Respirationssystem und Atemgastransport


Unspezifische und spezifische Abwehrmechanismen des Respirationsapparates


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© H. Hinghofer-Szalkay

CFTR = Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
concha nasalis: concha = muschel(förmiges Gefäß), Muschelschale
Defensin: defendere = abwehren
Glutathion: Glutamin (gluten = Leim), ϑϵιον = Schwefel
Laktoferrin: lac = Milch, ferrum = Eisen
mukoziliäre Clearance: mucus = Schleim, cilia = Wimpern, to clear = klären
Surfactant: Surface active agent


Mit der Luft atmen wir zwangsläufig nicht nur Gase, sondern auch verschiedene staubförmige Beimengungen ein: Bakterien, Viren, andere Mikroorganismen, Ruß etc. Die zuführenden Luftwege fangen vieles davon ab, bevor es in die Alveolen - und allenfalls in Gewebe, Lymph- und Blutbahn - gelangt.

Partikel kollidieren mit Schleim (Nase, Rachen, Kehlkopf, Trachea, Bronchien) und werden von der Aktivität der Flimmerhärchen aus den Atemwegen in den Rachen zurücktransportiert (mukoziliäre Clearance). Gelangen sie in den Alveolarbereich (Feinstaub), werden sie hier phagozytiert und abtransportiert, oder sie bleiben vor Ort liegen (und färben die Lunge entsprechend grau bis schwarz).

Um diesen laufenden Angriff auf die Gesundheit abzuwehren, sind in der Lunge zusätzlich verschiedenste Komponenten der unspezifischen sowie der spezifischen Immunabwehr postiert. Das beginnt mit Reflexen (Räuspern, Husten, Niesen) und setzt sich in humoralen (z.B. sezernierte Antikörper, Komplement, Defensine) und zellulären Mechanismen (Phagozyten, Lymphozyten etc) fort.


Nasenschleimhaut Mukoziliäre Clearance Unspezifische Mechanismen Spezifische Abwehr
 
>Abbildung: Durch die Nase geatmete Luft gelangt durch enge Spalträume, die reich mit submukösen Drüsen versehen sind
Nach: Widdicombe JH, Wine JJ. Airway Gland Structure and Function. Physiol Rev 2015; 95: 1241-319

Links: Gebiete mit der höchsten Dichte an submukösen Drüsen mit schwarzer Linie markiert (mehrere tausend Öffnungen muköser Ausführungsgänge). Die Öffnungen von vorderen Nasendrüsen gehen in die Dutzende

Rechts
: Knochen weiß, Gewebe grau, Luft dunkel; gelbe Box: Gebiet der Nasenmuscheln (conchae nasales
). Das computertomographische Bild zeigt, wie eng die Spalträume (schwarz) sind, durch die Luft an den Nasenmuscheln vorbei  in den Rachenraum strömt

Atemluft  beinhaltet Aerosole, Staubpartikel und Mikroorganismen, die möglichst nicht in die empfindlichen Alveolen gelangen sollen. Nasen- und Rachenraum, Luftröhre und Bronchien fangen viele dieser Teilchen ab (über 10 µm: z.B. Pollen), indem sie einen muzinreichen Schleimfilm produzieren und die Luft durch enge Öffnungen leiten. Vor allem größere Staubpartikel und Tröpfchen werden so gestoppt, bevor sie in die Alveolen geraten können.


<Abbildung: Muzine sind Hauptbestandteile des Nasensekrets
Nach einer Vorlage bei sigmaaldrich.com

Muzine sind Glykoproteine - sie bestehen aus einem zentralen Eiweißfaden (Core-Protein) und langen Polysaccharid-Seitenketten (Glykane), die viel Wasser binden und den Proteinkern vor Säureeinwirkung und enzymatischem Abbau schützen

Dieser Reinigungsprozess beginnt (bei Nasenatmung) schon in der Nase (>Abbildung): Submuköse Drüsen auf den Nasenmuscheln und glandulae nasales anteriores (vordere Nasendrüsen) des vorderen Nasenraumes produzieren kontinuierlich Schleim, in dem Beimengungen zur Atemluft (Gase, Flüssigkeiten, Partikel, Mikroorganismen) im Zuge der Luftströmung "hängen bleiben" - und zwar umso besser, je intensiver der Luft-Schleimhaut-Kontakt ist.

Die Nasenschleimhaut (Resorptionsfläche ≈100 cm2 - Vergleich: Oberfläche der Alveolen ≈100 m2) hat die Fähigkeit, zugeführte Stoffe zu resorbieren. So wirken z.B. Nasentropfen oder Schnupftabak nicht nur lokal, sondern auch systemisch. Dabei werden nicht nur lipo-, sondern auch hydrophile Moleküle absorbiert, soger mit erheblichem Molekulargewicht - z.B. Oxytozin (≈1 kD) oder auch Insulin (fast 6 kD!), das bei intranasaler Applikation je nach Galenik zu 2 bis 60% aufgenommen wird.


>Abbildung: Lymphatischer Rachenring
Nach einer Vorlage bei newenglandent.com


Lymphatischer Rachenring (>Abbildung): Im Bereich des Nasen- und Mundrachens liegen als immunologische "Abfangstationen" lymphoide Gewebe, die Gaumen- und Rachenmandeln (Tonsillen). Sind diese vergrößert (insbesondere bei Kindern), spricht man von Adenoiden (Rachenmandelhyperplasie).

Wie auch in den Bronchien, sind Luftströmung und Reinigung zwei Erfordernisse, die entgegengesetzte Konsequenzen für den Strömungswiderstand haben (weite Spalträume: gute Strömung, enge Spalträume: gute Reinigung). Schwellen die Nasenmuscheln an (Schnupfen, Nachtschlaf), wird die Luft besonders effizient gefiltert, die Nasenpassage ist aber erschwert und kann völlig sistieren. Öffnen sich die Spalträume, wird die Atmung erleichtert, es können aber auch mehr potentielle Krankheitserreger in tiefere Abschnitte des Atemapparates gelangen (wo sie dann wiederum gefiltert sowie allenfalls spezifisch und unspezifisch abgewehrt werden).

 


<Abbildung: Reinigung der Atemwege (mukoziliäre Clearance)
Nach: Oberdörster G et al, Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles. Environ Health Perspect 2005; 113: 823-39

Sensible Meldungen können Nies-, Husten- und Schluckreflex auslösen; Reinigung der Atemwege durch mukoziliäre Clearance, Niesen, Husten und und Verschlucken; Reinigung des Gewebes über den Lymph- und Blutweg

Eine besondere Bedeutung haben dabei nicht nur der sezernierte Schleim (in dem Partikel haften bleiben), sondern auch Zilien (Flimmerhaare), welche den Schleim oralwärts befördern:

  Flimmerepithel befindet sich auf der Oberfläche der Luftwege, auch im Mittelohr und allen Nebenhöhlen. Seine Flimmerhärchen (Zilien) sind ≈6 µm lang und haben einen Durchmesser von ≈0,25 µm (pro µm2 Luftwegoberfläche finden sich ≈10 Flimmerhärchen).

Mittels ihres Dynein-Mechanismus - Teil einer auch in anderen Zilien (Ependym des Gehirns, Geschlechtsorgane) vorhandenen 9+1-Mikrostruktur - sind sie zu koordinierter Bewegung ("Flimmerschlag") fähig. Diese verursacht einen oralwärts gerichteten Schleimstrom
(mukoziliäre Clearance - ≈1 cm/min), der die Teilchen zum Rachen befördert, von wo sie verschluckt werden.

Mukoziliärer Schleimtransport ≈ 1 cm/min

Husten und Niesen unterstützt den Reinigungsmechanismus der Atemwege, insbesondere dann, wenn der mukoziliäre Reinigungsmechanismus nicht ausreicht oder beeinträchtigt ist (z.B. bei Rauchern). Gelangen eingeatmete Partikel bis in die Alveolen, werden sie von Alveolarmakrophagen aufgenommen und in das Lymphsystem befördert. (Rauchen behindert auch diese Reinigungsfunktion der Atemwege.)

Da aus Lungensekret mit herkömmlichen Methoden keine Bakterienkolonien züchtbar sind, nahm man an, dass die Oberfläche der Luftwege steril sei. Im Rahmen des Mikrobiom-Projekts kamen dann neue Nachweisverfahren zum Einsatz und es wurden in der Lunge gesunder Menschen über 100 Bakterienarten entdeckt.

Die Luftwege sezernieren in regulierter Weise Schleim, indem sie Chlorid sezernieren. Dazu dient der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) , ein Chloridkanal, der den Wasser- und Salztransport in exokrinen Drüsen wesentlich mitbestimmt: Chlorid gelangt durch den CFTR aus der Zelle, Wasser folgt osmotisch nach. Mutationen im CFTR-Gen beeinträchtigen diesen Mechanismus, der transmembranale Chloridtransport stockt, der Wassergehalt der Sekrete der Bronchien - aber auch der Bauchspeicheldrüse, Leber (Galle), Geschlechtsdrüsen und des Dünndarms - ist zu niedrig. Der Bronchialschleim wird zähflüssig, dadurch ist die Atmung und mukoziliäre Clearance behindert. Die Zähflüssigkeit der Sekrete bedingt multiple Funktionsstörungen (zystische Fibrose = Mukoviszidose).

Der Gesamtquerschnitt der Luftwege nimmt oralwärts ab; die Flüssigkeit, die in tieferen Abschnitten des Respirationssystems gebildet wurde, wird teilweise rückresorbiert, die Schichtdicke des Schleims bleibt dadurch etwa konstant.

An der Resorption beteiligt sich der epitheliale Natriumkanal (ENaC), der auch in der Nasen-Rachen-Schleimhaut exprimiert wird.

Das Sekret auf den Atemwegen eines gesunden Menschen besteht zu 97% aus Wasser und zu 3% aus gelösten Stoffen (Muzin zu 1/3, weiters andere Proteine, Lipide, Salze, Zellreste). Diese Zusammensetzung ähnelt der von Eiweiß im Hühnerei; sie stellt dem Flimmerschlag einen vergleichsweise geringen Widerstand entgegen.


>Abbildung: Mukoziliäres Transportsystem
Nach: Rodney Rhoades & Richsrd Pflanzer, Human Physiology, 2nd ed. Saunders 1992

Die Flimmerhärchen (Zilien) liegen in einer dünnflüssigen Schleimschicht, über der eine virkösere Schicht Fremdpartikel und Mikroorganismen einfängt (teils durch Immunglobulin A unterstützt). Die Zilien schlagen mit einer Frequenz von 15-25 / s, der Transport der Partikel in Richtung Pharynx erfolgt mit einer Geschwindigkeit von 1-2 cm/min. Vergiftung dieses Mechanismus z.B. durch Zigarettenrauch blockiert die mukoziliäre Clearance

Das Sekret stammt aus sekretorischen Epithelzellen der Atemwege, die neben den Flimmerzellen stehen. Sie bilden Glykoproteine (Muzin), die große Mengen an Flüssigkeit binden und dem produzierten Schleim eine gelartige Konsistenz verleihen ("Gelphase" s. unten und >Abbildung). Sie sezernieren auch Zytokine (Immunmodulation), sekretorische Antikörper (IgA), Defensine, Lysozyme, Laktoferrin (s. unten).

Das mukoziliäre System zeigt einen zweischichtigen Schleimfilm, welcher dem Flimmerepithel aufliegt:

  Eine wasserreiche Schicht ("Solphase") - sie weist eine geringe Viskosität auf, was den Flimmerschlag der Zilien erleichtert. Sie bildet weiters ein Flüssigkeitsreservoir, das bei unterschiedlichem Wasserverlust über die Atmung Mikrozirkulation und Gewebehydrierung stabilisieren hilft. Der transepitheliale - osmotisch angetriebene - Transport von Wasser erfolgt hauptsächlich transzellulär unter Beteiligung verschiedener Aquaporine in apikaler und basolateraler Membran der epithelialen Wandzellen

  Eine zähere, muzinreiche ("Gel"-) Schicht, welche Partikel aus der Luftphase im Bronchus auffängt ("Impaktation") und die so den Transport von Partikeln Richtung Kehlkopf (pro Minute ≈10 mm) unterstützt (>Abbildung).

Möglicherweise ist diese Schichtung von einer feineren Mikrostruktur als ursprünglich angenommen: Nach einer neuen Theorie (gel-on-brush-model) befindet sich in der wasserreichen "Solphase" ein feines Netzwerk aus Muzin- und großen Glykoproteinfäden, welche nicht frei umherschwimmen, sondern an den Zilienspitzen befestigt sind. Dieser Aufbau könnte auch die Stabilität einer derart feinen Schichtung (mukös auf wässrig) erklären.

<Abbildung: Bronchoalveoläre Region
Modifiziert nach Evans CM, Fingerlin TE, Schwarz MI, Lynch D, Kurche J, Warg L, Yang IV, Schwartz DA, Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Genetic Disease That Involves Mucociliary Dysfunction of the Peripheral Airways. Physiol Rev 2016; 96:1567-91


Sowohl die Sekretion von wässriger als auch muköser Flüssigkeit erfolgt ohne myoepitheliale Zellen - einfach durch Verlagerung aus dem zellulären in das luminale Kompartiment. Die Drüsenazini werden bei Sekretion nicht enger (wie z.B. in der laktierenden Brustdrüse), sondern durch den bei Schleimbildung auftretenden hydrostatischen Druck im Lumen sogar etwas weiter (während die sich entleerenden Zellen deutlich schlanker werden).

Über die
(≈3.108)
Alveolen können Pharmaka appliziert werden, was den Vorteil einer großen Resorptionsoberfläche (etwa 100 m2) und einer systemischen Wirkung unter Umgehung der Leber (kein First-pass-Effekt) bietet. Dadurch ist eine hohe Bioverfügbarkeit z.B. von Peptiden erzielbar. Will man diese systemische Wirkung erreichen, muss die Teilchengröße der dabei verwendeten Aerosole zwischen 1 und 6 µm betragen, um einerseits Wiederausatmung (<1 µm), andererseits Impaktation in den zuführenden Luftwegen (>6 µm) zu minimieren, d.h. die Tröpfchen in die Alveolen zu bringen.
  Teilchen bis etwa 2,5 µm (Ruß, Bakterien,..) können vom Bronchialsystem durch Sedimentation und mukoziliäre Clearance abgefangen werden. Kleinere Partikel (Feinstaub: <2,5 µm) gelangen bis in die Alveolen. Hier springen verschiedene Mechanismen ein, welche die Eindringlinge in die Atemwege zurückbefördern (Husten), teils unspezifisch (Alveolarmakrophagen) oder spezifisch bekämpfen, teils in das Körperinnere weitertransportieren (Lymphe).

Man unterscheidet nichtspezifische und spezifische Mechanismen der immunologischen Kontrolle (Immunsystem s. dort).


>Abbildung: Bildung und Weitertransport von Surfactant
Nach einer Vorlage bei usmle.biochemistryformedics.com

  Unspezifische Abwehrmechanismen 

Diese umfassen Husten, Niesen, mukoziliäre Clearance, Sekrete, zelluläre Abwehr:


Reinigung der Atemwege

  Husten, Räuspern, Niesen - dabei werden Partikel im Bereich des Larynx bis auf ≈50 m/s beschleunigt, was Schleim und Partikel von der Oberfläche der Luftwege reißt und in den Pharynx bzw. nach außen befördert

Maximale Luftgeschwindigkeit beim Niesen ≈50 m/s (180 km/h)

  Mukoziliäre Clearance (<Abbildung): Staub- und Rußteilchen, Tröpfchen usw. bleiben im Bronchialsekret (Mukus) haften und werden vom Flimmerepithel (Zilien) in den Rachenraum befördert (Geschwindigkeit: ≈1 cm/min; Kinozilien in der Trachea schlagen ≈20mal pro Sekunde), anschließend ausgehustet oder verschluckt. (Rauchen neutralisiert diese Reinigungsfunktion.)

Sekrete

  Tracheobronchialsekret schützt und befeuchtet die Atemwege und stellt Immunsubstanzen bereit

  Alveolarsekret: Hier spielt das Surfactant eine besondere Rolle. Es wird von Typ-II-Pneumozyten produziert und nimmt eine komplexe Tertiärstruktur ein, welche den Verbleib in der (sich verkleinernden) Alveole erschwert und den Weitertransport in die Bronchien begünstigt (Surfactant-Pumpe). Damit gelangen auch "gefangene" Partikel aus dem Alveolarbereich in die Bronchien und werden mit der mukoziliären Clearance abtransportiert - sofern sie nicht von Makrophagen geschnappt wurden (>Abbildung).

Etwa 10% des Surfactant besteht aus Proteinen - etwa zur Hälfte Plasmaproteine und Apolipoproteine: Surfactant-assoziierte Proteine (SP-A, SP-B, SP-C und SP-D).

  SP-A und SP-D vermitteln angeborene Immunität, sie binden an Viren und Bakterien (carbohydrate recognition domains) und regen so Makrophagen zur Phagozytose an

  SP-B und SP-C sind hydrophob und beschleunigen die Einlagerung von Lipiden - dadurch beteiligen sie sich an der Aufrechterhaltung der biophysikalischen Eigenschaften der Alveolarauskleidung

  In den Sekreten bedinden sich u.a. Glutathion (aus 3 Aminosäuren bestehendes Antioxidans), Lysozyme, Komplementfaktoren, Defensine

Defensine sind Peptide des respiratorischen Epithels, bei entzündlichen Vorgängen werden sie auch von Neutrophilen produziert. Defensine greifen Mikroben an, vermutlich durch Perforierung der Bakterienwand. Sie scheinen nur bei niedriger Salzkonzentration zu wirken. Dies würde zur Erklärung beitragen, warum bei Patienten, die an zystischer Fibrose leiden, die Atemwege leichter geschädigt und infiziert werden.


Zelluläre Abwehr


<Abbildung: Entstehung von Sauerstoff- und Stickstoff-Radikalen ('Reactive Species') im Körper
Nach: Bashan N, Kovsan J, Kachko I, Ovadia H, Rudich A. Positive and Negative Regulation of Insulin Signaling by Reactive Oxygen and Nitrogen Species. Physiol Rev 2009; 89: 27-71

Blaue Boxen: Mechanismen, die Radikale bilden; gelbe Sterne: Reaktive Produkte

AGE's, advanced glycation end products, Glykationsprodukte aus Protein und Zucker    H2O2, Wasserstoffperoxid    NO, Stickstoffmonoxid    NOS, NO-Synthase    ONOO, Peroxynitrit    O2•−, Superoxid    OH, Hydroxylradikal    SOD, Superoxid-Dismutase, Sammelbezeichnung für Proteine, die Superoxid-Anionen zu Wasserstoffperoxid umwandeln    XaOX, Xanthinoxidase, eine in Leber und Niere vorkommende Hydroxylase (katalysiert die Verwandlung von Hypoxanthin und Xanthin zu Harnsäure)
   Proteinasehemmer (Antiproteasen) - diese werden durch Sauerstoff- und Stickstoff- Radikale (<Abbildung) inaktiviert, was z.B. beim Rauchen geschieht und dessen schädliche Wirkung z.T. erklärt

   Antioxidativ wirkende Moleküle - z.B. Transferrin (Eisentransporter im Blut), Laktoferrin (außer in der Milch u.a. auch in Speichel, Tränenflüssigkeit, Nasen- und Bronchialsekret, Schweiß), Glutathion

   Nichtphagozytär: In den zuführenden und terminalen Luftwegen

   Phagozytär: Monozyten (Blut!), Alveolarmakrophagen (>Abbildung). Alveolarmakrophagen stammen von Monozyten ab, wandern über den Blutkreislauf in die Lunge ein und haften sich am Endothel der Lungenkapillaren an. Sie befördern an der Oberfläche der Luftwege phagozytierte Fremdkörper in die Lymphknoten, wo diese abgebaut oder gespeichert werden können, und bilden auch Zytokine. Die in einer gefundenen Zellen sind zur Großteil Alveolarmakrophagen. In den Gefäßwänden finden sich viele bronchoalveolären Lavageneutrophile Granulozyten, in Bindegewebe und Bronchialschleimhaut Mastzellen


>Abbildung: Pulmonales Abwehrsystem
Modifiziert  nach  Holt PG, Strickland DH, Wikström ME & Jahnsen FL, Regulation of immunological homeostasis in the respiratory tract. Nature Rev Immunol 2008; 8: 142-52

Alveolarepithelzellen werden auch Pneumozyten genannt. Typ-1-Zellen sind extrem flach und bedecken >90% der Alveolaroberfläche. Typ-2-Zellen sind hochepithelial und stellen Surfactant her (s. auch dort), wie auch Clara-Zellen im Bronchialsystem, die insbesondere an der unspezifischen Abwehr beteiligt sind. Becherzellen sind schleimproduzierend

Zu dendritischen Zellen s. dort
  zu T-Zellen s. dort   zu Plasmazellen s. dort    zu Makrophagen s. dort
  Spezifische Abwehrmechanismen
BALT = bronchus-assoziiertes lymphatisches Gewebe (T für tissue)

  Antikörpervermittelter Schutz:

      sekretorisches Immunglobulin (IgA) - dies ist die am stärksten produzierte Immunglobulinklasse (80% der B-Zellen liegen unter Schleimhautoberflächen). Treten IgA-Moleküle zwischen Epithelzellen an die Oberfläche, werden sie mit einer sekretorischen Komponente versehen, liegen dann dimer vor (sIgA) und werden auch in das Bronchialsekret abgesondert

 
    Immunglobuline aus dem Blutplasma (IgG). IgG-Moleküle sind komplementaktivierend, können direkte zytotoxische Wirkung entfalten (membrane attack complex MAC) und Plasmazellen aktivieren.


<Abbildung: Lymphatischer Apparat in der Lunge
Nach Nagaishi C. Functional Anatomy and Histology of the Lung. Baltimore: University Park Press, 1972

Lympathisches Gewebe, Lymphgefäße und Lymphknoten in der Lunge beteiligen sich an der lokalen Immunregulation

  Antigenpräsentation an Lymphozyten (Makrophagen, Monozyten, dendritische Zellen, Epithelzellen)

  Zelluläre Immunantworten

      zytokinvermittelt

      direkte zelluläre Zytotoxizität

  Nicht-lymphozytäre zelluläre Immunantworten

      mastzellabhängig

      eosinophilenabhängig



Eine Reise durch die Physiologie


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