Aktin: agere = bewegen
Dynein: δύναμις = Kraft
Gen: γενεά = Abstammung, γένεσις = Ursprung
Kinesin: κίνησις = Bewegung
Myosin: μυς, μυός = Muskel
Neurotrophin: νεῦρον = Nerv, τροφος = Nahrung
Podosom: πούς, ποδός = Fuß, soma = Körper
Protein: πρῶτος = Erster (Berzelius
meinte, alle Proteine würden auf einer gemeinsamen Grundsubstanz basieren)
Proteine
übernehmen unzählige Funktionen in der Zelle. Ohne sie wäre weder ein
funktionierender Metabolismus möglich (Enzyme), noch Vorgänge wie
Zellteilung oder Eiweißsynthese (Transkription, Translation),
Fortbewegung (Aktin, Myosin etc) oder Wachstum. Auch Rezeptoren,
Permeasen und Pumpen in der Zellmembran bestehen aus Proteinen.
Beispiele für Motilität von
Körperzellen sind Leukozytenmigration, Bewegung von Enterozyten,
Spermienmotorik, Zellwanderung bei der Angiogenese,
Neurozytenfortbewegung. Kräfte vom Zellinneren übertragen sich auf die
umgebende Matrix, Membranrezeptoren werden im Lauf der Bewegung
fortlaufend verlagert; Membranpermeasen erlauben die dabei notwendige Verlagerung von Zellflüssigkeit. Bei chemotaktischer Bewegung strebt die Zelle zu einer Signalstoffquelle hin oder von dieser weg.
Glatte Muskelzellen können vom Single-Unit-Typ sein (funktionelles Synzytium ähnlich wie im Herzmuskel, Beispiel Uterus) oder vom Multi-Unit-Typ (über vegetative Nervenfasern präzise gesteuert, Beispiel innere Augenmuskeln).
Glatte Muskelzellen zeigen häufig spontane rhythmische Aktivität (Eigenrhythmen),
diese folgen Oszillationen der intrazellulären Kalzium-Konzentration
(BER: basaler Organrhythmus) und bestimmen die Kontraktionsfrequenz -
unterschreitet das Membranpotential einen bestimmten Schwellenbetrag, entstehen
Aktionspotentiale.
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Übersicht 
Membranproteine Intrazelluläre Strukturproteine, axonaler Transport Extrazelluläre Proteine Fortbewegung von Zellen Glatte Muskulatur
>Abbildung: Biomoleküle
Modifiziert nach einer Vorlage bei cerev.info
Biomoleküle (>Abbildung) bewerkstelligen unterschiedlichste Aufgaben. Die wichtigsten Beispiele, nach chemischer
Struktur gruppiert:
Glykogen, Lipide u.a. als Energieträger - Glykogen ist eine kurzfristig aktivierbare Energiespeicherform in der Muskel- und Leberzelle, während Fettgewebe den Energiebedarf für mehrere Wochen speichern kann.
Nukleinsäuren als Informationsträger - hierher zählen Desoxyribonukleinsäure (DNS) und Ribonukleinsäure (RNS), die unter Verwendung des genetischen Codes die Erbinformation speichern und verwerten können.
Lipide und Kohlenhydrate als Baustoffe insbesondere für die Zellmembran,
wo sich Lipide zu hydrophoben Doppellamellen formieren. Kohlenhydrate
finden sich an Membranproteine gebunden und vermitteln z.B.
Blutgruppeneigenschaften.
Proteine 
mit
ihrer oft komplexen Form binden spezifisch an bestimmte andere Moleküle
(Liganden) - selektiv an nur eine oder wenige Molekülarten - und wirken
als Struktur- und Funktionsträger (Gerüstproteine, Enzyme, Filamente, Rezeptoren...).
Die Bindung an ein Partnermolekül erfolgt über mehrere schwache
Bindungen (Wasserstoffbrücken, van der Waals-Kräfte, elektrostatische
Wechselwirkung, hydrophobe Kraft) in einem dreidimensionalen Muster,
das die Spezifität der Interaktion erklärt
("Schlüssel-Schloss-Prinzip").
Man nimmt an, dass in einer typischen Zelle etwa 104 Proteine vorhanden sind; jedes von ihnen interagiert mit 5-10 Partnermolekülen.
Membranproteine: Eiweißmoleküle in der Zellmembran haben mehrfache Aufgaben (<Abbildung):
Sie sind für die Kommunikation der Zelle mit ihrer Umgebung unverzichtbar (Rezeptoren
ermöglichen die spezifische Erkennung von Hormonen, Neurotransmittern,
Zytokinen, Wachstumsfaktoren usw) und setzen diesen Reiz - je nach
Rezeptortyp unterschiedlich - in intrazelluläre Folgereaktionen um.
Sie
ermöglichen die Passage von Ionen (z.B. Natrium, Kalium, Kalzium,
Magnesium, Chlorid...) durch die Zellmembran - was aufgrund deren
mangelnder Fettlöslichkeit sonst kaum möglich wäre - und tun dies mehr
oder weniger spezifisch, entweder dem Konzentrationsmuster folgend
(Diffusion), oder unter Verbrauch von Energie (z.B. Na-K-Pumpe).
<Abbildung: Proteine in der Zellmembran
Nach einer Vorlage bei nature.com/scitable
In die Membran integrierte Moleküle dienen als
Transporter (für Ionen wie Natrium, Kalium, Chlorid..., oder für organische Moleküle wie Glukose oder Aminosäuren),
Rezeptoren (für Neurotransmitter, Hormone, oder andere Signalstoffe),
Enzyme (für intrazelluläre Signalvermittlung), oder
für Brückenfunktionen, wie mechanische Verankerung
Sie
versorgen die Zelle mit Nährstoffen, indem sie z.B. Ionen gegen
organische Moleküle austauschen (Beispiel Natrium-Glukose-Antiport).
Sie wirken als Enzyme auf intrazelluläre Moleküle ein (z.B. Insulinrezeptor).
Sie verankern die Zelle an extrazellulären Strukturen und vermitteln Kräfte in Richting Intrazellulärraum.
>Abbildung: Neuronaler Transport
Nach: Pasinelli P & Brown RH, Molecular biology of
amyotrophic lateral sclerosis: insights from genetics. Nature Rev
Neurosci 2006; 7: 710-23
Eigene
Transportstrukturen und -Proteine ermöglichen die gerichtete und zügige
Bewegung von Molekülen und Zellorganellen (wie Mitochondrien) durch
Nervenzellen (die bis zu ≈1m Länge erreichen können).
Vom Zellkörper in die Peripherie des Neurons kann der Transport
Geschwindigkeiten bis 0,4 Meter pro Tag erreichen (antegrad); in die
Gegenrichtung (retrograd) ist er maximal halb so schnell
Der
axonale Transport (>Abbildung) erreicht - je nach Mechanismus und Transportgut -
Geschwindigkeiten zwischen <1 und 400 mm/Tag.
Anterograder Transport erfolgt vom Soma in die Peripherie. Es gibt
schnellen anterograden Transport mit Geschwindigkeiten bis zu 400 mm/d. Er ist ATP-verbrauchend und bringt mittels Kinesinen (<Abbildung) Proteine und verschiedene Zellorganellen entlang von Mikrotubuli in die Axonperipherie;
langsamen anterograden Transport (1-10 mm/d), er befördert Neuropeptide, Enzyme und Teile des Zytoskeletts vom Soma das Axon entlang.
Retrograder Transport (bis 200 mm/d, daher ebenfalls als "schnell" eingestuft) benützt Dyneine und
unterstützt physiologischerweise vermutlich für die Proteinsynthese,
vielleicht wandern Mitochondrien auf diesem Wege zum Soma
(>Abbildung). Pathologischerweise können über diesen Mechanismus neurotrope Viren zum
Nervenzellkörper gelangen, z.B. Herpes- (labialis, genitalis), Varizellen- (Gürtelrose) oder Poliomyelitisviren (Kinderlähmung).
<Animation: Kinesin "wandert" einen Mikrotubulus entlang
Quelle: Wikipedia
Kinesine sind "Motorproteine" für den gerichteten, raschen Transport von Molekülen und Zellorganellen an Mikrotubuli entlang
Neurofilamente dienen als strukturelle Stütze, Mikrotubuli dienen der mechanischen Festigung und dem Transport (s. weiter unten).
Intrazelluläre Proteine beteiligen sich an Zellteilung, Transkription,
Translation und ermöglichen Wachstum, Bewegung, aktive Verformung und Transportvorgänge (axonaler Transport s. >Abbildung).
Die zahlreichen (oft über 1000) spezifischen Eiweißmoleküle pro Zelle
(Proteom:
Alle Proteine in einer Zelle, einem Zellkompartiment, Gewebe oder
Lebewesen, unter definierten Bedingungen) liegen zum Großteil in sehr
geringer Konzentration vor.
Der Organismus benötigt Proteine als Enzyme, Bauelemente,
Rezeptormoleküle in der Zellmembran, Signalstoffe (Hormone,
Transmitter, Wachstumsfaktoren, Mediatoren), Stütz- und
Verbindungsmoleküle, und für
weitere spezielle Zellfunktionen. Dazu gehört die Zellbeweglichkeit,
der ein fließender Umbau des Zytoskeletts zugrunde liegt.
>Abbildung: Proteine in der Zellmembran einer Muskelzelle
Nach Rahimov F, Kunkel LM. Cellular and molecular mechanisms underlying muscular dystrophy. JCB 2013; 201: 499
Zahlreiche
Proteine verbinden Extra- und Intrazellulärraum. Dadurch werden u.a.
extrazelluläre Matrix und Zytoskelett funktionell miteinander
verknüpft.
Laminin ist ein muskelspezifisches Protein
Mikrofilamente und Mikrotubuli des Zellskeletts bestehen aus Eiweißmolekülen. Sie werden auf-,
um- und abgebaut, können z.B. an einem Ende der Zelle wachsen, während
sie am anderen wieder zerfallen (gezielte Bewegung). Kontraktile
Filamente ermöglichen Verformung (glatte Muskelzellen) und Verkürzung.
<Abbildung: Proteinstrukturen im Z-Streifen-Bereich einer Herzmuskelzelle
Nach einer Vorlage in www.e-heart.org
Das Bild zeigt die Komplexität intrazellulärer Proteinstrukturen am Beispiel einer Herzuskelzelle.
Aktinin bewirkt die Anheftung von Aktinfilamenten
Desmin sind Intermediärfilamente des Zytoskeletts, es verbindet Myofibrillen und Z-Scheiben in Muskelfasern
Titin ist das größte bekannte Protein des Menschen, es ist elastisch und hat "ordnende" Funktion in Muskelzellen
Tropomyosin
ist ein Struktureiweiß in Muskelzellen, das an der Kontraktion
beteiligt ist (dense bodies in glatten, Z-Streifen in
quergestreiften Muskelzellen)
Außerhalb der Zelle beteiligen sich Proteine an
Abwehr (als Antikörper und Komplementfaktoren)
Intaktheit der Gefäßwände (Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren)
Transport von Fett, Hormonen, Spurenelementen usw. (Plasmaeiweiß)
Aufbau
extrazellulärer Strukturen:
Fasern aus Kollagen (≈30% der Gesamtmasse an Körpereiweiß) für Faszien, Sehnen,
Bänder, Unterhautgewebe, Knorpel, Knochen
Elastin für dehnbare
Strukturen (Lunge, Haut, Blutgefäße u.a.) und spezielle Proteine, wie
Fibronektin für Hämostase, Gewebsreparatur, Zelladhäsion und -migration, Embryogenese
Laminin, mit Bindungsstellen für zelluläre Rezeptoren; häufig in Basalmembranen
Integrine für
die Verbindung zwischen Zellen untereinander und mit extrazellulären Strukturen
>Abbildung: Zellmigration
Nach
Schwab A, Fabian A, Hanley PJ, Stock C. Role of Ion Channels and
Transporters in Cell Migration. Physiol Rev 2012; 92: 1865-1913
Änderung des "Transportoms"
während der Fortbewegung (Protrusion, Retraktion). Diese Dynamik der
Kanalausstattung der Zellmembran ist Voraussetzung für
Bewegungsphänomene der Zelle.
AE2, Anion Exchanger 2
AQP, Aquaporin
CIC3, ein temporär exprimiertes Protein
ENaC, epithelialer Natriumkanal
KCa, kalziumaktivierter Kaliumkanal
NHE1, Natrium-Wasserstoffionen-Austauscher
NKCC1, Natrium-Kalium-Chlorid-Kotransporter
VRAC, Volume-regulated anion channels, transportieren außer Chlorid auch organische Moleküle (Taurin, Glutamat, Aspartat) und beteiligen sich an der Regulation der Osmolalität in der Zelle
Fortbewegung von Zellen.
Motilität von Körperzellen ist eine physiologische Konstante.
Beispiele: Migration von Leukozyten zwischen Blutbahn und extravasalem
Raum; Auswanderung von antigenpräsentierenden Zellen aus dem Gewebe;
Bewegung von Enterozyten entlang der Krypten-Zotten-Achse; gezielte
Motilität von Spermien; Vorsprossen von
Gefäßwandzellen während der Angiogenese; Migration verschiedenster
Zellen (z.B. Neuriten) während ontogenetischen Entwicklungs- und
Differenzierungsvorgängen. (Pathophysiologisches Beispiel: Propagation
von Krebszellen.)
Ein Charakteristikum der Zellbewegung ist ihre Gerichtetheit - entlang
einer Achse, welche mit einer Polarisierung der Zelle einhergeht (z.B.
Epithelzellen bei Wundheilung, Leukozyten bei Diapedese). Der führende Teil besteht aus einem fächerförmigen, organellenfreien Fortsatz (0,3 µm dick), dem Lamellipodium.
Hier lagern sich Aktinmoleküle zusammen und bilden eine mechanische
Leitstruktur. Kräfte werden vom Zellinneren auf die umgebende Matrix
übertragen, damit die Zelle eine Stütze hat. Meist spielen dabei Integrine eine zentrale Rolle; entsprechende Membranrezeptoren müssen im Lauf der Bewegung fortlaufend verlagert werden.
Chemotaxis
bedeutet, dass sich die Zelle auf eine Signalstoffquelle zustrebt oder
von dieser abwendet, was wiederum die Wirkung spezifischer Rezeptoren
erfordert. Die involvierten Mechanismen sind komplex.
Damit die notwendigen Volumenverlagerungen und -änderungen
möglich werden, ist die Anwesenheit bestimmter Membrankanäle nötig, um Flüssigkeit in die Zelle (Front: Protrusionen, sog. Podosomen ) bzw. aus ihr heraus gelangen zu lassen (Endpartie: Retraktion) - diese Vorgänge müssen nicht synchron, sie können auch unabhängig voneinander erfolgen.
Für den notwendigen transmembranalen Ionentransport spielt z.B. der Na+/H+-Austauscher NHE1 eine Rolle, weiters der epitheliale Natriumkanal ENaC, der Na-K-Cl-Kortransporter NKCC, Anionenaustauscher AE,
sowie Kalium- und Chloridkanäle (>Abbildung); die Bindung von Integrin kann
Kaliumkanäle aktivieren; kalziumsensitive Proteine (wie das an Zellmotilität und -teilung beteiligte proteolytische Enzym Calpain)
sprechen auf Ca++-Einstrom (und damit auch das Membranpotential) an. Veränderungen der Osmolalität (Aquaporine!)
können zum An- oder Abschwellen entsprechender Zellpartien genutzt
werden; die Wirkung der Permeasen kann darüber hinaus über reinen
Ionentransport hinausgehen (nicht-konduktive Eigenschaften).
Insgesamt geht man von einer gegenseitigen Beeinflussung von
Ionentransport, Zellvolumenregulation und Zellskelett-Dynamik aus,
welche zusammen erst eine geordnete Migration der Zelle ermöglichen.
<Abbildung: Tonusabhängige Formveränderung einer glatten Muskelzelle
Nach einer Vorlage bei Benjamin Cummings / Addison Wesley Longman Inc. 2001
Dense bodiessind
Verdichtungszonen im Zellplasma, an denen Aktinfilamente ansetzen
(ähnlich wie an Z-Streifen im quergestreiften Muskel). "Relaxiert" =
geringer, "kontrahiert" = hoher Tonus in der Längsachse. Dadurch
erlangt die Zelle mechanische Festigkeit und kann sich im Verbund mit
Nachbarzellen in glatter Muskulatur ausrichten, wie z.B. in Gefäßen (Vasokonstriktion), im Auge (Akkommodation) u.a.
Eine andere Form sind - morphologisch weniger auffällige - glatte
Muskelzellen ("glatt", weil mikroskopisch ohne Querstreifung). Sie
finden sich in der inneren Augenmuskulatur, in der Haut, in der Wand aller Gefäße, der Atemwege, sowie vieler Hohlorgane (Harnwege, Magen-Darm-Trakt, Uterus u.a.).
Intrazelluläres Kalzium. Wie andere Zellen auch, zeigen glatte Muskelzellen eine extrem niedrige Konzentration freier Kalziumionen ([Ca++])
im Zytoplasma. Das ist u.a. im Zusammenhang mit der
elektromotorischen Kopplung (s. weiter unten) wesentlich (über
intrazelluläre Ca++-Speicher s. auch dort). Zur Senkung des zytoplasmatischen Kalziumspiegels stehen zwei Wege zur Verfügung: Entweder wird Ca++ durch die Zellmembran nach außen transportiert, dazu stehen Ca++-ATPasen zur Vefügung (Kalziumexportpumpen, Plasma membrane calcium ATPases, PMCAs); oder in das sarkoplasmatische Retikulum, über ebenfalls ATP-verbrauchende Ca++-Transporter (SERCA: Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPases) des endoplasmatischen Retikulums.
>Abbildung: Organisation glatter Muskulatur
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Der Multi-unit-Typ (links)
knüpft Muskelzellen definiert an Nervenzellen (motorische Einheiten
ähnlich wie bei der Skelettmuskulatur), die Muskelzellen sind
untereinander nicht verbunden, der Muskel ist vom Vegetativum präzise
steuerbar.
Beim Single-unit-Typ (rechts) hingegen sind die Muskelzellen - über gap junctions
- zu einem funktionellen Synzytium verknüpft, ähnlich wie im
Herzmuskel. Nervenimpulse regen lediglich die Aktivität des
Zellverbandes an
Glatte Muskulatur ist sehr unterschiedlich steuerbar. Das ist von Innervationsdichte und der elektrischen Kopplung über gap junctions
abhängig, über die elektrische Impulse und auch Stoffe von Zelle zu
Zelle gelangen. Dementsprechend unterscheidet man zwei
Spezialisierungsformen des glatten Muskels (>Abbildung), wobei es fließende Übergänge gibt:
Der Single-Unit-Typ
ist ein funktionelles Synzytium mit intensiven Kopplungen und eher
globaler Steuerbarkeit (single unit: Funktionelle Gesamtheit). Die Muskelzellen kontrahieren synchron, ähnlich
wie im Herzmuskel (aber wesentlich langsamer im Ablauf). Beispiel: Ureter, Harnblase, Gallenblase, Uterus, große Blutgefäße. Hier tritt gelegentlich auch rhythmische Spontanaktivität auf (z.B. Wehentätigkeit der Gebärmutter). Solche Spontanentladungen erinnern an die rhythmische Aktivität des Herzmuskels.
Der Multi-Unit-Typ
zeichnet sich durch präzisere Steuerbarkeit mittels vegetativer
Nervenfasern aus (multi-unit: Funktionelle Untergliederung). Diese geben aus Varikositäten Transmitterstoff ab und
beeinflussen glatte Muskelzellen auf kurze Distanz (Synapsen "en passant").
Die Zellen können unabhängig voneinander aktiviert, also präzise gesteuert werden, ähnlich
(aber nicht so ausschließlich) wie im Skelettmuskel. Beispiele: Innere Augenmuskeln, m. arrectores pilorum, Atemwege, Harnblase.
<Abbildung: Rhythmische Depolarisation glatter Muskulatur
Modifiziert nach einer Vorlage bei droualb.faculty.mjc.edu (Pearson education 2011)
Wird das Schwellenpotential unterschritten, treten Aktionspotentiale (spikes) auf. Diese bewirken Kontraktionen des glatten Muskels (elektromechanische Koppelung)
Heterogenität: Die
unterschiedliche Ausstattung mit gap junctions ist nur ein Zeichen der funktionellen Optimierung. Glatte Muskelzellen exprimieren Proteine (insbesondere Rezeptoren) in
sehr wechselndem Ausmaß; sie sind auf die Anforderungen im jeweiligen
Gewebe spezialisiert.
Auch haben sie die Fähigkeit, ihren
Differenzierungsgrad zwischen kontraktilen Ausprägungen (Phänotypen) zu
wechseln, je nach Anforderung (phänotypische Plastizität). Dabei liegen sehr
unterschiedliche Muster und Intensitäten der Genexpression vor (z.B.
für spannungsgesteuerte Kalziumkanäle), diese kann also je nach Bedingungen im
Gewebe wechseln.
Die kontraktilen Filamente sind in der glatten Muskelzelle etwa diagonal orientiert und mittels dense bodies
(aktininreichen Ankerpunkten) zu einem dreidimensionalen Netzwerk verbunden (<Abbildung oben). Der Aktinanteil ist
in glatten Muskelzellen mindestens 10mal größer als der Myosinanteil (im quergestreiften Muskel
beträgt der Aktin-Myosin-Quotient
2:1 bis 4:1).
Glatte Muskelzellen können sich bis auf ein Viertel ihrer
entspannten "Ruhelänge" verkürzen (Skelettmuskelfasern nur bis auf ≈60%).
>Abbildung: Glatte Muskelzellen bilden je nach Typus verschiedene Entladungsmuster aus
Nach einer Vorlage bei humanphysiology.academy
Einige
bilden überhaupt keine Aktionspotentiale, z.B. in den meisten
Blutgefäßen; ihr Membranpotential schwankt lediglich (abhängig z.B. von
sympathischer Stimulierung), und dies spiegelt sich im Tonusverlauf
wider (oben).
Andere, wie im Magen, haben Schrittmacherwirkung - ihr Aktionspotential dauert verhältnismäßig lange (5-10fach länger als im Herzmuskel).
Plateaus im Membranpotentialverlauf von Zellen des Dünndarms dauern noch länger, hier zeichnen sich auch "Spikes" ab, welche die Kontraktion triggern.
Das tun auch Spikes im graviden Uterus - sie bilden bursts und lösen die Wehentätigkeit aus.
Die Depolarisierung erfolgt hauptsächlich über Kalziumeinstrom, die Repolarisierung über Kaliumausstrom
Glatte Muskelzellen "zucken" nicht wie quergestreifte, ihre Kontraktion
äußert sich eher in einem mehr oder weniger ausgeprägten Tonus.
Der Tonus ist z.T. alleine durch die Höhe des Membranpotentials bedingt
(z.B. in Arterienwänden), es genügt schon eine Reduktion des Membranpotentials (Depolarisation), um ihn zu erhöhen;
in anderen
glatten Muskelfasern (<Abbildung) bedarf es zur Tonussteigerung plötzlicher Entladungen (Spikes). Spikes ähneln Aktionspotentialen (die in quergestreifter
Muskulatur zur Kontraktionsauslösung notwendig sind).
Das Membranpotential glatter Muskelzellen liegt meistens zwischen -40
und -65 mV (also weniger negativ als bei einer quergestreiften
Muskelzelle oder Nervenzelle).
Wie auch bei anderen Zellen, ist das "Ruhepotential"
vorwiegend ein Kaliumpotential. Tatsächlich sind es mehrere
Kaliumkanäle, welche das Membranpotential der glatten Muskelzellen
wesentlich bestimmen - vor allem ein "inward rectifier" und ein
ATP-sensitiver Kaliumkanal (vgl. dort).
ATP-sensitive Kaliumkanäle
öffnen sich, wenn der intrazelluläre ATP-Spiegel sinkt. Wahrscheinlich
helfen sie z.B. dabei, die Durchblutung von Organen entsprechend deren
Stoffwechselzustand zu steuern (Wirkung auf die Gefäßmuskulatur).
Elektromechanische Kopplung.
Wie in Herz- und Skeletmuskulatur, wird die Verknüpfung von
Membranpotentialänderung zu Kontraktion durch Erhöhung der
intrazellulären Ca++-Konzentration (von ≈10-8 zu ≈10-5 molar) bewerkstelligt (<Abbildung unten). Da die extrazelluläre Konzentration viel höher ist (≈10-3 M) als intrazellulär, bewirkt erhöhte Kalziumdurchlässigkeit der Membran (durch spannungsgesteuerte Kalziumkanäle: VOCs, Voltage-operated channels) Ca++-Einstrom,
wenn die Membran depolarisiert.
Außer durch Öffnung rezeptorgesteuerter sarkolemmaler Kalziumkanäle (z.B. durch IP3) kann die Ca++-Konzentration im Sarkoplasma auch gesteigert werden, wenn die anschließende Entfernung der Kalziumionen aus dem Zytosol blockiert wird: Das ist möglich durch Hemmung entsprechender Transportsysteme, wie der Kalziumexportpumpe nach extrazellulär (PMCA) oder der Kalzium-ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums (SERCA).
<Abbildung: Regulierung der MLC-Phosphorylierung in einer glatten Muskelzelle (Gallengang)
Modifiziert nach Sharanek A et al. Rho-kinase/myosin light chain
kinase pathway plays a key role in the impairment of bile canaliculi
dynamics induced by cholestatic drugs. Nature Conferences Scientific Reports 2016; 6, Article # 24709
Die Myosin-Leichtkettenkinase (MLCK) wird durch Bindung von Kalzium - über Calmodulin (CaM)
- aktiviert. Sie phosphoryliert die regulatorische leichte Kette des
Myosinmoleküls in glatten Muskelzellen. Dadurch kann die
Aktin-Myosin-Reaktion erfolgen, die Muskelzelle kontrahiert.
Dieser
Vorgang wird gehemmt durch die Myosin-Leichtkettenphosphatase (MLCP).
GF, Wachstumsfaktor
ERK, extracellular signal-regulated kinases, gehören zu den mitogen-aktivierten Kinasen (MAPK)
ET-1, Endothelin-1 ETR, endothelin receptor
Inositolphosphatweg: DAG, Diazylglyzerol GPCR,
G-protein coupled receptor IP3, Inositoltriphosphat PI3K, Phosphatidylinositol 3-Kinase PKC, Proteinkinase C PLCβ, Phospholipase C β
MAPK, Mitogenaktivierte Proteinkinase (Signalweg enthält mindestens drei in Serie geschaltete Kinasen)
MYPT-1, myosin phosphatase target subunit 1
ROCK, Rho-kinase, aktiviert andere Enzyme in der Zelle durch Phosphorylierung, dient der Signaltransduktion
Die nachfolgende Verknüpfung von
elektrischem Membransignal und mechanischer Antwort (Tonuserhöhung,
Kontraktion) nennt man elektromechanische Kopplung. Diese erfolgt im
glatten Muskel folgendermaßen (<Abbildung):
Nach intrazellulär gelangtes freies Ca
++ bildet einen Komplex mit dem kalziumbindenden Protein
Calmodulin. Glatte Muskelzellen besitzen kein Troponin (wie quergestreifte Fasern), sondern Calmodulin, das Ca
++ bindet und die enzymatische Reaktion auslöst:
Der Ca
++-Calmodulin-Komplex aktiviert das phosphorylierende Enzym
Myosin-Leichtkettenkinase (
MLC:
Myosin light chain) -
Myosin-Leichtketten sind kleine Polypeptidbestandteile des Myosins
Die MLC-Kinase ermöglicht die Phosphorylierung (durch ATP) von
Myosin an dessen Querbrückenteil
Dadurch kommt es zu zyklischer Bewegung und aktiver Verlagerung zwischen Aktin- und Myosinfäden (Kontraktion)
Der
Tonus / Kontraktionszustand kann mit minimalem Energieaufwand für lange
Zeit aufrechterhalten bleiben (Haltefunktion). Wie das genau vor sich
geht, ist noch nicht klar.
>Abbildung: Kontraktionsauslösung in glattem Muskel
Nach einer Vorlage bei Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, 8th ed. McGraw Hill 2014
Die Kontraktion kann über Aktivierung spannungsabhängiger Ionenkanäle (links - VOC, voltage-operated channels) oder Rezeptoren (rechts - ROC, receptor-operated channels) ausgelöst werden.
Über second-messenger-Mechanismen s. dort
Pharmakomechanische Kopplung: Nicht nur Depolarisierung / Aktivierung spannungssensitiver Kalziumkanäle (VOCs) kann Einstrom von Ca++ bewirken, auch Bindung extrazellulärer Signalstoffe an Rezeptoren kann dies tun (Receptor-operated channels, ROCs - >Abbildung). Solche Stoffe können z.B. Neurotransmitter
sein.
Zur Aktivierung der glatten Muskelzelle ist dann keine
Depolarisierung notwendig. Folge der Reaktion kann z.B. - über
G-Proteine - die Aktivierung der Phospholipase C und Bildung von Inositolphosphat (IP3) sein. Dieses führt zur Freisetzung von Kalziumionen aus intrazellulären Ca++-Speichern durch Öffnung von Ca++-Kanälen in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums, und Ca++ besorgt die elektromechanische Kopplung (Kontraktion).
Eine Senkung der IP3-Konzentration führt umgekehrt zu einer Verminderung des [Ca++] im Zytosol und senkt damit den Tonus der glatten Muskelzelle.
Die meisten vasoaktiven (gefäßwirksamen) Stoffe, die auf Rezeptoren an
glatten Muskelzellen wirken, führen auch zu Depolarisierung der Zelle;
ihre Rezeptoren wirken meist auch auf Ionenkanäle. Reine
Rezeptorwirkung ohne Änderung des Membranpotentials ist selten.
<Abbildung: Spontane Oszillationen in glatter Muskulatur (slow waves)
Nach einer Vorlage bei Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Einige glatte Muskelgewebe generieren spontane Rhythmen
- mehrere Depolarisationswellen pro Minute - beruhend auf der
Wechselwirkung von Kalziumeinstrom (die Kanäle lassen im "Ruhezustand"
Ca++ in die Zelle, was diese depolarisiert) und Ca++-gesteuerten Kaliumkanälen (Kaliumausstrom hyperpolarisiert die Zelle)
Eigenrhythmen: Viele glatte Muskelzellen zeigen spontane rhythmische Aktivität. Dabei spielen Oszillationen der intrazellulären
Ca++-Konzentration
die führende Rolle.
Größe und Dauer der Aktionspotentiale sind in der
glatten
Muskulatur variabler ausgeprägt als in Nervenzellen oder
quergestreiften Muskelzellen. Einstrom von Ca++-Ionen
durch spannungsabhängige Kalziumkanäle sind Hauptverursacher der Spikes
bzw. Aktionspotentiale. Diese werden ausgelöst, wenn das
Membranpotential unter einen
bestimmten Schwellenwert sinkt (Abbildungen).
Dabei folgt die Triggerung der Aktionspotentiale dem aktuellen
Membranpotential. Dieses schwankt oft rhythmisch, die Oszillationen
heissen basaler Organrhythmus - BER = Basic electrical rhythm, auch ECA = Electrical control activity.
Der BER bestimmt z.B. die Kontraktionsfrequenz im Darm; unterschreitet hier
das Membranpotential einen Betrag von -45 mV, treten Aktionspotentiale
auf und es kommt zur Kontraktion. Schrittmacherfunktion haben dabei Cajal-Zellen (interstitielle Zellen).
Da Aktionspotentiale Kalziumionen einströmen lassen und die elektromechanische Kopplung
auslösen, wird auf diese Weise der elektrische Rhythmus des
Muskelgewebes zu Kontraktionen gleicher Frequenz übersetzt.
Beispielsweise haben verschiedene Darmabschnitte charakteristische
Eigenrhythmen ihrer Kontraktionsaktivität.
Auf Konstriktion folgt Relaxation: Der Gegenspieler der Leichtkettenkinase ist die Leichtketten-Phosphatase (MLCP, >Abbildung), sie dephosphoryliert - und hemmt dadurch - das Myosin. Ca++-Ionen werden über eine ATP-abhängige Pumpe (SERCA: Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase) in das sarkoplasmatische Retikulum zurückbefördert. Beim Transport nach extrazellulär hilft zusätzlich ein Na+-Ca++-Austauscher (NCX), der wesentlich ist für die zelluläre Ca++-Homöostase.
Hyperpolarisation der glatten Muskelzelle ist einer der Mechanismen, der zur Relaxation führt; Wirkung auf Rezeptoren ist ein anderer (z.B. durch Bildung von cAMP, das Proteinkinase A einschaltet und über Phorphorylierung verschiedener Enzyme den Ca++-Ausstrom fördert sowie die Ca++-Empfindlichkeit der Kontraktionsmaschinerie senkt).
Kontraktion und Relaxation glatter Muskulatur (z.B. in Gefäßen, im Darm etc.) steht im Mittelpunkt
zahlreicher pharmakologischer Wirkungen (Kalziumblocker,
Hormonagonisten und -antagonisten etc). Meist werden dabei entweder
Ionenströme durch die Membran oder die Aktivität von Signalstoffen
modifiziert (die involvierten Rezeptoren können ionotrop oder metabotrop sein).
Intensiver Informationsaustausch
macht es möglich, dass sich Billionen Zellen im Körper
gegenseitig erkennen und regulieren. Ketten von Zuckermolekülen an der
Außenseite der Zelle (die Glykokalyx
= Kapsel = Schleimhülle besteht aus Polysacchariden, die an
Glykoproteine und Glykolipide der Zellmembran gebunden sind) spielen
dabei wegen der enormen Vielfalt ihrer Struktur
und der gegenseitigen Erkennung molekularer Muster eine tragende Rolle. Fehlregulationen führen zu Funktionsstörungen, die schwere
Krankheitsbilder zur Folge haben können. Solche Funktionsstörungen können betreffen:
Die Funktion der Mikrotubuli kann durch Colchicin,
das Gift der Herbstzeitlosen, gehemmt werden. Dies führt zu
verringerter Beweglichkeit der Zelle und hemmt die Mitose.
Colchicinvergiftung ist u.a. durch Atemlähmung gekennzeichnet.
Die mutationsbedingte Schwächung von Verankerungsmolekülen wie Dystrophin
(aktinbindendes Spektrin, das Verbindungen zwischen intra- und
extrazellulären Molekülen herstellt) führt zu progressiver
Muskeldystrophie (eine durch Mutationen im Erbgut verursachte Erbkrankheit, die zu Defekten oder Mangel muskulärer Proteinen führt).
Die meisten
Stoffwechselkrankheiten beruhen auf angeborenen Defekten von
Eiweißmolekülen (Rezeptoren, Enzymen, Transportproteinen...) - Gicht,
Hyperlipoproteinämien, von der Norm abweichende Verstoffwechslung von Arzneimitteln, Adipositas, Diabetes etc.
Retrograder axonaler Transport (Abbildung oben) kann Viren (z.B. Polio,
Herpes, Rabies) oder Toxine (z.B. Tetanus) aus der Peripherie zum
Nervenzellkörper transportieren und diesen schädigen. So kann z.B.
Gürtelrose
auftreten, wenn - bei geschwächtem Immunsystem, z.B. infolge Stress -
die Entzündung herpesvirusbefallener Nervenzellen auf das umliegende Dermatom
übergreift.
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
