Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Ernährung und Verdauungssystem

 Exokrines Pankreas
© H. Hinghofer-Szalkay

Chymotrypsin: χυμός = Saft (Chymus = Speisebrei)
Mukoviszidose: mucus = Schleim, viscum = Mistel (aus Mistelbeeren wurde Vogelleim gewonnen; viscositas = Zähigkeit)
Pankreas: πᾶν = alles, κρἔας = Fleisch (wahrscheinlich wegen der fleischähnlichen Konsistenz; Namensgebung durch Rufus von Ephesos)
Trypsin: τρύπαω = bohren, duchlöchern
Ulkus: ulcus = wunder Punkt, Geschwür
Zymogen: ζύμη = Hefe, Sauerteig (Enzym), γενεά = Abstammung
Bei Verdauungsruhe sezerniert das Pankreas etwa 0,2 ml Sekret pro Minute, bei Anregung (zephal, gastrisch, intestinal - parasympathisch-reflektorisch und hormonell) kann die Sekretionsleistung bis zu 20-fach ansteigen.

Das Pankreassekret enthält Enzyme zur Spaltung von Eiweiß (Trypsinogen und Chomotrypsinogen als inaktive Vorstufe, Elastase etc), Fetten (Pankreaslipase - gallensaure Salze bilden Mizellen, in denen die Lipase volle Wirkung erlangt), Kohlenhydraten (Amylase) und Nukleinsäuren, sowie Bicarbonat (Pufferung des sauren Speisebreis aus dem Magen).

Die Drüsenepithelzellen des Pankreas verfügen über Rezeptoren für Acetylcholin sowie für zahlreiche Hormone (Cholezystokinin, GRP, Insulin, Somatostatin, VIP). Besonders intensive Anregung der Enzymbildung erfolgt über Acetylcholin und CCK; Sekretin (Rezeptoren in Epithelzellen der Ausführungsgänge) stimuliert die Sekretion von Bicarbonat und die Bildung eines hohen Sekretvolumens.


Übersicht Steuerung der azinären Sekretion Pankreatische Enzyme  Ausführungsgänge: Modifikation des Sekrets Protein- und Fettverdauung Verdauungsphasen  Mukoviszidose, akute Pankreatitis

Praktische Aspekte       Core messages
 
Die Bauchspeicheldrüse ist ein klassisches gemischtes Organ: Einerseits dient sie als Hormondrüse (Langerhans-Inseln, Produzent von Insulin, Glucagon, Somatostatin, Ghrelin und pankreatischem Polypeptid), andererseits bildet sie die meisten Verdauungsenzyme. Das Pankreas wirkt also sowohl endokrin als auch exokrin. Dieser Abschnitt schildert seine exokrinen Funktionen.

 Das Pankreassekret ist basisch und enthält eine Fülle von Enzymen
 
Die Bauchspeicheldrüse (das Pankreas ) einer erwachsenen Person bildet pro Tag gut einen Liter (0,7 - 3,0 l/d) plasmaisotones, alkalisches Sekret. Dieses Sekret besteht aus zwei Komponenten: Einer bicarbonatreichen (aqueous component), welche den sauren Mageninhalt im Duodenum neutralisiert und vor allem von Zellen des Gangsystems gebildet wird, und einer - weniger voluminösen - enzymreichen Komponente (enzymatic / protein component), einem Produkt von Zellen der Azini.

Die basale (interdigestive) Produktion von Bicarbonat beträgt 2-3% des Maximalwertes (digestiv), diejenige der Enzyme 10-15%. Was die basale Sekretion anregt, ist unbekannt, scheint aber ein intrinsischer Faktor zu sein, da auch eine isolierte Bauchspeicheldrüse basale Sekretion aufweist.
 
 
Abbildung: Organisation des Bauchspeicheldrüsengewebes
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Azinuszellen produzieren Proenzyme / Enzyme, die in Vakuolen sezerniert und dann als Zymogengranula in konzentrierter Form gespeichert werden.
 
Zentroazinäre Zellen erstrecken sich als "Verlängerung" des Gangepithels in den Azinus. Zusammen mit Gangzellen bilden sie ein bicarbonatreiches Sekret (zahlkreiche Mikrovilli).
 
Myoepitheliale Zellen (nicht dargestellt) umgeben die Azini. Sie sind - ähnlich wie in der Brustdrüse - kontraktil und stabilisieren die Azini während des Auspressens von Pankreassaft.
 
Ductuli münden in intralobuläre, diese in interlobuläre Gänge, und diese in den Hauptausführungsgang des Pankreas (ductus pancreaticus)

  "Hinter'm Magen liegt etwas ... und das ist das Pankreas" (alter Medizinerspruch)

 Die Ruhe (Basal-) sekretion beträgt ~5 ml/h (0,2 ml/min). Sie ist das Ergebnis einer Grundaktivität der Drüse (constitutive secretory pathway). Während der interdigestiven Phase ist die Enzymsekretion am höchsten, wenn MMCs auftreten.
 
Bei maximaler neurohumoraler Anregung (regulated pathway - z.B. durch Sekretin) in der digestiven Phase steigt die Sekretion auf ~4 ml/min und mehr (bis zu 480 ml/h beschrieben, fast das Hundertfache des Basalwertes). Die Zunahme der Sekretion beginnt 1-2 Minuten nach Anregung und dauert  ~3 Stunden an.

Die Sekretionsleistung des Pankreas verläuft rhythmisch, sowohl im Nüchtern- (interdigestiven) wie auch im aktiven (digestiven) Stadium.
 
Steuerung der Sekretion
 
Die basolaterale Membran der Epithelzellen der Azini ist mit mindestens einem Dutzend verschiedener Rezeptortypen ausgestattet, insbesondere mit solchen für Acetylcholin (M3-muskarinisch, über Ca++) und Cholecystokinin (über Gq-Proteine, cAMP und den PLC / Ca++-Weg), VIP, Sekretin (via cAMP, PKA) und Somatostatin (s. unten).
 
   Nach Einnahme einer Mahlzeit steigt der CCK-Spiegel im Blut innerhalb von 10-30 Minuten um das Fünf- bis Zehnfache an.

Die Synthese der Verdauungsenzyme in den Azinuszellen beginnt mit Transkription und Translation, gefolgt von Transfer in Zisternen des rauhen endoplasmatischen Retikulums, Überführung zum Golgi-Apparat, weiter zu Sekretionsvesikeln, wo die Konzentrierung zu Zymogengranula erfolgt. Dies ist die Speicherform, bevor die Granula durch Verschmelzung der Vesikelmembran mit der apikalen Zellmembran lumenwärts sezerniert werden - der einzige Schritt, der reizabhängig erfolgt.

Die Exozytose wird durch Ca++ aus dem endoplasmatischen Retikulum und nachfolgende Aktivierung von Proteinkinasen angeregt ( Abbildung), wobei der zytoplasmatische [Ca++] auch im Ruhezustand langsam oszilliert.
 

Abbildung: Steuerung der Proteinsekretion azinärer Zellen im Pankreas
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Cholecystokinin (CCK) und Acetylcholin aktivieren über Gq Phospholipase C (PLC), was zu Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) und Einstrom von Calciumionen (Ca2+) aus dem endoplasmatischen Retikulum (ER) führt (Pulsationen des zytoplasmatischen Calciumspiegels - grüne Wellen). Letztere aktivieren Calmodulin (CaM), das wiederum Proteinkinasen (PK) und Phosphatasen (PP) aktiviert.

Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und Sekretin regen über Gs Adenylylcyclase (AC) an, was über cAMP die Proteinkinase A (PKA) stimuliert. All diese Wege münden in einer Entleerung von Vesikelinhalt in das Lumen des Azinus

Produktion von Enzymen: Die Abbildung zeigt die Wirkungsweise von VIP, Sekretin, CCK und Acetylcholin in Bezug auf die Anregung der Enzymproduktion azinärer Pankreaszellen. Der wichtigste Effektor in der Azinuszelle sind Proteinkinasen und Phosphatasen. Diese regen die Sekretion aus Vesikeln bzw. Zymogengranula in das Lumen an.

Eine wichtige Rolle spielt die Freisetzung von Ca++ aus dem endoplasmatischen Retikulum: Diese erfolgt meist oszillierend, z.B. durch Anregung von  ~10-pikomolarem CCK ( ~1 nM CCK bewirkt hingegen einen einzelnen Calcium-Peak mit nachfolgender Refrakterität).

Welche Faktoren fördern und hemmen die Aktivität des exokrinen Pankreas?

    Die Sekretion von Pankreassaft wird angeregt durch
 
     parasympathische Aktivität (postganglionäre Fasern / Varikositäten → NO, Acetylcholin → enzymreiches Sekret)
 
      Sekretin, dessen Produktion erst zu steigen beginnt (→ bicarbonatreiches Sekret), wenn der pH-Wert im Duodenum unter 4,5 absinkt (Ankuft sauren Mageninhalts)
 
     Cholecystokinin (→ enzymreiches Sekret)
 
Ansäuerung des Duodenalinhalts steigert die Sekretin- und Pankreassaft-Produktion
 
Sekretin erhöht die Bicarbonatkonzentration (und Pufferkapazität) des Pankreassekrets
   
  Die Sekretion von Pankreassaft wird gehemmt durch
 
     sympathische Aktivität (Nn. splanchnici)
 
     Somatostatin
 
     Glucagon
 
     Pankreatisches Polypeptid (PP)
 


Sekretin wird von S-Zellen in der Zwölffingerdarmschleimhaut freigesetzt, wenn der Chymus stark sauer ist (pH<4,5). Sekretin wirkt über Sekretinrezeptoren, die über cAMP als second messenger funktionieren. Sekretin bewirkt u.a.

     Verzögerung der Magenentleerung
 
     verstärkte Sekretion von Bicarbonat im Pankreas
 
     verringerte Gastrinbildung im Magen
 
     Alkalisierung der Galle in den Gallengängen

Produktion plasmaisotonen Sekrets: Außer Proteinen (vorwiegend Verdauungsenzymen) produzieren Azinuszellen auch eine isotone, in ihrer Elektrolytzusammensetzung dem Blutplasma ähnliche Flüssigkeit. Dieser kochsalzreiche Saft transportiert das proteinreiche Material in das Gangsystem.
 

Abbildung: Anregung der Kochsalzsekretion in Azinuszellen
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Die Anregung kann durch Acetylcholin und/oder CCK erfolgen: Chlorid wird apikal sezerniert, dies führt zu Aufladung des Lumens mit nachfolgendem Zustrom von Natrium via tight junctions

Der grundlegende Transportschritt ist die Cl--Sekretion über die apikale Membran. Dazu muss zunächst Chlorid durch die basolaterale Membran in die Zelle einströmen: Dies erfolgt über Na/K/Cl-Kotransport (wie bei zahlreichen anderen chloridexportierenden Zellen), angetrieben durch den Natriumgradienten, der durch die Na/K-Pumpe aufrechterhalten wird ( Abbildung). Überschüssiges Kalium verlässt die Zelle via basolateraler Kaliumkanäle.

Zur apikalen / basolateralen Membran in Epithelien vgl. dort

Das angereicherte Chlorid gelangt (entlang seines elektrochemischen Gradienten) apikal über Cl-Kanäle in das Lumen, was dieses negativ auflädt. Der so entstandene elektrische Gradient treibt Natriumionen parazellulär - über kationenselektive tight junctions - in das Lumen. Das sezernierte NaCl nimmt Wasser (parazellulär sowie mittels basolateraler und apikaler Aquaporin-Kanäle auch transzellulär) aus osmotischen Gründen mit. Endresultat ist eine isotone Kochsalzlösung, die etwa 25 Volums-% zum Pankreassekret beiträgt.

Dieser Mechanismus wird durch sekretagoge Signalstoffe angeregt, welche die Calciumionenkonzentration im Zytoplasma steigern - Acetylcholin und CCK. Diese stimulieren nicht nur die Produktion von Enzymen in zentroazinären Zellen, sonden auch die Bildung einer isotonen Kochsalzlösung durch Azinuszellen - was für den Transport der konzentriert sezernierten Proteine wichtig ist.
 
Pankreatische Enzyme
 
Die Enzyme, die das Pankreas produziert und - via Exozytose - in den Pankreassaft sezerniert, können Peptide, Fette, Kohlenhydrate und Nukleinsäuren aufspalten. Ein Liter Pankreassaft kann bis zu 100 Gramm Enzymeiweiß enthalten (zum Vergleich: Blutplasma hat eine Proteinkonzentration von  ~70 g/l). Die tägliche Proteinsekretion des exokrinen Pankreas beträgt zwischen 15 und 100 g. (Zum Vergleich: Die Leber bildet täglich ca. 20 g Plasmaproteine.)

Die relative Eiweißsyntheserate der exokrinen Bauchspeicheldrüsenzellen ist die höchste im Körper; mit einer exokrinen Drüsenmasse von ~80 g bilden sie täglich 5-15 Gramm Protein, d.h. bis über 15% des Drüsengewichts pro Tag (zum Vergleich:  ~1000 g Hepatozyten synthetisieren maximal 50 g Protein / Tag, also  ~5% des Gewichts).
 
Pankreatische Enzyme werden - meist als inaktives Proenzym - exozytotisch freigesetzt
 
Insgesamt sezernieren Azinuszellen mehr als 20 Enzymarten:
 
      Proteolytische Enzyme, die als inaktive Vorstufe sezerniert werden (um das sezernierende Gewebe zu schützen) und durch Enteropeptidase sowie Trypsin aktiviert werden: Trypsin, Chymotrypsin , Elastase, Carboxypeptidasen bzw. deren inaktive Vorstufen (Zymogene ).
 
     Trypsin greift an Peptidbindungen mit basischen Aminosäuren an
 
     Chymotrypsin greift an Peptidbindungen mit aromatischen Aminosäuren an (Leuzin, Glutamin, Methionin)
 
     Elastase greift an Peptidbindungen mit neutralen aliphatischen Aminosäuren an
 
     Carboxypeptidase A greift am C-terminalen Ende an aromatischen und neutralen aliphatischen Aminosäuren an
 
     Carboxypeptidase B greift am C-terminalen Ende an basischen Aminosäuren an
 
     Kohlenhydratspaltende Enzyme: Die pankreatische α-Amylase ist zu 94% homolog zur Speichelamylase; beide haben ein pH-Optimum nahe dem Neutralpunkt und werden durch Chloridionen aktiviert. α-Amylase spaltet Stärke und Glykogen (an der 1,4-Bindung) zu Maltose, Maltotriose und Dextrinen. Die Produkte der Spaltung werden von Carbohydrasen im Bürstensaum der Enterozyten weiter abgebaut.

Speichelamylase kann im Magen bis zu ~75% der geschluckten Stärke im Magen aufspalten, bevor sie durch Ansäuerung unter pH=4 unwirksam wird. Die Menge an im Pankreas gebildeten Amylase reicht allerdings alleine für die komplette Kohlenhydratverdauung aus.
 
Die Produktion der pankreatischen α-Amylase ist hormonell gesteuert - CCK ist bereits in pikomolaren Konzentrationen wirksam (bei höheren, nanomolaren Konzentrationen nimmt die Wirkung wieder ab), während VIP, GRP und CGRP ihre stärkste Wirkung im höheren nanomolaren Bereich entfalten.
 
     Lipolytisch wirkende Enzyme (Lipasen: Pankreaslipase spaltet Triglyzeride in Monoglyzeride und Fettsäuren; Phospholipase A; Cholesterinesterase).
 
     Nukleasen (DNAsen, RNAsen).
 
     Sonstige (Trypsininhibitoren: Schleimhautschutz), einige mit unklarer physiologischer Rolle (Glykoprotein 2: endozytoseregulierend? Lithostatin: lösungsstabilisierend, Verhinderung von Steinbildung? Pankreatitis-assoziiertes Protein: bakteriostatisch?).  

 
Inaktive Vorstufen bezeichnet man als Zymogene (Trypsinogene, Chymotrypsinogen, Proelastasen, Procarboxypeptidasen). Aktive Enzyme sind α-Amylase, Lipasen und Colipasen, Nukleasen (DNAse, RNAse).
 
 
Pankreatische Verdauungsenzyme (Auswahl)
 
  als inaktive Vorstufe (Zymogen) sezerniert
Enzym
 		Funktion
Trypsine Hydrolyse von Peptidbindungen (Arg / Lys)
Chymotrypsine Hydrolyse von Peptidbindungen (Phe / Tyr / Trp)
Elastase Hydrolyse aliphatischer Peptidbindungen
Kallikrein Hydrolyse von Peptidbindungen (Arg / Lys)
Carboxypeptidasen C-terminale Hydrolyse von Peptidbindungen
Phospholipase Hydrolyse von Diazyl-Glyzero-Phosphocholinen
Pankreaslipase
 		Hydrolyse von C1- und C3-Glyzerinesterbindungen
Colipasen Cofaktor für Pankreaslipase
RNAsen
 		Hydrolyse von RNA-Phosphatesterbindungen
DNAsen
 		Hydrolyse von DNS-Phosphatesterbindungen
 (Typ I an 3'-, Typ II an 5'-Ende)
unspezifische Carboxylester-Lipase
 		Hydrolyse aller Ester
Pankreas-α-Amylase
 		Hydrolyse α-1,4-glykosidischer Bindungen
 
Schutz vor Selbstverdauung: Die Ausführungsgänge produzieren neben Muzinen - einer Mischung aus Glykoprotein - auch Proteoglykane (stark glykosylierte hochmolekulare Glykoproteine), die laufend synthetisiert und freigesetzt werden - angeregt durch Sekretin. Dieser Mechanismus schützt die Schleimhaut vor der Wirkung aktivierter Proteasen. Darüber hinaus existieren zusätzliche protektive Mechanismen:

      Die enge Verpackung zu Zymogengranula sowie selektive Sortierung der Enzyme minimiert ihre Aktivität

      Zymogengranula enthalten Inhibitoren

      Kondensation sekretorischer Proteine limitiert enzymatische Aktivität

      Proteasen bauen Enzyme ab

  Über Enzymdiagnostik des Pankreas s. dort
 
Die Ausführungsgänge modifizieren das primäre Sekret der Azini
   
Die Ausführungsgänge der Bauchspeicheldrüse liefern etwa 75% des gesamten pankreatischen Sekretvolumens (~25% stammen aus den Azini). Ein wesentlicher Bestandteil des Sekrets ist Bicarbonat, es neutralisiert den sauren Mageninhalt und erleichtert die Mizellenbildung. Sekretin ist der wichtigste humorale Faktor, der die Bicarbonatproduktion der Ausführungsgänge im Pankreas anregt - über Stimulierung apikaler CFTR-Chloridkanäle und basolateraler Na/HCO3-Symporter.

Das Basissekret der Bauchspeicheldrüse hat einen dem Blutplasma entsprechenden Bicarbonatanteil (~25 mM); bei Aktivierung der Drüse steigt dieser bis zum Fünffachen an, bis ~120 mM, was den pH-Wert auf über 8,0 anhebt (Henderson-Hasselbalch-Gleichung). Da das aktive Pankreas reichlich Bicarbonat sezerniert, hat sein venöses Blut während der digestiven Phase einen niedrigeren pH-Wert als in der interdigestiven.

Den Ausführungsgängen kommt eine besondere Schutzfunktion zu: Sie wechseln im Primärsekret ausgeschiedenes Chlorid isoosmotisch gegen Bicarbonat aus.
 
Die apikale Membran der Ausführungsgangzelle sezerniert Bicarbonat im Austausch gegen Chlorid
    
Dieser Anionenaustausch erfolgt mittels eines Chlorid-Bicarbonat-Austauschers an der apikalen Membran der Ausführungsgangszellen ( Abbildung).
 

Abbildung: Bicarbonatsekretion im Ausführungsgang
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Der genaue Mechanismus der Bicarbonatsekretion - die gegen einen elektrochemischen Gradienten erfolgt (Lumen negativ geladen, 5-9 mV) - ist unbekannt. Das Bild zeigt den gegenwärtigen Stand der Forschung.
 
Wasser folgt dem osmotischen Gradienten - parazellulär und transzellulär (Aquaporin 1 in basolateraler und apikaler Membran) Richtung Lumen.
 
Das wichtigste Sekretagogum ist Sekretin; über cAMP aktiviert es den Bicarbonat- Chlorid- Mechanismus in der apikalen Membran.

CA, Carboanhydrase  PKC, Proteinkinase C SLC26A6, ein Anionenaustauscher

Angeregt wird dies durch einen luminalen pH-Wert von ≤4 über Sekretin (aus doudeno-jejunalen S-Zellen; Sekretinrezeptoren → cAMP-Wirkung) und Acetylcholin (Ca++-Mechanismus).

Chloridaustausch: Dieses in die Epithelzelle gelangte Chlorid gelangt über apikale Chloridkanäle (CFTR-Kanäle: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) sowie Ca++-aktivierte Cl--Kanäle (outward rectifying chloride channel ORCC) wieder in das Lumen des Ausführungsganges (Vermeidung von Cl--Netto-Resorption). Der Mechanismus verleiht dem Lumen ein negatives Potential. Der cAMP-aktivierte CFTR-Kanal ist der bedeutendste der beteiligten Anionenkanäle.

Das lumennegative Potential bewegt wiederum (parazellulär) Na+ lumenwärts. Insgesamt sorgt dieser Mechanismus für ausreichende Anwesenheit von Natriumbicarbonat im Pankreassekret. Dessen osmotische Wirkung zieht Wasser in das Lumen nach. Das garantiert entsprechende Dünnflüssigkeit und auch Hydrierung der Verdauungsenzyme.
 

Abbildung: Die Zusammensetzung des Pankreassafts hängt von der Sekretionsrate ab
Nach einer Vorlage in New Human Physiology
Die anionische Zusammensetzung des Pankreassafts hängt von der Bildungsrate ab: In Ruhe überwiegt Chlorid, bei angeregter Sekretion Bicarbonat (Pufferwirkung). Die Natriumkonzentration beträgt  ~150 mM

 Zum Vergleich die Werte im Blutplasma: [Na+] ~140 mM, [Cl-] ~100 mM, [HCO3-] ~25 mM, [K+]  ~5 mM 

      Mit steigender Sekretmenge nimmt der Gehalt an Bicarbonat zu, der Chloridanteil entsprechend ab (die Konzentrationswerte der Kationen - Na, K - bleiben konstant, Abbildung). Der Grund könnte die Anregung der Ausführungsgang-Epithelzellen zur Bicarbonatproduktion ( s. oben) sein:



Über einen Natrium-gekoppelten Bicarbonat-Symporter - oder indirekt als CO2, mit Wirkung der Carboanhydrase - gelangt Bicarbonat aus dem Blut in das Sekret. Gangzellen haben in der luminalen (apikalen Membran Chlorid-Bicarbonat-Austauscher und in der basolateralen Membran Natrium-Protonen-Austauscher ( Abbildung oben). Der CFTR-Chloridtransporter bringt Chloridionen in das Lumen, das entstehende negative Potential lockt Natriumionen an, und der entstehende osmotische Effekt bringt Wasser in das Sekret nach.
 
Volumen und Bicarbonatkonzentration des Pankreassaftes ändern sich gleichsinnig
   
Ob die "Zwei-Komponenten-Hypothese" - Azinuszellen produzieren eine kleine Menge isotoner Kochsalzlösung, Ausführungsgangszellen unterschiedliche Mengen Natriumbicarbonat - oder die Austauschhypothese zutrifft: Das Sekret ist in jedem Fall plasmaisoton.
 
Pankreassaft ist immer plasmaisoton
 
 
Eiweißverdauung
 
Um das Pankreas vor Zerstörung durch eigene Peptidasen zu bewahren, produziert es z.T. inaktive Vorstufen (Zymogene, wie Trypsinogen und Chymotrypsinogen), die erst im Duodenum zu aktiver Form umgewandelt werden. Die membranständige Enterokinase (Enteropeptidase) im Duodenum spaltet aus Trypsinogen ein Peptid ab, wodurch Trypsin (ein Gemisch aus drei Peptidasen) entsteht. Die Enteropeptidase spaltet Eiweißmoleküle, aktiviert seine eigene Vorstufe (Selbstverstärkung) sowie auch alle anderen proteolytischen Enzyme, wie z.B. Chymotrypsinogen zu Chymotrypsin (dieses hat milchgerinnende Wirkung).
 

Abbildung: Pankreas und Fettverdauung
Die Pankreaslipase spaltet Fettsäuren vom Triglyzerid ab. Dadurch können die verbleibenden Mono- und Diglyceride sowie die durch Abspaltung erhaltenen, freien Fettsäuren  in das Innere der Darmschleimhautzelle aufgenommen, wieder zu Triglyceriden zusammengebaut und mit Apoproteinen zu Chylomikronen verpackt werden.
 
Somit können Triglyceride direkt - im Chylomikron verpackt (an der Leber vorbei) - in den Lymphkreislauf gelangen

Im Dünndarm werden  ~90% des Nahrungseiweißes abgebaut und die Bausteine resorbiert. Die restlichen  ~10% gelangen in den Dickdarm und werden dort von Bakterien verarbeitet. Dabei entstehen u.a. Amine, die übelriechend und potentiell toxisch sind (z.B. Putreszin, Kadaverin) und per Stuhl / Flatulenz entsorgt werden. Auch Ammoniak entsteht dabei, es wird z.T. rückresorbiert und von der Leber als Harnstoff fixiert - der mit dem Harn entfernt wird.

Eine Selbstverdauung (Autodigestion) des Pankreas wid über mehrere Mechanismen verhindert (Tabelle):

Mechanismen zum Schutz azinärer Zellen vor Selbstverdauung

Nach Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Protektiver Faktor
 		Mechanismus
Sekretion als Zymogen
 		fehlende enzymatische Aktivität
Selektive Sortierung in der Zelle, Einlagerung in Granlua
 		Geringe Interaktion mit anderen zellulären Kompartimenten
Proteaseinhibitoren in Zymogengranula
 		Blockieren frühzeitig aktivierte Enzyme
Kondensation sekretorischer Proteine bei niedrigem pH-Wert
 		Limitiert Enzymaktivität
Nichtdigestive Proteasen
 		bauen aktive Enzyme ab
 
Fettverdauung
 
Fette werden durch die Pankreaslipase (Triglyzeridlipase) abgebaut ( Abbildung). Diese wird erst durch leicht alkalischen pH und die Anwesenheit eines zweiten - ebenfalls vom Pankreas produzierten und durch Trypsin aktivierten - Enzyms, der Colipase ("Colipase-Abhängigkeit"), sowie von Gallensalzen und Fettsäuren, vollständig aktiviert.

Die Fette werden zunächst emulgiert (in mikroskopisch feine Tropfen aufgeteilt). Dies erfolgt teils mechanisch, teils durch die Oberflächenaktivität der von der Leber ins Gallensekret ausgeschiedenen gallensauren Salze - Galle und Pankreassaft wirken bei der Fettverdauung zusammen. Es entstehen Mizellen, in denen Lipase seine volle Wirkung entfalten kann.

Im Gegensatz zu Enzymen für den Abbau von Protein und Kohlenhydraten (das Pankreas verfügt hier über große Reserven und kann auch bei erheblichem Gewebeverlust noch ausreichend Kohlenhydrate und Eiweiße abbauen) ist die Reserve an Pankreaslipasen limitiert, vor allem für den Abbau von Triglyzeriden.
  
Die Funktionszyklen des Pankreas stehen unter parasympathischer (prädominanter Mechanismus) und endokriner Kontrolle (letztere entsprechend der Zusammensetzung des Chymus). Sowohl im Ruhezustand als auch bei Anregung ist die Funktion der Bauchspeicheldrüse reguliert: In Verdauungsruhe (interdigestive Periode, nachts) bildet die Drüse nur geringe Mengen an Enzymen (bis  ~400 IU Trypsin / min, vor allem gegen Ende der aktiven Phase des migrating motor complex - die Sekretionsrate an Flüssigkeit und Elektrolyten beträgt hier nur  ~5%, die an Enzymen höchstens 10-20% des Wertes unter Stimulation). Bei Anregung steigt die Sekretion bis zu 20-fach an.

Mehrfache Absicherung der Regulation: Die Steuerungsmechanismen sind redundant angelegt, d.h. auch bei Ausfall eines Systems unterliegt das Pankreas immer noch ausreichender Kontrolle, und die Freisetzung von Verdauungsenzymen entspricht dem Nahrungsangebot.
 
Phasen der Pankreasaktivität (exokrin)
  
Die Aktivität des exokrinen Pankreas wird - wie die des Magens - in drei regulative Phasen eingeteilt:
 

Sekretion im Pankreas: Drei Phasen

Nach Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Phase
 		Anregung durch
 		Regulation via
 		Anteil an maximaler Enzym-
sekretion
Zephal
 		Anblick
Geruch
Geschmack
Kauen
 		Vagus
 		~25%
Gastrisch
 		Dehnung
Gastrin (Peptide, Aminosäuren)
 		Vagal-cholinerg
 		10-20%
Intestinal
 		Aminosäuren
Fettsäuren
H+
 		CCK
Sekretin
Entero-
pankreatische Reflexe
 		50-80%
 
     Die zephale Phase wird über den Vagusnerv mediiert (Wirkung auf Azinuszellen - atropinblockierbar), dauert kurz und steigert die Bicarbonat- und Flüssigkeitssekretion auf  ~25% des maximalen Betrags. Angeregt wird sie durch sensorische Reize (Anblick, Geruch, Geschmack, Kauen). Diese Phase kann bis zu 25% der maximalen Enzymsekretion bewirken.
 

Abbildung: Zephale und gastrische Phase der Pankreasaktivität
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Die zephale Phase wird durch Sinnesreize, die gastrische durch Afferenzen aus dem Magen angeregt; beide wirken über vagale Reflexe (postganglionär-cholinerg am Azinus, oder GRPerge Interneurone im Magen → G-Zelle, Gastrin → (?) Cholecystokinin)

     Gastrale (gastrische) Phase - Magendehnung löst zusammen mit dem Auftauchen sauren Mageninhalts im Duodenum sowie Gastrinfreisetzung aus G-Zellen gastro-pankreatische Reflexe aus, welche eine geringe sekretorische Aktivität des Pankreas bewirken.

Die gastrische Phase bewirkt höchstens  ~20% der maximalen Enzymsekretion; wesentlich stärker wirksam ist der Chymus, wenn er das Duodenum betritt und die intestinale Phase einleitet:
  
     Intestinale Phase, angeregt durch langkettige ([C]>8) Fettsäuren, hohe Konzentration an Wasserstoffionen, sowie Aminosäuren im Dünndarm. Diese Phase wirkt über
 
       Sekretin (angeregt durch niedrigen pH - 4,5 und darunter, ab pH ~3 keine weitere Steigerung der Bicarbonatproduktion),
 
      Cholecystokinin (CCK - Sekretion pankreatischer Enzyme, früherer Name auch "Pankreozymin") sowie
 
      entero-pankreatische Reflexe (vago-vagal, stimulieren vorwiegen Azinuszellen)
 
und regt den Großteil (50-80%) der Sekretionsleistung der Bauchspeicheldrüse an. Bei Chymus mit hohem Flüssigkeitsanteil ist der Anteil der intestinalen Phase eher niedrig (um 60% des Maximums), bei eher festen Speisen (die große Festteile enthalten und länger im Magen verbleiben) ist der Anteil höher (bis 80%), insbesondere bei kalorienreicher Kost.

Bicarbonat wird freigesetzt unter der Wirkung von Sekretin, ausgelöst durch Ansäuerung des Duodenalinhalts und potenziert durch Acetylcholin, das im Rahmen CCK-aktivierter vago-vagaler Reflexe wirkt (und unabhängig von Sekretin die Ca++-Freisetzung aus intrazellulären Speichern anregt).

Wie viel und welche Enzyme freigesetzt werden, hängt von der Zusammensetzung der Nahrung ab, ist also über muköse Chemorezeptoren rückgekoppelt. Je länger die Strecke im Dünndarm, an der ein niedriger pH-Wert herrscht, desto mehr S-Zellen werden stimuliert und umso stärker ist die intestinale Sekretinproduktion. CCK wird in den ersten 90 cm Dünndarmstrecke gebildet.

Die intestinale Phase klingt nach einigen Stunden ihrer Wirkung wieder ab. Gelangen Fette in den distalen Dünndarm oder das Colon, hemmen sie die sekretorische Pankreasaktivität, vermutlich über Peptid YY.
   Insgesamt steht die Aktivität des exokrinen Pankreas (und der Gallenblase) primär unter autonom-nervöser Kontrolle; in der intestinalen Phase der Verdauung hingegen wird sie primär durch die Wirkung von Sekretin und CCK angeregt. Sekretin stimuliert in erster Linie die Sekretion bicarbonatreichen Saftes in den Ausführungsgängen von Bauchspeicheldrüse und Gallengangssystem, CCK die Enzymproduktion aus dem Pankreas (daher der alte Name "Pankreozymin") und die Kontraktion der Gallenblase ("Cholecystokinin"). Alanin, Leuzin und Valin sind die Hauptauslöser der CCK-Produktion.
Abbildung: Intestinale Phase der Pankreasaktivität
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Diese Phase wird durch Mageninhalt angeregt, der das Duodenum erreicht.

S-Zellen setzen - angeregt durch sauren Chymus - Sekretin frei, dies fördert die Bicarbonatproduktion der Ausführungsgangzellen (Pufferung);

I-Zellen reagieren auf Proteine und Fette mit der Bildung von CCK, dieses regt afferente Vagusfasern an, was zu Acetylcholinwirkung führt (vago-vagaler Reflex; muskarinerge M3-Rezeptoren)
Die Regulation der exokrinen Pankreasaktivität erfolgt sowohl neuronal als auch humoral:
 
     CCK aus neuroendokrinen I-Zellen im Dünndarm (der Plasma-CCK-Wert steigt auf das 5-10fache des Nüchtern-Ruhewertes) und
 
     Acetylcholin (aus parasympathischen Nervenfasern)

regen die Enzymsekretion der Azinuszellen am stärksten an.

Pankreatische Azinuszellen verfügen an ihrer basolateralen Membran über Rezeptoren - mit z.T. noch unklarer physiologischer Rolle (Wachstum, Proteinsynthese, Sekretion?) - für zahlreiche Hormone (CCK, Acetylcholin, GRP, Insulin, Somatostatin, VIP).
Insgesamt sind die stärksten Stimuli zur Anregung der Hormonsekretion der Dünndarmmukosa (Sekretin und CCK) und folglich der Sekretproduktion der Bauchspeicheldrüse niedriger pH-Wert und hoher Fettgehalt des Chymus. Dabei verstärkt CCK die Sekretinwirkung auf das Sekretvolumen.


 
 
Abbildung: Von zystischer Fibrose betroffene Organe
Nach einer Vorlage bei ilmgiver.wordpress.com


Die Regulierung des Elektrolytaustauschs in den Pankreas-Ausführungsgängen erfolgt vor allem über apikale Chloridkanäle (CFTR-Kanäle, s. oben). Bei zystischer Fibrose (Mukoviszidose ,  Abbildung), die in der Bevölkerung eine hohe Inzidenz (1:2000) aufweist, kommt es durch Insuffizienz dieses Transportweges (exokrine Pankreasinsuffizienz) zu Eindickung des Sekrets und Verstopfung der Ausführungsgänge. Gabe von fettreicher Kost zusammen mit Verdauungsenzymen kann die Symptomatik lindern.

Zystische Fibrose:  Lungenfunktion s. dort,  Gallengänge s. dort,  Darm s. dort,  Schweiß s. dort
 
Beschädigte Azinuszellen geben Amylase und Lipase an den Extrazellulärraum ab, diese verteilen sich im Blut und werden renal ausgeschieden; daher sind die Amylase- oder Lipase-Aktivität in Blut, Urin und anderen Körperflüssigkeiten wichtige diagnostische Kriterien für die Intaktheit des Pankreas (vgl. dort).

Akute Pankreatitis führt zur Freisetzung weiterer Enzyme (Trypsin, Chymotrypsin, Elastase u.a.).

     Amylase spaltet Stärke, ein körperfremdes Kohlenhydrat; Lipase braucht für ihre Wirkung Cofaktoren aus der Galle. Auch Maltase, Ribo- und Desoxyribonuklease sind nicht gefährlich, sollten sie aus beschädigten Zellen austreten (Pankreatitis). Anders ist es bei Proteasen und Phospholipase A: Diese können nicht zwischen körpereigenen Proteinen / Phospholipiden und solchen aus der Nahrung unterscheiden und würden zu Selbstverdauung führen, falls sie in das Pankreasgewebe austreten. Daher werden sie als inaktive Vorstufe sezerniert (Trypsinogen, Chymotrypsinogen, Proelastase, Proaminopeptidase, Prophospholipase A). Außerdem enthält das Pankreassekret Trypsin-Inhibitor, der die Umwandlung von Trypsinogen zu Trypsin (das autokatalytisch sich selbst und andere Proteasen aktiviert) verhindert.
 
Zu den häufigsten Ursachen für eine Pankreatitis zählen Gallensteine, welche den Abfluss des Sekrets verlegen, Mukoviszidose, Alkoholmissbrauch. Zu den subjektiven Beschwerden (Schmerzen, Fieber, Übelkeit / Erbrechen) kommen Symptome wie Ödeme (Proteasen), Blutungen (Elastase), Fettgewebsnekrosen (Lipase) etc.

Bei eingeschränkter Pankreasfunktion (Pankreasinsuffizienz) kommt es zu Maldigestion (durch Mangel an Verdauungsenzymen) und zu Geschwürbildung infolge Ausfalls der Pufferwirkung (ulcus duodeni). Symptome - wie Fettstühle (Steatorrhoe) - treten erst auf, wenn ein großer Teil des Pankreas (>80%) zerstört ist.
 

 
      Das Pankreas bildet 0,7-3 l/d plasmaisotones, alkalisches Sekret (Basalsekretion ~5 ml/h, bei maximaler Anregung bis 480 ml/h), bestehend aus zwei Komponenten: Einer bicarbonatreichen aus dem Gangsystem (Pufferung, Mizellenaufbau), und einer enzymreichen aus Azinuszellen. Die basale Bicarbonatproduktion beträgt 2-3% des digestiven Maximalwertes, diejenige der Enzyme 10-15%. Myoepitheliale Zellen sind kontraktil und stabilisieren die Azini während des Auspressens von Pankreassaft. Die Zunahme der Sekretion beginnt 1-2 Minuten nach Anregung und dauert ~3 Stunden an. Die Steuerungsmechanismen (neuronal und humoral) sind redundant angelegt: Auch bei Ausfall eines der Systeme entspricht die Freisetzung von Verdauungsenzymen dem Nahrungsangebot
 
      Die anionische Zusammensetzung des Pankreassafts hängt von der Bildungsrate ab: In Ruhe überwiegt Chlorid, bei angeregter Sekretion Bicarbonat. Der Bicarbonatanteil des Basissekrets entspricht dem Blutplasma (~25 mM), bei Aktivierung steigt er bis ~120 mM (pH>8,0, Chlorid-Bicarbonat- Austauscher in der apikalen Membran der Ausführungsgangszellen). In die Zellen gelangtes Chlorid gelangt über apikale CFTR-Kanäle und Ca++-aktivierte Cl--Kanäle (ORCC) wieder in das Lumen. Das dadurch entstehende lumen-negative Potential treibt Na+ parazellulär lumenwärts. Volumen und Bicarbonatkonzentration des Pankreassaftes ändern sich gleichsinnig. Natriumbicarbonat im Sekret zieht Wasser osmotisch in das Lumen (Isotonie)
 
      Zymogengranula in den Azinuszellen speichern Enzym-Vorstufen. Die Vesikelmembran verschmilzt mit der apikalen Zellmembran (Sekretion) reizabhängig: CCK und Acetylcholin → Phospholipase C → Proteinkinase C → Ca++-Einstrom aus endoplasmatischem Retikulum → Calmodulin → Proteinkinasen, Phosphatasen; Sekretin und VIP → Adenylylcyclase → Proteinkinase A. Saurer Duodenalinhalt (pH<4,5) steigert die Sekretinproduktion. Sekretin verzögert die Magenentleerung, hemmt die Gastrinfreisetzung, stimuliert die Bicarbonatsekretion in Pankreas- und Gallengängen. Gehemmt wird die Sekretion von Pankreassaft durch sympathische Aktivität (adrenerg), Somatostatin, Glucagon, pankreatisches Polypeptid. Die Ausführungsgänge produzieren - angeregt durch Sekretin - Muzine (Glykoproteine) und Proteoglykane (Schutz vor Selbstverdauung), protektiv wirken weiters die enge Verpackung zu Zymogengranula, Inhibitoren in den Zymogengranula, Kondensation sekretorischer Proteine, Proteasen (Enzymabbau)
 
      Die relative Proteinsyntheserate des exokrinen Pankreas ist die höchste im Körper, ein Liter Pankreassaft enthält bis zu 100 Gramm Enzymeiweiß. Die Enzyme wirken proteolytisch - Trypsin, Chymotrypsin , Elastase, Carboxypeptidasen werden als inaktives Proenzym (Zymogen) sezerniert und durch Enteropeptidase und Trypsin aktiviert -, spalten Kohlenhydrate (α-Amylase), Fette (Lipasen, Phospholipase A, Cholesterinesterase), Nukleinsäuren (DNAsen, RNAsen). Fette werden emulgiert - teils mechanisch, teils durch die Oberflächenaktivität von Gallensäuren -, es entstehen Mizellen, in denen die Triglyzeridlipase in leicht alkalischem Milieu und in Anwesenheit einer Colipase wirkt. Verbleibende Mono- und Diglyzeride sowie Fettsäuren werden von der Mukosa aufgenommen, wieder zu Triglyzeriden zusammengebaut und mit Apoproteinen zu Chylomikronen verpackt. Diese gelangen über Lymphgefäße in den Kreislauf
 
      Die Aktivität des exokrinen Pankreas wird in drei Phasen eingeteilt: Die zephale Phase (mediiert über den Vagusnerv) dauert kurz und steigert die Bicarbonat- und Flüssigkeitssekretion auf ~25% des maximalen Betrags; die gastrische Phase (gastro-pankreatische Reflexe, Gastrinfreisetzung - höchstens ~20% der maximalen Sekretion); und die intestinale Phase, angeregt durch langkettige Fettsäuren, niedrigen pH (<4,5) sowie Aminosäuren im Dünndarm, angeregt über entero-pankreatische Reflexe sowie Sekretin und CCK. Je länger die Dünndarmstrecke, an der ein niedriger pH-Wert herrscht, desto mehr S-Zellen werden stimuliert und umso stärker ist die Sekretinproduktion. Die Aktivität von Pankreas und Gallenblase steht interdigestiv unter autonom-nervöser Kontrolle, in der intestinalen Phase wird sie primär durch Sekretin und CCK angeregt
 

 




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