Blutdruck, Wasserhaushalt, Säure-Basen-Status


Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System


 
© H. Hinghofer-Szalkay

Aldosteron: Aus "Aldehyd" und "Steroid"
Angiotensin: ἀγγεῖον = Gefäß,  tensus = gespannt (gefäßkontrahierende Wirkung)
Goormaghtigh-Zellen: Norbert Goormaghtigh
Mesangium:  μέσος = mittig, ἀγγεῖον = Gefäß
Renin: ren = Niere





Das Protein Angiotensinogen wird von der Leber in die Blutbahn abgegeben. Bei Blutdruckabfall, Natriumverarmung oder sympathischer Reizung sezerniert die Niere das Enzym Renin, und im Blut entsteht das mäßig blutdruckwirksame Angiotensin I. Die Endothelien (insbesondere in der Lunge) verwandeln es in das wesentlich aktivere Angiotensin II.

Damit eröffnet sich eine Vielzahl regulativer Zugriffe: Angiotensin II wirkt intensiv vasokonstriktorisch und erhöht damit den Blutdruck; es regt die Salz- und Wasser-Retention in der Niere sowie das Durstempfinden an, was das Blutvolumen steigert; in der Nebennierenrinde erhöht es die Sekretion von Aldosteron, was wiederum Salz im Körper zurückhält; in der Hypophyse regt es die Freisetzung von Vasopressin an, was die Rückresorption von Wasser anregt.

Insgesamt hebt dieses System also den Blutdruck direkt (Vasokonstriktion: Erhöhung des peripheren Widerstandes) und indirekt (Erhöhung des Blutvolumens durch Salz- und Wasserretention). Aktiviert wird es dementsprechend in Situationen, in denen der Kreislauf herausgefordert ist - schon aufrechtes Stehen (verringerte venöse Füllung des Herzens) genügt, um seine Komponenten zu stimulieren (orthostatische Reaktion: Anstieg der Reninaktivität, des Angiotensin- und Aldosteronspiegels im Blut). Insbesondere starker Blutverlust regt das System an.


Juxtaglomeruläres System Kardiovaskuläre Regelung Renin Angiotensin
 
Grundvoraussetzung für die Stabilität des Kreislaufs  ist die Aufrechterhaltung eines funktionsadäquaten Blutvolumens.


>Abbildung: Juxtaglomerulärer Apparat
Nach einer Vorlage in myprofessoronline.com

Extraglomeruläre mesangiale Zellen (auch Goormaghtigh- , Polkissen- oder Lacis-Zellen) bilden zusammen mit der macula densa und dem aufsteigenden Tubulusschenkel den juxtaglomerulären Apparat. Dieser steuert das Reninsystem; Renin wird von speziellen Wandzellen des vas afferens gebildet (granuläre Zellen)

Zellen der macula densa (in der Wand des frühen distalen Tubulus, der mit dem Mesangium Kontakt aufnimmt) reagieren auf ein Absinken der Kochsalzkonzentration im Tubulus, indem sie die Reninsekretion anregen und den Tonus der Wand des vas afferens reduzieren. Resultat ist eine Erhöhung der Filtration und des Blutdrucks (s. Text)

 Sympathische Nervenfasern regen die Reninsekretion ß-adrenerg an. Rote Doppelpfeile weisen auf die Kommunikation zwischen Mesangium- und glatten Muskelzellen, sowie zwischen Mesangium- und Muskelzellen untereinander hin



Neurale und hormonelle Mechanismen stellen sicher, dass die dazu notwendige (osmo- und volumenregulatorische) Einstellung des Gleichgewichts Salzaufnahme - Salzausscheidung funktioniert. Die Systeme der Kreislauf-, Volumen-, Elektrolyt- und Nierenregulation sind daher eng verbunden. Ein zentraler Aspekt ist die Rolle des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems für die Aufrechterhaltung des Blutdrucks.

Eine zweite Säule der Kreislaufstabilität ist die Steuerung der kardialen Vorlast. Nimmt die diastolische Füllung des Herzens ab, steigt reflektorisch die Aktivität des Sympathikus. Ziel ist eine Stärkung der Herztätigkeit, arterioläre Vasokonstriktion (erhöhter peripherer Widerstand) und Bereitstellung von Blut aus dem Niederdrucksystem.


>Abbildung: Regelkreise im Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem
Modifiziert nach einer Vorlage in cvphysiology.com

Angiotensin II (AT II) hat im Körper zahlreiche weitere, funktionell stabilisierende Wirkungen

  Auch spielen alltägliche akute Veränderungen des Blutangebots an das Herz eine Rolle: Jeder Wechsel von liegender zu aufrechter Körperlage führt zu einer solchen Situation: Die diastolische Füllung des Herzens (Vorlast) nimmt ab, das Herz erhält weniger Blut für seine Pumpfunktion (z.B. statt 7 l/min nur 5 l/min). Die Folge:

    Kardiopulmonale Dehnungsrezeptoren ("Volumenrezeptoren") werden weniger stark gedehnt.

    Der Karotissinus wird beim Aufrichten des Körpers ebenfalls schwächer gedehnt.
 
Über reduzierte Aktivität
vagaler Afferenzen zum nucl. tractus solitarii, negative Rückkopplung, Anregung des Sympathikus (Barorezeptorreflex) werden Herzfrequenz und Gefäßmuskeltonus gesteigert. So kann der Blutdruck trotz geringerer Auswurfleistung des Herzens stabil gehalten werden. Dazu kommen die Wirkungen hormoneller Systeme, vor allem des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.

  Renin: Der juxtaglomeruläre Apparat (>Abbildung oben) setzt Renin frei, dieses spaltet aus dem aus der Leber stammenden α2-Globulin Angiotensinogen das (kaum blutdruckwirksame) Dekapeptid Angiotensin I ab. Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) aus Endothelzellen (vor allem in der Lunge) macht daraus das Oktapeptid Angiotensin II.

  Juxtaglomeruläre Zellen (JG-oder granuläre Zellen, s. >Abbildung oben) sind spezialisierte glatte Gefäßmuskelzellen in der Wand der vasa afferentia. Sie bilden, speichern und sezernieren Renin. Dabei reagieren sie vor allem auf einen Blutdruckabfall im Gefäß, sowie auf Reize aus der macula densa:

   
  Juxtaglomeruläre Zellen haben ß1-Rezeptoren, d.h. sympathische Fasern können die Reninfreisetzung anregen (ß-Blocker wirken auf diesem Weg stark antihypertensiv)

      Vasa afferentia haben Barorezeptorfunktion: Erhöhter Blutdruck hemmt, verminderter Blutdruck stimuliert die Reninfreisetzung

  Die macula densa in der Wand der frühen pars convuluta des distalen Tubulus schmiegt sich an das Polkissen des juxtaglomerulären Apparats. Ihre Zellen reagieren auf die NaCl-Konzentration der Flüssigkeit, die sie aus dem dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife erhält:

  Erhöhte NaCl-Konzentration vermindert, erniedrigte steigert die Reninfreisetzung
 


Sinkt der Blutdruck
, dann nimmt auch die glomeruläre Filtration ab, die Rückresorption und die "Kochsalzlast" an der macula densa steigt an. Der beschriebene Mechanismus des juxtaglomerulären Apparats steuert dem entgegen: Vasodilatation im vas afferens verstärkt die Filtration;
das vas efferens wird über Angiotensin konstringiert, was die Filtration weiter erhöht; und über den Renin-Angiotensin-Aldosteron-Mechanismus steigt der Blutdruck.
 


>Abbildung: Interaktion Gehirn - Nieren
Nach einer Vorklage bei Baer / Connors / Paradiso, Neuroscience. Exploring the Brain. 4th ed. Wolters Kluwer 2016

Abfall von Blutvolumen oder Blutdruck stimuliert die Niere zur Reninproduktion. Angiotensin reizt Zellen des Subfornikalorgans, dessen Neurone regen den Hypothalamus an, was zur Ausschüttung von Vasopressin und Durstempfinden führt

  Die Reninbildung wird angeregt durch

  Sympathikusaktivität (ß-adrenerg)

  Abnahme des Perfusionsdrucks in der Niere

  sinkende Natriumkonzentration an der macula densa (Angiotensin II und atriale natriuretische Peptide senken die Reninfreisetzung).

  Renin im Serum
Liegend: 1,4-17 ng/l
Aufrechte Körperlage: 2,0-25 ng/l
Biologische Halbwertszeit 10-20 Minuten

Reninaktivität (PRA, plasma renin activity): Angiotensinbildung
Liegend: 0,5-1,6 µg AT/l/h
Aufrechte Körperlage: 2- bis 5-facher Anstieg

  Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE) - Serum, Heparinplasma
≈0,4 mg/l (3 nM/l)
 
  Angiotensin II (AT II) entsteht aus der Vorstufe Angiotensin I durch die Wirkung des Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), Angiotensin I wiederum durch Renineinwirkung aus der Vorstufe Angiotensinogen (s. oben). ACE ist identisch mit der Kininase II; diese inaktiviert Bradykinin und wirkt auch auf diesem Wege blutdrucksteigernd. Somit ist die Enzymwirkung des ACE "janusköpfig" - sie bezieht sich sowohl auf das Angiotensin- als auch auf das Kininsystem (<Abbildung).

 
<Abbildung: Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) ist identisch mit Kininase II

ACE spaltet von Angioternsin I zwei Aminosäuren ab, es entsteht das stark gefäßkonstringierende Angiotensin II. Das Enzym spaltet gleichzeitig Bradykinin, das vasodilatatorisch wirkt (Kinase II); dadurch wird die Gefäßweite ebenfalls reduziert. Der steigende Gefäßwiderstand erhöht den Blutdruck.

ACE-Hemmer wirken somit doppelt antihypertensiv: Sie reduzieren die Bildung von Angiotensin II und hemmen gleichzeitig den Abbau blutdrucksenkenden Bradykinins

AT II ist auf molarer Basis 10 bis 40-mal stärker vasokonstriktorisch aktiv als Noradrenalin (je nach Art bzw. Rezeptorausstattung des Gefäßes). Eine Aminopeptidase läßt aus AT II schließlich AT III entstehen, das auch noch schwache Wirkungen zeigt.

Zum Wirkungsspektrum des Angiotensinsystems gehören:

    Vasokonstriktion (AT II > AT III)

    Freisetzung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde  (hier sind AT II und AT III etwa gleich stark wirksam)

    Anregung des Wachstums von Myozyten im Kreislaufsystem (über längere Zeit: Hyperplasie, Hypertrophie)

    Erleichterte Katecholaminfreisetzung

    Vasopressinfreisetzung aus der Hypophyse

    Auslösung von Durstempfinden

    Anregung von Uteruskontraktionen


>Abbildung: Angiotensinrezeptor
Nach DeWire SM, Violin JD. Biased Ligands for Better Cardiovascular Drugs - Dissecting G-Protein-Coupled Receptor Pharmacology. Circ Res 2011; 109: 205-16

Angiotensin II aktiviert sowohl den G-Protein- als auch den ß-Arrestin-Mechanismus. Ersterer führt zu Gefäßverengung und Blutdrucksteigerung, letzterer zu erhöhter Konztraktilität des Herzmuskels
Angiotensinrezeptoren haben unterschiedliche Wirkungen:

  
  Der Angiotensin 1-Rezeptor (AT1-R) vermittelt die Haupteffekte des Angiotensin II auf den Kreislauf. Er findet sich in Blutgefäßen und anderen Geweben, und vermittelt Wirkungen wie Gefäßkontraktion, Retention von Flüssigkeit, hyperplastisch-hypertrophe Effekte am kardiovaskulären System.

Die Wirkung läuft über G-Proteine und vor allem Aktivierung der Phospholipase C, weiters Hemmung der Adenylatzyklase und Aktivierung der Phospholipase A2. Die Interaktion des Rezeptzors mit G-Proteinen wird durch ß-Arrestine behindert (Desensitierung), die Rezeptoren werden in die Zelle internalisiert (downregulation); und Arrestine aktivieren zusätzliche Signalwege, welche der Wirkung des G-Protein-Signalweges entgegengesetzt sein können (>Abbildung).

Die Wirkungen der AT1-Rezeptoren im Einzelnen:


     Vasokonstriktion (direkt sowie über verstärkte Noradrenalinfreisetzung aus sympathischen Fasern), insbesondere an vasa efferentia, Haut- und Splanchnicusgefäßen

     Abnahme der Nierendurchblutung, Rückresorption von NaCl (über Aldosteron und direkten Effekt am proximalen Tubulus). Das steigert wiederum Plasmavolumen, venösen Rückstrom und cardiac preload (und arteriellen Blutdruck). Die interstitielle Konzentration von Angiotensin in der Niere ist ≈1000mal höher als im Blutplasma, was auf eine starke parakrine Wirkungskomponente hinweist

     Aldosteronbildung, Vasopressinsekretion, Verstärkung der Noradrenalinwirkung

     Trophische Effekte auf Gefäße und Herzmuskel


<Abbildung: Endokrine Blutdruckregulation
Nach Rossier BC, Bochud M, Devuyst O. The Hypertension Pandemic: An Evolutionary Perspective. Physiology 2017; 32: 112-25

Angiotensinwirkungen an ihren Rezeptoren sind vermehrte Wasseraufnahme (Gehirn), erhöhte glomeruläre Filtration und Salz-Wasser-Rückresorption (Nieren), Anregung der Aldosteronsynthese (Nebennieren) und Vasopressinfreisetzung (Hypophyse). Diese Effekte wirken zusammen auf den Kreislauf (Erhöhung von extrazellulärem und Blutvolumen - das dauerst einige Stunden - und totalem peripherem Widerstand - das geht schnell - und damit Blutdruck)

     Der Angiotensin 2-Rezeptor (AT2-R) ist u.a. an der Mediierung der Apoptose beteiligt. Er wird vor allem in der Fetal- und Neonatalperiode exprimiert. Er regt die Produktion von NO an (vasodilatatorische Aktivität). Seine physiologische Rolle ist teilweise unklar; wahrscheinlich beeinflusst er Wachstums-, Differenzierungs-, Reifungs- und Regenerierungsvorgänge.
 
Die Angiotensin-II-Bildung wird physiologisch gesteuert über die Reninbildung.

    Reninbildung reagiert auf Reize, die durch sinkendes Extrazellulärvolumen bedingt sind: Druckabfall in den Nieren, Stimulierung renaler ß1-Rezeptoren, Prostaglandinbildung.
    Die Reninbildung wird gehemmt durch Blutdruckerhöhung, Einfluss durch Vagusimpulse, Atriopeptin.

AT II wird durch Peptidasen weiter verwandelt zu AT III (Durstempfinden, Aldosteronfreisetzung) und AT IV (u.a. bremsender Einfluss auf Fibrinolyseaktivität des Endothels über Freisetzung des Plasminogen Activator Inhibitor-1). Rezeptoren für AT IV finden sich auch im Hypothalamus. Dort erfolgt auch die Regulierung von Durst und Trinkverhalten.

Die biologische Halbwertszeit von Angiotensin II beträgt etwa eine Minute.




ACE-Hemmer sind wichtige Blutdrucksenker. Eines davon ist Ramipril; dieses antagonisiert nicht nur die Bildung von Angiotensin II, sondern fördert auch den Abbau von Bradykinin. Bradykinin wirkt vasodilatierend; daher bewirkt Ramipril eine Blutdrucksenkung sowohl wegen der Senkung des AT II-spiegels als auch wegen des längeren Verbleibs von Bradykinin an Gefäßwänden. Außerdem nimmt durch Reduktion des AT II die Aldosteronkonzentration ab, was wiederum die Natriurese fördert; die resultierende Verringerung des Plasmavolumens verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt des ACE-Antagonisten.

Aldosteron wirkt über die Vermehrung aldosteronempfindlicher Natriumkanäle in der Zellmembran z.B. von Tubuluszellen (ENaC,
s. auch dort). Kommt es zu Mutationen der ENaC, kann dies zu Pseudohypoaldosteronismus führen, wobei Hyperkaliämie und arterielle Hypotonie (Kochsalzmangel!) im Vordergrund stehen.

Insuffizienz der Nebennierenrinde (zona glomerulosa) hingegen bewirkt Aldosteronmangel (Hypoaldosteronismus), der ähnliche Symptome entwickelt (Mb. Addison).



Eine Reise durch die Physiologie


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