Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Blutdruck, Wasserhaushalt, Säure-Basen-Status
 
Das Renin- Angiotensin- Aldosteron- System
© H. Hinghofer-Szalkay

Aldosteron: Aus "Aldehyd" und "Steroid"
Angiotensin: ἀγγεῖον = Gefäß,  tensus = gespannt (gefäßkontrahierende Wirkung)
Goormaghtigh-Zellen: Norbert Goormaghtigh
Mesangium:  μέσος = mittig, ἀγγεῖον = Gefäß
Renin: ren = Niere




Angiotensinogen ist ein α2-Globulin, das von der Leber laufend in die Blutbahn abgegeben wird. Bei Blutdruckabfall, Natriumverarmung oder sympathischer Reizung gibt die Niere das Enzym Renin in den Kreislauf ab, aus Angiotensinogen entsteht das mäßig blutdruckwirksame Angiotensin I. Endothelzellen - insbesondere in der Lunge - verwandeln es mittels ACE (angiotensin converting enzyme) in das wesentlich vasoaktivere Angiotensin II.

Das eröffnet eine Vielzahl regulativer Zugriffe:
 
 -- Angiotensin II wirkt intensiv vasokonstriktorisch und erhöht damit den Blutdruck;
 
 -- es regt die Salz- und Wasser-Retention in der Niere sowie das Durstempfinden an, was das Blutvolumen steigert;
 
 -- in der Nebennierenrinde erhöht es die Sekretion von Aldosteron, was wiederum Salz im Körper zurückhält;
 
 -- in der Hypophyse regt es die Freisetzung von Vasopressin an, was die Rückresorption von Wasser anregt.

Insgesamt hebt dieses System also den Blutdruck direkt (Vasokonstriktion: Erhöhung des peripheren Widerstandes) und indirekt (Erhöhung des Blutvolumens durch Salz- und Wasserretention). Aktiviert wird es in Situationen, in denen der Kreislauf herausgefordert ist - schon anhaltendes aufrechtes Stehen (verringerte venöse Füllung des Herzens) genügt, um seine Komponenten zu stimulieren (orthostatische Reaktion: Anstieg der Reninaktivität, des Angiotensin- und Aldosteronspiegels im Blut). Insbesondere starker Blutverlust regt das System an.



Übersicht Renin und juxtaglomerulärer Apparat Angiotensin und Angiotensinrezeptoren

Praktische Aspekte       Core messages
 
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System zielt auf Kreislaufregulation und Elektrolythaushalt ab
 
Grundvoraussetzung für die Stabilität des Kreislaufs  ist die Aufrechterhaltung eines funktionsadäquaten Blutvolumens. Beispielsweise reagieren die Nieren auf erniedrigten Blutdruck mit der Produktion des Enzyms Renin. Dieses wird in juxtaglomerulären (granulären) Zellen am vas afferens - zusammen mit der Vorstufe Prorenin - synthetisiert, gespeichert und bei Aktivierung in die Blutbahn freigesetzt (>Abbildung unten). Die Aktivierung des Reninsystems erfolgt durch Kochsalzmangel, (zentralen) Blutdruckabfall und / oder Hypovolämie.
 

>Abbildung: Interaktion Gehirn - Nieren
Nach einer Vorklage in Baer / Connors / Paradiso, Neuroscience. Exploring the Brain. 4th ed. Wolters Kluwer 2016

Abfall von Blutvolumen oder Blutdruck stimuliert die Niere zur Reninproduktion. Angiotensin reizt Zellen des Subfornikalorgans, dessen Neurone regen den Hypothalamus an, was zur Ausschüttung von Vasopressin und Durstempfinden führt.
 
Das ventral des Fornix gelegene Subfornikalorgan hat angiotensinempfindliche Neurone und beteiligt sich an der Kontrolle des Salz- und Wasserhaushalts. Erregung seiner Neurone erzeugt unmittelbar Durstgefühl, das bei Inhibition dieser Neurone sofort aufhört
 
Zu zirkumventrikluären Organen s. dort

   
Im Blutplasma ist die Konzentration an Prorenin etwa 10-mal höher als die von Renin. Beide können sich auf  (Pro)Reninrezeptoren anlagern; Prorenin wird dadurch enzymatisch aktiv.

Als Enzym spalten sowohl Renin als auch rezeptorassoziiertes Prorenin aus Angiotensinogen - einem in der Leber, aber auch anderen Geweben gebildeten Plasmaprotein - das nur gering wirksame Angiotensin I ab.

Die Synthese von Angiotensinogen wird angeregt durch Cortisol, Östrogene (deshalb steigt der Angiotensinogenspiegel während der Schwangerschaft um ein Mehrfaches an), Schilddrüsenhormone, Insulin und Angiotensin II.

Da der Angiotensinogenspiegel (um 1 µM) etwa der Michaeliskonstante des Renins entspricht, beeinflusst der Angiotensinogenspiegel die Angiotensinsynthese und damit den Blutdruck.
 
  Östrogenhaltige Kontrazeptiva können den Blutdruck auf diesem Wege steigern: Östrogen ↑ → erhöhtes Angiotensinogen → AT II ↑→ Blutdruckanstieg.
 
Das endotheliale zinkhältige angiotensinkonvertierende Enzym  (Angiotensin-Converting Enzyme ACE = Kininase II) spaltet davon zwei Aminosäuren ab, es entsteht das stark blutdrucksteigernde Angiotensin II.
 
Dieses wirkt nicht nur vasokonstriktorisch, sondern auch rückkoppelnd auf das Gehirn (>Abbildung): Es regt Durstempfinden und Salzappetit an (Steigerung der Salzaufnahme erhöht das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen), und regt die Vasopressininkretion an (verstärkte Rückresorption von Wasser). Beides stabilisiert das Blutvolumen.
 
Angiotensin II wirkt nicht nur vasokonstriktorisch, sondern ist auch indirekt kreislaufwirksam: Es wirkt positiv inotrop auf Kardiomyozyten (erhöhte Herzleistung), erhöht die Natrium-Rückresorption in der Niere (Steigerung des extrazellulären Volumens), regt die Aldosteronbildung in der Nebennierenrinde an, stimuliert das Durstempfinden (erhöhte Wasseraufnahme), erleichtert die Freigabe von Noradrenalin aus postganglionären Fasern, und wirkt als Wachstumsfaktor trophisch auf das Herzmuskelgewebe.

Neurale und hormonelle Mechanismen unterstützen die osmo- und volumenregulatorische Einstellung des Gleichgewichts Salzaufnahme - Salzausscheidung. Die Systeme der Kreislauf-, Volumen-, Elektrolyt- und Nierenregulation sind daher eng verknüpft, und das Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist eine zentrale Säule für die Aufrechterhaltung des Blutdrucks.

    Im Ruhezustand ist der Blutspiegel an Angiotensin II nicht hoch genug, um kreislaufwirksam zu sein. Nach Blutverlust, bei körperlicher Belastung, orthostatischer Herausforderung oder in ähnlichen Situationen - die den Sympathikustonus erhöhen - hingegen wird das Reninsystem aktiviert, der Angiotensinspiegel steigt an. Die Folge ist Vasokonstriktion im Splanchnikusgebiet und in den Nieren, was die Reninbildung noch weiter steigert. Bei übertriebener Aktivierung dieses Mechanismus kann das positive Feedback zu akutem Nierenversagen führen.

Ein zweiter Garant der Kreislaufstabilität ist die Steuerung der kardialen Vorlast. Nimmt die
diastolische Füllung des Herzens ab, steigt reflektorisch die Aktivität des Sympathikus. Ziel ist eine Stärkung der Herztätigkeit, arterioläre Vasokonstriktion (erhöhter peripherer Widerstand) und Bereitstellung von Blut aus dem Niederdrucksystem.

 
Außer dem geschilderten hepatisch-renalen, systemisch wirkenden Reninsystem gibt es auch ein lokales (Gewebe-) Renin-Angiotensin-System. Zellen in Gehirn, Nieren und Nebennieren, Fettgewebe, Intestinaltrakt, Blutgefäßen und im Herzen exprimieren Renin, Angiotensinogen, Angiotensine und / oder ACE. Dieses System verstärkt die Wirkung systemisch erhöhter Angiotensinspiegel, reguliert Perfusion und zelluläre Proliferationsvorgänge.

Die Aldosteronfreisetzung aus der Nebenniere kann auf drei Wegen angeregt werden: Reninsystem (Nieren), ACTH (Gehirn) und erhöhter Kaliumspiegel (<Abbildung).


<Abbildung: Renin- Angiotensin- Aldosteron- System
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Die drei Faktoren, welche die zona glomerulosa der Nebennierenrinde zur Sekretion von Aldosteron anregen, sind der Renin-Angiotensin-Weg, ACTH aus dem Hypophysenvorderlappen und ein erhöhter Kaliumspiegel im Blutplasma.
 
Steigender Kaliumspiegel im Extrazellulärraum stimuliert Zellen der zona glomerulosa der Nebennierenrinde zur Freisetzung von Aldosteron, dieses führt in den renalen Sammelrohren zu vermehrter Rückresorption von Natrium und Sekretion von Kalium.
 
Blockade der Aldosteronproduktion kann zu lebensbedrohlicher Hyperkaliämie führen. Hyperaldosteronismus bedingt gesteigerte Natriumresorption, erhöht das extrazelluläre Volumen und ist für jeden zehnten Fall von Bluthochdruck verantwortlich

Auch spielen alltägliche akute Veränderungen des Blutangebots an das Herz eine Rolle: Jeder Wechsel von liegender zu aufrechter Körperlage führt zu einer solchen Situation: Die diastolische Füllung des Herzens (Vorlast) nimmt ab, das Herz erhält weniger Blut für seine Pumpfunktion (z.B. statt 7 l/min nur 5 l/min). Die Folge:

      Kardiopulmonale Dehnungsrezeptoren ("Volumenrezeptoren") werden weniger stark gedehnt. Umgekehrt werden diese Rezeptoren bei erhöhter Belastung (Hinlegen, plötzliche Hypervolämie) aktiviert; dadurch kommt es zu Hemmung des Sympathikus und u.a. reduzierte Reninfreisetzung.
 
Dehnung von Volumenrezeptoren (Vorhöfe des Herzens) senkt reflektorisch die Freisetzung von Renin in den Nieren sowie von Vasopressin aus der Hypophyse (→ vermehrte Diurese)
 
      Der Karotissinus wird beim Aufrichten des Körpers ebenfalls schwächer gedehnt.
 
Über reduzierte Aktivität
vagaler Afferenzen zum nucl. tractus solitarii, negative Rückkopplung, Anregung des Sympathikus (Barorezeptorreflex) werden Herzfrequenz und Gefäßmuskeltonus gesteigert. So kann der Blutdruck trotz geringerer Auswurfleistung des Herzens stabil gehalten werden.

Dazu kommen die Wirkungen hormoneller Systeme, vor allem des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.

  
Renin
 
     Der juxtaglomeruläre Apparat ist eine Gruppe von Zellen zwischen Nierentubulus und dem zugehörigen vas afferens. Diese Zellen detektieren Veränderungen der tubulären Flüssigkeitsströmung und beeinflussen dementsprechend den Tonus des vas afferens. Das ermöglicht tubulo-glomeruläres Feedback, d.h. die Beeinflussung der glomerulären Filtration durch die Strömung im Tubulus. Die macula densa ist eine Gruppe modifizierter Tubulusepithelzellen im Bereich des juxtaglomerulären Apparats, die sich am tubulo-glomerulären Feedback beteiligen (>Abbildung).

Der juxtaglomeruläre Apparat besteht aus extraglomerulären mesangialen Zellen (auch Goormaghtigh- , Polkissen- oder Lacis-Zellen), granulären Zellen des vas afferens, der macula densa und Teilen des aufsteigenden Tubulusschenkels.


>Abbildung: Juxtaglomerulärer Apparat

Modifiziert nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Der juxtaglomeruläre Apparat steuert das Reninsystem; granuläre Zellen - spezielle Wandzellen des vas afferens - bilden Renin. Granuläre Zellen werden von sympathischen Fasern innerviert, diese regen die Reninsekretion ß-adrenerg an.
 
Zellen der macula densa (in der Wand des frühen distalen Tubulus, der mit dem Mesangium Kontakt aufnimmt) reagieren auf Veränderungen  der Kochsalzkonzentration im Tubulus, indem sie die Reninsekretion und den Tonus der Wand des vas afferens beeinflussen. Resultat ist eine Erhöhung der Filtration und des Blutdrucks.
 
Mesangiumzellen kommunizieren mit Podozyten (molekular) und beeinflussen die Filtration, sowie mit Podozyten (via gap junctions) und beteiligen sich am tubulo-glomerulären Feedback


Spezialisierte glattmuskuläre Wandzellen des vas afferens werden als juxtaglomeruläre oder granuläre Zellen bezeichnet. Sie kommunizieren über den lokalen Extrazellulärraum mit Zellen der macula densa.

Eine Erhöhung des Angiotensinspiegels (ATII) hemmt direkt die Reninsekretion der granulären Zellen (short-loop feedback); und indirekt durch ihre blutdrucksteigernde Wirkung.
Eine Abnahme des effektiven zirkulierenden Blutvolumens bzw. des systemischen arteriellen Drucks triggert die Reninfreisetzung aus dem juxtaglomerulären Apparat auf drei Wegen:
  Verringerte Reizung arterieller Barorezeptoren bewirkt reflektorisch Erhöhung des Sympathikuseinflusses auf die Niere
  Kochsalzkonzentration an der macula densa (NaCl-Sensor) nimmt ab
  Sinkender Perfusionsdruck im Bereich der vasa afferentia entlastet Dehnungsrezeptoren (granuläre Zellen)
 
   
Granuläre (juxtaglomeruläre) Zellen bilden (als Präprorenin, das über Prärenin zu Renin verwandelt wird), speichern (vesikulär, die Freisetzung erfolgt bei Bedarf ohne Verzögerung) und sezernieren Renin.
 

Renin ist eine Peptidase
 
Renin spaltet aus dem aus der Leber stammenden α2-Globulin Angiotensinogen das (kaum blutdruckwirksame) Dekapeptid Angiotensin I (ATI) ab. Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) aus Endothelzellen macht aus ATI das vasokonstriktorisch wirkende Oktapeptid Angiotensin II (ATII). Etwa 40% der ACE-Aktivität stammt aus dem Endothel des Lungenkreislaufs, der Rest /(~60%) verteilt sich auf die Endothelien des geasmten restlichen Körpers.

Vasodilatatorische Gegenkomponente
: Eine
Zink-Metalloproteinase, das als Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) bezeichnete Transmembranprotein, spaltet von Angiotensin II am Carboxy-Ende Phenylalanin ab und wandelt es zum vasodilatatorischen Angiotensin-(1-7) um. ACE2 findet sich vor allem in Zellen des gastrointestinalen Systems, der Nieren und des Herzens (ein wenig auch an anderen Zellen, wie zilientragenden Epithelzellen im Respirationstrakt - s. die folgende Anmerkung). Es spaltet mehrere weitere Peptide (Bradykinin, Ghrelin, Neurotensin u.a.). Angiotensin-(1-7) kann auch auf anderem enzymatischen Wege aus Angiotensin I entstehen.
 
ACE2 wurde ursprünglich als Rezeptormolekül für SARS-CoV (severe acute respiratory syndrome coronavirus) entdeckt (2003). Es dient dem SARS-CoV2-Virus als Rezeptor (Andockstruktur); mit ihm reagiert das virale S-Glykoprotein (S1-Untereinheit), das auch die Fusion der Zellmembranen (Virus und Wirtszelle) mediiert (S2-Untereinheit enthält ein fusion peptide).
 
Angiotensin und Niere: Die macula densa in der Wand der frühen pars convuluta des distalen Tubulus schmiegt sich an das Polkissen des juxtaglomerulären Apparats. Granuläre Zellen reagieren vor allem auf einen Blutdruckabfall im Gefäß, sowie auf Reize aus der macula densa:

   
  Sie haben ß1-Rezeptoren, d.h. sympathische Fasern können die Reninfreisetzung anregen (ß-Blocker wirken auf diesem Weg stark antihypertensiv)

      Vasa afferentia haben Barorezeptorfunktion: Erhöhter Blutdruck hemmt, verminderter Blutdruck stimuliert die Reninfreisetzung

  
  Feedback-Schleife: Sinkt der Blutdruck, dann nimmt auch die glomeruläre Filtration ab. Vasodilatation im vas afferens und Konstriktion des vas efferens (über Angiotensin) wirkt dem entgegen und erhöht die Filtration; Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Mechanismus steigert den Blutdruck. Dieser Mechanismus wird bei anhaltender Reduktion des Flüssigkeitsstroms durch das Nephron aktiviert und erfordert mehrere Minuten, um zur Wirkung zu kommen.

  Zum tubulo-glomerulären Feedbackmechanismus s. dort
   
Die Reninbildung wird angeregt durch

     Sympathikusaktivität (ß-adrenerg) - der Sympathikus wird z.B. reflektorisch angeregt bei Blutdruckabfall und Hypovolämie (Blutverlust)
 
     Abnahme des Perfusionsdrucks in der Niere
 
     sinkende Natriumkonzentration an der macula densa (Angiotensin II und atriale natriuretische Peptide senken die Reninfreisetzung)
 
     Aldosteronmangel oder Antagonisierung des Mineralcorticoidrezeptors
   
Renin wird bei mangelnder Aldosteronwirkung freigesetzt
 
Blutdrucksteigerung (z.B. durch Angiotensin II) hemmt die Reninsekretion



  Über die Steuerung der Reninfreisetzung s. dort

  Renin im Serum
Liegend: 1,4-17 ng/l
Aufrechte Körperlage: 2,0-25 ng/l
Biologische Halbwertszeit 10-20 Minuten

Reninaktivität (PRA, plasma renin activity): Angiotensinbildung
Liegend: 0,5-1,6 µg AT/l/h
Aufrechte Körperlage: 2- bis 5-facher Anstieg

  Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE)
Serum, Heparinplasma
~0,4 mg/l (3 nM/l)
  

  
Angiotensin 
 
Angiotensin II (AT II) entsteht aus der Vorstufe Angiotensin I durch die Wirkung des Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), Angiotensin I wiederum durch Renineinwirkung aus der - aus der Leber stammenden - Vorstufe Angiotensinogen (s. oben). ACE ist identisch mit der Kininase II; diese inaktiviert Bradykinin und wirkt auch auf diesem Wege blutdrucksteigernd. Somit ist die Enzymwirkung des ACE "janusköpfig" - sie bezieht sich sowohl auf das Angiotensin- als auch auf das Kininsystem (<Abbildung).
 
Rezeptor    Wirkungsspektrum
 
 
<Abbildung: Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) ist identisch mit Kininase II

ACE spaltet von Angioternsin I zwei Aminosäuren ab, es entsteht das stark gefäßkonstringierende Angiotensin II. Das Enzym spaltet gleichzeitig Bradykinin, das vasodilatatorisch wirkt (Kinase II); dadurch wird die Gefäßweite ebenfalls reduziert. Der steigende Gefäßwiderstand erhöht den Blutdruck.
 
ACE-Hemmer wirken somit doppelt antihypertensiv: Sie reduzieren die Bildung von Angiotensin II und hemmen gleichzeitig den Abbau blutdrucksenkenden Bradykinins


Sinkende Aktivität des ACE vermindert die Bildung von ATII, der Blutdruck sinkt, es wird vermehrt Renin gebildet
 
Im Sinne einer negativen Rückkopplung hemmt Angiotensin II die Reninsekretion in der Niere (auch natriuretische Peptide hemmen die Reninsekretion, was z.T. ihre natriuretische Wirkung erklärt).

  Angiotensin II wird von der Leber inaktiviert, seine biologische Halbwertszeit beträgt ~20 Minuten.
  

 
Die Angiotensin-II-Bildung wird physiologisch gesteuert über die Reninbildung.

    Reninbildung reagiert auf Reize, die durch sinkendes Extrazellulärvolumen bedingt sind: Druckabfall in den Nieren, Stimulierung renaler ß1-Rezeptoren, Prostaglandinbildung.
    Die Reninbildung wird gehemmt durch Blutdruckerhöhung, Einfluss durch Vagusimpulse, Atriopeptin.
 
Angiotensinrezeptor
 
Angiotensinrezeptoren haben unterschiedliche Wirkungen:
 

>Abbildung: Angiotensinrezeptor
Nach DeWire SM, Violin JD. Biased Ligands for Better Cardiovascular Drugs - Dissecting G-Protein-Coupled Receptor Pharmacology. Circ Res 2011; 109: 205-16

Angiotensin II aktiviert sowohl den G-Protein- als auch den ß-Arrestin-Mechanismus. Ersterer führt zu Gefäßverengung und Blutdrucksteigerung, letzterer zu erhöhter Kontraktilität des Herzmuskels

     Der Angiotensin 1-Rezeptor (AT1-R) vermittelt die Haupteffekte des Angiotensin II auf den Kreislauf. Er findet sich in Blutgefäßen und anderen Geweben, und vermittelt Wirkungen wie Gefäßkontraktion, Retention von Flüssigkeit, hyperplastisch-hypertrophe Effekte am kardiovaskulären System.

Die Wirkung läuft über G-Proteine und vor allem Aktivierung der Phospholipase C, weiters Hemmung der Adenylylcyclase und Aktivierung der Phospholipase A2. Die Interaktion des Rezeptors mit G-Proteinen wird durch ß-Arrestine behindert (Desensitierung), die Rezeptoren werden in die Zelle internalisiert (downregulation); und Arrestine aktivieren zusätzliche Signalwege, welche der Wirkung des G-Protein-Signalweges entgegengesetzt sein können (>Abbildung).

Die Wirkungen der AT1-Rezeptoren im Einzelnen:


     Vasokonstriktion (direkt sowie über verstärkte Noradrenalinfreisetzung aus sympathischen Fasern), insbesondere an vasa efferentia, Haut- und Splanchnicusgefäßen
 
     Abnahme der Nierendurchblutung, Rückresorption von NaCl (sowohl über Aldosteron als auch über erhöhte Aktivierung des Natrium-Wasserstoffionen-Austauscher NHE am proximalen Tubulus). Das steigert wiederum Plasmavolumen, venösen Rückstrom und cardiac preload (und arteriellen Blutdruck). Die interstitielle Konzentration von Angiotensin in der Niere ist ~1000mal höher als im Blutplasma, was auf eine starke parakrine Wirkungskomponente hinweist
 
     Aldosteronbildung, Vasopressinsekretion, Verstärkung der Noradrenalinwirkung
 
     Trophische Effekte auf Gefäße und Herzmuskel
 
     Der Angiotensin 2-Rezeptor (AT2-R) ist u.a. an der Mediierung der Apoptose beteiligt. Er wird vor allem in der Fetal- und Neonatalperiode exprimiert. Er regt die Produktion von NO an (vasodilatatorische Aktivität). Seine physiologische Rolle ist teilweise unklar; wahrscheinlich beeinflusst er Wachstums-, Differenzierungs-, Reifungs- und Regenerierungsvorgänge.
 

<Abbildung: Endokrine Blutdruckregulation
Nach Rossier BC, Bochud M, Devuyst O. The Hypertension Pandemic: An Evolutionary Perspective. Physiology 2017; 32: 112-25

Angiotensinwirkungen an ihren Rezeptoren sind vermehrte Wasseraufnahme (Gehirn), erhöhte glomeruläre Filtration und Salz-Wasser- Rückresorption (Nieren), Anregung der Aldosteronsynthese (Nebennieren) und Vasopressinfreisetzung (Hypophyse).
 
Diese Effekte wirken zusammen auf den Kreislauf (Erhöhung von extrazellulärem und Blutvolumen - das dauert einige Stunden - und totalem peripherem Widerstand - das geht schnell - und damit Blutdruck)


AT II wird durch Peptidasen weiter verwandelt zu AT III (Durstempfinden, Aldosteronfreisetzung) und AT IV (u.a. bremsender Einfluss auf Fibrinolyseaktivität des Endothels über Freisetzung des Plasminogen Activator Inhibitor-1). Rezeptoren für AT IV finden sich auch im Hypothalamus. Dort erfolgt auch die Regulierung von Durst und Trinkverhalten.


Angiotensin II: Wirkungsspektrum
  
AT II ist auf molarer Basis 10 bis 40-mal stärker vasokonstriktorisch aktiv als Noradrenalin (je nach Art bzw. Rezeptorausstattung des Gefäßes). Seine Konzentration im Blut ist allerdings normalerweise gering, AT-II-Inhibitoren senken den Blutdruck unter physiologischen Umständen nur geringgradig.

Angiotensin und Nebenniere: Physiologische ATII-Konzentrationen regen die Aldosteronsekretion in der Nebennierenrinde an. ATII bindet an Typ-1 Angiotensin-II- Rezeptoren (AT1-Rezeptoren) in der Zellmembran von Zellen in der zona glomerulosa. Gq-vermittelt aktiviert dies die Phospholipase C (PLC), was DAG und IP3 entstehen lässt; DAG aktiviert Proteinkinase C (PKC) und IP3 die Freisetzung von Ca++, das Enzyme aktiviert, u.a. PKC und Proteinkinasen. Das führt zu einer Depolarisierung der Zelle und anhaltenden Calciumeinstrom aus dem Extrazellulärraum, wodurch die Sekretion von Aldosteron ansteigt (Ca++ regt die Produktion von Pregnenolon sowie die Aldosteronsynthase an)-

Auch eine Erhöhung des extrazellulären Kaliumspiegels steigert den Calciumeinstrom und damit die geschilderten Schritte zur Steigerung der Aldosteronsekretion. Angiotensin II und Hyperkaliämie wirken auf zona-glomerulosa-Zellen synergistisch, d.h. auf dieselben intrazellulären Mechanismen.

Binnen etwa einer Stunde steigt
in der Niere die Zahl der Na/K-ATPasen in der basolateralen, und der Na-Kanäle in der apikalen Membran der Tubulusepithelzellen - Natrium wird resorbiert, nimmt Wasser mit sich, stabilisiert Plasmavolumen und Blutdruck.

Angiotensin und Gehirn: Angiotensin II wirkt auf Hirnstamm (die area postrema ist von der Blut-Hirn-Schranke ausgenommen und reagiert auf Angiotensin mit einer Steigerung der Aktivität sympathischer Neurone), sympathische Ganglien und Varikositäten (sie alle haben AT1-Rezeptoren) im Sinne einer Vasokonstriktion. Angiotensin III steigert zusätzlich das Durstempfinden (ein häufiges Symptom bei Hypovolämie), die Aufnahme von Flüssigkeit hilft das Plasmavolumen zu erhöhen.

Angiotensin und Kreislauf: Besonders wichtige Effekte hat Angiotensin auf den peripheren Widerstand (TPR), das renal-adrenale System sowie die Trophik des kardiovaskulären Systems (>Abbildung).

 
>Abbildung: Hauptwirkungen von Angiotensin II
Nach einer Vorlage in Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Bezüglich der Freisetzung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde sind AT II und AT III etwa gleich stark wirksam.
 
Im Rahmen pathologischer Vorgänge kann AT II über morphologische Veränderungen im kardiovaskulären System (Hypertrophie) zu blutdrucksteigernden Mechanismen beitragen


Die Wirkungen von Angiotensin II sind vielfältig:
 
Vasokonstriktion renaler und anderer Blutgefäße und Senkung der Perfusion. Kontraktion mesangialer Zellen bewirkt eine verringerte kapilläre Filtrationsfläche. Die Filtrationsrate nimmt bei niedrigem [AT II] ab, bei hohen Konzentrationen kann sie aber durch prädominante Wirkung am vas efferens zunehmen. ATII reduziert andererseits den hydrostatischen Druck in peritubulären Kapillaren und erhöht so die Rückresorption von Natrium und Flüssigkeit im proximalen Tubulus. Angiotensin II senkt noch auf einem weiteren Weg die Natrium- und Wasserausscheidung:
 
      Der vasokonstriktive Effekt senkt die Perfusion der vasa recta,
 
     dadurch nimmt der Auswascheffekt für Harnstoff im Interstitium des Nierenmarks ab,
 
     die steigende Harnstoffkonzentration führt zu vermehrter NaCl-Resorption in der Henle-Schleife (aufsteigender Schenkel) - Natriurese und Diurese sinken.
Verstärktes tubuloglomeruläres Feedback durch erhöhte Sensitivität (intensiveres Absinken der glomerulären Filtration bei gegebenem Anstieg des Natriums an der macula densa).
Verstärkter Na/H-Austausch im proximalen Tubulus, aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife sowie im oberen Sammelrohr. Angiotensin II in physiologischer Konzentration reguliert die Aktivität des Na+/H+-Austauschers Isoform 3 (NHE3) im proximalen Tubulus über den Angiotensin-Rezeptor G-Protein-Mechanismus hinauf.
Steigerung der Natriumresorption und Kaliumsekretion (über Aldosteronwirkung), die Kochsalzausscheidungskurve als Funktion des Blutdrucks wird insgesamt nach rechts (zu höheren Druckwerten hin) verschoben.
Über längere Zeit bewirkt ATII Hypertrophie renaler Tubuluszellen.
Im Hypothalamus verstärkt ATII Durst und Vasopressinfreisetzung.
 
Eine der Wirkungen von Angiotensin II ist erhöhte Vasopressinausschüttung
 
Verstärkung der peripher-sympathischen Noradrenalinwirkung: AT II unterstützt die Freisetzung und hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin an Nervenfaserendigungen.
Erhöhung des Sympathikustonus.
Freisetzung von Katecholaminen im Nebennierenmark durch Depolarisierung chromaffiner Zellen.
Förderung der Synthese und Sekretion von Aldosteron in der Nebennierenrinde, Verstärkung der sekretionsfördernden Wirkung von Kalium und ACTH.

Insgesamt unterstützt Angiotensin II Mechanismen, welche das effektive zirkulierende Volumen sowie den arteriellen Blutdruck stabilisieren oder erhöhen.


   Über Aldosteron s. dort



  
  ACE-Hemmer sind wichtige Blutdrucksenker. Eines davon ist Ramipril; dieses antagonisiert nicht nur die Bildung von Angiotensin II, sondern fördert auch den Abbau von Bradykinin. Bradykinin wirkt vasodilatierend; daher bewirkt Ramipril eine Blutdrucksenkung sowohl wegen der Senkung des AT II-spiegels als auch wegen des längeren Verbleibs von Bradykinin an Gefäßwänden. Außerdem nimmt durch Reduktion des AT II die Aldosteronkonzentration ab, was wiederum die Natriurese fördert; die resultierende Verringerung des Plasmavolumens verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt des ACE-Antagonisten.

Angiotensinrezeptoren werden u.a. durch den AT1-Antagonisten Losartan gehemmt, der zur Behandlung von arterieller Hypertonie Verwendung findet.

Aldosteron wirkt über die Vermehrung aldosteronempfindlicher Natriumkanäle in der Zellmembran z.B. von Tubuluszellen (ENaC,
s. auch dort). Kommt es zu Mutationen der ENaC, kann dies zu Pseudohypoaldosteronismus führen, wobei Hyperkaliämie und arterielle Hypotonie (Kochsalzmangel!) im Vordergrund stehen.

Insuffizienz der Nebennierenrinde (zona glomerulosa) hingegen bewirkt Aldosteronmangel (Hypoaldosteronismus), der ähnliche Symptome entwickelt (Mb. Addison).
 
Elektrolytveränderungen bei renaler (renovaskulärer) Hypertonie: Eine Reduktion der Nierendurchblutung (Stenose der a. renalis) aktiviert das Reninsystem und führt zu erhöhten Aldosteronspiegeln. Folge ist vermehrte Natriumretention und Hypernatriämie, gesteigerte Kaliumsekretion und Hypokaliämie sowie Alkalose infoge vermehrter H+-Ausscheidung.
 

 
      Richtig eingestelltes Blutvolumen ermöglicht stabilen Kreislauf über osmo- und volumenregulatorische Einstellung des Gleichgewichts Salzaufnahme / Salzausscheidung (Natrium als extrazelluläres Leition). Cortisol, Schilddrüsenhormone, Insulin, Östrogene (Blutdruckanstieg in der Schwangerschaft) regen in der Leber die Synthese des α2-Globulins Angiotensinogen an. Hypovolämie bzw. Blutdruckabfall aktivieren das Reninsystem: Renin setzt (als Peptidase) aus Angiotensinogen Angiotensin I frei. Endotheliales angiotensinkonvertierendes Enzym (ACE = Kininase II) - vor allem in der Lunge - spaltet zwei Aminosäuren ab, es entsteht stark blutdrucksteigerndes Angiotensin II: Die Angiotensin-II-Bildung wird über die Reninbildung gesteuert
 
      Ständig verändert sich das Blutangebot an das Herz (Vorlast), vor allem bei Wechsel zwischen liegender und aufrechter Körperlage: Aufstehen senkt das Herzzeitvolumen akut um ~30%, kardiopulmonale und Carotis- Rezeptoren werden plötzlich weniger stark stimuliert, über reduzierte Aktivität vagaler Afferenzen zum nucl. tractus solitarii und negative Rückkopplung werden Sympathikustonus und Reninfreisetzung angeregt (Reninanstieg im Stehen). Die Aktivierung des Reninsystems stabilisiert Blutvolumen und venösen Rückstrom zum Herzen
 
      Mesangiale, reninbildende granuläre (vas afferens) und Tubuluszellen (macula densa) bilden den juxtaglomerulären Apparat. Zellen in der Wand des frühen distalen Tubulus registrieren die luminale NaCl- Konzentration und beeinflussen Reninsekretion, Gefäßtonus und Blutdruck. Die Reninsekretion (aus Vesikeln in granulären Zellen) wird ß1-adrenerg, durch sinkende Natriumkonzentration an der macula densa, sowie Abnahme des renalen Perfusionsdrucks angeregt; Aktivierung des Reninmechanismus steigert den Blutdruck. Vasodilatation im vas afferens und Konstriktion des vas efferens (Angiotensin) erhöht die glomeruläre Filtration. Erhöhter Blutdruck hemmt, verminderter Blutdruck stimuliert die Reninfreisetzung
 
      Angiotensin steigert die Aktivität sympathischer Neuronen im Hirnstamm (die area postrema ist von der Blut-Hirn-Schranke ausgenommen), stimuliert das Subfornikalorgan, was im Hypothalamus zur Ausschüttung von Vasopressin und Durstempfinden führt, und regt die Aldosteronsekretion in der Nebennierenrinde an. Aldosteron erhöht die Zahl der Na/K-ATPasen und der apikalen Na-Kanäle der renalen Tubulusepithelzellen - Natrium wird resorbiert, nimmt Wasser mit sich, stabilisiert Plasmavolumen und Blutdruck. Der Angiotensin 1-Rezeptor (AT1-R) vermittelt die Haupteffekte des Angiotensin II auf den Kreislauf: Vasokonstriktion (insbesondere Splanchnikusgebiet), Rückresorption von NaCl / Sekretion von Kalium, Aldosteronbildung, Vasopressinsekretion, Verstärkung der Noradrenalinwirkung, Steigerung von extrazellulärem und Blutvolumen. Der Angiotensin 2-Rezeptor (AT2-R) wird vor allem in der Fetal- und Neonatalperiode exprimiert, wirkt vasodilatatorisch und ist an der Apoptose beteiligt
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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