Physiologie der Nierenfunktion und der ableitenden Harnwege

Metabolische und endokrine Aufgaben und Eigenschaften der Niere


 
© H. Hinghofer-Szalkay

Clathrin: clatri = Gitter 
Erythropoetin: ἐρυθρός = rot, ποιεῖν = machen
Megalin: μέγα = groß (600 kDa)
Podozyt: πούς, ποδός = Fuß, κύτος = Zelle




Mit glomerulär filtriertem Protein (1-3 g/d - zum Vergleich: etwa 60 kg Protein strömen täglich durch die glomerulären Kapillaren, die Filtration beträgt also nur ca. 0,003%) gehen die Tubuli sorgsam um: Es wird endozytotisch wiederaufgenommen und (als Peptide und Aminosäuren) an das Blut zurückgeführt. Nur etwa 0,03 Gramm täglich (rund 1% der filtrierten Menge) werden mit dem Harn ausgeschieden.

Die Nieren beteiligen sich am Abbau extrazellulären Proteins ("Plasmaproteine"), Nierenversagen kann zu Erhöhung des Blutspiegels zahlreicher Peptidhormone führen.

Die Niere ist nicht nur endokrine Abbau-, sondern auch Synthesestelle: Sie bildet Erythropoetin und aktiviert Vitamin-D-Hormon; Renin stößt den Angiotensin-Aldosteron-Mechanismus an. Kinine wirken gefäßerweiternd, fördern die Ureterperistaltik und wirken - teils über Prostaglandine - natriuretisch.

In der Einstellung des Säure-Basen-Haushaltes spielen die Nieren eine zentrale Rolle: Sie bilden Bikarbonat (hauptsächlich im proximalen Tubulus), dieses puffert tubulär sezernierte Säuren (der Harn-pH würde andernfalls von ≈5,4 auf ≈1,3 absinken). Glomerulär filtriertes Phosphat wird zu 10% ausgeschieden und dient ebenfalls der Pufferung.

Die Nieren tragen etwa 10% zum Ruheumsatz des Organismus bei, sie verbrauchen ≈30 ml Sauerstoff pro Minute. Der Großteil des renalen Energiestoffwechsels wird für die Rückresorption von Kochsalz aus den Tubuli benötigt.

Glomerulärer Proteinfilter Säure-Basen-Haushalt Niere und Energiestoffwechsel Niere und Hormone


>Abbildung: Wie die Niere mit filtriertem Albumin umgeht
 Nach: Jefferson JA et al, Proteinuria in diabetic kidney disease: A mechanistic viewpoint. Kidney International 2008: 74, 22–36

Albumin wird von der glomerulären Filtrationsbarriere (Endothelzelle, glomeruläre Basalmembran = GBM, Podozytenfortsätze) zurückgehalten - endotheliale fenestrae mit negativ geladener Glykokalix, Podozyten mit molekularem slit diaphragm (b)
 
Nur einige Albuminmoleküle schlüpfen durch dieses Sieb und werden im Tubulus zurückgewonnen (c):
Megalin / Cubulin - Rezeptoren nehmen sie in Vesikel auf, Lysosomen bauen Albumin ab und resorbieren oder sezernieren die Bruchstücke (Peptide, Aminosäuren). Megalin und Cubilin sind Endozytose-Rezeptoren, die vor allem im proximalen Tubulus exprimiert sind; Fehlfunktion führt zu Eiweißverlust mit dem Harn (Proteinurie)

Megalin und Cubulin sind Rezeptormoleküle in Membranen verschiedener Epithelzellen. Sie beteiligen sich an der Endozytose zahlreicher Substanzen, u.a. Proteinen

Plasmaproteine sind ein wertvolles Gut, das nicht in den Harn verloren gehen soll. Ihre Eigenschaften stellen dies auch weitgehend sicher: Sie treten wegen der Filterbarriere von ≈70 nm und ihrer negativen Ladung kaum durch die Basalmembran der Glomerulumkapillaren.

Eine geringe Menge schafft es dennoch und wird vom Tubulusepithel resorbiert: Täglich werden ≈1-3 g Albumin glomerulär filtriert, aber nur ≈30 mg ausgeschieden - der größte Teil wird resorbiert (Megalin / Cubulin: >Abbildung), wie andere Proteine auch.

Dies erfolgt mittels rezeptorvermittelter Endozytose (Clathrin-Mechanismus ). Oder sie werden von Peptidasen im Bürstensaum der Tubuluszellen zu Aminosäuren und Oligopeptiden abgebaut und die Bruchstücke apikal in die Tubuluszelle aufgenommen. Kleine Peptide werden ebenfalls resorbiert (H+/Oligopeptid-Kotransporter PepT1) und intrazellulär weiter abgebaut.

Insgesamt ist die Niere - zusätzlich zur Leber - ein wichtiger Ort des Eiweißabbaus, und bei Nierenversagen kann es zu Konzentrationserhöhung von Eiweißhormonen kommen (z.B. Glukagon, Parathormon, ANP, Gastrin).

Bei einem Zusammenbruch der Filterbarriere ist die Rückgewinnungs-Kapazität allerdings überfordert, dann treten relevante Mengen an Eiweiß in den Endharn über (Proteinurie z.B. bei Glomerulonephritis).

Neben der Rückgewinnung von Molekülen aus dem Primärharn können die Nieren auch
 
  Substratmoleküle selbst synthetisieren, wie Glukose und Aminobutyrat;

  den Säure-Basen-Haushalt beeinflussen, indem sie je nach Bedarf saure oder basisch-puffernde Valenzen ausscheiden; und

  Hormone freisetzen.





<Abbildung: Niere und Säure-Basen-Haushalt
Nach Koeppen BM, The kidney and acid-base regulation. Adv Physiol Educ 2009; 33: 275-81


Niere und Säure-Basen-Haushalt

     Bikarbonat: Die Niere bildet bei ausgeglichener Stoffwechsellage pro Tag etwa 70 mM Bikarbonat (hauptsächlich im proximalen Tubulus) und liefert so Pufferbasen nach. Sie muss tubulär sezernierte Säuren puffern, ansonsten würde der Harn-pH auf einen Wert von ≈1,3 absinken (≈70 mM H+ in ≈1,5 Liter Harn) - tatsächlich beträgt der pH-Wert des Urins im Durchschnitt 5,4 (Spanne je nach Stoffwechselsituation pH 4,6 bis pH 7,5).

     Ammonium: Die Bikarbonatsynthese erfolgt vorwiegend über den Ammoniummechanismus (durch NH3 → NH4+) sowie den Phosphatmechanismus (Bikarbonatbildung durch Hydrogenphosphat → Dihydrogenhosphat).

     Phosphat: Glomerulär filtriertes Phosphat wird zu 90% renal rückgewonnen; 10% werden ausgeschieden und dienen der Pufferung. Glomerulär filtriertes Bikarbonat wird in der Niere so gut wie vollständig rückresorbiert (80% im proximalen Tubulus, 10% im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife, 10% im distalen Tubulus). Phosphat stellt ≈80% der "titrierbaren Säure" im Harn.
 
Zur Beteiligung der Leber am Ammonium-Harnstoff-Mechanismus s. dort.

Zur Beteiligung der Niere am Säure-Basen-Haushalt s. auch dort.

Zum tubulu-glomerulären Feedback s. dort.



   Niere und Energiestoffwechsel
  Der Sauerstoffverbrauch der Nieren ist - bezogen auf das renale Organgewicht - enorm hoch: So steuern die Nieren (≈0.5% des Körpergewichts) etwa 10% zum gesamten Ruheumsatz bei. Dieser Umsatz wird zum Großteil für den aktiven Transport von Salzen (vor allem NaCl) durch das Tubulussystem benötigt.

Der hohe Energieverbrauch spiegelt sich auch in der sehr hohen renalen Durchblutung wider: Mit ≥1 l/min (entsprechend ≈0,6 l/min RPF bei einem Hämatokrit von 0,4) etwa ein Fünftel des gesamten Herzminutenvolumens.

Die spezifische Durchblutung ist sehr hoch -
sie beträgt ≈400 ml/min/100g, das ist mehr als das maximal arbeitende Myokard empfängt! Die Nierenrinde hat mit über 500 ml/min/100g die höchsten Werte; das Nierenmark (das den Gegenstrommechanismus aufbaut und nicht "ausgespült" wird) ist wesentlich weniger stark durchblutet (um die 100 ml/min/100g).
  Bei inneren Blutungen im Bereich der Nieren (Trauma, postoperativ) können daher in kurzer Zeit große Blutmengen in den Bauchraum austreten, das Blutvolumen im Kreislauf sinkt und es kann rasch zu Schocksymptomen kommen (Blutdruckabfall, Tachykardie), ohne dass von aussen ein Blutverlust erkennbar wird.




  Endokrine Aktivitäten der Niere


>Abbildung: Erythropoetinbildende Zellen in der Niere
Nach Koury MJ, Haase VH, Anaemia in kidney disease: harnessing hypoxia responses for therapy. Nat Rev Nephrol 2015; 11: 394–410

Tubuluszellen bilden kein Erythropoetin, sondern interstitielle Zellen (Perizyten und fibroblastenähnliche), die sich durch den Reiz des Sauerstoffmangels zu erythropoetinbildenden Zellen (EPC, erythropoetin producing cells) differenzieren

  Erythropoetin (Epo) wird bei steigendem Sauerstoffbedarf aus erythropoetinbildenden Zellen in der Nierenrinde freigesetzt, die sich durch den Hypoxiereiz aus Perizyten und fibroblastenähnlichen Zellen differenzieren und im Interstitium peritubulär zu finden sind (>Abbildung). Erythropoetin regt die Neubildung roter Blutkörperchen im Knochenmark an. Dadurch erhöht sich die Zahl der Erythrozyten und die O2-Transportkapazität.

Perfusion und Epo-Bildung: Dass die Nierenrinde der Ort der (O2-abhängigen) Erythropoetinbildung ist, hängt mit der Tatsache zusammen, dass dieses Gewebe zu den am stärksten durchbluteten des Körpers gehört. Sinkt der arterielle Sauerstoffpartialdruck systemisch ab, wird das in einem Gewebe mit geringem Eigenbedarf am klarsten signalisiert (Glomerula in Carotis- und Aortenbogen, Nierenrinde), weil hier der Eigenbedarf bezüglich des pO2 am geringsten zum Ausdruck kommt.



<Abbildung: Regulierung des HIF-
1 (Hypoxia-inducible factor-1)
Nach Rezvani H, Ali N, Nissen LJ, Mazurier F. HIF-1α in Epidermis: Oxygen Sensing, Cutaneous Angiogenesis, Cancer, and Non-Cancer Disorders. J Invest Dermatol 2011; 131: 1793-805

(a): HIF-1α (oben) und HIF-1β (darunter) sind Transkriptionsfaktoren. HIF-1α enthält eine sauerstoffempfindliche Domäne (ODDD, oxygen-dependent degradation domain) und eine Aktivierungsdomäne (C-TAD, C-terminal transactivation domain), die bei Normoxie inaktiv ist

(b): Unter normoxischen Bedingungen unterliegt HIF-1α der VHL-mediierten proteosomalen Ubiquitinierung (VHL: Von Hippel-Lindau-Protein). Unter hypoxischen Bedingungen, UV-B-Bestrahlung oder Aktivierung einiger Wachstumsfaktoren bleibt HIF-1α stabil, gelangt in den Zellkern, interagiert mit hypoxia-responsive elements (HREs) und aktiviert seine Zielgene


AKT, Proteinkinase B  ARNT, aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (HIF-1β)  HGF, hepatocyte growth factor  Hsp-90, Hitzeschockprotein-90  MAPK, mitogen-activated protein kinase  NLS, nuclear localization signal  N-TAD, N-terminal transactivation domain  PHD, Prolyl-Hydroxylasen PI3K, Phosphatidylinositol 3-kinase  pVHL, Protein VHL  ROS, reactive oxygen species

Die Transkription des Gens für Epo - also die Erythropoetinsynthese - wird durch einen Transkriptionsfaktor reguliert, der als Hyopoxia-inducible factor 1 (HIF-1, <Abbildung) bezeichnet wird.

     HIF-1 dominiert die Regulation der renalen Erythropoetinproduktion,

     HIF-2 regt die Epo-Synthese in Niere und Leber an.



Im Dünndarm reduziert die duodenale Zytochromreduktase drei- zu zweiwertigem Eisen, dieses betritt die Schleimhautzelle (Enterozyt) via Metalltransporter; beide werden von HIF-2 reguliert. Mittels Ferroportin geht es dann in den Kreislauf; auch dieses ist HIF-2-gesteuert. Über das ebenfalls HIF-regulierte Transferrin (Hypoxie steigert den Transferrinspiegel) gelangt Eisen dann in Leber, Knochenmark und andere Organe; das retikuloendothelialen System führt rezirkuliertes (phagozytiertes) Eisen der Wiederverwertung zu.

HIF-1 ist aus mehreren Komponenten aufgebaut; Hydroxylasen führen laufend zu Hydroxylierung der α-Einheit und damit zu deren Abbau (Proteasomen - <Abbildung).

     Gewebehypoxie (Sauerstoffmangel) hemmt die verantwortlichen Enzyme (Hydroxylasen), wodurch

     HIF-1 langsamer abgebaut wird,

     seine Aktivität steigt und die Erythropoese zunimmt.

     Folge: Hämatokrit, Sauerstofftransportvermögen des Blutes und arterieller Sauerstoffpartialdruck nehmen zu (negative Rückkopplung).

Ohne Erythropoetinwirkung nimmt der Hämatokrit auf mindestens die Hälfte des Normalwertes ab, es kommt zu schwerer Anämie. Das kann bei massiver renaler Degeneration (chronisches Nierenversagen) oder nach Entfernung beider Nieren auftreten.


>Abbildung: Renin-Regelkreis
Nach einer Vorlage in
New Human Physiology


  Die Freisetzung des Enzyms Renin (spaltet aus einem Globulin Angiotensin I ab) aus juxtaglomerulären Zellen im vas afferens steht unter sympathischer Kontrolle und wird lokal reguliert (Blutdruck, NaCl-Konzentration in macula densa, tubulo-glomeruläres Feedback - >Abbildung).

  Aldosteron: Die distalen Tubuli resorbieren etwa 5% des glomerulär filtrierten Natriums, d.h. etwa 17 mM / Minuten, und zwar unter Kontrolle des Aldosterons, das (nicht nur in der Niere) Na+-Rückresorption und K+-Ausscheidung bewirkt. Die Rückgewinnung von Natrium erfolgt durch

     rasche Anregung des Na+/H +-Austausches (direkter Effekt),

     Expression von Na+-Kanälen in der apikalen Membran der Tubuluszellen (verzögerter Effekt),

     Erhöhung der Zahl von Na+-K+-ATPase-Molekülen in der basolateralen Membran (langfristig wirkender Effekt).


<Abbildung: Vitamin-D-Synthese
Nach Mehlig LM, Garve C, Tauer JT, Suttorp M, Bauer A. Inhibitory effects of imatinib on vitamin D3 synthesis in human keratinocytes. Mol Med Report 2015; 11: 3143-7

  Vit. D (D-Hormon): Kalzitriol induziert im Darm kalzium-transportierende Proteine und steigert so die Kalziumaufnahme in den Körper. Die Umwandlung der Vorstufe Vitamin D (Kalziferol: Ergokalziferol in der Nahrung; aus 7,8-Dehydro-Cholesterin unter UV-Einfluss in der Haut entstehendes Cholekalziferol, Vitamin D3) erfolgt in zwei Stufen (<Abbildung):

    
in der Leber durch enzymatische Hydroxylierung zu Kalzidiol, und dann

     in der Niere zu Kalzitriol und 24,25-(OH)2D3

Dabei spielen Zytochrom P-450-Enzyme (CYP) eine Rolle: Die Niere metabolisiert 
25-(OH)D3 mittels CYP 27B1 zum biologisch aktiven Kalzitriol 1,25-(OH)2D3, mittels CYP 24A1 zu 24,25-(OH)2D3. (Mutationen von CYP 27B1 führen zu vitaminabhängiger Rachitis, solche von CYP 24A1 zu D-Hypervitaminose.)
  Parathormon regt die Hydroxylierung über CYP 27B1 an und verursacht so eine Vitamin-D-Wirkung.

  Die Niere bildet diverse Mediatoren: Kinine wirken gefäßerweiternd, fördern die Ureterperistaltik und wirken - teils über Prostaglandine - natriuretisch; damit fördern sie die Wasserausscheidung.

  Die Niere baut Peptidhormone ab.
 


Der Elektrolyt- und Mineralstoffwechsel wird durch nierenwirksame Hormone beeinflusst:

 Vasopressin - s. dort 

 Parathormon - s. dort


Eine Reise durch die Physiologie

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