Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 
 
Humoral-neuronale Steuerung und Kontrolle von Organsystemen

 Applikation, Transport, Metabolismus und Clearance
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay

Dynamik: δύναμις = Kraft
Endosom: ἐντός = innen, σῶμα = Körper
Inter-stitium: das Dazwischen-stehende (zwischen Gefäß und Zelle)
Kinetik: κίνησις = Bewegung
Kompartiment: com-parare = zusammenstellen, verbinden
Pharmakon: φάρμακον = Droge, Arznei, Gift
Ubiquitin: ubique = überall (vorhanden)


Die Konzentration eines Hormons / Wirkstoffs im Blut hängt von mehreren Faktoren ab: Anfangsmenge und Produktionsrate, Aufnahme und Verteilung im Körper, Abbau und Ausscheidung (Clearance). Kinetik beschreibt, wie der Organismus mit einem Stoff (Hormon, Medikament,..) verfährt.

Unter Bioverfügbarkeit versteht man den Anteil des Hormons (Wirkstoffs), der ein Kompartiment (Kreislauf, Gewebe) erreicht, in dem es aktiv wird. Die biologische Halbwertszeit sagt aus, wie rasch ein in das System eingebrachter Stoff auf die Hälfte seiner Ausgangskonzentration abnimmt (durch Aufnahme in Zellen, Diffusion in die Blutbahn, Speicherung im Fettgewebe, Modifikation, Abbau, Ausscheidung).

Die Dynamikeines Hormons beschreibt die Art und Weise seiner Wirkung auf den Organismus. Die Wirkung wird vermittelt durch Rezeptoraktivierung und zelluläre Folgevorgänge (wie Ioneneinstrom, Enzymaktivierung, Transkription, Synthesevorgänge).

Ob das Hormon fett- (hydrophob) oder wasserlöslich (hydrophil) ist, spielt eine große Rolle: So werden hydrophile Hormone (z.B. Proteohormone) in Vesikeln gespeichert und können aus diesen bei Bedarf wieder freigesetzt werden; für lipophile (z.B. Steroide) kommt das nicht in Frage (Vesikelwände wären für sie kein Hindernis), sie werden durch Enzyminduktion neu synthetisiert.


Bedeutung von Blutwerten (Pharmako)-Kinetik  (Pharmako-) Dynamik Applikationsformen
 
Was sagt der Blutspiegel einer Substanz aus?
  
  >Abbildung: Informationsübertragung von Zelle zu Zelle
Nach Snyder HS, Signalübertragung zwischen Zellen, in: Die Moleküle des Lebens, Spektrum der Wissenschaft 1986
Autokrin: Wirkung auf dieselbe Zelle; parakrin: auf benachbarte Zellen; endokrin: über die Blutbahn; Neurotransmission: über chemische Synapsen; neuroendokrin: von Nervenzellen über die Blutbahn.
 
Als Spezialfall gilt die intrakrine Kommunikation (nicht gezeigt): Dabei wirkt der Signalstoff auf intrazelluläre Rezeptoren (z.B. Östrogene, Testosteron, Wachstumsfaktoren), gelegentlich sogar in der Zelle, welche das Hormon erzeugt

Blutproben werden oft auf darin enthaltene Hormone untersucht. Was sagen diese Laborwerte aus?

Die Konzentration eines Hormons im Blut zu einem bestimmten Zeitpunkt ist das Resultat der Dynamik parallel ablaufender Vorgänge (Produktion, Transport, Verteilung, Zwischenspeicherung, Abbau, Ausscheidung) und hängt von folgenden Faktoren ab:
  Zum Zeitpunkt der Messung anfänglich im Blut vorhandene Menge. Wird ein Hormon in die Blutbahn abgegeben, verteilt es sich primär im Plasma (beim Erwachsenen ≈3 Liter).

Gut wasserlösliche (hydrophile) Moleküle bedürfen keines Transports mittels Plasmaeiweiß und stehen an der Kapillarwand für den Austausch zum Interstitium   direkt zur Verfügung.

Viele Hormone binden hingegen - mehr oder weniger spezifisch - an Albumin oder Globuline (z.B. Steroide an Transcortin); nur der freie (ungebundene) Anteil ist dann unmittelbar für den Austausch mit dem Extravasalraum (≈10 Liter Flüssigkeit) verfügbar. Das Verhältnis der Gesamt-Konzentration im Plasma zu der im Gewebe (extravasal) wirksamen Hormonkonzentration hängt von dieser Bindungsstärke ab
 
  Produktionsrate: Durch Sekretion im hormonproduzierenden Gewebe hinzukommende Menge
 
     Einige Hormone werden kontinuierlich in den Extrazellulärraum abgegeben (ohne spezifische Reizung: "basale Sekretionsrate"), die Produktion verstärkt sich auf entsprechende Reize hin (z.B. Insulinanstieg infolge Blutzuckerbelastung)
 
     Andere (z.B. des hypothalamisch-hypophysären Systems) gelangen pulsatil ins Blut (z.B. CRH, Somatoliberin). Hier ist es notwendig, Zeitprofile der Hormonkonzentration im Blutplasma zu ermitteln, isolierte Bestimmungen sind zufallsabhängig und nur sehr begrenzt aussagekräftig
 
  Größe des Verteilungsvolumens (Konzentration = Menge / Volumen). Funktionell kann man sich das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen aus mehreren Verteilungsräumen bestehend vorstellen - Blutplasma, Interstitium, transzelluläre Räume (Third space: Flüssigkeit in eigenen Räumen, wie z.B. Plauraspalt, Perikardialraum, liquor cerebrospinalis, Kammerwasser) -, weil sich Stoffe in diesen Kompartimenten unterschiedlich verteilen und verschieden schnell wieder aus ihnen verschwinden.

Zu den Kompartimenten   in diesem Sinne zählt auch das Fettgewebe (hier reichern sich lipophile Stoffe an, z.B. Steroidhormone) und allgemein das intrazelluläre Flüssigkeitsvolumen.

  Entscheidend für die Wirkung eines Hormons (Signalstoffs) ist seine Konzentration am Wirkungsort, d.h. an den betreffenden Zellen. Dort läßt sich diese aber (im Allgemeinen) nicht messen; man ist auf Konzentrationsbestimmungen in Blut (oder anderen Körpersäften, z.B. Harn) angewiesen. Zur Frage, wie die Substanz auf die Zellen und Gewebe einwirkt (Dynamik), kommt das Problem, wie der Stoff sich im Körper verteilt und seine Konzentration mit physiologischen Vorgängen (Synthese, Verteilung, Aktivierung / Inaktivierung, Abbau, Ausscheidung) zu- und wieder abnimmt (Kinetik).
 
Kinetik und Dynamik
 
Kinetik
 
Was macht der Körper mit dem Stoff?
 
Kinetik   beschreibt die Vorgänge, denen ein Wirkstoff (Hormon, Medikament ..) bei seiner Reise durch den Organismus unterliegt. Sie umfasst
  Aufnahme (Resorption, besser: Absorption) in den Körper, z.B. Aufnahme in das Gewebe und Bindung an Rezeptoren,

  Transport und Verteilung (Distribution), z.B. innerhalb des Kreislaufs sowie extravasal,

  allfälligen Umbau (Metabolisierung - Aktivierung (Liberation) / Inaktivierung), Konjugation u.a., und

  Entfernung aus dem Körper (Exkretion) - durch Niere (Harn), Darm (Stuhl), Leber (Galle), in geringen Mengen auch Haut (Schweiß), Atmung (Exspitarionsluft).
 

<Abbildung: Einfache Modelle der Verteilungskinetik
Nach einer Vorlage bei slideshare.net
A: Wird ein Stoff injiziert, der die Blutbahn nicht verlässt (hypothetisch), bleibt seine Konzentration unverändert.

B: Wird der injizierte Stoff stetig wieder ausgeschieden, ohne in andere Kompartimente zu gelangen, nimmt seine Konzentration mit der Zeit laufend ab.

C: Gelangt der Stoff aus der Blutbahn in andere Kompartimente und verweilt dort, bleibt seine Blutkonzentration nach einer anfänglichen Abnahme (ziemlich) konstant.

D: Der Stoff verteilt sich im Körper und wird gleichzeitig ausgeschieden. Der hier gezeigte Verlauf kommt der Realität näher, allerdings haben verschiedene Kompartimente unterschiedliche Zeitcharakteristika, und der Konzentrationsverlauf im Blut kann komplexere Gestalt annehmen

Dabei hängt die Form des Konzentrations-Zeitverlaufs im Blut meist von einer Kombination dieser Faktoren ab. Geht man z.B. davon aus, dass die betreffende Substanz (Hormon, Pharmakon etc) zunächst im Blut nicht vorhanden ist (Konzentration = 0) und dann schlagartig in den Kreislauf gelangt (Injektion, stoßweise Sekretion), zeigt schon ein stark vereinfachtes Modell (<Abbildung), wie der anschließende Zeitverlauf der Stoffkonzentration im Blut aussehen muss:

      Verbleibt der Stoff in der Blutbahn (keine transvasale Durchgängigkeit) und wird er auch nicht aus dem Blut entfernt (kein Abbau), steigt seine Konzentration auf einen gleichbleibenden Endwert (A; hypothetisch)

      Wird er aus dem Blut entfernt, ohne in andere Kompartimente zu gelangen, nimmt die Konzentration nach Erreichen eines Gipfelwertes stetig ab (B, ebenfalls hypothetisch)

      Verteilt er sich vom Blutkreislauf her in einem "zweiten" extravasalen Kompartiment (im Gewebe), ohne aber abgebaut oder ausgeschieden zu werden, nimmt seine Konzentration nach der Verteilungszeit nicht weiter ab (C; auch dieser Fall ist hypothetisch)

      Verteilt er sich z.T. außerhalb der Blutbahn im Körper (hier als ein Kompartiment angenommen, d.h. der gesamte Organismus hätte eine für alle Organe gültige Distributionscharakteristik) und wird gleichzeitig abgebaut / ausgeschieden, ergibt sich der in D gezeigte Zeitverlauf

In der Realität liegen die Dinge meist deutlich komplexer (mehrere Kompartimente im Körper mit verschiedener Distributions-, Abbau- und Ausscheidungskinetik - >Abbildung).
 

>Abbildung: Modell zur mathematischen Beschreibung der Verteilungskinetik zwischen mehreren Körperkompartimenten
Nach einer Vorlage bei Wikipedia
Im Gegensatz zu einfachen Modellen wie in der vorherigen Abbildung ermöglichen komplexe Modelle die Simulation von Verteilungskinetiken, welche Eigenschaften verschiedener Organe / Gewebe berücksichtigen

Zur Beschreibung der zugrundeliegenden Vorgänge der Hormonkinetik gehören Parameter wie

      Bioverfügbarkeit (bioavailability): Das ist der Anteil des Hormons / Wirkstoffs, der den systemischen Kreislauf und damit das Gewebe erreicht, an dem es aktiv werden kann. Sobald das Hormon in das Blut gelangt, ist seine Bioverfügbarkeit nach dieser Definition 100%. Ein im Fettgewebe gespeicherter Anteil (z.B. ein Steroid) wäre hingegen zwar im Körper vorhanden, aber zum Zeitpunkt seiner Speicherung nicht bioverfügbar. (Bei Arzneistoffen stellt sich die Frage der Verabreichung: Wie rasch wird das Pharmakon resorbiert? Wie stark ist der first-pass-Effekt durch die Leber?)

      Verteilungsvolumen (distribution volume): In welchen Räumen (Kompartimenten, Compartments) löst sich das Hormon / die Wirksubstanz in welcher Zeit? Beispielsweise würde eine vollständige (und gleichmäßige) Verteilung im Gesamt-Körperwasser ein Verteilungsvolumen bedeuten, das ≈60% des Körpergewichts entspricht.

Von einem apparenten ("scheinbaren") Verteilungsvolumen spricht man, wenn sich der Stoff in einem Gewebe (z.B. Fettgewebe) anreichert, weil dann das errechnete Volumen entsprechend größer ist als z.B. das Blutvolumen (aus dem die Substanz "verschwindet"). So spielt für die Verteilung der Zeitverlauf des Übertritts in z.B. Fettgewebe oder Knochen (Phase geringer Mobilität) eine Schlüsselrolle.

Fettlösliche Hormone (Steroide - Nebennierenrindenhormone, Sexualhormone, Vitamin D, Schilddrüsenhormone) oder Gasotransmitter diffundieren leicht durch biologische Membranen; das Fettgewebe kann beträchtliche Mengen an lipophilen Hormonen (Steroiden) speichern.

      Clearance: Das ist die Plasmamenge, aus der die betreffende Substanz in einer bestimmten Zeit (rechnerisch) vollständig verschwunden ist, d.h. das Plasma wurde von ihr in der betreffenden Zeit "gereinigt" (cleared). Die Niere ist ein Hauptorgan der "Reinigung" (Ausscheidung) von Stoffen, und man unterscheidet daher eine renale (ClR) von einer nicht-renalen (insbesondere hepatischen) Clearance (ClNR).
 
     Zur renalen Clearance s. dort.

      Halbwertszeit (half life): Abbau (z.B. Leber) und Ausscheidung (Niere) bestimmen die biologische Halbwertszeit, d.h. die (virtuelle) Dauer ab einem völligen Aufhören der Nachlieferung eines Hormons bis zum Erreichen der halben Serumkonzentration (nichtlinearer Zeitverlauf beginnend mit 100% = Anfangskonzentration, z.B. 50% nach Ablauf einer Halbwertszeit, 25% nach Ablauf der doppelten Zeit usw.). Proteohormone werden vorwiegend von Proteasen im Blut und von Tubuluszellen in der Niere (nach Filtration und Rückresorption) abgebaut, Steroide werden in der Leber konjugiert (Biotransformation: Glukuronierung, Sulfatierung) und dann über Niere und Darm ausgeschieden.
  

<Abbildung: Zeitverlauf von Kortikoliberin im Blut
Nach Mershon JL, Sehlhorst CS, Rebar RW, Liu JH. Evidence of a corticotropin-releasing hormone pulse generator in the macaque hypothalamus. Endocrinology 1992; 130: 2991-6
Messungen an einem Makaken. Viele Hormone werden nicht kontinuierlich, sondern pulsatil an das Blut abgegeben (hier: aus dem Hypothalamus).
 
Einzelmessungen geben dann nur sehr eingeschränkt Auskunft über das biologisch wirksame Konzentrationsprofil

Bestimmungen im Urin: Konzentrationswerte von Hormonen bzw. Abbauprodukten im Harn "glätten" den z.T. sehr heterogenen Konzentrations-Zeit-Verlauf im Blut (<Abbildung: Zeitverlauf CRH imBlut).

Im Harn finden sich also "gemittelte" Werte, akute Konzentrationsschwankungen werden "geglättet". Dabei stellt sich die grundsätzliche Frage, wie die Niere mit der Indikatorsubstanz verfährt:

    Wird der Stoff glomerulär filtriert? Wenn nicht (weil er proteingebunden ist - z.B. Schilddrüsenhormone - oder weil das Molekül wegen seiner Größe (oder Ladung) die Kapillarwand kaum durchdringt - z.B. Proteohormone), gelangt auch kaum etwas in Tubulussystem und Harn

     Was geschieht mit dem Stoff entlang des Tubulussystems? Interessieren sich die Tubuluszellen nicht für ihn, weil sie über kein passendes Transportsystem verfügen, dann wird er weder rückresorbiert noch sezerniert (Beispiel Inulin), und automatisch wird er im Harn etwa 100-fach konzentriert (da Wasser zu 99% aus den Tubuli zurückgewonnen wird, s. dort)

     Gibt es eine Rückresorption (gilt für fast alle filtrierten Stoffe, auch Hormone), dann wird die eben erwähnte Anreicherung im Harn nur schwächer oder gar nicht stattfinden

     Umgekehrt kann es sein, dass der Stoff sezerniert wird (z.B. in den distalen Tubuli), wie das für zahlreiche Medikamente zutrifft; das steigert wiederum die Konzentration des Stoffes im Harn.

Da oft eine Kombination mehrerer der genannten Effekte auftritt, kann aus den Harnwerten für eine bestimmte Substanz nur sehr bedingt - wenn überhaupt - auf ihre Konzentrationswerte im Blut rückgeschlossen werden.


Dynamik
 
Wie wirkt der Stoff auf den Körper?
 

>Abbildung: Endozytose und Recycling von Rezeptormolekülen
Nach einer Vorlage in U Med Utrecht / Cell Biol
Rezeptoren können durch Anlagerung von Ubiquitin für die Internalisierung markiert werden; die Kopplung des extrazellulären Signalmoleküls (z.B. Hormons, Wachstumsfaktors) an den Rezeptor kann dies anregen (receptor downregulation -- negatives Feedback).

    Ein coated vesicle ist mit speziellen eingelagerten Funktionsmolekülen wie z.B. Clathrin ausgestattet    Endosomen   sind Vesikel, die bei der Endozytose entstehen

    Ubiquitin s. nächste Abbildung      

(Pharmako-) Dynamik beschäftigt sich mit der Aktivität einer Wirksubstanz (Hormon, Pharmakon..)   im Körper. Dabei interessieren verschiedene Fragen, wie
  Welche Rezeptoren werden aktiviert?
 
  Welcher Mechanismus spielt die Hauptrolle (Membrankanäle, Enzyme, Gen(in)aktivierung)?
 
  In welcher Weise ist die biologische Wirkung von Gewebe, Dosis und Zeitverlauf abhängig?

  Hormone entfalten ihre Wirkung, indem sie sich an (membranständige oder zytoplasmatische) Rezeptormoleküle anlagern. Binden sie an der Zellmembran, werden sie typischerweise mit dem Rezeptor endozytiert (reduzierter Rezeptorbesatz an der Membran, dadurch verringerte Hormonempfindlichkeit der Zelle: receptor downregulation), dissoziiert dann vom Rezeptor und wird an die Außenmembran rückgeführt (receptor upregulation), der Signalstoff endo- und lysosomal abgebaut (>Abbildung; Membranrecycling).
 
Solche Abbauvorgänge nutzen den Ubiquitin-Proteasom-Mechanismus:
 

<Abbildung: Der Ubiquitin-Proteasom-Abbauweg
Nach einer Vorlage bei Pearson Edication / Benjamin Cummings 2005
Ubiquitin   ist ein kleines Protein, das an Zielproteine reversibel bindet und ihre Eigenschaften (Funktion, Lebenszeit, Verteilung) verändert.
 
Das Proteasom ist eine komplexe Eiweißstruktur, die schrittweise aus mehr als 70 Komponenten aufgebaut wird. Bindet das Zielprotein an ein Proteasom, kommt es zu ATPase-begünstigter Entfaltung des Moleküls und Entubiquitinierung durch de-ubiquitylating enzymes (DUBs). Das Protein gelangt in den zentralen proteolytischen Teil des Proteasoms und wird zu Peptiden abgebaut

Ubiquitin-aktivierende Enzyme vermitteln die Anlagerung von Ubiquitin - einem aus 76 Aminosäuren bestehenden, also kleinen Protein - an ein Zielprotein. Dabei können verschiedene Muster entstehen: Werden mehrere einzelne Ubiquitinmoleküle an das Zielprotein geheftet, löst dies Endozytose aus; werden Ubiquitinketten angeheftet (Polyubiquitinierung), kann dies entweder Abbau im Proteasom (<Abbildung) oder DNA-Reparatur veranlassen. Diese Verknüpfungen haben also spezifische Bedeutungen, die von Proteinen erkannt und entsprechend umgesetzt werden.

Der Ubiquitin-Proteasom-Mechanismus (Ubiquitin-proteasome pathway, UPP) dient mehreren Funktionen in der Zelle (wie Qualitätskontrolle, Belastungsreaktionen, Regulierung des Zellzyklus, MHC-Präsentation, oder eben auch im Rahmen der Endozytose).

Signalmoleküle mit guter Fettlöslichkeit (wie Steroide, Schilddrüsenhormone, NO, Endocannabinoide) können Lipidmembranen leicht passieren und so auch ohne Carriersystem (das dennoch vorhanden sein kann, um die Diffusion zu erleichtern) in Zellen eindringen.

Hormone, die an Rezeptor- oder Transportmoleküle in der Zellmembran gebunden werden, können z.T. intrazellulär vesikulär gespeichert und bei Bedarf rasch freigesetzt werden. Mobilisierung dieser Reserve erfolgt umgehend (Peptidhormone).

Anders bei lipophilen Signalstoffen: Diese werden nicht in Vesikeln gespeichert, sondern bei Bedarf frisch synthetisiert. Die Hormonproduktion ist hier der begrenzende Faktor, die Freisetzung erfolgt verzögert (Steroidhormone).

Schicksal von Molekülen im Körper, die in den Extrazellulärraum gelangt sind (z.B. Hormone, Mediatoren, Transmitter etc):
  Ein Teil wird inaktiviert (enzymatischer Abbau) oder
 
  von Zellen aufgenommen (wenn es die sezernierenden Zellen sind, spricht man von reuptake)
 
  Ein Teil diffundiert vom Ort der Freisetzung weg, gelangt in den Kreislauf und ist dann im Blut nachweisbar (spillover) - z.B. Hormonwerte, an denen sich der Kliniker (zwangsläufig) orientiert
 
  Viele Hormone werden im weiteren Verlauf modifiziert (z.B. in der Leber: Biotransformation)
 
  Letztlich werden sie (oder ihre Abbauprodukte) aus dem Körper entfernt (Harn, Galle / Stuhl, Schweiss, andere Sekrete, Atemluft, Blut, Hautschuppen, Haare)


Hormone haben Halbwertszeiten von wenigen Minuten bis zu mehreren Tagen.
  Peptidhormone werden durch Proteolyse abgebaut (z.B. in Leber oder Niere),
 
  Katecholamine durch Monoaminooxidase (MAO) und Catechol-O-Methyltransferase (COMT),
 
  Steroidhormone durch Biotransformation in wasserlöslichere Metabolite umgewandelt und diese mit Harn und Galle ausgeschieden.
 
  Schilddrüsenhormone werden dejodiniert und durchlaufen in der Leber mehrere Biotransformationen (wie Dekarboxylierung, Glukuronierung). Sie sind zu einem hohen Prozentsatz an Plasmaeiweiß gebunden und haben lange Halbwertszeiten (mehrere Tage).
 


 

>Abbildung: Wege der Applikation von Medikamenten
Nach Siddiqui JA, Partridge NC. Physiological Bone Remodeling: Systemic Regulation and Growth Factor Involvement. Physiology 2016; 31: 233-45

Medikamente / Wirkstoffe können auf verschiedenen Wegen in den Körper gebracht werden (>Abbildung):

      Über die Bindehaut des Auges (intraokular; Augentropfen)

      Über die Atemwege (inhalativ / intranasal / intrapulmonal: Spray, Aerosol)

      Über die Wangenschleimhaut (bukkal: Spray)

      Über die Schleimhaut von Zunge und Mundhöhle (sublingual) - Blut aus diesem Bereich gelangt in die obere Hohlvene, also direkt in den Kreislauf (nicht über Pfortaderkreislauf und Leber, kein First-pass-Effekt)

      Über Magen und Dünndarm (orale Einnahme von Kapseln / Tabletten, enterale Resorption). Dabei unterliegen die Stoffe den Verdauungsvorgängen; sie können noch vor ihrer Absorption durch die Darmmukoa abgebaut (z.B. Proteohormone) oder verändert werden, entweder im Darm oder nach Passage durch die Pfortader in der Leber (Biotransformation), was unter Umständen pharmakologische Aktivierung oder Inaktivierung zur Folge haben kann

      Intravenös (i.v. - systemisch), intramuskulär (i.m. - Depot)

      Transdermal (Creme, Pflaster..) - durch Suspension in öliger Grundlage (Fettlöslichkeit) erleichtert, z.B. Steroide, Medikamente

      Vaginal

      Rektal (Suppositorien) - Rektal resorbierte Substanzen gelangen etwa zur Hälfte in den Pfortaderkreislauf und damit zur Leber (First-pass-Effekt), etwa zur Hälfte daren vorbei direkt in den Kreislauf. Die Resorption kann unvollständig erfolgen, die Dosierung ist dadurch beeinträchtigt

      Andere, z.B. subkutan (s.c.), aural (Gehörgang), epidural (Kanüle), intraarteriell, intrakardial (Herzinjektion), intraartikulär (in ein Gelenk), intraperitoneal (i.p. - Injektion, Infusion) etc.


Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.