Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Energie- und Stoffwechsel

  Insulinsystem
© H. Hinghofer-Szalkay

Diabetes mellitus: διαβαίνειν = hindurchfließen, mel = Honig (mellitus = honigsüß)
Glukagon: γλυκύς = süß, agere = treiben, bewegen ("Zuckerbringer")
Glucosurie:
γλυκύς = süß, ούρα = Harn
Hyperglykämie: ὑπερ = über, γλυκύς = süß, αἷμα = Blut
Insulin: insula = Insel (endokrinen Gewebes im ansonsten exokrinen Pankreas)
Visfatin: Stammt vorwiegend aus viszeralem Fettgewebe (visceral fat) und hat Insulineffekte

 
Insulin wirkt über Tyrosinkinase-Rezeptoren am Zielgewebe (vor allem Fett-, Muskel- und Leberzellen) je nach Enzymausstattung unterschiedlich: In der Leber fördert es die Synthese von Glykogen und Fett; im Muskel die Protein-, im Fettgewebe die Lipogenese, in beiden die Aufnahme von Glukose über den Einbau entsprechender Transporter (GLUT-4) in die Zellmembran.

Zahlreiche Signale regen die Insulinsekretion in den B-Zellen des Pankreas an: Erhöhung des Glukose-, Amino- und Fettsäurespiegels im Blut; Aktivität autonomer Nerven (sympathisch, parasympathisch); vermehrte Hormonkonzentrationen (Inkretin-Effekt durch Gastrin, Sekretin u.a.), einschließlich des Insulins selbst (autokrines Feedback).

Die Anregung der B-Zelle durch Glukose erfolgt so: GLUT-2-Transporter lassen Glukose in die Zelle, ATP wird vermehrt gebildet und sein Spiegel steigt an. Das blockiert ATP-sensitive Kaliumkanäle und reduziert den K+-Ausstrom - die resultierende Depolarisierung führt zu Einstrom von Ca++-Ionen und Freisetzung des in Vesikeln gespeicherten Hormons.

Dieser Vorgang erfolgt nicht kontinuierlich, sondern pulsatil (alle 3-6 Minuten) - so lange dauert auch die biologische Halbwertszeit des Insulins, das auf diese Weise wirksam bleibt (kontinuierliche Anwesenheit des Hormons führte zu receptor downregulation, die Zelle wäre refraktär, der Signalweg blockiert).

Ein herausragender Insulineffekt ist die Senkung des Blutzuckerspiegels - Glukose wandert aus dem extrazellulären Raum in die Zellen. Die Glukosekonzentration im Blutserum sollte nüchtern (postabsorptiv) 3,3-6,0 mM/l (60-110 mg/dl) betragen.

Erniedrigte Glukosewerte (Hypoglykämie) gefährden die Funktion primär glukoseabhängiger Gewebe, insbesondere des Gehirns. Erhöhung des Blutzuckerspiegels (Hyperglykämie) ist nach Mahlzeiten physiologisch, weil resorbierter Zucker zunächst ins Blut gelangt. Der darauf erfolgende Insulinanstieg senkt den Glukosespiegel rasch wieder in den Referenzbereich.

Im Gehirn hat Insulin Signalwirkung im Sinne eines Sättigungssignals (es wird bei Zuckerzufuhr ausgeschüttet) und beeinflusst ausser Essverhalten, Blutzuckerregulation, Energiehaushalt und Körpergewicht auch Bewusstsein und Gedächtnisbildung.

Glukose kann sich mit anderen Biomolekülen verbinden, Komplexe bilden und - bei chronisch erhöhten Werten - längerfristig degenerativ wirken (Durchblutungsstörungen, Nervenschäden bei chronischem unbehandeltem Diabetes).


Übersicht Entdeckung Zentralnervöse Wirkungen Bildung und Abbau Normalwerte Steuerung, (pulsatile) Freisetzung Insulinrezeptor Metabolische Wirkungen Praktische Aspekte

Core messages
  
Insulin ist das wichtigste anabole Hormon, es fördert zelluläre Aufbauprozesse
 
Das Peptidhormon Insulin ermöglicht rasche Glukoseaufnahme und Energiespeicherung insulinabhängiger Zellen (vor allem in Fett- und Muskelgewebe). Das geschieht durch Einlagerung von Glukosetransportern (GLUT4) in die Zellmembran.
 

>Abbildung: 24-Stunden-Profil des Insulinspiegels einer gesunden Person
Nach einer Vorlage bei medscape.org

Der Blutzuckerspiegel beträgt im Nüchternzustand 4-5 mM/l, der Insulinspiegel unter 100 pM/l (1 mU entspricht ~7 pM).
 
 Nahrungsaufnahme (Frühstück, Mittagessen, Abendessen) steigert den Glukosespiegel (Blutzuckerwert, unten), dies führt zu Ausschüttung von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse und entsprechenden Anstieg der Hormonkonzentration im Blut (oben). Aufgrund der kurzen Halbwertszeit (~5 Minuten) sinkt der Insulinspiegel rasch wieder ab, wenn sich der Blutzuckerspiegel zum Nüchternwert zurückbewegt
(basaler Insulinspiegel).
 
Etwa eine Stunde nach Beginn der Nahrungsaufnahme erreicht auch der Laktatspiegel (nicht gezeigt) im Blut ein Maximum, das ein Mehrfaches des Ruhewertes betragen kann; das Laktat stammt aus anaerober Glukosenutzung in diversen Geweben, Laktat wird dann von der Leber zu Glucose-6-Phosphat verwandelt und in Glykogen eingebaut


Insulin regt Zellen zur Glukoseaufnahme an und kann den Blutzuckerspiegel senken; unzureichende Insulinwirkung führt zu Diabetes, gekennzeichnet durch erhöhten Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie ). Bei Überschreiten des tubulären Transportmaximums für Glukose (höchstmögliche Rückgewinnung von filtrierter Glukose ins Blut) kann es zu Verlust von Zucker mit dem Harn (Glucosurie ) kommen. Da der Zucker Wasser aus osmotischen Gründen "mitnimmt" (osmotische Diurese), kommt es zu vermehrtem Wasserverlust (Diabetes = "Durchfluss").

Insulinmangel und Insulinresistenz gehören zu den dringlichsten Gesundheitsproblemen der modernen Gesellschaft (Diabetes mellitus , "Zuckerkrankheit").
 
Polyurie (osmotische Diurese) ist ein Hauptsymptom eines unbehandelten Diabetes mellitus
 
1869 beschrieb der Deutsche Paul Langerhans in seiner Doktorarbeit die später (1893 durch den Histopathologen Edouard Laguesse) nach ihm benannnten Zellinseln. Ihre Funktion war zunächst unbekannt. Dass die Bauchspeicheldrüse mit der Regulierung des Blutzuckerspiegels zusammenhängt, wurde durch Forschungen von Josef Mering und Oskar Minkowski (um 1900) klar. Sie konnten zeigen, dass Hunde, denen das Pankreas entfernt wurde, Diabetes mellitus entwickelten (Minkowski's Labordiener fiel auf, dass sich am Urin der Tiere Fliegen gütlich taten). Damit bestätigten sie die Hypothese des Franzosen Etienne Lanceraux, dass Diabetes etwas mit einer Fehlfunktion der Bauchspeicheldrüse zu tun hätte (1877) - eine Hypothese, die im Widerspruch zur Position stand, die seinerzeit der berühmte Physiologe Claude Bernard vertrat.

Anfang des 20. Jahrhunderts behandelte der deutsche Pädiater Georg Zülzer Diabetiker mit Bauchspeicheldrüsenextrakt von Kälbern - mit mäßigem Erfolg. 1916 wies der rumänische Physiologe Nicolae Paulescu nach, dass Extrakte aus Bauchspeicheldrüsen zuckerkranke Hunde kurieren können. 1922 publizierten die Kanadier Frederick Banting und John Macleod über die erfolgreiche Behandlung von Diabetes mellitus mit einem Pankreasextrakt beim Menschen. Banting hatte 1920 die Idee, den Pankreasgang von Versuchstieren zu ligieren und so das exokrine Gewebe zur Selbstverdauung zu bringen, mit dem Resultat isolierten Inselzellgewebes (das abgestorbene Gewebe wird vom Immunsystem abtransportiert).

Schon 1923 wurde Banting und Macleod der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin zugesprochen. Banting's Student und Mitarbeiter Charles Best ging (wie Paulescu) leer aus; Banting, der diese Entscheidung nicht billigte, teilte den Preis mit seinem Schüler. Dies tat auch Macleod mit seinem Mitarbeiter James Collip. Das Patent für Insulin wurde der Universität Toronto für 50 Cent überlassen.

Das wirksame Prinzip des Inselzellextrakts (zuerst als "Isletin" bezeichnet) war zunächst chemisch nicht definiert. 1950 gelang es Frederick Sanger, die Aminosäuresequenz des nunmehr als Insulin bezeichneten Proteohormons zu ermitteln. 1958 erhielt er dafür den Nobelpreis für Chemie.
 
Zentralnervöse Insulinwirkungen
 
Anstieg des Insulinspiegels ist ein wichtiges Sättigungssignal, das auf die zuständigen Zentren des Gehirns (wie den nucleus arcuatus) wirkt. Insulin hat darüber hinaus zahlreiche Wirkungen auf die Funktionen des Gehirns:


<Abbildung: Insulinempfindliche Gehirnareale und zentrale Insulinwirkungen
Nach Heni M, Kullmann S, Preissl H, Fritsche A, Häring HU. Impaired insulin action in the human brain: causes and metabolic consequences. Nature Rev Endocrinol 2015; 11: 701-11

Insulin wirkt auf den
 
     Hypothalamus (zentrale metabolische Steuerung),
 
     präfrontalen Kortex (Hemmung der Nahrungsaufnahme),
 
     Hippokampus (Gedächtnis und Bewusstseinszustand) und auf den
 
     an der Objekterkennung beteiligten gyrus fusiformis (Identifikation, Belohnung, Emotionslage)


Das Gehirn ist insgesamt ein insulinsensitives Organ: Insulin beeinflusst zerebrale Gebiete, die
 
     Gedächtnisbildung
(Bewusstsein),
 
     Belohnungsempfinden,
 
     Essverhalten,
 
     Geruchsempfindlichkeit und
 
     Energiehaushalt (Blutzuckerregulation, Körpergewicht) steuern.

Extern (z.B. nasal) appliziertes Insulin reduziert die Nahrungsaufnahme und erhöht die motorische Aktivität - vorausgesetzt, der Rezeptorbesatz ist nicht vermindert (was proportional zum Grad eines Übergewichts der Fall ist).

Die Ansprechbarkeit auf hormonelle Signale ist individuell verschieden; zahlreiche Menschen sind - auch genetisch disponiert - insulinresistent. Je besser die Insulinsensitivität, desto besser fallen funktionelle Indikatoren der Hirnleistung aus.
 

Bildung und Abbau des Insulins
 
Insulin ist Teil einer Proteinfamilie, zu der auch die insulinähnlichen Wachstumsfaktoren IGF-1 und IGF-2, Relaxine und einige weitere insulinähnlichen Peptide gehören. Insulin wird in den ß-(B-) Zellen der Bauchspeicheldrüse (>Abbildung oben) gebildet. Etwa eine Million Langerhans-Inseln machen 1-2% der Masse der Bauchspeicheldrüse aus, sie beinhalten mehrere Zellarten. Die ß-Zellen (50-70% der Inselzellen) sind in der Insel von anderen inkretorisch tätigen Zellen umgeben und interagieren mit diesen - Signalstoffe diffundieren in die Nachbarschaft ( s. dort).
 
   Das primäre Translationsprodukt ist Präproinsulin, dieses enthält das für den Durchtritt durch die Membran des endoplasmatischen Retikulums erforderliche 24-Aminosäuren-Signalpeptid. Das Signalpeptid wird beim Eintritt in das endoplasmatische Retikulum durch mikrosomale Enzyme abgespalten, wodurch Proinsulin entsteht. Dieses besteht aus drei Teilen: Der A-Kette des Insulins (21 Aminosäuren), dem C-Peptid (31 Aminosäuren; C: connecting) und der B-Kette des Insulins (30 Aminosäuren). Proinsulin hat ~7% der biologischen Wirksamkeit des Insulins, ein wenig davon entgeht der Spaltung zu Insulin und wird zusammen mit diesem von der ß-Zelle sezerniert.

Durch Abspaltung des C-Peptids aus der Mitte des Proinsulins entstehen äquimolare Mengen C-Peptid und Insulin, dessen A- und B-Ketten des Moleküls sind über Disulfidbrücken miteinander verknüpft. Insulin wird im Golgi-Apparat zu membrangebundenen Partikeln verdichtet
und zusammen mit abgespaltenem C-Peptid in sekretorischen Granula der ß-Zellen in Form von Zink-Komplexen gespeichert.

Die Freisetzung aus den (großen) Sekretgranula verläuft nach ähnlichen Mechanismen wie die Sekretion von Neuropeptiden, aber im Vergleich zu Nervenzellen ca. 10-mal langsamer. ß-Zellen liegen in den inneren Regionen der Inseln, sodass freigesetztes Insulin zunächst zu äußeren Inselzellen diffundiert und dort die Freisetzung von Glukagon aus α-Zellen hemmt.

Verglichen mit dem Effekt einer i.v.-Glukosegabe (direkte Glukosewirkung auf ß-Zellen) ist die
Insulinsekretion nach oraler Aufnahme der gleichen Glukosemenge wesentlich intensiver (Inkretineffekt).

   Insulin wird vorwiegend in Leber, Nieren und Muskulatur endozytiert (vielleicht ist das für die Hormonwirkung von Bedeutung) und lysosomal abgebaut (IDE, insulin degrading enzyme); seine Halbwertszeit beträgt etwa 5 Minuten:
 
     Kaum aus dem Pankreas in den Pfortaderkreislauf gelangt, werden ~70% des neugebildeten Insulins von der Leber abgebaut (first passage), bevor es den systemischen Kreislauf erreichen kann (das dämpft Schwankungen des Insulinspiegels im systemischen Kreislauf und bedeutet gleichzeitig, dass die Leber wesentlich höheren Insulinkonzentrationen ausgesetzt ist als der Rest des Organismus).
 
     In der Niere wird Insulin glomerulär filtriert (nur 51 Aminosäuren!), resorbiert und tubulär zerstückelt.
 
     Und auch Muskelzellen lassen Insulinmoleküle nicht weit kommen.

Die Skelettmuskulatur ist die wichtigste Stelle insulinabhängiger (GLUT4-vermittelter) Glukoseaufnahme (
~80%). Muskelfasern exprimieren auch GLUT1, was wohl der "basalen" Glukoseaufnahme des Muskels dient. Ein zusätzlicher Mechanismus fördert die Glukoseaufnahme durch NO (aus Endothelzellen).

Neben
Insulin und C-Peptid bilden ß-Zellen ferner GABA (dieses diffundiert zu Alphazellen und hemmt dort die Freisetzung von Glukagon ) und Amylin (das vermutlich ähnlich wirkt).
 
Normalwerte
 
Der Nüchtern-Insulinspiegel beträgt <50 pM.
 
    Ein Insulinspiegel von ~120 pM hemmt die Glukoseproduktion halbmaximal, die Glukoseverwertung ist halbmaximal stimuliert bei ~300 pM.

Nach Aufnahme einer umfangreichen kohlenhydratreichen Speise kann der Insulinspiegel auf einen Spitzenwert um die 1000 pM (etwa das 20-fache des Nüchternwertes) ansteigen.

  Blutzuckerspiegel (Glukose im Serum)
Nüchtern: 3,3-6,0 mM/l (60-110 mg/dl)
C6H12O6 hat das Molekulargewicht 180, daher entspricht 1 mM/l = 180 mg/l (=18 mg/dl) Glukose
(z.B. 5 mM/l = 90 mg/dl oder 90 mg%)
Oraler Glukosetoleranztest (oGTT) mit 75 g Glukose: Blutzuckerspiegel nach 2 h <140 mg/dl (>200 mg/dl sicher pathologisch)
HbA1c (glykiertes Hämoglobin, "Zucker-Langzeitgedächtnis") < 6,5%

  Insulin (Serum)
Molare Masse 5,8 kDa
1 mU entspricht 6-7,5 pM
Nach >12 h Nahrungskarenz: < 43 pM/l (< 6 mU/l) - pulsatile Freisetzung: Oszillationen bis 800 pM/l möglich
>6h nach Nahrungsaufnahme (postabsorptiv) 14-165 pM/l (2-23 mU/l)
Nach Glukoseaufnahme (oGTT: 75 g) 360-1430 pM/l (50-200 mU/l)
Biologische Halbwertszeit ~5 min

  C-Peptid (Serum)
Nach >12 h Nahrungskarenz: < 0,2 nM/l (< 0,7 µg/l)
>6h nach Nahrungsaufnahme (postabsorptiv) 0,3-0,7 nM/l (1,0-2,1 µg/l)
90 min nach Aufnahme von 600 Cal 0,5-5,5 nM/l (3,6-40 µg/l)

   Inselzellen beeinflussen einander regulatorisch; so hemmt Amylin die Glukagonsekretion, GLP-1 fördert die Bildung von Insulin und hemmt die von Glukagon ( s. auch dort). Die Betazellen liegen zentral und modulieren (parakrin, d.h. auf Nachbarzellen) die Aktivität umliegender α-, δ- und PP-Zellen.
 
Wie, wodurch und wann wird Insulin freigesetzt?
 
Die basale Insulinfreisetzung beträgt beim Erwachsenen ~1 U/h (eine Einheit Insulin pro Stunde), der basale Insulinspiegel oszilliert im systemischen Blut um ~10-15 µU/ml Serum (in der Pfortader ~60 µU/ml). Insulin wird oszillierend (pulsatil) freigesetzt: Alle 3-6 Minuten, d.h. in 10-20 Pulsen pro Stunde. Dabei sind die ß-Zellen über gap junctions synchronisiert; isoliert zeigen sie eine stärkere Variabilität der Oszillationen (2-10/min).
 


Freisetzung Anregung Hemmung Zeitprofil
 
Die Oszillationen des Blutinsulinspiegels sind beträchtlich: Dieser kann z.B. zwischen Werten von weniger als 40 pM/l und 800 pM/l schwanken. Die Schwankungen verhindern vermutlich eine Downregulierung der Insulinrezeptoren an den Zielzellen. Dazu passt die kurze (5 min) Halbwertszeit des Insulins.
 
  
   Sekretionsverhalten: Bei Werten unter 3 mM/l extrazellulärer Glukosekonzentration sezernieren ß-Zellen nur eine basale Mindestmenge Insulin. Bei 5 mM ist die Bildungsrate bereits verdoppelt und steigt S-förmig mit zunehmendem Zuckerspiegel an, bis sie bei ~15 mM (etwa dem Vierfachen des normalen Ruhewertes) ein Maximum (beim 4-fachen der Basissekretion) erreicht.

  Jeden Tag wird etwa ein Fünftel des in den Inselzellen gespeicherten Insulins freigesetzt.
 
      Die Insulinkonzentration im Blutplasma kann von der (effektiven) an den Zielzellen (also im Interstitium) sehr verschieden sein. Die endotheliale Barriere behindert den Übertritt des Insulins ins Zielgewebe.

  So kann es bei einer konstanten Insulininfusion über eine Stunde dauern, bis der Blutspiegel auch im Interstitium erreicht ist.
 
      Der Zeitverlauf der Glukoseaufnahme (etwa im Muskel) entspricht dem der interstitiellen Insulinkonzentration, nicht dem des Blut-Insulinspiegels.

Der Golgi-Apparat der Betazelle verpackt Proinsulin (das zwischen dem A- und B-Peptid, aus dem das fertige Insulin besteht, noch als Resultat der Translation ein C-Peptid enthält) in sekretorische Granula. Hier wird das Hormon als Insulin-Zink-Komplex gespeichert. Bei Anregung der Zelle schneiden Peptidasen im Vesikel das C-Peptid heraus, Insulin wird zusammen mit C-Peptid und Zink sezerniert.

Der Insulinvorrat der Bauchspeicheldrüse beträgt etwa 10 mg (250 IE), reicht also theoretisch für 5 Tage (praktisch wird es laufend nachproduziert). Pro Tag
wird etwa 1/5 davon (50 IE oder 2 mg) sezerniert - ~5% in Form von Proinsulin (dieses hat ~5% der biologischen Wirkung von Insulin, hat also keine Bedeutung für die Blutzuckerregulation).

Das mitausgeschiedene C-Peptid kann im Blut nachgewiesen werden als Indikator der endogenen (körpereigenen) Insulinproduktion (injizierte Insulinpräparate entalten kein C-Peptid).

Insulin und andere Hormone aus dem endokrinen Pankreas (insbesondere Glukagon) gelangen nach ihrer Sekretion über die vv. pancreaticae direkt zur Leber und wirken dort, bevor sie im systemischen Kreislauf weiter verdünnt werden.

 

>Abbildung: Mechanismus der Insulinfreisetzung aus Inselzellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Aufnahme von Glukose (GLUT2), Galaktose, Mannose oder Aminosäuren (Arginin, Leuzin u.a.) regt den Stoffwechsel der Betazelle an. Das steigert den ATP-Gehalt bzw. stoffwechselindizierende Quotienten (ATP/ADP etc.). Folge ist Behinderung des Kalium-Ausstroms (ATP-sensitiver Kaliumkanal), Depolarisierung, Calciumeinstrom und Insulinfreisetzung.
 
Einige Hormone können diesen Vorgang unterstützen oder behindern - über Gq und Phospholipase C (Acetylcholin, CCK), Gs und PKA (Adrenalin, Glukagon) oder Gi (Somatostatin, Galanin)


Second-messenger-Wege s. dort
 
Insulin wird vermehrt freigesetzt, wenn der Blutzuckerspiegel steigt.
Der Mechanismus (Abbildungen):



 
    Glukose wird über einen Glut-2-Transporter in die Zelle aufgenommen

      Glukose wird glykolytisch abgebaut, dies regt die ATP-Synthese an - die Aktivität der Glucokinase ist der limitierende Schritt. Im Gegensatz zu anderen Hexokinasen (z.B. im Skelettmuskel) hat die Glucokinase einen hohen KM-Wert (12 mM) und durch ihr Produkt Glucose-6-Phosphat nicht inhibiert. Zusammen mit GLUT2 mit dessen hoher Kapazität dient die Glucokinase als Glukosesensor. Das System reagiert automatisch: Steigt [Glukose] außerhalb des Hepatozyten über den Nüchternwert, wird Glukose aufgenommen und phosphoryliert (dabei reichert sich Glucose-6-Phosphat nicht in der Zelle an, sondern wird zu Glykogen umgebaut, zu Pyruvat glykolysiert, oder in den Pentosephosphatweg eingeschleust)

      Anstieg der intrazellulären ATP-Konzentration blockiert ATP-sensible Kaliumkanäle (KATP-Kanäle) - und damit den K+-Ausstrom aus der Zelle  (>Abbildung), die Membran depolarisiert (pharmakologische Blockade dieses Kanals - wie durch Sulfonylharnstoffe - erhöht die Insulinsekretion und senkt damit den Blutzuckerspiegel)

      Depolarisation führt zu Calciumeinstrom - hauptsächlich durch L-Typ-Ca++-Kanäle -, [Ca++]i steigt an, was wiederum

      die Exozytose des Hormons aus Speichervesikeln anregt - allerdings nur unter Anwesenheit verstärkender Faktoren (wie Zitrat bzw. Membranderivaten wie DAG, 12-S-HETE - die Arachidonsäureproduktion ist ATP-abhängig und damit an den Energiestatus der Zelle geknüpft).
 
Wirkungskette Insulin: Glukoseeinstrom über GLUT2 → Glykolyse, ATP-Synthese → Blockade ATP-sensitiven K+-Ausstroms → Depolarisation → Ca++-Einstrom über L-Typ-Calciumkanäle → [Ca++]i steigt Exozytose, Insulinfreisetzung



Hexokinasen "fangen" Glukose ein. Ist Glukose in die Zelle gelangt, wird sie durch Hexokinasen (deren Traskription durch Insulin angeregt wird) zu Glucose-6-Phosphat phosphoryliert. Dieses kann die Zellmembran nicht mehr passieren, es ist in der Zelle "gefangen" und kann - über Isomerisierung zu Glucose-1-Phosphat - zu Glykogen polymerisiert werden (Glykogensynthase), oder es wandert in die Glykolyse bzw. den Pentosephosphatweg.
 

<Abbildung: Funktion der Betazelle abhängig vom Glukosespiegel
Modifiziert nach Müller TD, Finan B, Clemmensen C, DiMarchi RD,  Tschöp MH. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. Physiol Rev 2017; 97: 721-66

Bei niedrigen extrazellulären Glukosewerten (oberes Bild) sind KATP-Kanäle offen, die Zelle ist aufgeladen und der Einstrom von Calciumionen gering - die Insulinfreisetzung ist gehemmt.
 
Bei hohem Glukosespiegel (unteres Bild) nimmt der ATP-Spiegel zu. Je mehr Glukose verfügbar ist, desto höher steigt der ATP-Spiegel in der Zelle. Dadurch werden KATP-Kanäle geschlossen, weniger Kaliumionen strömen aus, die Zelle depolarisiert, was spannungsabhängige Calciumkanäle (VDCC, voltage-dependent calcium channels) öffnet - der Calciumeinstrom wird angeregt und Insulin sezerniert


Die glukoseabhängige Insulinfreisetzung wird von mehreren Hormonen und Transmittern beeinflusst -

      teils verstärkt (Glukagon, GIP, GLP-1, ß2-adrenerg, cholinerg),
      teils abgeschwächt (Somatostatin, α2-adrenerg).

Glukagon und Somatostatin erreichen die Betazelle aufgrund der Anordnung der Gefäße in den Langerhans-Inseln über den systemischen Kreislauf, nicht aber über lokale Diffusion (d.h. endokrin, nicht parakrin).
 
  Die Freisetzung richtet sich nach dem Blutzuckerspiegel; ein rascher Anstieg (Resorption / Infusion von Zucker) führt zu biphasischer Sekretion (<Abbildung unten):

      Zunächst durch Exozytose aus bereits nahe der Membran der Betazellen gelegenen, fusionsbereiten Vesikeln (readily releasable pool)

      Dann durch Rekrutierung tiefer gelegener Vesikel ("Speichergranula"; weniger intensive, aber anhaltende Sekretion) sowie Neusynthese.
 
Anregung der Insulinfreisetzung
 
  Die Freisetzung von Insulin aus dem Pankreas wird physiologisch angeregt durch

      Anstieg des Blutzuckerspiegels (Wirkungskette s. <Abbildung: "Glukosespiegel hoch")

      Anstieg der Konzentration einiger Amino- (Alanin, Arginin, verzweigtkettige) und Fettsäuren

      Freigesetztes Insulin (autokrines positives Feedback, Selbstverstärkung der Insulinsekretion). Dass Insulin pulsatil freigesetzt wird, verhindert vermutlich eine Desensibilisierung (durch receptor downregulation)
 

 
>Abbildung: Wie GLP-1 in der Betazelle die Insulinsekretion anregt
Nach Müller TD, Finan B, Clemmensen C, DiMarchi RD,  Tschöp MH. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. Physiol Rev 2017; 97: 721-66

Einerseits steigt der Kalziumspiegel in der Zelle und regt die Insulinsekretion an (rascher Effekt); andererseits wird die Transkription des Insulingens angeregt, was die Neubildung von Insulin zur Folge hat (verzögerter Effekt)

  CICR, calcium-induced calcium release (vgl. dort)  Epac, exchange protein associated with cAMP, Proteine, die MAP-Kinasen aktivieren  ER, endoplasmatisches Retikulum
 
    Pdx-1, pancreatic and duodenal homeobox 1, Transkriptionsfaktor mit fördernder Wirkung auf Pankreas und Dünndarm

 
PKA, Proteinkinase A
 
  RYR, Ryanodin-Calciumkanal
 
  VDCC, spannungsbetriebener Calciumkanal


      Wirkung einiger gastrointestinaler Hormone (vor allem GIP; GLP-1, >Abbildung; auch CCK, Gastrin, Sekretin). Diese bewirken über Steigerung der cAMP-Konzentration in der ß-Zelle den "Inkretin-Effekt", d.h. orale Zufuhr von Glukose wirkt sich stärker auf die Insulinfreisetzung aus als eine intravenöse Gabe derselben Dosis.
 
  Inkretin-Analoga eignen sich gut zur insulinabhängigen Blutzuckersenkung bei Diabetikern: Sie federn die Gefahr einer Hypoglykämie ab, denn wenn der Glukosespiegel sinkt, hört ihre Wirkung auf die Insulinfreisetzung auf.

      Aktivität des Parasympathikus (cholinerg über M-Rezeptoren) sowie des Sympathikus (ß2-adrenerg)
 
Hemmung der Insulinfreisetzung
  
  Die Freisetzung von Insulin aus dem Pankreas wird physiologisch gehemmt durch

      Sympathikusaktivität (über α2-Rezeptoren, welche [cAMP] senken; ß2-Rezeptoren stimulieren gleichzeitig die Glykogenolyse / Gluconeogenese in Muskulatur und Leber, beides wirkt blutzuckersteigernd). Bei körperlicher Arbeit wird so die Insulinausschüttung gesenkt, und so kommt es bei Belastung nicht nur zu Senkung des Blutzuckerspiegels (vermehrter Verbrauch durch die arbeitende Muskulatur), sondern auch des Insulinspiegels (bei gut Trainierten bis auf die Hälfte des Ruhewertes)

   
  Mehrere Peptide, wie

       Somatostatin aus den D-Zellen (dessen Freisetzungs u.a. durch Adrenalin angeregt wird)

Somatostatinome führen zu leichter Form der Glukoseintoleranz.
 
       Galanin (ein vorwiegend inhibitorisches Neuropeptid, das sich an der Steuerung der Freisetzung verschiedener Wirkstoffe beteiligt)
 
       Amylin - auch Insel-Amyloid-Polypeptid (IAPP) genannt -, das zusammen mit Insulin aus der ß-Zelle stammt und vermutlich durch Hemmung der Glukagonsekretion den Blutzuckerspiegel stabilisiert
 
   
  Auch Leptin (aus Fettgewebe) wirkt sich auf Insulin aus: Es hemmt - über eine Leptinrezeptor-assoziierte Januskinase - sowohl die Transkription und Biosynthese des Insulins als auch (über Öffnung von Kaliumkanälen) dessen Freisetzung aus der Betazelle. Je mehr das Fettgewebe zunimmt, umso stärker wirkt sich der hemmende Effekt des Leptins auf die Insulinsekretion aus.
 
Die Insulinsekretion wird u.a. gehemmt durch sympathische Aktivität (via α-Rezeptoren) und Somatostatin (aus D-Zellen)



Zeitprofil
 

Die Insulinfreisetzung erfolgt - entsprechend den unterschiedlichen stimulierenden Mechanismen während der Verdauungsphasen - in mehreren Schüben (<Abbildung):
 
 

<Abbildung: Phasenweise Freisetzung von Insulin ins Blut
Nach Woods SC, Stricker EM. Food intake and metabolism. In: Zigmond MJ et al (eds): Fundamental Neuroscience, pp. 1091-109. New York: Academic Press 1999

Der Zeitverlauf der pankreatischen Insulinfreisetzung in die Blutbahn spiegelt die Phasen der Anregung wider: Zephal (vom Gehirn gesteuert), gastrisch (durch Anregung des Magens) und intestinal.
 
In der intestinalen Phase steigt der Blutzuckerspiegel an, was den intensivsten Reiz zur Sekretion von Insulin verursacht. Sie kann mehrere Stunden dauern


  
   In der zephalen Phase erklärt sich die vagale Stimulation durch die Wahrnehmung der Nahrung (z.B. wenn das Essen auf den Tisch kommt - Anblick, Geruch). Diese präabsorptive Phase dauert etwa 10 Minuten. Sie ist unabhängig von der Freisetzung von GIP oder GLP1, sie wird hauptsächlich vagal (parasympathisch) mediiert;
 
      in der gastrischen Phase durch Einflüsse aus dem Magen, insbesondere Gastrinfreisetzung;
 
      in der intestinalen Phase durch das Anströmen von Substratmolekülen ("Substratphase" - Anstieg des Glukosespiegels!). Letztere hält am längsten an und gibt einen intensiven Effekt auf die Insulinfreisetzung.

Insulin zeigt innerhalb kurzer Zeit (Sekunden bis Minuten) Wirkung auf transmembranalen Glukose- und Ionentransport, sowie Phosphorylierung oder Dephosphorylierung von Enzymen. Für die volle Auswirkung auf Gentranskription und Proteinsynthese braucht es
Minuten bis Stunden, für die auf Proliferation / Differenzierung mehrere Tage.
 

>Abbildung: Rückkopplungsschleifen der Blutzuckerregulation
Nach einer Vorlage bei Benjamin Cummings / Addison Wesley Longman 2001

Blutzuckeranstieg regt die Freisetzung von Insulin an, Blutzuckerabfall die Freisetzung von Glukagon


Das Konzentrationsverhältnis Insulin / Glukagon ( s. dort) kennzeichnet den Status des Energiestoffwechsels (<Abbildung oben):

Es ist hoch nach dem Essen (Resorptionsphase; viel Insulin), im Überschuss vorhandene Glukose wird gespeichert

In der Postresorptionsphase ist es niedrig (wenig Insulin), die Energiespeicher werden angegriffen.
 
 
Wie wirkt Insulin auf seine Zielzellen?
 

Insulinrezeptoren werden von fast allen Zellen des Körpers exprimiert - Fett- und Leberzellen verfügen über ~3.105 Insulinrezeptoren pro Zelle, andere haben nur wenige (Erythrozyten: ca. 40). Bedeutsam für die Regulation des Blutzuckerspiegels sind die Leber, Fettgewebe, Skelettmuskeln, die Langerhans-Inseln im Pankreas, sowie metabolisch relevante Neurone im Gehirn. Das Insulinsignal fördert die Aufnahme, Verwertung und Speicherung von Glukose, Lipiden und Aminosäuren. Insulin  fördert Glykogenbildung, Lipogenese und Proteinsynthese, und hemmt den Abbau dieser Stoffe.

  
  Als Insulinempfindlichkeit bezeichnet man das Ausmaß an insulinabhängiger Glukoseaufnahme in die Zelle.

Auf der Ebene der Zelle erleichtert Insulin die Aufnahme von Substraten und Ionen, fördert die Verlagerung von Proteinen in der Zelle, reguliert Enzymaktivitäten und kontrolliert Transkriptions- und Translationsschritte:
 


<Abbildung: Insulinrezeptor: Struktur und intrazelluläre Wirkungen
Nach Van den Berghe G, How does blood glucose control with insulin save lives in intensive care? J Clin Invest 2004; 114:1187-95

Der Insulinrezeptor besteht aus zwei extrazellulären α-Ketten (blau, sie binden das Insulinmolekül) und zwei transmembranalen ß-Ketten (grün), die Visfatin binden können (ob dies physiologisch bedeutsam ist, bleibt umstritten).
 
Aktivierung des Insulinrezeptors hat metabolische und wachstumsfördernde Effekte

  Akt/PKB, Proteinkinase B - phosphorylierende Enzyme, Teil der intrazellulären Signalkaskade  eNOS, endotheliale NO-Synthase  Erk = Extracellular signal-regulated kinase  Grb2, ein Adapterprotein
 
  IRS, Insulinrezeptor-Substrat - schaltet bei Insulinrezeptoraktivierung intrazelluläre Signalwege ein  JNK, Proteinkinase  MEK, Mitogenaktivierte Proteinkinase-Kinase  p38, Proteinkinase  Ras (nach rat sarcoma), eine GTPase
 
   Shc = src homology domain containing, ein Transformationsprotein  Visfatin, ein aus viszeralem Fettgewebe stammendes Enzym (Adipokin), aktiviert den Insulinrezeptor. Sein Plasmaspiegel korreliert mit der Ausprägung des Fettgewebes


Der (dimere) Insulinrezeptor ist eine Tyrosinkinase. Er besteht aus unterschiedlichen Bestandteilen (<Abbildung): Zwei extrazellulären α-Ketten - diese binden das Insulinmolekül - und zwei in die Membran eingezapften ß-Ketten. Disulfidbrücken koppeln die Moleküle als ß-α-α-ß; diese Struktur ist dem IGF-I-Rezeptor sehr ähnlich (Insulin und IGF-I können die Rezeptoren des jeweils anderen Hormons in höherer Konzentration stimulieren).

Die extrazellulären Teile des Insulinrezeptors sind glykosyliert, was für die Insulinbindung wichtig ist. Der intrazelluläre Teil der ß-Ketten hat Tyrosinkinase-Aktivität, die durch Bindung von Insulin an die
α-Kette verstärkt wird. Die α-Ketten hemmen die Tyrosinkinase-Aktivität der ß-Ketten, solange sie kein Insulin gebunden haben. Hat Insulin an die α-Kette angedockt, wird diese Inhibition aufgehoben. Die ß-Kette aktiviert dann in der Zelle "Vermittlerproteine" (adapter proteins) - IRS (Insulin Receptor Substrates) und Shc (src homology domain containing protein), die dann intrazelluläre Insulineffekte anstoßen (<Abbildung).

Die Insulinwirkung auf den Glukosetransport hängt von der Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) ab; diese wird durch Zusammenwirken von IRS-Proteinen und PIP3 "eingeschaltet". Das ermöglicht u.a. den Einbau von GLUT4 in die Zellmembran (Translokation intrazelluläre Speicherform
→ Zellmembran). Gleichzeitig wird die Endozytose von GLUT4 reduziert; die Verweildauer der Transporter an der Grenzfläche zum Extrazellulärraum und damit die Verfügbarkeit für die Glukoseaufnahme steigt.

In der Zielzelle werden Proteinphosphatasen aktiviert, was zu veränderten Enzymaktivitäten führt. Transkription und Proteinsynthese werden aktiviert, Lipogenese, Glykolyse und der Pentosephosphatweg (Kohlenhydratverwertung) angeregt. Wachstumseffekte des Insulins werden über den MAP-Kinase-Weg aktiviert.

Die Phosphorylierung von Zielstrukturen in der Zelle ist für die Insulinwirkung essentiell.
Der Insulinrezeptor bindet Insulin und insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGF-I, IGF-II) und ändert darauf seine Konformation und Aktivität: Als Tyrosinkinase-Rezeptor phosphoryliert er Zielproteine in der Zelle und aktiviert so mehrere intrazelluläre Signalwege. Einserseits wird der cAMP-Spiegel gesenkt, andererseits der RAS-Weg genutzt (mitogene Insulineffekte: RAS ist ein Protoonkogen).
 
Begrenzung der Insulinwirkung: Der Insulinrezeptor
wird rasch internalisiert und dann entweder mitsamt dem gebundenen Insulin abgebaut oder wiederverwertet (Recycling). Insulin veranlasst über verschiedene Mechanismen die Endozytose seiner eigenen Rezeptoren (receptor downregulation).
 
Insulinwirkungen
 
Abgesehen von seinen zentralnervösen Effekten, beeinflusst Insulin peripher vor allem den Blutzuckerspiegel und hat breite metabolische Wirkung. Die Glukoseaufnahme wird durch Insulin nur in Fett- und Muskelzellen angeregt; in Hepatozyten kann Glukose insulinunabhängig diffundieren (GLUT2). Insulin ist nicht nur ein blutzuckersenkendes, sondern auch ein anaboles Hormon.
 
Wikung auf...
 
Leberzellen Muskelzellen Fettzellen

 Hepatozyten

 
In Hepatozyten regt Insulin die Speicherung von Glukose in Form von Glykogen (das osmotisch so gut wie unwirksam ist, im Gegensatz zu frei gelösten Glukosemolekülen - s. dort) an und baut Glukose in Triglyzeride um (>Abbildung).


>Abbildung: Insulinwirkungen auf Hepatozyten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Die Hauptwirkungen sind: Anregung der Glykogensynthese, der Glykolyse, der Fettbildung sowie der Proteinsynthese:
 
Insulin erhöht die Glykogensynthese, indem es die Bildung der Glucokinase (1) und die Aktivität der Glycogensynthase (2) steigert; gleichzeitig reduziert es den Glykogenabbau durch Hemmung der Glycogen-Phosphorylase (3 - Glukose hat dieselbe Wirkung) und der Glucose-6-Phosphatase (4).

Insulin befördert die Glykolyse und Oxidation von Kohlenhydraten durch Anregung der Glucokinase (1), Phosphofructokinase (5) und Pyruvatkinase (6), und durch den Hexose-Monophosphat-Shunt (7). Auch begünstigt Insulin die Pyruvatoxidation durch Aktivierung der Pyruvat-Dehydrogenase (8) und hemmt die Gluconeogenese durch Inhibition der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (9), Fructose-1,6-Biphosphatase (10) sowie der Glucose-6-Phosphatase (4).

Insulin bewirkt Synthese und Speicherung von Fett durch Aktivierung der Acetyl-CoA-Carboxylase (11) und der Fettsäuresynthase (12) sowie durch die Synthese verschiedener VLDL-Apoproteine. Die Oxidation von Fetten wird durch Insulin indirekt supprimiert, indem Malonyl-CoA CAT 1 - die Carnitin-Acyltransferase (13) - hemmt. Freie Fettsäuren (FFS) werden zu Triglyzeriden verestert und als Lipidtröpfchen gespeichert oder zu VLDL exportiert.

Insulin erhöht schließlich die Proteinsynthese (14) und reduziert den
 Proteinabbau (15)

Da die Bauchspeicheldrüse Insulin in das Pfortaderblut abgibt und dieses unmittelbar zur Leber gelangt, ist deren Positionierung sowohl für die Reaktion auf das hormonelle Signal aus dem Pankreas als auch für die Verwertung aus dem Darm anflutender Substrate (Zucker, Aminosäuren etc) ideal. Die Leber ist umgekehrt für Insulin ein primäres Wirkungsziel, andererseits Stätte raschen Abbaus - die Insulinkonzentration ist im Pfortaderblut etwa 4-fach höher als im systemischen Kreislauf.

Die vier Hauptwirkungen des Insulins auf die Leber betreffen (>Abbildung)
 
      Glykogensynthese und Glykogenolyse: Insulin begünstigt die Bildung frischen Glykogens und hemmt dessen Abbau;
 
      Glykolyse und Gluconeogenese: Insulin begünstigt auch den Abbau von Glukose zu Pyruvat, das über mitochondrielles Acetyl-Coenzym A zur Bildung von Triglyzeriden genutzt wird;
 
      Lipogenese: Die Triglyzeridsynthese wird angeregt, und Malonyl-CoA hemmt mitochondrielle Carnitin-Acyltransferase (CAT 1) - und damit den Fettsäuretransport in die Mitochondrien (wo Fettsäuren oxidiert würden);
 
      Proteinmetabolismus: Über komplexe Wege wird die Synthese von Eiweiß angeregt und sein Abbau gehemmt.
 
 Myozyten
 
In Muskelzellen stimuliert Insulin die Glukoseaufnahme und die Speicherung in der Form von Glykogen. Das erfolgt durch Einlagerung von GLUT4   (<Abbildung), Aminosäuretransportern und Na-K-ATPase in die Plasmamembran, was u.a. die Eiweißsynthese und Aufnahme von Kaliumionen erleichtert.


<Abbildung: Insulinwirkungen auf Myozyten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Die Hauptwirkungen sind ähnlich wie in Leberzellen:
 
-- Förderung der Glukoseaufnahme durch Einlagerung von GLUT4 in die Zellmembran
 
-- Anregung der Glykogensynthese
 
-- Stimulierung der Glykolyse
 
-- Verstärkte Proteinsynthese (5), verringerter Proteinabbau (6)
 
Die Aktivität der Hexokinase (1), Glycogensynthase (2), Phosphofructokinase (3) sowie Pyruvat-Dehydrogenase (4) wird durch Insulin angeregt


Zwischen Muskelzellen, Insulin und Glukose besteht ein spezieller Zusammenhang. In "guten Zeiten" nehmen Myozyten Glukose aus dem Extrazellulärraum auf, was durch Insulin interstützt wird (Wirkung auf GLUT4-System); der Blutzuckerspiegel sinkt ab, die Muskulatur arbeitet sozusagen gegen hyperglykämische Exzesse an (was durch Muskelarbeit sehr effizient unterstützt wird). In "mageren" Zeiten sinkt der Glukosespiegel weiter, der Insulinspiegel nimmt ab, und es werden nicht nur Lipide aus dem Fettgewebe mobilisiert, sondern auch Aminosäuren, insbesondere aus der Muskulatur.

Insulin fördert den Einbau von GLUT-4 in Skelettmuskelzellen, diese nehmen dadurch vermehrt Glukose auf - der Blutzuckerspiegel sinkt
 
Durch Wirkung auf mehrere Enzyme (Hexokinase,
Glycogensynthase, Phosphofructokinase, Pyruvat-Dehydrogenase) werden die Stoffwechselwege durch Insulinwirkung entsprechend umgestellt.

Insulin fördert die K+-Aufnahme in den Muskel durch Anregung der Na/K-ATPase
 
Insulininjektion kann zu akuter Hypokaliämie führen

 
Die Gesamtwirkung ist eine erhöhte Utilisation (Oxidation) von Glukose, was indirekt den Proteinpool der Zelle schont. Auch werden die Fettspeicher eher erhöht als angegriffen; und die Neubildung von Muskelglykogen wird gefördert.
 
Insulin regt die Proteinsynthese in Skelettmuskelzellen an
 
Der genaue Mechanismus, der die Muskelzelle befähigt, unter Wirkung des Insulins die Proteinsynthese zu steigern und die Proteolyse zu hemmen, ist Gegenstand der Forschung.
  
 Adipozyten
 
In Fettzellen hemmt Insulin vor allem die Lipolyse und regt die Aufnahme und Speicherung von Fettsäuren an.


>Abbildung: Insulinwirkungen auf Adipozyten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Die Hauptwirkungen des Insulins auf Fettgewebe sind:
 
-- Förderung der Glukoseaufnahme durch Einlagerung von GLUT4 in die Zellmembran
 
-- Anregung der Glykolyse sowie der Umwandlung von Pyruvat zu Fettsäuren
 
-- Triglyzeridsynthese und Speicherung in Fetttröpfchen
 
-- Synthese von Lipoproteinlipase, die an Endothelzellen exportiert wird (Abspaltung von Triglyzeriden aus Chylomikronen und VLDL - die Fettsäuren gelangen zu den Adipozyten, diese bauen sie in ihren Triglyzeridpool ein).

Pyruvat-Dehydrogenase (1) und Acetyl-CoA-Carboxylase (2) werden durch Insulin angeregt (Pyruvat → freie Fettsäuren), hormonsensitive Triglyceridlipase (3) gehemmt (diese würde Triglyzeride zu Glyzerin und freien Fettsäuren abbauen)


Insulin hemmt die Lipolyse
 
Auch regt Insulin in Adipozyten die Transkription von Lipoproteinlipase an; diese gelangt zu benachbarten Endothelzellen und fördert dort die Mobilisierung von freien Fettsäuren aus VLDL (und Chylomikronen) im Blutplasma. Die Fettsäuren diffundieren dann zu den Fettzellen und werden von diesen aufgenommen, esterifiziert und in Fetttröpfchen gespeichert (>Abbildung).
 
Anregende und hemmende Wirkungen des Insulins im Überblick:

Anregende Wirkungen: Über Kaskaden intrazellulärer Vorgänge (Kinasen, Phosphatasen, Enzymsynthese, Glukosetransporter-Bereitstellung) steigert Insulin

      die Bildung und Speicherung von Glykogen (Anregung der Glykogensynthase in Leber und Muskel)

      die Proteinsynthese (Aminosäureaufnahme)
  
      die Entfernung (Clearance) von Chylomikronen aus dem Blut
 
      Triglyzeridsynthese und Fetteinlagerung
 

      Glukoseaufnahme (Einbau von GLUT 4 in Fett- und Muskelzellen) und Glukoseverbrauch in Leber-, Muskel- und Fettzellen
 
      Aufnahme von Kalium, Calcium, Nukleosiden, Phosphat (Hyperkaliämie lässt sich mit i.v.-Insulin-Glukose-Gabe behandeln) - die Kaliumaufnahme wird durch Anregung der Na/K-ATPase intensiviert;
 

      Wachstum und Genexpression. Langfristig wirkt Insulin (vor allem während der fetalen Entwicklung) wachstumsfördernd (über Insulinrezeptoren s. auch dort).
 
Inhibierende Wirkungen: Insulin hemmt

      den Proteinabbau in peripheren Geweben

      die Glukoseabgabe der Leber

      die Produktion von VLDL in der Leber

      die Lipolyse: Insulin ist das einzige Hormon, das - über eine hormonsensitive Lipase - die Lipolyse hemmt und so die Fettdepots schützt

      die Aktivität der Fruktose-1,6-Biphosphatase, des Schlüsselenzyms der Glukoneogenese (in einer Situation des Glukoseüberflusses nicht gefragt).
 


Wirkgeschwindigkeit: Die Insulinwirkungen auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel sowie auf den Transport von Aminosäuren und Kaliumionen erfolgt im Sekunden- bis Minutenbereich nach Bindung an der Rezeptor, also rasch. Auf die Leber wirkt Insulin innerhalb von ~20 Minuten nach Beginn der Nahrungsaufnahme (Gluconeogenese), die Anregung der Glukoseaufnahme in der Peripherie beginnt nach etwa einer Stunde. Die Effekte auf Transkription und Proteinsynthese erfolgen innerhalb von Stunden. Das Zellwachstum wird erst nach Tagen merklich angeregt.
 


<Abbildung: Anregung des Insulinrezeptors
Nach Murphy KG, Bloom SR, Are all fats created equal? Nat Med. 2006; 12: 32-3

Der Insulinrezeptor wird vielleicht auch durch Visfatin (aus Adipozyten) angeregt (physiologische Bedeutung unklar)
 
  MAPK, Mitogen-aktivierte (Serin/Threoninspezifische) Proteinkinase  IRS, Insulinrezeptor-Substrat - vermittelt Insulinwirkung auf intrazelluläre Pfade wie PI3K = Phosphoinositid-3-Kinase und Akt = (Gene der) Proteinkinase B


       Über Glukosetransporter (GLUT) s. dort
Insulinrezeptoren werden nicht nur durch Insulin, sondern auch durch andere Proteine angeregt.

Visfatin (<Abbildung) ist ein Proteohormon, das in viszeralem Fettgewebe (=im freien Bauchraum um die inneren Organe angelagertes Fett, auch intraabdominales Fett) gebildet wird. Sein Plasmaspiegel korreliert mit dem Grad einer Adipositas.

Wirkungen:
Zu seinen Effekten zählen weiters

     Reifung von B-Zellen (Zytokinwirkung; daher auch die Bezeichnung pre-B-cell colony-enhancing factor 1)
 
     Hemmung der Neutrophilen-Apoptose
 
     Wachstumswirkung auf Blutgefäße.
  

 
Ursache eines Diabetes mellitus ist entweder
mangelnde Hormonbildung (insuffiziente B-Zellen im Pankreas - Typ-1-Diabetes)
oder
Insulinunempfindlichkeit der Peripherie (blockierte bzw. fehlende Insulinrezeptoren - Typ-2-Diabetes).
 

>Abbildung: Insulininjektion in das Unterhautfettgewebe

Die subkutane Schichtdicke ist sehr unterschiedlich und beträgt z.B. im Abdominalbereich bei Männern 2 bis 30 (Durchschnitt 14), bei Frauen 6 bis 58 Millimeter (Durchschnitt 23 mm)


Bei Diabetes mellitus leiden die Zellen (trotz Hyperglykämie) unter Glukosemangel. Der Stoffwechsel weicht zur Energiegewinnung auf einen Hungerstoffwechsel aus, bei dem vermehrt Ketonkörper (Acetessigsäure, Beta-Hydroxybuttersäure und Aceton) gebildet werden und im Blut auftreten. Bei erhöhter Blutkonzentration können sowohl Glukose als auch Ketonkörper im Harn nachgewiesen werden (Resorption kann Filtration nicht mehr ausbalancieren, tubuläres Maximum überschritten).
 
Metabolische Azidose (Ketoazidose) mit vertiefter Atmung (respiratorische Kompensation) ist typisch für unbehandelten Diabetes mellitus

     Zu den schweren gesundheitlichen Konsequenzen eines nicht oder unzureichend behandelten Diabetes mellitus gehören Nierenversagen, Neuropathien, Infarkte, Erblindung.
 

<Abbildung: Oraler Glukose-Toleranztest
Nach einer Vorlage bei foyupdate.blogspot.co.at

Glukosedosis meist 75 Gramm per os in Flüssigkeit gelöst. Normalerweise steigt der Blutzuckerspiegel nicht über 120 mg/dl an (blaue Kurve)


Die Reaktionsfähigkeit des Insulinsystems prüft man mittels Zuckerbelastung (oGTT = oraler Glukose-Toleranztest, <Abbildung). Da das Insulin eine kurze Halbwertszeit (~5 min) hat, sagt seine Serumkonzentration wenig über die längerfristige Regulation aus.

Daher wird klinisch als Maß für den "Langzeit-Blutzucker" ("Blutzuckergedächtnis") die Konzentration des glykierten roten Blutfarbstoffes (HbA1C) bestimmt. Dieser Indikator liegt in den Erythrozyten vor, die für 2-3 Monate im Blut kreisen.

 
  Der Anteil des HbA1C am gesamten Hämoglobin im Blut liegt bei Nichtdiabetikern unter 5% (<50 mM HbA1C /M Hb). Bei Werten über 9% (>90 mM/M) werden die mit Diabetes mellitus einhergehenden Gesundheitsrisiken als extrem erhöht eingestuft.

C-Peptid wird zusammen mit Insulin aus der Beta-Zelle freigesetzt, hat aber eine ≥10-fach längere Halbwertszeit, seine Konzentration "mittelt" über Insulin-Pulse. (Insulinpräparate für i.v.-Gabe enthalten kein C-Peptid, die Kombination hoher Insulinwert - normaler C-Peptidspiegel zeigt daher, dass das Insulin verabreicht wurde, nicht etwa aus einem Insulinom stammt - evt. forensische Bedeutung.) C-Peptid hat eine eigenständige Wirkung (Erhöhung der NOS-Aktivität, Verbesserung der Nierenfunktion).

Insulin muss bei Bedarf (beim Zuckerkranken, wenn orale Diabetesmittel nicht wirken oder ausreichen) parenteral verabfolgt werden (im Verdauungstrakt wird es abgebaut). Wird eine zu hohe Dosis Insulin gegeben, dann sinkt der Blutzuckerspiegel so stark ab, dass es zu Schocksymptomen (Bewusstseinsverlust infolge Mangelernährung des Gehirns) kommt. In solchen Fällen führt eine Glukoseinfusion zu rascher Besserung.
 
  Sulfonylharnstoffe hemmen den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen (s. oben) und erhöhen dadurch die Insulinfreisetzung (Therapie bei Diabetes Typ II).
 
Sulfonylharnstoffe senken den Blutzuckerspiegel durch Blockade des ATP-sensitiven Kaliumkanals der pankreatischen Betazelle und Insulinfreisetzung

PBL - Fall 1
 

 
      Zunahme des Glukosespiegels um ~50% verdreifacht den Insulinspiegel. Insulin fördert durch Einlagerung insulinabhängiger Glukosetransporter (GLUT4) in die Zellmembran Glukoseaufnahme und Energiespeicherung vor allem in Fett- und Muskelgewebe, der Blutzuckerspiegel sinkt. Insulin wirkt auf die Funktionen des Gehirns, Anstieg des Insulinspiegels ist auch ein Sättigungssignal
 
      Proinsulin besteht aus der A-Kette des Insulins, dem C-Peptid und der B-Kette des Insulins. Insulin wird zusammen mit abgespaltenem C-Peptid in sekretorischen Granula der ß-Zellen in Form von Zink-Komplexen gespeichert. Der Insulinvorrat der Bauchspeicheldrüse beträgt etwa 10 mg (250 IE), jeden Tag wird etwa ein Fünftel des in den Inselzellen gespeicherten Insulins freigesetzt. Die basale Insulinfreisetzung beträgt beim Erwachsenen ~1 IE/h. ß-Zellen liegen im Inneren der Inseln, freigesetztes Insulin diffundiert zu äußeren Inselzellen und moduliert die Aktivität von α-, δ- und PP-Zellen. ß-Zellen sind über gap junctions synchronisiert, Insulin wird alle 3-6 Minuten freigesetzt. Der Blutspiegel kann zwischen <40 pM/l (nüchtern) und ~1000 pM/l schwanken (postprandial). Die Insulinkonzentration im Blut und im Interstitium verhalten sich unterschiedlich: Die endotheliale Barriere behindert den Übertritt in das Zielgewebe, wo der Zeitverlauf der Glukoseaufnahme dem der interstitiellen, nicht dem der Insulinkonzentration im Blut entspricht. Insulin wird in Leber (~50%), Nieren und Muskulatur lysosomal abgebaut, seine Halbwertszeit beträgt ~5 Minuten
 
      Aufnahme von Glukose, Galaktose, Mannose oder Aminosäuren (Arginin, Leuzin u.a.) regt den Stoffwechsel der ß-Zelle an. Das steigert den ATP-Gehalt, senkt den Kalium-Ausstrom (ATP-sensitiver Kaliumkanal), führt zu Depolarisierung, Calciumeinstrom und Insulinfreisetzung. Das mitausgeschiedene C-Peptid ist im Blut ein Indikator der endogenen Insulinproduktion (injizierte Insulinpräparate entalten kein C-Peptid). Die glukoseabhängige Insulinfreisetzung wird u.a. verstärkt durch Glukagon, GIP, GLP-1, cholinerg; abgeschwächt α2-adrenerg und durch Somatostatin
 
      Die Insulinfreisetzung wird entsprechend den Verdauungsphasen reguliert: In der zephalen Phase parasympathisch, in der gastrischen Phase durch Gastrin, in der intestinalen Phase durch Substratmoleküle (längste Dauer, intensiver Effekt). Das Konzentrationsverhältnis Insulin / Glukagon kennzeichnet den Status des Energiestoffwechsels (Resorptionsphase viel Insulin, Postresorptionsphase wenig Insulin). Insulin fördert die Aufnahme, Verwertung und Speicherung von Glukose, Lipiden und Aminosäuren, Glykogenbildung, Lipogenese und Proteinsynthese. Als Insulinempfindlichkeit bezeichnet man das Ausmaß an insulinabhängiger Glukoseaufnahme in die Zellen. Aktivierung des Insulinrezeptors (einer Tyrosinkinase) hat metabolische und wachstumsfördernde Effekte. Zielproteine in der Zelle werden phosphoryliert und intrazelluläre Signalwege aktiviert. Der Insulinrezeptor wird rasch internalisiert (Refrakterität)
 
      In Fettzellen hemmt Insulin die Lipolyse und regt die Aufnahme von Glukose sowie die Speicherung von Fettsäuren an. In Muskelzellen stimuliert es die Einlagerung von Aminosäuretransportern und Na/K-ATPase in die Zellmembran. Hexokinasen phosphorylieren Glukose zu Glucose-6-Phosphat, das in der Zelle "gefangen" ist und über Isomerisierung zu Glucose-1-Phosphat zu Glykogen polymerisiert werden kann, oder in die Glykolyse bzw. den Pentosephosphatweg geleitet wird. Die Insulinwirkungen auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel sowie auf den Transport von Aminosäuren und Kaliumionen erfolgt im Sekunden- bis Minutenbereich. Auf die Leber wirkt Insulin innerhalb von ~20 Minuten nach Beginn der Nahrungsaufnahme (Gluconeogenese), die Anregung der Glukoseaufnahme in der Peripherie beginnt nach etwa einer Stunde. Zellwachstum wird erst nach Tagen merklich angeregt
 
      Metabolische Azidose (Ketoazidose) mit vertiefter Atmung (respiratorische Kompensation) ist typisch für unbehandelten Diabetes mellitus. Sulfonylharnstoffe senken den Blutzuckerspiegel durch Blockade des ATP-sensitiven Kaliumkanals der Betazelle, was die Insulinfreisetzung anregt
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.