Entsprechend ihrer Bedeutung für die Regulierung des extrazellulären Volumens und dessen osmotischer Konzentration münden in den Nieren Efferenzen der Kreislauf-, Volumen- und Osmoregulation (Salzausscheidung, Wasserausscheidung). Die Nieren werden sowohl neuronal (Sympathikus) als auch humoral gesteuert (natriuretische Peptide aus dem Herzen, Vasopressin aus dem Hypothalamus, Aldosteron aus den Nebennieren), sind andererseits selbst endokrin aktiv (Erythropoetin, Renin, Mediatoren) und melden ihren Zustand über autonom-nervöse Afferenzen an das Gehirn. Ihre Perfusion stabilisieren die Nieren durch Autoregulation in einem weiten Blutdruckbereich.

Die Niere kann ihre Durchblutung über einen großen Bereich arteriellen Drucks konstant halten (Schlaf, Belastung..). Das stabilisiert die - perfusionsabhängige - glomeruläre Filtration.

Abbildung: Renale Autoregulation
Nach einer Vorlage bei Cooper ES, Silverstein DC: Fluid therapy and the microcirculation in health and critical illness. Front Vet Sci 2021; 8

Bei entspannten (weiten) Nierengefäßen ergibt sich die hellblau, bei kontrahierten (verengten) die rot gezeichnete Druck-Strömungs-Kurve. Grün dargestellt ist die Kurve für die renale Durchblutung - diese wechselt in diesem Beispiel zwischen 60 und 160 mmHg kontinuierlich von der Dehnungskurve relaxierter zu derjeniger kontrahierter Gefäße (Autoregulation). Der Autoregulationsbereich (farblich unterlegt) endet bei 160 mmHg (maximale Vasokonstriktion).
 
Als Resultat verflacht sich das Verhältnis Strömung als Funktion des Perfusiondrucks, sodass die renale Perfusion zwischen ~60 und ~160 mmHg fast unverändert bleibt

Diese als Autoregulation bezeichnete Fähigkeit ist durch mehrere Mechanismen bedingt:

     Myogen (Bayliss-Effekt: vermehrte Wandspannung → Ca⁺⁺-Einstrom in Gefäßmuskelzellen → Vasokontraktion (Abbildungen). Der Hauptangriffsort der renalen Autoregulation ist das vas afferens. Der arterielle Blutdruck kann sich z.B. durch Lageänderung, Muskelbelastung oder im Schlaf ändern, die autoregulative Antwort der vasa afferentia stabilisiert Perfusion, Filtrations- und Reabsorptionsdrucke in den Nieren. Bei niedrigen Blutdruckwerten (z.B. bei Herzinsuffizienz) beteiligen sich auch die vasa efferentia an der Stabilisierung der Filtration.

     Tubulo-glomeruläres Feedback bedingt (vermehrte Filtration → mehr Kochsalz an macula densa → Feedbacksignale an das Glomerulum durch parakrine Mediatoren → Kontraktion vas afferens → Filtration zurück in den Normbereich).

     Druckdiurese (Flüssigkeitsverlust durch Blutdruckanstieg → erhöhten Filtrationsdruck → vermehrte Wasserausscheidung).
 
Der Autoregulationsbereich liegt zwischen den Extremen völlig dilatierter und gänzlich kontrahierter Gefäße. In beiden Fällen liegt eine typische nichtlineare Strömungs-Druck-Relation vor; dazwischen liegen Kurven mit unterschiedlichem Kontraktionszustand (Bayliss-Effekt):
 

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Auch über eine beträchtliche Spanne des arteriellen Perfusionsdrucks (zwischen etwa 80 und 170 mmHg Mitteldruck) kann die Niere ihre Durchblutung (Mitte) und Filtrationsleistung (unten) in engen Grenzen stabilisieren. Vas afferens und efferens reagieren gegensätzlich auf Blutdrucksteigerung (oben).
   
Messungen an der Niere eines Versuchstieres

Autoregulation der glomerulären Filtration: Die Autoregulation beeinflusst nicht nur die renale Perfusion, sondern auch die glomeruläre Filtration (GFR). Diese bleibt im Autoregulationsbereich zwischen rund 75 und 180 mmHg weitgehend unabhängig von der Höhe des aktuellen Blutdrucks (Abbildung).

Erst bei höheren Druckbeträgen nimmt sie weiter zu. (Bei arteriellen Druckwerten unter 75 mmHg nimmt die Filtration druckproportional ab - unter ~25 mmHg hydrostatischem Kapillardruck versiegt die glomeruläre Filtration vollständig.)

Die Nieren werden noradrenerg vom Vegetativum gesteuert (Vasokonstriktion, NaCl-Resorption, Reninbildung) und vermitteln peptiderg Information von renalen Mechano- und Chemosensoren an das Gehirn

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Auf die Nieren wirken mehrere endokrine Faktoren, insbesondere natriuretische Peptide, Vasopressin, Parathormon, Aldosteron. Die Nieren selbst produzieren ihrerseits endokrine Faktoren, vor allem Renin (im iuxtaglomerulären System), Vitamin D (in Zellen der proximalen Tubuli), Erythropoetin (in interstitiellen Zellen der Nierenrinde), weiters Prostaglandine (Gefäßmuskelzellen, interstitielle Zellen, Endothelzellen, mesangiale Zellen, Tubulusepithelzellen).

Abbildung: Einbindung der Niere in endokrine Regelkreise
Nach einer Vorlage bei O'Callaghan: The Renal System at a Glance (4th ed). John Wiley & Sons 2017

Oben: Hormonelle Einflüsse auf renale Funktionen (NPs = natriuretische Peptide, PTH = Parathormon).
 
Unten: Hormonelle Faktoren der Niere (EPO = Erythropoetin, AT II = Angiotensin II) und Einbindung in die Kreislaufregulation.
 
Beispiel Blutdruckabfall: Barorezeptoren stimulieren (über erniedrigte Aktionspotentialfrequenz afferenter Fasern) das Kreislaufzentrum, dieses aktiviert den Sympathikus und die Ausschüttung von Vasopressin. Zusätzlich wird der Renin-Angiotensin-Aldosteron- Mechanismus angeregt. Neben direkter Kreislaufanregung (Herz, Blutgefäße) kommt es zu verringerter Salz- und Wasserausscheidung, was das Blutvolumen stabilisiert

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Parathormon (PTH) aus den Epithelkörperchen der Schilddrüse (glandulae parathyreoideae) hemmt die Phosphatresorption aus dem proximalen Tubulus und regt die Ca⁺⁺- und Mg⁺⁺-Resorption aus Henle-Schleife und distalem Tubulus an. Dadurch wirkt es (kurzfristig) erhöhend auf [Ca⁺⁺] und senkend auf [HPO₄^--] im Blut.

Calcitonin hemmt den Einbau des Natrium / Phosphat- Cotransporters im proximalen Tubulus (luminal), steigert den Einbau von TRPV5-Kanälen und erhöht die Ca⁺⁺-Resorption im distalen Tubulus. Dadurch bewirkt es bei Hypocalcämie eine Senkung der Rückresorption von Phosphat sowie eine Steigerung der Rückresorption von Ca⁺⁺.

Die renale Ausscheidung von Kochsalz wirkt sich über die Osmoregulation automatisch auf das Blutvolumen aus. Das effektive Blutvolumen unterliegt so - abgesehen vom Sympathikus - mehreren hormonellen Steuerungen. Kommt es zu einer Einengung einer Nierenarterie auf weniger als die Hälfte des normalen Durchmessers, dann löst die mangelnde Perfusion eine verstärkte Bildung von Renin und Aktivierung des Angiotensin-Aldosteron-Systems aus, was zu vermehrter Kochsalzresorption, Gefäßverengung und Steigerung des Blutdrucks führt (sogenannter Goldblatt-Mechanismus oder renovaskuläre Hypertonie). Man kann dies so interpretieren, dass die Niere die mangelnde Durchblutung durch systemische Blutdrucksteigerung zu kompensieren versucht. (Die Niere ist das einzige Organ, das enzymatisch aktives Renin freisetzen kann.)

Angiotensinrezeptoren befinden sich in der apikalen und basolateralen Membran der Epithelzellen im proximalen Tubulus. Werden sie gereizt, stimuliert das (über Proteinkinase C) Natrium-Wasserstoffionen-Austauscher (NHE3).  Im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife regt Angiotensin II die Expression von NHE3 und NKCC2 (Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransporter) an. Im distalen Tubulus wiederum reguliert es die Aktivität des Natrium-Chlorid-Cotransporters (NCC) hinauf. Zusammengenommen hat das alles eine gesteigerte Resorption von Natrium - und eine Erhöhung des extrazellulören Volumens - zur Folge.

Das letzte Glied in der Kette des Renin-Angiotensin-Systems ist Aldosteron. Es agiert über Mineralkortikoidrezeptoren; diese regen die Expression von Membrantransportern an (das dauert einige Stunden, daher der verzögerte Wirkungseintritt). Dass Glukokortikoide mit ihrem wesentlich höheren Blutspiegel kaum an Mineralkortikoidrezeptoren wirken, liegt an dem Umstand, dass sie durch ein Enzym (11ß-HSD2, Hydroxysteroid-Dehydrogenase) abgebaut und so kaum rezeptorwirksam werden.
 
So regt Aldosteron die Natriumresorption der distalen Tubuli und der Sammelrohre über MCC und ENaC an. Dieser hormonbedingte Effekt kann bis knapp 10% der Natrium-Rückresorption aus dem glomerulären Filtrat (wo täglich etwa 25.000 mM Na⁺ anfallen) ausmachen - also bis etwa 2 M/d (entsprechend ~100 g Kochsalz!). Ausfall der Aldosteronwirkung (Mb. Addison) führt zu lebensbedrohlichem Natriumverlust und Kreislaufversagen.
 
Darüber hinaus regt Aldosteron apikale Kaliumkanäle (Steigerung der Kaliumausscheidung) sowie basolaterale Na/K-ATPasen an (Aufrechterhaltung der Na- und K-Gradienten, welche die meisten Austauschvorgänge sekundär antreiben).

Vasopressin (Arginin-Vasopressin AVP, antidiuretisches Hormon ADH) aus dem hypothalamisch-hypophysären System wirkt über V2-Rezeptoren an der basolateralen Membran von Tubulusepithelzellen.
 

Abbildung: Vasopressinwirkung auf Tubulusepithelzelle eines Sammelrohrs
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

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Vasopressin (AVP) bindet an V2-Rezeptoren und bewirkt über Gs und Adenylatcyclase die Bildung des second messenger cAMP aus ATP, Aktivierung von Proteinkinase A die Phosphorylierung von Aquaporin 2, das daraufhin in die apikale Membran exozytotisch eingelagert wird und diese für Wasser durchlässig macht.
 
Sinkt der Vasopressinspiegel im Blut, überwiegt die Endozytose von AQP2 und die Permeabilität der Zelle fürm Wasser nimmt wieder ab. Phosphodiesterase baut cAMP ab und reduziert dadurch ebenfalls die Wasserpermeabilität.

AC, Adenylatcyclase;  AP, Aktivatorprotein;  AQP, Aquaporin;  AVP, Vasopressin;  CRE, cAMP responsive element

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    Vasopressin wirkt als "Wassersparhormon", indem es die Resorption von H₂O durch Einlagerung von Aquaporin 2 in die apikale Membran der Hauptzellen des Sammelrohrepithels erhöht (in der basolateralen Membran sitzt das vasopressinunabhängige Aquaporin 3) sowie auch über CREB die Neusynthese im Zellkern anregt ( Abbildung).

    Vasopressin regt aber auch die Resorption von Natrium an, indem es im äußeren Markbereich Na/K/Cl-Cotransporter in der apikalen Membran stimuliert - damit ist es ebenfalls volumenaktiv (Natrium ist das Leitkation der extrazellulären Flüssigkeit).

    Vasopressin steigert die Permeabilität der Wand des inneren medullären Sammelrohrs für Harnstoff - durch cAMP-abhängige Phosphorylierung der Harnstofftranspoirter UT-A1 (apikal) und UT-A3 (basolateral) und erleichtert auch auf diesem Wege die Resorption von Wasser.

Atriale natriuretische Peptide (ANP) regen - im Gegensatz zu den anderen hier erwähnten Aktoren - die Natriumausscheidung an. Damit agieren sie volumenreduzierend (und, bezogen auf die kardiale Vorlast, herzschonend). Die Wirkung erfolgt über renale Vasodilatation und Steigerung der Durchblutung, sowohl in Rinde (erhöhte Natriumlast an Tubulus und Henle-Schleife) als auch Mark ("Auswaschen" des Interstitiums und Senkung der Osmolalität). So steigern sie die Natriumausscheidung.

Erythropoetin (EPO) ist ein Proteohormon, das zum Großteil (90%) von Fibroblasten im Gewebe der Nierenrinde (beim Fetus vor allem von der Leber) gebildet wird. Der Einfluss auf die EPO-Synthese ist vielfältig: Metabolisch anregende Hormone wie Noradrenalin, androgene Steroide, Schilddrüsenhormone, Adenosin u.a. regen sie an. Insbesondere ist es aber ein Absinken der Verfügbarkeit von Sauerstoff, der die Nieren zu einer Steigerung der EPO-Sekretion veranlasst: Arterielle Hypoxie kann sie um drei Zehnerpotenzen (von etwa 10¹ auf  bis zu 10⁴ mU/ml) erhöhen. Hypoxie-induzierte EPO-Expression erfolgt über Disinhibitionen: Aufhebung der (unter normoxischen Bedingungen bestehenden) Eliminierung sogenannter hypoxieinduzierbarer Transkriptionsfaktoren (HIF) sowie der hemmenden Wirkung eines Transkriptionsfaktors (GATA-2) auf den EPO-Promotor.

Calcitriol ist die biologisch aktive Form der Vitamin-D-Hormone. Es fördert die intestinale Resorption von Calcium- und Phosphationen aus der Nahrung. Dadurch wird der Ca⁺⁺-Spiegel im Blut stabilisiert oder (von einem niedrigen Wert aus) erhöht. Aufgabe der Niere ist es, die Vorstufe Calcidiol (25-OH-Form) durch Wirkung einer renalen 1α-Hydroxylase zu Calcitriol zu machen. Niedriger Calcium- bzw. Phosphatspiegel im Blut regt die Aktivität der 1α-Hydroxylase in der Niere an, erhöhter Calcium- bzw. Phosphatspiegel - wie auch Calcitriol (Selbsthemmung) - hemmt sie (negative Rückkopplung).