase anschließend (unter Verbrauch von H2O2 und Abspaltung von Alanin) zu T3 und T4 zusammengebaut. Aus zwei Molekülen DIT wird ein T4, aus MIT und DIT entsteht T3. MIT und DIT werden im Übrigen durch intrathyreoidale Dejodinasen rasch und spezifisch dejodiniert und das so gewonnene Jod für die Synthese von T3 und T4 wiederverwendet.

Die von der Schilddrüse gebildeten Jodothyronine werden im folgenden Verhältnis gebildet und in das Blut weitergegeben: ~90% das Prohormon T4, ~10% das biologisch aktive T3 und <1% das inaktive rT3. Limitiertes Jodangebot oder erhöhtes [TSH] verschiebt das Verhältnis zugunsten des T3, sodass von vorne herein vermehrt biologisch aktives Hormon verfügbar ist. Jedenfalls gilt aber:
An Thyreoglobulin findet sich vor allem Thyroxin (T4) angelagert, und T4 ist die vorwiegende Form des in das Blut abgegebenen Hormons.

Die extrazelluläre Hormonproduktion im Follikel-Kolloid - ein ungewöhnlicher Mechanismus - ermöglicht die Speicherung des Hormons, das ja lipophil und damit eigentlich nicht speicherfähig ist (die ebenfalls lipophilen Steroide werden auf Bedarf neu synthetisiert und sezerniert).
 
Schilddrüsenhormone werden an Thyreoglobulin gebunden im Kolloid gespeichert
 
Die Entwicklung dieses speziellen "Lagerungsmechanismus" hängt damit zusammen, dass die Verfügbarkeit von Jod in der Nahrung nicht immer garantiert ist und das (jodierte) Hormon daher auf Vorrat angelegt wird. T3/T4 sind die einzigen lipophilen Hormone, deren Synthese auf einen essentiellen Bestandteil angewiesen ist.

Über die Mobilisierung des Hormons aus dem Kolloid s. auch weiter unten.
  
   Schilddrüsenhormone verlieren ihre Wirksamkeit teils durch Abbau, teils durch Ausscheidung. Ihre lange Halbwertszeit erklärt sich durch die starke Proteinbindung, die sie vor der renalen Elimination schützt. Die proteingebundene Form ist auch eine Art der Speicherung, was mit der nicht permanenten Verfügbarkeit von Jod zusammenhängt (s. oben).

Die Inaktivierung (Typ-1-Dejodinase s. unten) erfolgt vorwiegend in Leber- und Nierengewebe. T3/T4 werden aber auch direkt ausgeschieden - nach Glukuronierung / Sulfatierung über die Galle.
T3 vs. T4
 
Die Schilddrüse gibt etwa 90% des Hormons als T4, 10% als T3 an das Blut ab (sehr wenig als rT3). T4 wird in der Peripherie enzymatisch zu T3 (biologisch wirksam) und rT3 (unwirksam) umgewandelt.
 
       T3

Das metabolisch aktive Schilddrüsenhormon (~10-mal wirksamer als T4) ist Trijodthyronin (T3); es wird peripher (vor allem in Leber und Nieren) aus T4 gebildet, täglich etwa 30-40 µg. Es ist kurzlebiger (Halbwertszeit ~1 Tag) als T4 (~7 Tage), kommt leichter durch Zellmembranen (ein Jod weniger) und hat die höhere biologische Wirksamkeit. T3 im Plasma stammt zu ~20% direkt aus der Schilddrüse, zu ~80% entsteht es peripher aus T4. Etwa 0,4% des im Blutplasma vorhandenen T3 liegt in freier Form vor.

Praktisch alle Körperzellen verfügen T3-Hormonrezeptoren; viele Gene werden erst exprimiert, wenn T3 im Zellkern vorhanden ist.
 
        T4

Thyroxin (T4, Tetrajodthyronin) ist das Prohormon von T3 und die führende Form des Schilddrüsenhormons im Blut. Nur 0,02% des im Blutplasma vorhandenen T4 liegt in freier Form vor. Wegen seiner langen Halbwertszeit (die sich aus der hohen Bindung an Plasmaeiweiß ergibt) ist es die "Depotform" (die Schilddrüse bildet wesentlich mehr T4 als dann als T3 wirksam wird). Seine tägliche Produktion wird auf 80-100 µg geschätzt. Davon werden je 40% zu T3 und rT3 umgewandelt, 20% unmittelbar abgebaut (vor allem hepatisch glukuroniert und mit der Galle ausgeschieden).
 
   T4 ist leichter dosierbar als T3 und wird zur Substitutionstherapie verwendet (die Umwandlung in das wirksamere T3 erfolgt ohnehin in der Peripherie).

T4 bewirkt negative Rückkopplung über Hypothalamus und Hypophyse (Abbildung oben).
  
Aktivierung und Inaktivierung
 
Benötigt der Körper Schilddrüsenhormon, endozytieren Follikelepithelzellen das hormonhältige Thyreoglobulin. Die Endozytose benötigt den Rezeptor Megalin - ein endozytoseförderndes Membranprotein. Endozytiertes Thyreoglobulin wird einer lysosomalen Proteolyse zugeführt. Dieser Vorgang wird durch TSH aus dem Hypophysen-Vorderlappen durch Anregung spezifischer Endopeptidasen angeregt (TSH-Rezeptoren am Follikelepithel). Die Bruckstücke werden durch Exopeptidasen weiter abgebaut. Die dabei freigesetzten Hormonmoleküle werden an das Blut abgegeben. Das Verhältnis freien T4 / T3 beträgt bei der Sekretion etwa 10/1, d.h. die Schilddrüse sezerniert in erster Linie T4.

T3 und T4 hemmen die Freisetzung von TSH und auch die Bildung von TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon) aus dem Hypothalamus (negative Rückkopplung, Abbildung oben).
 
      Aus der Schilddrüse wird vorwiegend T4 freigesetzt, T3 ist andererseits die bei weitem wirksamere Hormonform. Dejodinasen der Zellen am Angriffsort können aus T4 durch Abspaltung eines Jodatoms T3 erzeugen (dabei entsteht äquimolar das unwirksame reverse Hormon, rT3). Dejodinasen aktivieren (T4 zu T3) und inaktivieren Schilddrüsenhormone (z.B. T3 zu T2). Diese selenabhängigen Enzyme unterliegen zahlreichen Steuerungseinflüssen.
 
 
Abbildung: Dejodinasen
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014


    Typ-1-Dejodinase (D1) wird in Schilddrüse, Leber, Nieren und Skelettmuskeln gebildet; diese Organe geben T3 an das Blut ab. D1 baut - mit relativ geringer Affinität - sowohl vom äußeren als auch vom inneren Tyrosinring Jod ab. D1 ist wahrscheinlich vor allem ein Scavenger-Enzym, das Jod von sulfatiertem Thyroidhormon entfernt, bevor es mit Galle oder Harn ausgeschieden wird.
 

    Typ-2-Dejodinase (D2) baut im endoplasmatischen Retikulum mit hoher Affinität Jod am äußeren Ring ab und verwandelt T4 zu T3. Es kommt vor allem im Zentralnervensystem (insbesondere Hypophyse) und in der Plazenta vor. D2 stellt im Gewebe - abhängig von lokalen Umständen (z.B. im Gehirn, wo der T3-Spiegel stabilisiert wird) - das biologisch aktive Trijodthyronin her.
 
    Typ-3-Dejodinase (D3) ist ein hochaffines inaktivierendes Enzym, das T4 in reverses (inaktives) rT3 verwandelt. D3 findet sich in Gehirn, Haut, Uterus und Plazenta, sowie an Entzündungsherden. Ihre Aktivität erhöht sich bei Schilddrüsenüberfunktion, was die T4-Überproduktion (teilweise) kompensiert.  

Der Abbau der Schilddrüsenhormone erfolgt durch Dejodierung, Desaminierung, Decarboxylierung und Konjugation mit Glucuronat / Sulfat in den jeweiligen Zielgeweben. Ein Hauptort des Abbaus ist die Leber, die Ausscheidung der Produkte erfolgt via Gallensekret und Harn.
 
Transport und Regulation
 
Die Schilddrüsenhormone werden im Blutplasma zum Großteil an Eiweiß gebunden transportiert: T4 zu ~99,98%, T3 zu ~99,5%. Der proteingebundene Schilddrüsenhormonpool bildet einerseits einen Vorrat, andererseits verhindert er glomerulären Verlust (und Verlust mit dem Harn) der kleinen T3 / T4-Hormonmoleküle.
 

      Spezifische Affinität hat das thyroxinbindende Globulin (TBG); es bindet äquimolar, d.h. ein Molekül TBG bindet ein Schilddrüsenhormonmolekül. Seine Konzentration im Serum beträgt ~0,3 µM. TBG bindet ~70% des zirkulierenden T3 und T4. Seine Bindungsstärke ist die höchste, seine Konzentration die niedrigste aller Transporter für Schilddrüsenhormone im Blutplasma.

      Albumin transportiert 15-20% des zirkulierenden T3 und T4. Es hat die höchste Konzentration, aber die niedrigste Bindungsstärke aller Transporter für Schilddrüsenhormone im Blut.
      Transthyretin (TTR oder TBPA, ursprünglich als "Präalbumin" bezeichnet) transportiert 10-15% des T4 und T3. Darüber hinaus bringt es Retinol zur Leber (zusammen mit retinolbindendem Protein RBP). Transthyretin ist also ein mehrfacher Hormontransporter und hat seinen Namen so erhalten (transports thyroxine and retinol). Es liegt im Extrazellulärraum als Tetramer vor, was mit seiner Bindungskinetik zu tun hat:
  

Abbildung: Transthyretin-Protein
Nach einer Vorlage in Campbell / Urry / Cain / Wasserman / Minorsky / Orr: Biology, A Global Approach, 12th ed. Pearson Education Ltd 2021
Das TTR-Protein ist ein Homotetramer, d.h. es besteht aus vier identischen Polypeptiden (jeweils 127 Aminosäuren) und weist eine ß-Faltblatt-Struktur auf. Jedes Tetramer hat zwei Bindungsstellen für Thyroxin

TTR wird von der Leber (in die Blutbahn), dem plexus chorioideus (in den liquor cerebrospinalis) und retinalem Pigmentepithel (in das Auge) sezerniert. Seine besondere Aufgabe ist der Transport von Schilddrüsenhormon zu Zellen des Zentralnervensystems (zu dem ontogenetisch auch das Auge gehört).
 

Abbildung: Transthyretin-Kreislauf
Nach einer Vorlage bei Saravaia MJM, Synthesis, circulation and uptake of transthyretin. Expert Rev Mol Med 2002 (journals.cambridge.org)
  Transthyretin wird als Tetramer sezerniert: In den liquor cerebrospinalis (vom plexus chorioideus) und in die Blutbahn (von der Leber). Im Blut ist Transthyretin teilweise an retinolbindendes Globulin (ein wenig auch an HDL) gebunden.
  Der Abbau erfolgt in Leber, Nieren (über Megalin), Muskeln und Haut

      Weiters beteiligen sich zu einigen % Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Lipoproteine am Transport der Schilddrüsenhormone durch den Kreislauf. All diese Transporter werden von der Leber synthetisiert.

Nur Bruchteile eines Prozent der Schilddrüsenhormone liegen in freier Form vor (fT4 0,02%, fT3 0,5%).
 
Wegen der starken Bindung werden die Schilddrüsenhormone in der Niere kaum filtriert und gelangen auch sonst nur in kleinen Portionen ins Gewebe, dies erklärt ihre lange Halbwertszeit - T3 ~1 Tag, T4 ca. eine Woche (höhere Bindungsaffinität).

      Das biologisch inaktive reverse T3 (rT3, Abbildung) - das überall im Körper durch 5-Dejodination aus T4 gebildet wird - bindet viel schwächer an Serumproteine als T3 und T4, seine Halbwertszeit beträgt nur ~4 Stunden. Durch Steuerung der Ausstattung mit Dejodinasen können die Zellen in der Peripherie die stoffwechselanregende Wirkung des Thyreoidsystems an ihre Erfordernisse anpassen:
 
 
Abbildung: Dejodierung des Thyroxins
Je nach Ausstattung einer peripheren Zelle mit Dejodinase 1/2 bzw. Dejodinase 3 erzeugt sie aus der biologisch nur schwach wirksamen Transportform T4 entweder vorwiegend das biologisch hochwirksame T3 oder vermehrt das biologisch unwirksame rT3.
 
Auf diese Weise können die Zellen die von ihnen benötigte Menge an wirksamem Schilddrüsenhormon selbst regulieren ("titrieren")

Regulierung der Wirksamkeit auf zellulärer Ebene: Die Ausstattung der Gewebe mit verschiedenen Dejodinase-Isoenzymen (Dejodierung am 5- oder 5'-Atom des T4, Abbildung) - Dejodinase 1/2 oder Dejodinase 3 - ermöglich ihnen eine Selbstregulation des Effekts, den sie über Schilddrüsenhormone benötigen.

Erschöpfungszustände oder Erkrankungen führen zu einer Verschiebung in Richtung rT3, der "Schilddrüseneffekt" auf den Stoffwechsel und damit der Energieumsatz sinkt. Dadurch nimmt der Grundumsatz ab, was zu einer Schonung der Energiereserven des Organismus führt ("Sparschaltung").

Anpassung der hypothalamisch-hypophysär-thyreoidalen Achse an aktuelle Erfordernisse des Energiehaushalts: Während Kälte, Stress und Traumen die Sekretion von Somatotropin (hGH) reduzieren, steigern diese Reize die Ausschüttung von Thyreotropin (TSH). Somatostatin reduziert die basale TSH-Freisetzung aus der Hypophyse.

Schwankungen des TSH-Spiegels wirken sich auf die Konzentration von T3/T4 im Blut meist nur schwach aus, aber auch nur geringe Veränderungen des Schilddrüsenhormonspiegels im Blut beeinflussen die Sekretion von TSH in der Hypophyse sehr deutlich.
 
  Das ist wichtig zu berücksichtigen, denn der TSH-Spiegel ist eine Schlüsselgröße für die Abschätzung der Schilddrüsenfunktion.

Die Sollwerte des Thyreoidsystems richten sich nach der bestehenden metabolischen Situation:
 
      Vermehrte Kalorienaufnahme mit der Nahrung (vor allem in Form von Kohlenhydraten) erhöht die Bildung von Schilddrüsenhormonen - T3 vermehrt Energieumsatz und Wärmeabgabe des Körpers.
 
      Umgekehrt regulieren Zustände, welche eine Energiekonservierung erfordern (Erkrankung, Traumen), den hypothalamisch-hypophysären Sollwert nach unten und senken die Schilddrüsenhormonproduktion, um Energie zu sparen (sick euthyroid syndrome).
 

 
Jodidbedarf: Täglich synthetisiert die Schilddrüse etwa 100 nmol T4, dazu werden rund 500 nmoö Jodid benötigt (entspricht ~70 µg). Steigt der Jodidspiegel im Plasma, nimmt auch die Hormonproduktion der Schilddrüse zu, und im Rahmen der negativen Rückkopplung sinkt die TSH-Produktion. Damit reduziert sich wiederum die Masse und Vaskularisierung der Schilddrüse.
 
  Exzessive Jodspiegel im Blut (z.B. infolge einer Jodidgabe, die dem 30-fachen des Tagesbedarfs entspricht) hemmen die Hormonproduktion der Schilddrüse (im Gegensatz zu physiologischen Jodidwerten, welche auf die Schilddrüsenfunktion anregend wirken). So kann die Schilddrüse durch eine Jodgabe "ruhiggestellt" werden, z.B. präoperativ ("Plummerung ").
 
Umgekehrt nimmt das Volumen der Schilddrüse bei länger anhaltendem Joddefizit zu (Jodmangelstruma).
Blutwerte


Thyreotropin (Serum): s. dort

Die Serumwerte für T4 betragen etwa das 50-fache derjeniger für T3.

Thyroxin (T4) (Serum)
Gesamt ~100 nM
(77-142) (50-120 µg/l)
Frei 10-23 pM (9-17 ng/l) oder 0,03-0,05%
Bindung an thyroxinbindendes Globulin (TBG), thyroxinbindendes Präalbumin (TBPA), Albumin
Biologische Halbwertszeit 7 Tage (Hyperthyreoidismus 3-4 Tage, Hypothyreoidismus 9-10 Tage)
Tagesproduktion (Schilddrüse) 80-90 µg

Trijodthyronin (T3) (Serum)
Gesamt ~2 nM
(1,4-2,8), frei 0,3-0,5%
Bindung an thyroxinbindendes Globulin (TBG), thyroxinbindendes Präalbumin (TBPA), Albumin
Biologische Halbwertszeit einige Stunden
Tagesproduktion (Schilddrüse) ~8 µg

~80% des zirkulierenden T3 (~25 µg/d) entstehen aus T4 (durch peripheren Umbau)

Thyroxinbindendes Globulin (TBG) (Serum)
220-510 nM (13-30 mg/l)
Kinder bis 15a: 340-510 nM (20-30 mg/l)
Erniedrigt z.B. bei Stress, Katabolismus, Einnahme diverser Medikamente; erhöht z.B. bei Neugeborenen, bei Östrogeneinfluss - Schwangerschaft, Pille -, etc


Schilddrüsenhormone sind hydrophob und werden an Protein gebunden transportiert
 
Schilddrüsenhormone: Rezeptoren und Wirkungen
 
Schilddrüsenhormone (T4 / T3) diffundieren durch die Zellmembran (ein energieabhängiger Carrier-Transport steht zur Verfügung) und beeinflussen die Gentranskription im Zellkern. Die Zelle verwandelt den Großteil des T4 in T3 und rT3, und T3 wirkt vorwiegend über Rezeptoren der Thyroidhormon-Rezeptorfamilie.
 
Rezeptoren
 
Thyroidhormonrezeptoren wirken als Transkriptionsfaktoren, die besonders für T3 hohe Affinität aufweisen. Rezeptorgene befinden sich auf den Chromosomen 17 und 3, sie werden als THRA und THRB bezeichnet.

Es gibt mehrere Isoformen der Rezeptoren für Schilddrüsenhormone (TR):
 
     TRα - TR-α1 wird von Herz- und Skelettmuskelzellen, in braunem Fettgewebe und Knochen exprimiert, TR-α2 und TR-α3 in Skelettmuskel, Nieren, Gehirn
 
     TRß1 in Gehirn, Leber und Nieren,
 
     TRß2 in Hypothalamus, Hypophyse (Rückkopplung von T3 auf TRH / TSH-Freisetzung), Netzhaut und Innenohr.

Schilddrüsenhormonrezeptoren binden an DNA response elements, vorwiegend als Heterodimere mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) ( Abbildung unten). Bindung eines Hormons an den Komplex kann die Transkription von Zielgenen fördern oder auch unterdrücken. Der Zellkern hat gegenüber T3 eine 10-fach höhere Affinität als gegenüber T4. Insgesamt sind (im euthyreoten Zustand) die Bindungsstellen zu ~90% von T3 (und nur zu ~10% von T4) besetzt.

Schilddrüsenhormone können auch an Moleküle in Zytoplasma, Mitochondrien (wo sie die oxydative Phosphorylierung anregen) und Mikrosomen binden - und so auch nicht-genomisch (unabhängig von der Beeinflussung von Transkriptionsvorgängen) wirksam werden.
 

Abbildung: Achse Hypothalamus - Hypophyse - Schilddrüse - Peripherie
Nach Biopndi B, Filetti S, Schlumberger M. Thyroid-hormone therapy and thyroid cancer: a reassessment. Nature Clin Pract Endocrinol Metab 2005; 1: 32-40
Die Freisetzung von Thyreoliberin (TRH) aus dem Hypothalamus erfolgt pulsatil und wird durch Temperaturabfall und noradrenerge Verbindungen gefördert, durch Cortisol und Somatostatin gehemmt (die negative Rückkopplung durch T3/T4 ist nur schwach ausgeprägt).
  
Thyreotropin (TSH) regt die Sekretion der Schilddrüsenhormone und das Follikelwachstum an. Es unterliegt der Rückkopplungskontrolle durch Schilddrüsenhormone, vor allem Thyroxin (T4).
 
Die Jodidkonzentration im Kreislauf steuert die Sekretion von T3/T4 unabhängig von TRH/TSH: Je höher [J-], desto weniger Schilddrüsenhormon wird sezerniert; niedrige Jodidspiegel hingegen fördern Jodidaufnahme im Darm und Hormonproduktion in der Schilddrüse.
 
Sezerniertes Tetrajodthyronin (T4) wird in Trijodthyronin (T3) verwandelt und ist gewebewirksam. Dejodinasen bauen Jod vom Hormonmolekül ab, sie finden sich so gut wie in allen Organen.
 
       Typ-1-Dejodinase (D1) wird in Schilddrüse, Leber und Nieren gebildet; diese Organe geben T3 an das Blut ab.
 
      Typ-2-Dejodinase (D2) kommt in der Schilddrüse, in Herz- und Skelettmuskel, Gehirn und Hirnanhangdrüse vor

Hat das Hormon an den Rezeptor gebunden, lagert sich der Komplex im Promotorbereich an eine DNA-Sequenz , das Thyroid hormone response element (TRE). Dadurch wird die Transkription der entsprechenden Gensequenzen beeinflusst, und die Proteinsynthese läuft an oder wird supprimiert. Die Wirkungsmuster sind zell- und genspezifisch.

    Zeitabhängigkeit: Dieser Vorgang braucht Zeit, Effekte auf Wachstum und Reifung treten verzögert auf (Stunden). Es gibt auch rasche Effekte (Minuten), die über membrangebundene, mitochondriale und Zytoskelett-Komponenten greifen.

    Dosisabhängigkeit: Mäßige T3-Konzentrationen steigern, hohe T3-Werte senken die Proteinsynthese (und steigern die Proteolyse sowie den Kalkabbau im Knochen).
 

Abbildung: Wirkung der Schilddrüsenhormone an Zielzellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Freie (ungebundene) Hormonmoleküle betreten die Zelle - ihrem Konzentrationsgradienten folgend - diffusiv oder über Carrier-vermittelten Transport (MCT8: Monocarboxylate transporter 8, auch SLC16A2 - neurologische Symptomatik bei Mutation). Eine intrazelluläre Dejodinase verwandelt das meiste T4 zu T3, sodass deren intrazelluläre Konzentrationen etwa gleich groß sind.
 
In der Zelle binden Rezeptormoleküle, und zwar T3 stärker (90%) als T4 - dies ist Voraussetzung für die Hormonwirkung. Die Bindung an die DNA (bzw. dessen Thyroid response element, das in der Region der Zielgene liegt) erfolgt vorzugsweise als Dimer mit dem Retinoid X-Rezeptor (dadurch gibt dieser die Bindung an einen Ko-Repressor auf).
 
Der Effekt dieser Vorgänge ist die Freigabe der Transkription und Proteinsynthese entsprechend den Zielgenen, z.B. Na-K-ATPase, Enzyme etc.
Werden Schilddrüsenhormonrezeptoren übermäßig erregt (z.B. Gain-of-function- Mutation: Gen hyperaktiv; oder Mb. Basedow: TSH-stimulierende Autoantikörper), sinkt die Konzentration von TRH und TSH
 
Wirkungen
 
Die Wirkungen der Schilddrüsenhormone sind z.T. kurz-, z.T. langfristig. Zwischen T3 und Katecholaminen (Adrenalin, Noradrenalin) besteht ein Synergismus (anregende Wirkungen). Die Aktivität der Na/K-ATPase (T3 erhöht die Transkription sowohl der α- als auch der ß-Untereinheit) wird in Muskelzellen, Leber- und Nierenzellen angeregt, parallel zur Steigerung des Sauerstoffumsatzes. Dabei wird Energie ohne Wirkungsgrad verbraucht (futile cycle), was den Organismus erwärmt. Durch eine Induktion des ß-Rezeptor-Systems wirken Schilddrüsenhormone am Herzen positiv chronotrop (Tachykardie bei Hyperthyreose!) und inotrop (erhöhte Pumpleistung).
     Kardiopulmonales System: Anregung von Atmung und Kreislauf (Atemgastransport), Erhöhung der Sensibilität des Herzmuskels für Katecholamine (→ positiv inotrope, chronotrope und lusitrope Wirkung: Kräftigung, Pulsbeschleunigung, verkürzte Relaxationszeit; vermehrte Ca++-Aufnahme durch die Herzmuskelzellen), periphere Vasodilatation; bei Überschuss Kardiotoxizität. T3 erhöht die Transportkapazität der Ca++-Transportsysteme (Ryanodin, SERCA).
 
Normale Schilddrüsenhormonspiegel tragen zu einer optimalen Herzfunktion bei (chronische Hypothyreose kann zu Herzdilatation und gestörter Koronardurchblutung führen), und Hormonbehandlungen können Herzschwäche bekämpfen helfen (wobei die Gefahr von Überdosierung mit Arrhythmie und plötzlichem Herztod besteht).
 
Die kardioprotektiven Wirkungen der Schilddrüsenhormone beruhen auf zahlreichen Effekten an Herzmuskelzellen (Kontraktilität, Relaxation etc), Blutgefäßen (Vasodilatation, dadurch reduzierter diastolischer Druck), im Energiestoffwechsel (Mitochondrienbildung, Glucoseutilisation etc) und an der extrazellulären Matrix.
 
Das Blutvolumen erhöht sich durch Anregung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Mechanismus. Erythropoetin- und Hämoglobinsynthese nehmen zu.

     Stoff- und Energiewechsel: Erhöhter Grundumsatz (früher: Schilddrüsenfunktionsdiagnostik); Förderung des Cholesterinabbaus, Steigerung der Proteinsynthese (wichtig für Wachstum und Reifung), Erhöhung des Sauerstoffbedarfs, Erhöhung des Energieumsatzes (Glykogenolyse und damit Glucoseproduktion in der Leber durch Induktion von Schlüsselenzymen, Glukoneogenese, Lipolyse; Zunahme des Blutzuckerspiegels, der freien Fettsäuren, Abnahme der Triglyzeride im Blut; Abnahme der Insulinempfindlichkeit → diabetogene Wirkung), Erhöhung der Körpertemperatur - bei Mangel Hypothermie, reduzierter Energieumsatz.

     Nervensystem: Gehirnwachstum und -reifung (insbesondere in der Embryogenese! Myelinisierung, Wachstum der Axone, Ausbildung von Dendriten, Synapsenbildung) - beispielsweise sind Schilddrüsenhormone für die Ausbildung des Dendritenbaums der Purkinje-Zellen im Kleinhirn und der an ihm angreifenden Synapsen von Parallelfasern unabdingbar. Weiters Stabilisierung der Erregbarkeit - bei Mangel Apathie, bei Überschuss gesteigerte Erregbarkeit (Schlafmangel,..).
 
     Muskel- und Knochensystem: Induktion von Proteinen, die am Kontraktionsmechanismus beteiligt sind; Verkürzung der Kontraktionszeit von Muskeln - bei Mangel Myopathie, Reflexverlangsamung. Der Proteinabbau wird stärker angeregt als die Neusynthese, der Knochenstoffwechsel (enchondrale Ossifikation) beschleunigt. Auch die Zahnentwicklung (Durchbruch) steht unter T3-Einfluss.
 
     Beim embryonalen Wachstum spielt der Übertitt von T3 über die Plazentarschranke eine Rolle; etwa zur Schwangerschaftsmitte wird die fetale Schilddrüsenachse funktionsfähig. Bei fetaler Unterfunktion kommt es zu kongenitalem Hypothyreoidismus (früher Cretinismus) mit schweren Entwicklungsdefiziten (mentale Retardation) und Wachstumsstörungen.
 
     Immunsystem: T3 fördert die Lymphozytenreifung.
 
     Darm: Ausbildung der Krypten, Expression von mikrovillösen Enzymen, Steigerung der Motilität. T3 erhöht die Resorption von Glucose (Energieproduktion) und Vitaminen (Folat, B12, für erhöhte Erythropoese).
 
     Fettgewebe: T3 steigert die Lipolyse durch Erhöhung der Zahl an ß-Adrenozeptoren, fördert aber auch die Lipogenese: Die Synthese von Fettsäuren durch die Leber wird durch physiologische Schilddrüsenhormonspiegel angeregt.
 
     Haut: T3 beeinflusst das Wachstum und die Reifung der Haut; Hypo- oder Hyperthyreose kann zu Haarverlust und abnormem Nagelwachstum führen.
 
     Nieren: T3 erhöht GFR, RPF, und den tubulären Transport zahlreicher Substanzen.
 
     Sexualorgane: T3 beeinflusst Aktivität, Fertilität und Zyklus bzw. Spermatogenese.
 
     Sinnesorgane: Entwicklung von Netzhaut (Photorezeptoren) und Innenohr (TRß2, s. oben).
 
     Grundsubstanz: Anregende Wirkung auf den Stoffwechsel der bindegewebigen Grundsubstanz
 (Glykosaminoglykane); bei Hormonmangel Myxödem.
 
Physiologische Wirkungen von T3/T4

Nach Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Ziel
 		Niedriger Hormonspiegel
(Hypothyreose)
 		Hoher Hormonspiegel
(Hyperthyreose)
Grundumsatz
 		↓ ↑
Kohlenhydrat-
stoffwechsel
 		↓Gluconeogenese
↓Glykogenolyse
Blutzuckerspiegel im Normbereich
 ↑Gluconeogenese
 ↑Glykogenolyse
Blutzuckerspiegel im Normbereich
Protein-
stoffwechsel
 		↓Synthese
↓Proteolyse
 ↑Synthese
↑Proteolyse
Lipid-
stoffwechsel
 		↓Lipogenese
↓Lipolyse
↑Cholesterinspiegel
 		↑Lipogenese
↑Lipolyse
↓Cholesterinspiegel
Thermogenese
 		↓ ↑
Autonomes Nervensystem
 		Katecholaminspiegel
im physiologischen Bereich 		↑ Expression von ß-Adrenozeptoren - Katecholamin-
sensitivität ↑(bei normalem Serumspiegel)
Bei chronischem Schilddrüsenhormonmangel in der Kindheit treten schwere Störungen auf : Hormonmangel bis zum 6. Monat post partum führt zu irreversibler mentaler Retardierung ("Kretinismus") mit morphologischen Veränderungen am Gehirn sowie retardiertem Wachstum (Kleinwuchs), Verkürzung von Stamm und Extremitäten sowie Myxödeme (teigige Schwellung in Unterhaut und Fettgewebe durch Bindegewebsproliferation, keine Flüssigkeitsansammlung wie beim Ödem i.e.S.). Setzt eine Substitutionstherapie bei hypothyreoten Neugeborenen schon 1-2 Wochen postnatal ein, kann ihre (insbesondere geistige) Entwicklung weitgehend normal verlaufen.
 

Abbildung: Wirkungsspektrum der Schilddrüsenhormone
Nach Mullur R, Liu YY, Brent GA. Thyroid Hormone Regulation of Metabolism. Physiol Rev 2014; 94: 355-82
TRH und TSH reagieren vorwiegend auf zirkulierendes T4, das in Hypothalamus und Hypophyse durch 5'-Dejodinase Typ 2 (D2) zu T3 verwandelt wird. Für den T3-Transport in das Gewebe ist der Monocarboxylattransporter 8 (MCT8) nötig.
 
Parvalbuminerge Neurone (links oben) - eine neu entdeckte Neuronengruppe - beteiligen sich direkt an der Regulierung von Kreislauf und Körpertemperatur.
 
Im hypothalamischen nucl. paraventricularis wirkt Leptin: Es regt die Phosphorylierung von Stat3 (signal transducer and activator of transcription) an, das daraufhin die Expression von TRH stimuliert. T3-Behandlung bzw. Hyperthyreoidismus regt im hypothalamischen nucl. ventromedialis die Neusynthese von Fettsäuren an.
 
FAS = Fettsäuresynthase,  AMPK = AMP-aktivierte Proteinkinase
 
Dies aktiviert über den Sympathikus das braune Fettgewebe: Der ß3-Adrenozeptor (ß3-AR) regt die UPC-1- (Thermogenin-) Genexpression sowie D2-Aktivität an, und somit Wärmeabgabe und Gewichtsverlust. Über den Gallensäurerezeptor TGR5 (G protein-coupled bile acid receptor) könnten sich Gallensäuren daran beteiligen.
 
Im weißen Fettgewebe stimuliert T3 die Bildung von Noradrenalin, wodurch die Lipolyse gefördert wird (und die Körper-Fettreserven abnehmen).
 
In der Leber beteiligt sich T3 am Cholesterin- und Fettsäuremetabolismus.
 
HOMGCR, 3‐hydroxy‐3‐methylglutaryl‐CoA reductase    ACC1, acetyl‐CoA carboxylase 1    CYP7a1, cytochrome P‐450 7A1    CPT‐1α, carnitine palmitoyltransferase 1α    LDL‐R, low‐density lipoprotein receptor

  
Im Muskel induziert FoxO3 (forkhead box O3) die Expression von D2, erhöht die T3-Konzentration im Gewebe und regt die T3-Zielgenexpression an. T3 stimuliert das sarkoplasmatische Retikulum; das regt den Energieumsatz an.

MHC = myosin heavy chain    SERCA = sarcoplasmic reticulum Ca2+‐ATPase
 
Im Pankreas wird T3 / THR für die normale Entwicklung und Funktion benötigt.
 
MAFA = v‐maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog A - ein Schlüsselfaktor für die Reifung von Betazellen    CD1 = Cyclin 1 (Cycline beteiligen sich an der Steuerung des Zellzyklus

Charakteristika von Schilddrüsenhormonen
Tyrosinderivate, Jodierung von Thyronin
Lipophil, an Thyreoglobulin in Follikeln gespeichert
Regulation über Synthese, Jodierung, Sekretion
Transport im Blut eng an Protein gebunden
(höchste biologische Halbwertszeiten)
Wirkung über intrazelluläre Rezeptoren (nukleär)
Orale Gabe möglich
 

 

Abbildung: Struma
Nach einer Vorlage bei en.medixa.org/illnesses/struma

      Jodmangel ist die häufigste Ursache für eine Struma (=Schilddrüsenvergrößerung, Kropf, goiter). Das vermehrte Drüsenwachstum ist durch starke TRS / TSH-Freisetzung aus dem hypothalamisch-hypophysären System bedingt (negative Rückkopplung).

      In seltenen Fällen tritt eine Reizung des Schilddrüsengewebes durch Autoantikörper auf. Diese stimulieren den TSH-Rezeptor (Mb. Basedow).
 
Mb. Basedow kann die Katecholaminwirkung am Herzen verstärken (Schilddrüsenhormone erhöhen die ß1-Rezeptor-Expression)

 

Abbildung: Schilddrüse und Nebenschilddrüsen
Die Nebenschilddrüsen (Epithelkörperchen, ggl. parathyreoideae) befinden sich auf der Rückseite der Schilddrüse.
 
Der - die Kehlkopfmuskulatur versorgende - N. laryngeus ist bei operativen Eingriffen an der Schilddrüse gefährdet (Stimmlähmung!)

     T3-Mangel (Hypothyreose) erniedrigt Grundumsatz (bis 50%) und Wärmebildung, verlangsamt Atmung, Kreislauf und Hirnleistung, und bewirkt eine Ansammlung bindegewebiger Grundsubstanz im Unterhautgewebe (Myxödem). Schilddrüsenunterfunktion beeinträchtigt den Stoffwechsel: Es kommt zu Hypertriglyzeridämie, verminderte Muskelaktivität und Gewichtszunahme.

     Hormonmangel vor und nach der Geburt kann die geistige Reifung behindern und zu Debilität führen, einem Krankheitsbild, das als Kretinismus bezeichnet wird (Zwergwuchs, Intelligenzdefekte, Krampfneigung). Seine Entwicklung kann mit Substitution mit Schilddrüsenhormon verhindert werden. Einige Tage nach der Geburt überprüft man beim Baby daher routinemäßig (Kapillarblut aus der Ferse) die Schilddrüsen-Hormonkonzentration.

     Erhöhte T3-Konzentration (Hyperthyreose) führt zu vermehrtem Energieumsatz, erhöhter Körpertemperatur, Schweißsekretion, Ruhelosigkeit; der Grundumsatz kann bis zum Doppelten erhöht sein. Das Reizleitungssystem des Herzens kann gefährlich übererregbar werden (Thyreotoxikose).

     Das Pendred-Syndrom ist durch einen defekten Jodaustauscher (Pendrin , ein Anionen-Antiporter) bedingt und durch Taubheit und Bildung eines hypothyreotischen Kropfs gekennzeichnet.
 

 
      Die pulsatile Freisetzung von Thyreoliberin (TRH) aus dem Hypothalamus regt die hypophysäre TSH-Sekretion an; sie wird durch Temperaturabfall und noradrenerg gefördert, durch Cortisol und Somatostatin gehemmt. Thyreotropin (TSH) regt Schilddrüsenhormonsekretion und Follikelwachstum an, seine Freisetzung wird durch T4 gehemmt (negative Rückkopplung). Die Schilddrüse sezerniert hauptsächlich das Prohormon Thyroxin (T4), Trijodthyronin (T3) ist hingegen die biologisch aktive Hormonform
 
      T3 enthält drei, T4 vier Jodatome. Die Jodidkonzentration im Blut steuert die Hormonsekretion unabhängig von TRH/TSH: Je höher [J-], desto weniger Schilddrüsenhormon wird sezerniert; niedrige Jodidspiegel fördern Jodidaufnahme im Darm und Hormonproduktion in der Schilddrüse. Die Schilddrüse speichert 7-8 mg Jod. Bei Jodmangel sinkt die Jodidausscheidung mit dem Harn: Sie sollte 100-200 µg/l Harn betragen, niedrigere Werte deuten auf Jodmangel, höhere auf überhöhtes Jodangebot hin
 
      T3/T4 werden im Follikel auf (von Follikelepithelzellen synthetisiertem) Thyreoglobulin zusammengebaut (Synthese des Thyronin aus Tyrosin, Einbau von Jod) und zwischengespeichert. Der Hormonvorrat kann den Bedarf für mehrere Monate decken. Thyreoglobulin wird bei Bedarf endozytiert, die Hormonmoleküle an das Blut weitergegeben. Das dynamische Gleichgewicht Neubildung / Verbrauch ist abhängig vom (schwankenden) Jodidangebot (Tagesbedarf ~0,1 mg) und der Anregung durch TSH, Noradrenalin, VIP (Acetylcholin wirkt inhibierend). Die Jodaufnahme erfolgt über einen basolateralen (TSH-abhängigen) Natrium-Jodid-Symporter ("Jodfalle"), die apikale Weitergabe an das Kolloid über Pendrin. Die Hormonbildung steigt mit der Jodidzufuhr; überhöhte Jodaufnahme (>1 mg/d) unterdrückt hingegen Jodidaufnahme und Hormonsynthese (Wolff-Chaikoff- Effekt)
 
      T3/T4 gelangen über einen energieabhängigen Carrier in die Zielzelle. Diese verwandelt T4 in T3 (Typ-2-Dejodinasen: Schilddrüse, Muskel, Gehirn) und biologisch inaktives rT3 (Typ-3-Dejodinasen). T3 wirkt über Thyroidhormon-Rezeptoren (TR) im Zellkern. Diese finden sich in Herz- und Skelettmuskel (TRα), Gehirn, Leber und Nieren (TRß1), Hypothalamus, Hypophyse, Netzhaut und Innenohr (TRß2). Der Hormon-Rezeptor-Komplex lagert sich an das Thyroid hormone response element (TRE), eine DNA-Sequenz im Promotorbereich, an; Gensequenzen werden aktiviert oder reprimiert. Mäßige T3-Konzentrationen steigern die Proteinsynthese (Na/K-ATPase, Enzyme,..), hohe eher die Proteolyse
 
      Zu den Hormonwirkungen gehören Gehirnwachstum, -reifung, -anregung; positiv inotrope / chronotrope / lusitrope Wirkung auf das Herz, erhöhtes Blutvolumen (gesteigertes Angiotensin, Aldosteron, Erythropoetin), periphere Vasodilatation; erhöhter Energieumsatz (Glykogenolyse, Glukoneogenese, Lipolyse; Zunahme Glucose, freie Fettsäuren, Abnahme Triglyzeride im Blut), Temperaturanstieg; beschleunigter Umsatz in Bindegewebe und Knochen (bei Hormonmangel Myxödem), gesteigerte intestinale Resorption; Anregung der renalen Filtration und tubulären Transportvorgänge
 
      Die Bindung an Plasmaeiweiß beträgt bei T4 >99,9%, bei T3 >99% - dieser proteingebundene Hormonpool erhöht die Halbweitszeit (T3 ein Tag, T4 eine Woche), bildet einen Hormonvorrat und verhindert glomerulären Verlust der kleinen T3/T4- Moleküle. Frei gelöst (fT4, fT3) und damit für das Gewebe verfügbar sind nur Bruchteile eines Prozent. Thyroxinbindendes Globulin (TBG, Serumkonzentration ~0,3 µM) bindet spezifisch und äquimolar 70% des zirkulierenden T3 und T4, Albumin 15-20%, Transthyretin (TTR: Hormontransport zum Zentralnervensystem) 10-15%. Entfernung der Jodatome - vorwiegend in Leber, Nieren, Muskeln, Haut - inaktiviert das Hormon, nach Glukuronierung / Sulfatierung ist auch direkte Ausscheidung mit der Galle möglich
 
      Mb. Basedow kann die Katecholaminwirkung am Herzen verstärken (Schilddrüsenhormone erhöhen die ß1-Rezeptor-Expression)
 

 




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