Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Leber und Fettstoffwechsel


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© H. Hinghofer-Szalkay

Cholesterin: χολή = Galle, στερεος = fest (Cholesterin in Gallensteinen)
Chylomikronen: χυλός = Saft (Lymphe), μικρός = klein
Glyzerin:
γλυκύς = süß (Zuckeralkohol!)
Lipide, Lipase: λίπος = Fett





Im Lipidmetabolismus spielt die Leber mehrfache Rollen:
   -- Sie baut Fettsäuren ab (
Beta-Oxidation), um Energie zu mobilisieren; Hepatozyten "exportieren" dabei Azetessigsäure, die in Empfängerzellen über Azetyl-Koenzym A weiterverwertet wird (Zitratzyklus)
   -- Sie synthetisiert
körpereigene Neutralfette, Phosphoglyzeride, Sphingolipide, Cholesterin, Gallensäuren, Lezithin aus Kohlenhydraten
   -- Sie bildet Apoproteine für den Lipidtransport sowie VLDL-Lipoproteine

   -- Sie synthetisiert den Großteil des körpereigenen Cholesterins, das als Bestandteil der Zellmembranen und für den Aufbau von Steroidhormonen und Gallensäuren benötigt wird.

Fettlösliche Vitamine werden zu einem beträchtlichen Anteil in der Leber (vor allem Ito-Zellen) gespeichert.
Chronische Lebererkrankungen äußern sich u.a. in reduziertem Lipoproteinspiegel im Blut.

  
 
Kurz- und langkettige Fettsäuren Leber & Cholesterin Hungerstoffwechsel  Gallensalze  Leber & Vitamine
  

>Abbildung: Lipidkreislauf
Nach einer Vorlage bei Nelson, Cox / Lehninger: The Principles of Biochemistry. Freeman Publishing 4th ed. 2004

HDL = high density lipoprotein    IDL = intermediate density lipoprotein   LDL = low density lipoprotein   VLDL = very low density lipoprotein

Siehe auch Leber und Transportvorgänge

 
Lipide sind

      Energiespeicher (Neutralfette),

      Bestandteile von Membranen (z.B. Phospholipide, Cholesterin ),

      Steroidhormonen (Geschlechtshormone, Kortikoide, Vit-D3-Hormon) und

      Gallensäuren (Cholsäure, Chenodesoxycholsäure, ..).

Zum Teil sind sie - als Membranbestandteile (Arachidonsäure) und fettlösliche Vitamine - essentiell für den Organismus (d.h. sie müssen von außen zugeführt werden). Hauptsächlich in der Leber können alle nichtessentiellen Lipide synthetisiert werden.

Da Lipide nicht wasserlöslich sind, liegen sie im Extrazellulärraum (Blutplasma, Interstitium) in Lipoproteine verpackt vor. Auf diese Weise können z.B. Neutralfette zum Fettgewebe transportiert werden, wo sie gespeichert und im Bedarfsfall zur Energiegewinnung zur Verfügung stehen.
  Kurzkettige Fettsäuren (bis C6) sind relativ gut löslich und werden z.B. direkt über die Pfortader transportiert. Langkettige Fette (>C12), Cholesterin u.a. werden hingegen vom Darm in Chylomikronen "verpackt" und dann in Lymphe und systemischem Kreislauf weiterbefördert.

  Über reversen und Vorwärts-Transport s. dort.
 

<Abbildung: Regulierung des Cholesterinstoffwechsels in einer Leberzelle
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

Etwa 70% des Plasma-LDL wird von der Leber entfernt: Bindung an LDL-Rezeptoren, Internalisierung, Abbau, Wiederverwertung der Bruchstücke. Cholesterin hemmt die Cholesterinsynthese über Bremsung der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Koenzym A- (HMG-CoA) Reduktase, fördert die Veresterung / Speicherung durch Aktivierung einer Azyltransferase, und hemmt die Bildung der LDL-Rezeptor-Synthese

Die Aufgabe der Leber im Lipidstoffwechsel besteht darin,

  zum Zweck der Energiegewinnung und anderer metabolischer Schritte Fettsäuren abzubauen (zu oxidieren). Beta-Oxidation erfolgt in Leberzellen besonders rasch; dabei entsteht Azetessigsäure aus einem Überangebot des aktivierten Essigsäurerests Azetyl-Koenzym A (Ac-CoA), gelangt aus Hepatozyten in die Blutbahn und wird von anderen Geweben aufgenommen, die es wieder in Ac-CoA rückverwandeln und weiter oxidieren - Ac-CoA kann über Zitratzyklus und Atmungskette vollständig abgebaut werden (zu CO2 und H2O),

  aus resorbierten Kohlenhydraten, Aminosäuren und Fetten körpereigene Lipide (Triglyzeride = Neutralfette, Phosphoglyzeride, Sphingolipide, Cholesterin, Gallensäuren, Lezithin) zu synthetisieren,

  Apoproteine für den Transport von Triglyzeriden im Blut zu synthetisieren,

  VLDL-Lipoproteine (extrazellulär transportierbares Fett) aufzubauen und in die Blutbahn zu sezernieren (diese münden in die Lipid-Zirkulation ein und werden von anderen Geweben verwendet).




>Abbildung: Cholesterinmetabolismus

Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016


Die Leber ist das Hauptorgan zur Kontrolle des Cholesterinhaushalts. Quellen des Cholesterins sind vor allem (1) der Darm (Chylomikronen, über Lymphgefäße), (2) LDL-Cholesterin aus dem Blut, (3) hepatische Neusynthese. Die Abgabe von Cholesterin erfolgt (1) über die Galle (Gallensalze), und (2) an das Blut (VLDL)

ABCA-1, A
TP-binding cassette transporter, auch CERP = cholesterol efflux r
egulatory
protein CE, Cholesterinester  FA, Fettsäuren LCAT, Lecithin-cholesterol acyltransferase LPL, Lipoproteinlipase SR-B1, scavenger receptor B1 (HDL-Rezeptor) TG, Triglyzeride

Lipoproteinlipase hydrolysiert Triglyzeride in Lipoproteinen; sie wird u.a. in Fettgewebe, Skelett- und Herzmuskel exprimiert und konvertiert aus Chylomikronen und VLDL dichtere Lipidfraktionen, bis LDL; dabei werden freie Fettsäuren frei (>Abbildung oben).



Cholesterin im Blutplasma (nüchtern): Bis 200 mg/dl (≤5,2 mM/l)


HDL-Cholesterin im Serum: Männer ≥40 mg/dl (≥1 mM/l), Frauen ≥35 mg/dl (≥0,9 mM/l)

LDL-Cholesterin im Serum: <160 mg/dl (<4 mM/l)

Lipoprotein A (Lp(a)) in Serum oder Plasma (nüchtern): <30 mg/dl

Triglyzeride (Serum): <200 mg/dl (<2,3 mM/l)


Wie entfernt der Körper Cholesterin aus dem Blut? Dieser und anderen damit verbundenen Fragen gingen die Amerikaner Michael Brown und Joseph Goldstein nach. Unter anderem entdeckten sie die LDL-Rezeptoren auf menschlichen Zellen und fanden heraus, dass ein Mangel dieser Rezeptoren zu Hypercholesterinämie führt. "Für ihre Entdeckung zur Bestimmung des Cholesterinumsatzes" erhielten sie 1985 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin


Die Leber synthetisiert das meiste körpereigene Cholesterin (≈80-90%). Je mehr Cholesterin mit der Nahrung aufgenommen wird, desto weniger Aufwand muss die Leber mit (der energieintensiven) Neusynthese betreiben (täglich werden 1-2 Gramm Cholesterin benötigt). Cholesterin ist Ausgangsstoff der Steroidhormone (Nebennierenrinden- und Sexualhormone) sowie der Gallensäuren.
 

<Abbildung: Typische Werte für den täglichen Cholesterinumsatz einer erwachsenen Person (vereinfacht)
Nach einer Vorlage bei Koepen and Stanton, Berne and Levy's Physiology (6th ed), Mosby / Elsevier 2008


Der Cholesterinmetabolismus stützt sich auf:

     Cholesterin aus der Nahrung (resorbiert werden bis zu ≈0,3 g/d, steigerbar bis ≈0,5 g/d) - normalerweise ≈10-20% des Neubedarfs. Die Regulierung der Balance Eigensynthese - intestinale Aufnahme erfolgt über mehrere Mechanismen, z.B. Hemmung der HMG-CoA-Reduktase (reduziert β-Hydroxy-β-Methylglutaryl-Koenzym-A zu Mevalonat) durch Cholesterin selbst.

Auch Hormone wirken auf das Enzym ein (fördernd: Insulin, Schilddrüsenhormione; hemmend: Glukagon).
  Bei Bedarf kann die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase bis ≈200-fach ansteigen

Cholesterinsynthese ≈1 g/d (0,5-2,0)

      Cholesterin aus LDL (LDL transportiert körpereigenes - hepatisch gebildetes - Cholesterin an die Gewebe) - Cholesterin bindet an LDL-Rezeptoren und wird so aus der Blutbahn entfernt. Cholesterin unterliegt körpereigenem Recycling

      Neusynthese - diese liefert mit 1-2 g/d ≈80-90% des Körpercholesterins (Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase im endoplasmatischen Retikulum, sie heißen auch Cholesterin-Syntheseenzym-Hemmer)
 
Das gebildete / recycelte Cholesterin wird von der Leber (zusammen mit Apoproteinen und anderen Lipiden) als VLDL in den Kreislauf angegeben.
Cholesterinester-Transferprotein (CETP) wird von der Leber ins Blut abgegeben und bindet vor allem an HDL-Partikel. Dort vermittelt es die Übertragung von Cholesterinestern auf LDL- und VLDL-Partikel, aber auch von Lipiden innerhalb der LDL-Fraktion. Überschüssiges Cholesterin wird über reversen Cholesterintransport zur Leber zurückgebracht.

 
>Abbildung: Cholesterinmoleküle in der Zellmembran
Nach einer Vorlage bei Biology LibreTexts


Cholesterin ist Bestandteil (>Abbildung) der Zellmembranen (hier befinden sich im Körper eines erwachsenen Menschen mehr als 100 g Cholesterin) und stabilisieren diese (Verringerung der "Flüssigkeit"). In der Zellmembran liegt Cholesterin in polarer (unveresterter) Form vor, sonst könnte es sich nicht in die Doppellamelle einfügen. Soll Cholesterin gespeichert werden, wird es mit Fettsäure verbunden (Cholesterinester) - in dieser Form ist es apolar und gut in der Lipidphase unterzuburingen.

Cholesterin befindet sich zu <5% im Extrazellulärraum (ungefähr 5g) und wird von der Leber hauptsächlich über die Galle z.T. in der Form - bzw. unter Vermittlung - von Gallensäuren ausgeschieden (>Abbildung).

Der hepatische Energiebedarf wird weitgehend durch Fettsäureoxidation (zu Azetyl-Koenzym A: Ac-CoA)
gedeckt.


<Abbildung: Zellulärer Substratmangel
Nach einer Vorlage in dtc.usc.edu

Substratmangel (Hunger) regt die Sekretion von Glukagon in den Inselzellen des Pankreas an. Die Mitochondrien der Leber wandeln Fettsäuren in Ketonkörper um; diese gelangen in die Blutbahn und dienen als alternative Energiequelle  für das Gehirn (mitochondriale Metabolisierung: Ketonkörper werden zu Azetyl-CoA rückverwandelt und in den Zitratzyklus eingeschleust)

  Nicht benötigtes Ac-CoA wird durch Kondensation (2 Moleküle) zu Azetessigsäure umgewandelt (nur die Leber kann das), diese kann von Gehirn, Muskeln und Nieren für deren Energiestoffwechsel verwendet werden (nicht von der Leber selbst). Bei Ketose (Hunger, Fastendiät, unkontrollierter Diabetes) wird Ac-CoA zu ß-Oxy-Buttersäure, Azetessigsäure und Azeton weiter umgebaut ("Ketonkörper", <Abbildung).

     Näheres zum Hungerstoffwechsel s. dort.
  
Gallensalze (Salze der Gallensäuren) sind Emulgatoren und dienen der Fettverdauung (ohne sie reduziert sich die Fettresorption auf etwa die Hälfte). Die Hepatozyten bilden die primären Gallensalze Cholat und Chenodesoxycholat, die mit Glyzin, Sulfat, Glukuronat oder Taurin konjugiert und in die Primärgalle der Gallenkanälchen ausgeschieden werden.

In der Gallenblase (Fassungsvermögen beim Erwachsenen 30-50 ml) wird die Gallenflüssigkeit isoosmotisch modifiziert und das Volumen durch Rückresorption von Wasser, NaCl und NaHCO3 um einen Faktor 10-20 verringert; so entstehen 20-50 ml/d Blasengalle mit hoher Konzentration an Gallensäuren, Phospholipiden, Cholesterin und Bilirubin (aber erniedrigten Cl--Werten).
Vor allem CCK führt zur Kontraktion der Gallenblase und Entleerung des Inhalts in das Duodenum.

        Näheres s. dort.
 
Der Anteil an Cholesterin, Gallensalzen und Lezithin bestimmt die Löslichkeit der Bestandteile bzw. die Gefahr einer Auskristallisierung. Leichte Ansäuerung der Blasengalle (pH ≈6-7) steigert die Löslichkeit von Ca++-Salzen.

Im Darm resorbierte (und an Plasmaeiweiß gebundene) Gallensalze werden über den Gallensäuretransporter NTCP wieder aufgenommen und falls nötig wieder konjugiert. Gallensalzmoleküle können 10-20mal rezirkulieren (Gallensäurepool).

 

>Abbildung: In-vitro-Modell für die Löslichkeit in der Gallenflüssigkeit gelöster potentieller Steinbildner
Nach: Johnson CD: Upper abdominal pain: Gall bladder - ABC of the upper gastrointestinal tract (Clinical Review). BMJ 323; 2001: 1170

Jeder Punkt im Dreieck repräsentiert ein bestimmtes Mischungsverhältnis von Cholesterin, Phospholipiden und Gallensalzen, die Werte sind an den Seiten des Dreiecks ablesbar (die Summe beträgt immer 100%). Im türkis dargestellten Bereich bleibt Cholesterin in Lösung (Steinbildung unwahrscheinlich), im roten begünstigt die Kombination hohe Konzentrationen  Cholesterin / niedrige an Gallensalzen die Bildung von instabilen Vesikeln und Cholesterinkristallen

Beispiele:
5% Cholesterin, 25% Lezithin, 70% Gallensäuren → stabiles Mischungsverhältnis

40% Cholesterin, 25% Lezithin, 35% Gallensäuren → instabiles Mischungsverhältnis


  Die Leber speichert alle fettlöslichen Vitamine, die über Chylomikronen aufgenommen und nach Herauslösung aus der Transportform vor allem in Stellatumzellen gespeichert werden:

  Vitamin A (≈80% in Stellatumzellen)

  Vitamin D (25-Hydroxylierung in der Leber)

  Vitamin E

  Vitamin K (>Gerinnung s. dort)

Weiters speichert die Leber einen Vorrat von bis zu 2-3 Jahren an Vitamin B12. Zyanokobalamin hat die längste Halbwertszeit aller im Körper gespeicherten Vitamine.
 Freie Fettsäuren werden zur Bildung von VLDL herangezogen; bei Unterernährung oder Diabetes mellitus (Kohlenhydratmangel der Zellen) zur Bildung von Ketonkörpern (Azetessigsäure, ß-OH-Buttersäure, Azeton). Diese werden von der Leber nicht benötigt, sondern dienen der Energieabdeckung extrahepatischer Gewebe (Gehirn u.a.).




Die Leber baut Triglyzeride ab. Diese Funktion ist bei alkoholischer Hepatitis gestört, Folge kann ein stark erhöhter Triglyzeridspiegel im Blut sein.

       Über den Alkoholabbau in der Leber s. dort

Chronische Lebererkrankungen gehen mit reduzierter hepatischer Syntheseleistung einher. Das spiegelt sich dann in herabgesetztem Lipoproteinspiegel im Blut wider.



Eine Reise durch die Physiologie


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