Physiologie der Nierenfunktion
und der ableitenden Harnwege
Metabolische
und endokrine Aufgaben und Eigenschaften der Niere
© H. Hinghofer-Szalkay
Clathrin: clatri = Gitter
Erythropoetin: ἐρυθρός = rot, ποιεῖν = machen
Megalin: μέγα = groß (600 kDa)
Podozyt: πούς, ποδός = Fuß, κύτος = Zelle
Mit glomerulär filtriertem Protein
(1-3 g/d - zum Vergleich: etwa 60 kg Protein strömen täglich durch die
glomerulären Kapillaren, die Filtration beträgt also nur ca. 0,003%)
gehen die Tubuli sorgsam um: Es wird endozytotisch
wiederaufgenommen und (als Peptide und Aminosäuren) an das Blut
zurückgeführt. Nur etwa 0,03 Gramm täglich (rund 1% der filtrierten
Menge) werden mit dem Harn
ausgeschieden.
Die Nieren beteiligen sich am Abbau extrazellulären Proteins ("Plasmaproteine"), Nierenversagen kann zu Erhöhung des
Blutspiegels zahlreicher Peptidhormone führen.
Die Niere ist nicht nur endokrine Abbau-, sondern auch Synthesestelle: Sie bildet Erythropoetin und aktiviert Vitamin-D-Hormon; Renin stößt den Angiotensin-Aldosteron-Mechanismus an. Kinine wirken gefäßerweiternd, fördern die Ureterperistaltik und wirken - teils über Prostaglandine - natriuretisch.
In der Einstellung des Säure-Basen-Haushaltes spielen die Nieren eine zentrale Rolle: Sie bilden Bikarbonat
(hauptsächlich im proximalen Tubulus), dieses puffert tubulär
sezernierte Säuren (der Harn-pH würde andernfalls von ≈5,4 auf ≈1,3
absinken). Glomerulär filtriertes Phosphat wird zu 10% ausgeschieden und dient ebenfalls der Pufferung.
Die Nieren tragen etwa 10% zum Ruheumsatz des Organismus bei, sie
verbrauchen ≈30 ml Sauerstoff pro Minute. Der Großteil des renalen
Energiestoffwechsels wird für die Rückresorption von Kochsalz aus den
Tubuli benötigt.
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Die Nieren haben zahlreiche Funktionen, die über die Harnbildung hinausgehen
>Abbildung: Wie die Niere mit filtriertem Albumin umgeht
Albumin (Moleküle als blaue Kugeln überproportional gross dargestellt) wird von der glomerulären Filtrationsbarriere (Endothelzelle,
glomeruläre Basalmembran = GBM, Podozytenfortsätze) zurückgehalten - endotheliale
fenestrae mit negativ geladener Glykokalix, Podozyten 
mit molekularem slit diaphragm (rechts oben).
Nur einige Albuminmoleküle schlüpfen durch dieses Sieb und werden im Tubulus zurückgewonnen (rechts unten): Megalin / Cubulin - Rezeptoren nehmen sie in Vesikel auf, Lysosomen bauen Albumin ab und resorbieren
oder sezernieren die Bruchstücke (Peptide, Aminosäuren).
Megalin und
Cubilin - Rezeptormoleküle in Membranen verschiedener Epithelzellen, die sich an der Endozytose zahlreicher Substanzen, u.a. Proteinen, beteiligen - sind Endozytose-Rezeptoren, die vor allem im proximalen Tubulus
exprimiert sind; Fehlfunktion führt zu Eiweißverlust mit dem Harn (Proteinurie)
Plasmaproteine sind ein wertvolles Gut, das nicht in den Harn
verloren gehen soll. Ihre Eigenschaften stellen dies auch weitgehend
sicher: Sie treten wegen der Filterbarriere von ≈70 nm und ihrer negativen Ladung
kaum durch die Basalmembran der Glomerulumkapillaren.
Eine geringe
Menge schafft es dennoch und wird vom Tubulusepithel resorbiert:
Täglich
werden ≈1-3 g Albumin glomerulär filtriert, aber nur ≈30 mg
ausgeschieden - der größte Teil wird resorbiert (Megalin / Cubulin: >Abbildung), wie andere
Proteine auch.
Dies erfolgt mittels rezeptorvermittelter Endozytose (Clathrin-Mechanismus ).
Oder sie werden von Peptidasen im Bürstensaum
der Tubuluszellen zu Aminosäuren und Oligopeptiden abgebaut und die
Bruchstücke apikal in die Tubuluszelle aufgenommen. Kleine Peptide werden
ebenfalls resorbiert (H+/Oligopeptid-Kotransporter PepT1) und intrazellulär
weiter abgebaut.
Aber schon Peptide des Bürstensaums (apikale Membran) kann Oligopeptide im Tubuluslumen abbauen. Entstandene Di- und Tripeptide werden dann - ähnlich wie im Dünndarm - mittels Symport mit H+-Ionen in die Epithelzellen aufgenommen und weiter verwertet. (Aminosäuren werden ohnehin resorbiert, 
s. dort.)
Oligopeptide werden im proximalen Tubulus luminal abgebaut, Di- und Tripeptide im Austausch gegen H+ resorbiert.
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Insgesamt ist die Niere - zusätzlich zur Leber - ein
wichtiger Ort des Eiweißabbaus, und bei Nierenversagen kann es zu
Konzentrationserhöhung von Eiweißhormonen kommen (z.B. Glukagon,
Parathormon, ANP, Gastrin).
Bei
einem Zusammenbruch der Filterbarriere ist die Rückgewinnungs-Kapazität
allerdings überfordert, dann treten relevante Mengen an Eiweiß in den Endharn über
(Proteinurie z.B. bei Glomerulonephritis).
Neben
der Rückgewinnung von Molekülen aus dem Primärharn können
die Nieren auch
Niere und Säure-Basen-Haushalt
<Abbildung: Niere und Säure-Basen-Haushalt
Nach Koeppen BM, The kidney and acid-base regulation. Adv Physiol Educ 2009; 33: 275-81
Atmung
und Harnproduktion kooperieren bei der Einstellung der Säurebilanz des
Körpers. Der Großteil der Energie stammt aus dem Abbau von
Kohlenhydraten und Fetten, was Sauerstoff und die Wirkung von Insulin erfordert. Die entstehenden ≈20 Mol CO2 pro Tag werden ausgeatmet - dadurch wird fast die gesamte im Organismus entstehende Säure entsorgt (Kohlensäure!):
CO2 + H2O <-> H2CO3 <-> HCO3- + H+
Die Niere kann ihrerseits die Ausscheidung von Bikarbonat steuern. Stickstoff wird in Form von Harnstoff oder - pH-relevanten - Ammoniumverbindungen (NH4A) ausgeschieden, das Verhältnis zwischen beiden kann angepasst werden
A = Anion
Bikarbonat: Die Niere bildet bei ausgeglichener Stoffwechsellage pro Tag etwa 70 mM Bikarbonat (hauptsächlich im proximalen Tubulus) und
liefert so Pufferbasen nach. Sie muss tubulär sezernierte Säuren
puffern, ansonsten würde der Harn-pH auf einen Wert von ≈1,3 absinken
(≈70 mM H+ in ≈1,5 Liter Harn) - tatsächlich beträgt der pH-Wert des Urins im Durchschnitt 5,4 (Spanne je nach Stoffwechselsituation pH 4,6 bis pH 7,5).
Ammonium: Die Bikarbonatsynthese erfolgt vorwiegend über den Ammoniummechanismus (durch NH3 → NH4+) sowie den Phosphatmechanismus (Bikarbonatbildung durch Hydrogenphosphat → Dihydrogenhosphat).
Phosphat: Glomerulär filtriertes Phosphat wird zu 90% renal rückgewonnen; 10%
werden ausgeschieden und dienen der Pufferung. Glomerulär filtriertes
Bikarbonat wird in der Niere so gut wie vollständig rückresorbiert (80%
im proximalen Tubulus, 10% im aufsteigenden Schenkel der
Henle-Schleife, 10% im distalen Tubulus). Phosphat stellt ≈80% der "titrierbaren Säure" im Harn.
Zur Beteiligung der Leber am Ammonium-Harnstoff-Mechanismus s. dort.
Zur Beteiligung der Niere am Säure-Basen-Haushalt s. auch dort.
Zum tubulu-glomerulären Feedback s. dort.
Niere und Energiestoffwechsel
Der Sauerstoffverbrauch
der Nieren ist - bezogen auf das renale Organgewicht - enorm hoch: So
steuern die Nieren (≈0.5% des Körpergewichts) etwa 10% zum
gesamten Ruheumsatz bei. Dieser Umsatz wird zum Großteil für den
aktiven Transport von Salzen (vor allem NaCl) durch das Tubulussystem
benötigt.
Der hohe Energieverbrauch spiegelt sich auch in der sehr hohen renalen
Durchblutung wider: Mit ≥1 l/min (entsprechend ≈0,6 l/min RPF bei einem Hämatokrit von 0,4) etwa ein Fünftel des gesamten Herzminutenvolumens.
Die spezifische Durchblutung ist sehr hoch - sie beträgt ≈400 ml/min/100g, das ist mehr als das maximal arbeitende Myokard empfängt! Die
Nierenrinde hat mit über 500 ml/min/100g die höchsten Werte; das
Nierenmark (das den Gegenstrommechanismus aufbaut und nicht
"ausgespült" wird) ist wesentlich weniger stark durchblutet (um die 100
ml/min/100g).
Bei
inneren Blutungen im Bereich der Nieren (Trauma, postoperativ) können
daher in kurzer Zeit große Blutmengen in den Bauchraum austreten, das
Blutvolumen im Kreislauf sinkt und es kann rasch zu Schocksymptomen
kommen (Blutdruckabfall, Tachykardie), ohne dass von aussen ein
Blutverlust erkennbar wird.
Endokrine Aktivität der Niere
>Abbildung: Erythropoetinbildende Zellen in der Niere
Nach
Koury MJ, Haase VH, Anaemia in kidney disease: harnessing hypoxia
responses for therapy. Nat Rev Nephrol 2015; 11: 394–410
Tubuluszellen
bilden kein Erythropoetin, sondern interstitielle Zellen (Perizyten und
fibroblastenähnliche), die sich durch den Reiz des Sauerstoffmangels zu
erythropoetinbildenden Zellen (EPC, erythropoetin producing cells) differenzieren
Erythropoetin
(Epo) wird bei steigendem Sauerstoffbedarf aus erythropoetinbildenden
Zellen in der Nierenrinde freigesetzt, die sich durch den Hypoxiereiz
aus Perizyten und fibroblastenähnlichen Zellen differenzieren und im
Interstitium peritubulär zu finden sind (>Abbildung).
Erythropoetin
regt die Neubildung roter Blutkörperchen im Knochenmark an. Dadurch
erhöht sich die Zahl der Erythrozyten und die O2-Transportkapazität.
Perfusion und Epo-Bildung: Dass die Nierenrinde der Ort der (O2-abhängigen)
Erythropoetinbildung ist, hängt mit der Tatsache zusammen, dass dieses
Gewebe zu den am stärksten durchbluteten des Körpers gehört.
Sinkt der
arterielle Sauerstoffpartialdruck systemisch ab, wird das in einem
Gewebe mit geringem Eigenbedarf am klarsten signalisiert (Glomerula in
Carotis- und Aortenbogen, Nierenrinde), weil hier der Eigenbedarf bezüglich
des pO2 am geringsten zum Ausdruck kommt.
Die Transkription des Gens für Epo - also die Erythropoetinsynthese - wird durch einen Transkriptionsfaktor reguliert, der als Hyopoxia-inducible factor 1 (HIF-1, <Abbildung) bezeichnet wird.
HIF-1 dominiert die Regulation der renalen
Erythropoetinproduktion,
HIF-2 regt die Epo-Synthese in Niere
und Leber an.
<Abbildung: Regulierung des HIF-1 (Hypoxia-inducible factor-1)
Nach
Rezvani H, Ali N, Nissen LJ, Mazurier F. HIF-1α in Epidermis: Oxygen
Sensing, Cutaneous Angiogenesis, Cancer, and Non-Cancer Disorders. J
Invest Dermatol 2011; 131: 1793-805
(a): HIF-1α (oben) und HIF-1β (darunter) sind Transkriptionsfaktoren. HIF-1α enthält eine sauerstoffempfindliche Domäne (ODDD, oxygen-dependent degradation domain) und eine Aktivierungsdomäne (C-TAD, C-terminal transactivation domain), die bei Normoxie inaktiv ist.
(b): Unter normoxischen Bedingungen unterliegt HIF-1α der VHL-mediierten proteosomalen Ubiquitinierung (VHL: Von Hippel-Lindau-Protein). Unter hypoxischen Bedingungen, UV-B-Bestrahlung oder Aktivierung einiger Wachstumsfaktoren bleibt HIF-1α stabil, gelangt in den Zellkern, interagiert mit hypoxia-responsive elements (HREs) und aktiviert seine Zielgene.
AKT, Proteinkinase B, überträgt Phosphatgruppen, wird im Menschen in allen Gewebetypen gebildet
ARNT, aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (HIF-1β), ß-Einheit des Transkriptionsfaktors HIF1
HGF, hepatocyte growth factor
Hsp-90, Hitzeschockprotein-90, eines der am häufigsten vorkommenden Proteine in der Zelle
MAPK, mitogen-activated protein kinase
NLS, nuclear localization signal (Kernlokalisierungssignal), aus Aminosäuren bestehende Signalsequenz
N-TAD, N-terminal transactivation domain (Transaktivierungsdomäne), Teilbereich eines Transkriptionsfaktors
PHD, Prolyl-Hydroxylasen, katalysieren die Hydroxylierung von Prolylresten in Proteinen
PI3K, Phosphoinositid 3-kinase, katalysiert die Phosphorylierung von Inositol in der Zellmembran
pVHL, Protein VHL (Von Hippel-Lindau)
ROS, reactive oxygen species
Im Dünndarm reduziert die duodenale Zytochromreduktase drei- zu zweiwertigem Eisen, dieses betritt die Schleimhautzelle (Enterozyt) via Metalltransporter;
beide werden von HIF-2 reguliert. Mittels Ferroportin geht es
dann in den Kreislauf; auch dieses ist HIF-2-gesteuert. Über das
ebenfalls HIF-regulierte Transferrin (Hypoxie steigert den
Transferrinspiegel) gelangt Eisen dann in Leber, Knochenmark und andere
Organe; das retikuloendothelialen System führt rezirkuliertes
(phagozytiertes) Eisen der Wiederverwertung zu.
HIF-1
ist aus mehreren Komponenten aufgebaut; Hydroxylasen führen laufend zu
Hydroxylierung der α-Einheit und damit zu deren Abbau (Proteasomen - <Abbildung).
Gewebehypoxie (Sauerstoffmangel)
hemmt die verantwortlichen Enzyme (Hydroxylasen), wodurch
HIF-1
langsamer abgebaut wird,
seine Aktivität steigt und die Erythropoese
zunimmt.
Folge: Hämatokrit, Sauerstofftransportvermögen des Blutes und
arterieller Sauerstoffpartialdruck nehmen zu (negative Rückkopplung).
Ohne Erythropoetinwirkung nimmt der Hämatokrit auf mindestens die Hälfte des Normalwertes
ab, es kommt zu schwerer Anämie. Das kann bei massiver renaler Degeneration (chronisches Nierenversagen)
oder nach Entfernung beider Nieren auftreten.
Die Freisetzung des Enzyms Renin (spaltet aus einem Globulin Angiotensin I ab) aus
juxtaglomerulären Zellen im vas afferens steht unter sympathischer
Kontrolle und wird lokal reguliert (Blutdruck, NaCl-Konzentration in
macula densa, tubulo-glomeruläres Feedback - >Abbildung).
Aldosteron: Die distalen
Tubuli resorbieren etwa 5% des glomerulär filtrierten Natriums, d.h.
etwa 17 mM / Minuten, und zwar unter Kontrolle des Aldosterons, das
(nicht nur in der Niere) Na+-Rückresorption und K+-Ausscheidung bewirkt. Die
Rückgewinnung von Natrium erfolgt durch
rasche Anregung des Na+/H
+-Austausches (direkter Effekt),
Expression von Na+-Kanälen in der apikalen Membran der Tubuluszellen (verzögerter Effekt),
Erhöhung der Zahl von Na+-K+-ATPase-Molekülen in der basolateralen Membran (langfristig wirkender Effekt).
>Abbildung: Vitamin-D-Synthese
Modifiziert nach Mehlig LM, Garve C, Tauer JT, Suttorp M, Bauer A.
Inhibitory effects of imatinib on vitamin D3 synthesis in human
keratinocytes. Mol Med Report 2015; 11: 3143-7
Die
Haut bildet aus 7-Dehydrocholesterin unter UV-Einfluss Cholekalziferol,
die Leber daraus (über Zytochrom-Enzyme) Kalzidiol, das von den Nieren
zur biologisch aktiven Form Kaltiztiol (Vitamin-D3-Hormon) verwandelt
wird
Vit. D (D-Hormon): Kalzitriol induziert im Darm kalzium-transportierende Proteine und steigert
so die Kalziumaufnahme in den Körper.
Die Umwandlung der Vorstufe Vitamin D
(Kalziferol: Ergokalziferol in der Nahrung; aus 7,8-Dehydro-Cholesterin
unter UV-Einfluss in der Haut entstehendes Cholekalziferol, Vitamin D3) erfolgt
in zwei Stufen (>Abbildung):
in der Leber durch enzymatische Hydroxylierung zu Kalzidiol und 24,25-(OH)2D3 und dann
in der Niere zu Kalzitriol (sowie inaktive Metabolite).
Dabei spielen Zytochrom P-450-Enzyme (CYP) eine Rolle: Die Niere metabolisiert 25-(OH)D3 mittels CYP 27B1 zum biologisch aktiven Kalzitriol 1,25-(OH)2D3, mittels CYP 24A1 zur inaktiven Kalzitroinsäure. (Mutationen von CYP 27B1 führen zu vitaminabhängiger Rachitis, solche von CYP 24A1 zu D-Hypervitaminose.)
Parathormon regt die Hydroxylierung über CYP 27B1 an und verursacht so eine Vitamin-D-Wirkung.
Die Niere bildet diverse Mediatoren: Kinine wirken gefäßerweiternd, fördern die Ureterperistaltik und wirken - teils über Prostaglandine - natriuretisch; damit fördern sie die Wasserausscheidung.
Die Niere baut Peptidhormone ab.
Der Elektrolyt- und Mineralstoffwechsel wird durch nierenwirksame Hormone
beeinflusst:
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Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
