Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

Transport, Metabolismus und Clearance
© H. Hinghofer-Szalkay

Dynamik: δύναμις = Kraft
Endosom: ἐντός = innen, σῶμα = Körper
Inter-stitium: das Dazwischen-stehende (zwischen Gefäß und Zelle)
Kinetik: κίνησις = Bewegung
Kompartiment: com-parare = zusammenstellen, verbinden
Pharmakon: φάρμακον = Droge, Arznei, Gift
Ubiquitin: ubique = überall (vorhanden)


Die Konzentration eines Hormons / Wirkstoffs im Blut hängt von mehreren Faktoren ab: Anfangsmenge und Produktionsrate, Aufnahme und Verteilung im Körper, Abbau und Ausscheidung (Clearance). Kinetik beschreibt, wie der Organismus mit einem Stoff (Hormon, Medikament,..) verfährt.

 Unter Bioverfügbarkeit versteht man den Anteil des Hormons (Wirkstoffs), der ein Kompartiment (Kreislauf, Gewebe) erreicht, in dem es aktiv wird. Die biologische Halbwertszeit sagt aus, wie rasch ein in das System eingebrachter Stoff auf die Hälfte seiner Ausgangskonzentration abnimmt (durch Aufnahme in Zellen, Diffusion in die Blutbahn, Speicherung im Fettgewebe, Modifikation, Abbau, Ausscheidung).

Die Dynamik eines Hormons beschreibt die Art und Weise seiner Wirkung auf den Organismus. Die Wirkung wird vermittelt durch Rezeptoraktivierung und zelluläre Folgevorgänge (wie Ioneneinstrom, Enzymaktivierung, Transkription, Synthesevorgänge).

Ob das Hormon fett- (hydrophob) oder wasserlöslich (hydrophil) ist, spielt eine große Rolle: So werden hydrophile Hormone (z.B. Proteohormone) in Vesikeln gespeichert und können aus diesen bei Bedarf wieder freigesetzt werden; für lipophile (z.B. Steroide) kommt das nicht in Frage (Vesikelwände wären für sie kein Hindernis), sie werden durch Enzyminduktion neu synthetisiert.


Bedeutung von Blutwerten (Pharmako)-Kinetik  (Pharmako-) Dynamik Applikationsformen

  Kompartiment    Bioverfügbarkeit

Praktische Aspekte      Core messages
 
Klinisch-chemische Labors bestimmen eine große Zahl diverser Werte, die Rückschlüsse auf den physiologischen Zustand des Körpers zulassen - meist aus Blutproben. Allerdings ist für die Interpretation der Resultate meist Zusatzinformation notwendig, wie: Zu welchem Zeitpunkt und unter welchen Umständen (Körperposition, Belastung, Temperatur, etc) wurde die Probe abgenommen? Bestimmt man z.B. die Konzentration eines Hormons im Blutserum, ist zu bedenken, dass es vielleicht vorhanden ist und dennoch unwirksam bleibt, wenn der Hormonrezeptor der Zielzellen schadhaft ist. Außerdem treten Verzögerungs- und Verdünnungseffekte auf - etwa wenn eine Substanz nicht kontinuierlich, sondern in Pulsen in den Kreislauf freigesetzt wird. Auch die Dynamik des Abbaus und der Ausscheidung spielt eine wichtige Rolle.
 
 Was sagt der Blutspiegel einer Substanz aus?
  
Blutproben werden oft auf darin enthaltene Hormone untersucht. Was sagen diese Laborwerte aus? Von Zellen an ihre Umgebung abgegebene Signalstoffe wirken oft nur lokal, kaum systemisch (autokrin, parakrin, als Neurotransmitter;  Abbildung), und wenn sie rasch abgebaut werden, bleiben Änderungen ihrer Konzentration im Blutkreislauf u.U. unter der Nachweisbarkeitsgrenze. Bei endokriner Funktionsweise ist der potentielle Adressat der hormonproduzierenden Zellen der ganze Organismus. Das bedeutet aber nicht, dass die aktuelle Konzentration eines Hormons ein direkter Indikator der Aktivität der Hormondrüse ist; der Blutspiegel ist auch beeinflusst durch die betreffende Kinetik, also Intensität und Zeitverlauf von Verteilung, Um- und Abbau sowie Entfernung des Hormons aus dem Körper.


Abbildung: Informationsübertragung von Zelle zu Zelle
Nach Snyder HS, Signalübertragung zwischen Zellen, in: Die Moleküle des Lebens, Spektrum der Wissenschaft 1986
Autokrin: Wirkung auf dieselbe Zelle; parakrin: auf benachbarte Zellen; endokrin: über die Blutbahn; Neurotransmission: über chemische Synapsen; neuroendokrin: von Nervenzellen über die Blutbahn.
 
Als Spezialfall gilt die intrakrine Kommunikation (nicht gezeigt): Dabei wirkt der Signalstoff auf intrazelluläre Rezeptoren (z.B. Östrogene, Testosteron, Wachstumsfaktoren), gelegentlich sogar in der Zelle, welche das Hormon erzeugt. Wirken interzelluläre Kontakte (physikalisch) oder von Nachbarzellen an die extrazelluläre Matix abgegebene Stoffe, spricht man auch von juxtakriner Signalübertragung

Die Konzentration eines Hormons im Blut zu einem bestimmten Zeitpunkt ist das Resultat parallel ablaufender Vorgänge (Produktion, Transport, Verteilung, Zwischenspeicherung, Abbau, Ausscheidung) und hängt von folgenden Faktoren ab:
 
    Zum Zeitpunkt der Messung anfänglich im Blut vorhandene Menge. Wird ein Hormon in die Blutbahn abgegeben, verteilt es sich primär im Plasma (beim Erwachsenen ~3 Liter).

Gut wasserlösliche (hydrophile) Moleküle bedürfen keines Transports mittels Plasmaeiweiß und stehen an der Kapillarwand für den Austausch zum Interstitium   direkt zur Verfügung.

Viele Hormone binden hingegen - mehr oder weniger spezifisch - an Albumin oder Globuline (z.B. Steroide an Transcortin); nur der freie (ungebundene) Anteil ist dann unmittelbar für den Austausch mit dem Extravasalraum (~10 Liter Flüssigkeit) verfügbar. Das Verhältnis der Gesamt-Konzentration im Plasma zu der im Gewebe (extravasal) wirksamen Hormonkonzentration hängt von dieser Bindungsstärke ab.
 
      Produktionsrate: Durch Sekretion im hormonproduzierenden Gewebe hinzukommende Menge
 
     Einige Hormone werden kontinuierlich in den Extrazellulärraum abgegeben (ohne spezifische Reizung: "basale Sekretionsrate"), die Produktion verstärkt sich auf entsprechende Reize hin (z.B. Insulinanstieg infolge Blutzuckerbelastung)
 
     Andere (z.B. des hypothalamisch-hypophysären Systems) gelangen pulsatil ins Blut (z.B. CRH, Somatoliberin). Hier ist es notwendig, Zeitprofile der Hormonkonzentration im Blutplasma zu ermitteln, isolierte Bestimmungen sind zufallsabhängig und nur sehr begrenzt aussagekräftig
 
      Größe des Verteilungsvolumens (Konzentration = Menge / Volumen). Man unterscheidet verschiedene Verteilungsräume, weil sich Stoffe in diesen Kompartimenten unterschiedlich verteilen und verschieden schnell wieder aus ihnen verschwinden. Zu berücksichtigen ist weiters, dass Stoffe, die sich in einem Kompartiment verteilen, hier gebunden werden können (z.B. an Transportproteine); nur ein Teil der Moleküle ist dann frei beweglich und damit zwischen den Kompartimenten unmittelbar austauschbar ( Abbildung).
 

Abbildung: Flüssigkeitskompartimente im menschlichen Körper
Modifiziert nach einer Vorlage in Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020
Die Prozentwerte beziehen sich auf die gesamte Körpermasse (Körpergewicht = 100%). Strichlierte Doppelpfeile: interkompartimenteller Stoffaustausch, durchgezogene Doppelpfeile: Austausch zwischen gebundener und freier Stofffraktion. Freie Moleküle können zwischen den Kompartimenten wechseln, gebundene bleiben (kurzfristig) auf das jeweilige Kompartiment beschränkt.
 
Blut tauscht Stoffe mit dem Interstitium aus (über die Lymphe gelangen Stoffe in die Blutbahn), das Interstitium andererseits mit intrazellulärer Flüssigkeit bzw. dem Inhalt von Fettzellen. Transzelluläre Räume liegen jenseits zellulärer Trennschichten, Austausch mit dem Kreislauf erfolgt über die jeweiligen intrazellulären Räume

     Als Kompartiment (fluid compartment) im physiologischen / pharmakokinetischen Sinne bezeichnet man Verteilungsräume für (von innen oder außen) eingebrachte Stoffe - Hormone, andere Stoffwechselprodukte, Pharmaka etc (über Applikationsmöglichkeiten s. unten). Die wichtigsten sind - außer Blutplasma (~5% des Körpergewichts) -

     das Interstitium (~16%),

      Fettgewebe (~20% - hier reichern sich vor allem lipophile Stoffe an, z.B. Steroidhormone),

     intrazelluläre Flüssigkeit (~35%) und

     transzelluläre Flüssigkeiten (~2,5% des Körpergewichts - third space: Flüssigkeit in eigenen Räumen, wie z.B. Plauraspalt, Perikardialraum, liquor cerebrospinalis, Kammerwasser, Flüssigkeiten im Darm). Zwischen transzellulären Räumen und dem Blutplasma steht immer eine Lage von Zellen (z.B. Pleuraepithel, Ependymzellen im Gehirn, Kapillarendothel im Ziliarkörper), also eine Schichte intrazellulärer Flüssigkeit.

Die Summe dieser Räume macht etwa 4/5 der Masse des Körpers aus (der zu 50-70% aus Wasser besteht). Zieht man die Masse des Fettgewebes (20%) ab, ergibt sich für die übrigen ("fettfreien") Kompartimente (lean body mass) rund 60% des Körpergewichts. Der Rest auf 100% wird von wasserarmen Geweben (z.B. Knochensubstanz) repräsentiert.

  Zu Kompartimenten s. auch dort

     Entscheidend für die Wirkung eines Hormons (Signalstoffs) ist seine Konzentration am Wirkungsort, d.h. an den betreffenden Zellen. Dort läßt sich diese aber (im Allgemeinen) nicht messen; man ist auf Konzentrationsbestimmungen in Blut (oder anderen Körpersäften, z.B. Harn) angewiesen. Zur Frage, wie die Substanz auf die Zellen und Gewebe einwirkt (Dynamik), kommt das Problem, wie der Stoff sich im Körper verteilt und seine Konzentration mit physiologischen Vorgängen (Synthese, Verteilung, Aktivierung / Inaktivierung, Abbau, Ausscheidung) zu- und wieder abnimmt (Kinetik).
 
Kinetik - was macht der Körper mit der Substanz?
 
Kinetik   (Pharmakokinetik) beschreibt die Vorgänge, denen ein Wirkstoff (Hormon, Medikament ..) bei seiner Reise durch den Organismus unterliegt. Sie umfasst Absorption, Distribution, Metabolisierung und Clearance:
 
    Aufnahme (Resorption, besser: Absorption) in den Körper, z.B. Aufnahme in das Gewebe und Bindung an Rezeptoren. Sie hängt von mehreren Faktoren ab: Administrationsweg, Eigenschaften der Substanz (z.B. Fettlöslichkeit), Eigenschaften der Umgebung (z.B. pH-Wert). Das Ausmaß der Absorption spiegelt sich in der Bioverfügbarkeit wider (100% bei intravenöser Applikation).
 
Wirkstoffe können durch Diffusion, aktiven Transport oder  Endozytose in Zellen aufgenommen werden. Dabei spielen Begleitfaktoren eine Rolle: Durchblutung, Austauschfläche, pH der Umgebung, pKa der aufzunehmenden Substanz.

    Transport und Verteilung (Distribution) zunächst innerhalb des Kreislaufs und anschließend extravasal, d.h. im Gewebe (s. dort). Die Distribution hängt ab von Durchblutungsgröße, Kapillarpermeabilität, Lipidlöslichkeit, Bindung des Stoffs an Plasmaproteine (Albumin, Globuline) vs. Gewebeproteine (mögliche Verzögerung des biologischen Effekts durch Reservoirbildung).

    Umbau (Metabolisierung - Aktivierung / Inaktivierung), Konjugation u.a. Über Phase 1- und Phase 2-Biotransformation s. dort.

    Entfernung aus dem Körper (Clearance, bei körperfremden Stoffen auch Elimination): Über
Niere (Harn): Glomeruläre Filtration ungebundener Moleküle, Sekretion in proximalen Tubuli. Über distale Tubuli kann Rückresorption in die Blutbahn erfolgen
Darm (Stuhl),
Leber (Galle),

in geringen Mengen

Haut (Schweiß),
Atmung (Exspirationsluft), vor allem pulmonal applizierter Substanzen (Inhalation),
Speichel, Tränen

bei stillenden Frauen auch

Muttermilch (kann unerwünschte Effekte beim Baby bewirken)

Die Summe aller Clearanceprozesse (Abbau plus Ausscheidung) ergibt die gesamte Ausscheidung (total body clearance) der betreffenden Substanz - hauptsächlich renal (Harn) und hepatisch (Stuhl).

Zur biologischen Halbwertszeit s. dort
 

Abbildung: Einfache Modelle der Verteilungskinetik
Nach einer Vorlage bei slideshare.net
  A: Wird ein Stoff injiziert, der die Blutbahn nicht verlässt (hypothetisch), bleibt seine Konzentration unverändert.
 
  B: Wird der injizierte Stoff stetig wieder ausgeschieden, ohne in andere Kompartimente zu gelangen, nimmt seine Konzentration mit der Zeit laufend ab.
 
  C: Gelangt der Stoff aus der Blutbahn in andere Kompartimente und verweilt dort, bleibt seine Blutkonzentration nach einer anfänglichen Abnahme (ziemlich) konstant.
 
  D: Der Stoff verteilt sich im Körper und wird gleichzeitig ausgeschieden. Der hier gezeigte Verlauf kommt der Realität näher, allerdings haben verschiedene Kompartimente unterschiedliche Zeitcharakteristika, und der Konzentrationsverlauf im Blut kann komplexere Gestalt annehmen

Dabei hängt die Form des Konzentrations-Zeitverlaufs im Blut meist von einer Kombination dieser Faktoren ab. Geht man z.B. davon aus, dass die betreffende Substanz (Hormon, Pharmakon etc) zunächst im Blut nicht vorhanden ist (Konzentration = 0) und dann schlagartig in den Kreislauf gelangt (Injektion, stoßweise Sekretion), zeigt schon ein stark vereinfachtes Modell ( Abbildung), wie der anschließende Zeitverlauf der Stoffkonzentration im Blut aussehen muss:

      Verbleibt der Stoff in der Blutbahn (keine transvasale Durchgängigkeit) und wird er auch nicht aus dem Blut entfernt (kein Abbau), steigt seine Konzentration auf einen gleichbleibenden Endwert (A; hypothetisch)

      Wird er aus dem Blut entfernt, ohne in andere Kompartimente zu gelangen, nimmt die Konzentration nach Erreichen eines Gipfelwertes stetig ab (B, ebenfalls hypothetisch)

      Verteilt er sich vom Blutkreislauf her in einem "zweiten" extravasalen Kompartiment (im Gewebe), ohne aber abgebaut oder ausgeschieden zu werden, nimmt seine Konzentration nach der Verteilungszeit nicht weiter ab (C; auch dieser Fall ist hypothetisch)

      Verteilt er sich z.T. außerhalb der Blutbahn im Körper (hier als ein Kompartiment angenommen, d.h. der gesamte Organismus hätte eine für alle Organe gültige Distributionscharakteristik) und wird gleichzeitig abgebaut / ausgeschieden, ergibt sich der in D gezeigte Zeitverlauf

In der Realität liegen die Dinge meist deutlich komplexer (mehrere Kompartimente im Körper mit verschiedener Distributions-, Abbau- und Ausscheidungskinetik - Abbildung).
 

Abbildung: Modell zur mathematischen Beschreibung der Verteilungskinetik zwischen mehreren Körperkompartimenten
Nach einer Vorlage bei Wikipedia
Im Gegensatz zu einfachen Modellen wie in der vorherigen Abbildung ermöglichen komplexe Modelle die Simulation von Verteilungskinetiken, welche Eigenschaften verschiedener Organe / Gewebe berücksichtigen

Zur Beschreibung der zugrundeliegenden Vorgänge der Hormonkinetik gehören Parameter wie

      Verteilungsvolumen (distribution volume): In welchen Räumen (Kompartimenten, Compartments) löst sich das Hormon / die Wirksubstanz in welcher Zeit? Beispielsweise würde eine vollständige (und gleichmäßige) Verteilung im Gesamt-Körperwasser (TBW: total body water) ein Verteilungsvolumen bedeuten, das ~60% des Körpergewichts entspricht.

       Bioverfügbarkeit (bioavailability): Das ist der Anteil des Hormons / Wirkstoffs, der den systemischen Kreislauf und damit das Gewebe erreicht, an dem es aktiv werden kann. Sobald das Hormon in das Blut gelangt, ist seine Bioverfügbarkeit nach dieser Definition 100%. Ein im Fettgewebe gespeicherter Anteil (z.B. ein Steroid) wäre hingegen zwar im Körper vorhanden, aber zum Zeitpunkt seiner Speicherung nicht bioverfügbar. (Bei Arzneistoffen stellt sich die Frage der Verabreichung: Wie rasch wird das Pharmakon resorbiert? Wie stark ist der first-pass-Effekt durch die Leber?)
Zur Bestimmung des Ganzkörperwassers  s. dort
 
Von einem apparenten ("scheinbaren") Verteilungsvolumen spricht man, wenn sich der Stoff in einem Gewebe (z.B. Fettgewebe) anreichert, weil dann das errechnete Volumen entsprechend größer ist als z.B. das Blutvolumen (aus dem die Substanz "verschwindet"). So spielt für die Verteilung der Zeitverlauf des Übertritts in z.B. Fettgewebe oder Knochen (Phase geringer Mobilität) eine Schlüsselrolle.

Fettlösliche Hormone (Steroide - Nebennierenrindenhormone, Sexualhormone, Vitamin D, Schilddrüsenhormone) oder Gasotransmitter diffundieren leicht durch biologische Membranen; das Fettgewebe kann beträchtliche Mengen an lipophilen Hormonen (Steroiden) speichern.

      Clearance: Das ist die Plasmamenge, aus der die betreffende Substanz in einer bestimmten Zeit (rechnerisch) vollständig verschwunden ist, d.h. das Plasma wurde von ihr in der betreffenden Zeit "gereinigt" (cleared). Die Niere ist ein Hauptorgan der "Reinigung" (Ausscheidung) von Stoffen, und man unterscheidet daher eine renale (ClR) von einer nicht-renalen (insbesondere hepatischen) Clearance (ClNR).
 
     Zur renalen Clearance s. dort.

      Halbwertszeit (half life): Abbau (z.B. Leber) und Ausscheidung (Niere) bestimmen die biologische Halbwertszeit, d.h. die (virtuelle) Dauer ab einem völligen Aufhören der Nachlieferung eines Hormons bis zum Erreichen der halben Serumkonzentration (nichtlinearer Zeitverlauf beginnend mit 100% = Anfangskonzentration, z.B. 50% nach Ablauf einer Halbwertszeit, 25% nach Ablauf der doppelten Zeit usw.). Proteohormone werden vorwiegend von Proteasen im Blut und von Tubuluszellen in der Niere (nach Filtration und Rückresorption) abgebaut, Steroide werden in der Leber konjugiert (Biotransformation: Glukuronierung, Sulfatierung) und dann über Niere und Darm ausgeschieden.
  

Abbildung: Zeitverlauf von Kortikoliberin im Blut
Nach Mershon JL, Sehlhorst CS, Rebar RW, Liu JH. Evidence of a corticotropin-releasing hormone pulse generator in the macaque hypothalamus. Endocrinology 1992; 130: 2991-6
Messungen an einem Makaken. Viele Hormone werden nicht kontinuierlich, sondern pulsatil an das Blut abgegeben (hier: aus dem Hypothalamus).
 
Einzelmessungen geben dann nur sehr eingeschränkt Auskunft über das biologisch wirksame Konzentrationsprofil

Bestimmungen im Urin: Konzentrationswerte von Hormonen bzw. Abbauprodukten im Harn "glätten" den z.T. sehr heterogenen Konzentrations-Zeit-Verlauf im Blut ( Abbildung: Zeitverlauf CRH imBlut).

Im Harn finden sich also "gemittelte" Werte, akute Konzentrationsschwankungen werden "geglättet". Dabei stellt sich die grundsätzliche Frage, wie die Niere mit der Indikatorsubstanz verfährt:

    Wird der Stoff glomerulär filtriert? Wenn nicht (weil er proteingebunden ist - z.B. Schilddrüsenhormone - oder weil das Molekül wegen seiner Größe (oder Ladung) die Kapillarwand kaum durchdringt - z.B. Proteohormone), gelangt auch kaum etwas in Tubulussystem und Harn

     Was geschieht mit dem Stoff entlang des Tubulussystems? Interessieren sich die Tubuluszellen nicht für ihn, weil sie über kein passendes Transportsystem verfügen, dann wird er weder rückresorbiert noch sezerniert (Beispiel Inulin), und automatisch wird er im Harn etwa 100-fach konzentriert (da Wasser zu 99% aus den Tubuli zurückgewonnen wird, s. dort)

     Gibt es eine Rückresorption (gilt für fast alle filtrierten Stoffe, auch Hormone), dann wird die eben erwähnte Anreicherung im Harn nur schwächer oder gar nicht stattfinden

     Umgekehrt kann es sein, dass der Stoff sezerniert wird (z.B. in den distalen Tubuli), wie das für zahlreiche Medikamente zutrifft; das steigert wiederum die Konzentration des Stoffes im Harn.

Da oft eine Kombination mehrerer der genannten Effekte auftritt, kann aus den Harnwerten für eine bestimmte Substanz nur sehr bedingt - wenn überhaupt - auf ihre Konzentrationswerte im Blut rückgeschlossen werden.
 
Dynamik - wie wirkt die Substanz auf den Körper?
 
(Pharmako-) Dynamik beschäftigt sich mit der Aktivität einer Wirksubstanz (Hormon, Pharmakon..)   im Körper. Dabei interessieren verschiedene Fragen, wie

     Welche Rezeptoren werden aktiviert?
 
    Welcher Mechanismus spielt die Hauptrolle (Membrankanäle, Enzyme, Gen(in)aktivierung)?
 
    In welcher Weise ist die biologische Wirkung von Gewebe, Dosis und Zeitverlauf abhängig?
 

Abbildung: Endozytose und Recycling von Rezeptormolekülen
Nach einer Vorlage in U Med Utrecht / Cell Biol
Rezeptoren können durch Anlagerung von Ubiquitin für die Internalisierung markiert werden; die Kopplung des extrazellulären Signalmoleküls (z.B. Hormons, Wachstumsfaktors) an den Rezeptor kann dies anregen (receptor downregulation -- negatives Feedback).
 
Ein coated vesicle ist mit speziellen eingelagerten Funktionsmolekülen wie z.B. Clathrin ausgestattet. Endosomen   sind Vesikel, die bei der Endozytose entstehen
 
    Hormone entfalten ihre Wirkung, indem sie sich an (membranständige oder zytoplasmatische) Rezeptormoleküle anlagern. Binden sie an der Zellmembran, werden sie typischerweise mit dem Rezeptor endozytiert (reduzierter Rezeptorbesatz an der Membran, dadurch verringerte Hormonempfindlichkeit der Zelle: receptor downregulation), dissoziiert dann vom Rezeptor und wird an die Außenmembran rückgeführt (receptor upregulation), der Signalstoff endo- und lysosomal abgebaut ( Abbildung; Membranrecycling).
 
Signalmoleküle mit guter Fettlöslichkeit (wie Steroide, Schilddrüsenhormone, NO, Endocannabinoide) können Lipidmembranen leicht passieren und so auch ohne Carriersystem (das dennoch vorhanden sein kann, um die Diffusion zu erleichtern) in Zellen eindringen.

  Hormone, die an Rezeptor- oder Transportmoleküle in der Zellmembran gebunden werden, können z.T. intrazellulär vesikulär gespeichert und bei Bedarf rasch freigesetzt werden. Mobilisierung dieser Reserve erfolgt umgehend (Peptidhormone).

  Anders bei lipophilen Signalstoffen: Diese werden nicht in Vesikeln gespeichert, sondern bei Bedarf frisch synthetisiert. Die Hormonproduktion ist hier der begrenzende Faktor, die Freisetzung erfolgt verzögert (Steroidhormone).

Schicksal von Molekülen im Körper, die in den Extrazellulärraum gelangt sind (z.B. Hormone, Mediatoren, Transmitter etc):
 
    Ein Teil wird inaktiviert (enzymatischer Abbau) oder
 
    von Zellen aufgenommen (wenn es die sezernierenden Zellen sind, spricht man von reuptake)
 
    Ein Teil diffundiert vom Ort der Freisetzung weg, gelangt in den Kreislauf und ist dann im Blut nachweisbar (spillover) - z.B. Hormonwerte, an denen sich der Kliniker (zwangsläufig) orientiert
 
    Viele Hormone werden im weiteren Verlauf modifiziert (z.B. in der Leber: Biotransformation)
 
    Letztlich werden sie (oder ihre Abbauprodukte) aus dem Körper entfernt (Harn, Galle / Stuhl, Schweiss, andere Sekrete, Atemluft, Blut, Hautschuppen, Haare)


Hormone haben Halbwertszeiten von wenigen Minuten bis zu mehreren Tagen.
 
    Peptidhormone werden durch Proteolyse abgebaut (z.B. in Leber oder Niere),
 
    Katecholamine durch Monoaminooxidase (MAO) und Catechol-O-Methyltransferase (COMT),
 
    Steroidhormone durch Biotransformation in wasserlöslichere Metabolite umgewandelt und diese mit Harn und Galle ausgeschieden.
 
    Schilddrüsenhormone werden dejodiniert und durchlaufen in der Leber mehrere Biotransformationen (wie Decarboxylierung, Glukuronierung). Sie sind zu einem hohen Prozentsatz an Plasmaeiweiß gebunden und haben lange Halbwertszeiten (mehrere Tage).
 


  
Applikationswege
 
Wirkstoffe können auf verschiedenen Wegen in den Körper gebracht werden ( Abbildung). Sie können auf die Zone der Aufbringung begrenzt bleiben und hier wirken, sich über limitierte Strecken verteilen (via Interstitium, Liquor cerebrospinalis) oder im Körper verteilen (über den Kreislauf). Ihre Resorption kann von vielen Faktoren abhängen, wie Beschaffenheit des zu resorbierendern Stoffes (Partikelgröße, Löslichkeit etc), Begleitstoffen, Darmmotilität, verfügbaren Transportmechanismen. Die Verteilung hängt von physiologischen Eigenschaften der (z.T. virtuellen) Kompartimente ab, in denen sie stattfindet.
 
Abbildung: Wege der Applikation von Medikamenten
Nach Siddiqui JA, Partridge NC. Physiological Bone Remodeling: Systemic Regulation and Growth Factor Involvement. Physiology 2016; 31: 233-45

      Über die Bindehaut des Auges (intraokular; Augentropfen)

      Inhalation: Pulmonal (Zufuhr über die Atemwege, hauptsächlich topische Wirkung - z.B. bei Infektionen der Atemwege) / nasal (Nasenspray, Resorption erfolgt wahrscheinlich auch über lymphatisches Gewebe der Nasenschleimhaut - z.B. Vasopressin, Calcitonin, GnRH).

      Über die Schleimhaut von Zunge (sublingual) und Mundhöhle (oromukös) bzw. über die Wangenschleimhaut (buccal). Die Schleimhaut dieser Region ist sehr gut durchblutet, Stoffe können rasch resorbiert werden. Blut aus diesem Bereich gelangt in die obere Hohlvene, also direkt in den Kreislauf (nicht über Pfortaderkreislauf und Leber, kein First-pass-Effekt)

      Über Magen und Dünndarm (orale Einnahme von Kapseln / Tabletten, enterale Resorption). Dabei sind die Stoffe den Verdauungsvorgängen ausgesetzt; sie können noch vor ihrer Absorption durch die Darmmukosa abgebaut (z.B. Proteohormone) oder verändert werden, entweder im Darm oder nach Passage durch die Pfortader in der Leber (Biotransformation), was unter Umständen pharmakologische Aktivierung oder Inaktivierung zur Folge haben kann
 
      Intravenös (i.v. - systemisch), wobei die Substanz verlässlich und rasch in die Blutbahn eingebracht wird (Bolus, vorübergehend hohe Konzentration). Verwendung von Pumpen verlangsamt und stabilisiert den Prozess

      Intramuskulär (i.m. - Depot); Muskeln sind gut mit Gefäßen versorgt, injizierte Substanzen werden rasch resorbiert und ihr Effekt tritt rascher auf als bei oraler Gabe. Stoffe aus wässriger Lösung werden rasch, aus öliger Suspension langsam resorbiert ("Depotpräparate")

      Subkutan (s.c.): Bei diesen Applikationsformen hängt die Ankunft im Kreislauf von der Diffusion durch das Gewebe sowie die Stärke der Durchblutung ab. Das Unterhautgewebe ist weniger gut mit Gefäßen versorgt als z.B. die Muskulatur, die Resorption kann daher langsamer verlaufen

      Transdermal (cutaneous - Creme, Pflaster..). Die Substanz wird je nach Fettlöslichkeit unterschiedlich rasch resorbiert (Suspension in öliger Grundlage), gelangt in den Kreislauf und wirkt systemisch (z.B. Steroide, Ibuprofen)

      Rektal (Suppositorien) - Rektal resorbierte Substanzen gelangen (über die inneren Hämorrhoidalvenen) etwa zur Hälfte in den Pfortaderkreislauf und damit zur Leber (First-pass-Effekt), etwa zur Hälfte daran vorbei (über die äußeren Hämorrhoidalvenen) direkt in den Kreislauf. Die Resorption kann unvollständig erfolgen, die Dosierung ist dadurch beeinträchtigt

      Andere, z.B. intraarteriell, aural (Gehörgang), epidural (Kanüle), intrathekal (in den Liquor des Subarachnoidalraums), intravitreal (in den Glaskörper), intrakardial (Herzinjektion), intraartikulär (in ein Gelenk), intraperitoneal (i.p. - Injektion, Infusion), vaginal.

In welcher Form und wie rasch die applizierte Substanz in den Kreislauf gelangt (Konzentrationsprofile), hängt von der Physiologie der Resorptionsprozesse am Applikationsort ab.
 
Vor- und Nachteile im Vergleich
  
Lokale / Topische Applikation
Substanz wirkt an der Stelle, an der sie auf- bzw. eingebracht wird
    Inhalation: Oral oder nasal, Resorption über das respiratorische Epithel. Vorteile: Rasche Aufnahme und Wirkung, weniger systemische Nebenwirkungen. Nachteil: Anwendung muß geübt werden
 
    Intrathekale Injektion: Über den Liquor. Vorteile: Rasch und effektiv; Pharmaka, welche die Blut-Hirn-Schranke nicht überqueren können, gelangen direkt zum ZNS. Nachteile: Invasiv, erfordert medizinisches Personal mit spezieller Erfahrung
 
    Lokale Aufbringung auf Haut oder Schleimhaut (topisch). Vorteile: Nichtinvasiv, schmerzfrei, wenige Nebeneffekte. Nachteil: Anwendung auf Haut und oberflächliche Mukosa beschränkt
  
Systemische Applikation
Substanz wirkt über die Einbringungsstelle hinausgehend
Der Kreislauf übernimmt die Verteilung im Körper
 
ENTERALE Aufnahme
Über Mund / gastrointestionales (GI-) System
 
    Oral: Aufnahme über GI-System, gebräuchlichste Form der Verabreichung. Vorteile: Einfach, kostengünstig, schmerzlos, kann durch Magenspülung wieder entfernt werden. Nachteile: Kooperation der Person erforderlich, schwierig bis unmöglich bei Erbrechen oder Bewusstlosigkeit, Absorption hängt von mehreren Faktoren ab (unsicher), langsamer Wirkungseintritt (nicht für Notfälle geeignet)
 
    Sublingual / buccal: Über Schleimhaut der Zunge bzw. der Backentaschen. Vorteile: Ähnlich wie oral, rasche Aufnahme und Wirkung, kein Abbau durch Verdauungsenzyme, kein first-pass-Effekt der Leber. Nachteile: Absorption unsicher, effektiv nur für spezifische Pharmake (z.B. lipophil)
 
    Rektal: Abtransport über Hämorrhoidalvenensystem. Vorteile: Bei Bewusstlosen möglich, rasche Aufnahme, die Substanz entgeht enzymatischen Einflüssen des Verdauungsystems, die Hälfte davon umgeht den hepatischen first-pass. Nachteile: Unangenehm, Kooperation der Person meist erforderlich, Aufnahme der Substanz unsicher
 
PARENTERALE Aufnahme
Einbringen unter Umgehung des Gastrointestinaltrakts
  
    Subkutan: Einbringen unter die Haut. Vorteile: Vermeiden des First-pass-Effekts; langsamer, anhaltender, voraussagbarer Wirkungseintritt. Nachteile: Invasiv, auf kleine Mengen beschränkt
 
    Intravenös: Injektion (Bolus) oder Infusion. Vorteile: Sofortiger Wirkungseintritt, präzise Dosierung, für Notfälle geeignet, Umgehung metabolischer Abbauvorgänge (GI-Enzyme, first pass), Einstellen gewünschter Plasmakonzentration möglich. Nachteile: Invasiv, schmerzhaft, medizinisches Personal erforderlich, Infektions- und Kontaminationsgefahr, evt. Thrombophlebitis, mögliche toxische Wirkungen schwer behandelbar
 
    Intramuskulär: Injektion in Muskelgewebe. Vorteile: Umgehung metabolischer Abbauvorgänge (GI-Enzyme, first pass), Absorptionsrate beeinflussbar. Nachteile: Invasiv, schmerzhaft, medizinisches Personal erforderlich, kann Muskalkrämpfe auslösen, kann Blutungen hervorrufen (bei Antikoagulantieneinnahme nicht empfohlen)
 
    Transdermal: Als Pflaster, das den Wirkstoff über Stunden / Tage langsam an den Kreislauf abgibt. Vorteile: Schmerzfrei, einfach, Umgehung des Gastrointestinaltrakts. Nachteile: Kann Hautirritationen bewirken, nur für lipophile Substanzen in niedriger Dosierung
 

 
      Der Blutspiegel einer Substanz hängt ab von der im Kreislauf vorhandene Anfangsmenge, der durch Sekretion hinzukommenden und durch Speicherung, Abbau und Ausscheidung verschwindenden Menge. Die Substanz kann mehr oder weniger intensiv an Plasmaeiweiß gebunden sein; die gebundene Fraktion verbleibt (weitgehend) im Kreislauf. Mit dem Anteil proteingebundenen Hormons steigt seine Halbwertszeit. Die Wirkung eines Signalstoffs hängt ab von seiner Konzentration am Wirkungsort, der Ausstattung und Zugänglichkeit der Empfängerzellen mit Rezeptoren, sowie den zwischen Rezeptor und Effekt geschalteten Mechanismen
 
      Kinetik umfasst Resorption, Transport, Distribution, Metabolisierung (Aktivierung / Inaktivierung, Konjugation, Abbau) und Exkretion. Das Zeitprofil einer Substanz nach ihrem Einbringen in den Kreislauf hängt von solchen kinetischen Faktoren ab, z.B. der Permeabilität der Gefäßwände für diesen Stoff. Die Verteilungskinetik lässt sich bei Kenntnis der wesentlichen Parameter - Bioverfügbarkeit, Verteilungsvolumen, Clearance, Halbwertszeit - mathematisch modellieren. Komplexe Modelle berücksichtigen unterschiedliche Eigenschaften verschiedener Organe und Gewebe. Die Art von Proben, die für Konzentrationsmessungen herangezogen werden (Blut, Harn etc), bestimmt auch die Art der Abbildung des Konzentrations- und Zeitverlaufs
 
      Dynamik beschäftigt sich mit der Aktivität einer Wirksubstanz im Körper: Welche Rezeptoren werden aktiviert? Welcher Mechanismus tritt anschließend in Kraft (Membrankanäle, Enzyme, Gen(in)aktivierung)? Wie hängt die biologische Wirkung von Gewebe, Dosis und Zeitverlauf ab? Peptidhormone werden enzymatisch abgebaut, Schilddrüsenhormone dejodiniert, Steroidhormone durch Biotransformation in wasserlöslichere Metabolite umgewandelt und diese mit Harn und Galle ausgeschieden. Proteine können enzymatisch an Ubiquitin gekoppelt werden (Ubiquitinierung) und dadurch ihre Eigenschaften verändern; das dient Qualitätskontrolle, Belastungsreaktionen, Regulierung des Zellzyklus, MHC-Präsentation, oder Abbau (Proteasomen). Hormone haben Halbwertszeiten von wenigen Minuten bis zu mehreren Tagen
 
      Es gibt verschiedene Wege, Wirkstoffe in den Körper zu bringen: Nichtinvasive und invasive. Intraokular (Bindehaut), sublingual (Schleimhaut von Zunge / Mundhöhle), bukkal (Wangenschleimhaut), inhalativ / intranasal / intrapulmonal (Lunge), enteral (Schleimhaut von Magen und Dünndarm), vaginal, rektal, transdermal, aural (Gehörgang) sind Möglichkeiten, die Substanz über unverletzte Haut oder Schleihäute in den Kreislauf zu bringen - über den Pfortaderkreislauf primär zur Leber (enteral - dabei sind die Stoffe den Verdauungsvorgängen ausgesetzt) oder direkt in den systemischen Kreislauf. Wege unterschiedlicher Invasivität sind subkutan, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, intraartikulär (Gelenk), intraperitoneal, intrakardial, epidural. Art und Zeitverlauf der auf die Applikation folgenden Konzentrationsprofile hängen von der Physiologie der Resorptionsprozesse ab
 

 




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