Ernährung und Verdauungssystem

Funktionen des exokrinen Pankreas


 
© H. Hinghofer-Szalkay

Chymotrypsin: χυμός = Saft (Chymus = Speisebrei)
Mukoviszidose: mucus = Schleim, viscum = Mistel (aus Mistelbeeren wurde Vogelleim gewonnen; viscositas = Zähigkeit)
Pankreas: πᾶν = alles, κρἔας = Fleisch (wahrscheinlich wegen der fleischähnlichen Konsistenz; Namensgebung durch Rufus von Ephesos)
Trypsin: τρύπαω = bohren, duchlöchern
Ulkus: ulcus = wunder Punkt,
Geschwür
Zymogen: ζύμη = Hefe, Sauerteig (Enzym), γενεά =
Abstammung


Bei Verdauungsruhe sezerniert das Pankreas etwa 0,2 ml Sekret pro Minute, bei Anregung (zephal, gastrisch, intestinal - parasympathisch-reflektorisch und hormonell) kann die Sekretionsleistung bis zu 20-fach ansteigen.

Das Pankreassekret enthält Enzyme zur Spaltung von Eiweiß (Trypsinogen und Chomotrypsinogen als inaktive Vorstufe, Elastase etc), Fetten (Pankreaslipase - gallensaure Salze bilden Mizellen, in denen die Lipase volle Wirkung erlangt), Kohlenhydraten (Amylase) und Nukleinsäuren, sowie Bikarbonat (Pufferung des sauren Speisebreis aus dem Magen).

Die Drüsenepithelzellen des Pankreas verfügen über Rezeptoren für Azetylcholin sowie für zahlreiche Hormone (Cholezystokinin, GRP, Insulin, Somatostatin, VIP). Besonders intensive Anregung der Enzymbildung erfolgt über Azetylcholin und CCK; Sekretin (Rezeptoren in Epithelzellen der Ausführungsgänge) stimuliert die Sekretion von Bikarbonat und die Bildung eines hohen Sekretvolumens.


Übersicht Steuerung der azinären Sekretion Pankreatische Enzyme  Ausführungsgänge: Modifikation des Sekrets Protein- und Fettverdauung Verdauungsphasen

  "Hinter'm Magen liegt etwas ... und das ist das Pankreas" (alter Medizinerspruch)

 
>Abbildung: Organisation des Bauchspeicheldrüsengewebes

Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Azinuszellen sind auf die Produktion (rauhes endoplasmatisches Retikulum), Gangzellen auf die Modifikation pankreatischen Sekrets spezialisiert (zahlkreiche Mikrovilli). Zentroazinäre Zellen produzieren Proenzyme / Enzyme, die in Vakuolen sezerniert und dann als Zymogengranula in konzentrierter Form gespeichert werden

Die Bauchspeicheldrüse einer erwachsenen Person bildet ≈1,5 (0,7 - 3) Liter plasmaisotones, alkalisches Sekret pro Tag. Die Ruhe (Basal-) sekretion beträgt ≈5 ml/h (0,2 ml/min), bei maximaler Anregung (Sekretin - digestive Phase) steigt die Sekretion auf ≈4 ml/min und mehr (bis zu 480 ml/h beschrieben). Die Zunahme der Sekretion beginnt 1-2 Minuten nach Anregung und dauert ≈3 Stunden an.

Die Sekretionsleistung des Pankreas
verläuft rhythmisch, sowohl im Nüchtern- (interdigestiven) wie auch im aktiven (digestiven) Stadium. Während der interdigestiven Phase ist die Enzymsekretion am höchsten, wenn MMCs auftreten, aber immer noch bei nur 10-20% der digestiven Werte. Flüssigkeits- und Elektrolytsekretion in der interdigestiven Phase betragen ≈5% der Maximalwerte der digestiven Phase.





<Abbildung: Steuerung der Proteinsekretion zentroazinärer Zellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Cholezystokinin (CCK) und Azetylcholin aktivieren über Gq Phospholipase C (PLC), was zu Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) und Einstrom von Kalziumionen (Ca2+) aus dem endoplasmatischen Retikulum (ER) führt (Pulsationen des zytoplasmatischen Kalziumspiegels - grüne Wellen). Letztere aktivieren Calmodulin (CaM), das wiederum Proteinkinasen (PK) und Phosphatasen (PP) aktiviert.

Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Sekretin regen über Gs Adenylatzyklase (AC) an, was über cAMP die Proteinkinase A (PKA) stimuliert. All diese Wege münden in einer Entleerung von Vesikelinhalt in das Lumen des Azinus

  Die Sekretion von Pankreassaft wird angeregt durch
 
     parasympathische Aktivität (N. vagus, Azetylcholin → enzymreiches Sekret)
 
     Sekretin (→ bikarbonatreiches Sekret)
 
     Cholezystokinin (→ enzymreiches Sekret)
 
  Die Sekretion von Pankreassaft wird gehemmt durch
 
     sympathische Aktivität (Nn. splanchnici)

     Somatostatin
 
     Glukagon
 
     Pankreatisches Polypeptid (PP)



Sekretin wird von S-Zellen in der Zwölffingerdarmschleimhaut freigesetzt, wenn der Chymus stark sauer ist (pH<4,5). Sekretin wirkt über Sekretinrezeptoren, die über cAMP als second messenger funktionieren. Sekretin bewirkt u.a.

     Verzögerung der Magenentleerung
 
     verstärkte Sekretion von Bikarbonat im Pankreas
 
     verringerte Gastrinbildung im Magen
 
     Alkalisierung der Galle in den Gallengängen

Produktion von Enzymen
: Die <Abbildung zeigt die Wirkungsweise von VIP, Sekretin, CCK und Azetylcholin in Bezug auf die Anregung der Enzymproduktion azinärer Pankreaszellen. Der wichtigste Effektor in der Azinuszelle sind Proteinkinasen und Phosphatasen. Diese regen die Sekretion aus Vesikeln bzw. Zymogengranula in das Lumen an. Eine wichtige Rolle spielt die Freisetzung von Ca++ aus dem endoplasmatischen Retikulum: Diese erfolgt meist oszillierend, z.B. durch Anregung von ≈10-pikomolarem CCK (≈1 nM CCK bewirkt hingegen einen einzelnen Kalzium-Peak mit nachfolgender Refrakterität).

Produktion plasmaisotonen Sekrets: Außer Proteinen (vorwiegend Verdauungsenzymen), die aus zentroazinären Zellen stammen, produzieren Azinuszellen auch reichlich eine isotone, in ihrer Elektrolytzusammensetzung dem Blutplasma sehr ähnliche Flüssigkeit. Dieser kochsalzreiche Saft transportiert das von den zentroazinären Zellen gebildete proteinreiche Material.


>Abbildung: Anregung der Kochsalzsekretion in Azinuszellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Die Anregung kann durch Azetylcholin und/oder CCK erfolgen: Chlorid wird apikal sezerniert, dies führt zu Aufladung des Lumens mit nachfolgendem Zustrom von Natrium via tight junctions

Zunächst muss Chlorid durch die basolaterale Membran in die Zelle einströmen: Dies erfolgt über Na/K/Cl-Kotransport (wie bei zahlreichen anderen chloridexportierenden Zellen), angetrieben durch den Natriumgradienten, der durch die Na/K-Pumpe aufrechterhalten wird (>Abbildung). Überschüssiges Kalium verlässt die Zelle via basolateraler Kaliumkanäle.

Das angereicherte Chlorid gelangt apikal über Cl-Kanäle in das Lumen, was dieses negativ auflädt. Der so entstandene elektrische Gradient treibt Natriumionen parazellulär - über kationenselektive tight junctions - in das Lumen. Das sezernierte NaCl nimmt Wasser aus osmotischen Gründen mit, Endresultat ist eine isotone Kochsalzlösung.

Dieser Mechanismus wird durch sekretagoge Signalstoffe angeregt, welche die Kalziumionenkonzentration im Zytoplasma steigern - Azetylcholin und CCK. Diese stimulieren nicht nur die Produktion von Enzymen in zentroazinären Zellen, sonden auch die Bildung einer isotonen Kochsalzlösung durch Azinuszellen - was für den Transport der konzentriert sezernierten Proteine wichtig ist.




  Pankreatische Enzyme können Peptide, Fette, Kohlenhydrate und Nukleinsäuren aufspalten. Die relative Eiweißsyntheserate der exokrinen Bauchspeicheldrüsenzellen ist die höchste im Körper; mit einer exokrinen Drüsenmasse von ≈80 g bilden sie täglich 5-15 Gramm Protein, d.h. bis über 15% des Drüsengewichts pro Tag (zum Vergleich: ≈1000 g Hepatozyten synthetisieren maximal 50 g Protein / Tag, also ≈5% des Gewichts).

Insgesamt sezernieren Azinuszellen mehr als 20 Enzymarten:
 
  Proteolytische Enzyme, die durch Enteropeptidase sowie Trypsin aktiviert werden: Trypsin, Chymotrypsin , Elastase, Carboxypeptidasen bzw. deren inaktiven Vorstufen (Zymogene )
 
  Kohlenhydratspaltende Enzyme: Die primär aktive α-Amylase spaltet Stärke und Glykogen zu Maltose. Ihre Produktion ist hormonell gesteuert - CCK ist bereits in pikomolaren Konzentrationen wirksam (bei höheren, nanomolaren Konzentrationen nimmt die Wirkung wieder ab), während VIP, GRP und CGRP ihre stärkste Wirkung im höheren nanomolaren Bereich entfalten
 
  Lipolytisch wirkende Enzyme (Lipasen: Pankreaslipase spaltet Triglyzeride in Monoglyzeride und Fettsäuren; Phospholipase A; Cholesterinesterase)
 
  Nukleasen (DNAsen, RNAsen)
 
  Sonstige (Trypsininhibitoren: Schleimhautschutz), einige mit unklarer physiologischer Rolle (Glykoprotein 2: endozytoseregulierend? Lithostatin: lösungsstabilisierend, Verhinderung von Steinbildung? Pankreatitis-assoziiertes Protein: bakteriostatisch?).



Inaktive Vorstufen bezeichnet man als Zymogene (Trypsinogene, Chymotrypsinogen, Proelastasen, Prokarboxypeptidasen). Aktive Enzyme sind α-Amylase, Lipasen und Kolipase, Nukleasen.

Schutz vor Selbstverdauung: Die Ausführungsgänge produzieren neben Muzinen - einer Mischung aus Glykoprotein - auch Proteoglykane (stark glykosylierte hochmolekulare Glykoproteine), die laufend synthetisiert und freigesetzt werden - angeregt durch Sekretin. Dieser Mechanismus schützt die Schleimhaut vor der Wirkung aktivierter Proteasen. Darüber hinaus existieren zusätzliche protektive Mechanismen:

      Die enge Verpackung zu Zymogengranula sowie selektive Sortierung der Enzyme minimiert ihre Aktivität

      Zymogengranula enthalten Inhibitoren

      Kondensation sekretorischer Proteine limitiert enzymatische Aktivität

      Proteasen bauen Enzyme ab




<Abbildung: Bikarbonatsekretion im Ausführungsgang
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Das wichtigste Sekretagogum ist Sekretin; über cAMP aktiviert es den Bikarbonat-Chlorid-Mechanismus in der apikalen Membran. Abkürzungen s. oben

  Ein wesentlicher Bestandteil des Pankreassekrets ist Bikarbonat. Es neutralisiert den sauren Mageninhalt und erleichtert die Mizellenbildung. Das Basissekret der Bauchspeicheldrüse hat einen dem Blutplasma entsprechenden Bikarbonatanteil; bei Aktivierung der Drüse steigt dieser bis zum Fünffachen an, über 100 mM, was den pH-Wert auf über 8,0 anhebt (Henderson-Hasselbalch-Gleichung).

Den Ausführungsgängen kommt eine besondere Schutzfunktion zu: Sie wechseln im Primärsekret ausgeschiedenes Chlorid isoosmotisch gegen Bikarbonat aus. Dieser Anionenaustausch erfolgt mittels eines Chlorid-Bikarbonat-Austauschers an der apikalen Membran der Ausführungsgangszellen (<Abbildung). Angeregt wird dies durch einen luminalen pH-Wert von ≤4 über Sekretin (aus doudeno-jejunalen S-Zellen; Sekretinrezeptoren → cAMP-Wirkung) und Azetylcholin (Ca++-Mechanismus).

Chloridaustausch: Dieses in die
Epithelzelle gelangte Chlorid gelangt über apikale Chloridkanäle (CFTR-Kanäle: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) sowie Ca++-aktivierte Cl--Kanäle (outward rectifying chloride channel ORCC) wieder in das Lumen des Ausführungsganges (Vermeidung von Cl--Netto-Resorption). Der Mechanismus verleiht dem Lumen ein negatives Potential.

Das lumennegative Potential bewegt wiederum (parazellulär) Na+ lumenwärts. Insgesamt sorgt dieser Mechanismus für ausreichende Anwesenheit von Natriumbikarbonat im Pankreassekret. Dessen osmotische Wirkung zieht Wasser in das Lumen nach. Das garantiert entsprechende Dünnflüssigkeit und auch Hydrierung der Verdauungsenzyme.



>Abbildung: Die Zusammensetzung des Pankreassafts hängt von der Sekretionsrate ab
Nach einer Vorlage in New Human Physiology


      Mit steigender Sekretmenge nimmt der Gehalt an Bikarbonat zu, der Chloridanteil entsprechend ab (die Konzentrationswerte der Kationen - Na, K - bleiben konstant, <Abbildung). Der Grund ist die Anregung der Ausführungsgang-Epithelzellen zur Bikarbonatproduktion (s. oben).
 


  Eiweißverdauung: Um das Pankreas vor Zerstörung durch eigene Peptidasen zu bewahren, produziert es z.T. inaktive Vorstufen (Zymogene, wie Trypsinogen und Chymotrypsinogen), die erst im Duodenum zu aktiver Form umgewandelt werden. Die membranständige Enterokinase (Enteropeptidase) im Duodenum spaltet aus Trypsinogen ein Peptid ab, wodurch Trypsin (ein Gemisch aus drei Peptidasen) entsteht. Die Enteropeptidase spaltet Eiweißmoleküle, aktiviert seine eigene Vorstufe (Selbstverstärkung) sowie auch alle anderen proteolytischen Enzyme, wie z.B. Chymotrypsinogen zu Chymotrypsin (dieses hat milchgerinnende Wirkung).


<Abbildung: Pankreas und Fettverdauung

Die Pankreaslipase spaltet endständige Fettsäuren vom Triglyzerid. Verbleibendes (2-)Monoglyzerid und Fettsäuren werden von der Darmschleimhautzelle aufgenommen, wieder zu Triglyzeriden zusammengebaut und können mit Apoproteinen zusammen zu Chylomikronen verpackt werden

Im Dünndarm werden ≈90% des Nahrungseiweißes abgebaut und die Bausteine resorbiert. Die restlichen ≈10% gelangen in den Dickdarm und werden dort von Bakterien verarbeitet. Dabei entstehen u.a. Amine, die übelriechend und potentiell toxisch sind (z.B. Putreszin, Kadaverin) und per Stuhl / Flatulenz entsorgt werden. Auch Ammoniak entsteht dabei, es wird z.T. rückresorbiert und von der Leber als Harnstoff fixiert - der mit dem Harn entfernt wird.

  Fettverdauung: Fette werden durch die Pankreaslipase (Triglyzeridlipase) abgebaut (<Abbildung). Diese wird erst durch leicht alkalischen pH und die Anwesenheit eines zweiten - ebenfalls vom Pankreas produzierten und durch Trypsin aktivierten - Enzyms, der Colipase ("Colipase-Abhängigkeit"), sowie von Gallensalzen und Fettsäuren, vollständig aktiviert.

Die Fette werden zunächst emulgiert (in mikroskopisch feine Tropfen aufgeteilt). Dies erfolgt teils mechanisch, teils durch die Oberflächenaktivität der von der Leber ins Gallensekret ausgeschiedenen gallensauren Salze - Galle und Pankreassaft wirken bei der Fettverdauung zusammen. Es entstehen Mizellen, in denen Lipase seine volle Wirkung entfalten kann.


Die Funktionszyklen des Pankreas stehen unter parasympathischer (prädominanter Mechanismus) und endokriner Kontrolle (letztere entsprechend der Zusammensetzung des Chymus). Sowohl im Ruhezustand als auch bei Anregung ist die Funktion der Bauchspeicheldrüse reguliert: In Verdauungsruhe (interdigestive Periode, nachts) bildet die Drüse nur geringen Mengen an Enzymen (bis ≈400 IU Trypsin / min, vor allem gegen Ende der aktiven Phase des migrating motor complex - die Sekretionsrate an Flüssigkeit und Elektrolyten beträgt hier nur ≈5%, die an Enzymen höchstens 10-20% des Wertes unter Stimulation). Bei Anregung steigt die Sekretion stark an (bis zu 20-fach).

Mehrfache Absicherung der Regulation: Die Steuerungsmechanismen sind redundant angelegt, d.h. auch bei Ausfall eines Systems unterliegt das Pankreas immer noch ausreichender Kontrolle, und die Freisetzung von Verdauungsenzymen entspricht dem Nahrungsangebot.





>Abbildung: Zephale und gastrische Phase der Pankreasaktivität
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Die zephale Phase wird durch Sinnesreize, die gastrische durch Afferenzen aus dem Magen angeregt; beide wirken über vagale Reflexe (postganglionär-cholinerg am Azinus, oder GRPerge Interneurone im Magen → G-Zelle, Gastrin → (?) Cholezystokinin)
  Die exokrine Aktivität wird in drei Phasen eingeteilt:

  Zephale Phase ( vgl. Magen) - sie dauert kurz, wird über den Vagusnerv mediiert und steigert die Bikarbonat- und Flüssigkeitssekretion auf ≈25% des maximalen Betrags. Angeregt wird sie durch sensorische Reize (Anblick, Geruch, Geschmack, Kauen). Diese Phase kann bis zu 25% der maximalen Enzymsekretion bewirken
 
  Gastrale (gastrische) Phase - Magendehnung löst gastro-pankreatische Reflexe aus, die zusammen mit dem Auftauchen sauren Mageninhalts im Duodenum sowie Gastrinfreisetzung aus G-Zellen das Pankreas aktivieren und seine Enzymsekretion anregen. Die gastrische Phase bewirkt bis zu 20% der maximalen Enzymsekretion
  
  Intestinale Phase, angeregt durch Aminosäuren, Fettsäuren und H+. Diese Phase wird über entero-pankreatische Reflexe sowie Sekretin und Cholezystokinin (CCK) unterhalten und kann 50-80% der Sekretionsleistung der Bauchspeicheldrüse stimulieren. Wie viel und welche Enzyme freigesetzt werden, hängt von der Zusammensetzung der Nahrung ab, ist also rückgekoppelt.


<Abbildung:
Intestinale Phase der Pankreasaktivität
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Diese Phase wird durch Mageninhalt angeregt, der das Duodenum erreicht. S-Zellen setzen - angeregt durch sauren Chymus - Sekretin frei, dies fördert die Bikarbonatproduktion der Ausführungsgangzellen (Pufferung); I-Zellen reagieren auf Proteine und Fette mit der Bildung von CCK, dieses regt afferente Vagusfasern an, was zu Azetylcholinwirkung führt (vago-vagaler Reflex; muskarinerge M3-Rezeptoren)
Die Regulation der exokrinen Pankreasaktivität erfolgt sowohl neuronal als auch humoral:

     CCK aus neuroendokrinen I-Zellen im Dünndarm (der Plasma-CCK-Wert steigt auf das 5-10fache des Nüchtern-Ruhewertes) und

  
  Azetylcholin (aus parasympathischen Nervenfasern)

regen die Enzymsekretion der Azinuszellen am stärksten an.

Pankreatische Azinuszellen verfügen an ihrer basolateralen Membran über Rezeptoren
- mit z.T. noch unklarer physiologischer Rolle (Wachstum, Proteinsynthese, Sekretion?) - für zahlreiche Hormone (CCK, Azetylcholin, GRP, Insulin, Somatostatin, VIP).





 
>Abbildung: Von zystischer Fibrose betroffene Organe
Nach einer Vorlage bei ilmgiver.wordpress.com



Die Regulierung des Elektrolytaustauschs in den Pankreas-Ausführungsgängen erfolgt vor allem über apikale Chloridkanäle (CFTR-Kanäle, s. oben). Bei zystischer Fibrose (Mukoviszidose , >Abbildung), die in der Bevölkerung eine hohe Inzidenz (1:2000) aufweist, kommt es durch Insuffizienz dieses Transportweges (exokrine Pankreasinsuffizienz) zu Eindickung des Sekrets und Verstopfung der Ausführungsgänge. Gabe von fettreicher Kost zusammen mit Verdauungsenzymen kann die Symptomatik lindern.

       Zystische Fibrose: Lungenfunktion s. dort, Gallengänge s. dort, Darm s. dort, Schweiß s. dort

Beschädigte Azinuszellen geben Amylase und Lipase an den Extrazellulärraum ab, diese verteilen sich im Blut und werden renal ausgeschieden; daher sind die Amylase- oder Lipase-Aktivität in Blut, Urin und anderen Körperflüssigkeiten wichtige diagnostische Kriterien für die Intaktheit des Pankreas.

Akute Pankreatitis führt zur Freisetzung weiterer Enzyme (Trypsin, Chymotrypsin, Elastase u.a.), was zu Symptomen wie Ödemen (Proteasen), Blutungen (Elastase), Fettgewebsnekrose (Lipase) etc. führen kann.

Bei eingeschränkter Pankreasfunktion (Pankreasinsuffizienz) kommt es zu Maldigestion (durch Mangel an Verdauungsenzymen) und zu Geschwürbildung infolge Ausfalls der Pufferwirkung (ulcus
duodeni). Symptome - wie Fettstühle (Steatorrhoe) - treten erst auf, wenn ein großer Teil des Pankreas (>80%) zerstört ist.


Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.