Physiologie: Steuerung der Nierenfunktionen

Die Durchblutung der Nieren (renale Perfusion ~1 l/min) beträgt bei körperlicher Ruhe etwa 20% des Herzminutenvolumens. Bei physischer oder psychischer Belastung kann sie wegen des steigenden Sympathikustonus bis auf ~0,5 l/min abnehmen (Vasokonstriktion unter Stresseinfluss).

Die renale Perfusion ist mehrfach reguliert:

   -- Sie wird über einen weiten Blutdruckbereich so gut wie konstant gehalten. Diese autoregulative Fähigkeit beruht auf mehreren Mechanismen: Einer Erhöhung der arteriolären Konstriktion bei Steigerung von Innendruck und Wandspannung (Bayliss-Effekt); der Rückwirkung von Salzfiltration auf das vas afferens (tubulo-glomeruläres Feedback); und die Tatsache, dass erhöhter Blutdruck die Wasserausscheidung erhöht (Druckdiurese)

   -- Zweitens stehen die Nierengefäße unter dem steuernden Einfluss sympathischer Fasern. Geringe sympathische Aktivität fördert die Reninbildung (und damit Aldosteronproduktion), mittelstarke die Kochsalzresorption (direkt), intensive bewirkt renale Vasokonstriktion

   -- Das Nierenenzym Renin wird auf tubuläre und nervale Einflüsse hin freigesetzt und steht am Anfang eines breit wirksamen Systems (Angiotensin, Aldosteron), das auf die Nieren zurückwirkt (Gefäßtonus, Natriurese, Kaliurese, pH-Regulation). Zu weiteren nierenwirksamen endokrinen Faktoren gehören Vasopressin (erhöht Wasserresorption), natriuretische Peptide (Wirkung siehe Name) und ebenfalls natriuretische Prostaglandine.

Autoregulation

Neuronale Mechanismen

Humorale Mechanismen

Praktische Aspekte

Core messages

Entsprechend ihrer Bedeutung für die Regulierung des extrazellulären Volumens und dessen osmotischer Konzentration münden in den Nieren Efferenzen der Kreislauf-, Volumen- und Osmoregulation (Salzausscheidung, Wasserausscheidung). Die Nieren werden sowohl neuronal (Sympathikus) als auch humoral gesteuert (natriuretische Peptide aus dem Herzen, Vasopressin aus dem Hypothalamus, Aldosteron aus den Nebennieren), sind andererseits selbst endokrin aktiv (Erythropoetin, Renin, Mediatoren) und melden ihren Zustand über autonom-nervöse Afferenzen an das Gehirn. Ihre Perfusion stabilisieren die Nieren durch Autoregulation in einem weiten Blutdruckbereich.

Die Niere stabilisiert ihre Durchblutung durch Autoregulation selbst

Die Niere kann ihre Durchblutung über einen großen Bereich arteriellen Drucks konstant halten (Schlaf, Belastung..). Das stabilisiert die - perfusionsabhängige - glomeruläre Filtration.

Abbildung: Renale Autoregulation
Nach einer Vorlage bei Cooper ES, Silverstein DC: Fluid therapy and the microcirculation in health and critical illness. Front Vet Sci 2021; 8

Bei entspannten (weiten) Nierengefäßen ergibt sich die hellblau, bei kontrahierten (verengten) die rot gezeichnete Druck-Strömungs-Kurve. Grün dargestellt ist die Kurve für die renale Durchblutung - diese wechselt in diesem Beispiel zwischen 60 und 160 mmHg kontinuierlich von der Dehnungskurve relaxierter zu derjeniger kontrahierter Gefäße (Autoregulation). Der Autoregulationsbereich (farblich unterlegt) endet bei 160 mmHg (maximale Vasokonstriktion).

Als Resultat verflacht sich das Verhältnis Strömung als Funktion des Perfusiondrucks, sodass die renale Perfusion zwischen ~60 und ~160 mmHg fast unverändert bleibt

Diese als Autoregulation

bezeichnete Fähigkeit ist durch mehrere Mechanismen bedingt:

Myogen (Bayliss-Effekt: vermehrte Wandspannung → Ca⁺⁺-Einstrom in Gefäßmuskelzellen → Vasokontraktion (

Abbildungen). Der Hauptangriffsort der renalen Autoregulation ist das vas afferens. Der arterielle Blutdruck kann sich z.B. durch Lageänderung, Muskelbelastung oder im Schlaf ändern, die autoregulative Antwort der vasa afferentia stabilisiert Perfusion, Filtrations- und Reabsorptionsdrucke in den Nieren. Bei niedrigen Blutdruckwerten (z.B. bei Herzinsuffizienz) beteiligen sich auch die vasa efferentia an der Stabilisierung der Filtration.

Tubulo-glomeruläres Feedback bedingt (vermehrte Filtration → mehr Kochsalz an macula densa → Feedbacksignale an das Glomerulum durch parakrine Mediatoren → Kontraktion vas afferens → Filtration zurück in den Normbereich).

Druckdiurese (Flüssigkeitsverlust durch Blutdruckanstieg → erhöhten Filtrationsdruck → vermehrte Wasserausscheidung).

Der Autoregulationsbereich liegt zwischen den Extremen völlig dilatierter und gänzlich kontrahierter Gefäße. In beiden Fällen liegt eine typische nichtlineare Strömungs-Druck-Relation vor; dazwischen liegen Kurven mit unterschiedlichem Kontraktionszustand (Bayliss-Effekt):

Abbildung: Bayliss-Effekt

Nach Voets T, Nilius B: TRPCs, GPCRs and the Bayliss effect. The EMBO Journal 2009; 28: 4-5

Steigender Blutdruck bedingt Vasokonstriktion.

Links oben: Nach kurzer Dilatation (passiv) nimmt der Gefäßdurchmesser in Folge der Druckstufe (myogen) ab.

Rechts oben: Der Bayliss-Effekt ist myogen, d.h. unabhängig vom Endothel.

Unten: Molekularer Mechanismus: Einstrom von Natrium- und Calciumionen durch TRPC-Kanäle - ausgelöst durch dehnungsempfindliche Membranproteine (blau) - führt zu Depolarisierung und Kontraktion der Gefäßmuskelzelle

Dehnungsempfindliche Transmembranproteine - TRPC6 (Transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6) - sind Ionenkanäle, die bei Einwirken von Scherkräften depolarisieren (

Abbildung). Der Signalweg involviert G-Protein, Phospholipase C (PLC), Diacylglycerin (DAG), Kationeneinstrom durch TRPC6-Permease, Depolarisierung und elektromechanische Koppelung.

Bei einem arteriellen Druckabfall tritt der entgegengesetzte Effekt ein: Die Signalkette funktioniert umgekehrt wie oben geschildert, die Reizung an den TRPC6-Permease lässt nach, das Membranpotential steigt, die Kontraktion der glatten Muskulatur - und damit der Strömungswiderstand - sinken. Das kompensiert den Druckabfall und stabilisiert wiederum die Perfusion.

Druckabfall in der a. renalis führt als myogene Reaktion zu Dilatation der vasa afferentia (Autoregulation der Durchblutung)

Mehr zum Bayliss-Effekt s. dort

Hormon / Mediator	Mechanismus	Wirkung	Wirkungsort
Parathormon	Starke Hemmung der Phosphatresorption aus dem proximalen Tubulus Förderung der Ca⁺⁺- und Mg⁺⁺-Resorption aus dem distalen Tubulus (Henle-Schleife)	Steigerung [Ca⁺⁺] im Blut, Senkung [HPO₄^--] (kurzfristig)	Tubulus: Proximal, frühdistal
Calcitonin	Hemmt Einbau des Natrium/Phosphat- Cotransporters im proximalen Tubulus (luminal) Steigert Einbau von TRPV5-Kanälen, erhöht Ca⁺⁺-Resorption im distalen Tubulus	Bei Hypocalcämie: Senkung der Rückresorption von Phosphat, Steigerung der Rückresorption von Ca⁺⁺	Proximaler und distaler Tubulus
Natriuretische Peptide	Dilatation vas afferens / Konstriktion vas efferens: Filtration + Erhöhter Blutfluss durch vasa recta (Auswaschen von Kochsalz und Harnstoff aus hypertonem Mark) Phosphorylierung von Na-Kanälen (ENaC) Hemmung der Reninsekretion Senkung der Aldosteronfreisetzung	verminderte Na⁺-Resorption Natriurese, Diurese	Gefäße Glomerulum distaler Tubulus iuxtaglomeruläre Zellen Nebennierenrinde
Angiotensin II	Konstriktion vas efferens → glomeruläre Filtration Stimulierung der Aldosteronfreisetzung Stimulierung der Vasopressinfreisetzung	Na⁺: erhöhte Resorption, verminderte Ausscheidung + Wasserresorption	Gefäße Nebenniere Hypophyse
Aldosteron	Expression / Insertion v. Na-Permease (ENaC) in apikale Membran, und Na-K-Pumpe in basolaterale Membran im distalen Tubulus / Sammelrohr	erhöhte Na⁺-Resorption	Sammelrohr
Vasopressin (ADH)	Insertion von Aquaporinen in apikale Membran im distalen Tubulus / Sammelrohr	erhöhte H₂O-Resorption	Sammelrohr
Prostaglandine	Hemmung Na-Permease, Cl-Permease	verminderte Na⁺-Resorption	Henle-Schleife, Sammelrohr

Die renale Ausscheidung von Kochsalz wirkt sich über die Osmoregulation automatisch auf das Blutvolumen aus. Das effektive Blutvolumen unterliegt so - abgesehen vom Sympathikus - mehreren hormonellen Steuerungen:

Angiotensinrezeptoren befinden sich in der apikalen und basolateralen Membran der Epithelzellen im proximalen Tubulus. Werden sie gereizt, stimuliert das (über Proteinkinase C) Natrium-Wasserstoffionen-Austauscher (NHE3). Im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife regt Angiotensin II die Expression von NHE3 und NKCC2 (Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransporter) an. Im distalen Tubulus wiederum reguliert es die Aktivität des Natrium-Chlorid-Cotransporters (NCC) hinauf. Zusammengenommen hat das alles eine gesteigerte Resorption von Natrium - und eine Erhöhung des extrazellulören Volumens - zur Folge.

Das letzte Glied in der Kette des Renin-Angiotensin-Systems ist Aldosteron. Es agiert über Mineralkortikoidrezeptoren; diese regen die Expression von Membrantransportern an (das dauert einige Stunden, daher der verzögerte Wirkungseintritt). Dass Glukokortikoide mit ihrem wesentlich höheren Blutspiegel kaum an Mineralkortikoidrezeptoren wirken, liegt an dem Umstand, dass sie durch ein Enzym (11ß-HSD2, Hydroxysteroid-Dehydrogenase) abgebaut und so kaum rezeptorwirksam werden.

So regt Aldosteron die Natriumresorption der distalen Tubuli und der Sammelrohre über MCC und ENaC an. Dieser hormonbedingte Effekt kann bis knapp 10% der Natrium-Rückresorption aus dem glomerulären Filtrat (wo täglich etwa 25.000 mM Na anfallen) ausmachen - also bis etwa 2 M/d (entsprechend ~100 g Kochsalz!). Ausfall der Aldosteronwirkung (Mb. Addison) führt zu lebensbedrohlichem Natriumverlust und Kreislaufversagen.

Darüber hinaus regt Aldosteron apikale Kaliumkanäle (Steigerung der Kaliumausscheidung) sowie basolaterale Na/K-ATPasen an (Aufrechterhaltung der Na- und K-Gradienten, welche die meisten Austauschvorgänge sekundär antreiben).

Vasopressin (AVP) aus dem hypothalamisch-hypophysären System wirkt über V2-Rezeptoren an der basolateralen Membran von Tubulusepithelzellen.

Es wirkt als "Wassersparhormon", indem es die Resorption von H₂O durch Einlagerung von Aquaporin 2 in die apikale Membran der Hauptzellen des Sammelrohrepithels erhöht (in der basolateralen Membran sitzt das vasopressinunabhängige Aquaporin 3) sowie auch über CREB die Neusynthese im Zellkern anregt (

Abbildung).

Es regt aber auch die Resorption von Natrium an, indem es im äußeren Markbereich Na/K/Cl-Cotransporter in der apikalen Membran stimuliert - damit ist es ebenfalls volumenaktiv (Natrium ist das Leitkation der extrazellulären Flüssigkeit).

Vasopressin steigert schließlich die Permeabilität der Wand des inneren medullären Sammelrohrs für Harnstoff - durch cAMP-abhängige Phosphorylierung der Harnstofftranspoirter UT-A1 (apikal) und UT-A3 (basolateral) und erleichtert auch auf diesem Wege die Resorption von Wasser.

Abbildung: Vasopressinwirkung auf Tubulusepithelzelle eines Sammelrohrs
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Vasopressin (AVP) bindet an V2-Rezeptoren und bewirkt über Gs und Adenylatcyclase die Bildung des second messenger cAMP aus ATP, Aktivierung von Proteinkinase A die Phosphorylierung von Aquaporin 2, das daraufhin in die apikale Membran exozytotisch eingelagert wird und diese für Wasser durchlässig macht.

Sinkt der Vasopressinspiegel im Blut, überwiegt die Endozytose von AQP2 und die Permeabilität der Zelle fürm Wasser nimmt wieder ab. Phosphodiesterase baut cAMP ab und reduziert dadurch ebenfalls die Wasserpermeabilität.

AC, Adenylatcyclase; AP, Aktivatorprotein; AQP, Aquaporin; AVP, Vasopressin; CRE, cAMP responsive element

Atriale natriuretische Peptide (ANP) regen - im Gegensatz zu den anderen hier erwähnten Aktoren - die Natriumausscheidung an. Damit agieren sie volumenreduzierend (und, bezogen auf die kardiale Vorlast, herzschonend). Die Wirkung erfolgt über renale Vasodilatation und Steigerung der Durchblutung, sowohl in Rinde (erhöhte Natriumlast an Tubulus und Henle-Schleife) als auch Mark ("Auswaschen" des Interstitiums und Senkung der Osmolalität). So steigern sie die Natriumausscheidung.