Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
Regulation der Calciumhomöostase
© H. Hinghofer-Szalkay
Glandula: kleine Eichel (glans)
Nephrolithiasis: νεφρός = Niere, λίθος = Stein
Parathyreoidea: παρά = bei, neben,
θυρεός = türähnliches (θυρα = Türe) Schild (Schilddrüse)
Rachitis: ραχίς = Wirbelsäule, ραχίτης = die WS betreffend
Tetanie: τέτανος = Spannung
Extrazelluläres Calcium ist für mehrere enzymatische Systeme - wie die Blutgerinnung
- unverzichtbar und stabilisiert das zelluläre Membranpotential. Sinkt
die Konzentration ionalen Calciums in der interstitiellen Flüssigkeit,
dann nimmt die Erregbarkeit von Nerven- und Muskelzellen zu - die
Konzentration an
freiem Ca++ muss über 0,7 mM/l betragen, sonst besteht die Gefahr tetanischer Krämpfe.
Die wichtigsten hormonellen Faktoren, welche den Calcium- und Phosphatspiegel steuern, sind
-- Parathormon
- es wird bei sinkendem Calciumspiegel aus den Epithelkörperchen
(Nebenschilddrüsen) freigesetzt, stimuliert Osteoklasten und hebt [Ca++] im Blut
-- Calcitonin - parafollikuläre Zellen der Schilddrüse setzen es
bei steigendem Calciumspiegel frei; Calcitonin fördert die Mineralisierung des Knochens
-- Calcitriol ("Vitamin-D-Hormon") vermehrt die Calciumresorption im Darm.
An Osteoblasten regt es die Bildung von Osteocalcin, sowie die
Mineralisierung im Knochen an. Im proximalen Nierentubulus hemmt es zusammen mit Parathormon die Ausscheidung von Calcium
und Phosphat, der Ca++-und Phosphatspiegel steigt im Blut an
-- Der aus dem Knochen stammende Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23) führt zu vermehrter Phosphatausscheidung mit dem Harn.
Calcitriol wird
von Leber und Nieren aus einer (mit der Nahrung aufgenommenen oder in der Haut unter UV-Wirkung entstandenen) Vorstufe
in die aktive Form gebracht. Der Aktivierungsschritt in der Niere
unterliegt mehrfacher Rückkopplung: Er wird durch Parathormon und
abnehmenden Phosphatspiegel im Blut angeregt, durch Calcitriol gehemmt.
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Ca++, HPO4-- 
Parathormon Calcitonin Calcitriol Integrierte Antwort von Parathormon und Calcitriol auf Hypocalcämie
FGF23 Steroidhormone
Störungen der hormonellen Regulation 
Core messages
Calcium
und Phosphat finden sich vor allem als Strukturträger in Knochen und
Zähnen (Apatit), spielen aber auch eine entscheidende Rolle in der
Regulation des Stoffwechsels, bei der zellulären Signalvermittlung (Ca++),
als Bestandteil der Erbsubstanz (Nukleotide) oder als Energieträger
(ATP). Als Quelle kurzfristig vom Körper benötigten Calciums und
Phosphats dient die Nahrung, allenfalls (z.B. postresorptiv, bei Schwangeren und Stillenden)
auch der Knochen selbst, der einen großen Calcium (1000-1200 g) - und
Phosphatspeicher (Phosphor: ~600 g - jeweils für eine 70 kg schwere
Person) darstellt und dessen Mineralbilanz von Hormonen feinreguliert wird.
In Hydroxylapatit beträgt das atomare Verhältnis Ca zu P 5:3 (Ca5[PO4]3[OH]) - 1,6 mal so viel Ca (Molekulargewicht 40) wie P (MG 31). Der Anteil von Calcium zu Phosphor in Knochen und Zähnen beträgt rund 2 zu 1 - genauer: Molar etwa 62 zu 38%, gewichtsmäßig 68 zu 32%.
Dass die Regulierung con Calcium und Phosphat eng zusammenhängt, hat
zwei Gründe: Erstens ist der Hauptanteil im Körper im Knochen
(hauptsächlich in der Form von Hydroxyapatit) gebunden und das
Mengenverhältnis dadurch vorgegeben, zweitens wird die Dynamik von Ca
und P durch dasselbe Hormonsystem gesteuert (Parathormon, Calcitriol,
Calcitonin).
Calcium, Phosphat, Knochenstoffwechsel
Calcium
und Phosphat sind Hauptbestandteile der Knochensubstanz
und hier in großer Menge (ca. 1 kg Ca++ bei einer erwachsenen Person) gespeichert. Gleichzeitig spielen sie im
Körper eine vielfache Rolle, z.B. Calciumionen als
Informationsvermittler in der Zelle und Phosphat als Bestandteil
energie- (z.B. ATP) und informationstragender Moleküle (Nukleotide). "Anorganisches" Phosphat (Pi: inorganic phosphate, vor allem als PO4- oder PO42-, abhängig vom herrschenden pH-Wert) ist ein Grundbaustein des Lebens.
Jeden Tag werden etwa 0,5 g Ca++ aus
dem Knochen mobilisiert (und wieder eingebaut), das sind ~0,05% des
Körperbestandes. Das Gleichgewicht zwischen Ab- und Einbau hängt von
zahlreichen Faktoren ab, wie physische Belastung (fördert
Mineralisierung), Ernährung, Alter, Geschlecht, hormonelle Regulation.
Abbildung: Bildung und Freisetzung von Parathormon in den Nebenschilddrüsen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Die
Nebenschilddrüsen (Epithelkörperchen, Gesamtmasse ~0,5 Gramm) liegen auf der Rückseite der
Schilddrüse. Sie enthalten Hauptzellen - diese produzieren Parathormon -
und oxyphile Zellen, deren Funktion noch erforscht wird.
Calciumionen
binden an einen calciumsensitiven Rezeptor in der Zellmembran der Hauptzelle, dessen Aktivierung über G-Proteine,
Phospholipase C (PLC), IP3 (Calciumfreisetzung) und DAG (Proteinkinase C) die Freisetzung von Parathormon hemmt. Auch die Parathormonsynthese wird heruntergefahren.
Sinkender Ca++-Spiegel im Blut reduziert den intrazellulären [Ca++] und gibt damit die Sekretion von Parathormon frei, das die Resorption an Knochen und Niere steigert und den Ca++-spiegel im Blut wieder anhebt (negative Rückkopplung)
Der Körper
reguliert die Calcium- und Phosphatkonzentration in den
Körperflüssigkeiten
in engen Bereichen, obgleich Zufuhr, Verteilung und
Ausscheidung großen Schwankungen unterworfen sein können. Dabei
interagieren vor allem Calciumspiegel und die Synthese von Parathormon,
D-Hormon (Vitamin D) und Calcitonin; UV-Bestrahlung spielt für die
D-Hormon-Bildung eine Rolle.
Die hauptsächlich beteiligten Organe
sind
Knochen (Speicher),
Darm und Niere (Resorption und Ausscheidung),
Niere und Leber (Hormonaktivierung und -abbau) sowie
die Epithelkörperchen
der Schilddrüse (Hormonsynthese) ( Abbildung).
Über die Bedeutung von Calciumionen in der Zelle s. u.a. dort
Der Stoffwechsel von Calcium und Phosphat wird hauptsächlich reguliert durch drei Faktoren:
Parathormon aus "Hauptzellen" der Epithelkörperchen (glandulae parathyreoideae
) - es steigert den Ca
++-Spiegel im Blutplasma, wenn dieser abgesunken ist
(Thyreo-)
Calcitonin aus den parafollikulären Zellen der Schilddrüse - es fördert den
Calciumeinbau in den Knochen
Calcitriol (Vitamin D3-Hormon: 1,25-Dihydroxy-
Calciferol) - es steigert die Resorption von Ca
++ im Darm
Der
normale Calcium- und Phosphatspiegel wird vor allem durch Parathormon
und Calcitriol aufrechterhalten, sodass man diese beiden als calciotrope Hormone bezeichnet hat.
Abbildung: Wie die Niere mit Ca++ umgeht
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Grüne
Felder: Verbliebener Anteil, gelbe Felder: Resorption. Prozentwerte
beziehen sich auf glomerulär filtriertes Ca++ (d.h. ~0,18 mM/min)
Das Wirkungsprofil der Ca++-wirksamen Hormone hängt vom Zeitverlauf ab: Langfristig
aktiviert eine Unterversorgung mit Calcium alle drei Hormonsysteme,
Überversorgung schaltet sie ab.
Kurzfristig steigert Parathormon den Calciumspiegel, Calcitonin hingegen senkt akut erhöhte Calciumwerte im
Blutplasma.
[Ca++]
wird viel präziser eingestellt als der Phosphatspiegel.
Die Calciumkonzentration im Blutserum beträgt etwa
2,5 mMol/l (10 mg/dl).
Davon sind knapp 60% freie Ionen (das ist der
biologisch wirksame Anteil), die andere Hälfte gebunden (vor allem an
Eiweiß).
Abnahme des freien (ionisierten) Anteils erhöht die Erregbarkeit von Muskelfasern und kann zu hypocalcämischer Tetanie führen ( Mechanismus s. dort).
Referenzbereiche s. dort
Verwechslung von Infusionsflüssigkeiten: Calcium-komplexierende
Infusionslösungen (Citrat!) können wegen Gefahr von Krampfauslösung
lebensgefährlich sein.
Da ~40% des Plasma-Ca++ gebunden sind (hauptsächlich an Plasmaprotein), unterliegen ~60% davon der kapillären Filtration.
Für die Niere
bedeutet das: Bei 1,5 mM/l freiem Calcium und einer GFR von 0,12 l/min
ergibt das z.B. 0,18 mM oder über 7 mg pro Minute. Davon werden 99,5%
in der Niere rückresorbiert ( Abbildung), sodass die tägliche
Ausscheidung mit dem Harn nur etwa 50 mg beträgt (Vergleich: mit der
Ernährung tägliche Zufuhr etwa 1 Gramm).
Parathormon mobilisiert Calcium aus dem Knochen und aktiviert Calcitriol
Die Ca++-Homöostase wird hauptsächlich über die Wirkungen von Parathormon (Parathyrin, PTH, parathyroid hormone) und 1,25(OH2)-Vitamin D reguliert; beide erhöhen den Ca++-Spiegel,
indem sie auf ihre jeweiligen Zielorgane wirken. [Ca++] im Blutplasma reguliert seinerseits die Bildung und Sekretion des Parathormons.
Bildung, Freisetzung und Abbau Wirkung an Rezeptoren Wirkungen im Organismus
Hauptzellen in den Epithelkörperchen ( Abbildung oben) synthetisieren Parathormon (84
Aminosäure als Präprohormon, aus dem im
endoplasmatischen Retikulum Pro-PTH und im Golgi-Apparat schließlich
Parathormon wird. Dieses wird in sekretorischen Vesikeln gespeichert
und bei Erniedrigung des extrazellulären [Ca++] freigesetzt.
Rückkopplung: PTH wirkt Ca++-resorptionssteigernd (Knochen, Niere) und erhöht damit den extrazellulären Ca++-Spiegel.
Abbildung: Calciumsensor und Regulation des Calciumspiegels
Nach Goltzman D, Hendy GN. The calcium-sensing receptor
in bone—mechanistic and therapeutic insights. Nature Rev Endocrinol
2015; 11: 298-307
Sinkender extrazellulärer Calciumspiegel ([Ca2+]e) aktiviert (1) den Calciumsensor (CaSR, calcium-sensing receptor) in den Zellen der Epithelkörperchen (glandulae parathyreoideae) und regt (2) die Sekretion von Parathormon (PTH) an.
Parathormon sorgt für Konversion zu biologisch aktivem D-Hormon, welches die Calcium- und Phosphatresorption aus dem Darm (3) und damit den Calciumspiegel erhöht.
Parathormon steigert auch die Calciumresorption in der Niere (4), was den Calciumspiegel weiter hebt (5), steigert gleichzeitig die Sekretion von Phosphat, und fördert den Umsatz im Knochen (6), resultierend in Knochenabbau, Calciumfreisetzung und weiterer Steigerung des Calciumspiegels (7).
Der hohe Calciumspiegel hemmt weitere Sekretion von Parathormon (8). Überhöhte Calciumwerte veranlassen die Niere zu vermehrter Ausscheidung ([Ca2+]u)
Parathormon steigert den extrazellulären Calciumspiegel - es fördert die Freisetzung von Ca++ und HPO4-- aus dem Knochen, die Rückresorption von Ca++ aus den Nierentubuli (beides erhöht den Ca++-Spiegel im Blut) sowie die renale Ausscheidung von HPO4-- (was den Phosphatspiegel stabilisiert bzw. senkt) - und fördert die Synthese von Calcitriol, damit wirkt es der Entmineralisierung des Knochens entgegen.
Nach der Transkription von Präproparathormon (115 Aminosäuren) entsteht im endoplasmatischen Retikulum Proparathormon
(90 Aminosäuren). Im Golgi-Apparat werden 6 weitere Aminosäuren
abgespalten, es entsteht Parathormon (84 Aminosäuren). Dieses wird
anschließend in sekretorischen Granula gespeichert, bis es auf Reizung
der Zelle hin freigesetzt wird.
Die Expression des Parathormon-Gens wird durch Calcitriol (Vit. D3) unterdrückt:
Vor dem Parathormon-Gen befinden sich regulatorische Elemente, inklusive Response-Elemente
für Vitamin D. Letztere binden an einen Vitamin-D-Rezeptor (VDR), und
dieser wiederum bildet einen Komplex (ein Dimer) mit einem Retinoid
X-Rezeptor. Dieser Komplex ist ein Transkriptionsfaktor; seine
Anlagerung an das VDR-Response Element senkt die Transkription von
Parathormon.
Die Freisetzung von Parathormon wird angeregt durch sinkenden extrazellulären Ca++-Spiegel (über Calciumrezeptoren CaSR), steigenden Phosphatspiegel sowie - wesentlich weniger wirksam - über Katecholamine (ß-adrenerg und dopaminerg).
Hypocalcämie (Werte unter 1,25 mM Ca++) führt innerhalb von Minuten zur Freisetzung von
Parathormon aus den Epithelkörperchen der Nebenschilddrüsen (ggl.
parathyreoideae, Abbildung). Längerdauernder Calciummangel führt zu Hyperplasie der Epithelkörperchen.
Sinkt der Ca++-Spiegel, wird Parathormon sezerniert
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Umgekehrt stoppt ein Anstieg
extrazellulärer Ca++-Konzentration (Hypercalcämie) die Parathormonausschüttung.
Abbildung: Physiologische Kennkurve der Parathormonregulation
Modifiziert nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Die Sekretion von Parathormon ist bei normalen Calciumwerten im Blut (~10 mg/dl gesamt, ~1,25 mM [Ca++])
unterdrückt ( Abbildung ganz oben), der Serumspiegel minimal (grüne
Linien). Sinkt der Calciumspiegel, wird die Hemmung der
Parathormonproduktion zusehends aufgehoben, der Hormonspiegel im Blut
steigt.
Bei einer Reduktion des Calciumspiegels auf ~80% des
Normalwertes ist die PTH-Sekretion halbmaximal angeregt (rote Linien),
eine Senkung um weitere ~10% führt zu maximaler PTH-Freisetzung
Die Sekretion des Parathormons verhält sich umgekehrt proportional zum Plasmaspiegel an freiem Calcium: Der Hormonspiegel ist bei normalem [Ca++] minimal, steigt bei Absenkung des [Ca++] um
~20% (auf 1 mM) halbmaximal an und läuft ab einer Hypocalcämie unter
~70% des Normalwertes auf maximaler Leistung ( Abbildung).
Die Steuerung der Hormonfreigabe erfolgt über G-Protein-assoziierte Calciumrezeptoren (CaSR, calcium sensing receptors):
Abbildung: Regulation der Expression von CaSR und PTH, und der Sekretion von PTH
Nach einer Vorlage in Porterfield SP, White BA: Endocrine Physiology, 3rd ed. Philadelphia, Mosby, 2007
Primäre Steuergröße der Parathormonfreisetzung (PTH) ist extrazelluläres Ca
++: Hohes [Ca
++]
aktiviert den
Calciumsensor (CaSR) und hemmt über die Signalkaskade die
Expression des PTH-Gens. Das tut auch
Calcitriol (VitD), das
gleichzeitig die Expression von CaSR fördert
Gq-Proteine aktivieren über den PLC-IP3-Ca++-Weg Proteinkinase C, dies führt zu Freisetzung von Ca++ aus
intrazellulären Speichern. Der steigende Calciumspiegel in der Zelle
hemmt die Sekretion bereits gebildeten Parathormons aus
Speichergranula der Epithelkörperchenzellen und inhibiert die Expression des PTH-Gens im Zellkern. Es wird also weniger Parathormon gebildet und das bereits gespeicherte wird nicht exozytiert.
Hier führt ausnahmsweise eine Steigerung des intrazellulären [Ca++] nicht zur Anregung, sondern zu einer Hemmung der Vesikelfusion und Sekretion (ähnlich wie in der Niere, wo intrazellulärer Ca++-Anstieg die Freisetzung von Renin hemmt).
Die Aktivierung von Gi hemmt Adenylylcyclase,
[cAMP] nimmt ab, die Aktivität der Proteinkinase A sinkt, die
Transkription des Parathormon-Gens sowie die Exozytose von Vesikeln ebenfalls.
Sinkender Ca++-Spiegel im Blut stimuliert, steigender hemmt die Freisetzung von Parathormon.
Vitamin-D-Hormon
wirkt doppelt hemmend auf die Aktivität der Hauptzelle: Es unterdrückt
die Expression von Parathormon und fördert diejenige des CaSR (der
wiederum inhibierend auf die PTH-Transkription wirkt).
Der Calciumrezeptor (CaSR) sitzt in der Außenmembran der Epithelkörperchenzellen und bindet [Ca++] entsprechend einer Sättigungscharakteristik. Die Wirkung erfolgt über ein Gαq-Protein, Phospholipase C und IP3 / DAG. Dabei werden intrazelluläre Calciumspeicher und Proteinkinase C aktiviert, was die Parathormonsekretion hemmt und den intrazellulären Abbau des Hormons fördert.
Aktivierung des CaSR (Hypercalcämie) hemmt auch die Zellteilung. Umgekehrt führt
längerdauernde Hypocalcämie zu Enthemmung der Mitose und Hyperplasie
der Epithelkörperchen.
Auch Tubuluszellen in der Niere (sie regulieren die Rückresorption / renale Ausscheidung von Calcium und Magnesium) und Zellen im Knochen verfügen über
CaSR.
In den Kreislauf freigesetztes Parathormon wird rasch abgebaut - hauptsächlich (90%) von Leber und Nieren (Halbwertszeit 4-5 Minuten). Durch die Abtrennung eines N-terminalen Fragments verliert das Hormon seine biologische Wirksamkeit.
Wirkung an Parathormonrezeptoren
Parathormon wirkt über mindestens zwei Arten von Rezeptoren (PTH1R und PTH2R) auf sein Zielgewebe.
Ein weiterer Typus (CPTH) wird von Osteozyten exprimiert.
Am häufigsten findet sich der "klassische" PTH1R
an Zellen in den Nieren (Tubulusepithel) und Knochen (Osteoblasten).
Aktivierung von PTH1R auf Osteoblasten führt zu deren Expression von RANKL, dieses koppelt auf RANK auf Osteoklasten-Vorläuferzellen und verwandelt sie zu aktiven Osteoklasten (Knochenabbau).
Der PTH2R findet sich vor allem in Zentralnervensystem, im Pankreas sowie in Plazenta und Hoden.
Parathormon aktiviert seinen Rezeptor stufenweise:
Transienter cAMP-Effekt:
Einer
raschen Bindungsphase folgt eine Konformationsänderung des Rezeptors
mit stabiler Bindung; dann wird über den G-Protein-Mechanismus
Adenylylcyclase aktiviert, es erfolgt ein vorübergehender cAMP-Anstieg (oben).
Anhaltender cAMP-Effekt: Anschließend wandert der Hormon-Rezeptor-Komplex in das Zellinnere und behält cAMP-steigernde Wirkung (unten). Diese langanhaltende Phase scheint für die volle Hormonwirkung verantwortlich zu sein
Parathormonrezeptoren sind metabotrop (G-Protein, Anregung der Adenylylcyclase,
Anstieg des cAMP), sie befinden sich vor allem in Knochen und Nieren.
Für die biologische Wirksamkeit (Bindung an den Rezeptor) sind die 27
N-terminalen Aminosäuren entscheidend (fehlen die ersten 2 Aminosäuren,
bindet das Molekül zwar an den Rezeptor, ohne aber in der Zelle die
cAMP- oder IP3-Ca++-abhängigen Signalwege zu aktivieren).
Der Vorgang der Aktivierung erfolgt in mehreren Phasen:
Zunächst entsteht ein lockerer
Hormon-Rezeptor-Komplex, der sich durch
Konformationsänderung des Rezeptors festigt und dann die Adenylylcyclase einschaltet.
Nach Internalisierung des Komplexes folgt
eine länger anhaltende Phase, die cAMP-Konzentration in der Zelle
bleibt erhöht ( Abbildung).
Aktivierte PTH-Rezeptoren stimulieren außerdem Phospholipase C und damit IP3 / DAG, was Ca++ aus internen Speichern freisetzt und calciumabhängige Kinasen einschaltet.
Parathormonrezeptoren liegen in zwei Konformationen vor, genannt RG und R0.
Liganden mit höherer Affinität zur RG-Konformation
des Rezeptors bewirken eher rasche, anabole Effekte am Knochen.
(Wiederholte Parathormongaben niedriger Dosierung fördern den
Knochenaufbau.)
Liganden mit höherer Affinität zu R0
wirken über längere Dauer auf den Knochen resorptionsfördernd.
(Konstant erhöhte Parathormonspiegel fördern die Resorption von
Knochensubstanz.)
Systemische Wirkungen des Parathormons
Im Knochen ist der Parathormon-Effekt abhängig von der Wirkungsdauer. Parathormon wirkt im Knochen hauptsächlich durch Mobilisierung von Calciumphosphat.
Längerer Anstieg des Parathormonspiegels fördert den Abbau von Knochensubstanz - die Resorption indirekt,
denn Osteoklasten haben keine PTH-Rezeptoren, Osteoblasten und
Osteoklasten-Vorläufer schon. Letztere produzieren auf das PTH-Signal
hin Zytokine, die Osteoklasten anregen.
Parathormon regt Osteoblasten zur Bildung von Interleukin 6 an, dieses stimuliert Osteoklasten. Parathormon
hemmt weiters die Kollagensynthese durch Osteoblasten und steigert die
Bildung von Proteasen, welche die Knochenmatrix abbauen. (Lymphozyten
bilden mehrere Substanzen, welche die Knochenresorption anregen, wie
TNF-α und RANKL.)
Diese Vorgänge mobilisieren Calcium und steigern den Calciumspiegel im Blut.
Kurzzeitiger Anstieg des Parathormonspiegels regt vor allem die Neubildung von Knochensubstanz an. Dies erfolgt direkt durch Öffnung von Calciumkanälen in Osteozyten, was Ca++ aus der extrazellulären Knochenflüssigkeit in die Zellen lässt - von dort gelangt es über gap junctions in Osteoblasten an der Oberfläche der Knochenstruktur (osteozytische Osteolyse).
Die Osteoblasten deponieren dieses Calcium anschließend in die
Knochenmatrix. Auch senkt Parathormon die Bildung von Sclerostin in
Osteozyten, was die Osteoblasten schützt.
Indirekt
wirkt Parathormon synthesesteigernd, indem es zur Freisetzung von
Wachstumsfaktoren aus abgebauter Knochensubstanz beiträgt. Auch regt es
Osteoblasten zur Freisetzung von Osteoprotegerin an, was mit dem RANKL-Mechanismus interferiert und den Knochen vor Abbau schützt.
Das Wirkungsspektrum des Parathormons in der Niere umfasst die Rückresorption von Ca++
aus dem glomerulären Filtrat, die Ausscheidung von Phosphat sowie die
Aktivierung von Calcitriol (Hydroxylierung von 25-Hydroxyvitamin D an
C1):
Parathormon steigert die renale Calciumresorption im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife (TAL) sowie in der pars convoluta des distalen Tubulus ([Ca++] steigt im Blut, sinkt in Harn) - vermutlich zur Gänze indirekt, indem es die Synthese von 1,25-(OH2)-Vit.D fördert.
Parathormon hemmt die Phosphatresorption im proximalen Tubulus, insbesondere bei ausreichendem Phosphatangebot mit der Ernährung ([Phosphat] steigt im Harn - Phosphaturie -, sinkt im Blut). Die vermehrte Ausscheidung von
Phosphat erfolgt durch Verlagerung von Na/Phosphat-Cotransportern aus
der apikalen Membran von Tubulusepithelzellen in den Pool
intrazellulärer Vesikel.
Auf
den Phosphatspiegel hat Parathormon unter physiologischen
Rahmenbedingungen keine Auswirkung, weil seine Phosphat-sekretionsfördernde
Wirkung in der Niere durch die gleichzeitige Phosphat-resorptionssteigernde
Wirkung in Darm und Knochengewebe ausbalanciert wird.
Bei Parathormonmangel (Hypoparathyreoidismus) steigt der Plasma-Phosphatspiegel
|
Parathormon steigert die Synthese von aktivem Vitamin-D-Hormon (Calcitriol) in der Niere. Es regt in renalen Mitochondrien über Aktivierung renalen 1α-Hydroxylase CYP 27B1 an ( s. weiter unten). Calcitriolbildend wirken weiters ein Absinken des Ca++- und Phosphatspiegels im Serum sowie Östrogene und Prolaktin.
Parathormon regt die renale Calcitriolbildung an
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(intaktes)
Parathormon (iPTH) im Serum
1,1-6,9 pM
Serum enthält neben iPTH auch Parathormonfragmente
Biologische Halbwertszeit (Kreislauf) 4-5 Minuten
Überproduktion
von Parathormon (Hyperparathyreoidismus) führt zu Schwund der
Knochensubstanz mit gesteigerter Bruchneigung (Osteomalazie: Erweichung adulter Knochen) und
erhöhtem Calciumspiegel, was die Bildung von Nierensteinen fördert.
Calciumverlust bei
chronischer Niereninsuffizienz führt zu starkem Anstieg des
Parathormons, das aber renal nicht mehr wirkt, sondern nur am Knochen;
in solchen Fällen wird Calcium substituiert, um den Knochenabbau zu
bremsen.
Abbildung: Regulierung des
Calciums durch Parathormon und
Calcitriol (=Vitamin D
3)
Nach einer Vorlage in Hilal-Dandan / Brunton, Goodman
& Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw
Hill Education 2014
Parathormon hat stimulierende Wirkung auf Nieren (vermehrte Aktivität der 1α-Hydroxylase, Bildung von Vitamin D3) und Knochen (Resorption von Ca++). Ca++ und Phosphat werden durch die Wirkung von Vitamin D3 vermehrt aus dem Darm resorbiert. Die Phosphatresorption wird durch vermehrte renale Sekretion ausbalanciert
Osteoblasten reagieren auf Parathormon mit der Bildung von Zytokinen (vor allem IL 1),
und diese regen Osteoklasten (die Makrophagen-Abkömmlinge sind und wie
Immunzellen reagieren) zur Aktivierung lysosomaler Hydrolasen und
Sekretion von Kollagenasen an. Grundsubstanz wird dadurch abgebaut, Calcium und Phosphat mobilisiert und ins Blut abgegeben.
Parathormon hemmt weiters die Sclerostinbildung der Osteozyten.
Sclerostin wirkt (über Hemmung des Wnt-Signalweges) antianabol auf den
Knochen, indem es Osteoblasten hemmt; seine Inhibition durch
Parathormon wirkt anabol. Kurzfristig wirkt das Hormon anabol, bei längerfristig erhöhtem Serumspiegel regt es die Resorption an (was Ca++ für die extrazelluläre Flüssigkeit zur Verfügung stellt) und wirkt insoferne katabol.
PTH mobilisiert Calciumphosphat aus dem Knochen. In der Niere fördert es Calciumresorption und Phosphatausscheidung
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Rückkopplungskreis: Erhöhtes [Ca++] hemmt die Freisetzung von Parathormon; der fallende Parathormonspiegel senkt die Vit-D-Synthese in der Niere; die Ca++-Resorption nimmt ab; der Ca++-Spiegel fällt; das wiederum stimuliert die Parathormonproduktion; Parathormon steigert den Ca++-Spiegel; etc.
Abbildung: Rückkopplungsschleifen der Calcium- und Phosphat-Homöostase
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Die Hauptzellen in den Nebenschilddrüsen
reagieren auf den extrazellulären Calciumspiegel sowie auf Signale aus
dem Knochen (FGF23) mit Änderung der Parathormonsekretion.
In den Nieren
bewirkt Parathormon gesteigerte Calciumresorption, geringere
Phosphatresorption, und Hydroxylierung von 25-OH-VitD zum aktiven
1,25-Dihydroxy-VitD.
Im Knochen fördert Parathormon insgesamt die Resorption von Calciumphosphat und steigert so den Calciumspiegel.
Im Darm fördert 1,25-Dihydroxy-VitD die Calciumresorption
Die gesteigerte Phosphatausscheidung verhindert, dass es außerhalb des Knochens zum Ausfällen von Calciumphosphat kommt.
Ein erniedrigter Phosphatspiegel beugt einem Überschreiten des Löslichkeitsprodukts im Gewebe - und einem Ausfall von Calciumphosphatkristallen - vor.
Bei Überschreiten des Löslichkeitsprodukts im Harn besteht das Risiko, dass
sich Calciumsalze kristallin ablagern und zu Konkrement oder Nierensteinen werden
(Nephrolithiasis ). Dies kann die Folge einer Überproduktion von Parathormon (primärer Hyperparathyreoidismus) sein. Wenn größere Steine in den Ureter gelangen und
diesen verlegen, kann die reaktive Kontraktion der glatten Muskulatur
zu Durchblutungsabnahme und Sauerstoffmangel an der betreffenden Stelle
führen. Eine daraus resultierende Nierenkolik verursacht überaus heftige Schmerzen.
Primärer Hyperparathyreoidismus kann zu Nephrolithiasis (Bildung von Nierensteinen) führen
|
Die Gesamtwirkung des Parathormons ist eine (wenn auch kurzfristige) Steigerung der Ca++-Konzentration im Blut; im Harn
nimmt die Konzentration von Calcium ab, die
von Phosphat zu. (Die Menge an ausgeschiedenem Calcium steigt über längere Zeit im Endeffekt an.) Auch fördert Parathormon die Resorption von Magnesium in der Niere (Henle-Schleife, distaler Tubulus).
Die Mobilisierung von Calcium aus dem Knochen würde über längere Zeit zu dessen
Entkalkung führen. Parathormon regt aber auch die Aktivierung von Calcitriol in der Niere an (Induktion der 1α-Hydroxylase). Dies fördert die Calcium- und Phosphataufnahme im Darm. Das ist wichtig, weil die längerfristige Wirkung des Parathormons - im Gegensatz zum Kurzzeiteffekt - eine vermehrte Ausscheidung von Calciumphosphat
ist, wegen der erhöhten Menge an mobilisiertem Salz, das unter
PTH-Wirkung aus dem Knochen gerät und schließlich mit dem Harn entfernt
wird.
Calcitonin schützt den Knochen, es fördert seine Mineralisierung
Seine Sekretion wird gefördert durch steigenden, und gehemmt durch niedrigen Ca++-Spiegel: Die Calcitoninausschüttung ist proportional dem Calciumspiegel [Ca++] im Blut (entgegengesetzt zur Wirkung auf die Parathormonsekretion). Der calciumsensitive Rezeptor der C-Zellen entspricht dem der Hauptzellen der Epithelkörperchen (CaSR: Ca++-sensing receptor, s. Abbildung oben).
Calcitoninrezeptoren sind G-Protein-assoziierte
Rezeptoren und ähneln Sekretin- und Parathormon-1- Rezeptoren. Ihre
Wirkung erfolgt über cAMP oder Phospholipase C. Sie entfaltet sich vor
allem
über Hemmung des (durch Osteoklasten bedingten) Knochenabbaus.
Beim
Menschen scheint Calcitonin keine wesentliche Rolle für die Steuerung
des Ca++-Spiegels zu spielen.
Wirkungen des Calcitonins:
Calcitonin fördert die Mineralisierung des Knochens, indem es die Osteolyse bremst - über rezeptorvermittelte
Inhibition der Osteoklasten (die reich an Calcitoninrezeptoren sind)
und Anregung der Osteoblasten. Diese Wirkungen klingen rasch ab (innerhalb weniger Stunden dauerhaft erhöhten Calcitoninspiegels), sie sind transitorisch.
Calcitonin ist ein "Knochenschutzhormon" und wirkt in dieser Hinsicht antagonistisch zu Parathormon, das Ca++ aus dem Knochen mobilisiert.
Calcitonin reduziert die Osteoklasten-Aktivität
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Calcitonin verringert bei niedrigem Serum-[Ca++] die
Rückresorption von Phosphat im proximalen Nierentubulus und steigert die Rückresorption von Calcium im distalen Tubulus. In dieser Hinsicht wirkt Calcitonin synergistisch mit Parathormon, das ebenfalls die renale Rückresorption von Ca++ und Sekretion von HPO4-- fördert.
Calcitonin regt die Sclerostinbildung
der Osteozyten an, was antianabol auf den Knochen wirkt. Sclerostin ist
ein Glykoprotein, das die knochenbildende Wirkung der Osteoblasten
hemmt.
Calcitonin hemmt
bei Hypercalcämie kurzfristig die Bildung von Parathormon, wirkt aber
über längere Zeiträume synergistisch im Sinne von Knochenaufbau und
-erhalt (vor allem bei Wachstum und Laktation).
Calcitonin hat außerdem (wahrscheinlich durch Endorphinfreisetzung) eine analgetische Wirkung im ZNS.
Calcitonin wirkt bei akuten, nicht bei
langsamen / längerdauernden Änderungen des Calciumspiegels.
Calcitonin im Serum (Angaben unterschiedlich)
Männer <8 (<15?) pg/ml, Frauen <4 (<10?) pg/ml
Biologische Halbwertszeit im Kreislauf 10 Minuten (einige Stunden?)
Über CGRP (Calcitonin gene related peptide) s. dort
Calcitriol sorgt für die Resorption von Calcium und kann dessen Blutspiegel erhöhen
Calcitriol
(1,25(OH)2-Vit. D, Vitamin D3) ist das biologisch wirksamste der Gruppe der Vitamin-D-Hormone. Es stimuliert die Resorption von Ca++ und HPO4-- aus dem Darm, was den Ca++-Spiegel im Blut stabilisiert oder erhöht. Seine Wirkungen entfaltet es offenbar über die Steuerung der Transkription verschiedener (z.B. die intestinale Aufnahme von Calcium verstärkender) Proteine.
Mangelnde
UV-Bestrahlung - vor allem ein Problem der Wintersaison - ist der Grund
für niedrige Vit-D3-Hormonaktivität und gefährdet die Versorgung des
Körpers mit Calcium
Transport und Speicherunmg: Der gesamte Vit-D-Spiegel im Blut
variiert stark und ist von zahlreichen Faktoren abhängig, wie
Entwicklungsstand, Nahrung, Sonneneinwirkung, Körpermaßen,
Gesundheitsstatus, genetischen Faktoren.
Im Blut
wird (das fettlösliche) Vit. D mit Chylomikronen oder an Vitamin
D-bindendes Protein gebunden transportiert. Im Körper wird es
vorwiegend im Fettgewebe gespeichert. Dieser Vitamin-D-Speicher ist
beträchtlich; nur 1-2% davon werden täglich umgesetzt.
Vitamin D-bindendes Protein
(VDBP, ein 60 kDa- α-Globulin, das von Hepatozyten sezerniert wird und zur
Albumin-Genfamilie gehört) ist das wichtigste Trägerprotein für
verschiedene Formen des D3-Komplexes.
Man findet es (außer im Blutplasma) in extrazellulären und
transzellulären Flüssigkeiten, u.a. im Liquor cerebrospinalis.
25-OH-, 24,25-(OH)2- und 1,25-(OH)2-D3 sind im Blutplasma zu mehr als 85% an VDBP gebunden, ein kleinerer Teil ist an Lipidpartikel
und Albumin angelagert, weniger als 1% des Vitamin-D3-Hormons liegt
frei (ungebunden) vor. Die molare Konzentration von VDBP im Blut ist
etwa 20-mal höher als die aller D3-Metaboliten, hat also eine hohe
Bindungskapazität und bildet einen Puffer, der
Konzentrationsschwankungen des freien Vitamins minimiert.
Aufgrund der starken Proteinbindung hat die gebundene Form des Hormons
(Vitamins) im Kreislauf eine biologische Halbswertszeit von mehreren
Stunden. Nur etwa 0,4% des (biologisch aktiven) 1,25-(OH)2-D3 zirkuliert als freies (nicht proteingebundenes) Steroid im Blut. Seine Konzentration bleibt auch bei verändertem Trägerproteinspiegel ziemlich konstant.
Wirkungsmechanismus: Das Vitamin-D
3-Hormon
bindet in Dünndarmmukosa-, Nierentubulus-, Knochen- und Nebenschilddrüsenzellen an den nukleären Vitamin D-Rezeptor (VDR, Calcitriolrezeptor - >Abbildung), einen Transkriptionsfaktor, der an DNA-Sequenzen (vitamin D-response elements) bindet (als Heterodimer mit dem Retinoid-X-Rezeptor) und so die Expression von Zielgenen steuert.
Abbildung:
Vitamin D-Rezeptor
Nach einer Vorlage bei m.forocoches.com
Der Vit. D-Rezeptor ist ein Mitglied der Familie der Steroidrezeptoren, die zu den
nukleären Rezeptoren gehören.
Außer durch Vitamin D wird der Rezeptor durch zahlreiche Faktoren hochreguliert, u.a. Wachstumsfaktoren.
Die Auswirkungen der Transkriptionssteigerung sind vielfältig, die Hauptwirkung des Vitamins ist eine erhöhte Resorption von Ca
++
und Phosphat. Dazu kommen weitere (nicht mit dem
Calciumstoffwechsel
verknüpfte) Wirkungen, wie Zytokinproduktion und Reifung /
Differenzierung verschiedener Zellen, inklusive Immunzellen
Calcitriol erhöht die Ca++- (synergistisch mit Parathormon) und Phosphat-Resorption in der Niere (Henle-Schleife, distaler Tubulus). Calcitriol hemmt weiters die renale 1-Hydroxylierung des Vit.D und damit seine eigene Synthese (negatives Feedback).
Calcitriol fördert die Calcium- und die Phosphatresorption im Dünndarm - letzteres
über Na/P-Cotransporter, welche den geschwindigkeitslimitierenden
Schritt für den transepithelialen Transport darstellen.
Calcitriol wirkt größtenteils indirekt auf den Knochen - über seinen Einfluss auf Calcium- und Phosphattransport in Darm und Nieren. Direkt bewirkt es an den Osteoblasten bei ausreichendem [Ca++] die Synthese von Matrixmaterial und die Mineralisierung; bei Hypocalcämie fördert es über Osteoklasten den Calciumabbau.
Unter
günstigen Umständen (Einwirkung von Sonnenlicht..) kann der Organismus
ausreichend Calcitriol selbst bilden; die Bezeichnung "Vitamin" ist
daher eigentlich nur dann gerechtfertigt, wenn dies nicht gegeben ist
(was in unseren Breiten allerdings recht häufig vorkommt und
insbesondere im Winter die Regel darstellt).
Die Vorstufe Vitamin D (Calciferol: Ergocalciferol in der Nahrung; aus
7,8-Dehydro-Cholesterin unter UV-Einfluss in der Haut entstehendes Cholecalciferol) wird durch enzymatische
Hydroxylierung in Leber (D25-Hydroxylase → Calcidiol, 25-OH-Form) und Niere (1α-Hydroxylase) zum
biologisch aktiven Calcitriol (1,25(OH)2-Form).
Regulation: Diese letzte Reaktion (1α-Hydroxylase-Aktivität in der Niere) wird - im Sinne einer negativen Rückkopplung -
durch Parathormon und abnehmenden Calcium- bzw. Phosphatspiegel im Blut angeregt und
durch Calctriol (Selbsthemmung) sowie Hypercalcämie und Hyperphosphatämie inhibiert.
Einige
Hormone (Somatotropin, Insulin, Prolaktin, Östrogene, auch Parathormon)
stimulieren über Calcitriol die Calcium- und Phosphatresorption.
Calcitriolrezeptoren
(Vit-D-Rezeptoren, VDRs) kommen in praktisch allen Zellen vor; sie gehören zur Gruppe der nukleären Rezeptoren
(Vit.D ist lipophil und gelangt daher problemlos durch Zellmembranen).
VDRs binden das Hormon im Zytoplasma, der Komplex wandert dann in den
Zellkern, wo er die Transskription von Zielgenen beeinflusst. Calcitriol hat darüber hinaus auch nichtgenomische Effekte.
UV-Licht
aktiviert Dehydrocholesterin zu Cholecalciferol (Vit. D); Leber und
Niere arbeiten bei der Synthese von Vit-D3-Hormon zusammen (Hydroxylasen); der Darm
resorbiert und der Knochen speichert Calcium - bei Bedarf gibt er Calcium wieder ab, z.B. während der Gravidität
Zu den Wirkungen des Calcitriols zählen
Aufnahme von Calcium und Phosphat im Darm ( s. dort): Calcitriol beeinflusst die transzelluläre Resorption von Ca++ durch Mukosazellen des Duodenums. Das betrifft drei Schritte:
Passage von Calciumionen durch die apikale Membran via TRPV6-Kanäle
Intrazelluläre Kopplung an Bindungsproteine, insbesondere Calbindin (puffert Ca++-Konzentrationsschwankungen und erhält so den Konzentrationsgradienten für Calciumeinstrom über die apikale Membran)
Passage von Calciumionen über die basolaterale Membran via Calciumpumpen und Na/Ca-Austauscher
Osteoblasten: Reifung und Anregung der Bildung von Osteocalcin sowie Bildung von Hydroxylapatitkristallen (Mineralisierung) im Knochen, wo Calcitriol gleichzeitig die Reifung und Resorptionstätigkeit der Osteoklasten stimuliert und dadurch den Umbau des Knochens beschleunigt
Im proximalen Tubulus der Niere wird die Ca++- und HPO4---Ausscheidung gehemmt (allerdings nur, wenn gleichzeitig Parathormon wirkt) - das erhöht den Ca++- und HPO4---spiegel im Blut
Calcitriol unterdrückt die Expression des Parathormon-Gens
Zu Wirkungen des Vitamin D, die nichts mit dem Calciumstoffwechsel zu tun haben,
gehören Reifung und Differenzierung zahlreicher Zellen, sowie die Zytokinbildung - Vit.D ist also auch für die Immunabwehr bedeutsam.
Abbildung: Ultraviolett A, B und C
Die
Grenzen werden bezüglich diverser Effekte in der Literatur
unterschiedlich angegeben. Der mittlere Balken zeigt die
Wellenlängenbereiche, die sich am biologischen Effekt orientieren
Die Grenzen
zwischen den UV-Wellenlängenbereichen sind nicht ganz eindeutig
definiert. Physikalisch wird als UV-B ("mittleres UV") ein Bereich
zwischen 280 und 315 nm bezeichnet. UV-A ("nahes UV") liegt bei höheren
Wellenlängen (bis 400 nm), UV-C ("fernes UV") unter 280 nm.
Was den biologischen Effekt
betrifft, wird die "antirachitische", Vitamin-D-bildende Wirkung für
ein Wellenlängenband beschrieben, das sich im Wesentlichen mit dem
UV-B-Bereich deckt, wahrscheinlich leicht zu höheren Wellenlängen
verschoben ( Abbildung).
Calcitriol induziert calcium-transportierende Proteine im Darm und fördert
so die Ca++-Aufnahme. Die Umwandlung der Vorstufe Vitamin D
erfolgt
durch enzymatische Hydroxylierung in Leber (Calcidiol, 25-(OH)D3) und
Niere (Calcitriol, 24,25-(OH)2D3 ( Abbildung).
Abbildung: Vitamin-D-Synthese
Modifiziert nach Mehlig LM, Garve C, Tauer JT, Suttorp M, Bauer A.
Inhibitory effects of imatinib on vitamin D3 synthesis in human
keratinocytes. Mol Med Report 2015; 11: 3143-7
Haut, Leber und Nieren kooperieren bei der Synthese des Vitamin-D3-Hormons.
CYP, Cytochrom P-450 Enzym
Cytochrome P-450-Enzyme (CYP): Die Niere metabolisiert 25-(OH)D3 mittels CYP 27B1 zu Calcitriol 1,25-(OH)2D3, mittels CYP 24A1 zu 24,25-(OH)2D3.
Mutationen von CYP 27B1 führen zu vitaminabhängiger Rachitis , solche von CYP 24A1 zu D-Hypervitaminose.
In der Haut wird unter UV-Wirkung 7-Dehydrocholesterin zu Prävitamin D3 umgewandelt und dieses isomerisiert zu Cholecalciferol.
Die Leber bildet daraus (mittels mitochondrialer und mikrosomaler Enzyme) Calcidiol;
dieses wird in der Niere
(mittels 1α-Hydroxylase) zu Calcitriol (Vit-D-Hormon) umgewandelt
( Abbildung). Dieser Schritt erfolgt in den Mitochondrien des
proximalen Tubulus und wird durch Parathormon, Hypophosphatämie, aber auch durch Prolaktin angeregt.
Die Leber bildet aus Cholecalciferol Calcidiol
Die Nieren bilden aus Calcidiol mittels 1α-Hydroxylase Calcitriol. Dieser Schritt wird u.a. durch Parathormon angeregt
Schwere Niereninsuffizienz bedingt Calcitriolmangel
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Calcitriol
wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. (Gallenflüssigkeit ist
auch für die Aufnahme des - fettlöslichen - Vitamins erforderlich).
Chronischer Mangel an Calcitriol
- bei vitaminarmer Kost kombiniert mit zu wenig UV-Licht,
oder in Folge chronischer Niereninsuffizienz - führt zu geringer Calciumaufnahme aus dem Darm. Der Calciummangel stimuliert die
Ausschüttung von Parathormon.
Vitamin-D-Mangel führt kompensatorisch zu erhöhter Parathormonsekretion
|
In der Wachstumsperiode kann die daraus resultierende
Untermineralisierung im Knochen zu bleibenden Deformitäten des Skeletts
(Rachitis) führen.
Prophylaxe: Sonnenlicht und Vitamin D. Vorsicht:
Fettlösliche Vitamine werden im Körper gespeichert, D-Hypervitaminose
kann gefährliche Verkalkungen zur Folge haben, daher ist die Dosierung
sorgsam zu kontrollieren.
Eine Vitamin-D-Überdosierung kann über die Anregung der intestinalen Calciumresorption zu einem Anstieg des Serum-[Ca++] führen.
D-Hypervitaminose lässt das freie Calcium im Serum ansteigen
|
Der Vitamin-D-Status wird meist über Messung des Calcidiolspiegels (Vit.D2 entsteht durch Wirkung der 1α-Hydroxylase-Aktivität in der Niere) abgeschätzt:
Vitamin D im Serum
Calcidiol (25-OH-Vit D) optimal 30-40 ng/ml
Mangel: <20 ng/ml
Referenzbereiche saisonabhängig: 15-95 ng/ml für den Sommer, 12-62 ng/l
für die Winterzeit (sowohl zu niedrige als auch zu hohe Werte
nachteilig)
In unseren Breiten finden sich meist Serumwerte zwischen 8 (!) und 80 ng/ml
Calcitriol (1,25-(OH)2-Vit D) 20-80 ng/l
Kinder: 40-100 ng/l, Schwangere: 40-130 ng/l
Umrechnung: 1 pM = 2,5 ng/l
Biologische Halbwertszeit im Kreislauf: Mehrere Stunden für die proteingebundenen Formen
Im Fettgewebe langfristige Speicherung
Geschlechtshormone unterstützen den Knochenaufbau, Glucocotricoide hingegen den Knochenabbau.
Östrogene
regen
den Hydroxylierungsschritt in der Leber an; Östrogenmangel
(postklimakterisch) könnte auch auf diese Weise zur Entwicklung einer
Osteoporose beitragen. Östrogene wirken anabol auf den Knochen. Testosteron ist beim Mann für die Aufrechterhaltung einer normalen Knochendichte ebenfalls unverzichtbar.
Gesteigerter Blutspiegel an Glucocorticoiden befördert Osteoporose, was durch Wirkungen auf die Bildung von Osteoprotegerin und RANKL erklärbar ist.
Ca und Pi in der Nahrung wirken sich auf mineralwirksame Hormone aus.
Der Parathormonspiegel und der Vit-D-Hormon-Spiegel im Blut sinken durch intestinale Calciumaufnahme rwegen des Anstiegs im Serum-[Ca++],
der die Parathormonsekretion hemmt, was wiederum die Calcium- und
Phosphatresorption im Knochen unterdrückt und so den postprandialen
Calcium- und Phosphatanstieg begrenzt. Das Absinken des
Parathormonspiegels reduziert außerdem die Calciumresorption in der
Niere und bewirkt Calciurie. Bei anhaltender Calciumresorption im Darm
senkt der niedrige Parathormonspiegel außerdem die 1-Hydroxylierung des
25-OH-Vit.D, und das senkt wiederum die Calciumresorption im Darm.
Der Parathormonspiegel und der Vit-D-Hormon-Spiegel im Blut steigen durch intestinale Aufnahme relativ großer Mengen Phosphat.
In dieser Situation steigt der Phosphatspiegel im Plasma, was im
Knochen zu vermehrter Mineralisierung führt. Calcium wird dabei
verbraucht, [Ca++] im Blutplasma sinkt, die
Parathormonsekretion steigt an, Phosphat wird vermehrt mit dem Harn
ausgeschieden; gleichzeitig wird mehr Calciumphosphat aus dem Knochen
mobilisiert. Der Phosphateffekt funktioniert also indirekt über die
Steigerung des Parathormonspiegels. Bei längerer Wirkungsdauer nimmt
zudem die 1-Hydroxylierung des 25-OH-Vit.D zu, der Vit-D-Hormonspiegel im Blut steigt an (und damit seine Wirkungen).
Synopsis: Integrierte Antwort von Parathormon und Calcitriol auf Hypocalcämie
Wie reagiert das System Parathormon / Vit-D-3 (Calcitriol) auf ein - auch nur geringgradiges - Absinken des Calciumspiegels (hypocalcemic challenge)?
Abbildung: Kurz- vs. Langzeitwirkung des Parathormons auf den Knochen
Nach Kopic S, Geibel JP. Gastric Acid, Calcium Absorption, and Their Impact on Bone Health. Physiol Rev 2013; 93: 189-268
Parathormon
wirkt zeitabhängig auf den Knochen: Kurzfristig durch
Osteoblastenanregung aufbauend (links), über längere Zeit fördert es
die Aktivität von Osteoklasten (erhöhter Umbau).
RANKL (von Osteoblasten) bewirkt an RANK (auf Osteoklasten-Vorläufern) die Ausreifung von Osteoklasten und Knochenresorption. Dabei gibt es eine Kompetition mit Osteoprotegerin
(aus Osteoblasten): Dieses bindet an RANKL und verdrängt es von der
Bindung an RANK, die Akivierung von Osteoblasten und damit die
Osteolyse wird reduziert
Kurzfristig (Minuten bis
Stunden - Abbildung, links): Absinken des extrazellulären [Ca++] wird von CaSR auf Zellen
der Nebenschilddrüsen registriert und stimuliert die Sekretion von
Parathormon. Parathormon mobilisiert Ca++
aus Niere (vermehrte Rückresorption in distalen Tubuli) und Knochen
(Expression von RANKL auf Osteoblasten, erhöhte Osteoklastenaktivität,
Knochensubstanz wird abgebaut). Der Calcium- und Phosphatspiegel im
Blut steigt an. Auch hemmt Parathormon die renale Phosphatresorption: Es hemmt den natriumabhängigen Phosphattransporter im proximalen Tubulus → vermehrte
Phosphatausscheidung, verringerter Serumspiegel, weniger Bindung freien Calciums.
Längerfristig (Stunden bis Tage - Abbildung, rechts): Anhaltende Hypocalcämie aktiviert über Stimulierung der renalen 1α-Hydroxylase Vitamin D3. Das regt die Ca++-Resorption
in Darm und Knochen an (auch die von Phosphat). Die Expression von
TRPV-Calciumkanälen, Calbindin und PMCA - und damit die Kapazität der
Epithelzellen für den Ca++-Import
- nimmt zu. Auch stimuliert Calcitriol die Bildung von RANKL auf
Osteoblasten, was den Parathormon-Effekt auf den Knochen verstärkt.
Negative Rückkopplung:
Erhöhte Parathormonspiegel steigern die Synthese von Calcitriol, und
dieses reprimiert direkt die Expression des Parathormon-Gens (gl.
parathyreoidea) sowie die Aktivität der 1α-Hydroxylase (Niere).
Steigt der Ca++-Spiegel (wieder) an, sinkt die Parathormonfreisetzung, tubulär wird weniger Ca++
rückresorbiert, und Phosphat bleibt dem Körper erhalten. Die Calcitriolsynthese wird heruntergefahren, die intestinale Calciumresorption ebenfalls; im Knochen sinkt der Umbau. Das System stabilisiert sowohl den Calciumspiegel im Serum als auch die
Mineralisation im Knochen.
FGF23
Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23, fibroblast growth factor 23) - ein 32-kDa-Protein - wird vor allem von Osteoblasten
und Osteozyten gebildet. Es steigert die Phosphatausscheidung in der
Niere und senkt dadurch den Phosphatspiegel im Blut. Es wirkt über FGF-Rezeptoren (FGFR), zusammen mit sogenannten αKlotho-Korezeptoren als FGFR/Klotho-Komplex. Der FGF-Spiegel verhält sich (zumindest längerfristig) proportional zur Ca++-Konzentration im Blutplasma (Anstieg [FGF23] von wenigen bis über 200 pg/ml ab ~1 mM [Ca++]),
und gesteigerte Phosphatzufuhr mit der Nahrung stimuliert die
FGF-Synthese (rasche Erhöhung des Phosphatspiegels im Serum tut das
nicht).
FGF23 reduziert vor allem die Resorption von Phosphat im proximalen Nierentubulus (es hemmt die Expression von Natrium / Phosphat-Kotransportern und damit deren Einbau in die apikale Membran) und senkt so den Phosphatspiegel.
FGF23 erhöht die Calciumresorption aus distalen Nierentubuli, indem es die Expression von TRPV5-Glykoproteinen
(für die Calciumaufnehme wesentliche Membrankanäle) in die distalen
Tubuli anregt. Gleichzeitig senkt es die Sekretion von Parathormon, das
seinerseits die Bildung von FGF anregt.
FGF23 reduziert die Bildung von Calcitriol
im proximalen Tubulus durch Hemmung der Synthese (1α-Hydroxylase) und
Förderung des Abbaus (24-Hydroxylase). Umgekehrt fördert Calcitriol die
Bildung von FGF23.
Dazu kommen weitere Wirkungen, wie Myokardhypertrophie (das Herz
seinerseits bildet bei Überlastung FGF23) oder Inhibition der
Mineralisierung im Knochen.
Parathormon, Vit-D-Hormon, FGF23: Wirkungen auf die Ca++ / Pi- Homöostase
Nach White / Harrison / Mehlmann, Endocrine and reproductive physiology, 5th ed., Elsevier 2019
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Dünndarm
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Knochen
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Nieren
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gll. para-
thyreoideae
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Parathormon
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keine direkte Wirkung
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reguliert Differenzierung / Funktion von Osteoklasten über RANKL / OPG- Expression in Osteoblasten
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stimuliert 1α- Hydroxylase und Produktion von 1,25(OH)2D3 |
keine direkte Wirkung |
1,25(OH)2D3
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erhöht Ca++-Resorption über TRPV-Kanäle, Calbindin und Plasmamembran - Ca++ ATPase
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reguliert Differenzierung / Funktion von Osteoklasten über RANKL / OPG- Expression in Osteoblasten |
unterstützt Ca++- Resorption im distalen Tubulus über Calbindin
unterstützt Phosphat-
resorption im proximalen Tubulus
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hemmt Transkription des Parathormon-
gens
fördert die Expression des CaSR-Gens
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FGF23
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keine direkte Wirkung |
Osteozyten bilden FGF23
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hemmt Phosphat-
resorption im proximalen Tubulus /
1α-Hydroxylase / Produktion von 1,25(OH)2D3
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?
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Steroidhormone
Auch Steroidhormone aus Nebennieren und Gonaden wirken auf den Calcium- und Phosphat- Stoffwechsel des Knochens ein.
Östradiol regt die Ca++-Resorption
sowohl im Darm als auch in den Nierentubuli an, hebt die Lebensdauer
von Osteoblasten und stimuliert die Apoptose von Osteoklasten. All das
wirkt fördernd auf Knochenwachstum und -dichte. Der postmenopausale
Östrogenabfall bedingt für ~5 Jahre raschen Knochenabbau, dessen Tempo
sich anschließend verlangsamt.
Testosteron hat ähnliche Effekte, allerdings zum Teil durch Östradiol, das durch periphere Umwandlung aus Testosteron entsteht.
Hochdosierte Glucocorticoide
(Corticoidtherapie, Mb. Cushing) bewirken umgekehrt Knochenabbau und
Osteoporose - über gehemmte Differenzierung und Funktion der
Osteoblasten, vermehrte Resorption von Knochen, verminderte Calciumresorption im Darm sowie erhöhte Calciumausscheidung mit dem
Harn (physiologische Glucocorticoidkonzentrationen haben keine solchen
Effekte).
Hormonmangel:
Bei fehlerhafter Anlage (Chromosom-22-Mikrodeletionssyndrom),
Zerstörung oder Entfernung der Epithelkörperchen (Operation,
Bestrahlung) fällt die Parathormonbildung aus.
Hormonumenpfindlichkeit: Bei
ungestörter Hormonproduktion, aber mangelnder Empfindlichkeit der
Zielzellen gegenüber Parathormon (Rezeptordefekt, gestörte
second-messenger-Mechanismen) besteht ein Pseudohypoparathyreoidismus.
Abbildung: Pathophysiologie des sekundären Hyperparathyreoidismus
Nach Slatopolsky E, Brown A, Dusso A. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int Suppl 1999; 56: S14-9
Nierenfunktionsstörungen
wirken sich auf den Calcium- und Phosphatstoffwechsel aus:
Calciummangel und Vit-D3-Erniedrigung regen die Bildung von Parathormon
chronisch an, Hyperplasie der Epithelkörperchen ist die Folge
Hyperparathyreoidismus: Epithelkörperchenadenome können vermehrt
Parathormon bilden, was zu Erhöhung des Calcium- und Erniedrigung des
Phosphatspiegels führt (primärer
Hyperparathyreoidismus).
Die Folgen sind Verlust der Knochenfestigkeit durch Mobilisierung von
Calcium, Hypercalcämie, Nierensteinbildung (Nephrolithiasis) und
Nierengewebsverkalkung (Nephrocalcinose).
Der Grund für die
Nierensteinneigung ist die Überschreitung des Löslichkeitsproduktes des Calciumphosphat-Systems (Parathormon mobilisiert Calcium und steigert die Phosphatausscheidung).
Fortdauernde Hypocalcämie (bedingt z.B. durch calciumarme Ernährung, Niereninsuffizienz mit Calciumverlust, Leberzirrhose mit mangelnder Vitamin-D-Aktivierung und daraus resultierendem niedrigen 1,25-(OH)2-D3-Spiegel) kann reaktiv zu Epithelkörperchenhyperplasie mit erhöhter Parathormonausscheidung führen (sekundärer Hyperparathyreoidismus mit Erniedrigung der 1,25-(OH)2-D3-Rezeptordichte - Abbildung).
Bei Chronizität der Parathormonüberproduktion kann der physiologische
Regelkreis erlahmen, die negative Rückkopplung sistieren und die
Parathormonproduktion auch trotz Senkung des Calciumspiegels erhöht
bleiben (tertiärer Hyperparathyreoidismus).
Calcitriolmangel ist oft bei Niereninsuffizienz zu beobachten (1α-Hydroxylase-Mangel),
ferner bei geringer UV-Exposition (Haut), Lebererkrankungen
(25-Hydroxylasemangel) und mangelnder Vitaminzufuhr (Vit.D) mit der
Ernährung. Kinder leiden unter Rachitis, Erwachsene unter Osteomalazie.
Calcitriolüberschuss tritt bei übertriebener Vitamin-D-Substitution auf und führt zu Organ- bzw. Gewebsverkalkungen.
Absinken der Calciumkonzentration (Hypocalcämie) erhöht die Erregbarkeit von Zellmembranen, weil
der Natriumeinstrom erleichtert wird, und bewirkt tetanische Krämpfe,
die lebensbedrohlich sein können. Gegenmaßnahme: Erhöhung des Calciumspiegels (Calciumcarbonat i.v.).
Diuretika können den Calciumhaushalt beeinflussen:
Schleifendiuretika hemmen den Na/K/Cl-Transport, reduzieren die Aufladung in der Henle-Schleife und verringern die parazelluläre Ca++-Resorption
Amilorid hemmt die apikale Natriumpermease (ENaC) der distalen Tubuli und fördert - so wie Thiazide - die Ca++-Resorption
Thiazide hemmen die NaCl-Resorption, senken die zelluläre Na+-Konzentration, erhöhen das basolaterale Membranpotential und steigern damit die Ca++-Resorption
Der Knochen speichert für seine Druckbelastbarkeit Calcium (~1 kg) und
Phosphat (~0,6 kg). Täglich werden ~500 mg Ca++
aus dem Knochen mobilisiert und wieder eingebaut (~0,05% des
Körperbestandes). Das Gleichgewicht zwischen Ab- und Einbau hängt von Faktoren ab wie physische Belastung (fördert
Mineralisierung), Ernährung, Alter, Geschlecht, hormonelle Regulation
Calcium und Phosphat werden reguliert durch Parathormon, (Thyreo-)
Calcitonin und Calcitriol (Vitamin D3-Hormon). Die Blutspiegel werden
vor allem durch
Parathormon und Calcitriol erhöht / aufrechterhalten (calciotrope
Hormone). Die Parathormonsekretion steigt bei sinkendem, und sinkt bei
steigendem Ca++-Spiegel. Der Ca++-Spiegel beträgt ~2,5 mMol/l (10
mg/dl) - knapp 60% freie Ionen (biologisch
wirksam und filtrierbar), gut 40% gebunden (Protein, Komplexsalze). Abnahme des freien Anteils erhöht die Erregbarkeit von
Muskelfasern und kann zu Tetanie führen
Die Zellmembran der Hauptzellen der Epithelkörperchen hat
G-Protein-betriebene calciumsensitive Rezeptoren (CaSR), deren
Aktivierung die Synthese und Freisetzung von Parathormon hemmt. Parathormon steigert die Ca++-Resorption
in
Knochen und Nieren (distaler Tubulus), und fördert die Synthese von
Calcitriol, damit wirkt es der
Entmineralisierung des Knochens entgegen. Parathormon steigert die
renale Ausscheidung von Phosphat (geringere Resorption im proximalen
Tubulus). Die gesteigerte Phosphatausscheidung wirkt der Bildung von
Calciumphosphatkristallen außerhalb des Knochens entgegen. Primärer
Hyperparathyreoidismus kann zur Bildung von Nierensteinen führen
Der Parathormon-Effekt im Knochen hängt von der Einwirkungsdauer ab:
Kurze Parathormon-"Pulse" wirken anregend auf Osteoblasten,
längerdauernd wird die Resorption angeregt: RANKL nimmt zu,
Osteoprotegerin wird supprimiert, Osteoklasten werden angeregt
(erhöhtes turnover): Osteoblasten bilden osteoklastenanregende Zytokine, Grundsubstanz wird abgebaut, Calcium und Phosphat mobilisiert
Calcitonin aus parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse wird proportional zum Ca++-Spiegel
freigesetzt - gesteuert durch calciumsensitive Rezeptoren (CaSR). Calcitonin bremst Osteoklasten und regt Osteoblasten an
("Knochenschutzhormon"). Calcitonin verringert bei niedrigem Ca++-Spiegel
die Rückresorption von Phosphat im proximalen Nierentubulus sowie die
von Calcium im distalen Tubulus (synergistisch mit Parathormon). Calcitonin reagiert auf akute
Änderungen des Ca++-Spiegels
UV-B-Bestrahlung der Haut macht aus Dehydrocholesterin Prävitamin D;
dessen Hydroxylierung in Leber (25-Hydroxylase) und Niere
(1α-Hydroxylase) ergibt Calcitriol. Calcitriol (Vitamin D3) regt die
Resorption von Ca++ und HPO4--
aus dem Darm an. Parathormon und niedrige Ca/P-Spiegel steigern die Aktivität der
1α-Hydroxylase, hohe Ca/P-Spiegel senken sie. Die Leber bildet Vitamin
D-bindendes Protein (DBP), das wichtigste D3-Trägerprotein; ~0,4% des (biologisch aktiven) D3 ist
nicht proteingebunden (biologische
Halbwertszeit mehrere Stunden)
D3 wirkt - vor allem in Dünndarm, Nierentubuli, Knochen und
Nebenschilddrüsen - über nukleäre Rezeptoren (VDR, Calcitriolrezeptor), der
an vitamin D-response elements
bindet und die Expression von Zielgenen steuert. D3 steigert die
Ca/P-Resorption im Dünndarm, fördert die Knochenmineralisierung und hat
zahlreiche weitere Wirkungen im Körper, z.B. stärkt es das Immunsystem
Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23) aus dem Knochen
steigert die Calciumresorption und Phosphatausscheidung in der Niere
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Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
