Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

 Leber und Fettstoffwechsel
© H. Hinghofer-Szalkay

Carnitin: caro, carnis (lat) = Fleisch
Cholesterin: χολή = Galle, στερεος = fest (Cholesterin in Gallensteinen)
Chylomikronen: χυλός = Saft (Lymphe), μικρός = klein
Glycerin: γλυκύς = süß (Zuckeralkohol!)
Lipide, Lipase: λίπος = Fett



Im Lipidmetabolismus spielt die Leber mehrere Rollen:
 
   -- Sie baut Fettsäuren ab (Beta-Oxidation), um Energie zu mobilisieren; Hepatozyten "exportieren" dabei Acetessigsäure, die in Empfängerzellen über Acetyl-Coenzym A weiterverwertet wird (Zitratzyklus)
 
   -- Sie bildet  aus Kohlenhydraten körpereigene Neutralfette, Phosphoglyzeride, Sphingolipide, Cholesterin, Gallensäuren, Lezithin
 
   -- Sie bildet Apoproteine für den Lipidtransport sowie VLDL-Lipoproteine
 
   -- Sie synthetisiert Cholesterin, das als Bestandteil der Zellmembranen und für den Aufbau von Steroidhormonen und Gallensäuren benötigt wird.

Fettlösliche Vitamine werden zu einem beträchtlichen Anteil in der Leber (vor allem den Ito-Zellen) gespeichert.

Chronische Lebererkrankungen äußern sich u.a. in reduziertem Lipoproteinspiegel im Blut.
  
 
Übersicht   Sortierung absorbierter Lipide Hepatische Cholesterinproduktion Abbau von Fettsäuren Hungerstoffwechsel  Gallensalze  Leber & Vitamine

Praktische Aspekte       Core messages
   
Während Chylomikronen aus dem Darm (postprandial) Fett- und Muskelgewebe mit Glycerin und Fettsäuren (die durch Einwirken der Lipoproteinlipase im Endothel dieser Gewebe aus Triglyzeriden entstanden sind) versorgen, nimmt die Leber Nahrungs-Triglyzeride und Cholesterin aus verbliebenen Reststücken (VLDL- und LDL-Remnants) auf (mittels rezeptorvermittelter Endozytose an der basolateralen Membran). Anschließend werden die Remnants lysosomal abgebaut. Auf diesem Wege erhält die Leber Cholesterin und Triglyzeride aus der Nahrung. Auch kann sie über verschiedene Transportsysteme der basolateralen Membranen langkettige Fettsäuren (LCFAs: long-chain fatty acids) aufnehmen, die durch Lipoproteinlipase freigesetzt, von anderen Geweben aber nicht utilisiert wurden.

Die Leber kann aus den aufgenommenen Neutralfetten Energie beziehen, die sie dazu spaltet und die resultierenden Fettsäuren mitochondrial oxidiert. Sie kann diese aber auch wieder zu Triglyceriden verestern und speichern, oder als VLDLs in den Kreislauf entlassen, um damit andere Gewebe zu versorgen. Lipoproteinlipase spaltet auch von VLDL-Partikeln Fettsäuren für die Versorgung von Fett- und Muskelgewebe ab, und VLDL schrumpft zu IDL (im Plasma nur in geringer Menge vorhanden) und LDL. Die Halbwertszeit der VLDL-Partikel beträgt weniger als eine Stunde.

Die Leber empfängt Cholesterin aus dem Lipoproteinpool des Kreislaufs. Der Steranring des Cholesterins kann nicht abgebaut werden; die Leber hat nur die Möglichkeit, Cholesterin auszuscheiden - entweder nach dessen Umbau zu Gallensäuren über die Galle (Hauptweg) oder mit dem Stuhl (als Gallensäuren oder als freies Cholesterin).
 
 Die Leber ist ein wichtiger Ort der Fettsäure- und Triglyceridsynthese
 

Abbildung: Triglyceridsynthese in Hepatozyten
Nach einer Vorlage in Panini SR, Medical Biochemistry, 2nd ed. 2021 (Thieme)
Leberzellen können - ausgehend von Acetyl-Coenzym A - Fettsäuren synthetisieren. Diese werden über mehrere Zwischenstufen an Glycerin gekoppelt. Die entsprechenden Enzyme sind für die Synthese von Triglyceriden unentbehrlich:
 
1: Fettsäureacyl-CoA-Synthase
2: Glycerin-3-Phosphat-Acyltransferase
3: 1-Acylglycerol-3-Phosphat-Acyltransferase
4: Phosphatidat-Phosphatase (PAP)
5: DAG-Acyltransferase
 
Es entstehen Triglyceride, die vom Hepatozyten in Lipoproteinpartikel (VLDL) eingebaut ("verpackt") werden.
 
So gelangen Fettsäuren über die Blutbahn in die Peripherie, wo sie durch Lipoproteinlipase (Gefäßwand) vom Glycerin abgekoppelt, von Zellen (u.a. Adipozyten) eingelagert und ihrerseits zum Aufbau von Neutralfetten verwendet werden

Fettgewebe ist nicht der einzige Ort, an dem Fettsäuren neu aufgebaut werden. Nicht nur Adipozyten, auch Hepatozyten verfügen über die enzymatische Ausstattung, um aus Acetyl-Coenzym A (AcCoA) Neutralfette (Triglyzeride) zu bilden ( Abbildung). Diese werden dann von den Leberzellen in VLDL-Partikel eingebaut und in dieser Form an die Blutbahn abgegeben.

Regulation der Fettsäuresynthese: Die hepatische Neubildung von Fettsäuren wird durch ein entsprechend großes Angebot von Nahrungsfetten aus dem Darm supprimiert. Wenn Nahrungsfette mehr als 30% der Kalorienaufnahme des Organismus bestreiten, sinkt die de-novo-Synthese in der Leber auf unter 10% der Menge, die sie an den Kreislauf abgibt. Die Leber beschreitet also den aufwändigen Weg der Fettsäuresynthese (kostensparend) nur dann, wenn nicht genügend Nahrungsfette über den Pfortaderkreislauf angeboten werden, um den Bedarf der Peripherie zu decken.

Lipoproteinlipase in der Wand von Kapillaren kann daraus wieder Fettsäuren abspalten, die dann von Adipozyten aufgenommen, an Coenzym A gebunden und zur neuerlichen Synthese von Neutralfetten genutzt werden.
 
Die Leber beteiligt sich an Fettverdauung und Lipidstoffwechsel
 
Lipide sind
Energiespeicher (Neutralfette),
Bestandteile von Membranen (z.B. Phospholipide, Cholesterin ),
Steroidhormone (Geschlechtshormone, Corticoide, Vit-D3-Hormon) und
Gallensäuren (Cholsäure, Chenodesoxycholsäure, ..).

Die Leber verfügt über eine gewisse Speicherkapazität an Neutralfetten; sympathische Stimulation (Noradrenalin) und Adrenalin aus dem Kreislauf wirken lipolytisch, sodass Fettsäuren für den Energiestoffwechsel mobilisiert werden können - ausgelöst durch körperlichen, aber auch rein mentalen Stress.
 

Abbildung: Stoffwechsel der Fettsäuren in der Leber
Nach einer Vorlage in Frayn / Evans, Human Metabolism - A Regulatory Perspective, 4th ed. Wiley Blackwell 2019
Fettsäuren passieren die Zellmembran von Hepatozyten via Fettsäuretransporter. Im Zytoplasma lagern sie sich an spezifische Bindungsproteine und werden durch Acyl-CoA-Synthase (ACS) durch Veresterung mit CoA (CoASH) aktiviert. Insulin fördert die Synthese von Triglyceriden und Phospholipiden (Export via VLDL).
 
Carnitin-Acyltransferasen, wie Carnitin-Palmityltransferase (CPT-1), ermöglichen den Eintritt in die Mitochondrien zwecks ß-Oxidation und Bildung von Ketonkörpern. CPT-1 wird durch Malonyl-CoA (das im Zuge der Lipogenese auftritt) blockiert.
 
Insulin hemmt (Energie im Überschuss vorhanden), Glucagon fördert die Fettsäureoxidation (Energie wird benötigt)
Die Leber kann alle nichtessentiellen Lipide synthetisieren. Einige Lipide und fettlöslichen Vitamine sind essentiell (Membranbestandteile: Arachidonsäure) und müssen mit der Nahrung zugeführt werden.

Da Lipide nicht wasserlöslich sind, liegen sie im Extrazellulärraum (Blutplasma, Interstitium) in Lipoproteine verpackt vor. Auf diese Weise können z.B. Neutralfette zum Fettgewebe transportiert werden, wo sie gespeichert und im Bedarfsfall zur Energiegewinnung zur Verfügung stehen.

In der Resorptionsphase nehmen Darmschleimhautzellen langkettige Lipide als freie Fettsäuren oder Monoglyzeride auf (apikal) und geben sie (basolateral) als Triglyceride weiter - mit Apoprotein 48 (und anderen Lipiden) zu Chylomikronen angeordnet. Diese gelangen in Lymphgefäße und (über den ductus thoracicus) direkt in den großen Kreislauf, wo sie (durch Protein-Austausch) zu HDL-Partikeln heranreifen. In Kapillaren des Fettgewebes treffen sie auf Lipiproteinlipase.
  Über Chylomikronen, VLDL, IDL und LDL s. auch dort

Lipoproteinlipase wird auf Insulinzeiz hin vor allem von Fettzellen gebildet, sezerniert und verteilt sich anschließend in der Mikrozirkulation (apikale Membranen von Endothelzellen). Sie entkoppelt freie Fettsäuren von chylomikron-assoziierten Triglyceriden; die freien Fettsäuren gelangen über die Kapillarwand in Adipozyten und werden hier - unter Verbrauch von Glycerin-3-Phosphat (und damit Glucose) - als Triglyceride gespeichert. Intrazelluläre Lipasen - insbesondere von Insulin hemmbare, hormonsensitive Lipase - spalten diese Triglyceride wieder. Damit würde die Glucosetoleranz der Zelle sinken, Insulin wirkt dem entgegen, indem es Glykolyse und Glycerin-3-Phosphat-Synthese anregt. Triglyceride werden so in der Resorptionsphase vermehrt gebildet, von Protein (Perlipin) umgeben und als intrazelluläre Fetttröpfchen gespeichert.

Leberzellen erhalten in der Resorptionsphase Triglyceride durch Neusynthese aus Glucose und Fruktose, sowie aus der Endozytose von Chylomikronen-Remnants (das sind cholesterinhaltige Mini-Partikel von geringer Dichte, d.h. VLDL und IDL).
 

Abbildung: Leber und Lipidkreislauf
Modifiziert nach einer Vorlage bei Brunton / Hilal-Dandan / Knollmann: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed, McGraw-Hill Education 2017
Nahrungsfette gelangen hauptsächlich via Chylomikronen und Darmlymphe (Chylus) in den Kreislauf. Endotheliale Lipasen (LPL) spalten daraus freie Fettsäuren ab, die peripher verwendet bzw. gespeichert werden.
 
"Übriggebliebene" remnants werden (via Rezeptoren) von Hepatozyten aufgenommen, wie auch LDL. An der Aufnahme sind Apoproteine beteiligt. Leberzellen geben Lipide in Partikel mit niedriger Dichte wieder an den Kreislauf ab (VLDL, LDL).
 
Aus Speichergeweben gelangen Partikel mit hoher Dichte (HDL) zur Leber (hier nicht gezeigt)
  
HL = Hepatische Lipase, sitzt auf der Oberfläche von Leberzellen, spaltet Neutralfett von IDL und Fettsäuren von Triglyceriden ab   IDL = intermediate density lipoprotein    LDL = low density lipoprotein    LPL = Lipoproteinlipase, an Endothelzellen gebundenes Enzym, spaltet Triglyceride aus Lipoproteinen ab    VLDL = very low density lipoprotein

  Siehe auch Leber und Transportvorgänge    
 
Hepatische Lipase befindet sich in der Hepatozytenmembran, sie spaltet Triglyceride aus kleinen Lipoproteinpartikeln (HDL, LDL, IDL) ab. Leberzellen speichern selbst nur geringe Mengen an Triglyceriden (andernfalls liegt eine Fettleber vor); lieber verpacken sie diese mit Apoprotein B100 (apoB100) zu VLDL-Partikeln und exportieren diese in die Peripherie, wo sie z.B. von Muskelzellen verwertet werden ( Abbildung). Dies geschieht vor allem in der postresorptiven (Hunger-) Phase, in der Substrate für den Energiestoffwechsel nicht mehr aus dem Darm kommen und von der Leber beigestellt werden.

Man kann also sagen, dass der Triglyzeridnachschub für die Peripherie in der resorptiven Phase vorwiegend über Chylomikronen, in der postresorptiven Phase über VLDL erfolgt.
Synposis der Lipoproteinfunktionen s. dort
 
Sortierung der absorbierten Lipide
 
     Kurzkettige Fettsäuren (bis C6) sind relativ gut löslich und werden z.B. direkt über die Pfortader transportiert. Langkettige Fettsäuren (>C12), Cholesterin u.a. werden hingegen vom Darm in Chylomikronen "verpackt" und dann in Lymphe und systemischem Kreislauf weiterbefördert.
 
   Über reversen und Vorwärts-Transport s. dort
 

Abbildung: Regulierung des Cholesterinstoffwechsels in einer Leberzelle
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010
Etwa 70% des Plasma-LDL wird von der Leber entfernt: Bindung an LDL-Rezeptoren, Internalisierung, Abbau, Wiederverwertung der Bruchstücke.
 
Cholesterin hemmt seine eigene Synthese über Bremsung der 3-Hydroxy- 3-Methylglutaryl- Coenzym A- Reduktase (HMG-CoA), fördert die Veresterung / Speicherung durch Aktivierung einer Acyltransferase, und hemmt die Bildung von LDL-Rezeptoren

Die Aufgabe der Leber im Lipidstoffwechsel besteht darin,

    zum Zweck der Energiegewinnung und anderer metabolischer Schritte Fettsäuren abzubauen (zu oxidieren). Beta-Oxidation erfolgt in Leberzellen besonders rasch. Essigsäure kann über die Atmungskette vollständig abgebaut werden (zu CO2 und H2O),

     aus resorbierten Kohlenhydraten, Aminosäuren und Fetten körpereigene Lipide (Triglyceride = Neutralfette, Phosphoglyzeride, Sphingolipide, Cholesterin, Gallensäuren, Lezithin) zu synthetisieren,

     Apoproteine für den Transport von Triglyceriden im Blut zu synthetisieren,

     VLDL-Lipoproteine (extrazellulär transportierbares Fett) aufzubauen und in die Blutbahn zu sezernieren (diese münden in die Lipid-Zirkulation ein und werden von anderen Geweben verwendet).

 
 

Abbildung: Cholesterinmetabolismus
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Die Leber ist das Hauptorgan zur Kontrolle des Cholesterinhaushalts.
 
Quellen des Cholesterins sind vor allem (1) der Darm (Chylomikronen, über Lymphgefäße), (2) LDL-Cholesterin aus dem Blut, (3) hepatische Neusynthese.
 
Die Abgabe von Cholesterin erfolgt (1) über die Galle (Gallensalze), und (2) an das Blut (VLDL)

 ABCA-1, ATP-binding cassette transporter, auch CERP = cholesterol efflux regulatory protein   CE, Cholesterinester  FA, Fettsäure(n)    LCAT, Lecithin-cholesterol acyltransferase    LPL, Lipoproteinlipase    SR-B1, scavenger receptor B1 (HDL-Rezeptor)    TG, Triglycerid(e)

Lipoproteinlipase hydrolysiert Triglyceride in Lipoproteinen; sie wird u.a. in Fettgewebe, Skelett- und Herzmuskel exprimiert und konvertiert aus Chylomikronen und VLDL dichtere Lipidfraktionen, bis LDL; dabei werden freie Fettsäuren frei ( Abbildung oben).



Cholesterin im Blutplasma (nüchtern): Bis 200 mg/dl (≤5,2 mM)
Dieser Wert entspricht dem ~20-tausendfachen der Cholesterinlöslichkeit in Wasser.
Lipoproteine ermöglichen den Transport dieser hohen Menge im Kreislauf.
 
HDL-Cholesterin im Serum: Männer ≥40 mg/dl (≥1 mM), Frauen ≥35 mg/dl (≥0,9 mM)

LDL-Cholesterin im Serum: <160 mg/dl (<4 mM)

Lipoprotein A (Lp(a)) in Serum oder Plasma (nüchtern): <30 mg/dl

 Triglyceride (Serum): <200 mg/dl (<2,3 mM)


Wie entfernt der Körper Cholesterin aus dem Blut? Dieser und anderen damit verbundenen Fragen gingen die Amerikaner Michael Brown und Joseph Goldstein nach. Unter anderem entdeckten sie die LDL-Rezeptoren auf menschlichen Zellen und fanden heraus, dass ein Mangel dieser Rezeptoren zu Hypercholesterinämie führt. "Für ihre Entdeckung zur Bestimmung des Cholesterinumsatzes" erhielten sie 1985 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin

 
Die Leber ist ein wichtiger Cholesterinproduzent
 
Die Leber beteiligt sich an der Stabilisierung des Cholesterinstoffwechsels. Einerseits gibt sie Cholesterin an das Blut ab: Aus dem Darm aufgenommenes (als VLDL-Cholesterin) und de novo synthetisiertes (HDL-Cholesterin), andererseits nimmt sie Cholesterin aus der Peripherie des Körpers auf (LDL-Cholesterin) und entfernt es über die Galle (Gallensäuren).

Je mehr Cholesterin mit der Nahrung aufgenommen wird, desto weniger Aufwand muss die Leber mit der (energieintensiven) Neusynthese betreiben. Täglich werden 1-2 Gramm Nahrungscholesterin benötigt; die Cholesterinbildung der Leber (andere cholesterinbildende Organe sind Dünndarm, Nebennierenrinde, Hoden, Ovarien, Haut) sinkt mit der diätetischen Zufuhr und auch im Hungerstoffwechsel (Fasten).

Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Cholesterinsynthese ist die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase - diese fördert die Umwandlung von HMG-CoA (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A) zu Mevalonsäure und öffnet damit die Synthesewege für Cholesterin und zahlreiche weitere Verbindungen wie Sterole, Häm A, Ubichinone u.a. (Mevalonat-Weg).
  Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase und damit die Cholesterinsynthese im endoplasmatischen Retikulum, sie heißen auch Cholesterin-Syntheseenzym-Hemmer. Sinkt die hepatische Cholesterinbildung, wird die Synthese von LDL-Rezeptoren hinaufreguliert, und die Clearance von LDL aus dem Blut zur Leber steigt an. Damit senken Statine den Cholesterinspiegel im Blut.

Cholesterin findet sich in Zellmembranen, in Lipoproteinen (Blut), in der Galle und als Grundgerüst von Steroiden: Es ist Ausgangsstoff der Steroidhormone (Nebennierenrinden- und Sexualhormone) sowie der Gallensäuren. In Zellmembranen und in der Galle findet sich vorwiegend freies Cholesterin, im Blutplasma und in einigen Geweben liegt es mit langkettigen Fettsäuren verestert vor. Der wichtigste Weg zur Entfernung von Cholesterin aus dem Körper ist die Ausscheidung von Gallensäuren.
 

Abbildung: Typische Werte für den täglichen Cholesterinumsatz einer erwachsenen Person (vereinfacht)
Nach einer Vorlage bei Koepen and Stanton, Berne and Levy's Physiology (6th ed), Mosby / Elsevier 2008
Die Zufuhr zum Cholesterinpool des Körpers erfolgt normalerweise überwiegend über Neubildung. Entfernt wird Cholesterin über die Galle, zu einem kleineren Teil als gallensaure Salze

Der Cholesterinmetabolismus stützt sich auf:
     Cholesterin aus der Nahrung (resorbiert werden bis zu ~0,3 g/d, steigerbar bis ~0,5 g/d) - normalerweise ~10-20% des Neubedarfs. Die Regulierung der Balance Eigensynthese - intestinale Aufnahme erfolgt über mehrere Mechanismen, z.B. Hemmung der HMG-CoA-Reduktase (reduziert β-Hydroxy-β-Methylglutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat) durch Cholesterin selbst.

Auch Hormone wirken auf das Enzym ein (fördernd: Insulin, Schilddrüsenhormone; hemmend: Glucagon).
 
     Bei Bedarf kann die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase bis ~200-fach ansteigen.
 
Cholesterinsynthese ~1 g/d (0,5-2,0)
 
      Cholesterin aus LDL (LDL transportiert körpereigenes - hepatisch gebildetes - Cholesterin an die Gewebe) - Cholesterin bindet an LDL-Rezeptoren und wird so aus der Blutbahn entfernt. Cholesterin unterliegt körpereigenem Recycling.

      Neusynthese von 1-2 g/d.

Das neu synthetisierte oder recycelte Cholesterin wird von der Leber (zusammen mit Apoproteinen und anderen Lipiden) als VLDL in den Kreislauf angegeben. Cholesterinester-Transferprotein (CETP) wird von der Leber ins Blut abgegeben und bindet vor allem an HDL-Partikel. Dort vermittelt es die Übertragung von Cholesterinestern auf LDL- und VLDL-Partikel, aber auch von Lipiden innerhalb der LDL-Fraktion.
 
 
Abbildung: Cholesterin in Zellmembranen und im Blut
Nach einer Vorlage bei Thibodeau / Patton, Anatomy & Physiology (6th ed), Mosby Elsevier 2007
Cholesterinmoleküle sind Bestandteile der Zellmembran (oben) und werden im Kreislauf in Lipoproteinpartikeln (unten) transportiert.

Cholesterin ist ein Steroid, das in allen Zellmembranen des Menschen vorkommt; es hilft, ihre Stabilität zu erhalten.

Im Blut kommt Cholesterin vor allem in HDL- (zur Leber), LDL- (zu Geweben) und VLDL-Partikeln vor

Überschüssiges Cholesterin wird über reversen Cholesterintransport (via HDL) zur Leber zurückgebracht.

Cholesterin ist Bestandteil der Zellmembranen (hier befinden sich im Körper eines erwachsenen Menschen mehr als 100 g Cholesterin) und stabilisieren diese. Im Blut wird Cholesterin in Form von Lipoproteinen transportiert ( Abbildung).

Cholesterin befindet sich zu <5% im Extrazellulärraum (ungefähr 5g) und wird von der Leber hauptsächlich über die Galle z.T. in der Form - bzw. unter Vermittlung - von Gallensäuren ausgeschieden.

Der hepatische Energiebedarf wird weitgehend durch Fettsäureoxidation (zu Acetyl-Coenzym A) gedeckt.
 
 Abbau von Fettsäuren
 
Die Leber katabolisiert in ihren Mitochondrien Fettsäuren im Rahmen der ß-Oxidation. Das ist ein zentraler Vorgang im Energiestoffwechsel; Fettsäuren werden (in 2C-Schritten) in der mitochondriellen Matrix von der aliphatischen Kette abgespalten, es entstehen jeweils Acetyl-Coenzym A, FADH2 und NADH.

Dieser Vorgang erfolgt in zwei Stufen ( Abbildung):
In Phase I gelangen die Fettsäuren (FS) in die Matrix der Mitochondrien. Das geht bei kurzkeittigen FS (SCFAs: short-chain fatty acids) und mittelkettigen (bis 14C: MCFAs, medium-chain) direkt, bei langkettigen (LCFAs: long-chain) und sehr langkettigen (VLCFAs: very long-chain - ab 20C) bedarf es anderer Mechanismen. LCFAs können aus dem Zytoplasma des Hepatozyten nur mittels eines sogenannten Carnitin-Shuttle (s. unten) in die Mitochondrien gebracht werden, VLCFAs werden in Peroxisomen so lange oxidiert, bis sie LCFA-Länge erreicht haben (<20C).
In Phase II erfolgt dann die ß-Oxidation: Die Fettsäuren werdem - je nach Kettenlänge komplett oder teilweise - abgebaut.
 

 Abbildung: Fettsäureverwertung in Mitochondrien
Nach einer Vorlage in Panini SR, Medical Biochemistry, 2nd ed. 2021 (Thieme)
Gezeigt ist der "Carnitin-Shuttle" in einer Leberzelle.
 
Fettsäuren aus dem Zytoplasma (oben links) werden durch Kopplung an Coenzym A (CoA) durch eine Synthase auf der äußeren Mitochondrienmembran (Fettsäureacyl-CoA-Synthase) "aktiviert" und gelangen in dieser Form in den Intermembranraum. Hier werden sie durch ein weiteres Enzym (CPT I) an Carnitin gebunden; dieser Komplex wird durch CACT (Carnitin-Acylcarnitin Translokase) im Austausch gegen Carnitin über die innere Mitochondrienmembran in die Matrix des Mitochondriums verlagert.
 
Hier vermittelt ein weiteres Enzym (CPT II) der "Rückaustausch" auf Coenzym A; nunmehr kann der Fettsäure-CoA-Komplex metabolisiert werden (ß-Oxidation). Carnitin verlässt die Matrix und gelangt für weiteren Fettsäuretransport wieder in den Intermembranraum (Recycling).
 
CPT = Carnitin Palmitoyltransferase, CACT = Carnitin-Acylcarnitin-Transporter (Translokase)

Kopplung an Coenzym A (CoA) "aktiviert" langkettige Fettsäuren. Diese Reaktion wird durch ein Enzym (Fettsäureacyl-CoA-Synthase) an der äußeren Mitochondrienmembran unter ATP-Verbrauch bewerkstelligt.

Die Kopplung findet auf der zytoplasmatischen Seite der Membran statt, der Fettsäureacyl-CoA-Komplex passiert die äußere Mitochondrienmembran und gelangt in den Intermembranraum, wo die Fettsäure von CoA auf die quaternäre Ammoniumverbindung Carnitin (ein Kation) übertragen wird. Dies erfolgt durch Carnitin Palmitoyltransferase CPT1, das geschwindigkeitslimitierende Enzym der Reaktionskette (die Reaktion findet an der Innenseite der Membran statt). Carnitin transportiert langkettige Fettsäuren aus dem Zytoplasma in Mitochondrien, wo diese oxidiert werden und freie Energie gewonnen wird.
 
Fettsäureacylcarnitin wird anschließend durch einen Autauscher (Antiporter - Austausch gegen Carnitin) in der inneren Mitochondrienmembran - Carnitin-Acylcarnitin Translokase (CACT) - in die Mitochondrienmatrix übergeführt.
 
Hier angelangt, überträgt ein weiteres membranständiges Enzym (Carnitin Palmitoyltransferase II, CPT II) wieder Coenzym A auf die Fettsäure - das freigewordene Carnitin wird über CACT an den Intermembranraum retourniert und steht dort für weiteren Transport von Fettsäuren zur Verfügung (Carnitin-Shuttle ).

Acetyl-CoA durchläuft anschließend den Citratzyklus, dabei entstehen die reduzierten Coenzyme FADH2 und NADH, die für den mitochondriellen Elektronentransport und damit für die ATP-Synthese eine zentrale Rolle spielen (oxidative Phosphorylierung).

Hungerstoffwechsel
 vgl. dort
 

Abbildung: Zellulärer Substratmangel führt zu Ketonkörperbildung in der Leber
Nach einer Vorlage in dtc.usc.edu
Substratmangel (Hunger) regt die Sekretion von Glucagon in den Inselzellen des Pankreas an.
 
Mitochondrien in der Leber wandeln Fettsäuren in Ketonkörper um; diese gelangen in die Blutbahn und dienen als alternative Energiequelle für das Gehirn (mitochondriale Metabolisierung: Ketonkörper werden zu Acetyl-CoA rückverwandelt und in den Zitratzyklus eingeschleust)

Bei Ketose (Hunger, Fastendiät, unkontrollierter Diabetes) kondensiert die Leberzelle bei einem als Ketogenese bezeichneten Vorgang ( Abbildung) drei Moleküle Acetyl-Coenzym A (AcCoA) zu 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl CoA (HMG CoA). Dieses wird zu Acetoacetat (Acetessigsäure) und weiter in  ß-Hydroxybuttersäure umgewandelt, oder spontan zu Aceton decarboxyliert ("Ketonkörper").

Außer Fettsäuren können auch einige Aminosäuren für die Ketogenese genutzt werden (ketogene Aminosäuren: Leucin und Lysin sind nur ketogen, Tyrosin, Threonin, Tryptrophan, Isoleucin und Phenylalanin sowohl keto- als auch glucogen).

Acetessigsäure und (vor allem) ß-Hydroxybuttersäure gelangen in den Kreislauf und werden von extrahepatischem Gewebe (außer roten Blutkörperchen, denen die Instrumente zur Metabolisierung fehlen) für ihren Hunger-Energiestoffwechsel utilisiert:
1,3-Hydroxybutyrat Dehydrogenase oxidiert ß-Hydroxybuttersäure NAD-abhängig zu Acetessigsäure. NADH spendet dann seine Elektronen an den Komplex I der Atmungskette und es entstehen 3 Moleküle ATP.
In einem mehrstufigen enzymatischen Prozess wird Acetessigsäure durch Kopplung mit CoA aktiviert, in 2 AcCoA umgewandelt und in den Krebszyklus eingeschleust - es entstehen 12 Moleküle ATP.

     Nicht benötigtes AcCoA wird durch Kondensation zu Acetessigsäure umgewandelt (nur die Leber kann das), diese kann von Gehirn, Muskeln und Nieren für deren Energiestoffwechsel verwendet werden (nicht von der Leber selbst).

     Zum Hungerstoffwechsel s. auch dort
 
Fettverdauung und Gallensekret
   
Gallensalze (Salze der Gallensäuren) sind Emulgatoren und dienen der Fettverdauung (ohne sie reduziert sich die Fettresorption auf etwa die Hälfte). Die Hepatozyten bilden die primären Gallensalze Cholat und Chenodesoxycholat, die mit Glyzin, Sulfat, Glukuronat oder Taurin konjugiert und in die Primärgalle der Gallenkanälchen ausgeschieden werden. (Im Darm wird ein Teil durch Bakterien dehydroxyliert, es entstehen die sekundären Gallensalze Desoxycholat und Lithocholat.)

In der Gallenblase (Fassungsvermögen beim Erwachsenen 30-50 ml) wird die Gallenflüssigkeit isoosmotisch modifiziert und das Volumen durch Rückresorption von Wasser, NaCl und NaHCO3 um einen Faktor 10-20 verringert; so entstehen 20-50 ml/d Blasengalle mit hoher Konzentration an Gallensäuren, Phospholipiden, Cholesterin und Bilirubin (aber erniedrigten Cl--Werten).

Vor allem CCK führt zur Kontraktion der Gallenblase (Chole-cysto-kinin!) und Entleerung des Inhalts in das Duodenum.
 
        Näheres s. dort
   
Der Anteil an Cholesterin, Gallensalzen und Lezithin bestimmt die Löslichkeit der Bestandteile bzw. die Gefahr einer Auskristallisierung. Leichte Ansäuerung der Blasengalle (pH ~6-7) steigert die Löslichkeit von Ca++-Salzen.

Im Darm resorbierte (und an Plasmaeiweiß gebundene) Gallensalze werden über den Gallensäuretransporter NTCP wieder aufgenommen und falls nötig wieder konjugiert. Gallensalzmoleküle können 10-20mal rezirkulieren (Gallensäurepool).
 

 Abbildung: In-vitro-Modell für die Löslichkeit in der Gallenflüssigkeit gelöster potentieller Steinbildner
Nach Johnson CD: Upper abdominal pain: Gall bladder - ABC of the upper gastrointestinal tract (Clinical Review). BMJ 323; 2001: 1170
Jeder Punkt im Dreieck repräsentiert ein bestimmtes Mischungsverhältnis von Cholesterin, Phospholipiden und Gallensalzen, die Werte sind an den Seiten des Dreiecks ablesbar (die Summe beträgt immer 100%).
 
Im türkis dargestellten Bereich bleibt Cholesterin in Lösung (Steinbildung unwahrscheinlich), im roten begünstigt die Kombination hohe Konzentrationen  Cholesterin / niedrige an Gallensalzen die Bildung von instabilen Vesikeln und Cholesterinkristallen.

Beispiele:
5% Cholesterin, 25% Lezithin, 70% Gallensäuren → stabiles Mischungsverhältnis
40% Cholesterin, 25% Lezithin, 35% Gallensäuren → instabiles Mischungsverhältnis

Cholesterin fällt umso eher aus, je niedriger die biliäre Gallensäurekonzentration oder je höher die Konzentration an Lezithin ist.
 
Fettlösliche Vitamine
 
Die Leber speichert alle fettlöslichen Vitamine, die über Chylomikronen aufgenommen und nach Herauslösung aus der Transportform vor allem in Stellatumzellen gespeichert werden:
    Vitamin A (~80% in Stellatumzellen)

    Vitamin D (25-Hydroxylierung in der Leber)

    Vitamin E

    Vitamin K (>Gerinnung s. dort)

Weiters speichert die Leber einen Vorrat von bis zu 2-3 Jahren an Vitamin B12. Zyanokobalamin hat die längste Halbwertszeit aller im Körper gespeicherten Vitamine.
 
    Freie Fettsäuren werden zur Bildung von VLDL herangezogen; bei Unterernährung oder Diabetes mellitus (Kohlenhydratmangel der Zellen) zur Bildung von Ketonkörpern (Acetessigsäure, ß-OH-Buttersäure, Aceton). Diese werden von der Leber nicht benötigt, sondern dienen der Energieabdeckung extrahepatischer Gewebe (Gehirn u.a.).
 

 
Die Leber baut Triglyceride ab. Diese Funktion ist bei alkoholischer Hepatitis gestört, Folge kann ein stark erhöhter Triglyzeridspiegel im Blut sein.

       Über den Alkoholabbau in der Leber s. dort

Chronische Lebererkrankungen gehen mit reduzierter hepatischer Syntheseleistung einher. Das spiegelt sich dann in herabgesetztem Lipoproteinspiegel im Blut wider.
 

 
     Die Leber synthetisiert Lipide: Diese benötigt der Körper als Energielieferanten, Bestandteile der Zellmembran, Steroide, Gallensäuren, Vitamine. In wässrigen Medien sind Lipide an Proteine gebunden. Chylomikronen entstehen bei der Fettdigestion und reifen durch Proteinaustausch zu HDL-Partikeln heran. Leberzellen spalten in der Resorptionsphase Triglyceride aus HDL, LDL, IDL ab (hepatische Lipase) und verpacken sie mit ApoB100 zu VLDL-Partikeln, die vor allem in der postresorptiven Phase für den Energiestoffwechsel genutzt werden. Der Körper wird in der resorptiven Phase vorwiegend über Chylomikronen, in der postresorptiven Phase über VLDL mit Triglyceriden versorgt
 
      Kurzkettige Fettsäuren sind gut löslich und werden über die Pfortader transportiert; langkettige Fettsäuren (>C12), Cholesterin und andere Lipide in der Darmmukosa in Chylomikronen verpackt. Fettsäuren kann die Leber rasch abbauen, dabei entsteht Acetyl-Coenzym A, das von anderen Geweben verwendet wird; die Leber deckt ihren Energiebedarf hauptsächlich durch Fettsäureoxidation. Aus resorbierten Kohlenhydraten, Aminosäuren und Fetten bildet die Leber körpereigene Neutralfette, Phosphoglyzeride, Sphingolipide, Cholesterin, Gallensäuren, Lezithin. Cholesterin hemmt seine eigene Synthese über Bremsung der HMG-CoA-Reduktase, regt Acyltransferase an (Veresterung / Speicherung) und hemmt die LDL-Rezeptor-Synthese (negative Rückkopplung durch verringerte Aufnahme)
 
      In den Zellmembranen einer erwachsenen Person befinden sich >100 g Cholesterin. Cholesterin aus der Nahrung (~0,3 g/d, steigerbar bis 0,5 g/d) liefert einen Teil des Bedarfs, den Rest synthetisiert die Leber de novo. Bei Bedarf kann die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase bis ~200-fach ansteigen. Cholesterin bindet an LDL-Rezeptoren und wird so aus der Blutbahn entfernt. Die Leber packt Cholesterin in VLDL / HDL-Partikel, die Peripherie kann es in dieser Form verwerten; überschüssiges Cholesterin gelangt zur Leber zurück (reverser Transport )
 
      Bei Substratmangel dienen Ketonkörper als alternative Energiequelle: Acetessigsäure kann von Gehirn, Muskeln und Nieren (nicht von der Leber selbst) für deren Energiestoffwechsel verwendet werden (mitochondriale Metabolisierung: Ketonkörper werden zu Acetyl-CoA rückverwandelt und in den Zitratzyklus eingeschleust)
 
      Hepatozyten bilden die primären Gallensalze Cholat und Chenodesoxycholat, die mit Glyzin, Sulfat, Glukuronat oder Taurin konjugiert und in die Primärgalle der Gallenkanälchen ausgeschieden werden (Lebergalle). Die Gallenblase reduziert durch Rückresorption von Wasser, Kochsalz und Bicarbonat das Volumen der Gallenflüssigkeit isoosmotisch um einen Faktor 10-20, so entsteht Blasengalle (20-50 ml/d, pH 6-7) mit hoher Konzentration an Gallensäuren, Phospholipiden, Cholesterin und Bilirubin. Cholesterin fällt umso eher aus, je niedriger die Konzentration an Gallensäuren und je höher diejenige an Lezithin ist. CCK führt zur Kontraktion der Gallenblase. Gallensalze können 10-20mal rezirkulieren (Gallensäurepool), sie wirken fettlösend, ohne sie reduziert sich die Fettresorption auf etwa die Hälfte
 
      Die Leber speichert alle fettlöslichen Vitamine (A, D, E, K), diese werden über Chylomikronen aufgenommen und vor allem in Stellatumzellen gespeichert
 

 




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