Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Physiologie der Nierenfunktion und der ableitenden Harnwege
 
Tubuläre Sekretion, distale Tubuli und Sammelrohre
© H. Hinghofer-Szalkay

 Diabetes insipidus: διαβαίνειν = hindurchfließen, insipidus = geschmacklos (sapor = Geschmack)
Diuretikum: δι = doppelt, οὖρον = Harn
Kater: Studentisch nach Katarrh (καταρρεῖν = herunterfließen) 
Kolik: colicus = den Grimmdarm betreffend
Nephrolithiasis: νεφρός = Niere, λίθος = Stein
zonulae occludentes: zonula = Gürtelchen (zona: Gürtel, Geldgurt), occludere = (ein)schließen
Die distalen Tubuli beteiligen sich zusammen mit den Sammelrohren an der Feinabstimmung des Elektrolythaushalts. Sie resorbieren im Schnitt jeweils etwa 5% der glomerulär filtrierten Kochsalzmenge, abhängig vom Natriumstatus; Kalium wird vom distalen Tubulus nur bei extrem kaliumarmer Ernährung resorbiert (~2%), sonst sezerniert (bis ~180% der glomerulär filtrierten Menge).

Zellen (z.B. im distalen peripheren Tubulus: Hauptzellen: Na+, K+; Zwischenzellen: H+) sind mit ihrer - apikalen und basolateralen - Membran auf bestimmte Aufgaben spezialisiert. Sie verfügen über unterschiedliche Transportsysteme, z.B. Na+/Cl--Cotransporter (NCC) und epitheliale Natriumkanäle (ENaC) apikal, Na+/K+-ATPase und Cl--Kanäle basolateral. Auch der Weg zwischen Tubuluszellen (parazellulär) steht für bestimmte Ionen offen, z.B. für Chloridionen.

Die Einlagerung von Aquaporinen in die Zellmembran von Tubulusepithelzellen erleichtert den (osmotisch angetriebenen) transzellulären Durchtritt von Wasser. Die Einlagerung von Aquaporin 2 in die apikale Membran von Sammelrohrepithelzellen ist abhängig von Vasopressin (V2-Rezeptoren).

Das Handling der Elektrolyte steht z.T. unter hormonellem Einfluss (Natrium, Kalium: Aldosteron; Calcium: Parathormon). Dabei können unterschiedliche Mechanismen wirken, wie bei der Natriumrückresorption durch Aldosteron. Diese erfolgen dann zeitversetzt: Zuerst (rasch) über direkte Anregung des Na+/H+-Austausches; dann (verzögert) durch Expression von Natriumkanälen in der apikalen Membran; schließlich (langfristig) durch Expression von  Na+/K+-ATPase in der basolateralen Membran.


Tubuläre Transporter Calciumresorption Hormonelle Steuerung Tubuläre Sekretion Kalium

Praktische Aspekte       Core messages
 
Der distale Nephronabschnitt verfügt nicht über Aquaporin und ist nicht wasserdurchlässig, ist aber in der Lage, Elektrolyte zu resorbieren. Etwa 5% der filtrierten Natriumlast wird im distalen Tubulus zurückgewonnen - Aldosteron fördert die Resorption von Kochsalz. Die Resorption von Calcium wird durch den aktuellen Calciumspiegel (Calciumsensor) sowie hormonell beeinflusst (Parathormon, Vitamin-D-Hormon).
 
Distale Tubulusabschnitte: Feinabstimmung der Harnzusammensetzung
Zu den Leistungen des distalen Tubulus s. auch dort
Distale Tubuli und Sammelrohre übernehmen die "Feineinstellung" der renalen Rückresorption und Sekretion verschiedener Stoffe. Beispiel Kochsalz: Im proximalen Tubulus werden 60-70% und aus dem aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife 20-30% des glomerulär filtrierten Kochsalzes rückresorbiert, somit verbleiben ~10% für den distalen Tubulus und das Sammelrohrsystem.

s. auch dort
 
Der distale Tubulus ist für Wasser undurchlässig. Er gewinnt etwa 5% des glomerulär filtrierten Kochsalzes zurück; dazu verfügt er in seinen apikalen Membranen über einen (elektroneutral arbeitenden) Na/Cl-Cotransporter und basolateral - neben der hier allgegenwärtigen Na/K-ATPase - über Chloridkanäle. Auch resorbiert der distale Tubulus Calcium, wahrscheinlich über apikale Ca++-Kanäle und basolaterale Na+/Ca++-Austauscher.

Die Sammelrohre verfügen über Hauptzellen (principal cells) für die Salzresorption und Schalt- bzw. Zwischenzellen (intercalated cells) für den Säure-Basen-Haushalt. Entsprechend den Bedürfnissen des Körpers, die humoral (Vasopressin: Wasserresorption, Aldosteron: Kochsalzresorption) signalisiert werden, ermöglichen sie eine "Titration" des renalen Stoffmanagements. 
 

Abbildung: Ionentransport im Sammelrohrsystem
Nach Roy A, Al-bataineh MM, Pastor-Soler NM. Collecting Duct Intercalated Cell Function and Regulation. CJASN 2015; 10: 305-24
Hauptzellen (principal cells) exprimieren apikal (luminal) epitheliale Natriumkanäle (ENaC) und ROMK (renal outer medullary potassium channel), basolateral Na/K-ATPase. Der Natriumeinstrom durch ENaC ist elektrogen (die lumenseitige Membran depolarisiert), das fördert den K+-Ausstrom.
 
Zwischen (Schalt-) zellen Typ A (type A intercalated cells, A-IC) in der Rinden- und äußeren Markzone sezernieren Säure. Sie verfügen in der luminalen (apikalen) Membran H+-ATPase und H+/K+-ATPase; in der basolateralen Membran Chlorid-Bicarbonat-Austauscher. Der Bicarbonatsensor sAC (soluble adenylyl cyclase) und Proteinkinase A (PKA) regulieren die H+-ATPase.
 
Zwischen- (Schalt-) zellen Typ B (type B intercalated cells, B-IC) sezernieren Bicarbonat (Pendrin ist ein Chlorid-Bicarbonat-Austauscher).
 
Die Schlussleisten in der Grenzzone zwischen luminaler und basolateraler Membran sind wasserdurchlässig.
 
Luminale Transportsysteme links, basolaterale rechts
Die Wandzellen der Sammelrohre sind spezialisiert (Abbildung):
 
Hauptzellen (principal cells)
 
Hauptzellen dienen der Rückgewinnung von Natrium. 

     In der luminalen Membran der Hauptzellen befinden sich epitheliale Natriumkanäle (ENaC), der Einbau letzterer in die Membran wird durch Aldosteron gefördert ("Salzsparhormon").

Der Natriumeinstrom durch ENaC depolarisiert die apikale Membran, was den Ausstrom von Kaliumionen anregt.
 
Na+-Einstrom durch epitheliale Natriumkanäle (ENaC) in der apikalen Membran (Lumenseite) depolarisiert die Hauptzellen und fördert den K+-Ausstrom
 
Epitheliale Natriumkanäle (ENaC) dominieren die Natriumresorption im Sammelrohr
 
     Na+-K+-ATPase in der basolateralen Membran wird ebenfalls durch Aldosteron gefördert. Sie ist die treibende Kraft für die Kochsalzresorption aus dem Sammelrohr. Sie hält die niedrige Na+-Konzentration in der Tubuluszelle aufrecht. Öffnen sich luminale Natriumkanäle, diffundiert Na+ in die Zelle; die Na/K-ATPase "übernimmt" und schleust Natrium durch die basolaterale Membran in das Interstitium (Richtung Kreislauf). Dieser Einstrom von Na+ ist elektrogen, er ladet den Tubulus auf (lumennegatives transepitheliales Potential); dies treibt wiederum Chloridionen in Richtung Interstitium.
 
Einbau und Aktivität der ENaC (apikal) und der Na/K-ATPase (basolateral) wird durch Aldosteron angeregt
 
Zwischen- oder Schaltzellen (intercalated cells)
 
  Typ A- oder α-Zellen dienen der Sekretion von H+ (Protonenpumpe H+-ATPase apikal, Na+-H+-Austauscher NHE1 basolateral). Die luminale Membran der säureproduzierenden Typ-A-Zwischenzellen der Rinden- und äußeren Markzone (type A intercalated cells, A-IC) hat H+-ATPase und H+/K+-ATPase, die basolaterale Membran Chlorid-Bicarbonat-Austauscher. Die Zelle verfügt über einen Bicarbonatsensor (sAC: soluble adenylyl cyclase) und Proteinkinase A (PKA), diese regulieren die H+-ATPase, die Wasserstoffionen in das Lumen ausscheidet.
 
  Typ B- oder ß-Zellen bewerkstelligen den Austausch von HCO3- gegen Cl- (Pendrin). Der Chlorid-Bicarbonat-Austauscher Pendrin in der luminalen Membran von Typ-B-Zwischenzellen (type B intercalated cells, B-IC) sezerniert Bicarbonat, eine basolaterale H+-ATPase sezerniert Wasserstoffionen in das Interstitium. Diese Zellen sezernieren also saure Valenzen Richtung Blut.
Kalium, das über die Na/K-ATPase (basolateral) in die Epithelzelle gepumpt wird, verlässt diese über Kaliumkanäle in der apikalen Membran.

Aktiver Kochsalztransport durch die wasserundurchlässige Wand des dicken aufsteigenden Schenkels im äußeren Mark erzeugt osmotische Gradienten zwischen Innenraum und Interstitium (und wasserdurchlässigem absteigendem Schenkel). Harnstoff (urea) wird dabei an Stellen konzentriert, die für ihn impermeabel sind ( s. dort).
 
   Der apikale Na-Cl-Cotransporter kann durch Thiaziddiuretika (z.B. Bendroflumethiazid) gehemmt werden; das verringert die Salz-Rückresorption und erhöht die Ausscheidung. Das kaliumsparende Amilorid hemmt die Natriumresorption über den Natriumkanal ENaC und wird meist kombiniert mit einem Thiazid eingesetzt.

 Auch die vasa recta unterliegen einem Gegenstrom-Austauschmechanismus: Ihre Wand ist sehr gut für Wasser und niedermolekulare Substanzen durchgängig.
Die distalen Nierentubuli resorbieren etwa 5% des glomerulär filtrierten Natriums (basolaterale Na-K-ATPase). Wasser wird hier oft kaum rückresorbiert, sodass dieser Mechanismus nicht nur der Rückgewinnung von Kochsalz, sondern auch der Harnverdünnung dienen kann - die Osmolalität der Tubulusflüssigkeit nimmt ab.

Gelangt Natrium vermehrt in das distale Tubulussystem (z.B. bei Anwendung von Schleifendiuretika, die ja die Natriumresorption in der Henle-Schleife blockieren), nimmt hier die Belastung der Tubuluszellen zu (der Kreislauf braucht das Natrium), und es kann zu adaptiver Hypertrophie der distalen Tubuli kommen.
 
Erdalkalimetalle. Calcium und Magnesium können auch im distalen Tubulussystem resorbiert werden. Im Gegensatz zum proximalen Tubulus und die Henle-Schleife wird Calcium im distalen Tubulus ausschließlich transzellulär zurückgewonnen. Der distale Tubulus resorbiert 5-10% der glomerulär filtrierten Menge an Calcium - aktiv, d.h. gegen einen elektrischen und chemischen Gradienten.
 
Resorption von Calcium
 
Die Resorption von Calcium aus dem distalen Tubulus ist eng gesteuert. Der Vorgang erfolgt mehrstufig ( Abbildung):
 

Abbildung: Resorption von Ca++ und Mg++ aus dem distalen Tubulus / pars convoluta (Modell)
Nach Blaine J, Chonchol M, Levi M. Renal Control of Calcium, Phosphate, and Magnesium Homeostasis. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10: 1257-72
Calcium und Magnesium betreten die Tubuluszelle über TRP-Transporter. Hormone wie Parathormon und Calcitriol begünstigen den Vorgang. Basolaterale Mechanismen inkludieren einen Natrium / Calcium- Austauscher (NCX)


     Calciumionen werden über einen epithelialen Ca-Kanal (TRPV-Transporter) apikal aufgenommen und
 
     an Calbindin gebunden (gedämpfter [Ca++]-Anstieg) bzw.
 
     in Mitochondrien und endoplasmatischem Retikulum deponiert.
 
     Dann erfolgt der Transport über die basolaterale Membran: Ein Na+/Ca++-Austauscher sowie eine Ca++-ATPase ermöglichen den Übertritt von Ca++ in das Interstitium bzw. in die Blutbahn.
 
Die basolaterale Membran distaler Tubulusepithelzellen befördert Calciumionen über einen Na+/Ca++-Austauscher in das Interstitium

  Genaueres s. dort
 
Vitamin D steigert die Calcium-Rückresorption, indem es den Calciumkanal TRPV5 und calciumbindende Proteine hinaufreguliert. Dadurch wird einerseits die Resorption über die apikale Membran gefördert, andererseits der Spiegel des intrazellulären [Ca++] während seiner Passage durch die Tubulusepithelzelle niedrig gehalten.
  
Hormonelle Steuerung der Nierenfunktionen
  
Der tubuläre Transport einiger Stoffe unterliegt hormoneller Kontrolle, z.B. Natrium durch Aldosteron, Calcium durch Parathormon (s. auch Übersicht).
 

Abbildung: Aquaporine, Vasopressin, Wassertransport in Sammelrohren
Nach Feraille E, Sassi A, Olivier V, Arnoux G, Martin PY: Renal water transoirt in health and disease. Pflügers Arch 2022; 474: 841-52
Vasopressin (AVP) bindet basolateral an V2-Rezeptoren (V2R) und fördert über die Wirkung von Proteinkinase A (PKA) die Insertion vorhandener (vesikulär gespeicherter) Aquaporin-2-kanäle (AQP2) in die luminale (apikale) Membran der Tubuluszellen, sowie die Expression von neuem AQP2.
 
In den Sammelrohren betritt Wasser die Tubuluszellen apikal (harnseitig) über Aquaporin-2-Kanäle und verlässt sie basolateral (Interstitium: blutseitig) über Aquaporin-3- und 4- Kanäle (AQP3, AQP4)

~15% der Rückgewinnung von primär filtriertem Wasser steht unter dem Einfluss von Adiuretin (=Vasopressin). Alkohol hemmt die Freisetzung von Vasopressin und führt zu Wasserdiurese und Dehydration ("Kater" ).

Vasopressin regt in der Niere V2-Rezeptoren an. Diese GPCRs bewirken über cAMP und Proteinkinase A, dass Tubuluszellen aquaporin-2-hältige zytoplasmatische Vesikel in ihre luminale Membran der Hauptzellen integrieren (Abbildung). Zusätzlich fördert Vasopressin die Synthese neuer Aquaporin-2-Moleküle.
    Aquaporine sind komplexe Membranproteine, welche die Permeabilität der Zellmembran stark erhöhen. Sie ermöglichen es Wassermolekülen, dem osmotischen Gradienten folgend aus den Sammelrohren in das hypertone Nierenmark zu diffundieren (Osmose).
 

Abbildung: Verteilung von Aquaporinen im Nephron
Nach Feraille E, Sassi A, Olivier V, Arnoux G, Martin PY: Renal water transoirt in health and disease. Pflügers Arch 2022; 474: 841-52
Aquaporin 1 (AQP1) findet sich im proximalen Tubulus sowohl in der apikalen als auch basolateralen Membran der Epithelzellen. Der apikale Bürstensaum verfügt zusätzlich über AQP7. Die proximalen Tubuli resorbieren ~70% des glomeruläre filtrierten Wassers.
 
Die absteigenden Schenkel der Henle-Schleifen resorbieren ~20% des glomerulär filtrierten Wassers mittels AQP1 in der apikalen und basolateralen Membran der Tubulusepithelzellen.
 
Die Sammelrohre sind bedingt permeabel für Wasser (0 bis 9% der glomerulär filtrierten Menge können rückresorbiert werden): AQP2 (unter Vasopressinwirkung) in den apikalen, AQP3 und AQP4 in den basolateralen Membranen

    Aquaporin 1 findet sich in Epithelzellen des proximalen Tubulus

    das vasopressinabhängige Aquaporin 2 in der apikalen Membran von Sammelrohrepithelzellen

    Aquaporin 3 und Aquaporin 4 befindet sich immer (konstitutiv) in der basolateralen Membran von Sammelrohrepithelzellen.

Wenn also Wasser im Körper zurückgehalten werden soll (Antidiurese), kann es durch Vasopressinwirkung über die apikale Membran in Hauptzellen des Sammelrohrepithels eindringen (Genaktivierung und Transkription sowie Exozytose vorhandener Speichervesikel, Einlagerung von Aquaporin-2-Kanälen), durch die Zelle diffundieren und anschließend durch die basolaterale Membran über - konstitutiv dauerhaft präsente - Aquaporin 3- und 4- Kanäle die Zelle wieder verlassen und über den Kreislauf zur Hydrierung des Körpers beitragen.

Vasopressin wirkt auch auf die glomeruläre Filtration: Es kontrahiert Zellen des Mesangiums, was den Filtrationskoeffizienten senkt und die Filtrationsleistung verringert. Auch hemmt Vasopressin die Freisetzung von Renin.

Maximale Antidiurese erfolgt bei starker Vasopressinwirkung, sie kann den Harn bis auf ~1200 mOsm konzentrieren, bedingt hauptsächlich durch die Anwesenheit von Kochsalz und Harnstoff. Bei geringer Vasopressinwirkung hingegen nimmt die Menge der Harnausscheidung zu, die Osmolalität des Harns ab.

AVP-Rezeptoren finden sich an Epithelzellen des Sammelrohrsystems, hier erfolgt die hormonabhängige Wasseraufnahme (Abbildung), die bis zu einem Liter Wasser pro Stunde zurückgewinnen kann (maximale Antidiurese).

Versagen des Vasopressinmechanismus führt zu Diabetes insipidus ("Wasserharnruhr"; Harnausscheidung bis zu >20 l/d). Meist ist das Aquaporin 2 betroffen, das hormonabhängig in die Tubulusmembran eingebaut wird (nephrogener Diabetes insipidus).
 

Abbildung: Unterschiedliche Wasserpermeabilität der Nephronabschnitte
Nach einer Vorlage in Brenner BM, ed.: The Kidney. Saunders, Philadelphia 1996
Die höchste Permeabilität hat der proximale Tubulus und der absteigende Schenkel der Henle-Schleife, die geringste der distale Tubulus. Die Permeabilität des Sammelrohrs ist vasopressinabhängig (grüne Säulen).
 
Abszisse logarithmisch - die Permeabilitätswerte unterscheiden sich um bis zum Mehrhundertfachen

Regulationsbreite: Trinken exzessiver Flüssigkeitsmengen kann zur raschen Bildung von mehreren Litern stark verdünnten Harns (deutlich unter 100 mOsm) führen, umgekehrt bringt ein "Durstversuch" bis ~4-fache Harnkonzentrierung (~1200 mOsm). Der Morgenharn spiegelt die Durstphase der Nacht wider: Seine Osmolalität ist etwa dreifach erhöht, auf ~900 mOsm.

 Geringe Diurese reduziert die Harnstoffausscheidung. Bei abnehmendem Harnvolumen - wenn die glomeruläre Filtration abnimmt, oder bei vasopressinbedingter Antidiurese - gelangt nur eine relativ geringe Flüssigkeitsmenge in das distale Sammelrohrsystem. Das erhöht hier die Konzentration an Harnstoff, dessen Rückresorption zunimmt - die Harnstoff-Chlearance nimmt ab. Die Harnstoffkonzentration im Nierenmark und auch die im Blutplasma nimmt zu.
 
Antidiurese reduziert die Harnstoffclearance
 
Natrium vs. Kalium: Der distale Tubulusapparat resorbiert ~5% der glomerulär filtrierten Natriummenge. Die (luminale) Na+-Resorption (über ENaC) trägt zum lumennegativen Potential bei; dieses wiederum treibt die K+-Sekretion (über ROMK) an. Das fördert die Resorption von Na+ die Sekretion von K+.

Erhöhte Kaliumkonzentration in Sammelrohrzellen steigert die Kaliumsekretion in den Harn. Umgekehrt wird K+ aus dem Sammelrohr resorbiert, wenn Kaliummangel herrscht.

Die Natriumresorption des distalen Tubulussystems unterliegt einer Feinregulation: Aldosteron bewirkt verstärkte Natriumrückresorption und Kaliumausscheidung.



Die Rückgewinnung von Natrium erfolgt durch drei zeitversetzt wirkende Mechanismen:
 
      Anregung des Na+/H+-Austausches durch direkte Membranwirkung (obwohl Steroid!), was einen raschen Effekt ermöglicht;

      einen verzögerten Effekt über nukleäre Rezeptoren, deren Aktivierung die Expression von Natriumkanälen (ENaC) in der apikalen Membran der Tubuluszellen bewirkt;

      Erhöhung der Zahl (Expression) von Na+-K+-ATPase-Molekülen in der basolateralen Membran als langfristig wirkender Effekt.
 
Ein Ausfall der Aldosteronwirkung (gehemmte Sekretion, Nierenrindendefekt, Blockade der renalen Aldosteronrezeptoren) hat vermehrte Natrium- und Flüssigkeitsausscheidung der Niere (Natriurese, Diurese) zur Folge.
 

Abbildung: Vasopressin erlaubt den (osmotisch bedingten) Austritt von Wasser aus dem Sammelrohrsystem
Nach einer Vorlage in Silverthorn, Human Physiology, an Integrated Approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings
Bleibt die Vasopressinwirkung ganz aus, produziert die Niere verdünnten Harn (Wasserdiurese, links).
 
Bei maximaler Vasopressinwirkung wird der Harn 4-5fach hyperton (Konzentration bzw. Antidiurese, rechts)
Wasserdiurese ist die Ausscheidung osmotisch "freien" Wassers (positive Freiwasserclearance). Das bedeutet, der Körper scheidet Wasser "an sich" aus, der Harn ist hypoton (z.B. wenn man mehr Wasser zu sich nimmt als osmotisch nötig wäre). Umgekehrt steht bei Antidiurese das "Einsparen" von Wasser im Vordergrund (negative Freiwasserclearance), das nur so weit ausgeschieden wird als für die Lösung / Exkretion harnpflichtiger Stoffe - wie Harnstoff - unbedingt notwendig. Bei Dehydration wird der Harn bis zu 3-4-facher Hypertonie konzentriert (Morgenharn ist normalerweise 2-3fach hyperton).

Stark verdünnter Harn weist eine Massendichte von ≥1003 g/l (bei 20°C) auf (Wasserausscheidung), isotoner (unverdünnter / unkonzentrierter) Harn 1010 g/l (Isosthenurie), konzentrierter Harn bis >1030 g/l (Dehydratation).

Das Einstellen der Wasserausscheidung erfolgt in erster Linie hormonell (Vasopressin!) und hängt vom Flüssigkeitsgleichgewicht im Körper ab. Dies ist ein Aspekt der Volumen- und Osmoregulation.
 

Abbildung: Mongolische Wüstenrennmaus
Wüstentiere haben im Vergleich zur Rinde ein besonders ausgeprägtes Mark, das in der Tiefe wesentlich höhere Osmolalitätswerte erzielt als die Niere des Menschen. Dementsprechend wassersparend wirkt sich dieser Mechanismus aus, der Harn ist extrem konzentriert.
   
Fast alle Tubulusabschnitte können sezernieren
 
Die Sekretion von Stoffen aus dem Blut in die Tubuli erfolgt im proximalen Tubulus (organische Säuren und Basen, Wasserstoff- und Ammoniumionen), im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife (Ammonium- und Kaliumionen), sowie - unter Aldosteroneinwirkung - im distalen Tubulus- und Sammelrohrsystem (K+, H+) - Übersicht s. auch dort.

Das distale Tubulussystem sezerniert organische Säuren und Basen, wofür spezielle Transporter bereitstehen - jeweils verschiedene für die basolaterale und die apikale (Bürstensaum-) Membran.

     Organische Säuren werden in der basolateralen Membranvon zwei (oder mehr) verschiedenen Systemen transportiert (Anionen natriumabhängig mit OAT1, Kationen membranpotentialabhängig mit OCTs).

     Der Transport von Stoffen durch die apikale Membran der Tubuluszellen wird durch Mikrovilli erleichtert, die vor allem in den frühen Abschnitten des proximalen Tubulus zahlreich sind. Organische Säuren werden mittels OATs, Basen über Kationen-Antiporter (OCTNs - N für novel) ins Lumen gebracht. Daneben gibt es noch weitere Transportsysteme.
   Kompetitive Verdrängung: Konkurrieren mehrere Stoffe um den Transport mit demselben System, kann es zu entsprechenden Interaktionen kommen. Das kann pharmakologisch von Interesse sein.
 
Proximale Tubuli können Säure- und Basenionen sowohl resorbieren als auch sezernieren:

     Ammoniumionen werden im proximalen Tubulus und im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife sezerniert

     Im späten proximalen Tubulus werden u.a. Kreatinin, Neurotransmitter (Katecholamine, Histamin) sowie diverse Medikamente sezerniert

Zahlreiche dieser Stoffe liegen z.T. als Kationen / Anionen vor (schwache Säuren bzw. Basen), daher ist ihr Transport pH-abhängig (Diffusion entlang der apikalen Membran leichter im undissoziierten Zustand).

   So kann z.B. die Ausscheidung von Salizylat durch Alkalisierung des Harns wesentlich erhöht werden, während niedriger Harn-pH die Ausscheidung minimiert.

Mit abnehmender Transportleistung der Tubulusabschnitte (je näher man zur Henle-Schleife kommt) finden sich immer weniger Mikrovilli, Mitochondrien, und basolaterale Membrantaschen.
 
  Kaliumbilanz
 
Kalium wird aus dem Körper mit dem Harn (85-95%) und extrarenal (5-15%) entfernt, mit der Nahrung wird normalerweise dieselbe Menge (3-4 g/d) zugeführt. Die Anpassung der Kaliumbilanz an die Erfordernisse des Organismus erfolgt unter hormoneller Kontrolle ( s. dort).
 

Abbildung: Kaliumbilanz entlang des Tubulussystems bei geringer (links) und hoher Kaliumzufuhr (rechts)
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Im frühen distalen Tubulus kommen 10% der filtrierten Kaliummenge an, 90% wurden rückresorbiert. Kaliumresorption erfolgt (1)  im proximalen Tubulus, (2)  im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife, (3)  im distalen Tubulus, hier kann auch Kalium aldosteronabhängig sezerniert werden (rote Box, rechts),  (4) im Sammelrohr. Zahlen sind  % der glomerulär filtrierten Kaliummenge.
 
Links: Distale Tubuli (2%) und Sammelrohre (6%) können bei Kaliummangel  weitere 8% der filtrierten Kaliummenge resorbieren, sodass nur 2% mit dem Harn verlorengehen.
 
Rechts: Bei Kaliumüberschuss im Körper kommt es im distalen Tubulus zu Kalium-Sekretion, im Endeffekt kann die Kaliumausscheidung höher werden als die glomeruläre K-Filtration.
 
Orange Boxen: Kaliumresorption im betreffenden Abschnitt, grüne Boxen: Verbliebene Kaliummenge

K+ wird glomerulär filtriert (~0,8 M/d, d.h. 8-mal die tägliche orale Aufnahme), im proximalen Tubulus zu ~80% und in der aufsteigenden Henle-Schleife zu ~10% rückresorbiert, und im distalen Tubulus gering bis gar nicht (niedriges Kaliumangebot) oder unter Einfluss von Aldosteron zu 20-180% (der filtrierten Menge) sezerniert (Abbildung) - abhängig von der Kaliumbilanz (z.B. bei Wachstum positiv: Zunahme der Zellen, bei Atrophie negativ).

pH-Abhängigkeit der Kaliumsekretion in den Sammelrohren:
 
     Der Zustand der Kaliumkanäle in der luminalen (apikalen) Membran der Sammelrohr-Epithelzellen ist pH-abhängig. Je geringer die H+-Ionzentration (je höher der pH: Alkalose) im Zytoplasma, desto wahrscheinlicher ist der geöffnete Zustand der K+-Kanäle und umso stärker wird Kalium sezerniert.
 
     Auch die Aktivität der Na/K-ATPase ist pH-abhängig - sie ist durch erniedrigten pH-Wert gehemmt (Mechanismus?), die Zelle nimmt weniger Kalium auf.

Alkalose erhöht, Azidose senkt die Kaliumexkretion. So kann z.B. eine Ketoazidose bei entgleistem Diabetes mellitus zu Kaliumretention und Hyperkaliämie führen.
Zum Mechanismus der zellulären Interaktion pH und Kaliumbilanz s. dort

     Plötzliche Erhöhung des Plasma-Kaliumspiegels führt zunächst zu Kaliumaufnahme in die Zellen des Körpers (Kalium-Puffer, Normalisierung des Plasmaspiegels); erst nach Stunden steigt die (hormonabhängige) Kaliumsekretion in der Niere und führt die Kaliummenge zum Ausgangswert zurück.



Ursache dieser Verzögerung ist der Wirkungsmechanismus: Neueinbau von Ionenpumpen und Permeasen in die Membranen der Tubuluszellen.

Wird Kalium vermehrt benötigt (Kaliummangel), wird es nur geringgradig (aber immer noch 1-3% der filtrierten Menge) mit dem Harn ausgeschieden. Bei kaliumarmer Ernährung über längere Zeit kann der unvermeidliche renale Verlust - langsam aber sicher - zu Hypokaliämie führen.



   Diuretika sind harntreibende Stoffe. Sie senken die Rückresorption von Natrium- (und meist Chlorid-) Ionen, bewirken Natriurese und steigern dadurch den Wasserverlust. Dies erfolgt entweder durch direkte Wirkung auf Zellen des Nephron, oder indirekt durch Modifizierung der Filtratzusammensetzung.

  Direkte Wirkung auf Zellen des Nephron: Betrifft

     den dicken Teil des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife (Schleifendiuretika wie Furosemid hemmen den Na+/K+/2Cl- -Transporter),

     den distalen Tubulus (z.B. Thiazide, Aldosteronantagonisten wie Spironolakton,) und

     das Sammelrohrsystem (z.B. Triamteren, Amilorid).

     Thiazide sind Diuretika, welche am - ebenfalls luminalen - Na+-Cl--Cotransporter (NCC) der distalen Tubuli angreifen (s. oben). Sie wirken calciumsparend ( s. dort)

  Modifizierung der Filtratzusammensetzung: Hierher gehören osmotische Diuretika, wie Mannitol (bis 15 g i.v. bei akutem Nierenversagen): Sie werden filtriert, aber nicht rückresorbiert, und nehmen Wasser aus osmotischen Gründen mit in den Endharn.
 

Wirkort
 		Mechanismus
 		Bemerkungen
Carboanhydrasehemmer
(z.B. Acetazolamid)
 		Dicker aufsteigender Schenkel
 		Blockade der CAH stoppt Bildung von Kohlensäure
 Bis ≤30% des filtrierten Bicarbonats werden ausgeschieden
(vor allem mit K+)
 		Ausscheidung von ≤8% der GFR
Bicarbonatverlust Hypokaliämie
metabolische Azidose
Schleifendiuretika
(z.B. Furosemid)
 		Dicker aufsteigender Schenkel Reversible Hemmung des luminalen Na/K/2Cl- Transporters  Ausscheidung von bis zu 25% der GFR
Natriumverlust
Thiazide
(z.B. Hydrochlorothiazid)
 		Frühdistaler Tubulus
 		Reversible Hemmung des Na/Cl-Cotransports Ausscheidung von ≤8% der GFR
Ca++-sparend
Natriumkanalblocker
(z.B. Amilorid)
 		Spätdistaler Tubulus / Sammelrohr (Hauptzellen) Reversible Blockade des epithelialen Natriumkanals (luminal)
 		Kaliumsparend
Aldosteronantagonisten
(z.B. Spironolacton)
 		Distales Nephron / Sammelrohr (Hauptzellen) Hemmt Bindung von Aldosteron an Mineralcorticoidrezeptor
 		Kaliumsparend
 
Die Ausscheidung von Kalium (normalerweise ≥5% der filtrierten Menge) ist wichtig, da Hyperkaliämie lebensbedrohlich sein kann (ab ~10 mM, Normalwert 4-5 mM). Kalium befindet sich in praktisch allen Nahrungsmitteln, die zugeführte Menge übersteigt in der Regel den Bedarf. Nierenversagen führt u.a. zu Hyperkaliämie, da der Großteil des Körperkaliums mit dem Harn entfernt werden muss. Die Kaliumausscheidung (distaler Tubulus) ist teilweise aldosteronabhängig, Hypoaldosteronismus (Mb. Addison) führt - neben Kochsalzverlust - zu erhöhten Kaliumwerten.

      Mit zunehmender Konzentration des Harns im Nierenbecken steigt die Gefahr, dass Stoffe auskristallisieren und Nierensteine bilden (Nierenkolik bei Steinabgang). Nierensteine können aus Calciumoxalat, Calciumphosphat, Ammonium-Magnesiumphosphat, Harnsäure oder Zystin bestehen.

Je geringer die Harnmenge, desto eher sedimentieren gelöste Stoffe und können auskristallisieren. Zur Vorbeugung ist ausreichende Wasseraufnahme angezeigt, weil sich die Stoffe in einer größeren Harnmenge stärker verdünnen und besser löslich bleiben. Das gilt insbesondere bei Situationen, in denen der Katabolismus überwiegt und z.B. bei längerer Bettruhe mehr Calcium aus resorbierter Knochensubstanz zur Ausscheidung gelangt. Längerdauernder Belastungsmangel am Bewegungssystem (Bewegungsmangel, Bettlägerigkeit, Lähmungen, längere Raumflüge) führt so zu erhöhtem Nierensteinrisiko (Nephrolithiasis ).
 

 
      Distale Tubuli und Sammelrohre resorbieren ~5% der glomerulär filtrierten Kochsalzmenge sowie Ca++ und Mg++ (transzellulär, basolateral via Na/Ca-Austauscher), "titrieren" Kaliumbilanz und Bicarbonatresorption, und stellen die erforderliche Verdünnung / Konzentrierung des Harns ein. Der distale Tubulus ist für Wasser undurchlässig, die Sammelrohre bei Wirkung von Vasopressin wasserdurchlässig (Aquaporineinlagerung). Hauptzellen des Sammelrohrs dienen der Rückgewinnung von Natrium, sie exprimieren luminal Natrium- (ENaC) und Kaliumkanäle (ROMK). Der Natriumeinstrom (und die Expression von Na/K-ATPase) wird durch Aldosteron gefördert und macht das Lumen elektronegativ, das fördert Kaliumausstrom und Chloridresorption. Typ A-Zwischenzellen sezernieren Säure (H+-ATPase apikal, Na/H-Austauscher basolateral), solche von Typ B Bicarbonat (Bicarbonat-Chlorid- Austauscher Pendrin)
 
      ~15% des glomerulär filtrierten Wassers werden vasopressingesteuert rückresorbiert. Über V2-Rezeptoren → cAMP → Proteinkinase A wird Aquaporin 2 exprimiert, Hauptzellen bauen aquaporinhältige Vesikel in ihre apikale Membran ein. (Immer findet sich Aquaporin 1 im proximalen Tubulus, Aquaporin 3 und 4 basolateral im Sammelrohr.) Starke Vasopressinwirkung bewirkt maximale Antidiurese (Harn bis ~1200 mOsm, hauptsächlich durch NaCl und Harnstoff), geringe Vasopressinwirkung vermehrte Wasserdiurese. Defekter Vasopressinmechanismus (meist Aquaporin 2: nephrogen) führt zu Diabetes insipidus (bis ~20 l/d). Vasopressin kontrahiert Zellen des Mesangiums, was den Filtrationskoeffizienten senkt und die Filtrationsleistung verringert. Auch hemmt Vasopressin die Freisetzung von Renin. Morgenharn spiegelt die Durstphase der Nacht wider (~900 mOsm). Antidiurese reduziert die Harnstoffclearance: Abnehmendes Harnvolumen erhöht die Harnstoffkonzentration im Nierenmark, Rückresorption und Konzentration im Blut steigen an
 
      Proximale Tubuli können Säure- und Basenionen resorbieren / sezernieren; Ammoniumionen werden auch im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife sezerniert. Das distale Tubulussystem sezerniert organische Säuren und Basen, die z.T. als Kationen / Anionen vorliegen, daher ist ihr Transport pH-abhängig (Diffusion entlang der apikalen Membran leichter im undissoziierten Zustand): Basolateral Anionen natriumabhängig mittels OAT1, Kationen membranpotentialabhängig mittels OCTs; apikal Säuren mittels OATs, Basen über Kationen-Antiporter
 
      Kalium wird zu >90% mit dem Harn aus dem Körper entfernt. Resorbiert wird es im proximalen Tubulus (~80%), im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife (~10%), distale Tubuli (2%) und Sammelrohre (6%) können bei Kaliummangel 8% der filtrierten Kaliummenge resorbieren. Im distalen Tubulus kann Kalium aldosteronabhängig sezerniert werden (bei Kaliumüberschuss ist die ausgeschiedene größer als die glomerulär filtrierte Menge: bis 180%). Je höher der pH, desto stärker die Kaliumsekretion; Azidose kann zu Kaliumretention und Hyperkaliämie führen. Plötzliche Erhöhung des Plasma-Kaliumspiegels führt zunächst zu Kaliumaufnahme in die Zellen des Körpers (Kalium-Puffer, Normalisierung des Plasmaspiegels) und erst verzögert zu renaler Kompensation
 

 




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