Diabetes mellitus: διαβαίνειν = hindurchfließen, mel = Honig (mellitus = honigsüß)| Insulin
wirkt über Typ-I-Rezeptoren (Tyrosinkinase) am Zielgewebe (vor allem
Fett-, Muskel- und Leberzellen) je nach Enzymausstattung
unterschiedlich: In der Leber fördert es die Synthese von Glykogen und
Fett; im Muskel die Protein-, im Fettgewebe die Lipogenese, in beiden
die Aufnahme von Glukose über den Einbau entsprechender Transporter
(GLUT-4) in die Zellmembran. Zahlreiche Signale regen die Insulinsekretion in den B-Zellen des Pankreas an: Erhöhung des Glukose-, Amino- und Fettsäurespiegels im Blut; Aktivität autonomer Nerven (sowohl sympathisch als auch parasympathisch); vermehrte Hormonkonzentrationen (Inkretin-Effekt durch Gastrin, Sekretin u.a.), einschließlich des Insulins selbst (autokrines feedback). Die Anregung der B-Zelle durch Glukose erfolgt so: GLUT-2-Transporter lassen Glukose in die Zelle, ATP wird vermehrt gebildet und sein Spiegel steigt an. Das blockiert ATP-sensitive Kaliumkanäle und reduziert den K+-Ausstrom - die resultierende Depolarisierung führt zu Einstrom von Ca++-Ionen und Freisetzung des in Vesikeln gespeicherten Hormons. Dieser Vorgang erfolgt nicht kontinuierlich, sondern pulsatil (alle 3-6 Minuten) - so lange dauert auch die biologische Halbwertszeit des Insulins, das so wirksam bleiben kann (kontinuierliche Anwesenheit an den Rezeptoren würde zu deren Endozytose führen - receptor downregulation - und der Signalweg wäre blockiert). Der herausragende Effekt des Insulins ist die Senkung des Blutzuckerspiegels - Glukose wandert aus dem extrazellulären Raum in die Zellen. Die Glukosekonzentration im Blutserum sollte nüchtern (postabsorptiv) 3,3-6,0 mM/l (60-110 mg/dl) betragen. Erniedrigte Glukosewerte (Hypoglykämie) gefährden die Funktion primär glukoseabhängiger Gewebe, insbesondere des Gehirns. Erhöhung des Blutzuckerspiegels (Hyperglykämie) ist nach Mahlzeiten physiologisch, weil resorbierter Zucker zunächst ins Blut gelangt. Der darauf erfolgende Insulinanstieg senkt den Glukosespiegel aber rasch wieder in den Referenzbereich. Das ist gut, denn die reaktionsfreudige Glukose ist nicht nur energiereich, sie kann sich auch unerwünschterweise mit anderen Biomolekülen verbinden und längerfristig degenerativ wirken (Durchblutungsstörungen, Nervenschäden bei chronischem unbehandeltem Diabetes). Im Gehirn hat Insulin Signalwirkung im Sinne eines Sättigungssignals (es wird ja infolge Zuckerzufuhr ausgeschüttet) und beeinflusst ausser Essverhalten, Blutzuckerregulation, Energiehaushalt und Körpergewicht auch Bewusstsein und Gedächtnisbildung. |
Entdeckung Zentralnervöse Wirkungen Bildung und Abbau Normalwerte Steuerung, (pulsatile) Freisetzung Insulinrezeptor Metabolische Wirkungen praktische Aspekte
gehören zu den dringlichsten Gesundheitsproblemen der modernen Gesellschaft (Diabetes mellitus , "Zuckerkrankheit").
Das
Peptidhormon Insulin
ermöglicht rasche Glukoseaufnahme und
Energiespeicherung insulinabhängiger Zellen (vor allem in Fett- und
Muskelgewebe). Das geschieht durch Einlagerung von Glukosetransportern (GLUT4) in die Zellmembran.). Bei Überschreiten des tubulären Transportmaximums für Glukose (höchstmögliche Rückgewinnung von filtrierter Glukose ins Blut) kann es zu Verlust von Zucker
mit dem Harn (Glukosurie ) kommen. 
1869 beschrieb der Deutsche Paul Langerhans in seiner Doktorarbeit die später (1893 durch den Histopathologen Edouard Laguesse)
nach ihm benannnten Zellinseln. Ihre Funktion war zunächst unbekannt. Dass die
Bauchspeicheldrüse mit der Regulierung des Blutzuckerspiegels
zusammenhängt, wurde durch Forschungen von Josef Mering und Oskar Minkowski (um 1900) klar.
Sie konnten zeigen, dass Hunde, denen das Pankreas entfernt wurde,
Diabetes mellitus entwickelten (Minkowski's Labordiener fiel auf, dass
sich am Urin der Tiere Fliegen gütlich taten). Damit bestätigten sie
die Hypothese des Franzosen Etienne Lanceraux,
dass Diabetes etwas mit einer Fehlfunktion der Bauchspeicheldrüse zu
tun hätte (1877) - eine Hypothese, die im Widerspruch zur Position
stand, die seinerzeit der berühmte Physiologe Claude Bernard vertrat. 
Gedächtnisbildung (Bewusstsein), Belohnungsempfinden, Essverhalten, Geruchsempfindlichkeit und Energiehaushalt (Blutzuckerregulation, Körpergewicht) steuern. 
Insulin wird in den ß-(B-) Zellen der Bauchspeicheldrüse
(>Abbildung oben) gebildet. Gespeichert wird es - zusammen mit abgespaltenem C-Peptid - in sekretorischen Granula der ß-Zellen in Form von Zink-Komplexen. Die Freisetzung aus den (großen) Sekretgranula
verläuft nach ähnlichen Mechanismen wie die Sekretion von
Neuropeptiden, aber im Vergleich zu Nervenzellen ca. 10-mal langsamer.
Insulin wird vorwiegend in Leber, Nieren und Muskulatur - also dort, wo
es viele Insulinrezeptoren gibt - (lysosomal) abgebaut; seine
Halbwertszeit beträgt etwa 5 Minuten: Kaum aus dem Pankreas in den
Pfortaderkreislauf gelangt, wird schon etwa die Hälfte des
neugebildeten Insulins von der Leber aus dem Verkehr gezogen - bevor es in den systemischen Kreislauf gelangen kann. In der Niere wird Insulin glomerulär filtriert (nur 51 Aminosäuren!), resorbiert und tubulär zerstückelt. Und auch Muskelzellen lassen Insulinmoleküle nicht weit kommen.) und Amylin (das vermutlich ähnlich wirkt).
α-Zellen bilden Glukagon, dessen Sekretion bei Hypoglykämie bis 4-fach steigt, und Proglukagon; weiters das Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), das insulinsteigernd und glukagonsenkend wirkt, sowie GLP-2 δ-Zellen bilden Somatostatin,
das an Magen und Pankreas sekretionsmindernd wirkt und therapeutisch
zur Behandlung von Blutungen, Geschwüren und Entzündungen eingesetzt
wird PP-Zellen in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse bilden pankreatisches Polypeptid, das ebenfalls sekretionshemmend (Galle) und motilitätssenkend (Darm) sowie appetitbremsend wirkt
Blutzuckerspiegel (Glukose im Serum) Insulin (Serum) C-Peptid (Serum)
Die Inselzellen beeinflussen einander regulatorisch; so hemmt Amylin
die Glukagonsekretion, GLP-1 fördert die Bildung von Insulin und hemmt
die von Glukagon (
s. auch dort). Die Betazellen liegen zentral und modulieren (parakrin, d.h. auf Nachbarzellen) die Aktivität umliegender α-, δ- und PP-Zellen.
Eine Zunahme des Glukosespiegels um ≈50 mg/dl
erhöht den Insulinspiegel physiologischerweise auf etwa das Dreifache
(vgl. >Abbildung oben, Inkretin-Effekt weiter unten).
Jeden Tag wird etwa ein
Fünftel des in den Inselzellen gespeicherten Insulins freigesetzt. Die
Insulinkonzentration im Blutplasma kann von der (effektiven) an den
Zielzellen (also im Interstitium) sehr verschieden sein. Die endotheliale Barriere behindert den Übertritt des Insulins ins Zielgewebe.
So
kann es bei einer konstanten Insulininfusion über eine Stunde dauern,
bis der Blutspiegel auch im Interstitium erreicht ist. Der Zeitverlauf
der Glukoseaufnahme (etwa im Muskel) entspricht dem der interstitiellen
Insulinkonzentration, nicht dem des Blut-Insulinspiegels.
Glukose wird über einen Glut-Transporter in die Zelle aufgenommen dies regt die ATP-Synthese an (die Aktivität der Glukokinase ist der limitierende Schritt und dient als Glukosesensor), was ATP-sensible Kaliumkanäle (KATP-Kanäle) - und damit den K+-Ausstrom aus der Zelle - blockiert Die
resultierende Depolarisation führt zu Kalziumeinstrom - hauptsächlich durch L-Typ-Ca++-Kanäle -, was wiederum
die
Exozytose des Hormons aus Speichervesikeln anregt - allerdings nur
unter Anwesenheit verstärkender Faktoren (wie Zitrat bzw.
Membranderivaten wie DAG, 12-S-HETE - die Arachidonsäureproduktion ist ATP-abhängig und damit an den Energiestatus der Zelle geknüpft). 
teils verstärkt (Glukagon, GIP, GLP-1, ß2-adrenerg, cholinerg), 
teils abgeschwächt (Somatostatin, α2-adrenerg).
Die Freisetzung richtet sich nach dem Blutzuckerspiegel; ein rascher Anstieg (Resorption / Infusion von Zucker) führt zu biphasischer Sekretion (>Abbildung unten):
Zunächst durch Exozytose aus bereits nahe der Membran der Betazellen gelegenen, fusionsbereiten Vesikeln (readily releasable pool)
Dann durch Rekrutierung tiefer gelegener Vesikel ("Speichergranula"; weniger intensive, aber anhaltende Sekretion) sowie Neusynthese.
Die Freisetzung von Insulin aus dem Pankreas wird physiologisch angeregt durch Anstieg des Blutzuckerspiegels Anstieg der Konzentration einiger Amino- (vor allem Arginin und Leuzin) und Fettsäuren Freigesetztes
Insulin (autokrines positives Feedback, Selbstverstärkung der
Insulinsekretion). Dass Insulin pulsatil freigesetzt wird, verhindert
vermutlich eine Desensibilisierung (durch receptor downregulation) Wirkung einiger gastrointestinaler Hormone (GIP; GLP-1, >Abbildung; Gastrin; Sekretin). Diese bewirken den "Inkretin-Effekt", d.h. orale Zuckerzufuhr wirkt sich stärker auf die Insulinfreisetzung aus als eine intravenöse Gabe derselben Dosis Aktivität des Parasympathikus (cholinerg über M-Rezeptoren) sowie des Sympathikus (ß2-adrenerg)
Epac, exchange protein associated with cAMP ER, endoplasmatisches Retikulum PKA, Proteinkinase A CICR, calcium-induced calcium release Pdx-1, pancreatic and duodenal homeobox 1 VDCC, spannungsbetriebener Kalziumkanal
Die Freisetzung von Insulin aus dem Pankreas wird physiologisch gehemmt durch
Sympathikusaktivität (über α2-Rezeptoren; ß2-Rezeptoren stimulieren gleichzeitig die Glykogenolyse / Glukoneogenese in
Muskulatur und Leber, beides wirkt
blutzuckersteigernd). Bei körperlicher Arbeit wird so die Insulinausschüttung gesenkt, und so kommt es bei Belastung
nicht nur zu Senkung des Blutzuckerspiegels (vermehrter Verbrauch durch
die arbeitende Muskulatur), sondern auch des Insulinspiegels (bei gut
Trainierten bis auf die Hälfte des Ruhewertes) Mehrere
Peptide, wie
Somatostatin,
Galanin
(ein vorwiegend inhibitorisches Neuropeptid, das sich an der Steuerung
der Freisetzung verschiedener Wirkstoffe beteiligt) oder
das Peptidhormon Amylin - auch Insel-Amyloid-Polypeptid (IAPP) genannt -, das zusammen mit Insulin aus der ß-Zelle stammt und vermutlich durch Hemmung
der Glukagonsekretion den Blutzuckerspiegel stabilisiert Auch Leptin (aus Fettgewebe) wirkt sich auf Insulin aus: Es hemmt - über eine Leptinrezeptor-assoziierte Januskinase
- sowohl die Transkription und Biosynthese des Insulins als auch (über
Öffnung von Kaliumkanälen) dessen Freisetzung aus der Betazelle. Je
mehr das Fettgewebe zunimmt, umso stärker wirkt sich der hemmende
Effekt des Leptins auf die Insulinsekretion aus.
In der zephalen Phase erklärt sich die vagale Stimulation durch die Wahrnehmung der Nahrung (z.B. wenn das Essen auf den Tisch kommt); in der gastrischen Phase durch Einflüsse aus dem Magen; in der intestinalen
Phase durch das Anströmen von Substratmolekülen ("Substratphase" -
Anstieg des Glukosespiegels!). Letztere hält am längsten an und gibt
einen intensiven Effekt auf die Insulinfreisetzung.
Das
Konzentrationsverhältnis Glukagon / Insulin ( → dort) kennzeichnet den Status des Energiestoffwechsels (<Abbildung oben): Er ist niedrig nach dem Essen
(Resorptionsphase; viel Insulin), im Überschuss vorhandene Glukose
wird
gespeichert In der Postresorptionsphase ist es hoch (wenig Insulin),
die Energiespeicher werden angegriffen. mangelnde Hormonbildung (insuffiziente B-Zellen im Pankreas - Typ-1-Diabetes) oder Insulinunempfindlichkeit der Peripherie (blockierte bzw.
fehlende Insulinrezeptoren - Typ-2-Diabetes). 
eNOS, endotheliale NO-Synthase Erk = Extracellular signal-regulated kinase Grb2, ein Adapterprotein IRS, Insulinrezeptor-Substrat - schaltet bei Insulinrezeptoraktivierung intrazelluläre Signalwege ein JNK, Proteinkinase MEK, Mitogenaktivierte Proteinkinase-Kinase p38, Proteinkinase Ras (nach rat sarcoma), eine GTPase Shc = src homology domain containing, ein Transformationsprotein Das Adipokin (aus viszeralem Fettgewebe stammende Enzym) Visfatin aktiviert den Insulinrezeptor. Sein Plasmaspiegel korreliert mit der Ausprägung des Fettgewebes
Insulinwirkungen. Insulin wirkt
auf Zellen, die mit Insulinrezeptoren
ausgestattet sind; die wichtigsten (mit zahlreichen Insulinrezeptoren ausgestatteten) Zielgewebe sind Leber,
Muskulatur
und Fettgewebe (>Abbildung). Die Glukoseaufnahme wird durch Insulin nur in Fett- und Muskelzellen angeregt; in Hepatozyten
kann Glukose insulinunabhängig diffundieren (GLUT2), das Hormon regt
u.a. die Polymerisierung phosphorylierter Glukose zu Glykogen an
(>Abbildung). die Bildung von Glykogen (Anregung der Glykogensynthase in Leber und
Muskel), die Proteinsynthese (Aminosäureaufnahme), sowie die Fetteinlagerung (Insulin ist das einzige
Hormon, das - über eine hormonsensitive Lipase - die Lipolyse hemmt und so die Fettdepots schützt); Glukoseaufnahme und Glukoseverbrauch (Einbau von GLUT 4 in Fett- und Muskelzellen) Aufnahme
von Kalium, Kalzium,
Nukleosiden, Phosphat (Hyperkaliämie lässt sich mit i.v.-Insulin-Glukose-Gabe behandeln) Wachstum und Genexpression. Langfristig wirkt Insulin (vor allem während der
fetalen Entwicklung) wachstumsfördernd (über Insulinrezeptoren s. auch dort). Insulin hemmt
die Aktivität der Fruktose-1,6-Biphosphatase, des Schlüsselenzyms der
Glukoneogenese (in einer Situation des Glukoseüberflusses nicht
gefragt).
IRS, Insulinrezeptor-Substrat - vermittelt Insulinwirkung auf intrazelluläre Pfade wie PI3K = Phosphoinositid-3-Kinase und Akt = (Gene der) Proteinkinase B
Über Glukosetransporter (GLUT) s. dort.
Zu den schweren gesundheitlichen Konsequenzen eines nicht oder unzureichend behandelten Diabetes mellitus gehören Nierenversagen, Neuropathien, Infarkte, Erblindung. 
Der Anteil des HbA1C am gesamten Hämoglobin im Blut
liegt bei Nichtdiabetikern unter 5%
(<50 mM HbA1C /M Hb). Bei Werten über 9% (>90 mM/M) werden die mit
Diabetes mellitus einhergehenden Gesundheitsrisiken als extrem erhöht eingestuft.
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
