
Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
Humoral-neuronale
Steuerung und Kontrolle von Organsystemen
Applikation, Transport,
Metabolismus und Clearance
Dynamik: δύναμις = Kraft
Endosom: ἐντός = innen, σῶμα = Körper
Inter-stitium: das Dazwischen-stehende (zwischen Gefäß und Zelle)
Kinetik: κίνησις = Bewegung
Kompartiment: com-parare = zusammenstellen, verbinden
Pharmakon: φάρμακον = Droge, Arznei, Gift
Ubiquitin: ubique = überall (vorhanden)
Die
Konzentration eines Hormons / Wirkstoffs im Blut hängt von mehreren Faktoren ab: Anfangsmenge und
Produktionsrate, Aufnahme und Verteilung im Körper, Abbau und Ausscheidung (Clearance). Kinetik beschreibt, wie der Organismus
mit einem Stoff (Hormon, Medikament,..) verfährt.
Unter Bioverfügbarkeit
versteht man den Anteil des Hormons (Wirkstoffs), der ein Kompartiment (Kreislauf,
Gewebe) erreicht, in dem es aktiv wird. Die biologische Halbwertszeit sagt aus, wie rasch ein in das System eingebrachter Stoff auf
die Hälfte seiner Ausgangskonzentration abnimmt (durch Aufnahme in Zellen,
Diffusion in die Blutbahn, Speicherung im Fettgewebe,
Modifikation, Abbau, Ausscheidung).
Die Dynamikeines
Hormons
beschreibt die Art und Weise seiner Wirkung auf den Organismus.
Die Wirkung wird vermittelt durch Rezeptoraktivierung und zelluläre
Folgevorgänge (wie Ioneneinstrom, Enzymaktivierung, Transkription,
Synthesevorgänge).
Ob das Hormon fett- (hydrophob) oder
wasserlöslich (hydrophil) ist, spielt eine große Rolle: So werden hydrophile Hormone (z.B. Proteohormone) in Vesikeln gespeichert und können aus diesen bei Bedarf wieder freigesetzt werden; für lipophile (z.B. Steroide) kommt das nicht in Frage (Vesikelwände wären für sie kein Hindernis), sie werden durch Enzyminduktion neu synthetisiert.
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>Abbildung: Informationsübertragung von Zelle zu Zelle
Nach Snyder HS, Signalübertragung zwischen Zellen, in: Die Moleküle des Lebens, Spektrum der Wissenschaft 1986
Autokrin:
Wirkung auf dieselbe Zelle; parakrin: auf benachbarte Zellen; endokrin: über
die Blutbahn; Neurotransmission: über chemische Synapsen;
neuroendokrin: von Nervenzellen über die Blutbahn.
Als Spezialfall gilt die intrakrine
Kommunikation (nicht gezeigt): Dabei wirkt der Signalstoff auf
intrazelluläre Rezeptoren (z.B. Östrogene,
Testosteron, Wachstumsfaktoren), gelegentlich sogar in der Zelle, welche das Hormon erzeugt
Blutproben
werden oft auf darin enthaltene Hormone
untersucht. Was sagen diese Laborwerte aus?
Die Konzentration eines Hormons im Blut zu einem bestimmten Zeitpunkt
ist das Resultat der Dynamik
parallel ablaufender Vorgänge (Produktion,
Transport, Verteilung, Zwischenspeicherung, Abbau, Ausscheidung) und
hängt von folgenden Faktoren ab:

Zum Zeitpunkt der Messung
anfänglich im Blut vorhandene Menge.
Wird ein Hormon in die Blutbahn abgegeben, verteilt es sich primär im
Plasma (beim Erwachsenen ≈3 Liter).
Gut wasserlösliche
(hydrophile) Moleküle bedürfen keines Transports mittels Plasmaeiweiß und stehen an
der Kapillarwand für den Austausch zum Interstitium

direkt zur
Verfügung.
Viele Hormone binden hingegen - mehr
oder weniger spezifisch - an Albumin oder Globuline (z.B. Steroide an
Transcortin);
nur der freie (ungebundene) Anteil ist dann unmittelbar für den Austausch mit dem
Extravasalraum (≈10 Liter Flüssigkeit) verfügbar. Das Verhältnis der
Gesamt-Konzentration im Plasma zu der im Gewebe (extravasal) wirksamen
Hormonkonzentration hängt von dieser Bindungsstärke ab
Produktionsrate: Durch Sekretion im hormonproduzierenden Gewebe hinzukommende Menge

Einige Hormone werden
kontinuierlich in den Extrazellulärraum abgegeben
(ohne spezifische Reizung: "basale Sekretionsrate"), die Produktion verstärkt sich auf
entsprechende Reize hin (z.B. Insulinanstieg infolge
Blutzuckerbelastung)

Andere (z.B. des hypothalamisch-hypophysären
Systems) gelangen
pulsatil ins Blut (z.B.
CRH,
Somatoliberin). Hier ist es notwendig,
Zeitprofile
der Hormonkonzentration im Blutplasma zu ermitteln, isolierte
Bestimmungen sind zufallsabhängig und nur sehr begrenzt aussagekräftig
Größe
des Verteilungsvolumens (Konzentration = Menge / Volumen). Funktionell
kann man sich das
extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen aus mehreren
Verteilungsräumen bestehend vorstellen -
Blutplasma,
Interstitium,
transzelluläre Räume (
Third space:
Flüssigkeit in eigenen Räumen, wie z.B.
Plauraspalt, Perikardialraum,
liquor cerebrospinalis,
Kammerwasser) -, weil sich Stoffe in diesen
Kompartimenten
unterschiedlich verteilen und verschieden schnell wieder aus
ihnen verschwinden.
Zu den Kompartimenten

in diesem Sinne zählt auch das
Fettgewebe (hier reichern sich lipophile Stoffe an, z.B. Steroidhormone) und allgemein das
intrazelluläre Flüssigkeitsvolumen.
Entscheidend für die Wirkung eines Hormons (Signalstoffs) ist seine Konzentration am Wirkungsort,
d.h. an den betreffenden Zellen. Dort läßt sich diese aber (im
Allgemeinen) nicht messen; man ist auf Konzentrationsbestimmungen in
Blut (oder anderen Körpersäften, z.B. Harn) angewiesen. Zur Frage, wie
die Substanz auf die Zellen und Gewebe einwirkt (Dynamik),
kommt das Problem, wie der Stoff sich im Körper verteilt und seine
Konzentration mit physiologischen Vorgängen (Synthese, Verteilung,
Aktivierung / Inaktivierung, Abbau, Ausscheidung) zu- und wieder
abnimmt (Kinetik).
Kinetik und Dynamik
Kinetik
Was macht der Körper mit dem Stoff?
Kinetik
beschreibt die Vorgänge, denen ein Wirkstoff (Hormon, Medikament ..)
bei seiner Reise durch den Organismus unterliegt. Sie umfasst
Aufnahme (Resorption, besser:
Absorption) in den Körper, z.B. Aufnahme in das Gewebe und Bindung an Rezeptoren,

Transport und Verteilung (
Distribution), z.B. innerhalb des Kreislaufs sowie extravasal,

allfälligen Umbau (
Metabolisierung - Aktivierung (Liberation) / Inaktivierung),
Konjugation u.a., und

Entfernung aus dem Körper (
Exkretion) - durch Niere (
Harn), Darm (
Stuhl), Leber (
Galle), in geringen Mengen auch Haut (
Schweiß), Atmung (
Exspitarionsluft).

<Abbildung: Einfache Modelle der Verteilungskinetik
Nach einer Vorlage bei slideshare.net
A: Wird ein Stoff injiziert, der die Blutbahn nicht verlässt (hypothetisch), bleibt seine Konzentration unverändert.
B: Wird der injizierte Stoff stetig wieder ausgeschieden, ohne in
andere Kompartimente zu gelangen, nimmt seine Konzentration mit der
Zeit laufend ab.
C: Gelangt der Stoff aus der Blutbahn in andere Kompartimente und
verweilt dort, bleibt seine Blutkonzentration nach einer anfänglichen
Abnahme (ziemlich) konstant.
D: Der Stoff verteilt sich im Körper und wird gleichzeitig
ausgeschieden. Der hier gezeigte Verlauf kommt der Realität näher,
allerdings haben verschiedene Kompartimente unterschiedliche
Zeitcharakteristika, und der Konzentrationsverlauf im Blut kann
komplexere Gestalt annehmen

Dabei hängt die Form des Konzentrations-Zeitverlaufs
im Blut meist von einer Kombination dieser Faktoren ab. Geht man z.B.
davon aus, dass die betreffende Substanz (Hormon, Pharmakon etc)
zunächst im Blut nicht vorhanden ist (Konzentration = 0) und dann
schlagartig in den Kreislauf gelangt (Injektion, stoßweise Sekretion),
zeigt schon ein stark vereinfachtes Modell (<Abbildung), wie der
anschließende Zeitverlauf der Stoffkonzentration im Blut aussehen muss:
Verbleibt der Stoff in der Blutbahn (keine transvasale Durchgängigkeit)
und wird er auch nicht aus dem Blut entfernt (kein Abbau), steigt seine
Konzentration auf einen gleichbleibenden Endwert (A; hypothetisch)
Wird er aus dem Blut entfernt, ohne in andere Kompartimente zu
gelangen, nimmt die Konzentration nach Erreichen eines Gipfelwertes
stetig ab (B, ebenfalls hypothetisch)
Verteilt er sich vom Blutkreislauf her in einem "zweiten" extravasalen
Kompartiment (im Gewebe), ohne aber abgebaut oder ausgeschieden zu werden, nimmt seine Konzentration nach der
Verteilungszeit nicht weiter ab (C; auch dieser Fall ist hypothetisch)
Verteilt er sich z.T. außerhalb der Blutbahn im Körper (hier als ein
Kompartiment angenommen, d.h. der gesamte Organismus hätte
eine für alle Organe gültige Distributionscharakteristik) und wird
gleichzeitig abgebaut / ausgeschieden, ergibt sich der in D gezeigte Zeitverlauf
In der Realität liegen die
Dinge meist deutlich komplexer (mehrere Kompartimente im Körper mit
verschiedener Distributions-, Abbau- und Ausscheidungskinetik - >Abbildung).

>Abbildung: Modell zur mathematischen Beschreibung der Verteilungskinetik zwischen mehreren Körperkompartimenten
Nach einer Vorlage bei Wikipedia
Im
Gegensatz zu einfachen Modellen wie in der vorherigen Abbildung
ermöglichen komplexe Modelle die Simulation von Verteilungskinetiken,
welche Eigenschaften verschiedener Organe / Gewebe berücksichtigen

Zur Beschreibung der zugrundeliegenden Vorgänge der Hormonkinetik gehören Parameter wie
Bioverfügbarkeit (bioavailability):
Das ist der Anteil des Hormons / Wirkstoffs, der den systemischen Kreislauf
und damit das Gewebe erreicht, an dem es aktiv werden kann. Sobald das
Hormon in das Blut gelangt, ist seine Bioverfügbarkeit nach dieser
Definition 100%. Ein im Fettgewebe gespeicherter Anteil (z.B. ein
Steroid) wäre hingegen zwar im Körper vorhanden, aber zum Zeitpunkt
seiner Speicherung nicht bioverfügbar. (Bei Arzneistoffen stellt sich
die Frage der Verabreichung: Wie rasch wird das Pharmakon resorbiert?
Wie stark ist der first-pass-Effekt durch die Leber?)
Verteilungsvolumen (distribution volume): In welchen Räumen (Kompartimenten, Compartments)
löst sich das Hormon / die Wirksubstanz in welcher Zeit? Beispielsweise
würde eine vollständige (und gleichmäßige) Verteilung im
Gesamt-Körperwasser ein Verteilungsvolumen bedeuten, das ≈60% des
Körpergewichts entspricht.
Von einem apparenten
("scheinbaren")
Verteilungsvolumen spricht man, wenn sich der Stoff in einem Gewebe
(z.B. Fettgewebe) anreichert, weil dann das errechnete Volumen
entsprechend größer ist als z.B. das Blutvolumen (aus dem die Substanz
"verschwindet"). So spielt für die Verteilung der Zeitverlauf des
Übertritts in z.B. Fettgewebe oder Knochen (Phase geringer Mobilität)
eine Schlüsselrolle.
Fettlösliche Hormone (Steroide - Nebennierenrindenhormone, Sexualhormone, Vitamin D, Schilddrüsenhormone) oder Gasotransmitter
diffundieren leicht durch biologische Membranen; das Fettgewebe kann
beträchtliche Mengen an lipophilen Hormonen (Steroiden) speichern.
Clearance:
Das ist die Plasmamenge, aus der die betreffende Substanz in einer bestimmten Zeit (rechnerisch)
vollständig verschwunden ist, d.h. das Plasma wurde von ihr in der
betreffenden Zeit "gereinigt" (cleared). Die Niere ist ein Hauptorgan der "Reinigung" (Ausscheidung) von Stoffen, und man unterscheidet daher eine renale (ClR) von einer nicht-renalen (insbesondere hepatischen) Clearance (ClNR).
Zur renalen Clearance s. dort.
Halbwertszeit (half life): Abbau (z.B. Leber) und Ausscheidung (Niere) bestimmen die biologische Halbwertszeit,
d.h. die (virtuelle) Dauer ab einem völligen Aufhören der Nachlieferung
eines Hormons bis zum Erreichen der halben Serumkonzentration
(nichtlinearer Zeitverlauf beginnend mit 100% = Anfangskonzentration,
z.B. 50% nach Ablauf einer Halbwertszeit, 25% nach Ablauf der doppelten
Zeit usw.). Proteohormone werden vorwiegend von Proteasen im Blut und von Tubuluszellen in der Niere (nach Filtration und Rückresorption) abgebaut, Steroide werden in der Leber konjugiert (Biotransformation: Glukuronierung, Sulfatierung) und dann über Niere und Darm ausgeschieden.

<Abbildung: Zeitverlauf von Kortikoliberin im Blut
Nach Mershon JL, Sehlhorst CS, Rebar RW, Liu JH. Evidence of a corticotropin-releasing
hormone pulse generator in the macaque hypothalamus. Endocrinology
1992; 130: 2991-6
Messungen an einem Makaken. Viele
Hormone werden nicht kontinuierlich, sondern pulsatil an das Blut
abgegeben (hier: aus dem Hypothalamus).
Einzelmessungen geben dann nur sehr eingeschränkt Auskunft
über das biologisch wirksame Konzentrationsprofil

Bestimmungen im Urin: Konzentrationswerte von Hormonen bzw. Abbauprodukten im Harn "glätten"
den z.T. sehr heterogenen Konzentrations-Zeit-Verlauf im Blut
(<Abbildung: Zeitverlauf CRH imBlut).
Im Harn finden sich also "gemittelte" Werte, akute
Konzentrationsschwankungen werden "geglättet". Dabei stellt sich die
grundsätzliche Frage, wie die Niere mit der Indikatorsubstanz verfährt:
Wird
der Stoff glomerulär filtriert? Wenn nicht (weil er proteingebunden ist
- z.B. Schilddrüsenhormone - oder weil das Molekül wegen seiner Größe
(oder Ladung) die Kapillarwand kaum durchdringt - z.B. Proteohormone),
gelangt auch kaum etwas in Tubulussystem und Harn
Was geschieht
mit dem Stoff entlang des Tubulussystems? Interessieren sich die
Tubuluszellen nicht für ihn, weil sie über kein passendes
Transportsystem verfügen, dann wird er weder rückresorbiert noch
sezerniert (Beispiel Inulin), und automatisch wird er im Harn etwa
100-fach konzentriert (da Wasser zu 99% aus den Tubuli zurückgewonnen
wird,
s. dort)
Gibt es eine Rückresorption (gilt für fast alle filtrierten Stoffe,
auch Hormone), dann wird die eben erwähnte Anreicherung im Harn nur
schwächer oder gar nicht stattfinden
Umgekehrt kann es sein, dass der Stoff sezerniert wird (z.B. in den distalen Tubuli), wie das für zahlreiche Medikamente zutrifft; das steigert wiederum die Konzentration des Stoffes im Harn.
Da oft eine Kombination mehrerer der genannten Effekte auftritt, kann
aus den Harnwerten für eine bestimmte Substanz nur sehr bedingt - wenn
überhaupt - auf ihre Konzentrationswerte im Blut rückgeschlossen
werden.
Dynamik
Wie wirkt der Stoff auf den Körper?
Hormone entfalten ihre Wirkung, indem sie sich an (membranständige oder zytoplasmatische) Rezeptormoleküle anlagern. Binden sie an
der Zellmembran, werden sie typischerweise mit dem
Rezeptor endozytiert (reduzierter Rezeptorbesatz an der Membran, dadurch verringerte Hormonempfindlichkeit der Zelle: receptor downregulation),
dissoziiert dann vom Rezeptor und wird an die Außenmembran rückgeführt (receptor upregulation), der Signalstoff endo- und lysosomal abgebaut (>Abbildung; Membranrecycling).
Solche Abbauvorgänge nutzen den Ubiquitin-Proteasom-Mechanismus:

<Abbildung: Der Ubiquitin-Proteasom-Abbauweg
Nach einer Vorlage bei Pearson Edication / Benjamin Cummings 2005
Ubiquitin
ist ein kleines Protein, das an Zielproteine reversibel bindet und
ihre Eigenschaften (Funktion, Lebenszeit, Verteilung) verändert.
Das Proteasom
ist eine komplexe Eiweißstruktur, die schrittweise aus mehr als 70
Komponenten aufgebaut wird. Bindet das Zielprotein an ein Proteasom,
kommt es zu ATPase-begünstigter Entfaltung des Moleküls und
Entubiquitinierung durch de-ubiquitylating enzymes (DUBs). Das Protein gelangt in den zentralen proteolytischen Teil des Proteasoms und wird zu Peptiden abgebaut

Ubiquitin-aktivierende Enzyme vermitteln die Anlagerung von Ubiquitin
- einem aus 76 Aminosäuren bestehenden, also kleinen Protein - an ein
Zielprotein. Dabei können verschiedene Muster entstehen: Werden mehrere
einzelne Ubiquitinmoleküle an das Zielprotein geheftet, löst dies
Endozytose aus; werden Ubiquitinketten
angeheftet (Polyubiquitinierung), kann dies entweder Abbau im Proteasom
(<Abbildung) oder DNA-Reparatur veranlassen. Diese Verknüpfungen
haben also spezifische Bedeutungen, die von Proteinen erkannt und
entsprechend umgesetzt werden.
Der
Ubiquitin-Proteasom-Mechanismus (Ubiquitin-proteasome pathway, UPP) dient mehreren Funktionen in der Zelle (wie Qualitätskontrolle, Belastungsreaktionen, Regulierung des Zellzyklus, MHC-Präsentation, oder eben auch im Rahmen der Endozytose).
Signalmoleküle
mit guter Fettlöslichkeit (wie Steroide,
Schilddrüsenhormone, NO, Endocannabinoide) können Lipidmembranen leicht passieren und so
auch ohne Carriersystem (das dennoch vorhanden sein kann, um die Diffusion zu erleichtern) in Zellen eindringen.
Hormone,
die an Rezeptor- oder
Transportmoleküle in der Zellmembran gebunden werden, können z.T.
intrazellulär vesikulär gespeichert und bei Bedarf rasch freigesetzt
werden. Mobilisierung dieser Reserve erfolgt umgehend
(Peptidhormone).
Anders bei
lipophilen Signalstoffen: Diese werden nicht in Vesikeln
gespeichert,
sondern bei Bedarf frisch synthetisiert. Die Hormonproduktion ist hier
der begrenzende Faktor, die Freisetzung erfolgt verzögert (Steroidhormone).
Schicksal von Molekülen im Körper, die in den Extrazellulärraum gelangt sind (z.B. Hormone, Mediatoren, Transmitter etc):

Ein Teil wird inaktiviert (enzymatischer
Abbau) oder
von Zellen aufgenommen (wenn es die sezernierenden Zellen sind, spricht man von reuptake)
Ein Teil diffundiert vom Ort der
Freisetzung weg, gelangt in den Kreislauf und ist dann im Blut
nachweisbar (spillover) - z.B. Hormonwerte, an denen sich der Kliniker (zwangsläufig) orientiert

Viele Hormone werden im weiteren Verlauf modifiziert (z.B. in der Leber:
Biotransformation)

Letztlich
werden sie (oder ihre Abbauprodukte) aus dem Körper entfernt (Harn,
Galle / Stuhl, Schweiss, andere Sekrete, Atemluft, Blut, Hautschuppen,
Haare)
Hormone haben
Halbwertszeiten von wenigen Minuten bis zu mehreren Tagen.
Peptidhormone
werden durch Proteolyse abgebaut (z.B. in Leber oder Niere),
Katecholamine durch Monoaminooxidase (MAO) und
Catechol-O-Methyltransferase (COMT),
Steroidhormone durch
Biotransformation in wasserlöslichere Metabolite umgewandelt und diese
mit Harn und Galle ausgeschieden.
Schilddrüsenhormone werden dejodiniert und durchlaufen in der Leber
mehrere Biotransformationen
(wie Dekarboxylierung, Glukuronierung). Sie sind zu einem hohen Prozentsatz an
Plasmaeiweiß gebunden und haben lange Halbwertszeiten (mehrere Tage).

>Abbildung: Wege der Applikation von Medikamenten
Nach
Siddiqui JA, Partridge NC. Physiological Bone Remodeling: Systemic
Regulation and Growth Factor Involvement. Physiology 2016; 31: 233-45
Medikamente / Wirkstoffe können auf verschiedenen Wegen in den Körper gebracht werden (>Abbildung):
Über die Bindehaut des Auges (intraokular; Augentropfen)

Über die Atemwege (inhalativ / intranasal / intrapulmonal: Spray, Aerosol)

Über die Wangenschleimhaut (bukkal: Spray)

Über die Schleimhaut von Zunge und Mundhöhle (sublingual) - Blut aus
diesem Bereich gelangt in die obere Hohlvene, also direkt in den
Kreislauf (nicht über Pfortaderkreislauf und Leber, kein First-pass-Effekt)

Über Magen und Dünndarm (orale Einnahme von Kapseln / Tabletten, enterale Resorption). Dabei unterliegen die Stoffe den Verdauungsvorgängen; sie können noch vor ihrer Absorption
durch die Darmmukoa abgebaut (z.B. Proteohormone) oder verändert
werden, entweder im Darm oder nach Passage durch die Pfortader in der
Leber (Biotransformation), was unter Umständen pharmakologische Aktivierung oder Inaktivierung zur Folge haben kann

Intravenös (i.v. - systemisch), intramuskulär (i.m. - Depot)

Transdermal (Creme, Pflaster..) - durch Suspension in öliger Grundlage
(Fettlöslichkeit) erleichtert, z.B. Steroide, Medikamente

Vaginal

Rektal (Suppositorien) - Rektal resorbierte Substanzen gelangen etwa zur Hälfte in den Pfortaderkreislauf und damit zur Leber (First-pass-Effekt),
etwa zur Hälfte daren vorbei direkt in den Kreislauf. Die Resorption
kann unvollständig erfolgen, die Dosierung ist dadurch beeinträchtigt

Andere, z.B. subkutan (s.c.), aural (Gehörgang), epidural (Kanüle), intraarteriell,
intrakardial (Herzinjektion), intraartikulär (in ein Gelenk), intraperitoneal (i.p. - Injektion, Infusion) etc.
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.