Physiologie der Nierenfunktion und der ableitenden Harnwege

Steuerung der Nierenfunktion (hämodynamisch, neural, humoral)


 
© H. Hinghofer-Szalkay

Autoregulation: αὐτός = selbst, regula = Latte, Leiste, Maßstab, Regel
Bayliss-Effekt: William Bayliss
Goldblatt-Mechanismus: Harry Goldblatt
Kinine: κινειν = bewegen






Die hohe funktionelle Aktivität der Nieren bedingt einen - bezogen auf ihre Gewebemasse - überproportionalen Anteil an der Durchblutung des Organismus: Bei körperlicher Ruhe beanspruchen sie rund 20% des Herzminutenvolumens (renale Perfusion). Diese bleibt bei Erhöhung des cardiac output - wie bei physischer Belastung - ziemlich konstant oder nimmt sogar bis auf die Hälfte des Ruhewertes ab (Vasokonstriktion unter Stresseinfluss).

Die renale Perfusion ist mehrfach reguliert:

   -- Sie wird in einem weiten Blutdruckbereich so gut wie konstant gehalten. Diese autoregulative Fähigkeit beruht auf mehreren Mechanismen: Einer Erhöhung der arteriolären Konstriktion bei Steigerung von Innendruck und Wandspannung (Bayliss-Effekt); der Rückwirkung von Salzfiltration auf das vas afferens (tubulo-glomeruläres Feedback); und die Tatsache, dass erhöhter Blutdruck die Wasserausscheidung erhöht (Druckdiurese)
   -- Zweitens stehen die Nierengefäße unter dem steuernden Einfluss sympathischer Fasern. Geringe sympathische Aktivität fördert die Reninbildung (und damit Aldosteronproduktion), mittelstarke die Kochsalzresorption (direkt), intensive bewirkt renale Vasokonstriktion
   -- Das Nierenenzym Renin wird auf tubuläre und nervale Einflüsse hin freigesetzt und steht am Anfang eines breit wirksamen Systems (Angiotensin, Aldosteron), das auf die Nieren zurückwirkt (Gefäßtonus, Natriurese, Kaliurese, pH-Regulation). Zu weiteren nierenwirksamen endokrinen Faktoren gehören Vasopressin (erhöht Wasserresorption), natriuretische Peptide (Wirkung siehe Name) und ebenfalls natriuretische Prostaglandine.



Autoregulation nervale Versorgung humorale Mechanismen


>Abbildung: Einbindung der Niere in die Kreislaufregulation
Nach einer Vorlage in picstopin.com

Die Niere kann ihre Durchblutung über einen großen Bereich arteriellen Drucks konstant halten (Schlaf, Belastung..). Das stabilisiert die - perfusionsabhängige - glomeruläre Filtration.
Diese als Autoregulation bezeichnete Fähigkeit ist durch mehrere Mechanismen bedingt:
 
  Myogen (Bayliss-Effekt: vermehrte Wandspannung → Ca++-Einstrom in Gefäßmuskelzellen → Kontraktion vas afferens, >Abbildung unten)

  Tubulo-glomeruläres Feedback bedingt (vermehrte Filtration → mehr Kochsalz an macula densa → Feedbacksignale an das Glomerulum durch parakrine Mediatoren → Kontraktion vas afferens → Filtration zurück in den Normbereich)

  Druckdiurese (Flüssigkeitsverlust durch Blutdruckanstieg → erhöhten Filtrationsdruck → vermehrte Wasserausscheidung).
 

<Abbildung: Renale Autoregulation

Bei entspannten Nierengefäßen ergibt sich die linke, bei kontrahierten die rechte strichlierte Kurve. Nimmt der arterielle Druck über ca. 75 mmHg zu, kommt es zu zunehmender Vasokonstriktion, bis der Autoregulationsbereich bei ≈180 mm Hg ausgeschöpft ist (maximale Kontraktion). Als Resultat verflacht sich das Verhältnis Strömung als Funktion des Perfusiondrucks, sodass die renale Perfusion zwischen etwa 75 und 180 mmHg fast unverändert bleibt

Der Autoregulationsbereich liegt zwischen den Extremen völlig dilatierter und gänzlich kontrahierter Gefäße (<Abbildung). In beiden Fällen liegt eine typische nichtlineare Strömungs-Druck-Relation vor; dazwischen liegen Kurven mit unterschiedlichem Kontraktionszustand (nicht gezeigt).

Bei zunehmender Kontraktion (d.h. mit steigendem Blutdruck) gleitet die physiologische Strömungs-Druck-Relation sozusagen auf Kurven zwischen Dilatation und Kontraktion, die aktuelle Nierendurchblutung ist in diesem Bereich praktisch unabhängig vom Blutdruck.

Autoregulation ist auch bei mit Salzlösung perfundierten isolierten Nierenpräparaten nachweisbar, d.h. sie ist unabhängig von neuraler oder endokriner Beeinflussung.

Tonuszunahme der
vasa afferentia senkt den Filtrationsdruck, Kontraktion der vasa efferentia steigert ihn; beides erhöht den Fließwiderstand und senkt den Blutfluss. Die kombinierte Wirkung dieser Faktoren bestimmt das Muster von Perfusion und Filtration im Nephron.
 

>Abbildung: Bayliss-Effekt : Steigender Blutdruck bedingt Vasokonstriktion
Nach: Voets T & Nilius B, TRPCs, GPCRs and the Bayliss effect. The EMBO Journal 2009; 28: 4-5

A: Nach kurzer Dilatation (passiv) nimmt der Gefäßdurchmesser in Folge der Druckstufe (myogen) ab

B
: Der Bayliss-Effekt ist myogen, d.h. unabhängig vom Endothel

C: Molekularer Mechanismus: Einstrom von Natrium- und Kalziumionen durch  TRPC-Kanäle - ausgelöst durch dehnungsempfindliche Membranproteine (blau) - führt zu Depolarisierung und Kontraktion der Gefäßmuskelzelle



In der Membran glatter Gefäßmuskelzellen wirkt vermutlich ein Mechanismus, in welchen ein dehnungsempfindliches Transmembranprotein - TRPC6 (Transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6) - eingeschaltet ist. Dieses ist gleichzeitig ein Ionenkanal, der vorübergehende Rezeptorpotentiale erzeugt (>Abbildung).
 
      Über TRP-Kanäle s. dort


Der Signalweg involviert G-Protein, Phospholipase C (PLC), Diazylglyzerol (DAG), Kationeneinstrom durch TRPC6-Permease, Depolarisierung und elektromechanische Koppelung.

Die folgende Abbildung zeigt nochmals die Autoregulationskurve der renalen Perfusion (RBF, renal blood flow) und zusätzlich diejenige der glomerulären Filtration (GFR):

 

<Abbildung: Autoregulation der renalen Durchblutung und glomerulären Filtration
Nach einer Vorlage in New Human Physiology

Im Autoregulationsbereich (hier ≈70-180 mmHg) ist die renale Durchblutung durch einen Bayliss-artigen Mechanismus weitgehend konstant. Die glomeruläre Filtration folgt etwa dem gleichen Muster. Sinkender Blutdruck aktiviert den Sympathikus und das Reninsystem

Extrem niedrige Druckwerte (<40 mmHg) führen zu Ischämie, Zellschäden und Papillennekrose




  Nervenversorgung: Die Niere ist dicht mit sympathischen Nervenfasern ausgestattet. (Therapeutische Unterbrechung der über die Nierengefäße laufenden Nervenversorgung - renal sympathetic denervation - führt zu Senkung des Blutdrucks und dessen Variabilität.)

   
  Efferenzen (Nervenimpulse zur Niere): Noradrenalin und Dopamin aus sympathischen Varikositäten (die Niere hat keine parasympathische Versorgung) bewirken Vasokonstriktion, fördern die Rückresorption von Natrium im proximalen Tubulus sowie die Freisetzung von Renin aus dem juxtaglomerulären Apparat (ß-Rezeptor-vermittelt). Der Sympathikus wirkt damit volumenkonservierend und erhöht das Blutvolumen.


>Abbildung: Juxtaglomerulärer Apparat
Nach einer Vorlage bei Ganongs's Review of Medical Physiology, 24th ed. Lange Basic Science 2012


  Niedrige sympathische Aktivität regt über ß1-Rezeptoren die Reninsekretion im juxtaglomerulären Apparat an (>Abbildung), was den Angiotensin-Aldosteron- Mechanismus aktiviert.
   
  Mittlere sympathische Aktivität regt über α1B-Rezeptoren die tubuläre Wasser- und Kochsalz-Rückresorption an. Dies ist eine Hauptfunktion der sympathischen Innervation der Niere und unter Bedingungen beschränkter Salz-Verfügbarkeit besonders wichtig (bei übermäßigem Salzangebot allerdings auch problematisch wegen der Gefahr einer arteriellen Hypertonie).
   
  Hohe sympathische Aktivität bewirkt über α1A-Rezeptoren renale Vasokonstriktion und Perfusionssenkung.
  Der sympathische Einfluss auf die Nierengefäße kann intensiv sein: Bei exzessivem Sympathikustonus (z.B. extremer Stress, starker Blutverlust) sinkt die renale Durchblutung auf praktisch Null. Solche Situationen gefährden die Nierenfunktion.

Noradrenerge und dopaminerge Wirkungen auf die Niere können gegenläufig sein: Noradrenalin (wirkt auf α1-Rezeptoren) bewirkt Kontraktion und damit Widerstandserhöhung, Dopamin (wirkt auf D1-Rezeptoren) Dilatation der Nierengefäße und damit verbesserte Durchblutung des betreffenden renalen Gewebes. Die Noradrenalinwirkung (Widerstandserhöhung) tritt bei stärkerer Aktivierung des Sympathikus in den Vordergrund (Erhöhung des arteriellen Blutdrucks).

 
<Abbildung: Renale Efferenzen und Afferenzen
Nach Veelken R, Schmieder RE. Renal denervation—implications for chronic kidney disease. Nature Rev Nephrol 2014; 10: 305–13

Die Nieren werden noradrenerg vom Vegetativum gesteuert (Vasokonstriktion, NaCl-Resorption, Reninbildung) und vermitteln neuropeptiderg Information von renalen Mechano- und Chemosensoren an das Gehirn

      Afferenzen (Nervenimpulse von der Niere): Sensible Fasern leiten die Information von arteriellen und venösen Barorezeptoren (lokaler Blutdruck) und Chemorezeptoren im Nierenbecken (Zusammensetzung der interstitiellen Flüssigkeit: R1-Rezeptoren reagieren auf Hypoxie, R2-Rezeptoren auf das Ionenmuster) an das ZNS. Afferente Fasern verlaufen über sympathische (Nn. splanchnici) und parasympathische Äste (N. vagus).


Kommt es zu einer Einengung einer Nierenarterie auf weniger als die Hälfte des normalen Durchmessers, dann löst die mangelnde Perfusion eine verstärkte Bildung von Renin und Aktivierung des Angiotensin-Aldosteron-Systems aus, was zu vermehrter Kochsalzresorption, Gefäßverengung und Steigerung des Blutdrucks führt (sogenannter Goldblatt-Mechanismus oder renovaskuläre Hypertonie). Man kann dies so interpretieren, dass die Niere die mangelnde Durchblutung durch systemische Blutdrucksteigerung zu kompensieren versucht. (Die Niere ist das einzige Organ, das enzymatisch aktives Renin freisetzen kann.)

  Einige Mediatoren (=kurzzeitig wirksame Informationsmoleküle) werden in der Niere gebildet und rasch abgebaut, so dass sie kaum in die Blutbahn gelangen. Dazu gehören durchblutungssteigernde Prostaglandine und Kinine , die auch die Salz-Wasser-Ausscheidung fördern. Thromboxane sind hingegen durchblutungshemmend und spielen wahrscheinlich bei zahlreichen Erkrankungen der Niere eine Rolle.

Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht der Wirkungsorte, Mechanismen und Wirkungen von nierenwirksamen Hormonen und Mediatoren:


Hormon / Mediator
Mechanismus
Wirkung
Wirkungsort
Natriuretische Peptide
Dilatation vas afferens / Konstriktion vas efferens: Filtration +
Erhöhter Blutfluss durch vasa recta (Auswaschen von Kochsalz und Harnstoff aus hypertonem Mark)
Phosphorylierung von Na-Kanälen (ENaC)
Hemmung der Reninsekretion
Senkung der Aldosteronfreisetzung
verminderte Na+-Resorption
Gefäße
Glomerulum
distaler Tubulus
iuxtaglomeruläre Zellen
Nebennierenrinde
Angiotensin II
Konstriktion vas efferens → glomeruläre Filtration
Stimulierung der Aldosteronfreisetzung
Stimulierung der Vasopressinfreisetzung
Na+: erhöhte Resorption, verminderte Ausscheidung
+ Wasserresorption
Gefäße
Nebenniere
Hypophyse
Aldosteron
Expression / Insertion v. Na-Permease (ENaC) in apikale Membran, und Na-K-Pumpe in basolaterale Membran im distalen Tubulus / Sammelrohr
erhöhte Na+-Resorption
Sammelrohr
Vasopressin (ADH)
Insertion von Aquaporinen in apikale Membran im distalen Tubulus / Sammelrohr
erhöhte H2O-Resorption
Sammelrohr
Prostaglandine
Hemmung Na-Permease, Cl-Permease
verminderte Na+-Resorption
Henle-Schleife, Sammelrohr



  Arterieller Blutdruckabfall erniedrigt den Filtrationsdruck und bedingt verringerte Harnbildung - im Kreislaufschock kann vollständige Anurie auftreten. Nierenerkrankungen führen zu Störungen der Wasser- und Salzausscheidung, der Blutdruckregulation, des Säure-Basen-Haushalts, der Blutbildung, und der Ausscheidung harnpflichtiger Stoffe. Ferner sinkt die Bildung von Mediatoren (Kinine, Prostaglandine) und der Abbau von Peptidhormonen.
  Einengung (Stenose) einer Nierenarterie veranlasst die betroffene Niere zur erhöhten Freisetzung von Renin, und zwar so lange, bis der dadurch erhöhte Blutdruck (Renin → Angiotensin!) den erhöhten Strömungswiderstand der betroffenen Niere überwindet und die Perfusion normalisiert (renale bzw. renovaskuläre Hypertonie, eine sekundäre Hypertonieform, auch Goldblatt-Hochdruck genannt). Mögliche Therapie: Nierenarterien-Angioplastie.


Eine Reise durch die Physiologie


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