Energie- und Stoffwechsel

Physiologie des Insulinsystems


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© H. Hinghofer-Szalkay

Diabetes mellitus: διαβαίνειν = hindurchfließen, mel = Honig (mellitus = honigsüß)
Glukagon: γλυκύς = süß, agere = treiben, bewegen ("Zuckerbringer")
Glukosurie:
γλυκύς = süß, ούρα = Harn
Hyperglykämie: ὑπερ = über, γλυκύς = süß, αἷμα = Blut
Insulin: insula = Insel (endokrinen Gewebes im ansonsten exokrinen Pankreas)
Visfatin: Stammt vorwiegend aus viszeralem Fettgewebe (visceral fat) und  hat Insulineffekte



Insulin wirkt über Typ-I-Rezeptoren (Tyrosinkinase) am Zielgewebe (vor allem Fett-, Muskel- und Leberzellen) je nach Enzymausstattung unterschiedlich: In der Leber fördert es die Synthese von Glykogen und Fett; im Muskel die Protein-, im Fettgewebe die Lipogenese, in beiden die Aufnahme von Glukose über den Einbau entsprechender Transporter (GLUT-4) in die Zellmembran.

Zahlreiche Signale regen die Insulinsekretion in den B-Zellen des Pankreas an: Erhöhung des Glukose-, Amino- und Fettsäurespiegels im Blut; Aktivität autonomer Nerven (sowohl sympathisch als auch parasympathisch); vermehrte Hormonkonzentrationen (Inkretin-Effekt durch Gastrin, Sekretin u.a.), einschließlich des Insulins selbst (autokrines feedback).

Die Anregung der B-Zelle durch Glukose erfolgt so: GLUT-2-Transporter lassen Glukose in die Zelle, ATP wird vermehrt gebildet und sein Spiegel steigt an. Das blockiert ATP-sensitive Kaliumkanäle und reduziert den K+-Ausstrom - die resultierende Depolarisierung führt zu Einstrom von Ca++-Ionen und Freisetzung des in Vesikeln gespeicherten Hormons.

Dieser Vorgang erfolgt nicht kontinuierlich, sondern pulsatil (alle 3-6 Minuten) - so lange dauert auch die biologische Halbwertszeit des Insulins, das so wirksam bleiben kann (kontinuierliche Anwesenheit an den Rezeptoren würde zu deren Endozytose führen - receptor downregulation - und der Signalweg wäre blockiert).

Der herausragende Effekt des Insulins ist die Senkung des Blutzuckerspiegels - Glukose wandert aus dem extrazellulären Raum in die Zellen. Die Glukosekonzentration im Blutserum sollte nüchtern (postabsorptiv) 3,3-6,0 mM/l (60-110 mg/dl) betragen.

Erniedrigte Glukosewerte (Hypoglykämie) gefährden die Funktion primär glukoseabhängiger Gewebe, insbesondere des Gehirns. Erhöhung des Blutzuckerspiegels (Hyperglykämie) ist nach Mahlzeiten physiologisch, weil resorbierter Zucker zunächst ins Blut gelangt. Der darauf erfolgende Insulinanstieg senkt den Glukosespiegel aber rasch wieder in den Referenzbereich. Das ist gut, denn die reaktionsfreudige Glukose ist nicht nur energiereich, sie kann sich auch unerwünschterweise mit anderen Biomolekülen verbinden und längerfristig degenerativ wirken (Durchblutungsstörungen, Nervenschäden bei chronischem unbehandeltem Diabetes).

Im Gehirn hat Insulin Signalwirkung im Sinne eines Sättigungssignals (es wird ja infolge Zuckerzufuhr ausgeschüttet) und beeinflusst ausser Essverhalten, Blutzuckerregulation, Energiehaushalt und Körpergewicht auch Bewusstsein und Gedächtnisbildung.


Übersicht Entdeckung Zentralnervöse Wirkungen Bildung und Abbau Normalwerte Steuerung, (pulsatile) Freisetzung Insulinrezeptor Metabolische Wirkungen praktische Aspekte


>Abbildung: 24-Stunden-Profil des Insulinspiegels einer gesunden Person
Nach einer Vorlage bei medscape.org

Nahrungsaufnahme steigert den Blutzuckerspiegel (unten), dies führt zu Ausschüttung von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse und entsprechenden Anstieg der Konzentration im Blut (oben). Aufgrund der kurzen Halbwertszeit (≈5 Minuten) sinkt der Insulinspiegel rasch wieder ab, wenn sich der Blutzuckerspiegel zum Nüchternwert zurückbewegt (basaler Insulinspiegel)

Insulinmangel und Insulinresistenz gehören zu den dringlichsten Gesundheitsproblemen der modernen Gesellschaft (Diabetes mellitus , "Zuckerkrankheit"). Das Peptidhormon Insulin ermöglicht rasche Glukoseaufnahme und Energiespeicherung insulinabhängiger Zellen (vor allem in Fett- und Muskelgewebe). Das geschieht durch Einlagerung von Glukosetransportern (GLUT4) in die Zellmembran.

Insulin ist das einzige Hormon, das Zellen solchermaßen zur Glukoseaufnahme anregt; unzureichende Insulinwirkung führt zu Diabetes, gekennzeichnet durch erhöhten Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie ). Bei Überschreiten des tubulären Transportmaximums für Glukose (höchstmögliche Rückgewinnung von filtrierter Glukose ins Blut) kann es zu Verlust von Zucker mit dem Harn (Glukosurie ) kommen.



1869 beschrieb der Deutsche Paul Langerhans in seiner Doktorarbeit die später (1893 durch den Histopathologen Edouard Laguesse) nach ihm benannnten Zellinseln. Ihre Funktion war zunächst unbekannt. Dass die Bauchspeicheldrüse mit der Regulierung des Blutzuckerspiegels zusammenhängt, wurde durch Forschungen von Josef Mering und Oskar Minkowski (um 1900) klar. Sie konnten zeigen, dass Hunde, denen das Pankreas entfernt wurde, Diabetes mellitus entwickelten (Minkowski's Labordiener fiel auf, dass sich am Urin der Tiere Fliegen gütlich taten). Damit bestätigten sie die Hypothese des Franzosen Etienne Lanceraux, dass Diabetes etwas mit einer Fehlfunktion der Bauchspeicheldrüse zu tun hätte (1877) - eine Hypothese, die im Widerspruch zur Position stand, die seinerzeit der berühmte Physiologe Claude Bernard vertrat.

Anfang des 20. Jahrhunderts behandelte der deutsche Pädiater Georg Zülzer Diabetiker mit Bauchspeicheldrüsenextrakt von Kälbern - mit mäßigem Erfolg. 1916 wies der rumänische Physiologe Nicolae Paulescu nach, dass Extrakte aus Bauchspeicheldrüsen zuckerkranke Hunde kurieren können. 1922 publizierten die Kanadier Frederick Banting und John Macleod über die erfolgreiche Behandlung von Diabetes mellitus mit einem Pankreasextrakt beim Menschen. Banting hatte 1920 die Idee, den Pankreasgang von Versuchstieren zu ligieren und so das exokrine Gewebe zur Selbstverdauung zu bringen, mit dem Resultat isolierten Inselzellgewebes (das abgestorbene Gewebe wird vom Immunsystem abtransportiert).

Schon 1923 wurde Banting und Macleod der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin zugesprochen. Banting's Student und Mitarbeiter Charles Best ging (wie Paulescu) leer aus; Banting, der diese Entscheidung nicht billigte, teilte den Preis mit seinem Schüler. Dies tat auch Macleod mit seinem Mitarbeiter James Collip. Das Patent für Insulin wurde der Universität Toronto für 50 Cent überlassen.

Das wirksame Prinzip des Inselzellextrakts (zuerst als "Isletin" bezeichnet) war zunächst chemisch nicht definiert. 1950 gelang es Frederick Sanger, die Aminosäuresequenz des nunmehr als Insulin bezeichneten Proteohormons zu ermitteln. 1958 erhielt er dafür den Nobelpreis für Chemie.


<Abbildung: Insulinempfindliche Gehirnareale und zentrale Insulinwirkungen
Nach Heni M, Kullmann S, Preissl H, Fritsche A, Häring HU. Impaired insulin action in the human brain: causes and metabolic consequences. Nature Rev Endocrinol 2015; 11: 701-11

Insulin wirkt auf den Hypothalamus (zentrale metabolische Steuerung), den präfrontalen Kortex (Hemmung der Nahrungsaufnahme), den Hippokampus (Gedächtnis und Bewusstseinszustand) und den an der Objekterkennung beteiligten gyrus fusiformis (Identifikation, Belohnung, Emotionslage)

Der Anstieg des Insulinspiegels ist ein wichtiges Sättigungssignal, das auf die zuständigen Zentren des Gehirns (wie den nucleus arcuatus) wirkt.

Das Gehirn ist insgesamt ein insulinsensitives Organ: Insulin beeinflusst zerebrale Gebiete, die

     Gedächtnisbildung
(Bewusstsein),

     Belohnungsempfinden,

     Essverhalten,

     Geruchsempfindlichkeit und

     Energiehaushalt (Blutzuckerregulation, Körpergewicht) steuern.

Extern (z.B. nasal) appliziertes Insulin reduziert die Nahrungsaufnahme und erhöht die motorische Aktivität - vorausgesetzt, der Rezeptorbesatz ist nicht vermindert (was proportional zum Grad eines Übergewichts der Fall ist).

Die Ansprechbarkeit auf hormonelle Signale ist individuell verschieden; zahlreiche Menschen sind - auch genetisch disponiert - insulinresistent. Je besser die Insulinsensitivität, desto besser fallen funktionelle Indikatoren der Hirnleistung aus.
 
Bildung und Abbau
   Insulin wird in den ß-(B-) Zellen der Bauchspeicheldrüse (>Abbildung oben) gebildet. Gespeichert wird es - zusammen mit abgespaltenem C-Peptid - in sekretorischen Granula der ß-Zellen in Form von Zink-Komplexen. Die Freisetzung aus den (großen) Sekretgranula verläuft nach ähnlichen Mechanismen wie die Sekretion von Neuropeptiden, aber im Vergleich zu Nervenzellen ca. 10-mal langsamer.
   Insulin wird vorwiegend in Leber, Nieren und Muskulatur - also dort, wo es viele Insulinrezeptoren gibt - (lysosomal) abgebaut; seine Halbwertszeit beträgt etwa 5 Minuten:

     Kaum aus dem Pankreas in den Pfortaderkreislauf gelangt, wird schon etwa die Hälfte des neugebildeten Insulins von der Leber aus dem Verkehr gezogen - bevor es in den systemischen Kreislauf gelangen kann.

     In der Niere wird Insulin glomerulär filtriert (nur 51 Aminosäuren!), resorbiert und tubulär zerstückelt.

     Und auch Muskelzellen lassen Insulinmoleküle nicht weit kommen.

Neben
Proinsulin und dem C-Peptid bilden ß-Zellen ferner GABA (dieses diffundiert zu Alphazellen und hemmt dort die Freisetzung von Glukagon ) und Amylin (das vermutlich ähnlich wirkt).

Die ß-Zellen sind in der Insel von anderen inkretorisch tätigen Zellen umgeben:

  α-Zellen bilden Glukagon, dessen Sekretion bei Hypoglykämie bis 4-fach steigt, und Proglukagon; weiters das Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), das insulinsteigernd und glukagonsenkend wirkt, sowie GLP-2

  δ-Zellen bilden Somatostatin, das an Magen und Pankreas sekretionsmindernd wirkt und therapeutisch zur Behandlung von Blutungen, Geschwüren und Entzündungen eingesetzt wird

  PP-Zellen in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse bilden pankreatisches Polypeptid, das ebenfalls sekretionshemmend (Galle) und motilitätssenkend (Darm) sowie appetitbremsend wirkt

  Blutzuckerspiegel (Glukose im Serum)
Nüchtern: 3,3-6,0 mM/l (60-110 mg/dl)
C6H12O6 hat das Molekulargewicht 180, daher entspricht 1 mM/l = 180 mg/l (=18 mg/dl) Glukose
(z.B. 5 mM/l = 90 mg/dl oder 90 mg%)
Oraler Glukosetoleranztest (oGTT) mit 75 g Glukose: Blutzuckerspiegel nach 2 h <140 mg/dl (>200 mg/dl sicher pathologisch)
HbA1c (glykiertes Hämoglobin, "Zucker-Langzeitgedächtnis") < 6,5%

  Insulin (Serum)
Nach >12 h Nahrungskarenz: < 43 pM/l (< 6 mU/l) - pulsatile Freisetzung: Oszillationen bis 800 pM/l möglich
>6h nach Nahrungsaufnahme (postabsorptiv) 14-165 pM/l (2-23 mU/l)
Nach Glukoseaufnahme (oGTT: 75 g) 360-1430 pM/l (50-200 mU/l)
Biologische Halbwertszeit ≈5 min

  C-Peptid (Serum)
Nach >12 h Nahrungskarenz: < 0,2 nM/l (< 0,7 µg/l)
>6h nach Nahrungsaufnahme (postabsorptiv) 0,3-0,7 nM/l (1,0-2,1 µg/l)
90 min nach Aufnahme von 600 Cal 0,5-5,5 nM/l (3,6-40 µg/l)

  Die Inselzellen beeinflussen einander regulatorisch; so hemmt Amylin die Glukagonsekretion, GLP-1 fördert die Bildung von Insulin und hemmt die von Glukagon ( s. auch dort). Die Betazellen liegen zentral und modulieren (parakrin, d.h. auf Nachbarzellen) die Aktivität umliegender α-, δ- und PP-Zellen.

Die basale Insulinfreisetzung beträgt beim Erwachsenen ≈1 U/h (eine Einheit Insulin pro Stunde), der basale Insulinspiegel oszilliert im systemischen Blut um ≈10-15 µU/ml Serum (in der Pfortader ≈60 µU/ml). Insulin wird oszillierend (pulsatil) freigesetzt: Alle 3-6 Minuten, d.h. in 10-20 Pulsen pro Stunde. Dabei sind die ß-Zellen über gap junctions synchronisiert; isoliert zeigen sie eine stärkere Variabilität der Oszillationen (2-10/min).



Freisetzung Anregung Hemmung Zeitprofil
 
Die Oszillationen des Blutinsulinspiegels sind beträchtlich: Dieser kann z.B. zwischen Werten von weniger als 40 pM/l und 800 pM/l schwanken. Die Schwankungen verhindern vermutlich eine Downregulierung der Insulinrezeptoren an den Zielzellen. Dazu passt die kurze (5 min) Halbwertszeit des Insulins.
  Eine Zunahme des Glukosespiegels um ≈50 mg/dl erhöht den Insulinspiegel physiologischerweise auf etwa das Dreifache (vgl. >Abbildung oben, Inkretin-Effekt weiter unten).

  Jeden Tag wird etwa ein Fünftel des in den Inselzellen gespeicherten Insulins freigesetzt.
  Die Insulinkonzentration im Blutplasma kann von der (effektiven) an den Zielzellen (also im Interstitium) sehr verschieden sein. Die endotheliale Barriere behindert den Übertritt des Insulins ins Zielgewebe.

  So kann es bei einer konstanten Insulininfusion über eine Stunde dauern, bis der Blutspiegel auch im Interstitium erreicht ist.
  Der Zeitverlauf der Glukoseaufnahme (etwa im Muskel) entspricht dem der interstitiellen Insulinkonzentration, nicht dem des Blut-Insulinspiegels.


>Abbildung:
Mechanismus der Insulinfreisetzung aus Inselzellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Aufnahme von Glukose (GLUT2), Galaktose, Mannose oder Aminosäuren (Arginin, Leuzin u.a.) regt den Stoffwechsel der Betazelle an. Das steigert den ATP-Gehalt bzw. stoffwechselindizierende Quotienten (ATP/ADP etc.). Folge ist Behinderung des Kalium-Ausstroms (ATP-sensitiver Kaliumkanal), Depolarisierung, Kalziumeinstrom und Insulinfreisetzung. Einige Hormone können diesen Vorgang unterstützen oder behindern - über Gq und Phospholipase C (Azetylcholin, CCK), Gs und PKA (Adrenalin, Glukagon) oder Gi (Somatostatin, Galanin)

Second-messenger-Wege s. dort

Der Golgi-Apparat der Betazelle verpackt Proinsulin (das zwischen dem A- und B-Peptid, aus dem das fertige Insulin besteht, noch als Resultat der Translation ein C-Peptid enthält) in sekretorische Granula. Hier wird das Hormon als Insulin-Zink-Komplex gespeichert. Bei Anregung der Zelle schneiden Peptidasen im Vesikel das C-Peptid heraus, Insulin wird zusammen mit C-Peptid und Zink sezerniert.

Der Insulinvorrat der Bauchspeicheldrüse beträgt etwa 10 mg (250 IE), reicht also theoretisch für 5 Tage (praktisch wird es laufend nachproduziert). Pro Tag
wird etwa 1/5 davon (50 IE oder 2 mg) sezerniert - ≈5% in Form von Proinsulin (dieses hat ≈5% der biologischen Wirkung von Insulin, hat also keine Bedeutung für die Blutzuckerregulation). Das mitausgeschiedene C-Peptid kann im Blut nachgewiesen werden als Indikator der endogenen (körpereigenen) Insulinproduktion (injizierte Insulinpräparate entalten kein C-Peptid).

Insulin wird vermehrt freigesetzt, wenn der Blutzuckerspiegel steigt.
Der Mechanismus (Abbildungen):



  Glukose wird über einen Glut-Transporter in die Zelle aufgenommen

  dies regt die ATP-Synthese an (die Aktivität der Glukokinase ist der limitierende Schritt und dient als Glukosesensor), was

  ATP-sensible Kaliumkanäle (KATP-Kanäle) - und damit den K+-Ausstrom aus der Zelle - blockiert

  Die resultierende Depolarisation führt zu Kalziumeinstrom - hauptsächlich durch L-Typ-Ca++-Kanäle -, was wiederum

  die Exozytose des Hormons aus Speichervesikeln anregt - allerdings nur unter Anwesenheit verstärkender Faktoren (wie Zitrat bzw. Membranderivaten wie DAG, 12-S-HETE - die Arachidonsäureproduktion ist ATP-abhängig und damit an den Energiestatus der Zelle geknüpft).


<Abbildung: Funktion der Betazelle abhängig vom Glukosespiegel
Modifiziert nach Müller TD, Finan B, Clemmensen C, DiMarchi RD,  Tschöp MH. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. Physiol Rev 2017; 97: 721-66

Bei niedrigen extrazellulären Glukosewerten (oberes Bild) sind KATP-Kanäle offen, die Zelle ist aufgeladen und der Einstrom von Kalziumionen gering

Bei hohem Glukosespiegel (unteres Bild)
nimmt der ATP-Spiegel zu. Je mehr Glukose verfügbar ist, desto höher steigt der ATP-Spiegel in der Zelle. Dadurch werden KATP-Kanäle geschlossen, weniger Kaliumionen strömen aus, die Zelle depolarisiert, was spannungsabhängige Kalziumkanäle (VDCC, voltage-dependent calcium channels) öffnet - der Kalziumeinstrom wird angeregt und Insulin sezerniert

Die glukoseabhängige Insulinfreisetzung wird von mehreren Hormonen und Transmittern beeinflusst -

      teils verstärkt (Glukagon, GIP, GLP-1, ß2-adrenerg, cholinerg),
      teils abgeschwächt (Somatostatin, α2-adrenerg).

Glukagon und Somatostatin erreichen die Betazelle aufgrund der Anordnung der Gefäße in den Langerhans-Inseln über den systemischen Kreislauf, nicht aber über lokale Diffusion (d.h. endokrin, nicht parakrin).
 
  Die Freisetzung richtet sich nach dem Blutzuckerspiegel; ein rascher Anstieg (Resorption / Infusion von Zucker) führt zu biphasischer Sekretion (>Abbildung unten):

   Zunächst durch Exozytose aus bereits nahe der Membran der Betazellen gelegenen, fusionsbereiten Vesikeln (readily releasable pool)

   Dann durch Rekrutierung tiefer gelegener Vesikel ("Speichergranula"; weniger intensive, aber anhaltende Sekretion) sowie Neusynthese.

Die Freisetzung von Insulin aus dem Pankreas wird physiologisch angeregt durch

      Anstieg des Blutzuckerspiegels

      Anstieg der Konzentration einiger Amino- (vor allem Arginin und Leuzin) und Fettsäuren

      Freigesetztes Insulin (autokrines positives Feedback, Selbstverstärkung der Insulinsekretion). Dass Insulin pulsatil freigesetzt wird, verhindert vermutlich eine Desensibilisierung (durch receptor downregulation)

      Wirkung einiger gastrointestinaler Hormone (GIP; GLP-1, >Abbildung; GastrinSekretin). Diese bewirken den "Inkretin-Effekt", d.h. orale Zuckerzufuhr wirkt sich stärker auf die Insulinfreisetzung aus als eine intravenöse Gabe derselben Dosis

      Aktivität des Parasympathikus (cholinerg über M-Rezeptoren) sowie des Sympathikus (ß2-adrenerg)


>Abbildung: Wie GLP-1 in der Betazelle die Insulinsekretion anregt
Nach Müller TD, Finan B, Clemmensen C, DiMarchi RD,  Tschöp MH. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. Physiol Rev 2017; 97: 721-66

Einerseits steigt der Kalziumspiegel in der Zelle und regt die Insulinsekretion an (rascher Effekt); andererseits wird die Transkription des Insulingens angeregt, was die Neubildung von Insulin zur Folge hat (verzögerter Effekt)

RYR
, Ryanodin-Kalziumkanal
  Epac, exchange protein associated with cAMP  ER, endoplasmatisches Retikulum  PKA, Proteinkinase A  CICR, calcium-induced calcium release  Pdx-1, pancreatic and duodenal homeobox 1  VDCC, spannungsbetriebener Kalziumkanal

Die Freisetzung von Insulin aus dem Pankreas wird physiologisch gehemmt durch

      Sympathikusaktivität (über α2-Rezeptoren; ß2-Rezeptoren stimulieren gleichzeitig die Glykogenolyse / Glukoneogenese in Muskulatur und Leber, beides wirkt blutzuckersteigernd). Bei körperlicher Arbeit wird so die Insulinausschüttung gesenkt, und so kommt es bei Belastung nicht nur zu Senkung des Blutzuckerspiegels (vermehrter Verbrauch durch die arbeitende Muskulatur), sondern auch des Insulinspiegels (bei gut Trainierten bis auf die Hälfte des Ruhewertes)

   
  Mehrere Peptide, wie

   Somatostatin,

   Galanin (ein vorwiegend inhibitorisches Neuropeptid, das sich an der Steuerung der Freisetzung verschiedener Wirkstoffe beteiligt) oder

  das Peptidhormon Amylin - auch Insel-Amyloid-Polypeptid (IAPP) genannt -, das zusammen mit Insulin aus der ß-Zelle stammt und vermutlich durch Hemmung der Glukagonsekretion den Blutzuckerspiegel stabilisiert

   
  Auch Leptin (aus Fettgewebe) wirkt sich auf Insulin aus: Es hemmt - über eine Leptinrezeptor-assoziierte Januskinase - sowohl die Transkription und Biosynthese des Insulins als auch (über Öffnung von Kaliumkanälen) dessen Freisetzung aus der Betazelle. Je mehr das Fettgewebe zunimmt, umso stärker wirkt sich der hemmende Effekt des Leptins auf die Insulinsekretion aus.

 

<Abbildung: Phasenweise Freisetzung von Insulin ins Blut
Nach: Woods SC, Stricker EM. Food intake and metabolism. In: Zigmond MJ et al (eds): Fundamental Neuroscience, pp. 1091-109. New York: Academic Press 1999


Die Insulinfreisetzung erfolgt - entsprechend den unterschiedlichen stimulierenden Mechanismen während der Verdauungsphasen - in mehreren Schüben (<Abbildung):

  
   In der zephalen Phase erklärt sich die vagale Stimulation durch die Wahrnehmung der Nahrung (z.B. wenn das Essen auf den Tisch kommt);

      in der gastrischen Phase durch Einflüsse aus dem Magen;

      in der intestinalen Phase durch das Anströmen von Substratmolekülen ("Substratphase" - Anstieg des Glukosespiegels!). Letztere hält am längsten an und gibt einen intensiven Effekt auf die Insulinfreisetzung.


>Abbildung: Rückkopplungsschleifen der Blutzuckerregulation
Nach einer Vorlage bei Benjamin Cummings / Addison Wesley Longman 2001


  Das Konzentrationsverhältnis Glukagon / Insulin (dort) kennzeichnet den Status des Energiestoffwechsels (<Abbildung oben):

 
  Er ist niedrig nach dem Essen (Resorptionsphase; viel Insulin), im Überschuss vorhandene Glukose wird gespeichert

 
  In der Postresorptionsphase ist es hoch (wenig Insulin), die Energiespeicher werden angegriffen.


Ursache eines Diabetes mellitus ist entweder

  mangelnde Hormonbildung (insuffiziente B-Zellen im Pankreas - Typ-1-Diabetes) oder

  Insulinunempfindlichkeit der Peripherie (blockierte bzw. fehlende Insulinrezeptoren - Typ-2-Diabetes).

Der Insulinrezeptor ist eine Tyrosinkinase. Er besteht aus unterschiedlichen Bestandteilen: Zwei extrazellulären α-Ketten - diese Binden das Insulinmolekül - und zwei in die Membran eingezapften ß-Ketten. Disulfidbrücken koppeln die Moleküle als ß-α-α-ß; diese Struktur ist dem IGF-I-Rezeptor sehr ähnlich (Insulin und IGF-I können die Rezeptoren des jeweils anderen Hormons in höherer Konzentration stimulieren).

Die extrazellulären Teile des Insulinrezeptors sind glykosyliert, was für die Insulinbindung wichtig ist. Der intrazelluläre Teil der ß-Ketten hat Tyrosinkinase-Aktivität, die durch Bindung von Insulin an die
α-Kette verstärkt wird. Resultierende Phosphorylierung von Zielstrukturen in der Zelle vermitteln die Insulinwirkung.


<Abbildung: Stimulierung des Insulinrezeptors hat metabolische und wachstumsfördernde Wirkung
Nach: Van den Berghe G, How does blood glucose control with insulin save lives in intensive care? J Clin Invest 2004; 114:1187-95

Akt/PKB, Proteinkinase B - phosphorylierende Enzyme, Teil der intrazellulären Signalkaskade  eNOS, endotheliale NO-Synthase  Erk = Extracellular signal-regulated kinase  Grb2, ein Adapterprotein  IRS, Insulinrezeptor-Substrat - schaltet bei Insulinrezeptoraktivierung intrazelluläre Signalwege ein  JNK, Proteinkinase  MEK, Mitogenaktivierte Proteinkinase-Kinase  p38, Proteinkinase  Ras (nach rat sarcoma), eine GTPase  Shc = src homology domain containing, ein Transformationsprotein  Das Adipokin (aus viszeralem Fettgewebe stammende Enzym) Visfatin aktiviert den Insulinrezeptor. Sein Plasmaspiegel korreliert mit der Ausprägung des Fettgewebes

Der (dimere) Insulinrezeptor gehört in die Typ I-Gruppe und spielt für die Stabilisierung des Blutzuckerspiegels und den Energiestoffwechsel eine zentrale Rolle. Sein Wirkungsmechanismus ist komplex; er wird rasch internalisiert und dann entweder mitsamt dem gebundenen Insulin abgebaut, oder er wird wiederverwertet (Recycling). Der Rezeptor aktiviert in der Zelle "Vermittlerproteine", vor allem IRS-1, das Insulin-Rezeptor-Substrat 1, das dann seinerseits die meisten intrazellulären Insulineffekte anstößt (<Abbildung).

Fett- und Leberzellen haben zahlreiche (mehrere 105) Insulinrezeptoren, andere nur wenige (Erythrozyten: einige hundert). Der Insulinrezeptor
bindet Insulin und insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF-I, IGF-II) und ändert darauf seine Konformation und Aktivität: Als Tyrosinkinase-Rezeptor phosphoryliert er Zielproteine in der Zelle und aktiviert so mehrere intrazelluläre Signalwege. Einserseits wird der cAMP-Spiegel gesenkt, andererseits der RAS-Weg genutzt (mitogene Insulineffekte: RAS ist ein Protoonkogen).
 

>Abbildung: Metabolische Wirkungen des Insulins auf quergestreiften Muskel, Leber und Fettgewebe
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto / Aster, Robbin and Cotran's Pathological Basis of Disease, 8th ed. Saunders / Elsevier 2010

In Fettzellen hemmt Insulin vor allem die Lipolyse und regt die Aufnahme und Speicherung von Fettsäuren an. Die Aufnahme von Glukose zur Bildung von Fettsäuren spielt eine untergeordnete Rolle. In Muskelzellen stimuliert Insulin die Einlagerung von Aminosäuretransportern und Na-K-ATPase in die Plasmamembran, was die Eiweißsynthese und Aufnahme von Kaliumionen erleichtert

  Insulin wirkt auf Zellen, die mit Insulinrezeptoren ausgestattet sind; die wichtigsten (mit zahlreichen Insulinrezeptoren ausgestatteten) Zielgewebe sind Leber, Muskulatur und Fettgewebe (>Abbildung).

Insulin ist nicht nur ein blutzuckersenkendes, sondern auch anaboles Hormon. Über Kaskaden intrazellulärer Vorgänge (Kinasen, Phosphatasen, Enzymsynthese, Glukosetransporter-Bereitstellung) steigert es

  die Bildung von Glykogen (Anregung der Glykogensynthase in Leber und Muskel), Protein (Aminosäureaufnahme), Fett (Insulin ist das einzige Hormon, das - über eine hormonsensitive Lipase - die Lipolyse hemmt und so die Fettdepots schützt)

  Glukoseaufnahme und Glukoseverbrauch (Einbau von GLUT 4 in Fett- und Muskelzellen)

  Aufnahme von Kalium, Kalzium, Nukleosiden, Phosphat (Hyperkaliämie lässt sich mit i.v.-Insulin-Glukose-Gabe behandeln)

  Wachstum und Genexpression. Langfristig wirkt Insulin (vor allem während der fetalen Entwicklung) wachstumsfördernd (über Insulinrezeptoren s. auch dort).
 
Wirkgeschwindigkeit: Die Insulinwirkungen auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel sowie auf den Transport von Aminosäuren und Kaliumionen erfolgt im Sekunden- bis Minutenbereich nach Bindung an der Rezeptor, also rasch. Die Effekte auf Transkription und Proteinsynthese erfolgen langsamer, d.h. innerhalb von Stunden. Das Zellwachstum wird erst nach Tagen merklich angeregt.



<Abbildung: Anregung des Insulinrezeptors
Nach: Murphy KG, Bloom SR, Are all fats created equal? Nat Med. 2006; 12: 32-3

Der Insulinrezeptor wird auch durch Visfatin (aus Adipozyten) angeregt
 
MAPK
, Mitogen-aktivierte (Serin/Threoninspezifische) Proteinkinase 
IRS, Insulinrezeptor-Substrat - vermittelt Insulinwirkung auf intrazelluläre Pfade wie PI3K = Phosphoinositid-3-Kinase und Akt = (Gene der) Proteinkinase B
      Über Glukosetransporter (GLUT) s. dort.

Insulinrezeptoren werden außer durch Insulin selbst auch durch andere Proteine angeregt, wie Visfatin, dessen Plasmaspiegel mit dem Grad einer Adipositas korreliert. Visfatin (<Abbildung) ist ein Proteohormon, das in viszeralem Fettgewebe (=im freien Bauchraum um die inneren Organe angelagertes Fett, auch intraabdominales Fett) gebildet wird.

Visfatin


  senkt den Blutzuckerspiegel und hat zusätzliche Wirkungen wie

  Reifung von B-Zellen (Zytokinwirkung; daher auch die Bezeichnung pre-B-cell colony-enhancing factor 1)

  Hemmung der Neutrophilen-Apoptose

  Wachstumswirkung auf Blutgefäße.






>Abbildung: Insulininjektion in das Unterhautfettgewebe

Die subkutane Schichtdicke ist sehr unterschiedlich und beträgt z.B. im Abdominalbereich bei Männern 2 bis 30 (Durchschnitt 14), bei Frauen 6 bis 58 Millimeter (Durchschnitt 23 mm)

Bei Diabetes mellitus leiden die Zellen (trotz Hyperglykämie) unter Glukosemangel. Der Stoffwechsel weicht zur Energiegewinnung auf einen Hungerstoffwechsel aus, bei dem vermehrt Ketonkörper (Azetessigsäure, Beta-Hydroxybuttersäure und Azeton) gebildet werden und im Blut auftreten. Bei erhöhter Blutkonzentration können sowohl Glukose als auch Ketonkörper im Harn nachgewiesen werden (Resorption kann Filtration nicht mehr ausbalancieren, tubuläres Maximum überschritten).
Zu den schweren gesundheitlichen
Konsequenzen eines nicht oder unzureichend behandelten Diabetes mellitus gehören Nierenversagen, Neuropathien, Infarkte, Erblindung.


<Abbildung: Oraler Glukose-Toleranztest
Nach einer Vorlage bei foyupdate.blogspot.co.at

Glukosedosis meist 75 Gramm per os in Flüssigkeit gelöst. Normalerweise steigt der Blutzuckerspiegel nicht über 120 mg/dl an (blaue Kurve)

Die Reaktionsfähigkeit des Insulinsystems prüft man mittels Zuckerbelastung (oGTT = oraler Glukose-Toleranztest, <Abbildung). Da das Insulin eine kurze Halbwertszeit (≈5 min) hat, sagt seine Serumkonzentration wenig über die längerfristige Regulation aus. Daher wird klinisch als Maß für den "Langzeit-Blutzucker" ("Blutzuckergedächtnis") die Konzentration des glykierten roten Blutfarbstoffes (HbA1C) bestimmt. Dieser Indikator liegt in den Erythrozyten vor, die für 2-3 Monate im Blut kreisen.
  Der Anteil des HbA1C am gesamten Hämoglobin im Blut liegt bei Nichtdiabetikern unter 5% (<50 mM HbA1C /M Hb). Bei Werten über 9% (>90 mM/M) werden die mit Diabetes mellitus einhergehenden Gesundheitsrisiken als extrem erhöht eingestuft.

C-Peptid wird zusammen mit Insulin aus der Beta-Zelle freigesetzt, hat aber eine ≥10-fach längere Halbwertszeit, seine Konzentration "mittelt" über Insulin-Pulse. (Insulinpräparate für i.v.-Gabe enthalten kein C-Peptid, die Kombination hoher Insulinwert - normaler C-Peptidspiegel zeigt daher, dass das Insulin verabreicht wurde, nicht etwa aus einem Insulinom stammt - evt. forensische Bedeutung.) C-Peptid hat eine eigenständige Wirkung (Erhöhung der NOS-Aktivität, Verbesserung der Nierenfunktion).

Insulin muss bei Bedarf (beim Zuckerkranken, wenn orale Diabetesmittel nicht wirken oder ausreichen) parenteral verabfolgt werden (im Verdauungstrakt wird es abgebaut). Wird eine zu hohe Dosis Insulin gegeben, dann sinkt der Blutzuckerspiegel so stark ab, dass es zu Schocksymptomen (Bewusstseinsverlust infolge Mangelernährung des Gehirns) kommt. In solchen Fällen führt eine Glukoseinfusion zu rascher Besserung.

Sulfonylharnstoffe hemmen den ATP-sensitiven Kaliumkanal der pankreatischen Betazellen (s. oben) und erhöhen dadurch die Insulinfreisetzung (Therapie bei Diabetes Typ II).



Eine Reise durch die Physiologie


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