Blutdruck, Wasserhaushalt, Säure-Basen-Status


Katecholamine, Atriopeptin, Adrenomedullin


 
© H. Hinghofer-Szalkay

Adrenomedullin: ad = bei, ren = Niere, medulla = Mark (adrenal medulla: Nebennierenmark)
Katecholamin: katechu = Extrakt aus der
Gerberakazie, Amin von Ammonium - Ἄμμων = Gottheit, Ammoniumchlorid als 'sal ammoniacus'
Natriuretisches Peptid: ناترون‎ = Natron, ούρα = Harn, πεπτός = verdaut





Mehrere Organe kooperieren bei der Einstellung von Salz-Wasser-Haushalt und Kreislauffunktion, so auch das Herz und das Nebennierenmark: Aus den Vorhöfen stammen natriuretische Peptide (Atriopeptin), aus dem Nebennierenmark Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) und Adrenomedullin.

Natriuretische Peptide stammen aus Herzmuskel (und Gehirn), wo sie durch erhöhte Dehnung freigesetzt werden. Sie wirken an der Niere natriuretisch, diuretisch und vasodilatierend, und hemmen ihre Antagonisten. Der Effekt ist eine Senkung extrazellulärer Volumina und des Blutdrucks (Reduktion der kardialen Vor- und Nachlast), was klinisch Herzschonung bedeutet.

Katecholamine hingegen regen das Herz an (alle Herzqualitäten, z.B. Schlagkraft und -frequenz) und erhöhen den Tonus der meisten Blutgefäße. Somit haben sie blutdrucksteigernden Effekt; sie werden (z.B. im Rahmen des Baroreflexes) vermehrt freigesetzt, wenn die Durchblutung kritischer Organe (z.B. Gehirn) abzusinken droht (der Katecholaminspiegel im Blut nimmt nach Wechsel von liegender zu aufrechter Position sofort zu).

Adrenomedullin ist ein vasodilatierender und natriuretischer Faktor, der aus Nebennierenmark, aber auch anderen Geweben stammt und auch die Adrenalinfreisetzung fördert (umgekehrt regt Adrenalin seine Sekretion an).

Zusammen bewirken diese Hormone eine Feineinstellung von Kreislauf und Salz-Wasser-Haushalt.


Atriopeptin Katecholamine Adrenomedullin
 

Das Zusammenwirken von Organen, die für Kreislauffunktion und Flüssigkeitshaushalt verantwortlich sind, erfolgt nicht nur durch neuronale Koordination (autonomes Nervensystem), sondern ist auch hormonell gesteuert. So erzeugt der Herzmuskel Peptide, die vermehrte Flüssigkeitsausscheidung und "Entspannung" im kardiovaskulären System bewirken und damit das Herz entlasten.


>Abbildung: Wirkungen atrialer natriuretischer Peptide (Atriopeptin) an der Niere
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Die Wirkungskette wird durch Vasodilatation angestoßen, diese steigert die kortikale Perfusion, den Kapillardruck und damit die glomeruläre Filtrationsrate (GFR, 1) mit den damit verbundenen Auswirkungen (2-15)

Pharmakologie: Amilorid blockiert den epithelialen Natriumkanal ENaC    Schleifendiuretika wie  Furosemid hemmen den Na/K/Cl-Kotransporter    Thiazide hemmen den Na/Cl-Kotransport im distalen Tubulus

  Zu den natriuretischen Peptiden gehört Atriopeptin (ANP: Atriale natriuretische Peptide, Cardiodilatin) aus den Herzvorhöfen, "brain" natriuretic peptide - BNP aus dem Gehirn, C-Typ-natriuretisches Peptid - CNP, sowie Urodilatin aus Blutgefäßen und Niere. Sie bestehen aus 17 bis 28 Aminosäuren.

ANP
wird bei Dehnung der Herzräume (Anstieg des Blutvolumens z.B. durch Kochsalzinfusion, Wechsel von aufrechter zu liegender Körperlage) aus Kardiomyozyten im Vorhofbereich freigesetzt.
  Atriopeptin ist ein blutdrucksenkendes Hormon (im Gegensatz zu allen anderen salz- bzw. volumenwirksamen Hormonen).


Die Hauptwirkungen der natriuretischen Peptide sind:

  Natriurese / Diurese (durch Hemmung der Na+-K+-ATPase der Tubuluszellen wird die Natrium-Rückresorption herabgesetzt)

  Vasodilatation an vasa afferentia und efferentia (durch Erhöhung des cGMP-Spiegels der glatten Gefäßmuskelzellen)

  Reduktion von Atriopeptin-Gegenspielern (Hemmung der Vasopressinsekretion im Hypophysenhinterlappen, Hemmung der Aldosteronsekretion in der Nebennierenrinde, Hemmung der Reninfreisetzung durch Vasodilatation / Perfusions- und Filtrationssteigerung in der Niere, Hemmung der Endothelinsekretion)
 
Auf diese Weise sinken extrazelluläres Flüssigkeitsvolumen und Blutdruck.
Atriopeptin erhöht den Blutfluss und reduziert die Empfindlichkeit des tubuloglomerulären Feedbacks. Die Natriumrückgewinnung wird gesenkt, die Natrium- und Chloridausscheidung gesteigert. Kochsalzmenge, Plasmavolumen, kardiale Vorlast und diastolische Dehnung des Herzmuskels nehmen ab.

Atriopeptin hat auch metabolische Aufgaben: Es beteiligt sich an einem "cross-talk" zwischen Herz, Skelettmuskulatur und Fettgewebe und hat starke lipolytische Effekte, die über den A-Rezeptor vermittelt werden: Fettsäureoxidation, erhöhter Energieumsatz, verstärkte Insulinwirkung und Gewichtsabnahme sind im Wirkungsprofil. Daraus resultiert ein metabolischer Protektionseffekt gegen Typ-2-Diabetes und Übergewicht.



<Abbildung: Wirkpfade für natriuretische Peptide, Katecholamine und andere Signalstoffe
Nach Mudd JO, Kass DA. Tackling heart failure in the twenty-first century. Nature 2008; 451: 919-28

Beispiel Herzmuskelzelle. Die meisten Faktoren binden an Rezeptoren in der Zellmembran und aktivieren Proteinkinasen.

AC, Adenylatzyklase
    AKAP1, PKA anchor protein 1    cAMP, zyklisches AMP    DAG, Diazylglyzerol    FOXO, forkhead-box O proteins     HDAC, Histondeazetylase    INPP5F, Inositol-Polyphosphat-5-Phosphatase F    InsP3, Inositol-1,4,5-Trisphosphat    JAK, Januskinase    MAPK, mitogen-activated protein kinase    MEF2, myocyte enhancer factor 2    mRNS, Boten-Ribonukleinsäure    miRNS, Mikro-RNS    NFAT, nuclear factor of activated T cells     NKX2-5, NK2 transcription factor related, locus 5     NO, Stickstoffmonoxid    pGC, particulate guanylyl cyclase     PICOT, PKC-interacting cousin of thioredoxin    PI(3)K-gamma, phosphatidylinositol 3-OH-kinase-gamma     PKA, cAMP-abhängige Proteinkinase    PKC, Proteinkinase C    PDE5, Phosphodiesterase 5    PKD, Proteinkinase D    PLC, Phospholipase C    PtdIns(4,5)P2, Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphat    PTEN, phosphatase and tensin homologue     RCAN1 regulator of calcineurin 1     ROCK, Rho-associated, coiled-coil-containing protein kinase     sGC, soluble guanylyl cyclase     SRF, serum response factor     STAT, signal transducer and activator of transcription

Rezeptoren: ANP und BNP (Brain natriuretic peptide, wird von ventrikulären Kardiomyozyten, in geringem Ausmaß auch im Gehirn gebildet, daher der Name) wirken auf Guanylatzyklaserezeptoren vom Typ NPR1 und NPR2 (NP: Natriuretic peptide) sowie auf Clearancerezeptoren vom Typ NPR3.


Bindung an Atriopeptinrezeptoren vom Typ A, B und C (Wirkung vor allem über Typ A) aktiviert Guanylatzyklase und steigert den
cGMP-Spiegel in der Zielzelle. Eine cGMP-abhängige Proteinkinase (PRKG1) tritt auf den Plan und phosphoryliert (aktiviert) eine ATP-abhängige Ca++-Pumpe, welche Ca++ aus der Zelle transportiert und glatte Gefäßmuskelzellen dilatiert.

  Bei Volumenbelastung steigt die Konzentration von Atriopeptin (ANP) aus den Vorhöfen im Blut. BNP wird vor allem erst bei unphysiologisch hoher Volumenbelastung im Herz freigesetzt. BNP wirkt über den A-Rezeptor vasodilatatorisch.

  Kurze Rekapitulation der Wirkungen der Katecholamine : Systemische (im Blut nachweisbare) Katecholamine stammen aus sympathischen Nervenendigungen (Noradrenalin) und dem Nebennierenmark (Adrenalin und etwas Noradrenalin). Der Katecholaminspiegel im Blut ist ein Maß für die ergotrope Aktivitätslage und steht auch mit dem Ausmaß von Stresseinwirkung in Zusammenhang.
 
>Abbildung: Autonom-nervöse Steuerung der Herztätigkeit
Nach einer Vorlage bei The McGraw-Hill Companies Inc.

  Der Noradrenalinspiegel nimmt in weniger als einer Minute mit zunehmender Sympathikusaktivität zu (bis zum Mehrfachen des Basiswertes). Unter Stresseinwirkung steigt auch der Adrenalinspiegel an - bei akuter Extrembelastung bis auf das Zehnfache.
 
  Adrenalin bewirkt erhöhte physische Belastbarkeit (Kreislauf, Blutzuckerspiegel, im ZNS Zunahme der Erregbarkeit und Aktivierung im Sinne erhöhter Kampf- oder Fluchtbereitschaft).
 
       Näheres zur Adrenalinwirkung an Rezeptoren s. dort

 
Als Beispiel physischer Aktivierung treten - barorezeptorbedingt - Katecholamine bei Orthostase vermehrt im Blut auf (Noradrenalin sehr rasch, Adrenalin erst bei stärkerer Kreislaufbelastung). Bei Stresseinwirkung ermöglichen Katecholamine Anpassung an herausfordernde Situationen. Ihre Wirkungen erklären sich durch das Muster der Aktivierung adrenerger Rezeptoren:
 
  α-Rezeptoren bewirken Vasokonstriktion in Haut und Eingeweiden

  β1-Rezeptoren steigern Kontraktionskraft und Frequenz des Herzens (>Abbildung)

  β2-Rezeptoren bewirken Vasodilatation in Muskel- und Koronararterien, Erweiterung der Bronchien (erleichterte Luftströmung), Erhöhung der Konzentration energiereicher Moleküle im Blut (Glukose, Laktat, freie Fettsäuren)

Das bewahrt belastete Organe vor Energiemangel.
Noradrenalin wirkt auf α- und ß-1-Rezeptoren, Adrenalin auf alle adrenergen Rezeptoren. α1-Rezeptoren funktionieren über den IP3-Weg, alle anderen (α2-, ß) über den cAMP-Weg.

Das vasodilatatorisch wirkende, aber auch reninaktivierende Adrenomedullin (52 Aminosäuren, biologische Halbwertszeit ≈20 Minuten) stammt aus dem Nebennierenmark (daher der Name), aber auch anderen Geweben (Lunge, Niere, auch Herz u.a.). Es gehört zu den vasodilatatorischen Wirkstoffen im Körper und beteiligt sich an der "Feineinstellung" in der Kreislaufregulation. Es steigert die glomeruläre Filtration und Natriurese. In Situationen, die zu einer Verstärkung der sympathischen Aktivität führen (z.B. bei Orthostase), steigt seine Konzentration im Blut an. Das liegt wahrscheinlich daran, dass sympathische Aktivität zur Freisetzung dieses Hormons führt.

Adrenomedullin wirkt wahrscheinlich über Rezeptoren, die dem Kalzitonin-Rezeptor ähnlich sind und hat starke molekulare Ähnlichkeit zu CGRP (Calcitonin gene related peptide, ein starker Vasodilatator mit positiv inotrop-chronotroper Herzwirkung) und Amylin, einem Peptidhormon, das von β-Zellen im Pankreas zusammen mit Insulin gebildet wird (in viel geringerer Menge).

Wechselbeziehungen bestehen zur Katecholamin-Achse: Adrenomedullin fördert die Freigabe von Adrenalin aus dem Nebennierenmark, umgekehrt scheint Adrenalin die Adrenomedullinfreisetzung zu fördern. Möglicherweise dämpft Adrenomedullin die vasokonstriktorischen Komponenten bei kardiovaskulärer Belastung, wie Orthostase. Auch bei starker körperlicher Belastung steigen die Adrenomedullinwerte im Blut an.


Neben dem Nebennierenmark bilden Niere und Lunge, in geringer Menge auch Herz, Magen-Darm-Trakt, Hypothalamus, Speicheldr
üsen und Blutgefäße ADM. Endotheliales ADM stimuliert die Freisetzung von NO und wirkt auto- bzw. parakrin; im Blut zirkulierendes ADM läßt auf endokrine Wirkung schließen.

Adrenomedullin beeinflusst die folgenden Systeme:

  Kreislauf (Vasodilatation plus Salzverlust: langanhaltender hypotensiver Effekt, verstärkt durch Hemmung des Durstempfindens)

  Herz (positiv chronotroper Effekt)

  Hormonsekretion (negatives Feedback bei Kreislaufbelastung: gebremste Sekretion von ACTH, Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, Endothelin und Vasopressin)

  Atmung (Bronchodilatation)

  Salz-Wasserhaushalt (Diurese und Natriurese)

  autonomes Nervensystem (Steigerung des Sympathikustonus).

Man nimmt an, dass die hämodynamischen Effekte weniger der zentralen Blutdruckregulation dienen als bei Stresssituationen die Perfusion einzelner Organe (in denen ADM vorkommt) unterstützt. ADM spielt auch eine Rolle in pathologischen Situationen, wie Bluthochdruck, Herz- und Niereninsuffizienz.




Kommt es zu Überdehnung der Vorhöfe, wie z.B. infolge Entkopplung der Ventrikel- von der Vorhoffrequenz (Herzblock) - was ein wiederholtes Schlagen der Atrien gegen die geschlossene AV-Klappe bedingt -, kommt es zur Freisetzung von atrialen natriuretischen Peptiden. Dies bedingt verstärkte Diurese und Blutdrucksenkung, was wiederum die Vorhöfe entlastet.



Eine Reise durch die Physiologie


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