Energie-
und Stoffwechsel
Physiologie
des Insulinsystems
© H. Hinghofer-Szalkay
Diabetes mellitus: διαβαίνειν = hindurchfließen, mel = Honig (mellitus = honigsüß)
Glukagon: γλυκύς = süß, agere = treiben, bewegen ("Zuckerbringer")
Glukosurie: γλυκύς = süß, ούρα = Harn
Hyperglykämie:
ὑπερ = über, γλυκύς = süß, αἷμα = Blut
Insulin: insula = Insel (endokrinen Gewebes im ansonsten exokrinen Pankreas)
Visfatin: Stammt vorwiegend aus viszeralem Fettgewebe (visceral fat) und hat Insulineffekte
Insulin
wirkt über Typ-I-Rezeptoren (Tyrosinkinase) am Zielgewebe (vor allem
Fett-, Muskel- und Leberzellen) je nach Enzymausstattung
unterschiedlich: In der Leber fördert es die Synthese von Glykogen und
Fett; im Muskel die Protein-, im Fettgewebe die Lipogenese, in beiden
die Aufnahme von Glukose über den Einbau entsprechender Transporter
(GLUT-4) in die Zellmembran.
Zahlreiche Signale regen die Insulinsekretion in den B-Zellen des Pankreas an: Erhöhung des Glukose-, Amino- und
Fettsäurespiegels im Blut; Aktivität autonomer Nerven (sowohl
sympathisch als auch parasympathisch); vermehrte Hormonkonzentrationen (Inkretin-Effekt
durch Gastrin, Sekretin u.a.), einschließlich des Insulins selbst
(autokrines feedback).
Die Anregung der B-Zelle durch Glukose erfolgt so: GLUT-2-Transporter
lassen Glukose in die Zelle, ATP wird vermehrt gebildet und sein
Spiegel steigt an. Das blockiert ATP-sensitive
Kaliumkanäle und reduziert den K+-Ausstrom - die resultierende Depolarisierung führt zu Einstrom von Ca++-Ionen und Freisetzung des in Vesikeln gespeicherten Hormons.
Dieser Vorgang erfolgt nicht kontinuierlich, sondern pulsatil (alle 3-6
Minuten) - so lange dauert auch die biologische Halbwertszeit des
Insulins, das so wirksam bleiben kann (kontinuierliche
Anwesenheit an den Rezeptoren würde zu deren Endozytose führen - receptor downregulation - und der Signalweg wäre blockiert).
Der herausragende Effekt des Insulins ist die Senkung des Blutzuckerspiegels - Glukose wandert aus dem extrazellulären
Raum in die Zellen. Die Glukosekonzentration im Blutserum
sollte nüchtern (postabsorptiv) 3,3-6,0 mM/l (60-110 mg/dl) betragen.
Erniedrigte Glukosewerte (Hypoglykämie) gefährden die Funktion primär glukoseabhängiger Gewebe, insbesondere des Gehirns. Erhöhung des Blutzuckerspiegels (Hyperglykämie)
ist nach Mahlzeiten physiologisch, weil resorbierter Zucker zunächst
ins Blut gelangt. Der darauf erfolgende Insulinanstieg senkt den
Glukosespiegel aber rasch wieder in den Referenzbereich. Das ist gut,
denn die reaktionsfreudige Glukose ist nicht nur energiereich, sie kann
sich auch unerwünschterweise mit anderen Biomolekülen verbinden und
längerfristig degenerativ wirken (Durchblutungsstörungen,
Nervenschäden bei chronischem unbehandeltem Diabetes).
Im Gehirn hat Insulin Signalwirkung im Sinne eines Sättigungssignals
(es wird ja infolge Zuckerzufuhr ausgeschüttet) und beeinflusst ausser
Essverhalten, Blutzuckerregulation, Energiehaushalt und Körpergewicht auch Bewusstsein und Gedächtnisbildung.
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Insulinmangel und Insulinresistenz 
gehören zu den dringlichsten Gesundheitsproblemen der modernen Gesellschaft (Diabetes mellitus , "Zuckerkrankheit").
Das
Peptidhormon Insulin
ermöglicht rasche Glukoseaufnahme und
Energiespeicherung insulinabhängiger Zellen (vor allem in Fett- und
Muskelgewebe). Das geschieht durch Einlagerung von Glukosetransportern (GLUT4) in die Zellmembran.
Insulin ist das einzige Hormon, das Zellen solchermaßen zur Glukoseaufnahme anregt; unzureichende
Insulinwirkung führt zu Diabetes, gekennzeichnet durch erhöhten Blutzuckerspiegel
(Hyperglykämie ). Bei Überschreiten des tubulären Transportmaximums für Glukose (höchstmögliche Rückgewinnung von filtrierter Glukose ins Blut) kann es zu Verlust von Zucker
mit dem Harn (Glukosurie ) kommen.
1869 beschrieb der Deutsche Paul Langerhans in seiner Doktorarbeit die später (1893 durch den Histopathologen Edouard Laguesse)
nach ihm benannnten Zellinseln. Ihre Funktion war zunächst unbekannt. Dass die
Bauchspeicheldrüse mit der Regulierung des Blutzuckerspiegels
zusammenhängt, wurde durch Forschungen von Josef Mering und Oskar Minkowski (um 1900) klar.
Sie konnten zeigen, dass Hunde, denen das Pankreas entfernt wurde,
Diabetes mellitus entwickelten (Minkowski's Labordiener fiel auf, dass
sich am Urin der Tiere Fliegen gütlich taten). Damit bestätigten sie
die Hypothese des Franzosen Etienne Lanceraux,
dass Diabetes etwas mit einer Fehlfunktion der Bauchspeicheldrüse zu
tun hätte (1877) - eine Hypothese, die im Widerspruch zur Position
stand, die seinerzeit der berühmte Physiologe Claude Bernard vertrat.
Anfang des 20. Jahrhunderts behandelte der deutsche Pädiater Georg Zülzer Diabetiker mit Bauchspeicheldrüsenextrakt von Kälbern - mit
mäßigem Erfolg. 1916 wies der rumänische Physiologe Nicolae Paulescu nach, dass Extrakte aus Bauchspeicheldrüsen zuckerkranke Hunde kurieren können. 1922 publizierten die Kanadier Frederick Banting und John Macleod
über die erfolgreiche Behandlung von Diabetes mellitus mit einem
Pankreasextrakt beim Menschen. Banting hatte 1920 die Idee, den
Pankreasgang von Versuchstieren zu ligieren und so das exokrine Gewebe zur Selbstverdauung
zu bringen, mit dem Resultat isolierten Inselzellgewebes (das
abgestorbene Gewebe wird vom Immunsystem abtransportiert).
Schon 1923
wurde Banting und Macleod der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin
zugesprochen. Banting's Student und Mitarbeiter Charles Best
ging (wie Paulescu) leer aus; Banting, der diese Entscheidung nicht
billigte, teilte den Preis mit seinem Schüler. Dies tat auch Macleod
mit seinem Mitarbeiter James Collip. Das Patent für Insulin wurde der Universität Toronto für 50 Cent überlassen.
Das wirksame Prinzip des Inselzellextrakts (zuerst als "Isletin"
bezeichnet) war zunächst chemisch nicht definiert. 1950 gelang es
Frederick Sanger,
die Aminosäuresequenz des nunmehr als Insulin bezeichneten
Proteohormons zu ermitteln. 1958 erhielt er dafür den Nobelpreis für
Chemie.
<Abbildung: Insulinempfindliche Gehirnareale und zentrale Insulinwirkungen
Nach
Heni M, Kullmann S, Preissl H, Fritsche A, Häring HU. Impaired
insulin action in the human brain: causes and metabolic consequences.
Nature Rev Endocrinol 2015; 11: 701-11
Insulin
wirkt auf den Hypothalamus (zentrale metabolische Steuerung), den
präfrontalen Kortex (Hemmung der Nahrungsaufnahme), den Hippokampus
(Gedächtnis und Bewusstseinszustand) und den an der Objekterkennung beteiligten gyrus fusiformis
(Identifikation, Belohnung, Emotionslage)
Der Anstieg des Insulinspiegels ist ein wichtiges Sättigungssignal, das auf die zuständigen Zentren des Gehirns (wie den nucleus arcuatus) wirkt.
Das Gehirn ist insgesamt ein insulinsensitives Organ: Insulin beeinflusst zerebrale Gebiete, die
Gedächtnisbildung (Bewusstsein),
Belohnungsempfinden,
Essverhalten,
Geruchsempfindlichkeit und
Energiehaushalt (Blutzuckerregulation, Körpergewicht) steuern.
Extern (z.B. nasal) appliziertes Insulin reduziert
die Nahrungsaufnahme und erhöht die motorische Aktivität -
vorausgesetzt, der Rezeptorbesatz ist nicht vermindert (was
proportional zum Grad eines Übergewichts der Fall ist).
Die
Ansprechbarkeit auf hormonelle Signale ist individuell verschieden;
zahlreiche Menschen sind - auch genetisch disponiert -
insulinresistent. Je besser die Insulinsensitivität, desto besser fallen
funktionelle Indikatoren der Hirnleistung aus.
Insulin wird in den ß-(B-) Zellen der Bauchspeicheldrüse
(>Abbildung oben) gebildet. Gespeichert wird es - zusammen mit abgespaltenem C-Peptid - in sekretorischen Granula der ß-Zellen in Form von Zink-Komplexen. Die Freisetzung aus den (großen) Sekretgranula
verläuft nach ähnlichen Mechanismen wie die Sekretion von
Neuropeptiden, aber im Vergleich zu Nervenzellen ca. 10-mal langsamer.
Insulin wird vorwiegend in Leber, Nieren und Muskulatur - also dort, wo
es viele Insulinrezeptoren gibt - (lysosomal) abgebaut; seine
Halbwertszeit beträgt etwa 5 Minuten:
Kaum aus dem Pankreas in den
Pfortaderkreislauf gelangt, wird schon etwa die Hälfte des
neugebildeten Insulins von der Leber aus dem Verkehr gezogen - bevor es in den systemischen Kreislauf gelangen kann.
In der Niere wird Insulin glomerulär filtriert (nur 51 Aminosäuren!), resorbiert und tubulär zerstückelt.
Und auch Muskelzellen lassen Insulinmoleküle nicht weit kommen.
Neben Proinsulin und dem C-Peptid bilden ß-Zellen ferner GABA (dieses diffundiert zu Alphazellen und hemmt dort die Freisetzung von Glukagon ) und Amylin (das vermutlich ähnlich wirkt).
Die ß-Zellen sind in der Insel von anderen inkretorisch tätigen Zellen umgeben:
α-Zellen bilden
Glukagon, dessen Sekretion bei Hypoglykämie bis 4-fach steigt, und Proglukagon; weiters das
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), das insulinsteigernd und glukagonsenkend wirkt, sowie GLP-2
δ-Zellen bilden
Somatostatin,
das an Magen und Pankreas sekretionsmindernd wirkt und therapeutisch
zur Behandlung von Blutungen, Geschwüren und Entzündungen eingesetzt
wird
PP-Zellen in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse bilden
pankreatisches Polypeptid, das ebenfalls sekretionshemmend (Galle) und motilitätssenkend (Darm) sowie appetitbremsend wirkt
Blutzuckerspiegel (Glukose im Serum)
Nüchtern: 3,3-6,0 mM/l (60-110 mg/dl)
C
6H
12O
6 hat das Molekulargewicht 180, daher entspricht 1 mM/l = 180 mg/l (=18 mg/dl) Glukose
(z.B. 5 mM/l = 90 mg/dl oder 90 mg%)
Oraler Glukosetoleranztest (
oGTT) mit 75 g Glukose: Blutzuckerspiegel nach 2 h <140 mg/dl (>200 mg/dl sicher pathologisch)
HbA1c (glykiertes Hämoglobin, "Zucker-Langzeitgedächtnis") < 6,5%
Insulin (Serum)
Nach
>12 h Nahrungskarenz: < 43 pM/l (< 6 mU/l) - pulsatile Freisetzung: Oszillationen bis 800 pM/l möglich
>6h nach
Nahrungsaufnahme (postabsorptiv) 14-165 pM/l (2-23 mU/l)
Nach
Glukoseaufnahme (oGTT: 75 g) 360-1430 pM/l (50-200 mU/l)
Biologische Halbwertszeit ≈5 min
C-Peptid (Serum)
Nach
>12 h Nahrungskarenz: < 0,2 nM/l (< 0,7 µg/l)
>6h nach
Nahrungsaufnahme (postabsorptiv) 0,3-0,7 nM/l (1,0-2,1 µg/l)
90 min nach Aufnahme von 600 Cal 0,5-5,5 nM/l (3,6-40 µg/l)
Die Inselzellen beeinflussen einander regulatorisch; so hemmt Amylin
die Glukagonsekretion, GLP-1 fördert die Bildung von Insulin und hemmt
die von Glukagon (
s. auch dort). Die Betazellen liegen zentral und modulieren (parakrin, d.h. auf Nachbarzellen) die Aktivität umliegender α-, δ- und PP-Zellen.
Die basale Insulinfreisetzung
beträgt beim Erwachsenen ≈1 U/h (eine Einheit Insulin pro Stunde), der basale
Insulinspiegel oszilliert im systemischen Blut um ≈10-15 µU/ml Serum
(in der Pfortader ≈60 µU/ml). Insulin wird oszillierend (pulsatil) freigesetzt: Alle 3-6 Minuten, d.h. in 10-20 Pulsen pro Stunde.
Dabei sind die ß-Zellen über gap junctions synchronisiert;
isoliert
zeigen sie eine stärkere Variabilität der Oszillationen (2-10/min).
Die
Oszillationen des Blutinsulinspiegels sind beträchtlich: Dieser
kann z.B. zwischen Werten von weniger als 40 pM/l und 800 pM/l
schwanken. Die
Schwankungen verhindern vermutlich eine Downregulierung der
Insulinrezeptoren an den Zielzellen. Dazu passt die kurze (5 min) Halbwertszeit
des Insulins.
Eine Zunahme des Glukosespiegels um ≈50 mg/dl
erhöht den Insulinspiegel physiologischerweise auf etwa das Dreifache
(vgl. >Abbildung oben, Inkretin-Effekt weiter unten).
Jeden Tag wird etwa ein
Fünftel des in den Inselzellen gespeicherten Insulins freigesetzt.
So
kann es bei einer konstanten Insulininfusion über eine Stunde dauern,
bis der Blutspiegel auch im Interstitium erreicht ist.
>Abbildung: Mechanismus der Insulinfreisetzung aus Inselzellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Aufnahme
von Glukose (GLUT2), Galaktose, Mannose oder Aminosäuren (Arginin,
Leuzin u.a.) regt den Stoffwechsel der Betazelle an. Das
steigert den ATP-Gehalt bzw. stoffwechselindizierende Quotienten
(ATP/ADP etc.). Folge ist Behinderung des Kalium-Ausstroms
(ATP-sensitiver Kaliumkanal), Depolarisierung, Kalziumeinstrom und
Insulinfreisetzung. Einige Hormone können diesen Vorgang unterstützen
oder behindern - über Gq und Phospholipase C (Azetylcholin, CCK), Gs
und PKA (Adrenalin, Glukagon) oder Gi (Somatostatin, Galanin)
Second-messenger-Wege s. dort
Der Insulinvorrat der
Bauchspeicheldrüse beträgt etwa 10 mg (250 IE), reicht also theoretisch
für 5 Tage (praktisch wird es laufend nachproduziert). Pro Tag
wird etwa 1/5 davon (50 IE oder 2 mg) sezerniert - ≈5% in Form von
Proinsulin (dieses hat ≈5% der biologischen Wirkung von Insulin, hat
also keine Bedeutung für die Blutzuckerregulation). Das
mitausgeschiedene C-Peptid kann im Blut nachgewiesen werden als
Indikator der endogenen (körpereigenen) Insulinproduktion (injizierte Insulinpräparate entalten kein C-Peptid).
Insulin wird vermehrt freigesetzt, wenn der Blutzuckerspiegel steigt. Der Mechanismus (Abbildungen):
Glukose wird über einen Glut-Transporter in die Zelle aufgenommen
dies regt die ATP-Synthese an (die Aktivität der Glukokinase ist der limitierende Schritt und dient als Glukosesensor), was
ATP-sensible Kaliumkanäle (KATP-Kanäle) - und damit den K+-Ausstrom aus der Zelle - blockiert
Die
resultierende Depolarisation führt zu Kalziumeinstrom - hauptsächlich durch L-Typ-Ca++-Kanäle -, was wiederum
die
Exozytose des Hormons aus Speichervesikeln anregt - allerdings nur
unter Anwesenheit verstärkender Faktoren (wie Zitrat bzw.
Membranderivaten wie DAG, 12-S-HETE - die Arachidonsäureproduktion ist ATP-abhängig und damit an den Energiestatus der Zelle geknüpft).
<Abbildung: Funktion der Betazelle abhängig vom Glukosespiegel
Modifiziert nach Müller TD, Finan B, Clemmensen C, DiMarchi RD, Tschöp MH. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. Physiol Rev 2017; 97: 721-66
Bei niedrigen extrazellulären Glukosewerten (oberes Bild) sind KATP-Kanäle offen, die Zelle ist aufgeladen und der Einstrom von Kalziumionen gering
Bei hohem Glukosespiegel (unteres Bild) nimmt der ATP-Spiegel zu. Je mehr Glukose verfügbar ist, desto höher steigt der ATP-Spiegel in der Zelle. Dadurch werden KATP-Kanäle geschlossen, weniger Kaliumionen strömen aus, die Zelle depolarisiert, was spannungsabhängige Kalziumkanäle (VDCC, voltage-dependent calcium channels) öffnet - der Kalziumeinstrom wird angeregt und Insulin sezerniert
Die
glukoseabhängige Insulinfreisetzung wird von mehreren Hormonen und
Transmittern beeinflusst -
teils verstärkt (Glukagon, GIP, GLP-1, ß2-adrenerg, cholinerg),
teils abgeschwächt (Somatostatin, α2-adrenerg).
Glukagon und Somatostatin erreichen die Betazelle aufgrund der
Anordnung der Gefäße in den Langerhans-Inseln über den systemischen
Kreislauf, nicht aber über lokale Diffusion (d.h. endokrin, nicht
parakrin).
Die Freisetzung richtet sich nach dem Blutzuckerspiegel; ein rascher Anstieg (Resorption / Infusion von Zucker) führt zu biphasischer Sekretion (>Abbildung unten):
Zunächst durch Exozytose aus bereits nahe der Membran der Betazellen gelegenen, fusionsbereiten Vesikeln (readily releasable pool)
Dann durch Rekrutierung tiefer gelegener Vesikel ("Speichergranula"; weniger intensive, aber anhaltende Sekretion) sowie Neusynthese.
Die Freisetzung von Insulin aus dem Pankreas wird physiologisch angeregt durch
Anstieg des Blutzuckerspiegels
Anstieg der Konzentration einiger Amino- (vor allem Arginin und Leuzin) und Fettsäuren
Freigesetztes
Insulin (autokrines positives Feedback, Selbstverstärkung der
Insulinsekretion). Dass Insulin pulsatil freigesetzt wird, verhindert
vermutlich eine Desensibilisierung (durch receptor downregulation)
Wirkung einiger gastrointestinaler Hormone (GIP; GLP-1, >Abbildung; Gastrin; Sekretin). Diese bewirken den "Inkretin-Effekt", d.h. orale Zuckerzufuhr wirkt sich stärker auf die Insulinfreisetzung aus als eine intravenöse Gabe derselben Dosis
Aktivität des Parasympathikus (cholinerg über M-Rezeptoren) sowie des Sympathikus (ß2-adrenerg)
>Abbildung: Wie GLP-1 in der Betazelle die Insulinsekretion anregt
Nach Müller TD, Finan B, Clemmensen C, DiMarchi RD, Tschöp MH. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. Physiol Rev 2017; 97: 721-66
Einerseits
steigt der Kalziumspiegel in der Zelle und regt die Insulinsekretion an
(rascher Effekt); andererseits wird die Transkription des Insulingens
angeregt, was die Neubildung von Insulin zur Folge hat (verzögerter
Effekt)
RYR, Ryanodin-Kalziumkanal Epac, exchange protein associated with cAMP ER, endoplasmatisches Retikulum PKA, Proteinkinase A CICR, calcium-induced calcium release Pdx-1, pancreatic and duodenal homeobox 1 VDCC, spannungsbetriebener Kalziumkanal
Die Freisetzung von Insulin aus dem Pankreas wird physiologisch gehemmt durch
Sympathikusaktivität (über α2-Rezeptoren; ß2-Rezeptoren stimulieren gleichzeitig die Glykogenolyse / Glukoneogenese in
Muskulatur und Leber, beides wirkt
blutzuckersteigernd). Bei körperlicher Arbeit wird so die Insulinausschüttung gesenkt, und so kommt es bei Belastung
nicht nur zu Senkung des Blutzuckerspiegels (vermehrter Verbrauch durch
die arbeitende Muskulatur), sondern auch des Insulinspiegels (bei gut
Trainierten bis auf die Hälfte des Ruhewertes)
Mehrere
Peptide, wie
Somatostatin,
Galanin
(ein vorwiegend inhibitorisches Neuropeptid, das sich an der Steuerung
der Freisetzung verschiedener Wirkstoffe beteiligt) oder
das Peptidhormon
Amylin - auch Insel-Amyloid-Polypeptid (IAPP) genannt -, das zusammen mit Insulin aus der ß-Zelle stammt und vermutlich durch Hemmung
der Glukagonsekretion den Blutzuckerspiegel stabilisiert
Auch Leptin (aus Fettgewebe) wirkt sich auf Insulin aus: Es hemmt - über eine Leptinrezeptor-assoziierte Januskinase
- sowohl die Transkription und Biosynthese des Insulins als auch (über
Öffnung von Kaliumkanälen) dessen Freisetzung aus der Betazelle. Je
mehr das Fettgewebe zunimmt, umso stärker wirkt sich der hemmende
Effekt des Leptins auf die Insulinsekretion aus.
<Abbildung: Phasenweise Freisetzung von Insulin ins Blut
Nach: Woods SC, Stricker EM. Food intake and
metabolism. In: Zigmond MJ et al (eds): Fundamental Neuroscience, pp.
1091-109. New York: Academic Press 1999
Die Insulinfreisetzung erfolgt - entsprechend den unterschiedlichen stimulierenden Mechanismen während der Verdauungsphasen - in mehreren Schüben (<Abbildung):
In der zephalen Phase erklärt sich die vagale Stimulation durch die Wahrnehmung der Nahrung (z.B. wenn das Essen auf den Tisch kommt);
in der gastrischen Phase durch Einflüsse aus dem Magen;
in der intestinalen
Phase durch das Anströmen von Substratmolekülen ("Substratphase" -
Anstieg des Glukosespiegels!). Letztere hält am längsten an und gibt
einen intensiven Effekt auf die Insulinfreisetzung.
>Abbildung: Rückkopplungsschleifen der Blutzuckerregulation
Nach einer Vorlage bei Benjamin Cummings / Addison Wesley Longman 2001
Das
Konzentrationsverhältnis Glukagon / Insulin ( → dort) kennzeichnet den Status des Energiestoffwechsels (<Abbildung oben):
Er ist niedrig nach dem Essen
(Resorptionsphase; viel Insulin), im Überschuss vorhandene Glukose
wird
gespeichert
In der Postresorptionsphase ist es hoch (wenig Insulin),
die Energiespeicher werden angegriffen.
Ursache eines Diabetes mellitus ist entweder
mangelnde Hormonbildung (insuffiziente B-Zellen im Pankreas - Typ-1-Diabetes) oder
Insulinunempfindlichkeit der Peripherie (blockierte bzw.
fehlende Insulinrezeptoren - Typ-2-Diabetes).
Der Insulinrezeptor
ist eine Tyrosinkinase. Er besteht aus unterschiedlichen Bestandteilen:
Zwei extrazellulären α-Ketten - diese Binden das Insulinmolekül - und
zwei in die Membran eingezapften ß-Ketten. Disulfidbrücken koppeln die
Moleküle als ß-α-α-ß; diese Struktur ist dem IGF-I-Rezeptor sehr
ähnlich (Insulin und IGF-I können die Rezeptoren des jeweils anderen
Hormons in höherer Konzentration stimulieren).
Die extrazellulären Teile des Insulinrezeptors sind glykosyliert, was für die Insulinbindung wichtig ist. Der intrazelluläre Teil der ß-Ketten hat Tyrosinkinase-Aktivität, die durch Bindung von Insulin an die α-Kette verstärkt wird. Resultierende Phosphorylierung von Zielstrukturen in der Zelle vermitteln die Insulinwirkung.
<Abbildung: Stimulierung des Insulinrezeptors hat metabolische und wachstumsfördernde Wirkung
Nach: Van den Berghe G, How does blood glucose control with
insulin save lives in intensive care? J Clin Invest 2004; 114:1187-95
Akt/PKB, Proteinkinase B - phosphorylierende Enzyme, Teil der intrazellulären Signalkaskade eNOS, endotheliale NO-Synthase Erk = Extracellular signal-regulated kinase Grb2, ein Adapterprotein IRS, Insulinrezeptor-Substrat - schaltet bei Insulinrezeptoraktivierung intrazelluläre Signalwege ein JNK, Proteinkinase MEK, Mitogenaktivierte Proteinkinase-Kinase p38, Proteinkinase Ras (nach rat sarcoma), eine GTPase Shc = src homology domain containing, ein Transformationsprotein Das Adipokin (aus viszeralem Fettgewebe stammende Enzym) Visfatin aktiviert den Insulinrezeptor. Sein Plasmaspiegel korreliert mit der Ausprägung des Fettgewebes
Der (dimere) Insulinrezeptor gehört in die Typ I-Gruppe
und spielt
für die Stabilisierung des Blutzuckerspiegels und den
Energiestoffwechsel eine zentrale Rolle. Sein Wirkungsmechanismus ist
komplex; er wird rasch internalisiert und dann entweder mitsamt dem
gebundenen Insulin abgebaut, oder er wird wiederverwertet (Recycling).
Der Rezeptor aktiviert in der Zelle "Vermittlerproteine", vor allem
IRS-1, das Insulin-Rezeptor-Substrat 1, das dann seinerseits die meisten intrazellulären Insulineffekte anstößt (<Abbildung).
Fett- und Leberzellen haben
zahlreiche (mehrere 105) Insulinrezeptoren, andere nur wenige (Erythrozyten: einige hundert). Der Insulinrezeptor bindet Insulin und insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF-I, IGF-II) und ändert darauf seine Konformation und Aktivität: Als Tyrosinkinase-Rezeptor phosphoryliert er Zielproteine in der Zelle und aktiviert so mehrere intrazelluläre Signalwege. Einserseits wird der cAMP-Spiegel gesenkt, andererseits der RAS-Weg genutzt (mitogene Insulineffekte: RAS ist ein Protoonkogen).
>Abbildung: Metabolische Wirkungen des Insulins auf quergestreiften Muskel, Leber und Fettgewebe
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster,
Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders /
Elsevier 2010
In Fettzellen
hemmt Insulin vor allem die Lipolyse und regt die Aufnahme und
Speicherung von Fettsäuren an. Die Aufnahme von Glukose zur Bildung
von Fettsäuren spielt eine untergeordnete Rolle. In Muskelzellen
stimuliert Insulin die Einlagerung von Aminosäuretransportern und
Na-K-ATPase in die Plasmamembran, was die Eiweißsynthese und Aufnahme
von Kaliumionen erleichtert
Insulin wirkt
auf Zellen, die mit Insulinrezeptoren
ausgestattet sind; die wichtigsten (mit zahlreichen Insulinrezeptoren ausgestatteten) Zielgewebe sind Leber,
Muskulatur
und Fettgewebe (>Abbildung).
Insulin ist nicht nur ein blutzuckersenkendes, sondern auch anaboles Hormon. Über Kaskaden intrazellulärer Vorgänge (Kinasen,
Phosphatasen, Enzymsynthese, Glukosetransporter-Bereitstellung) steigert es
die Bildung von Glykogen (Anregung der Glykogensynthase in Leber und
Muskel), Protein (Aminosäureaufnahme), Fett (Insulin ist das einzige
Hormon, das - über eine hormonsensitive Lipase - die Lipolyse hemmt und so die Fettdepots schützt)
Glukoseaufnahme und Glukoseverbrauch (Einbau von
GLUT 4 in Fett- und Muskelzellen)
Aufnahme
von Kalium, Kalzium,
Nukleosiden, Phosphat (
Hyperkaliämie lässt sich mit i.v.-Insulin-Glukose-Gabe behandeln)
Wachstum und
Genexpression. Langfristig wirkt Insulin (vor allem während der
fetalen Entwicklung)
wachstumsfördernd (über Insulinrezeptoren s. auch
dort).
Wirkgeschwindigkeit: Die
Insulinwirkungen auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel sowie auf
den Transport von Aminosäuren und Kaliumionen erfolgt im Sekunden- bis
Minutenbereich nach Bindung an der Rezeptor, also rasch. Die Effekte
auf Transkription und Proteinsynthese erfolgen langsamer, d.h.
innerhalb von Stunden. Das Zellwachstum wird erst nach Tagen merklich
angeregt.
<Abbildung: Anregung des Insulinrezeptors
Nach: Murphy KG, Bloom SR, Are all fats created equal? Nat Med. 2006; 12: 32-3
>Abbildung: Insulininjektion in das Unterhautfettgewebe
Die subkutane Schichtdicke ist sehr unterschiedlich und beträgt z.B. im
Abdominalbereich bei Männern 2 bis 30 (Durchschnitt 14), bei Frauen 6
bis 58 Millimeter (Durchschnitt 23 mm)
Bei Diabetes
mellitus leiden die Zellen (trotz Hyperglykämie)
unter Glukosemangel. Der Stoffwechsel weicht zur Energiegewinnung auf
einen Hungerstoffwechsel aus, bei dem vermehrt Ketonkörper
(Azetessigsäure, Beta-Hydroxybuttersäure und Azeton) gebildet werden
und im Blut auftreten. Bei erhöhter Blutkonzentration können
sowohl Glukose als auch Ketonkörper im Harn nachgewiesen werden (Resorption kann Filtration nicht mehr ausbalancieren, tubuläres Maximum überschritten).
Zu den schweren gesundheitlichen Konsequenzen eines nicht oder unzureichend behandelten Diabetes mellitus gehören Nierenversagen, Neuropathien, Infarkte, Erblindung.
<Abbildung: Oraler Glukose-Toleranztest
Nach einer Vorlage bei foyupdate.blogspot.co.at
Glukosedosis meist 75 Gramm per os in Flüssigkeit gelöst. Normalerweise steigt der Blutzuckerspiegel nicht über 120 mg/dl an (blaue Kurve)
Die Reaktionsfähigkeit des Insulinsystems prüft man mittels Zuckerbelastung (oGTT = oraler Glukose-Toleranztest, <Abbildung).
Da das Insulin eine kurze Halbwertszeit (≈5 min) hat, sagt seine
Serumkonzentration wenig über die längerfristige Regulation aus. Daher
wird klinisch als Maß für den "Langzeit-Blutzucker"
("Blutzuckergedächtnis") die Konzentration des glykierten roten
Blutfarbstoffes (HbA1C)
bestimmt. Dieser Indikator liegt in den Erythrozyten vor, die für 2-3
Monate im Blut kreisen.
Der Anteil des HbA1C am gesamten Hämoglobin im Blut
liegt bei Nichtdiabetikern unter 5%
(<50 mM HbA1C /M Hb). Bei Werten über 9% (>90 mM/M) werden die mit
Diabetes mellitus einhergehenden Gesundheitsrisiken als extrem erhöht eingestuft.
C-Peptid wird
zusammen mit Insulin aus der Beta-Zelle freigesetzt, hat aber eine
≥10-fach längere Halbwertszeit, seine Konzentration "mittelt" über
Insulin-Pulse. (Insulinpräparate für i.v.-Gabe enthalten kein C-Peptid,
die Kombination hoher Insulinwert - normaler C-Peptidspiegel zeigt
daher, dass das Insulin verabreicht wurde, nicht etwa aus einem
Insulinom stammt - evt. forensische Bedeutung.) C-Peptid hat eine eigenständige Wirkung (Erhöhung der NOS-Aktivität, Verbesserung der Nierenfunktion).
Insulin muss bei
Bedarf (beim Zuckerkranken, wenn orale Diabetesmittel nicht wirken oder
ausreichen) parenteral verabfolgt werden (im Verdauungstrakt wird es
abgebaut). Wird eine zu
hohe Dosis Insulin gegeben, dann sinkt der Blutzuckerspiegel so stark
ab, dass es zu Schocksymptomen (Bewusstseinsverlust infolge
Mangelernährung des Gehirns) kommt. In solchen Fällen führt eine Glukoseinfusion zu rascher Besserung.
Sulfonylharnstoffe
hemmen den ATP-sensitiven Kaliumkanal der pankreatischen Betazellen (s.
oben) und erhöhen dadurch die Insulinfreisetzung (Therapie bei Diabetes
Typ II).
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
Entdeckung 
