Kalzium- und Mineralhaushalt des Körpers, Knochensystem

Regulation der Kalziumhomöostase

 
© H. Hinghofer-Szalkay

Glandula: kleine Eichel (glans)
Nephrolithiasis: νεφρός = Niere, λίθος = Stein
Parathyreoidea: παρά = bei, neben,
θυρεός = türähnliches (θυρα = Türe) Schild (Schilddrüse)
Rachitis: ραχίς = Wirbelsäule, ραχίτης = die WS betreffend
Tetanie: τέτανος = Spannung



Extrazelluläres Kalzium übt spezielle Funktionen aus: Es ermöglicht die Blutgerinnung und stabilisiert das zelluläre Membranpotential (die Konzentration an freiem Ca++ muss über 0,7 mM/l betragen, sonst besteht Krampfgefahr).

Die wichtigsten hormonellen Faktoren, welche den Kalzium- und Phosphatspiegel steuern, sind
   -- Parathormon
- es wird bei sinkendem Kalziumspiegel aus den Epithelkörperchen freigesetzt, stimuliert Osteoklasten und hebt erniedrigtes [
Ca++] an
   -- Kalzitonin
- parafollikuläre Zellen der Schilddrüse setzen es bei steigendem Kalziumspiegel frei; es bremst die Osteolyse und senkt erhöhtes
[Ca++]
   -- Kalzitriol
("Vitamin-D-Hormon")
vermehrt die Kalziumresorption im Darm. An Osteoblasten regt es die Bildung von Osteokalzin, sowie die Mineralisierung im Knochen an. Im proximalen Nierentubulus hemmt es (bei gelchzeitigem Parathormoneinfluss) die Ausscheidung von Kalzium und Phosphat (die Spiegel steigen im Blut an).

Kalzitriol wird von Leber und Nieren aus einer unter UV-Wirkung entstandenen Vorstufe in die aktive Form gebracht. Der Aktivierungsschritt in der Niere unterliegt mehrfacher Rückkopplung: Er wird durch Parathormon und abnehmenden Phosphatspiegel im Blut angeregt, durch Kalzitriol gehemmt.


Ca++, HPO4-- Parathormon Kalzitonin Kalzitriol Störungen der hormonellen Regulation

 

>Abbildung: Bildung und Freisetzung von Parathormon in den Nebenschilddrüsen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Die Nebenschilddrüsen (Epithelkörperchen, Gesamtmasse ≈0,5 Gramm) liegen auf der Rückseite der Schilddrüse. Sie enthalten Hauptzellen - diese produzieren Parathormon - und oxyphile Zellen, deren Funktion noch erforscht wird. Kalziumionen binden an einen Rezeptor, dessen Aktivierung über G-Proteine, Phospholipase C, IP3 (Kalziumfreisetzung) und DAG (Proteinkinase C) die Freisetzung von Parathormon hemmt. Auch die Parathormonsynthese wird heruntergefahren. Reduktion des Parathormonspiegels im Blut senkt den Kalziumspiegel (negative Rückkopplung)
 

Kalzium und Phosphat sind Hauptbestandteile der Knochensubstanz und hier in großer Menge gespeichert. Gleichzeitig spielen sie im Körper eine vielfache Rolle, z.B. Kalziumionen als Informationsvermittler in der Zelle und Phosphat als Bestandteil energie- (z.B. ATP) und informationstragender Moleküle (Nukleotide).

Überblick: Der Körper reguliert die Kalzium- und Phosphatkonzentration in den Körperflüssigkeiten in engen Bereichen, obgleich Zufuhr, Verteilung und Ausscheidung großen Schwankungen unterworfen sein können. Dabei interagieren vor allem Kalziumspiegel und die Synthese von Parathormon, D-Hormon (Vitamin D) und Kalzitonin; UV-Bestrahlung spielt für die D-Hormon-Bildung eine Rolle; und die hauptsächlich beteiligten Organe sind Knochen (Speicher), Darm und Niere (Resorption und Ausscheidung), Niere und Leber (Hormonaktivierung und -abbau) sowie Epithelkörperchen der Schilddrüse (Hormonsynthese) (>Abbildung).

 
     Über die Bedeutung von Kalziumionen in der Zelle s. u.a. dort.
 

Der Stoffwechsel von Kalzium und Phosphat wird hauptsächlich reguliert durch drei Faktoren:

  Parathormon aus "Hauptzellen" der Epithelkörperchen (glandulae parathyreoideae ) - es steigert den Ca++-Spiegel im Blutplasma, wenn dieser abgesunken ist

  (Thyreo-) Kalzitonin aus den parafollikulären Zellen der Schilddrüse - es senkt bei plötzlicher Steigerung den Ca++-Spiegel im Blutplasma

  Kalzitriol (Vitamin D3-Hormon: 1,25-Dihydroxy-Kalziferol) - es steigert die Resorption von Ca++ im Darm
 

<Abbildung: Wie die Niere mit Ca++ umgeht
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Grüne Felder: Verbliebener Anteil, gelbe Felder: Resorption. Prozentwerte beziehen sich auf glomerulär filtriertes Ca++ (d.h. ≈0,18 mM/min)

Das Wirkungsprofil der Ca++-wirksamen Hormone hängt vom Zeitverlauf ab: Langfristig aktiviert eine Unterversorgung mit Kalzium alle drei Hormonsysteme, Überversorgung schaltet sie ab.

Kurzfristig
steigert Parathormon den Kalziumspiegel, Kalzitonin hingegen senkt akut erhöhte Kalziumwerte im Blutplasma.
[Ca++] wird viel präziser eingestellt als der Phosphatspiegel.

Die Kalziumkonzentration im Blutserum beträgt etwa 2,5 mMol/l (10 mg/dl). Davon sind knapp 60% freie Ionen (das ist der biologisch wirksame Anteil), die andere Hälfte gebunden (vor allem an Eiweiß).

Abnahme des freien (ionisierten) Anteils erhöht die Erregbarkeit von Muskelfasern und kann zu hypokalzämischer Tetanie
führen ( Mechanismus s. dort).
 
     Referenzbereiche s. dort.
 
  Verwechslung von Infusionsflüssigkeiten: Kalziumbindende Infusionslösungen (Zitrat!) können wegen Gefahr von Krampfauslösung lebensgefährlich sein.

Da ≈40% des Plasma-Ca++ gebunden sind (hauptsächlich an Plasmaprotein), unterliegen ≈60% davon der kapillären Filtration.

Für die Niere bedeutet das: Bei 1,5 mM/l freiem Kalzium und einer GFR von 0,12 l/min ergibt das z.B. 0,18 mM oder über 7 mg pro Minute. Davon werden 99,5% in der Niere rückresorbiert (<Abbildung), sodass die tägliche Ausscheidung mit dem Harn nur etwa 50 mg beträgt (Vergleich: mit der Ernährung tägliche Zufuhr etwa 1 Gramm).





 
>Abbildung: Kalziumsensor und Regulation des Kalziumspiegels
Nach Goltzman D, Hendy GN. The calcium-sensing receptor in bone—mechanistic and therapeutic insights. Nature Rev Endocrinol 2015; 11: 298-307

Sinkender extrazellulärer Kalziumspiegel ([Ca2+]e) aktiviert (1) den Kalziumsensor (CaSR, calcium-sensing receptor) in den Zellen der Epithelkörperchen (glandulae parathyreoideae) und regt (2) die Sekretion von Parathormon (PTH) an. Dieses sorgt für Konversion zu biologisch aktivem D-Hormon, welches die Kalziumresorption aus dem Darm (3) und damit den Kalziumspiegel erhöht

Parathormon steigert auch die Kalziumresorption in der Niere (4), was den Kalziumspiegel weiter hebt (5), und fördert den Umsatz im Knochen (6), resultierend in Knochenabbau, Kalziumfreisetzung und weiterer Steigerung des Kalziumspiegels (7). Der hohe Kalziumspiegel hemmt weitere Sekretion von Parathormon (8). Überhöhte Kalziumwerte veranlassen die Niere zu vermehrter Ausscheidung
([Ca2+]u)

Parathormon (PTH): Die Ca++-Homöostase wird hauptsächlich über die Wirkungen von Parathormon und 1,25(OH2)-Vitamin D reguliert; beide erhöhen den Ca++-Spiegel, indem sie auf ihre jeweiligen Zielorgane wirken.
   
  Hypokalzämie (Werte unter 1,25 mM Ca++) führt innerhalb von Minuten zur Freisetzung von Parathormon aus den Epithelkörperchen der Nebenschilddrüsen (ggl. parathyreoideae, >Abbildung).
   
  Umgekehrt stoppt ein Anstieg extrazellulärer Ca++-Konzentration (Hyperkalzämie) die Parathormonausschüttung. Das funktioniert so (>Abbildung ganz oben):

 

Ein Kalziumrezeptor (CaSR: calcium sensing receptor) in der Zellmembran (Epithelkörperchen der Schilddrüse, Niere, Knochen, >Abbildung) bindet
Ca++  (an der Membran-Außenseite) und aktiviert (über Gq-Protein) Phospholipase C. IP3 und DAG entstehen, dies führt zu Freisetzung von Ca++ aus intrazellulären Speichern. Der steigende Kalziumspiegel in der Zelle hemmt die Sekretion bereits gebildeten Parathormons aus Speichergranula der Epithelkörperchenzellen.
Hier führt also ausnahmsweise eine Steigerung des intrazellulären [Ca++] nicht zur Anregung, sondern zu einer Hemmung der Vesikelfusion und Sekretion.
 
Weiters wird am CaS-Rezeptor Gi aktiviert, was Adenylatzyklase hemmt, den cAMP-Spiegel senkt und so die Transkription des Parathormon-Gens sowie die Exozytose von Vesikeln reduziert.


<Abbildung: Wirkungen des Parathormons
Nach Martin TJ, Parathyroid Hormone-Related Protein, Its Regulation of Cartilage and Bone Development, and Role in Treating Bone Diseases. Physiol Rev 2016; 96: 831-71


Außer erhöhtem [Ca++] hemmt auch vermehrtes Vitamin-D3-Hormon die Freisetzung von Parathormon; der fallende Parathormonspiegel senkt dann die Vit-D-Synthese in der Niere und damit Ca++-Rückresorption und Ca++-Spiegel. Das wiederum stimuliert die Parathormonproduktion.

Klinik: Kalziumverlust bei chronischer Niereninsuffizienz fürht zu starkem Anstieg des Parathormons, das aber renal nicht mehr wirkt, sondern nur am Knochen; in solchen Fällen wird Kalzium substituiert, um den Knochenabbau zu bremsen.

Aktivierung des Kalziumrezeptors (CaSR) hemmt auch die Zellteilung; umgekehrt führt längerdauernde Hypokalzämie zu Enthemmung der Mitose und Hyperplasie der Epithelkörperchen.

Auch Tubuluszellen in der Niere verfügen über CaSR; sie regulieren die Rückresorption / renale Ausscheidung von Kalzium und Magnesium.



Parathormon (PTH) bindet an metabotrope Rezeptoren (G-Protein,
Anregung der Adenylatzyklase, Anstieg des cAMP) in zahlreichen Geweben, vor allem Knochen und Niere (>Abbildung). Der Vorgang erfolgt in mehreren Phasen:

      Zunächst entsteht ein lockerer Hormon-Rezeptor-Komplex (>Abbildung links oben), der sich durch Konformationsänderung des Rezeptors festigt und dann die Adenylatzyklase einscheltet.

      Nach Internalisierung des Komplexes folgt eine länger anhaltende Pjase, die cAMP-Konzentration in der Zelle bleibt erhöht.
 

>Abbildung: Parathormonrezeptor
Nach Rosenblatt M. When two keys fit one lock, surprises follow. Nature Chem Biol 2009; 5: 707-8

Parathormon aktiviert seinen Rezeptor stufenweise:

Transienter cAMP-Effekt: Einer raschen Bindungsphase folgt eine Konformationsänderung des Rezeptors mit stabiler Bindung; dann wird über den G-Protein-Mechanismus Adenylatzyklase aktiviert, es erfolgt ein vorübergehender cAMP-Anstieg (oben)

Anhaltender cAMP-Effekt: Anschließend wandert der Hormon-Rezeptor-Komplex in das Zellinnere und behält cAMP-steigernde Wirkung (unten). Diese langanhaltende Phase scheint für die volle Hormonwirkung verantwortlich zu sein


     Knochen: Kurze, intermittierende Steigerung des PTH wirkt osteoanabol, längerdauernde PTH-Erhöhung regt die Resorption im Knochen an, der Ca++- und Phosphatspiegel im Blut nehmen zu.

Parathormonrezeptoren befinden sich auf
Osteoblasten, diese reagieren auf Parathormon mit der Bildung von Zytokinen (vor allem IL 1), und diese regen Osteoklasten (die Makrophagen-Abkömmlinge sind und wie Immunzellen reagieren) zur Aktivierung lysosomaler Hydrolasen und Sekretion von Kollagenasen an. Grundsubstanz wird dadurch abgebaut, Kalzium und Phosphat mobilisiert und ins Blut abgegeben.

Parathormon hemmt weiters die Sclerostinbildung der Osteozyten. Sclerostin wirkt (über Hemmung des Wnt-Signalweges) antianabol auf den Knochen, indem es Osteoblasten hemmt; seine Inhibition durch Parathormon wirkt anabol.


<Abbildung: Rückkopplungsschleifen der Kalzium- und Phosphat-Homöostase
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Die Hauptzellen in den Nebenschilddrüsen reagieren auf den extrazellulären Kalziumspiegel sowie auf Signale aus dem Knochen (FGF23) mit Änderung der Parathormonsekretion. In den Nieren bewirkt Parathormon gesteigerte Kalziumresorption, geringere Phosphatresorption, und Hydroxylierung von 25-OH-VitD zum aktiven 1,25-Dihydroxy-VitD. Im Knochen bewirkt Parathormon insgesamt die Resorption und steigert so den Kalziumspiegel. Im Darm fördert 1,25-Dihydroxy-VitD die Kalziumresorption

     Niere: Parathormon vermindert die Ca++- (gesteigerte Resorption) und steigert die Phosphat-Ausscheidung (Hemmung der Resorption bei ausreichendem Phosphatangebot mit der Ernährung).

     Blut: Der freie Kalziumspiegel im Blut steigt. Auf den Phosphatspiegel hingegen hat Parathormon unter physiologischen Rahmenbedingungen keine Auswirkung, weil seine Phosphat-sekretionsfördernde Wirkung in der Niere durch die gleichzeitige Phosphat-resorptionssteigernde Wirkung in Darm und Knochengewebe ausbalanciert wird. Anregung der renalen 1α-Hydroxylase führt zu Bildung von Vitamin D3, das die Phosphatresorption fördert.



  Parathormon regt die Hydroxylierung über CYP 27B1 an (s. weiter unten) und verursacht so seine Vitamin-D-Wirkung.

Zusammengefasst: Parathormon wirkt
 
     im Knochen: Mobilisierung von Kalziumphosphat
 
     in der Niere: Kalziumresorption gesteigert, Phosphatresorption gehemmt
 
     in der Niere: erhöhte Synthese von aktivem Vitamin-D-Hormon

Die gesteigerte Phosphatausscheidung verhindert, dass es außerhalb des Knochens zum Ausfällen von Kalziumphosphat kommt.

Bei
Überschreiten des Löslichkeitsprodukts im Harn besteht das Risiko, dass sich Kalziumsalze kristallin ablagern und zu Konkrement oder Nierensteinen werden (Nephrolithiasis ). Wenn größere Steine in den Ureter gelangen und diesen verlegen, kann die reaktive Kontraktion der glatten Muskulatur zu Durchblutungsabnahme und Sauerstoffmangel an der betreffenden Stelle führen. Eine daraus resultierende Nierenkolik ist ein Zustand, der überaus heftige Schmerzen verursacht.


>Abbildung: Physiologische Kennkurve der Parathormonregulation
Modifiziert nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Die Sekretion von Parathormon ist bei normalen Kalziumwerten im Blut (≈10 mg/dl gesamt, ≈1,25 mM [Ca++]) unterdrückt (>Abbildung ganz oben), der Serumspiegel minimal (grüne Linien). Sinkt der Kalziumspiegel, wird die Hemmung der Parathormonproduktion zusehends aufgehoben, der Hormonspiegel im Blut steigt. Bei einer Reduktion des Kalziumspiegels auf ≈80% des Normalwertes ist die PTH-Sekretion halbmaximal angeregt (rote Linien), eine Senkung um weitere ≈10% führt zu maximaler PTH-Freisetzung

Ein erniedrigter Phosphatspiegel beugt einem Überschreiten des Löslichkeitsprodukts im Gewebe - und einem Ausfall von Kalziumphosphatkristallen - vor.
Die Gesamtwirkung des Parathormons ist eine (wenn auch kurzfristige) Steigerung der Ca++-Konzentration im Blut; im Harn nimmt die Konzentration von Kalzium ab, die von Phosphat zu. (Die Menge an ausgeschiedenem Kalzium steigt über längere Zeit im Endeffekt an.) Auch fördert Parathormon die Resorption von Magnesium in der Niere (Henle-Schleife, distaler Tubulus).

Langzeiteffekt: Parathormon regt nicht nur die Resorption von Knochensubstanz, sondern auch die Aktivierung von Kalzitriol in der Niere an (Induktion der 1α-Hydroxylase). Dies fördert die Kalzium- und Phosphataufnahme im Darm.
Das ist wichtig, weil die längerfristige Wirkung des Parathormons - im Gegensatz zum Kurzzeiteffekt - eine vermehrte Ausscheidung von Kalziumphosphat ist, wegen der erhöhten Menge an mobilisiertem Salz, das unter PTH-Wirkung aus dem Knochen gerät und schließlich mit dem Harn entfernt wird.

Kurz- und Langzeiteffekt des Parathormons sind in der folgenden Abbildung gegenübergestellt:


<Abbildung: Kurz- vs. Langzeitwirkung des Parathormons auf den Knochen
Nach: Kopic S, Geibel JP. Gastric Acid, Calcium Absorption, and Their Impact on Bone Health. Physiol Rev 2013; 93: 189-268

Die Wirkungen den PTH sind ambivalent (<Abbildung):

     Kurzzeitiges Einwirken des Parathormons (links) bewirkt Proliferation von Osteoblasten, was das Knochenwachstum anregt.

  
  Längerwährende kontinuierliche Anwesenheit des Parathormons hingegen (rechts) hat ein Hinaufregulieren von RANKL und gleichzeitig Suppression von Osteoprotegerin (das die Interaktion mit RANK hemmt) zur Folge - damit werden Osteoklasten angeregt und Knochen abgebaut (erhöhtes turnover).

   (intaktes) Parathormon (iPTH) im Serum
1,1-6,9 pM/l
Serum enthält neben iPTH auch Parathormonfragmente
Biologische Halbwertszeit wenige Minuten

Überproduktion von Parathormon (Hyperparathyreoidismus) führt zu Schwund der Knochensubstanz mit gesteigerter Bruchneigung (Osteomalazie: Erweichung adulter Knochen) und erhöhtem Kalziumspiegel, was die Bildung von Nierensteinen fördert.





>Abbildung: Schematischer Schnitt durch Schilddrüsengewebe
Nach einer Vorlage in intechopen.com

Der Entstehungsort des Peptidhormons Kalzitonin sind die "parafollikulären" C-Zellen (C für Calcitonin), die den Schilddrüsenfollikeln außen angelagert sind

  Das aus 32 Aminosäuren bestehende Kalzitonin (Thyreokalzitonin) stammt hauptsächlich aus den parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse (>Abbildung). Seine Sekretion wird gefördert durch steigenden, und gehemmt durch niedrigen Ca++-Spiegel: Die Kalzitoninausschüttung ist proportional dem Kalziumspiegel [Ca++] im Blut.

Kalzitonin senkt den Kalziumspiegel (innerhalb von ≈30 Minuten ab Reizbeginn) und ist damit der direkte Gegenspieler des Parathormons. Es wirkt am Knochen und an der Niere:



     Kalzitonin bremst die Osteolyse (
Ca++- und HPO4---Mobilisierung) im Knochen (und erhöht dessen Mineralisierung) über rezeptorvermittelte Inhibition der Osteoklasten (die reich an Kalzitoninrezeptoren sind) und Anregung der Osteoblasten. Es ist ein "Knochenschutzhormon".

     Kalzitonin verringert die Rückresorption von Kalzium und Phosphat im proximalen Nierentubulus - die Ausscheidung von Ca++ und HPO4-- mit dem Harn nimmt zu.

     Kalzitonin regt die Sclerostinbildung der Osteozyten an, was antianabol auf den Knochen wirkt. Sclerostin ist ein Glykoporotein, das die knochenbildende Wirkung der Osteoblasten hemmt.

     Kalzitonin hat außerdem (wahrscheinlich durch Endorphinfreisetzung) eine analgetische Wirkung im ZNS.

Kalzitonin wirkt bei akuten, nicht bei langsamen / längerdauernden Änderungen des Kalziumspiegels. Seine physiologische Rolle ist begrenzt.

Kalzitoninrezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein-assoziierten (Typ-3-) Rezeptoren.

   Kalzitonin im Serum
Männer <8 pg/ml, Frauen <4 pg/ml
Biologische Halbwertszeit wenige Stunden





<Abbildung: Endogene Vitamin-D-Synthese
Nach Lin JT, Lane JM, Nonpharmacologic management of osteoporosis to minimize fracture risk. Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 20-25


  Kalzitriol (1,25(OH)2-Vit. D, Vitamin D3) bewirkt vermehrte Kalziumresorption aus dem Darm und damit die Aufrechterhaltung bzw. Steigerung des Ca++-Spiegels im Blut.



Das Vitamin-D3-Hormon bindet in der Dünndarmmukosa an intrazelluläre Rezeptoren, worauf sich Ca++-Kanäle in der Membran des Bürstensaums öffnen. Das einströmende Kalzium bindet an kalzium-transportierende Proteine. Dadurch wird Ca++ gegen H+ ausgetauscht (gefördert durch Parathormon) und gelangt in das Interstitium bzw. in die Blutbahn.

Unter günstigen Umständen (Einwirkung von Sonnenlicht..) kann der Organismus ausreichend Kalzitriol selbst bilden; die Bezeichnung "Vitamin" ist daher eigentlich nur dann gerechtfertigt, wenn dies nicht gegeben ist (was in unseren Breiten allerdings recht häufig vorkommt und insbesondere im Winter die Regel darstellt).

Die Vorstufe Vitamin D (Kalziferol: Ergokalziferol in der Nahrung;
aus 7,8-Dehydro-Cholesterin unter UV-Einfluss in der Haut entstehendes Cholekalziferol) wird durch enzymatische Hydroxylierung in Leber (D25-Hydroxylase Kalzidiol, 25-OH-Form) und Niere (1α-Hydroxylase, <Abbildung) zum biologisch aktiven Kalzitriol (1,25(OH)2-Form).

Regulation: Diese letzte Reaktion (
1α-Hydroxylase-Aktivität in der Niere) wird
 
     durch Parathormon und abnehmenden Phosphatspiegel im Blut angeregt und
      durch Kalzitriol gehemmt (negative Rückkopplung).
 


Kalzitriolrezeptoren (Vit-D-Rezeptor) kommen in praktisch allen Zellen vor; sie gehören zur Gruppe der nukleären Rezeptoren (Vit.D ist lipophil und gelangt daher problemlos durch Zellmembranen).


>Abbildung: Vitamin D und Kalziumhomöostase
Nach einer Vorlage in  New Human Physiology

UV-Licht aktiviert Dehydrocholesterin zu Cholekalziferol (Vit. D); Leber und Niere arbeiten bei der Synthese von Vit-D3-Hormon zusammen; der Darm resorbiert und der Knochen speichert Kalzium

PTH = Parathormon



Zu den Wirkungen des Kalzitriols zählen

     Aufnahme von Kalzium und Phosphat im Darm (Mechanismus s. oben)

     Osteoblasten: Reifung und Anregung der Bildung von Osteokalzin sowie Bildung von Hydroxylapatitkristallen (Mineralisierung) im Knochen, wo Kalzitriol gleichzeitig die Reifung und Resorptionstätigkeit der Osteoklasten stimuliert und dadurch den Umbau des Knochens beschleunigt

     Im proximalen Tubulus der Niere wird die Ca++- und HPO4---Ausscheidung gehemmt (allerdings nur, wenn gleichzeitig Parathormon wirkt) - das erhöht den Ca++- und HPO4---spiegel im Blut

     Zu Wirkungen des Vitamin D, die nichts mit dem Kalziumstoffwechsel zu tun haben, gehören Reifung und Differenzierung zahlreicher Zellen, sowie die Zytokinbildung - Vit.D ist also auch für die Immunabwehr bedeutsam.


<Abbildung: Ultraviolett A, B und C

Die Grenzen werden in der Literatur unterschiedlich angegeben. Der mittlere Balken zeigt die Wellenlängenbereiche, die sich am biologischen Effekt orientieren

Kalzitriol induziert kalzium-transportierende Proteine im Darm und fördert so die Ca++-Aufnahme. Die Umwandlung der Vorstufe Vitamin D erfolgt durch enzymatische Hydroxylierung in Leber (Kalzidiol, 25-(OH)D3) und Niere (Kalzitriol, 24,25-(OH)2D3 (>Abbildung).

Cytochrome P-450-Enzyme (CYP): Die Niere metabolisiert 25-(OH)D3 mittels CYP 27B1 zu Kalzitriol 1,25-(OH)2D3, mittels CYP 24A1 zu 24,25-(OH)2D3. Mutationen von CYP 27B1 führen zu vitaminabhängiger Rachitis , solche von CYP 24A1 zu D-Hypervitaminose.


>Abbildung: Vitamin-D-Synthese
Nach Mehlig LM, Garve C, Tauer JT, Suttorp M, Bauer A. Inhibitory effects of imatinib on vitamin D3 synthesis in human keratinocytes. Mol Med Report 2015; 11: 3143-7


Mangel an Kalzitriol - bei vitaminarmer Kost kombiniert mit zu wenig UV-Licht - führt zu geringer Kalziumaufnahme aus dem Darm mit der Folge gestörter Mineralisierung im Knochen und bleibenden Deformitäten des Skeletts (Rachitis).

Prophylaxe: Sonnenlicht und Vitamin D. Vorsicht: Fettlösliche Vitamine werden im Körper gespeichert, D-Hypervitaminose kann gefährliche Verkalkungen zur Folge haben, daher ist die Dosierung sorgsam zu kontrollieren.

Der Vitamin-D-Status wird meist über Messung des Kalzidiolspiegels (Vit.D2 entsteht durch Wirkung der
1α-Hydroxylase-Aktivität in der Niere) abgeschätzt:

  Vitamin D im Serum
Kalzidiol (25-OH-Vit D) optimal 30-40 ng/ml
Mangel: <20 ng/ml
Referenzbereiche saisonabhängig: 15-95 ng/ml für den Sommer, 12-62 ng/l für die Winterzeit (sowohl zu niedrige als auch zu hohe Werte nachteilig)
  In unseren Breiten finden sich meist Serumwerte zwischen 8 (!) und 80 ng/ml


Kalzitriol (1,25-(OH)2-Vit D) 20-80 ng/l
Kinder: 40-100 ng/l, Schwangere: 40-130 ng/l
Umrechnung: pM/l = 2,5 x ng/l


Biologische Halbwertszeit: 3-8 Stunden

 
  Östrogene regen den Hydroxylierungsschritt in der Leber an; Östrogenmangel (postklimakterisch) könnte auch auf diese Weise zur Entwicklung einer Osteoporose beitragen. Östrogene wirken anabol auf den Knochen.




Hypoparathyreoidismus: Es kommt zu Hypokalzämie / Hyperphosphatämie, dadurch ist die neuromuskuläre Erregbarkeit gesteigert (tetanische Krämpfe). Die Ursache kann ein Defekt bei der Bildung (Nebenschilddrüsen) oder der Wirkung (Zielzellen) des Parathormons sein:

  Hormonmangel: Bei fehlerhafter Anlage (Chromosom-22-Mikrodeletionssyndrom), Zerstörung oder Entfernung der Epithelkörperchen (Operation, Bestrahlung) fällt die Parathormonbildung aus.

  Hormonumenpfindlichkeit: Bei ungestörter Hormonproduktion, aber mangelnder Empfindlichkeit der Zielzellen gegenüber Parathormon (Rezeptordefekt, gestörte second-messenger-Mechanismen) besteht ein Pseudohypoparathyreoidismus.
 

<Abbildung: Pathophysiologie des sekundären Hyperparathyreoidismus
Nach: Slatopolsky E, Brown A, Dusso A. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int Suppl 1999; 56: S14-9


Hyperparathyreoidismus: Epithelkörperchenadenome können vermehrt Parathormon bilden, was zu Erhöhung des Kalzium- und Erniedrigung des Phosphatspiegels führt (primärer Hyperparathyreoidismus). Die Folgen sind Verlust der Knochenfestigkeit durch Mobilisierung von Kalzium, Hyperkalzämie, Nierensteinbildung (Nephrolithiasis) und Nierenbgewebsverkalkung (Nephrokalzinose).

Fortdauernde Hypokalzämie (bedingt z.B. durch kalziumarme Ernährung, Niereninsuffizienz mit Kalziumverlust, Leberzirrhose mit mangelnder Vitamin-D-Aktivierung und daraus resultierendem niedrigen 1,25-(OH)2-D3-Spiegel) kann reaktiv zu Epithelkörperchenhyperplasie mit erhöhter Parathormonausscheidung führen (sekundärer Hyperparathyreoidismus mit Erniedrigung der
1,25-(OH)2-D3-Rezeptordichte - <Abbildung).

Bei Chronizität der Parathormonüberproduktion kann der physiologische Regelkreis erlahmen, die negative Rückkopplung sistieren und die Parathormonproduktion auch trotz Senkung des Kalziumspiegels erhöht bleiben (tertiärer Hyperparathyreoidismus).

Kalzitriolmangel ist oft bei Niereninsuffizienz zu beobachten (
1α-Hydroxylase-Mangel), ferner bei geringer UV-Exposition (Haut), Lebererkrankungen (25-Hydroxylasemangel) und mangelnder Vitaminzufuhr (Vit.D) mit der Ernährung. Kinder leiden unter Rachitis, Erwachsene unter Osteomalazie.

Kalzitriolüberschuss tritt bei übertriebener Vitamin-D-Substitution auf und führt zu Organ- bzw. Gewebsverkalkungen.

Absinken der Kalziumkonzentration (Hypokalzämie) erhöht die Erregbarkeit von Zellmembranen, weil der Natriumeinstrom erleichtert wird, und bewirkt tetanische Krämpfe, die lebensbedrohlich sein können. Gegenmaßnahme: Erhöhung des Kalziumspiegels (Kalziumkarbonat i.v.).

Diuretika können den Kalziumhaushalt beeinflussen:

  Schleifendiuretika hemmen den Na/K/Cl-Transport, reduzieren die Aufladung in der Henle-Schleife und verringern die parazelluläre Ca++-Resorption

  Amilorid hemmt die apikale Natriumpermease (ENaC) der distalen Tubuli und fördert - so wie Thiazide - die Ca++-Resorption

  Thiazide hemmen die NaCl-Resorption, senken die zelluläre Na+-Konzentration, erhöhen das basolaterale Membranpotential und steigern damit die Ca++-Resorption


Eine Reise durch die Physiologie


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