Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Grundlagen und Methoden der Physiologie; molekulare und zelluläre Aspekte
    
Funktion von Proteinen; glatte Muskulatur
© H. Hinghofer-Szalkay


Aktin: agere = bewegen
Chemotaxis: χημεία = Kunst des Metallgießens (~Chemie), τάξις = Aufmarsch, Ordnung
 Dynein: δύναμις = Kraft
Gen: γενεά = Abstammung, γένεσις = Ursprung
Kinesin: κίνησις = Bewegung
metachron (zu verschiedenen Zeiten auftretend): μετά = danach, dahinter; χρόνος = Zeit
 Myosin: μυς, μυός = Muskel
Neurotrophin: νεῦρον = Nerv, τροφος = Nahrung
Podosom: πούς, ποδός = Fuß, soma = Körper
 Protein: πρῶτος = Erster (Berzelius meinte, alle Proteine würden auf einer gemeinsamen Grundsubstanz basieren), von höchster Bedeutung
Proteine übernehmen unzählige Funktionen in der Zelle: Metabolismus (Enzyme), Zellteilung (Mitoseapparat), Eiweißsynthese (Transkription, Translation), Fortbewegung (Aktin, Myosin etc), Wachstum, Abbau (Apoptose). Auch Rezeptoren, Permeasen und Pumpen in der Zellmembran bestehen aus Proteinen.

 Beispiele für Motilität von Körperzellen sind Leukozytenmigration, Spermienmotorik, angiogenetische Zellwanderung, Neurozyten- und Gliamobilität. Kräfte vom Zellinneren übertragen sich über Zytoskelett und membranale Anknüpfungspunkte auf umgebende extrazelluläre Strukturen; Membranrezeptoren verlagern sich im Lauf der Bewegung; Permeasen erlauben die transmembranale Verlagerung von Flüssigkeit. Bei chemotaktischer Bewegung strebt die Zelle zu einer Signalstoffquelle hin oder von dieser weg.

Glatte Muskelzellen können vom Single-Unit-Typ sein (funktionelles Synzytium ähnlich wie im Herzmuskel, Beispiel Uterus) oder vom Multi-Unit-Typ (über vegetative Nervenfasern präzise gesteuert, Beispiel innere Augenmuskeln).

Glatte Muskelzellen zeigen häufig spontane Aktivität (Eigenrhythmen), diese folgen Oszillationen der intrazellulären Ca++-Konzentration (basaler Organrhythmus) und bestimmen die Kontraktionsfrequenz. Unterschreitet das Membranpotential einen bestimmten Schwellenbetrag, wird die Zelle erregt (Aktionspotential).


Übersicht Membranproteine Intrazelluläre Struktur- und Transportproteine, axonaler Transport Mechanismus des Zilienschlages Extrazelluläre Proteine Fortbewegung von Zellen Glatte Muskulatur

Core messages
   
Zellen verwenden Proteine als Funktions- und Strukturträger
Biomoleküle (>Abbildung) bewerkstelligen unterschiedlichste Aufgaben. Die wichtigsten Beispiele, nach chemischer Struktur gruppiert:

     Glykogen (Polysaccharid aus Glucose-Einheiten) ist eine kurzfristig aktivierbare Energiespeicherform in der Muskel- und Leberzelle, während Fettgewebe den Energiebedarf für mehrere Wochen speichern kann.
 

>Abbildung: Biomoleküle
Modifiziert nach einer Vorlage bei cerev.info

     Nukleinsäuren als Informationsträger - hierher zählen Desoxyribonukleinsäure (DNS) und Ribonukleinsäure (RNS), die unter Verwendung des genetischen Codes die Erbinformation speichern und verwerten können.


     Lipide und Kohlenhydrate als Baustoffe insbesondere für die Zellmembran, wo sich Lipide zu hydrophoben Doppellamellen formieren. Kohlenhydrate finden sich an Membranproteine gebunden und vermitteln z.B. Blutgruppeneigenschaften.

     Proteine mit ihrer oft komplexen Form binden spezifisch an bestimmte andere Moleküle (Liganden) - selektiv an nur eine oder wenige Molekülarten - und wirken als Struktur- und Funktionsträger (Gerüstproteine, Enzyme, Filamente, Rezeptoren...).

Die Bindung an ein Partnermolekül erfolgt über mehrere schwache Bindungen (Wasserstoffbrücken, van der Waals-Kräfte, elektrostatische Wechselwirkung, hydrophobe Kraft) in einem dreidimensionalen Muster, das die Spezifität der Interaktion erklärt ("Schlüssel-Schloss-Prinzip").

Man nimmt an, dass in einer typischen Zelle etwa 104 Proteine vorhanden sind; jedes von ihnen interagiert mit 5-10 Partnermolekülen.

Membranproteine: Eiweißmoleküle in der Zellmembran haben mehrfache Aufgaben (<Abbildung):

      Sie sind für die Kommunikation der Zelle mit ihrer Umgebung unverzichtbar (Rezeptoren ermöglichen die spezifische Erkennung von Hormonen, Neurotransmittern, Zytokinen, Wachstumsfaktoren usw) und setzen diesen Reiz - je nach Rezeptortyp unterschiedlich - in intrazelluläre Folgereaktionen um.

     Sie ermöglichen die Passage von Ionen (z.B. Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Chlorid...) durch die Zellmembran - was aufgrund deren mangelnder Fettlöslichkeit sonst kaum möglich wäre - und tun dies mehr oder weniger spezifisch, entweder dem Konzentrationsmuster folgend (Diffusion), oder unter Verbrauch von Energie (z.B. Na-K-Pumpe).
 
  Über den Nachweis individueller Eiweiße in Proteingemischen s. dort
 
Membranproteine
 
In die Membran integrierte Moleküle dienen als Transporter (für Ionen wie Natrium, Kalium, Chlorid..., oder für organische Moleküle wie Glukose oder Aminosäuren), Rezeptoren (für Neurotransmitter, Hormone, oder andere Signalstoffe), Enzyme (für intrazelluläre Signalvermittlung) oder für Brückenfunktionen (mechanische Verankerung, immunologische Verknüpfung).
 

<Abbildung: Proteine in der Zellmembran
Nach einer Vorlage bei nature.com/scitable

      Membranproteine versorgen die Zelle mit Nährstoffen, indem sie z.B. Ionen gegen organische Moleküle austauschen (wie Glukose und Aminosäuren).
 
      Sie wirken als Enzyme auf intrazelluläre Moleküle ein (z.B. Insulinrezeptor).
 
      Sie verankern die Zelle an extrazellulären Strukturen und vermitteln Kräfte in Richting Intrazellulärraum (z.B. Wachstum, Fortbewegung, Diapedese, Knochenstoffwechsel).

      Membranproteine dienen als verschiedenartigste Rezeptoren - für Hormone, Transmitter, Zytokine, lokale Mediatoren, aber auch mechanische und anorganisch-chemische Einwirkungen. Dadurch ermöglichen sie die ganze Bandbreite spezifischer Interaktionen mit der Umwelt der Zelle.
 
Intrazelluläre Struktur- und Transportproteine
 
Der axonale Transport (>Abbildung) erreicht - je nach Mechanismus und Transportgut - Geschwindigkeiten zwischen <1 und ~400 mm/Tag. Über ihn können nicht nur Biomoleküle, sondern auch Zellorganellen - Vesikel, Mitochondrien, Tubuli, Filamente - durch die Zelle befördert werden.

>Abbildung: Neuronaler Transport
Nach: Pasinelli P & Brown RH, Molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis: insights from genetics. Nature Rev Neurosci 2006; 7: 710-23
Eigene Transportstrukturen und -Proteine ermöglichen die gerichtete und zügige Bewegung von Molekülen und Zellorganellen (wie Mitochondrien) durch Nervenzellen (die bis zu ~1m Länge erreichen können).
 
Vom Zellkörper in die Peripherie des Neurons kann der Transport Geschwindigkeiten bis 0,4 Meter pro Tag erreichen (antegrad); in die Gegenrichtung (retrograd) ist er maximal halb so schnell
 
Anterograder Transport erfolgt vom Soma in die Peripherie. Es gibt
 
     schnellen anterograden Transport mit Geschwindigkeiten bis zu ~5 µm/s (~400 mm/d). Er ist ATP-verbrauchend und bringt mittels Kinesinen  (<Abbildung) Proteine und verschiedene Zellorganellen entlang von Mikrotubuli in die Axonperipherie;
 
     langsamen anterograden Transport (1-10 mm/d), er befördert Neuropeptide, Enzyme und Teile des Zytoskeletts vom Soma das Axon entlang.

Retrograder Transport (bis 200 mm/d, daher ebenfalls als "schnell" eingestuft) befördert Stoffe und Organellen in Richtung Zellkörper. Er benützt Dyneine und unterstützt physiologischerweise vermutlich für die Proteinsynthese, vielleicht wandern Mitochondrien auf diesem Wege zum Soma (>Abbildung).

 Pathologischerweise können über diesen Mechanismus neurotrope Viren zum Nervenzellkörper gelangen, z.B. Herpes- (labialis, genitalis), Varizellen- (Gürtelrose) oder Poliomyelitisviren (Kinderlähmung).

Kinesine und Dyneine gehören zu Motorproteinen, das sind Mechanoenzyme, welche - nicht nur in Axonen - unter Verbrauch von ATP intrazelluläre Bewegungs- und Transportvorgänge steuern. Dyneine ermöglichen auch den Zilienschlag des Flimmerepithels in den Atemwegen; Kinesine vermitteln die Wanderung der Chromosomen im Rahmen der Zellteilung.
 
 
<Animation: Kinesin "wandert" einen Mikrotubulus entlang
Quelle: Wikipedia
Kinesine sind "Motorproteine" für den gerichteten, raschen Transport von Molekülen und Zellorganellen an Mikrotubuli entlang

Neurofilamente sind Intermediärfilamente und dienen als strukturelle Stütze, Mikrotubuli dienen der mechanischen Festigung und dem Transport (s. weiter unten).

Bei der amyothrophen Lateralsklerose (ALS, Lou-Gehrig-disease) lagern sich Neurofilamente falsch zusammen und behindern dadurch den neuronalen Transport, was zu Axondegeneration und Muskelatrophie führt.


Neurotrophe Faktoren (Neurotrophine ) sind sind kleine (~13 kD) basische Proteine aus der Familie der Wachstumsfaktoren: Nervenwachstumsfaktor NGF, brain-derived neurotrophic factor BDNF, Neurotrophin3 bis 5 (NT-3 bis NT-5). Sie werden von benachbarten Zellen produziert und sichern Überleben (Verhinderung einer Apoptose), Differenzierung und Wachstum von Neuronen und damit auch den Fortbestand neuronaler Verbindungen. Sie sichern und kontrollieren auch die Bildung neuer Nervenzellen (Neurogenese), ein Vorgang, der auch beim erwachsenen Menschen im Hippokampus abkäuft.

Intrazelluläre Proteine beteiligen sich an Zellteilung, Transkription, Translation und ermöglichen Wachstum, Bewegung, aktive Verformung und Transportvorgänge (axonaler Transport s. >Abbildung). Die zahlreichen (oft über 1000) spezifischen Eiweißmoleküle pro Zelle (Proteom) liegen zum Großteil in sehr geringer Konzentration vor.

      Das Proteom ist die im Genom verankerte Gesamtheit der Proteine (in einem Zellkompartiment, einer Zelle, einem Gewebe oder Lebewesen - unter definierten Bedingungen).
 
Der Organismus benötigt Proteine als Enzyme, Bauelemente, Rezeptormoleküle in der Zellmembran, Signalstoffe (Hormone, Transmitter, Wachstumsfaktoren, Mediatoren), Stütz- und Verbindungsmoleküle, und für weitere spezielle Zellfunktionen. Dazu gehört die Zellbeweglichkeit, der ein fließender Umbau des Zytoskeletts zugrunde liegt.
 
 
>Abbildung: Proteine in der Zellmembran einer Muskelzelle
Nach Rahimov F, Kunkel LM. Cellular and molecular mechanisms underlying muscular dystrophy. JCB 2013; 201: 499
Zahlreiche Proteine verbinden Extra- und Intrazellulärraum. Dadurch werden u.a. extrazelluläre Matrix und Zytoskelett funktionell miteinander verknüpft.
 
Laminine sind hochmolekulare extrazelluläre Glykoproteine, die u.a. in Nerven- und Muskelgewebe Netzwerke mit Kollagen aufbauen

  Über Adhäsionsmoleküle s. dort 
Ca++-Ionen spielen bei solchen Vorgängen eine Schlüsselrolle. An der Membran kann z.B. die Anlagerung chemotaktischer Substanzen an einen Rezeptor Auslöser für einen Transportvorgang in der Zelle sein. Für den intrazellulären Transport sind Mikrotubuli (Durchmesser 20-30 nm) wichtig; zusammen mit Mikrofilamenten (Durchmesser 7 nm) und Intermediärfilamenten (Durchmesser 10 nm) bilden sie die Hauptmasse des Zellskeletts (Zytoskelett). Zu den Bausteinen dieser Strukturen gehören Moleküle wie Aktin, Tubulin, Lamine, Vimentin, Keratin etc.

 Das - ziemlich toxische - Gichtmittel Colchicin (das Gift der Herbstzeitlosen, colchicum autumnale) bindet an Tubulinmoleküle und verhindert deren Polymerisation zu Mikrotubuli. Es hat mehrere Wirkungen, u.a. wirkt es zytostatisch, d.h. es blockiert die Zellteilung. Zyostatika werden in der Tumortherapie eingesetzt.
Durch die Reihenfolge ihrer Aminosäuren haben Proteine spezifische Gestalt und Funktion. Enzyme identifizieren Substratmoleküle, immunologische Rezeptoren und Antikörper erkennen körperfremde Moleküle, Rezeptoren binden und reagieren auf Signalmoleküle.

Mikrofilamente und Mikrotubuli des Zellskeletts bestehen aus Eiweißmolekülen. Sie werden auf-, um- und abgebaut, können z.B. an einem Ende der Zelle wachsen, während sie am anderen wieder zerfallen (gezielte Bewegung). Kontraktile Filamente ermöglichen Verformung (glatte Muskelzellen) und Verkürzung.
 

<Abbildung: Proteinstrukturen im Z-Streifen-Bereich einer Herzmuskelzelle
Nach einer Vorlage in www.e-heart.org
Das Bild zeigt die Komplexität intrazellulärer Proteinstrukturen am Beispiel einer Herzmuskelzelle.
 
   Aktinin bewirkt die Anheftung von Aktinfilamenten
 
   Desmin sind Intermediärfilamente des Zytoskeletts, es verbindet Myofibrillen und Z-Scheiben in Muskelfasern
 
   Titin ist das größte bekannte Protein des Menschen, es ist elastisch und hat "ordnende" Funktion in Muskelzellen
 
   Tropomyosin ist ein Struktureiweiß in Muskelzellen, das an der Kontraktion beteiligt ist (dense bodies in glatten, Z-Streifen in quergestreiften Muskelzellen)
Mechanismus des Zilienschlages
Zilien sind schmale (Durchmesser 0,25 µm), längliche (5-10 µm) Zellfortsätze, die außer Zytoplasma Bündel von Mikrotubuli - sogenanne Axoneme - enthalten. "Primäre" Zilien - wie sie in Sinnesorganen vorkommen - sind meist nicht aktiv beweglich und enthalten Axoneme aus jeweils 9 Paaren (Dimeren) von Mikrotubuli (Bauplan 9 mal 2). "Sekundäre" Zilien (auch Flimmerhärchen oder Kinozilien) beinhalten zusätzlich zwei zentrale Mikrotubuli (Bauplan 9 mal 2 plus 2); sie sind aktiv beweglich.
 

>Abbildung: Zilienschlag durch Dyneinbewegung
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Ein Axonem (links) besteht aus Zellmembran, Zytoplasma und - darin eingelagert - 9 ringförmig angeordneten, über Nexinbrücken miteinander verbundene Doppel-Mikrotubuli sowie ein zentrales Mikrotubulus-Paar - alles befestigt über radiäre Speichenmoleküle. Die Mikrotubuli sind aus einem kompletten (aus 13 Tubulin-Monomeren aufgebauten) "A"- und einem inkompletten (11 Tubulin-Monomere) "B"-Tubulus aufgebaut (rechts oben).

In der "Schlagphase" des Axonems sind es Dynein-Motorproteine, welche die Relativbewegung der Mikrotubuli und damit die Verkrümmung der Zilie unter Verbrauch von ATP bewirken (rechts unten). Dabei fassen am A-Tubulus fixierte Dyneinarme nach Kontaktpunkten am B-Tubulus des benachbarten Dupletts und versuchen, die Mikrotubuli gegeneinander zu verschieben (unten). Spezielle Verbindungsproteine (nicht dargestellt) verwandeln ein potentielles Gleiten der Tubuli in eine Verkrümmung des Axonems
Gerichteter Transport: Wie kommt diese Relativbewegung zustande, die aus Zyklen einer Schlag- und anschließenden Rückwärtsbewegung besteht und dadurch Schleim und Partikel an der Oberfläche der jeweiligen Zellschichte (Bronchien, Nebenhöhlenschleimhaut, Ependym, Eileiter) gerichtet transportieren kann?

Die Verbiegung der Zilien erfolgt durch aktive, ATP-abhängige Bewegung der Mikrotubuli gegeneinander: einer tangentialen Verschiebung der jeweils 2 Tubuline eines Dimers (Gleitfilament-Mechanismus, >Abbildung).

Das mikrotubulus-assoziierte Protein Nexin spielt dabei eine wichtige Rolle: Einerseits ist es sehr elastisch und lässt ein normales Maß an Verschiebung zwischen den Mikrotubuli zu, andererseits hält es den Fibrillenverband im Axonem organisiert. "Speichen"-Moleküle stabilisieren die Anordnung der Mikrotubuli in radiärer Ausrichtung.

Bewegungsmuster: Zilien "schlagen" zwischen 5- und 20-mal in der Sekunde, je nach Umständen (Temperatur, Medikamente, Mikroorganismen, Gifte - Nikotin beispielsweise kann den Zilienschlag völlig lähmen und damit die Reiningungswirkung der Luftwege beeinträchtigen).
 

<Abbildung: Molekulare Motoren bewegen sich entlang von Mikrotubuli
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Dynein-Motorproteine bewegen sich Richtung Minus-Ende von Mikrotubuli, Kinesine in Richtung Plus-Ende, beides unter Verbrauch von Energie.
 
Am Plus-Ende wächst der Mikrotubulus - eine "Kappe" aus GTP bremst die Depolymerisierung
In der Schlagphase sind die Zilien relativ gerade ausgerichtet und schieben den Schleimfilm, in den sie eintauchen, aktiv in eine definierte Richtung (des Abflusses von Flüssigkeit, z.B. Bronchialsekret in Richtung Kehlkopf, Schleim des Eileiters und allenfalls eine Eizelle in Richtung Uterus); in der Phase der Rückwärtsbewegung krümmen sich die Zilien stärker ab (sie "tauchen" quasi unter dem Schleimfilm weg) und bewegen sich peitschenähnlich in die Ausgangsstellung zurück, um in die nächste Schlagphase einzutreten.

"Metachrone" Schlagfolge: Die Zilien schlagen koordiniert, d.h. um kleine Zeitbeträge gegeneinander verschoben, sodass sich wellenförmige Bewegungsmuster ergeben (sieht aus wie das Wogen von Kornhalmen im Wind), was eine optimale Fortbewegung des jeweiligen Schleimfilmes ermöglicht.
 
Extrazelluläre Proteine
 
Außerhalb der Zelle beteiligen sich Proteine an

     Abwehr (als Antikörper und Komplementfaktoren)
 
    Intaktheit der Gefäßwände (Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren)
 
    Transport von Fett, Hormonen, Spurenelementen usw. (Plasmaeiweiß)
 
    Aufbau extrazellulärer Strukturen:

   Fasern aus Kollagen (~30% der Gesamtmasse an Körpereiweiß) für Faszien, Sehnen, Bänder, Unterhautgewebe, Knorpel, Knochen
 
   Elastin für dehnbare Strukturen (Lunge, Haut, Blutgefäße u.a.) und spezielle Proteine, wie
 
   Fibronektin für Hämostase, Gewebsreparatur, Zelladhäsion und -migration, Embryogenese
 
   Laminin, mit Bindungsstellen für zelluläre Rezeptoren; häufig in Basalmembranen
 
  Integrine für die Verbindung zwischen Zellen untereinander und mit extrazellulären Strukturen
 
Zellmigration
 
Fortbewegung von Zellen. Fast alle Körperzellen haben die Fähigkeit zur Zellwanderung (Migration), einen energieverbrauchenden Vorgang:
 
      In der Embryogenese wandern Neuriten aus der Neuralleiste und an Leitstrukturen entlang;
 
     Immunzellen "jagen" Fremdkörper, "verdächtige" Zellen und Mikroorganismen (Migration von Leukozyten zwischen Blutbahn und extravasalem Raum, Auswanderung von antigenpräsentierenden Zellen aus dem Gewebe);
 
     Enterozyten wandern entlang der Krypten-Zotten-Achse;
 
     Gefäßwandzellen sprossen während der Angiogenese vor;
 
     Fibroblasten schließen Wunden und bilden frisches Gewebe;
 
     Spermien bewegen sich gezielt in eine Richtung.


>Abbildung: Zellmigration
Nach Schwab A, Fabian A, Hanley PJ, Stock C. Role of Ion Channels and Transporters in Cell Migration. Physiol Rev 2012; 92: 1865-1913
Änderung des "Transportoms" während der Fortbewegung einer Zelle über eine Unterlage (dunkelgrün). Die Dynamik der Kanalausstattung der Zellmembran ist Voraussetzung für Bewegungsphänomene der Zelle.
 
Das Ausstülpen (Protrusion) eines Lamellipodiums (rechts) ist durch Polymerisierung von Aktin in der aktinreichen Rindenzone der Zelle möglich. An der Vorderseite werden neue Fokalkontakte aufgebaut, auf der Rückseite wieder gelöst (Retraktion). Fokalkontakte sind dynamische Kombinationen aus Signal- und Strukturmolekülen (Integrinbrücken), über die sich die wandernde Zelle an der extrazellulären Matrix abstützt

 AE2, Anion Exchanger 2 AQP, Aquaporin CIC3, ein temporär exprimiertes Protein ENaC, epithelialer Natriumkanal KCa, calciumaktivierter Kaliumkanal   NHE1, Natrium-Wasserstoffionen-Austauscher NKCC1, Natrium-Kalium-Chlorid-Kotransporter VRAC, Volume-regulated anion channels, transportieren außer Chlorid auch organische Moleküle (Taurin, Glutamat, Aspartat) und beteiligen sich an der Regulation der Osmolalität in der Zelle

Dabei orientieren sich die Zelle an extrazellulären Hinweisen - insbesondere Konzentrationsgradienten von Stoffen wie Chemokinen, Komplementfaktoren u.a.

      Chemotaxis ist die Fortbewegung von Zellen entlang chemischer Konzentrationsgradienten von Leitsubstanzen (wie z.B. Chemokinen).
 
Ein Charakteristikum der Zellbewegung ist ihre Gerichtetheit - entlang einer Achse, welche mit einer Polarisierung der Zelle einhergeht (z.B. Epithelzellen bei Wundheilung, Leukozyten bei Diapedese).

Der führende Teil besteht aus einem fächerförmigen, organellenfreien Fortsatz (0,3 µm dick), dem Lamellipodium. Hier lagern sich Aktinmoleküle zusammen und bilden eine mechanische Leitstruktur. Kräfte werden vom Zellinneren auf die umgebende Matrix übertragen, damit die Zelle eine Stütze hat. Meist spielen dabei Integrine eine zentrale Rolle; entsprechende Membranrezeptoren müssen im Lauf der Bewegung fortlaufend verlagert werden (>Abbildung).

Chemotaxis bedeutet, dass sich die Zelle auf eine Signalstoffquelle zustrebt oder von dieser abwendet, was wiederum die Wirkung spezifischer Rezeptoren erfordert. Die involvierten Mechanismen sind komplex.

Damit die notwendigen Volumenverlagerungen und -änderungen möglich werden, ist die Anwesenheit bestimmter Membrankanäle nötig, um Flüssigkeit in die Zelle (Front: Protrusionen, sog. Podosomen ) bzw. aus ihr heraus gelangen zu lassen (Endpartie: Retraktion) - diese Vorgänge müssen nicht synchron, sie können auch unabhängig voneinander erfolgen.

Für den notwendigen transmembranalen Ionentransport spielt z.B. der Na+/H+-Austauscher NHE1 eine Rolle, weiters der epitheliale Natriumkanal ENaC, der Na-K-Cl-Kortransporter NKCC, Anionenaustauscher AE, sowie Kalium- und Chloridkanäle (>Abbildung); die Bindung von Integrin kann Kaliumkanäle aktivieren; calciumsensitive Proteine (wie das an Zellmotilität und -teilung beteiligte proteolytische Enzym Calpain) sprechen auf Ca++-Einstrom (und damit auch das Membranpotential) an. Veränderungen der Osmolalität (Aquaporine!) können zum An- oder Abschwellen entsprechender Zellpartien genutzt werden; die Wirkung der Permeasen kann darüber hinaus über reinen Ionentransport hinausgehen (nicht-konduktive Eigenschaften).

Insgesamt geht man von einer gegenseitigen Beeinflussung von Ionentransport, Zellvolumenregulation und Zellskelett-Dynamik aus, welche zusammen erst eine geordnete Migration der Zelle ermöglichen.
 
Glatte Muskulatur

Kontraktionsmechanismus  Calcium Organisation Elektrophysiologie Steuerung
 
Muskelzellen können in Sarkomere strukturiert sein (quergestreifte Muskulatur: Skelettmuskel- und Herzmuskelzellen) oder in dreidimensionalen Netzstrukturen, ohne Querstreifung ("glatt"), wie in Gastrointestinaltrakt, Urogenitalsystem, Blutgefäßen, Atemwegen, innerer Augenmuskulatur. Solche Muskeln sind nicht auf Geschwindigkeit optimiert, sondern eher auf Ausdauer ("glattmuskulärer Tonus").

Glatte Muskelzellen ("glatt", weil mikroskopisch ohne Querstreifung) finden sich in der inneren Augenmuskulatur, in der Haut, in der Wand aller Gefäße, der Atemwege, sowie vieler Hohlorgane (Harnwege, Magen-Darm-Trakt, Uterus u.a.). Ihre Kontraktionsgeschwindigkeit ist um eine Größenordnung geringer als bei quergestreiften Muskeln (die Aktin-Myosin-Verbindungen werden langsamer aktiviert), aber die Tonuserhöhung ist anhaltend - viele Arteriolen und Arterien bleiben im Pronzip lebenslang kontrahiert.

Glatte Muskelzellen haben - so wie quergestreifte - Aktin- und Myosinfilamente, die parallel zueinander liegen und ineinandergreifen ("Gleitfilamente"); nur sind sie anders orientiert: Aktinfilamente sind nicht wie im quergestreiften Muskel an Z-Streifen fixiert, sondern an (ebenfalls aus α-Actinin bestehenden) Verdichtungszonen, die im Zytoplasma liegen (dense bodies) oder in der Zellmembran verankert sind (dense bands). Zwischen ihnen liegen Myosinfilamente, deren Myosinköpfchen sich am Aktin fortbewegen können. Netze aus intermediären Filamenten (Desmin, Vimentin) fixieren die Verdichtungszonen in der Zelle. So bilden sich - zueinander X-förmig angeordnete - Ketten kontraktiler Einheiten, welche - wenn aktiviert - die Zelle von einer länglichen zu einer eher kugeligen Form kontrahieren (<Abbildung).


<Abbildung: Tonusabhängige Formveränderung einer glatten Muskelzelle
Nach einer Vorlage bei Benjamin Cummings / Addison Wesley Longman Inc. 2001
Dense bodies sind Verdichtungszonen im Zellplasma, an denen Aktinfilamente ansetzen (ähnlich wie an Z-Streifen im quergestreiften Muskel). "Relaxiert" = geringer, "kontrahiert" = hoher Tonus in der Längsachse. Dadurch erlangt die Zelle mechanische Festigkeit und kann sich im Verbund mit Nachbarzellen in glatter Muskulatur ausrichten, wie z.B. in Gefäßen (Vasokonstriktion), im Auge (Akkommodation) u.a.
Kontraktionsmechanismus

Die Aktivierung des Kontraktionsmechanismus erfolgt durch Phosphorylierung des Myosins - durch das Enzym MLCK (Myosin-Leichtkettenkinase; die leichte Kette ist Teil des Myosins, MLCK überträgt ein Phosphat von ATP). Das Enzym MLCP (Myosin-Leichtkettenphosphatase) dephosphoryliert die regulatorische leichte Kette des Myosins (es antagonisiert die Aktivität der MLCK), hemmt die Aktin-Myosin-Interaktion und wirkt so relaxierend.

Für die Kontraktion wird also das Myosinfilament aktiviert, nicht (wie im quergestreiften Muskel) das Aktinfilament "freigegeben". Dementsprechend gibt es im glatten Muskel auch kein Troponin, stattdessen sitzen auf den Aktinfäden Caldesmon (bindet Calmodulin) und Calponin (bindet Ca++) - beide inhibieren tonisch die ATPase-Aktivität des Myosins und relaxieren dadurch den glatten Muskel. Verschiedene Kombinationen von leichten und schweren Myosinketten ergeben gewebespezifische glatte Muskulatur mit entsprechenden Eigenschaften; das Verhältnis von Aktin zu Myosin kann auf molarer Basis zwischen 2:1 und 10:1 betragen (massemäßig dominiert Myosin).

Aktin-Myosin-Querbrücken bauen sich nur auf, wenn die leichte Myosinkette phosphoryliert ist; und sie bleiben für längere Zeit erhalten (nicht wie im quergestreiften Muskel, wo sie sich sofort wieder lösen). Auf diese Weise bleibt der Tonus sehr effizient und mit minimalem ATP-Verbrauch erhalten, der Muskel ist "verriegelt" (latch state). Erst durch Wirkung eines anderen Enzyms - der Myosin-Leichtkettenphosphatase (MLCP) - löst sich die Verbindung wieder.
 
Die Kontraktionen (Tonuserhöhung) glatter Muskulatur erfolgen langsamer als die von Skelettmuskeln, können aber lange anhalten und sind kaum ermüdbar.
 

Calcium
 
Intrazelluläres Calcium. Wie andere Zellen auch, zeigen glatte Muskelzellen eine extrem niedrige Konzentration freier Calciumionen ([Ca++]) im Zytoplasma. Das ist u.a. im Zusammenhang mit der elektromechanischen Kopplung (s. weiter unten) wesentlich (über intrazelluläre Ca++-Speicher s. auch dort). Zur Senkung des zytoplasmatischen Calciumspiegels stehen zwei Wege zur Verfügung: Entweder wird Ca++ durch die Zellmembran nach außen transportiert (Expulsion), dazu stehen Ca++-ATPasen zur Verfügung (Calciumexportpumpen, Plasma membrane calcium ATPases: PMCAs); oder in das sarkoplasmatische Retikulum (Sequestrierung), über ebenfalls ATP-verbrauchende Ca++-Transporter (SERCA) des endoplasmatischen Retikulums.

Das sarkoplasmatische Retikulum der Gefäßmuskulatur ist spärlich entwickelt (1-4% des Zellvolumens), aber nahe an der Zellmembran positioniert, die zahlreiche Einbuchtungen (caveolae) aufweist; diese vergrößern die Membranoberfläche (bis +75%), die einerseits mit Ca++-Kanälen, andererseits dicht mit adrenergen Rezeptoren besetzt ist. Sympathische Impulse werden so effizient in eine Tonuserhöhung übersetzt, vor allem in Widerstandsgefäßen. Der Einstrom von Ca++ in das Zytoplasma erfolgt über drei Systeme: Spannungsabhängige (VDCCs), rezeptorbetriebene (ROCs) und speicherabhängige (SOCs, store-operated channels) Calciumkanäle (s. weiter unten). Ca++-Einstrom aus dem Extrazellulärraum über VDCCs hält den basalen Gefäßtonus aufrecht. Aus dem sarkoplasmatischen Retikulum strömt Ca++ durch IP3- und Ryanodin-Rezeptoren. Würde Ca++ nicht kontinuierlich aus der glatten Gefäßmuskelzelle entfernt, käme es zu dauerhaft erhöhtem Tonus (Vasospasmus), geringem Gefäßdurchmesser und unzureichender Perfusion.
  
Organisation
 
 Glatte Muskulatur ist sehr unterschiedlich steuerbar. Das ist von Innervationsdichte und der elektrischen Kopplung über gap junctions abhängig, über die elektrische Impulse und auch Stoffe von Zelle zu Zelle gelangen. Dementsprechend unterscheidet man zwei Spezialisierungsformen des glatten Muskels (>Abbildung), wobei es fließende Übergänge gibt:
 

>Abbildung: Organisation glatter Muskulatur
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Der Multi-unit-Typ (links) knüpft Muskelzellen definiert an Nervenzellen (motorische Einheiten ähnlich wie bei der Skelettmuskulatur), die Muskelzellen sind untereinander nicht verbunden, der Muskel ist vom Vegetativum präzise steuerbar.
 
Beim Single-unit-Typ (rechts) hingegen sind die Muskelzellen - über gap junctions - zu einem funktionellen Synzytium verknüpft, ähnlich wie im Herzmuskel. Nervenimpulse regen lediglich die Aktivität des Zellverbandes an

      Der Single-Unit-Typ ist ein funktionelles Synzytium mit intensiven Kopplungen über gap junctions und eher globaler Steuerbarkeit (single unit: Funktionelle Gesamtheit). Die Muskelzellen kontrahieren synchron, ähnlich wie im Herzmuskel (aber wesentlich langsamer im Ablauf). Beispiel: Ureter, Gallenblase, Uterus, große Blutgefäße. Hier tritt gelegentlich auch rhythmische Spontanaktivität auf (z.B. Wehentätigkeit der Gebärmutter). Solche Spontanentladungen erinnern an die rhythmische Aktivität des Herzmuskels.

      Der Multi-Unit-Typ zeichnet sich durch präzisere Steuerbarkeit mittels vegetativer Nervenfasern aus (multi-unit: Funktionelle Untergliederung). Diese geben aus Varikositäten Transmitterstoff ab und beeinflussen glatte Muskelzellen auf kurze Distanz (Synapsen "en passant"). Die Zellen können unabhängig voneinander aktiviert, also präzise gesteuert werden, ähnlich (aber nicht so ausschließlich) wie im Skelettmuskel. Beispiele: Innere Augenmuskeln, m. arrectores pilorum, Atemwege.
 
Multi-unit-Zellen können unabhängig voneinander aktiviert werden (keine gap junctions).
  
Single-unit-Zellen sind über gap junctions verbunden und funktionieren als Einheit.
 
   
Elektrophysiologie
 
Heterogenität: Die unterschiedliche Ausstattung mit gap junctions ist nur ein Zeichen der funktionellen Optimierung. Glatte Muskelzellen exprimieren Proteine (insbesondere Rezeptoren) in sehr wechselndem Ausmaß; sie sind auf die Anforderungen im jeweiligen Gewebe spezialisiert.


<Abbildung: Rhythmische Depolarisation glatter Muskulatur
Modifiziert nach einer Vorlage bei droualb.faculty.mjc.edu (Pearson education 2011)
Wird das Schwellenpotential unterschritten, treten Aktionspotentiale (spikes) auf. Diese bewirken Kontraktionen des glatten Muskels (elektromechanische Koppelung)

Auch haben sie die Fähigkeit, ihren Differenzierungsgrad zwischen kontraktilen Ausprägungen (Phänotypen) zu wechseln, je nach Anforderung (phänotypische Plastizität). Dabei liegen sehr unterschiedliche Muster und Intensitäten der Genexpression vor (z.B. für spannungsgesteuerte Calciumkanäle), diese kann also je nach Bedingungen im Gewebe wechseln.

Die kontraktilen Filamente sind in der glatten Muskelzelle etwa diagonal orientiert und mittels dense bodies (aktininreichen Ankerpunkten) zu einem dreidimensionalen Netzwerk verbunden (<Abbildung oben). Der Aktinanteil ist in glatten Muskelzellen mindestens 10mal größer als der Myosinanteil (im quergestreiften Muskel beträgt der Aktin-Myosin-Quotient 2:1 bis 4:1).
 
      Glatte Muskelzellen können sich bis auf ein Viertel ihrer entspannten "Ruhelänge" verkürzen (Skelettmuskelfasern nur bis auf ~60%).
 

>Abbildung: Glatte Muskelzellen bilden je nach Typus verschiedene Entladungsmuster aus
Nach einer Vorlage bei humanphysiology.academy
Einige (z.B. in Arterienwänden) bilden überhaupt keine Aktionspotentiale, z.B. in den meisten Blutgefäßen; ihr Membranpotential schwankt lediglich (abhängig z.B. von sympathischer Stimulierung), und dies spiegelt sich im Tonusverlauf wider (oben).
  
Andere, wie im Magen, haben Schrittmacherwirkung - ihr Aktionspotential dauert verhältnismäßig lange (5-10fach länger als im Herzmuskel).
 
Plateaus im Membranpotentialverlauf von Zellen des Dünndarms dauern noch länger, hier zeichnen sich auch "Spikes" ab, welche die Kontraktion triggern.
 
Das tun auch Spikes im graviden Uterus - sie bilden bursts und lösen die Wehentätigkeit aus.
  
Die Depolarisierung erfolgt hauptsächlich über Calciumeinstrom, die Repolarisierung über Kaliumausstrom

Glatte Muskelzellen "zucken" nicht wie quergestreifte, ihre Kontraktion äußert sich eher in einem mehr oder weniger ausgeprägten Tonus.

      Der Tonus ist z.T. alleine durch die Höhe des Membranpotentials bedingt (z.B. in Arterienwänden), es genügt schon eine Reduktion des Membranpotentials (Depolarisation), um ihn zu erhöhen;

      in anderen glatten Muskelfasern (<Abbildung) bedarf es zur Tonussteigerung plötzlicher Entladungen (Spikes). Spikes ähneln Aktionspotentialen (die in quergestreifter Muskulatur zur Kontraktionsauslösung notwendig sind).

Das Membranpotential glatter Muskelzellen liegt meistens zwischen -40 und -65 mV (also weniger negativ als bei einer quergestreiften Muskelzelle oder Nervenzelle).

Wie auch bei anderen Zellen, ist das "Ruhepotential" vorwiegend ein Kaliumpotential. Tatsächlich sind es mehrere Kaliumkanäle, welche das Membranpotential der glatten Muskelzellen wesentlich bestimmen - vor allem ein "inward rectifier" und ein ATP-sensitiver Kaliumkanal (vgl. dort).

ATP-sensitive Kaliumkanäle öffnen sich, wenn der intrazelluläre ATP-Spiegel sinkt. Wahrscheinlich helfen sie z.B. dabei, die Durchblutung von Organen entsprechend deren Stoffwechselzustand zu steuern (Wirkung auf die Gefäßmuskulatur).
 

<Abbildung: Kontraktionsauslösung in glattem Muskel
Nach einer Vorlage bei Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, 8th ed. McGraw Hill 2014
Die Kontraktion kann über Aktivierung spannungsabhängiger Ionenkanäle (links - VOC, voltage-operated channels) oder Rezeptoren (rechts - ROC, receptor-operated channels) ausgelöst werden

      Über second-messenger-Mechanismen s. dort
Elektromechanische Kopplung. Wie in Herz- und Skeletmuskulatur, wird die Verknüpfung von Membranpotentialänderung zu Kontraktion durch Erhöhung der intrazellulären Ca++-Konzentration (von ~10-8 zu ~10-5 molar) bewerkstelligt.

Da die extrazelluläre Konzentration viel höher ist (~10-3 M) als intrazellulär, bewirkt erhöhte Calciumdurchlässigkeit der Membran (durch spannungsgesteuerte Calciumkanäle: VOCs, Voltage-operated channels) Ca++-Einstrom, wenn die Membran depolarisiert.

Pharmakomechanische Kopplung. Nicht nur Depolarisierung / Aktivierung spannungssensitiver Calciumkanäle kann Einstrom von Ca++ bewirken, auch Bindung extrazellulärer Signalstoffe an Rezeptoren kann dies tun (Receptor-operated channels, ROCs - <Abbildung). Solche Stoffe können z.B. Neurotransmitter sein.

Zur Aktivierung der glatten Muskelzelle ist dann keine Depolarisierung notwendig. Folge der Reaktion kann z.B. - über G-Proteine - die Aktivierung der Phospholipase C (PLC) und Bildung von Inositolphosphat (IP3) sein. Dieses führt zur Freisetzung von Calciumionen aus intrazellulären Ca++-Speichern durch Öffnung von Ca++-Kanälen in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums, und Ca++ besorgt die elektromechanische Kopplung (Kontraktion).
 
     Eine Senkung der IP3-Konzentration führt umgekehrt zu einer Verminderung des [Ca++] im Zytosol und senkt damit den Tonus der glatten Muskelzelle.

Die meisten vasoaktiven (gefäßwirksamen) Stoffe, die auf Rezeptoren an glatten Muskelzellen wirken, führen auch zu Depolarisierung der Zelle; ihre Rezeptoren wirken meist auch auf Ionenkanäle. Reine Rezeptorwirkung ohne Änderung des Membranpotentials ist selten.
 
     Außer durch Öffnung rezeptorgesteuerter sarkolemmaler Calciumkanäle (VOC) bzw. Aktivierung metabotroper Rezeptoren kann die Ca++-Konzentration im Sarkoplasma auch gesteigert werden, wenn die anschließende Entfernung der Calciumionen aus dem Zytosol blockiert wird: Das ist möglich durch Hemmung entsprechender Transportsysteme, wie der Calciumexportpumpe nach extrazellulär (PMCA) oder der Calcium-ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums (SERCA).
 

>Abbildung: Regulierung der MLC-Phosphorylierung in einer glatten Muskelzelle (Gallengang)
Modifiziert nach Sharanek A et al. Rho-kinase/myosin light chain kinase pathway plays a key role in the impairment of bile canaliculi dynamics induced by cholestatic drugs. Nature Conferences Scientific Reports 2016; 6, Article # 24709
Depolarisierung der Zellmembran oder Bindung von Signalstoffen an Membranrezeptoren führt zu Ca++-Einstrom in das Zytoplasma. Freies Ca++ bindet an Calmodulin (CaM), dies aktiviert die Myosin-Leichtkettenkinase (MLCK). MLCK phosphoryliert die regulatorische leichte Kette des Myosinmoleküls. Dadurch kann die Aktin-Myosin-Reaktion erfolgen, die Muskelzelle kontrahiert (steigert ihren Tonus).
 
Dieser Vorgang wird gehemmt durch die Myosin-Leichtkettenphosphatase (MLCP), die durch Aktivierung anderer Rezeptoren auf den Plan gerufen werden kann
  GF, Wachstumsfaktor    ERK, extracellular signal-regulated kinases, gehören zu den mitogen-aktivierten Kinasen (MAPK)    ET-1, Endothelin-1   ETR, endothelin receptor
  
  Inositolphosphatweg:   DAG, Diacylglycerin   GPCR, G-protein coupled receptor   IP3, Inositoltriphosphat    PI3K, Phosphatidylinositol 3-Kinase    PKC, Proteinkinase C     PLCβ, Phospholipase C β
  
  MAPK, Mitogenaktivierte Proteinkinase (Signalweg enthält mindestens drei in Serie geschaltete Kinasen)    MYPT-1, myosin phosphatase target subunit 1    ROCK, Rho-kinase, aktiviert andere Enzyme in der Zelle durch Phosphorylierung, dient der Signaltransduktion

Die nachfolgende Verknüpfung von elektrischem Membransignal und mechanischer Antwort (Tonuserhöhung, Kontraktion) nennt man elektromechanische oder pharmakomechanische Kopplung. Diese erfolgt im glatten Muskel folgendermaßen (>Abbildung):



     Öffnung spannungsgesteuerter Calciumkanäle: (VOCs) oder Bindung von Signalsubstanzen (wie Endothelin) an Membranrezeptoren (ROCs) bewirkt Ca++-Einstrom in die Muskelzelle - im ersten Fall aus dem Interstitium, im letzteren via PLC und IP3 aus dem sarkoplasmatischen Retikulum.
 
Depolarisierung der Membran öffnet  Ca++-Kanäle, Bindung bestimmter Signalstoffe aktiviert den PLC-IP3-Mechanismus. Beides erhöht intrazelluläres [Ca++].
   
     Nach intrazellulär gelangtes freies Ca++ bildet einen Komplex mit dem calciumbindenden Protein Calmodulin. Glatte Muskelzellen besitzen kein Troponin (wie quergestreifte Fasern), sondern Calmodulin, das Ca++ bindet und die enzymatische Reaktion auslöst.
   
Calmodulin bindet Ca++-Ionen. Ca++-Calmodulin aktiviert  Myosin-Leichtkettenkinase (MLCK).
   
     Der Ca++-Calmodulin-Komplex aktiviert das phosphorylierende (aber selbst nicht phosphorylierte) Enzym Myosin-Leichtkettenkinase MLCK (Myosin-Leichtketten - MLC: Myosin light chain - sind Bestandteile des Myosins)
 
     Durch Phosphorylierung der MLC kommt es zu aktiver Verlagerung zwischen Aktin- und Myosinfäden (Kontraktion)
  
MLCK phosphoryliert Myosinleichtketten und erhöht den Tonus glatter Muskelzellen.
   
Die glatte Muskelzelle verfügt außer über MLCK auch über deren Gegenspieler, die Myosin-Leichtkettenphosphatase (MLCP). Diese dephosphoryliert Myosin und reduziert dadurch wieder den Muskeltonus. MLCP wird über Umwege durch Bindung bestimmter Signalstoffe - wie Wachstumsfaktoren - aktiviert (>Abbildung oben).
 
Hemmung der MLCP stabilisiert die Phosphorylierung von MLC und steigert den Tonus glatter Muskelzellen.
    
Der Tonus / Kontraktionszustand kann mit minimalem Energieaufwand für lange Zeit aufrechterhalten bleiben (Haltefunktion). Wie das genau vor sich geht, ist noch nicht ganz klar. Glatter Muskel schafft eine Kraftentwicklung bis zu 60 N/cm2 (im Vergleich dazu: Skelettmuskeln höchstens 40 N/cm2).
 
Der Mechanismus der Tonusregulierung in der glatten Muskelzelle ist komplex und Gegenstand der Forschung (2019). Offenbar aktiviert die Myosin-Leichtkettenkinase (MLC-Kinase) Myosinköpfe im nicht-phosphorylierten Zustand. Phosphorylierte MLC-Kinase wird durch den Ca++-Calmodulin-Komplex kaum aktiviert, und die Kontraktion der glatten Muskelzelle nimmt ab. Eine MLC-Phosphatase dephosphorlyliert die leichten Myosinketten und führt so zu Relaxation.

Relaxierend auf glatte Muskelzellen wirken auch zyklische Nukleotide (cAMP aktiviert Proteinkinase A, cGMP aktiviert Proteinkinase G, beide phosphorylieren Zielproteine - ß-Rezeptor-Wirkung) sowie Stickstoffmonoxid (NO aktiviert lösliche Guanylatzyklase und dadurch die Reaktion GTP zu cGMP).

  s. auch dort
    
 
<Abbildung: Spontane Oszillationen (slow waves) in glatter Muskulatur
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Einige glatte Muskelgewebe generieren spontane Rhythmen - mehrere Depolarisationswellen pro Minute - beruhend auf der Wechselwirkung von Calciumeinstrom (die Kanäle lassen im "Ruhezustand" Ca++ in die Zelle, was diese depolarisiert) und Ca++-gesteuerten Kaliumkanälen (Kaliumausstrom hyperpolarisiert die Zelle)
Eigenrhythmen: Viele glatte Muskelzellen zeigen spontane rhythmische Aktivität. Dabei spielen Oszillationen der intrazellulären Ca++-Konzentration die führende Rolle.

Größe und Dauer der Aktionspotentiale sind in der glatten Muskulatur variabler ausgeprägt als in Nervenzellen oder quergestreiften Muskelzellen. Einstrom von Ca++-Ionen durch spannungsabhängige Calciumkanäle sind Hauptverursacher der Spikes bzw. Aktionspotentiale. Diese werden ausgelöst, wenn das Membranpotential unter einen bestimmten Schwellenwert sinkt (Abbildungen). 

Dabei folgt die Triggerung der Aktionspotentiale dem aktuellen Membranpotential. Dieses schwankt oft rhythmisch, die Oszillationen heissen basaler Organrhythmus - BER = Basic electrical rhythm, auch ECA = Electrical control activity. Der BER bestimmt z.B. die Kontraktionsfrequenz im Darm; unterschreitet hier das Membranpotential einen Betrag von -45 mV, treten Aktionspotentiale auf und es kommt zur Kontraktion. Schrittmacherfunktion haben dabei Cajal-Zellen (interstitielle Zellen).

Da Aktionspotentiale Calciumionen einströmen lassen und die elektromechanische Kopplung auslösen, wird auf diese Weise der elektrische Rhythmus des Muskelgewebes zu Kontraktionen gleicher Frequenz übersetzt. Beispielsweise haben verschiedene Darmabschnitte charakteristische Eigenrhythmen ihrer Kontraktionsaktivität.

  Auf Konstriktion folgt Relaxation: Der Gegenspieler der Leichtkettenkinase ist die Leichtketten-Phosphatase (MLCP, >Abbildung), sie dephosphoryliert - und hemmt dadurch - das Myosin. Ca++-Ionen werden über eine ATP-abhängige Pumpe (SERCA) in das sarkoplasmatische Retikulum zurückbefördert. Beim Transport nach extrazellulär hilft zusätzlich ein Na+-Ca++-Austauscher (NCX), der wesentlich ist für die zelluläre Ca++-Homöostase.

Hyperpolarisation der glatten Muskelzelle ist einer der Mechanismen, der zur Relaxation führt; Wirkung auf Rezeptoren ist ein anderer (z.B. durch Bildung von cAMP, das Proteinkinase A einschaltet und über Phorphorylierung verschiedener Enzyme den Ca++-Ausstrom fördert sowie die Ca++-Empfindlichkeit der Kontraktionsmaschinerie senkt).

  Kontraktion und Relaxation glatter Muskulatur (z.B. in Gefäßen, im Darm etc.) steht im Mittelpunkt zahlreicher pharmakologischer Wirkungen (Calciumblocker, Hormonagonisten und -antagonisten etc). Meist werden dabei entweder Ionenströme durch die Membran oder die Aktivität von Signalstoffen modifiziert (die involvierten Rezeptoren können ionotrop oder metabotrop sein).
  
Steuerung
 
Die Versorgung glatter Muskeln erfolgt durch Nerven des autonomes Systems. In bestimmten Fällen gibt es eine enge Kooperation zu Nachbarzellen, wie in Blutgefäßen:
 
>Abbildung: Kooperation Glatte Gefäßmuskelzelle und Endothelzelle (schematisch)
Nach Warnock DB, Kusche-Vihrog K,  Tarjus A, Sheng S, Oberleithner H, Kleyman TR, Jaisser F. Blood pressure and amiloride-sensitive sodium channels in vascular and renal cells. Nat Rev Nephrol 2014; 10: 146-57
Die Aneinanderlagerung der Zellmembranen beinhaltet myoepitheliale gap junctions (MEGJ), über welche die Endothel- und glatte Muskelzelle elektrisch kommunizieren.
 
Aldosteron kann über Bindung an intrazelluläre Rezeptoren die Transkription spezifischer Gene fördern. Das steigert die Zahl epithelialer Natriumkanäle (ENaC), Na/K-ATPase und weiterer Schlüsselfaktoren.
 
Die Aktivität endothelialer NO-Synthase (eNOS) unterliegt mehrfacher Regelung der Endothelzelle. NO diffundiert an die glatte Muskjelzelle und relaxiert diese

   KCa,  calciumaktivierte Kaliumkanäle    Kir, Kaliumkanal (inward rectifier potassium channel)    Ryr = Ryanodinrezeptor


 
Scherkräfte (shear stress) werden vom fließenden Blut auf Rezeptoren an den Endothelzellen übertragen, dies bewirkt Ca++-Einstrom und Aktivierung der Endothelzellen, die wiederum auf glatte Gefäßmuskelzellen übertragen werden.

Auf diesem Wege führen mechanische (rheologische) Reize zu Änderungen des Gefäßtonus.

Eine weitere Möglichkeit besteht in der Wirkung von Signalsubstanzen, z.B. Aldosteron (>Abbildung). Dieses beeinflusst den Blutdruck auf unterschiedliche Weise (z.B. Erhöhung des Blutvolumens über Anreicherung des Extrazellulärraums mit Kochsalz), aber auch über Wirkung auf Transkriptionsvorgänge im Zellkern.
 
 Die folgende Tabelle zeigt Unterschiede zwischen Skelett- und glatter Muskulatur:


 Glatte Muskulatur
 Skelettmuskulatur
Verhältnis Aktin / Myosin
 ~15:1, unregelmäßig angeordnet
 2:1, als "Querstreifung" regelmäßig angeordnet (wie Herzmuskel)
Dimensionen
 Länge bis 0,2 mm
 Länge bis mehrere cm, Durchmesser bis 80 µm
Kontraktionsauslösung
 Bindung Ca++ an Calmodulin
 Bindung Ca++ an Troponin
Dauerkontraktion durch
 erhöhte Transmitterkonzentration (Tonus)
 dauerhaft hohe Aktionspotentialfrequenz (Tetanus)
Ermüdung
 nein
 ja
Innervation
 Nerven / Schrittmacherzellen / Transmitter (Acetylcholin, Noradrenalin, etc)
 Motoneuron / motorische Endplatte (Acetylcholin)




 
Intensiver Informationsaustausch macht es möglich, dass sich Billionen Zellen im Körper gegenseitig erkennen und regulieren. Ketten von Zuckermolekülen an der Außenseite der Zelle (die Glykokalyx = Kapsel = Schleimhülle besteht aus Polysacchariden, die an Glykoproteine und Glykolipide der Zellmembran gebunden sind) spielen dabei wegen der enormen Vielfalt ihrer Struktur und der gegenseitigen Erkennung molekularer Muster eine tragende Rolle. Fehlregulationen führen zu Funktionsstörungen, die schwere Krankheitsbilder zur Folge haben können. Solche Funktionsstörungen können betreffen:
  Schutz gegenüber chemischen Störfaktoren

  Erkennung potentiell schädlicher Fremdzellen

  Gewebetyperkennung

  Krebsresistenz

  Zelladhäsion

  Entzündungsvorgänge

  Fertilisierung (Erkennung der Eizelle durch Spermien)

  Embryonale Entwicklung / Differenzierung

Die Funktion der Mikrotubuli kann durch Colchicin, das Gift der Herbstzeitlosen, gehemmt werden. Dies führt zu verringerter Beweglichkeit der Zelle und hemmt die Mitose. Colchicinvergiftung ist u.a. durch Atemlähmung gekennzeichnet.

Die mutationsbedingte Schwächung von Verankerungsmolekülen wie Dystrophin (aktinbindendes Spektrin, das Verbindungen zwischen intra- und extrazellulären Molekülen herstellt) führt zu progressiver Muskeldystrophie (eine durch Mutationen im Erbgut verursachte Erbkrankheit, die zu Defekten oder Mangel muskulärer Proteine führt).

Die meisten Stoffwechselkrankheiten beruhen auf angeborenen Defekten von Eiweißmolekülen (Rezeptoren, Enzymen, Transportproteinen...) - Gicht, Hyperlipoproteinämien, von der Norm abweichende Verstoffwechslung von Arzneimitteln, Adipositas, Diabetes etc.

Retrograder axonaler Transport (Abbildung oben) kann Viren (z.B. Polio, Herpes, Rabies) oder Toxine (z.B. Tetanus) aus der Peripherie zum Nervenzellkörper transportieren und diesen schädigen. So kann z.B. Gürtelrose auftreten, wenn - bei geschwächtem Immunsystem, z.B. infolge Stress - die Entzündung herpesvirusbefallener Nervenzellen auf das umliegende Dermatom übergreift.
 

 
     Membranproteine verankern die Zelle an extrazellulären Strukturen und übertragen Kräfte in den Intrazellulärraum, versorgen die Zelle mit Nährstoffen, wirken als Informationsvermittler und Enzyme. Biomoleküle sind Baustoffe, Energie- und Informationsträger. Proteine haben spezifische, reversible Bindungseigenschaften über Wasserstoffbrücken, van der Waals-Kräfte, elektrostatische Wechselwirkungen und hydrophobe Kräfte, und dienen als Gerüstproteine, Enzyme, Filamente, Rezeptoren, Permeasen, Transporter. Zellen enthalten meist mehrere tausend spezifische Proteinarten
 
      Intrazelluläre Proteine ermöglichen Wachstum, Bewegung, Transport, aktive Verformung. Mikrotubuli, Mikrofilamente und Intermediärfilamente bilden die Hauptmasse des Zytoskeletts - aufgebaut aus Aktin, Tubulin, Laminen, Vimentin, Keratin etc. Sie transportieren Moleküle und Zellorganellen: Anterograd (Kinesine, ~400 mm/d) oder retrograd (Dyneine, bis 200 mm/d) entlang von Mikrotubuli. Dyneine betreiben auch den Zilienschlag des Flimmerepithels, Kinesine die mitotische Bewegung von Chromosomen. Zilien sind teils passiv (Sinneshaare), teils ATP-verbrauchend koordiniert beweglich (Kinozilien schlagen 5- bis 20mal pro Sekunde: Dynein-Motorproteine, Gleitfilamentmechanismus)
 
      Außerhalb der Zelle beteiligen sich Proteine an Abwehr (Antikörper, Komplementfaktoren), Intaktheit der Gefäßwände (Gerinnungs-, Fibrinolysefaktoren), Transport (Plasmaproteine), Aufbau extrazellulärer Strukturen (Kollagen, Elastin, Fibronektin, Integrine). Faktoren wie NGF, BDNF, Neurotrophine sichern Überleben, Differenzierung und Wachstum von Neuronen und kontrollieren die Neurogenese
 
      Zellen sind mobil, z.B. Immunzellen (Diapedese, Gewebepatrouille), Enterozyten (Krypten-Zotten-Achse), Gefäßwandzellen (Angiogenese), Fibroblasten (Wundheilung), Spermien. Sie orientieren sich an vorhandenen Strukturen sowie an Konzentrationsgradienten von Chemokinen, Komplementfaktoren u.a. (Chemotaxis). Sie strecken Podosomen vor und ziehen sich an ihnen vorwärts; Rezeptoren werden fortlaufend verlagert, Membrankanäle (Aquaporine, Ionenkanäle, Co-Transporter, Austauscher) unterstützen Verformung und Bewegung
 
      Glatte Muskelzellen kontrahieren langanhaltend, kaum ermüdbar (glattmuskulärer Tonus) und können sich bis auf 25% ihrer Ruhelänge verkürzen. Das Membranpotential - meistens zwischen -40 und -65 mV - schwankt abhängig von der Summe einwirkender Reize. Depolarisation alleine kann den Tonus erhöhen (z.B. Arterien), oder es braucht dazu Aktionspotentiale (z.B. Uterus) von unterschiedlicher Höhe und Form. Depolarisierung und Tonussteigerung erfolgt über Ca++-Einstrom, Re- bzw. Hyperpolarisierung über K+-Ausstrom (Relaxation). Im Multi-unit-Typ sind Muskelzellen in motorische Einheiten organisiert (Muskelzellen separiert, vom Vegetativum präzise steuerbar: z.B. innere Augenmuskeln, Atemwege), im Single-unit-Typ über gap junctions zu funktionellen Synzytien verknüpft (z.B. Gallenblase, Uterus). Der Typus kann je nach Anforderung wechseln (phänotypische Plastizität)
 
      Ca++-Ionen aktivieren den kontraktilen Apparat bei Reizung der Muskelzelle (über Nachbarzellen oder aktivierte Rezeptoren), indem sie aus Extrazellulärraum und sarkoplasmatischem Retikulum in das Sarkoplasma einströmen. Dies erfolgt (elektromechanische Kopplung) durch Depolarisierung und Öffnung spannungsgesteuerter Kationenkanäle (voltage-operated channels, VOCs) oder (pharmakomechanische Kopplung) durch Bindung eines Signalstoffs an Rezeptoren (aktiviert den PLC-IP3-Mechanismus: receptor-operated channels, ROCs) - gelegentlich auch ohne Depolarisierung. Ca++ bindet an Calmodulin (statt Troponin), das aktiviert die Myosin-Leichtkettenkinase (MLCK), diese phosphoryliert die leichte Kette des Myosinmoleküls, Myosin reagiert mit Aktin (Kontraktion). Spontankontraktionen beruhen auf Oszillationen der Calciumkonzentration (Eigenrhythmus: Schrittmacher, z.B. Cajal-Zellen im Darm). Calciumexportpumpen (PMCA) bringen Ca++ nach extrazellulär, Calcium-ATPase (SERCA) in das sarkoplasmatischen Retikulum; wird dies blockiert, bleibt der Tonus erhöht. Myosin- Leichtkettenphosphatase (MLCP) dephosphoryliert Myosin und reduziert dadurch den Muskeltonus; Hemmung der MLCP stabilisiert den Muskeltonus
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


   Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.