Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

      
Spezielle Endokrinologie

  Wirkungsspektrum der Schilddrüsenhormone, Hyper- und Hypothyreose
© H. Hinghofer-Szalkay

Follikel: folliculus = Hülle, Hülse, Ledersack
Pendrin: Vaughan Pendred
Thyreoidea: θυρεός = türähnliches (θυρα = Türe) Schild (Schilddrüse), εἶδος = ähnlich, verwandt
Transthyretin: transports thyroxine and retinol
Wolff-Chaikoff-Effekt: Israel Chaikoff


Trijodthyronin (T3) ist die biologisch aktive, Thyroxin (T4) die Transportform (Blut) des Schilddrüsenhormons. Beide Formen sind im Extrazellulärraum weitgehend an Protein gebunden; T3 zu ≥99,5% (Halbwertszeit ein Tag), T4 sogar zu ≥99,95% (Halbwertszeit eine Woche).

Die Konstruktion der Schilddrüse ist - angesichts schwankenden Jodangebotes in der Ernährung - auf Speicherkapazität ausgelegt: Die hormonbildenden Epithelzellen sind um einen zentralen Follikel angeordnet, in dessen Matrix (das Kolloid) sie ein Trägereiweiß (das Thyreoglobulin) produzieren, auf dem die Hormonmoleküle zusammengesetzt und jodiert werden. Wird Hormon im Organismus benötigt, resorbieren die Epithelzellen aus diesem Speicher und reichen T3/T4 an das Blut weiter.

Das hypothalamisch-hypophysäre System mit seinen Steuersubstanzen TRH (magnozelluläre Zellen im nucl. paraventricularis) / TSH (Adenohypophyse) reagiert auf den aktuellen T4/T3-Spiegel im Blut und wird von zahlreichen weiteren Faktoren beeinflusst; beispielsweise regt Leptin die Expression von TRH (und damit den Stoffwechsel) an.

Das Wirkungsspektrum der Schilddrüsenhormone ist enorm breit: Dazu gehören
 
 -- Förderung von Entwicklung, Differenzierung und Wachstum
 
 -- Stimulierung des Stoffwechsels
 
 -- Anregung von Sauerstoffverbrauch, Atmung und Kreislauf
 
 -- Förderung der Hirnentwicklung
 
 -- Steigerung der Körpertemperatur
 
 -- Beschleunigung der Muskelfunktion.


Überblick Wirkungen Bildung, Jodierung, Transport & Ausscheidung Aktivierung und Inaktivierung  Transport und Regulation Blutwerte Klinische Aspekte

Core messages
 
Schilddrüsenhormone regulieren Wachstum und Stoffwechsel
 
Die Schilddrüse einer erwachsenen Person wiegt etwa 20 Gramm. Sie fördert über die Schilddrüsenhormone - Trijodthyronin (T3) ist die biologisch aktive Form, Thyroxin (T4) das von der Schilddrüse hauptsächlich sezernierte Prohormon - Wachstum, Entwicklung und Stoffwechsel durch Anregung der Eiweißsynthese (Bildung von Enzymen, Membrantransportern,..).
 

>Abbildung: Achse Hypothalamus - Hypophyse - Schilddrüse - Peripherie
Nach Biopndi B, Filetti S, Schlumberger M. Thyroid-hormone therapy and thyroid cancer: a reassessment. Nature Clin Pract Endocrinol Metab 2005; 1: 32-40


Die Freisetzung von Thyreoliberin (TRH) aus dem Hypothalamus erfolgt pulsatil und wird durch Temperaturabfall und noradrenerge Verbindungen gefördert, durch Kortisol und Somatostatin gehemmt (die negative Rückkopplung durch T3/T4 ist nur schwach ausgeprägt).
  
Thyreotropin (TSH) regt die Sekretion der Schilddrüsenhormone und das Follikelwachstum an. Es unterliegt der Rückkopplungskontrolle durch Schilddrüsenhormone, vor allem Thyroxin (T4).
 
Die Jodidkonzentration im Kreislauf steuert die Sekretion von T3/T4 unabhängig von TRH/TSH: Je höher [J-], desto weniger Schilddrüsenhormon wird sezerniert; niedrige Jodidspiegel hingegen fördern Jodidaufnahme im Darm und Hormonproduktion in der Schilddrüse.
 
Sezerniertes Tetrajodthyronin (T4) wird in Trijodthyronin (T3) verwandelt und ist gewebewirksam. Dejodinasen bauen Jod vom Hormonmolekül ab, sie finden sich so gut wie in allen Organen.
 
       Typ-1-Dejodinase (D1) wird in Schilddrüse, Leber und Nieren gebildet; diese Organe geben T3 an das Blut ab.
 
      Typ-2-Dejodinase (D2) kommt in der Schilddrüse, in Herz- und Skelettmuskel, Gehirn und Hirnanhangdrüse vor


Schilddrüsenhormon enthält Jod und wird in Schilddrüsenfollikeln
- gebunden an ein Eiweiß, Thyreoglobulin, im Kolloid - gespeichert, um bei Bedarf rasch abgegeben werden zu können. Die Follikel haben einen Durchmesser von 0,02 bis 0,9 mm: Innen das Kolloid, darum eine einschichtige Lage von Epithelzellen (deren apikale Seite zum Kolloid gerichtet ist), eingehüllt von einer Basalmembran und reichlich Blutkapillaren.

D
er Hormonvorrat der Follikel stabilisiert den Serumspiegel und kann den Bedarf für bis zu ~10 Monate decken -  und damit die biologische Wirkung auch bei schwankendem Jodidnachschub sicherstellen. Dabei ist die Menge an vorhandenem Kolloid Schwankungen unterworfen, welche die Dynamik des Gleichgewichts Neubildung / Verbrauch - abhängig von der verfügbaren Jodmenge und der Anregung durch Thyreotropin (TSH) - widerspiegeln.
 
In der Schilddrüse befinden sich kolloidgefüllte Follikel (0,02 bis ~1 mm Durchmesser).
   
Steuerung: Neben der
 
      hormonellen Kontrolle durch TSH (>Abbildung)
 
ist die Schilddrüse
 
      noradrenerg (Anregung der Hormonproduktion),
 
      cholinerg (Hemmung der Hormonproduktion) und
 
      peptiderg (VIP: Verstärkung TSH-induzierter Hormonproduktion)
 
innerviert.
 
Darüber hinaus wirkt sich die Jodidkonzentration im Blut auf die Hormonsekretion der Schilddrüse aus: Mit steigendem Jodidspiegel nimmt sie ab; bei niedrigem  [J-] nehmen die intestinale Resorption von Jodid sowie die T3/T4-Produktion in der Schilddrüse zu. Dieser Mechanismus funktioniert unabhängig von der hypothalamisch-hypophysären Liberin-Tropin-Achse; die Rückkopplung ist hier über die Verknüpfung von Jodidangebot und Synthesekapazität gegeben.
 
 
 
1909  wurde dem Schweizer Chirurgen Theodor Kocher den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen, und zwar für seine Arbeiten "über Physiologie, Pathologie und Chirurgie der Schilddrüse". Noch im späten 19. Jahrhundert war eine Entfernung der Schilddrüse mit einer hohen Mortalität behaftet. Kocher, der etwa 5000 Thyroidektomien durchführte, senkte die Mortalitätsrate auf weniger als 0,5%, indem er äußerst vorsichtig und unter Schonung der Nebenschilddrüsen vorging. Er stellte fest, dass eine vollständige Entfernung des Schilddrüsengewebes schwere Folgen (Kretinismus) zeitigt und schuf die Grundlagen zum Verständnis der Wirkung der Schilddrüsenhormone.

Thyroxin wurde erstmals 1914 von Edward C. Kendall aus Schilddrüsenextrakten gewonnen. Kendall erhielt 1950 den Nobelpreis - nicht für seine frühen Arbeiten mit der Schilddrüse, sondern zusammen mit Tadeus Reichstein und Philip S. Hench "für ihre Entdeckungen bei den Hormonen der Nebennierenrinde, ihrer Struktur und ihrer biologischen Wirkungen".

 
Wie wirken Schilddrüsenhormone?
 
Schilddrüsenhormone (T4 / T3) gelangen über einen energieabhängigen Carrier-Transport durch die Membran der Zielzellen. In der Zelle wird der Großteil des T4 in T3 und rT3 verwandelt, und T3 wirkt vorwiegend über Rezeptoren der Thyroidhormon-Rezeptorfamilie im Zellkern. Diese wirken als Transkriptionsfaktoren, die besonders für T3 hohe Affinität aufweisen. Die Rezeptorgene befinden sich auf den Chromosomen 17 und 3, sie werden als THRA und THRB bezeichnet.

Schilddrüsenhormonrezeptoren (TR) finden sich vor allem in Zellen des
 
     Herz- und Skelettmuskels (TRα),
 
     Gehirn, Leber und Nieren (TRß1),
 
     Hypothalamus, Hypophyse (Rückkopplung von T3 auf TRH / TSH-Freisetzung), Netzhaut und Innenohr (TRß2).

Hat das Hormon an den Rezeptor
gebunden, lagert sich der Komplex an eine DNS-Sequenz im Promotorbereich, das Thyroid hormone response element (TRE), an. Dadurch wird die Transkription der entsprechenden Gensequenzen freigegeben, und die Proteinsynthese läuft an. T3 kann aber auch Gene reprimieren, die Wirkungsmuster sind zellspezifisch und genspezifisch.

 
  Zeitabhängigkeit: Dieser Vorgang braucht Zeit, Effekte auf Wachstum und Reifung treten verzögert auf (Stunden). Es gibt auch rasche Effekte (Minuten), die über membrangebundene, motochondriale und Zytoskelett-Komponenten greifen.

 
  Dosisabhängigkeit: Mäßige T3-Konzentrationen steigern, hohe T3-Werte senken die Proteinsynthese (und steigern die Proteolyse sowie den Kalkabbau im Knochen).

Eines der Produkte der T3-induzierten Proteinsynthese ist die Na/K-ATPase, sodass Schilddrüsenhormone auf diesem Wege den Energieumsatz steigern. Durch eine Induktion des ß-Rezeptor-Systems wirken
Schilddrüsenhormone am Herzen positiv chronotrop (Tachykardie bei Hyperthyreose!) und inotrop (erhöhte Pumpleistung).
 

<Abbildung: Wirkung der Schilddrüsenhormone an Zielzellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Freie (ungebundene) Hormonmoleküle betreten die Zelle - ihrem Konzentrationsgradienten folgend - diffusiv oder über Carrier-vermittelten Transport (MCT8: Monocarboxylate transporter 8, auch SLC16A2 - neurologische Symptomatik bei Mutation). Eine intrazelluläre Dejodinase verwandelt das meiste T4 zu T3, sodass deren intrazelluläre Konzentrationen etwa gleich groß sind.
 
In der Zelle binden Rezeptormoleküle, und zwar T3 stärker (90%) als T4 - dies ist Voraussetzung für die Hormonwirkung. Die Bindung an die DNS (bzw. dessen Thyroid response element, das in der Region der Zielgene liegt) erfolgt vorzugsweise als Dimer mit dem Retinoid X-Rezeptor (dadurch gibt dieser die Bindung an einen Ko-Repressor auf).
 
Der Effekt dieser Vorgänge ist die Freigabe der Transkription und Proteinsynthese entsprechend den Zielgenen, z.B. Na-K-ATPase, Enzyme etc.


Werden Schilddrüsenhormonrezeptoren übermäßig erregt (z.B. Gain-of-function-Mutation: Gen hyperaktiv, oder Mb. Basedow: TSH-stimulierende Autoantikörper), sinken die Konzentrationan an TRH und TSH.
 
Die Wirkungen der Schilddrüsenhormone sind z.T. kurz-, z.T. langfristig. Zwischen T3 und Katecholaminen (Adrenalin, Noradrenalin) besteht ein Synergismus (anregende Wirkungen).

     Kardiopulmonales System: Anregung von Atmung und Kreislauf (Atemgastransport), Erhöhung der Sensibilität des Herzmuskels für Katecholamine ( positiv inotrope, chronotrope und lusitrope Wirkung: Kräftigung, Pulsbeschleunigung, verkürzte Relaxationszeit; vermehrte Ca++-Aufnahme durch die Herzmuskelzellen), periphere Vasodilatation; bei Überschuss Kardiotoxizität. T3 erhöht die Transportkapazität der Ca++-Transportsysteme (Ryanodin, SERCA).
 
Normale Schilddrüsenhormonspiegel tragen zu einer optimalen Herzfunktion bei (chronische Hypothyreose kann zu Herzdilatation und gestörter Koronardurchblutung führen), und Hormonbehandlungen können Herzschwäche bekämpfen helfen (wobei die Gefahr von Überdosierung mit Arrhythmie und plötzlichem Herztod besteht).
 
Die kardioprotektiven Wirkungen der Schilddrüsenhormone beruhen auf zahlreichen Effekten an Herzmuskelzellen (Kontraktilität, Relaxation etc), Blutgefäßen (Vasodilatation, dadurch reduzierter diastolischer Druck), im Energiestoffwechsel (Mitochondrienbildung, Glukoseutilisation etc) und an der extrazellulären Matrix.
 
Das Blutvolumen erhöht sich durch Anregung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Mechanismus. Erythropoetin- und Hämoglobinsynthese nehmen zu

     Stoff- und Energiewechsel: Erhöhter Grundumsatz (früher: Schilddrüsenfunktionsdiagnostik); Förderung des Cholesterinabbaus, Steigerung der Proteinsynthese (wichtig für Wachstum und Reifung), Erhöhung des Sauerstoffbedarfs, Erhöhung des Energieumsatzes (Glykogenolyse, Glukoneogenese, Lipolyse; Zunahme des Blutzuckerspiegels, der freien Fettsäuren, Abnahme der Triglyzeride im Blut; Abnahme der Insulinempfindlichkeit diabetogene Wirkung), Erhöhung der Körpertemperatur - bei Mangel Hypothermie, reduzierter Energieumsatz.

     Nervensystem: Gehirnwachstum und -reifung (insbesondere in der Embryogenese! Myelinisierung, Wachstum der Axone, Ausbildung von Dendriten, Synapsenbildung) - beispielsweise sind Schilddrüsenhormone für die Ausbildung des Dendritenbaums der Purkinje-Zellen im Kleinhirn und der an ihm angreifenden Synapsen von Parallelfasern unabdingbar. Weiters Stabilisierung der Erregbarkeit - bei Mangel Apathie, bei Überschuss gesteigerte Erregbarkeit (Schlafmangel,..).
 
     Muskel- und Knochensystem: Induktion von Proteinen, die am Kontraktionsmechanismus beteiligt sind; Verkürzung der Kontraktionszeit von Muskeln - bei Mangel Myopathie, Reflexverlangsamung. Der Proteinabbau wird stärker angeregt als die Neusynthese, der Knochenstoffwechsel (enchondrale Ossifikation) beschleunigt. Auch die Zahnentwicklung (Durchbruch) steht unter T3-Einfluss.
 
     Beim embryonalen Wachstum spielt der Übertitt von T3 über die Plazentarschranke eine Rolle; etwa zur Schwangerschaftsmitte wird die fetale Schilddrüsenachse funktionsfähig. Bei fetaler Unterfunktion kommt es zu kongenitalem Hypothyreoidismus (füher Cretinismus) mit schweren Entwicklungsdefiziten (mentale Retardation) und Wachstumsstörungen.
 
     Immunsystem: T3 fördert die Lymphozytenreifung.
 
     Darm: Ausbildung der Krypten, Expression von mikrovillösen Enzymen, Steigerung der Motilität. T3 erhöht die Resorption von Glukose (Energieproduktion) und Vitaminen (Folat, B12, für erhöhte Erythropoese).
 
     Fettgewebe: T3 steigert die Lipolyse durch Erhöhung der Zahl an ß-Adrenozeptoren.
 
     Haut: T3 beeinflusst das Wachstum und die Reifung der Haut; Hypo- oder Hyperthyreose kann zu Haarverlust und abnormem Nagelwachstum führen.
 
     Nieren: T3 erhöht GFR, RPF, und den tubulären Transport zahlreicher Substanzen.
 
     Sexualorgane: T3 beeinflusst Aktivität, Fertilität und Zyklus bzw. Spermatogenese.
 
     Sinnesorgane: Entwicklung von Netzhaut (Photorezeptoren) und Innenohr (TRß2, s. oben).
 
     Grundsubstanz: Anregende Wirkung auf den Stoffwechsel der bindegewebigen Grundsubstanz (Glykosaminoglykane); bei Hormonmangel Myxödem.

Bei
chronischem Schilddrüsenhormonmangel in der Kindheit treten schwere Störungen auf : Hormonmangel bis zum 6. Monat post partum führt zu irreversibler mentaler Retardierung ("Kretinismus") mit morphologischen Veränderungen am Gehirn. Weitere körperliche Auswirkungen sind Verkürzung von Stamm und Extremitäten und Myxödeme (teigige Schwellung in Unterhaut und Fettgewebe durch Bindegewebsproliferation, keine Flüssigkeitsansammlung wie beim Ödem i.e.S.).
 

>Abbildung: Wirkungsspektrum der Schilddrüsenhormone
Nach Mullur R, Liu YY, Brent GA. Thyroid Hormone Regulation of Metabolism. Physiol Rev 2014; 94: 355-82

TRH und TSH reagieren vorwiegend auf zirkulierendes T4, das in Hypothalamus und Hypophyse durch 5'-Dejodinase Typ 2 (D2) zu T3 verwandelt wird. Für den T3-Transport in das Gewebe ist der Monokarboxylattransporter 8 (MCT8) nötig.
 
Parvalbuminerge Neurone (links oben) - eine neu entdeckte Neuronengruppe - beteiligen sich direkt an der Regulierung von Kreislauf und Körpertemperatur.
 
Im hypothalamischen nucl. paraventricularis wirkt Leptin: Es regt die Phosphorylierung von Stat3 (signal transducer and activator of transcription) an, das daraufhin die Expression von TRH stimuliert. T3-Behandlung bzw. Hyperthyreoidismus regt im hypothalamischen nucl. ventromedialis die Neusynthese von Fettsäuren an.

    FAS = Fettsäuresynthase    AMPK = AMP-aktivierte Proteinkinase
 
Dies aktiviert über den Sympathikus das braune Fettgewebe: Der ß3-Adrenozeptor (ß3-AR) regt die UPC-1- (Thermogenin-) Genexpression sowie D2-Aktivität an, und somit Wärmeabgabe und Gewichtsverlust. Über den Gallensäurerezeptor TGR5 (G protein-coupled bile acid receptor) könnten sich Gallensäuren daran beteiligen.
 
Im weißen Fettgewebe stimuliert T3 die Bildung von Noradrenalin, wodurch die Lipolyse gefördert wird (und die Körper-Fettreserven abnehmen).
 
In der Leber beteiligt sich T3 am Cholesterin- und Fettsäuremetabolismus.
 
    HOMGCR, 3‐hydroxy‐3‐methylglutaryl‐CoA reductase    ACC1, acetyl‐CoA carboxylase 1    CYP7a1, cytochrome P‐450 7A1    CPT‐1α, carnitine palmitoyltransferase 1α    LDL‐R, low‐density lipoprotein receptor

  
Im Muskel induziert FoxO3 (forkhead box O3) die Expression von D2, erhöht die T3-Konzentration im Gewebe und regt die T3-Zielgenexpression an. T3 stimuliert das sarkoplasmatische Retikulum; das regt den Energieumsatz an.

    MHC = myosin heavy chain    SERCA = sarcoplasmic reticulum Ca2+‐ATPase
 
Im Pankreas wird T3 / THR für die normale Entwicklung und Funktion benötigt.
 
    MAFA = v‐maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog A - ein Schlüsselfaktor für die Reifung von Betazellen     CD1 = Cyclin 1 (Cycline beteiligen sich an der Steuerung des Zellzyklus

Schilddrüse und Jod
 

Ein wichtiger Bestandteil des Hormons ist Jod (in T3 drei, in T4 vier Jodatome pro Hormonmolekül). Eine gesunde Schilddrüse nimmt pro Tag etwa 70-80 µg Jodid auf und setzt - im steady state - diese Menge täglich wieder frei (75% hormongebunden, 25% als Jodid). Der gesamte Jodgehalt der Schilddrüse liegt bei 7-8 mg. Das bedeutet, der Jod-Umsatz beträgt etwa 1% der in der Drüse gespeicherten Menge. Für den Fall versiegender Jodidzufuhr kann der gespeicherte Vorrat für ungefähr 2 Monate eine normale Hormonversorgung sicherstellen.

Für längere Zeitspannen ist eine ausreichende Jodaufnahme Voraussetzung für eine normale Schilddrüsenfunktion (Seefisch, Milch, Eier, jodiertes Kochsalz). Die Versorgung spiegelt sich im Umsatz wider: Die Jodidausscheidung sollte mindestens 100-200 µg/l Harn betragen, niedrigere Werte deuten auf Jodmangel, höhere auf überhöhte Jodidaufnahme hin (Hyperthyreoserisiko).


Jodidbilanz: Nimmt eine Person am Tag z.B. 400 µg Jodid mit der Nahrung auf, gelangen davon ~25% in die Schilddrüse, ~75% zu den Nieren, welche den Großteil der aufgenommenen Jodmenge (auch aus abgebautem Schilddrüsenhormon) wieder ausscheiden (2-3% werden mit dem Stuhl aus dem Körper entfernt). Bei Jodmangel sinkt die Jodidausscheidung mit dem Harn ("Sparschaltung").

Einfluss des Jodangebots auf die Hormonbildung: Bei niedriger bis normaler alimentärer Jodaufnahme verhält sich die Hormonsynthese der Schilddrüse proportional zum Jodangebot (die Hormonbildung steigt mit der Jodidzufuhr). Überschreitet die Jodaufnahme des Darms aber 2 mg/Tag (das ~10-fache des Bedarfswertes), erreicht die Jodidkonzentration in der Schilddrüse einen Wert, der die Synthese involvierter Proteine (
Natrium-Jodid-Symporter, Peroxidase, s. unten) hemmt und damit die Hormonsynthese unterdrückt (Wolff-Chaikoff-Effekt). Das kann dann sogar eine vorübergehende Schilddrüsenunterfunktion auslösen.

Dieser Effekt erklärt auch, warum vor chirurgischen Eingriffen an der Schilddrüse hochdosiertes Jodid gegeben wird, um einer operativ ausgelösten Thyreotoxikose
(thyroid storm) vorzubeugen.
   

<Abbildung: Weg des Jodids aus dem Blut durch die Schilddrüsenepithelzelle zum Follikel (und zurück)
Modifiziert nach einer Vorlage bei Pearson Education 2004

Das Hormon wird erst im Schilddrüsenfollikel zusammengebaut - auf Thyreoglobulin, unter Verwendung resorbierten Jods - und hier zwischengespeichert.
 
Bei Bedarf wird der Thyreoglobulinkomplex endozytiert und abgebaut, T3 und T4 werden an das Blut weitergereicht.
 
1 = Basolaterale Membran: Jodidaufnahme über einen (anionenhemmbaren) Natrium-Jodid-Symporter (NIS), der den Natriumgradienten für den "Bergauf"-Transport von Jodid nutzt ("Jodidfalle")
 
2 = Diffusion durch Epithelzelle
 
3 = Apikale Membran: Transport von Jodid in den Follikel via Pendrin. Gleichzeitig wird (unjodiertes) Thyreoglobulin über die apikale Membran in den Follikel exozytiert.

Im Kolloid erfolgt die Kopplung des Jodids an Tyrosinreste des Thyreoglobulins (Jodination). Bei der Bildung von MIT, DIT, T3 und T4 wirken Oxidasen, H2O2 als Elektronenakzeptor
 
4 = Pinozytose der Thyreoglobulin-T3/T4-Komplexe - aus dem Kolloid in die Epithelzelle. Bei einer überaktiven Schilddrüse nimmt die Menge an Kolloid ab, in den Epithelzellen finden sich hingegen zahlreiche endozytotische Vesikel
 
5 = Lysosomaler Abbau - T3 und T4 werden im Phagolysosom vom Thyreoglobulin entfernt und dann an der basolateralen Membran (vermutlich über einen spezifischen Transporter) an Kapillaren "übergeben". Dort koppeln sie an Thyroxin-bindendes Globulin (TBG) und andere Transportproteine


    Die Follikelepithelzellen verfügen in ihrer basolateralen Membran über einen ATP-abhängigen (sekundär-aktiven) Natrium-Jodid-Kotransporter (Natrium-Jodid-Symporter, NIS; (1) in der <Abbildung), welcher J- in der Zelle anreichert (Jodination, "Jodfalle").
 
Jodid gelangt über Symport mit Natrium in Follikelepithelzellen.
 
Auf diese Weise kann Jodid in der Epithelzelle bis zum Hundertfachen (meist 30-50-fach) der Serumkonzentration angereichert werden. Normalerweise ist die Jodidkonzentration im Blutplasma sehr niedrig 15-30 nM oder 0,2-0,4 µg/dl).


      TSH (das bei Jodmangel vermehrt sezerniert wird) regt die Expression des NIS und seinen Einbau in die basolaterale Membran in einer funktionsfähigen Konfiguration an, die Aufnahme von Jodid in die Follikelepithelzelle steigt. Bei niedriger Jodaufnahme mit der Nahrung steigt die Jodidaufdnahme der Schilddrüse bis auf 90% der angebotenen Menge. Umgekehrt hemmt gesteigerter Jodidspiegel die NIS-Expression, die Jodideinlagerung der Schilddrüse sinkt.

      Auf der follikulären Seite (apikale Membran) wird Jodid mittels des Transporters Pendrin im Austausch gegen Chlorid oder Bikarbonat zum Kolloid gebracht.

     
Im Follikel wird Jod sofort oxidiert und vom tyrosinreichen Glykoprotein Thyreoglobulin (das vom Follikelepithel in das Kolloid sezerniert wurde) in die Tyrosinreste eingebaut (Jodisation). Dabei wirkt Thyreoperoxidase (TPO), ein Häm-Enzymkomplex an der apikalen Membran, das die Tyrosinringe des Thyreoglobulins jodiert. Als Elektronenakzeptor dient Wasserstoffperoxid (H2O2), das durch eine duale Oxidase - ebenfalls an der apikalen Membran lokalisiert - generiert wird.
 
      So entstehen Mono- und Dijodtyrosin (MIT, DIT), diese werden von der Peroxidase anschließend (unter Verbrauch von H2O2 und Abspaltung von Alanin) zu T3 und T4 zusammengebaut. Aus zwei Molekülen DIT wird ein T4, aus MIT und DIT entsteht T3. MIT und DIT werden im Übrigen durch intrathyreoidale Dejodinasen rasch und spezifisch dejodiniert und das so gewonnene Jod für die Synthese von T3 und T4 wiederverwendet.

Die von der Schilddrüse gebildeten Jodothyronine werden im folgenden Verhältnis gebildet und in das Blut weitergegeben: ~90% das Prohormon T4, ~10% das biologisch aktive T3 und <1% das inaktive rT3. Limitiertes Jodangebot oder erhöhtes [TSH] verschiebt das Verhältnis zugunsten des T3, sodass von vorne herein vermehrt biologisch aktives Hormon verfügbar ist. Jedenfalls gilt aber: Am Thyreoglobulin findet sich vor allem Thyroxin (T4) angelagert, und T4 ist die vorwiegende Form des in das Blut abgegebenen Hormons.

Die extrazelluläre Hormonproduktion im Follikel-Kolloid - ein ungewöhnlicher Mechanismus - ermöglicht die Speicherung des Hormons, das ja lipophil und damit eigentlich nicht speicherfähig ist (die ebenfalls lipophilen Steroide werden auf Bedarf neu synthetisiert und sezerniert).
 

Schilddrüsenhormone werden an Thyreoglobulin gebunden im Kolloid gespeichert.
 
Die Entwicklung dieses speziellen "Lagerungsmechanismus" hängt damit zusammen, dass die Verfügbarkeit von Jod in der Nahrung nicht immer garantiert ist und das (jodierte) Hormon daher auf Vorrat angelegt wird. T3/T4 sind die einzigen lipophilen Hormone, deren Synthese auf einen essentiellen Bestandteil angewiesen ist.

Über die Mobilisierung des Hormons aus dem Kolloid s. auch weiter unten.
 
   Schilddrüsenhormone verlieren ihre Wirksamkeit teils durch Abbau, teils durch Ausscheidung. Ihre lange Halbwertszeit erklärt sich durch die starke Proteinbindung, die sie vor der renalen Elimination schützt. Die proteingebundene Form ist auch eine Art der Speicherung, was mit der nicht permanenten Verfügbarkeit von Jod zusammenhängt (s. oben).

Die Inaktivierung (Typ-1-Dejodinase s. unten) erfolgt vorwiegend in Leber- und Nierengewebe. T3/T4 werden aber auch direkt ausgeschieden - nach Glukuronierung / Sulfatierung über die Galle.
 

T3 vs. T4
 

       T3

Das metabolisch aktive Schilddrüsenhormon (
~10-mal wirksamer als T4) ist Trijodthyronin (T3); es wird peripher (vor allem in Leber und Nieren) aus T4 gebildet, täglich etwa 30-40 µg. Es ist kurzlebiger (Halbwertszeit ~1 Tag) als T4 (~7 Tage), kommt leichter durch Zellmembranen (ein Jod weniger) und hat die höhere biologische Wirksamkeit. T3 im Plasma stammt zu ~20% direkt aus der Schilddrüse, zu ~80% entsteht es peripher aus T4. Etwa 0,4% des im Blutplasma vorhandenen T3 liegt in freier Form vor.

Praktisch alle Körperzellen verfügen T3-Hormonrezeptoren; viele Gene werden erst exprimiert, wenn T3 im Zellkern vorhanden ist.

 
        T4

Thyroxin (T4
, Tetrajodthyronin) ist das Prohormon von T3 und die führende Form des Schilddrüsenhormons im Blut. Nur 0,04% des im Blutplasma vorhandenen T4 liegt in freier Form vor. Wegen seiner langen Halbwertszeit (die sich aus der hohen Bindung an Plasmaeiweiß ergibt) ist es die "Depotform" (die Schilddrüsde bildet wesentlich mehr T4 als dann als T3 wirksam wird). Seine tägliche Produktion wird auf 80-100 µg geschätzt. Davon werden je 40% zu T3 und rT3 umgewandelt, 20% unmittelbar abgebaut (vor allem hepatisch glukuroniert und mit der Galle ausgeschieden).
 
  T4 ist leichter dosierbar als T3 und wird zur Substitutionstherapie verwendet (die Umwandlung in das wirksamere T3 erfolgt ohnehin in der Peripherie).
 


T4 bewirkt negative Rückkopplung über Hypothalamus und Hypophyse (>Abbildung oben).
  
Aktivierung und Inaktivierung
 

Benötigt der Körper Schilddrüsenhormon, endozytieren Follikelepithelzellen das hormonhältige Thyreoglobulin. Die Endozytose benötigt den rezeptor Megalin. Endozytoertes Thyreoglobulin wird einer lysosomalen Proteolyse zugeführt. Dieser Vorgang wird durch TSH aus dem Hypophysen-Vorderlappen durch Anregung spezifischer Endopeptidasen angeregt (TSH-Rezeptoren am Follikelepithel). Die Bruckstücke werden durch Exopeptidasen weiter abgebaut. Die dabei freigesetzten Hormonmoleküle werden an das Blut abgegeben. Das Verhältnis freien T4 / T3 beträgt bei der Sekretion etwa 10/1, d.h. die Schilddrüse sezerniert in erster Linie T4.

T3 und T4 hemmen die Freisetzung von TSH und auch die Bildung von TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon) aus dem Hypothalamus (negative Rückkopplung, >Abbildung oben).
 
     Aus der Schilddrüse wird vorwiegend T4 freigesetzt, T3 ist andererseits die bei weitem wirksamere Hormonform. Dejodinasen der Zellen am Angriffsort können aus T4 durch Abspaltung eines Jodatoms T3 erzeugen (dabei entsteht äquimolar das unwirksame reverse Hormon, rT3). Dejodinasen aktivieren (T4 zu T3) und inaktivieren Schilddrüsenhormone (z.B. T3 zu T2). Diese selenabhängigen Enzyme unterliegen zahlreichen Steuerungseinflüssen.
 
 
<Abbildung: Dejodinasen
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014



    Typ-1-Dejodinase (D1) wird in Schilddrüse, Leber und Nieren gebildet; diese Organe geben T3 an das Blut ab. D1 baut - mit relativ geringer Affinität - sowohl vom äußeren als auch vom inneren Tyrosinring Jod ab. D1 ist wahrscheinlich vor allem ein Scavenger-Enzym, das Jod von sulfatiertem Thyroidhormon entfernt, bevor es mit Galle oder Harn ausgeschieden wird.
 


    Typ-2-Dejodinase (D2) baut im endoplasmatischen Retikulum mit hoher Affinität Jod am äußeren Ring ab und verwandelt T4 zu T3. Es kommt in Schilddrüse, Herz- und Skelettmuskel, braunem Fettgewebe, Zentralnervensystem, in der Hirnanhangdrüse sowie in der Plazenta vor. D2 stellt im Gewebe - abhängig von lokalen Umständen (z.B. im Gehirn, wo der T3-Spiegel stabilisiert wird) - das biologisch aktive Trijodthyronin her.
 

    Typ-3-Dejodinase (D3) ist ein hochaffines inaktivierendes Enzym, das T4 in reverses (inaktives) rT3 verwandelt. D3 findet sich in Gehirn, Haut, Uterus und Plazenta, sowie an Entzündungsherden. Ihre Aktivität erhöht sich bei Schilddrüsenüberfunktion, was die T4-Überproduktion (teilweise) kompensiert.
 


Transport und Regulation
 
Die Schilddrüsenhormone werden im Blutplasma zum Großteil an Eiweiß gebunden transportiert: T4 zu >99,9%, T3 zu >99%. All diese Transporter werden von Leberzellen synthetisiert. Der proteingebundene Schilddrüsenhormonpool bildet einerseits einen Vorrat, andererseits verhindert er glomerulären Verlust (und Verlust mit dem Harn) der kleinen T3 / T4-Hormonmoleküle.
 

      Spezifische Affinität hat das thyroxinbindende Globulin (TBG); es bindet äquimolar, d.h. ein Molekül TBG bindet ein Schilddrüsenhormonmolekül. Seine Konzentration im Serum beträgt ~0,3 µM/l. TBG bindet 70% des zirkulierenden T3 und T4.
 
      Albumin transportiert 15-20%,

      Transthyretin (TTR, ursprünglich als Präalbumin bezeichnet) 10-15% des T4 und T3. TTR übernimmt vor allem den Hormontransport zum Zentralnervensystem.

Weiters beteiligen sich zu einigen %
Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Lipoproteine am Transport der Schilddrüsenhormone durch den Kreislauf.

Nur Bruchteile eines Prozent sind freies Hormon (fT4, fT3).

Wegen der starken Bindung werden die Schilddrüsenhormone in der Niere kaum filtriert und gelangen auch sonst nur in kleinen Portionen ins Gewebe, dies erklärt ihre lange Halbwertszeit -
T3 ~1 Tag, T4 ca. eine Woche (höhere Bindungsaffinität).
 

>Abbildung: Transthyretin-Kreislauf
Nach einer Vorlage bei Saravaia MJM, Synthesis, circulation and uptake of transthyretin. Expert Rev Mol Med 2002 (journals.cambridge.org)

Das "Präalbumin" Transthyretin wird als Tetramer in den liquor cerebrospinalis (plexus chorioideus) und ins Blut (Leber) sezerniert. Im Blut liegt es an retinolbindendes Globulin, ein wenig auch an HDL gebunden vor.
 
Der Abbau erfolgt in Leber, Nieren (über Megalin), Muskeln und Haut



Transthyretin (TTR) kann sowohl Thyroxin als auch Retinol binden (daher der Name) und wird

  im Gehirn vom plexus chorioideus in den liquor cerebrospinalis, und

  von der Leber in die Blutbahn sezerniert (>Abbildung).
 

      Das biologisch inaktive reverse T3 (rT3, <Abbildung) - das überall im Körper durch 5-Dejodination aus T4 gebildet wird - bindet viel schwächer an Serumproteine als T3 und T4, seine Halbwertszeit beträgt nur ~4 Stunden. Durch Steuerung der Ausstattung mit Dejodinasen können die Zellen in der Peripherie die stoffwechselanregende Wirkung des Thyreoidsystems an ihre Erfordernisse anpassen:

 
 
<Abbildung: Dejodierung des Thyroxins

Je nach Ausstattung einer peripheren Zelle mit Dejodinase 1/2 bzw. Dejodinase 3 erzeugt sie aus der biologisch nur schwach wirksamen Transportform T4 entweder vorwiegend das biologisch hochwirksame T3 oder vermehrt das biologisch unwirksame rT3.
 
Auf diese Weise können die Zellen die von ihnen benötigte Menge an wirksamem Schilddrüsenhormon selbst regulieren ("titrieren")


Regulierung der Wirksamkeit auf zellulärer Ebene: Die Ausstattung der Gewebe mit verschiedenen Dejodinase-Isoenzymen (Dejodierung am 5- oder 5'-Atom des T4, <Abbildung) - Dejodinase 1/2 oder Dejodinase 3 - ermöglich ihnen eine Selbstregulation des Effekts, den sie über Schilddrüsenhormone benötigen.

Erschöpfungszustände oder Erkrankungen führen zu einer Verschiebung in Richtung rT3, der "Schilddrüseneffekt" auf den Stoffwechsel und damit der Energieumsatz sinkt. Dadurch nimmt der Grundumsatz ab, was zu einer Schonung der Energiereserven des Organismus führt ("Sparschaltung").



Anpassung der hypothalamisch-hypophysär-thyreoidalen Achse an aktuelle Erfordernisse des Energiehaushalts: Die Sollwerte des Thyreoidsystems richten sich nach der bestehenden metabolischen Situation.
 
      Vermehrte Kalorienaufnahme mit der Nahrung (vor allem in Form von Kohlenhydraten) erhöht die Bildung von Schilddrüsenhormonen - T3 vermehrt Energieumsatz und Wärmeabgabe des Körpers.
 
      Umgekehrt regulieren Zustände, welche eine Energiekonservierung erfordern (Erkrankung, Traumen), den hypothalamisch-hypophysären Sollwert nach unten und senken die Schilddrüsenhormonproduktion, um Energie zu sparen (sick euthyroid syndrome).
 
Blutwerte


Thyreotropin (Serum): s. dort

Die Serumwerte für T4 betragen etwa das Hundertfache derjeniger für T3.

Thyroxin (T4) (Serum)
Gesamt 77-142 nM/l (50-120 µg/l)
Frei 10-23 pM/l (9-17 ng/l) oder 0,03-0,05%
Bindung an thyroxinbindendes Globulin (TBG), thyroxinbindendes Präalbumin (TBPA), Albumin
Biologische Halbwertszeit 6-10 Tage
Tagesproduktion (Schilddrüse) ca. 90 µg

Trijodthyronin (T3) (Serum)
Gesamt 1,4-2,8 nM/l, frei 0,3-0,5%
Bindung an thyroxinbindendes Globulin (TBG), thyroxinbindendes Präalbumin (TBPA), Albumin
Biologische Halbwertszeit ~19 Stunden
Tagesproduktion (Schilddrüse) ca. 8 µg

~80% des zirkulierenden T3 (~25 µg/d) entstehen aus T4 (periphere Konversion)

Thyroxinbindendes Globulin (TBG) (Serum)
220-510 nM/l (13-30 mg/l)
Kinder bis 15a: 340-510 nM/l (20-30 mg/l)
Erniedrigt z.B. bei Stress, Katabolismus, Einnahme diverser Medikamente; erhöht z.B. bei Neugeborenen, bei Östrogeneinfluss - Schwangerschaft, Pille -, etc


Schilddrüsenhormone sind hydrophob und werden an Protein gebunden transportiert.


Charakteristika von Schilddrüsenhormonen
Tyrosinderivate, Jodierung von Thyronin
Lipophil, an Thyreoglobulin in Follikeln gespeichert
Regulation über Synthese, Jodierung, Sekretion
Transport im Blut eng an Protein gebunden
(höchste biologische Halbwertszeiten)
Wirkung über intrazelluläre Rezeptoren (nukleär)
Orale Gabe möglich

 

 

>Abbildung: Struma
Nach einer Vorlage bei en.medixa.org/illnesses/struma



   
  Jodmangel ist die häufigste Ursache für eine Struma (=Schilddrüsenvergrößerung, Kropf, goiter). Das vermehrte Drüsenwachstum ist durch starke TRS / TSH-Freisetzung aus dem hypothalamisch-hypophysären System bedingt (negative Rückkopplung).

      In seltenen Fällen tritt eine Reizung des Schilddrüsengewebes durch Autoantikörper auf. Diese stimulieren den TSH-Rezeptor (Mb. Basedow).
 
Mb. Basedow kann die Katecholaminwirkung am Herzen verstärken (Schilddrüsenhormone erhöhen die ß1-Rezeptor-Expression).

 

<Abbildung: Schilddrüse und Nebenschilddrüsen

Die Nebenschilddrüsen (Epithelkörperchen, ggl. parathyreoideae) befinden sich auf der Rückseite der Schilddrüse.
 
Der - die Kehlkopfmuskulatur versorgende - N. laryngeus ist bei operativen Eingriffen an der Schilddrüse gefährdet (Stimmlähmung!)


     T3-Mangel (Hypothyreose) erniedrigt Grundumsatz (bis 50%) und Wärmebildung, verlangsamt Atmung, Kreislauf und Hirnleistung, und bewirkt eine Ansammlung bindegewebiger Grundsubstanz im Unterhautgewebe (Myxödem). Schilddrüsenunterfunktion beeinträchtigt den Stoffwechsel: Es kommt zu Hypertriglyzeridämie, verminderte Muskelaktivität und Gewichtszunahme.

     Hormonmangel vor und nach der Geburt kann die geistige Reifung behindern und zu Debilität führen, einem Krankheitsbild, das als Kretinismus bezeichnet wird (Zwergwuchs, Intelligenzdefekte, Krampfneigung). Seine Entwicklung kann mit Substitution mit Schilddrüsenhormon verhindert werden. Einige Tage nach der Geburt überprüft man beim Baby daher routinemäßig (Kapillarblut aus der Ferse) die Schilddrüsen-Hormonkonzentration.

     Erhöhte T3-Konzentration (Hyperthyreose) führt zu vermehrtem Energieumsatz, erhöhter Körpertemperatur, Schweißsekretion, Ruhelosigkeit; der Grundumsatz kann bis zum Doppelten erhöht sein. Das Reizleitungssystem des Herzens kann gefährlich übererregbar werden (Thyreotoxikose).

  
  Das Pendred-Syndrom ist durch einen defekten Jodaustauscher (Pendrin , ein Anionen-Antiporter) bedingt und durch Taubheit und Bildung eines hypothyreotischen Kropfs gekennzeichnet.
 

 
      Die pulsatile Freisetzung von Thyreoliberin (TRH) aus dem Hypothalamus regt die hypophysäre TSH-Sekretion an; sie wird durch Temperaturabfall und noradrenerg gefördert, durch Kortisol und Somatostatin gehemmt. Thyreotropin (TSH) regt Schilddrüsenhormonsekretion und Follikelwachstum an, seine Freisetzung wird durch T4 gehemmt (negative Rückkopplung). Die Schilddrüse sezerniert hauptsächlich das Prohormon Thyroxin (T4), Trijodthyronin (T3) ist hingegen die biologisch aktive Hormonform
 
      T3 enthält drei, T4 vier Jodatome. Die Jodidkonzentration im Blut steuert die Hormonsekretion unabhängig von TRH/TSH: Je höher [J-], desto weniger Schilddrüsenhormon wird sezerniert; niedrige Jodidspiegel fördern Jodidaufnahme im Darm und Hormonproduktion in der Schilddrüse. Die Schilddrüse speichert 7-8 mg Jod. Bei Jodmangel sinkt die Jodidausscheidung mit dem Harn: Sie sollte 100-200 µg/l Harn betragen, niedrigere Werte deuten auf Jodmangel, höhere auf überhöhtes Jodangebot hin
 
      T3/T4 werden im Follikel auf (von Follikelepithelzellen synthetisiertem) Thyreoglobulin zusammengebaut (Synthese des Thyronin aus Tyrosin, Einbau von Jod) und zwischengespeichert. Der Hormonvorrat kann den Bedarf für mehrere Monate decken. Thyreoglobulin wird bei Bedarf endozytiert, die Hormonmoleküle an das Blut weitergegeben. Das dynamische Gleichgewicht Neubildung / Verbrauch ist abhängig vom (schwankenden) Jodidangebot (Tagesbedarf ~0,1 mg) und der Anregung durch TSH, Noradrenalin, VIP (Azetylcholin wirkt inhibierend). Die Jodaufnahme erfolgt über einen basolateralen (TSH-abhängigen) Natrium-Jodid-Symporter ("Jodfalle"), die apikale Weitergabe an das Kolloid über Pendrin. Die Hormonbildung steigt mit der Jodidzufuhr; überhöhte Jodaufnahme (>1 mg/d) unterdrückt hingegen Jodidaufnahme und Hormonsynthese (Wolff-Chaikoff- Effekt)
 
      T3/T4 gelangen über einen energieabhängigen Carrier in die Zielzelle. Diese verwandelt T4 in T3 (Typ-2-Dejodinasen: Schilddrüse, Muskel, Gehirn) und biologisch inaktives rT3 (Typ-3-Dejodinasen). T3 wirkt über Thyroidhormon-Rezeptoren (TR) im Zellkern. Diese finden sich in Herz- und Skelettmuskel (TRα), Gehirn, Leber und Nieren (TRß1), Hypothalamus, Hypophyse, Netzhaut und Innenohr (TRß2). Der Hormon-Rezeptor-Komplex lagert sich an das Thyroid hormone response element (TRE), eine DNS-Sequenz im Promotorbereich, an; Gensequenzen werden aktiviert oder reprimiert. Mäßige T3-Konzentrationen steigern die Proteinsynthese (Na/K-ATPase, Enzyme,..), hohe eher die Proteolyse
 
      Zu den Hormonwirkungen gehören Gehirnwachstum, -reifung, -anregung; positiv inotrope / chronotrope / lusitrope Wirkung auf das Herz, erhöhtes Blutvolumen (gesteigertes Angiotensin, Aldosteron, Erythropoetin), periphere Vasodilatation; erhöhter Energieumsatz (Glykogenolyse, Glukoneogenese, Lipolyse; Zunahme Glukose, freie Fettsäuren, Abnahme Triglyzeride im Blut), Temperaturanstieg; beschleunigter Umsatz in Bindegewebe und Knochen (bei Hormonmangel Myxödem), gesteigerte intestinale Resorption; Anregung der renalen Filtration und tubulären Transportvorgänge
 
      Die Bindung an Plasmaeiweiß beträgt bei T4 >99,9%, bei T3 >99% - dieser proteingebundene Hormonpool erhöht die Halbweitszeit (T3 ein Tag, T4 eine Woche), bildet einen Hormonvorrat und verhindert glomerulären Verlust der kleinen T3/T4- Moleküle. Frei gelöst (fT4, fT3) und damit für das Gewebe verfügbar sind nur Bruchteile eines Prozent. Thyroxinbindendes Globulin (TBG, Serumkonzentration ~0,3 µM) bindet spezifisch und äquimolar 70% des zirkulierenden T3 und T4, Albumin 15-20%, Transthyretin (TTR: Hormontransport zum Zentralnervensystem) 10-15%. Entfernung der Jodatome - vorwiegend in Leber, Nieren, Muskeln, Haut - inaktiviert das Hormon, nach Glukuronierung / Sulfatierung ist auch direkte Ausscheidung mit der Galle möglich
 
      Mb. Basedow kann die Katecholaminwirkung am Herzen verstärken (Schilddrüsenhormone erhöhen die ß1-Rezeptor-Expression)
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.