Sexualität, Reproduktion, Entwicklung und Wachstum

Konzeption, Prägestation und frühe Gravidität
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay

Amnion: Wahrscheinlich nach αμνιον, Schale zum Auffangen von Opferblut
Blastozyste: βλάστη = Keim, Spross; κύστις = Blase
Choriongonadotropin: χόριον = (die Leibesfrucht umschließende) Haut, γονή = Erzeugung, τρέπειν = drehen, wenden ("an etwas richten")
Dezidua: decidere = abfallen, von cadere = fallen
Implantation: planta = Pflanze (Einpflanzung)
Imprägnation: praegnans = schwanger (natus = gezeugt, geboren, abstammend)
Nidation: nidus = Nest (Einnistung)
Plazenta: placenta = Kuchen (Mutterkuchen)
Trophoblast: τροφή = Ernährung, βλάστη = Keim, Spross
Zygote: ζύγόν = Joch (Zusammengespanntes), ζυγουν = verbinden (zwei Zellen)



Die Befruchtung der Eizelle erfolgt in mehreren Phasen: Im Ejakulat sind die Spermien von einem stark negativ geladenen Glykoprotein eingehüllt, so gelangen sie rasch durch den Zervixschleim, sind vor immunologischer Erkennung im Uterus geschützt und bilden in der Tube ein immobiles Spermien-Reservoir.

Ovulationsbedingt steigt hier dann der pH-Wert, die Spermien verlieren ihre Beschichtung und werden aktiv: Ihre Oberflächenmerkmale werden freigelegt (Kapazitation), sie können Eihügelmatrix und zona pellucida durchdringen. Passieren sie schließlich Vitellin- und Eizellmembran (Imprägnation), gelangt ihr Zellkern in die Eizelle (Fertilisation) - männlicher und weiblicher Vorkern verschmelzen (Konjugation, Fusion) zur Zygote.

Die Zygote erreicht nach 4 Tagen die Uterushöhle, nach 6-7 Tagen startet die Einnistung (Nidation, Implantation) in die Uterusschleimhaut; diese bildet zahlreiche Peptide und Proteine. Mit der erfolgreichen Implantation beginnt die Gestationsphase (Schwangerschaft). Das rasche Auftreten des Blastozystenhormons HCG (Chorion-Gonadotropin, “Schwangerschaftshormon”) - schon wenige Tage nach der Befruchtung - verhindert eine Mensesblutung: HCG regt die Hormonbildung im Gelbkörper an, das stabilisiert die Schleimhaut und erhält damit die Schwangerschaft.


Imprägnation / Fertilisation
Embryogenese Implantation  HCG und hPL Plazentation

Von ≈100-800 Millionen Spermien eines Ejakulats erreichen weniger als ein Millionstel (an die 102) die Tubenampulle - innerhalb weniger Minuten (unterstützt durch Kontraktionen der Zervix, des Uterus und der Tuben, wahrscheinlich durch Prostaglandine der Spermaflüssigkeit angeregt). Die Follikelflüssigkeit hat eine chemotaktische (anziehende) Wirkung auf die Spermien.
  

 
>Abbildung: Befruchtungssequenz (Fertilisation)
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

pH-Anstieg und Absinken des Glukosegehalts legen Spermien-Oberflächenmerkmale - wie die Hyaluronidase PH20 und Rezeptoren für die Eizelle - frei und ermöglichen den Spermien das Durchdringen der hyaluronsäurereichen Eihügelmatrix sowie der zona pellucida. Beim Durchdringen der Vitellinmembran bzw. der Oozyten-Zellmembran verlieren die Spermien ihre Identität, der Zellkern dringt in die Eizelle ein (Fertilisation)

ZP3: Zona pellucida sperm-binding protein 3 (zona pellucida glycoprotein 3, sperm receptor),
bestehend aus mehreren Glykoproteinen, bindet Spermien zu Beginn der Fertilisation und dient diversen Funktionen im Rahmen der Eireifung, akrosomalen Reaktion und Entwicklung während der Präimplantationsphase

Im Ejakulat sind Spermien von dem cysteinreichen Glykoprotein Beta-Defensin (DEFB126) bedeckt. Dessen stark negativen Ladungen ermöglichen den Spermien eine leichte Passage durch den ebenfalls negativ geladenen Zervixschleim.

Im Uterus bewirkt Defensin vermutlich immunologische "Unauffälligkeit", und in der Tube vermittelt es die Anhaftung der Spermien an Epithelzellen. Das Spermien-Reservoir bleibt bis zum Zeitpunkt der Ovulation inaktiv.

Um befruchtungsfähig zu werden, machen die Spermien im weiblichen Reproduktionstrakt eine endgültige Reifung durch, die als Kapazitation bezeichnet wird: Durch die Ovulation steigt im Eileiter die Bikarbonatkonzentration und damit der pH-Wert an, worauf die Spermien ihre Defensinbeschichtung verlieren und wieder mobil werden. Des Glukosespiegel sinkt gleichzeitig ab, die Oberflächenmerkmale der Spermien - wie die Hyaluronidase PH20 und Rezeptoren für die Eizelle - werden erkennbar.

So durchdringen die Spermien die hyaluronsäurereiche Eihügelmatrix und die - von den Follikelepithelzellen (corona radiata) um die Eizelle herum gebildete - zona pellucida (15-20 µm dick, aus Zona-pellucida-Proteinen ZP 1 bis 4 aufgebaut). Dabei leitet die Bindung des ZP3 (sperm receptor) an die Spermien deren akrosomale Reaktion aus: Die Zellmembran des Spermiums verschmilzt mit der des Akrosoms, darin enthaltene Enzyme werden frei und hydrolisieren die zona pellucida. Die Zellmembran an der Spitze des Spermiums verschwindet (>Abbildung), der Weg für das Eindringen des Vorkerns in den Oozyten liegt frei.

  Sobald sie die Vitellinmembran (Oozyten-Zellmembran) penetrieren, verlieren die Spermien ihre Identität und entsenden ihren Zellkern in die Eizelle. Imprägnation nennt man das Eindringen der Spermienzelle in die Eizelle, Konjugation (Fusion) die Verschmelzung des männlichen und weiblichen Vorkerns zur Zygote.

     Anti-Müller-Hormon. Granulosazellen heranwachsender Ovarialfollikel produzieren bei Frauen im fertilen Alter das Proteohormon "Anti-Müller-Hormon" AMH (Anti-Müllerian hormone), dessen Name eigentlich von seiner Wirkung im Embryonalstadium stammt, wo es die Ausbildung der Müllerschen Gänge unterdrückt und so die Weichen in Richtung Entwicklung männlicher Geschlechtsanlagen stellt ( s. dort). Die Funktion bei der erwachsenen Frau besteht offenbar darin, die Follikelreifung zu begrenzen, indem es die Wirkung von FSH auf das Follikelwachstum limitiert.
Die Anzahl befruchtungsfähiger Eizellen und damit die Ovarialfunktion korreliert mit dem AMH-Plasmaspiegel - in der fertilen Lebensperiode beträgt er 1–10 µg/l und sinkt dann mit zunehmendem Alter (Menopause: <0,4 µg/l), sodass der AMH-Spiegel - der sich
mit der Zyklusphase kaum ändert - zur Fertilitätsdiagnostik herangezogen werden kann.
 
Die Befruchtung (Fertilisation) findet meist in der Ampulle der Tube statt (Eizellen sind nicht mehr befruchtungsfähig, wenn sie in den Isthmus der Tube gelangt sind) und erfolgt in mehreren Schritten (>Abbildung):

  Spermien dringen zwischen Follikelzellen zur zona pellucida (ZP) vor, über Rezeptoren für das Glykoprotein ZP-3 binden Spermien und lösen eine Signaltransduktionskaskade aus
 
  Anstieg des intrazellulären Ca++ löst die akrosomale Reaktion der Spermien aus: Exozytose, Freisetzung hydrolytischer Enzyme
 
  Das Spermium gräbt sich den Weg durch die zona pellucida zur Zellmembran der Eizelle
 
  Fusion der Zellmembranen von Spermium und Eizelle, Eintritt des Spermium-Zellinhalts in die Eizelle (die Plasmamembran bleibt zurück)
 
  IP3-bedingter Anstieg des intrazellulären Ca++ der Eizelle löst den Abschluss der 2. Reifeteilung und die kortikale Reaktion aus, d.h. kortikale Vesikel entleeren ihren Inhalt in den Perivitellinraum, was Glykoproteine in der zona pellucida so verändert, dass sie für Spermien nicht mehr durchdringbar ist

  Der Spermakopf dekondensiert und bildet den männlichen Vorkern; dieser verschmilzt mit dem Kern der Eizelle (Fusion). Eine Zygote (mit 46 Chromosomen) ist entstanden und das chromosomale Geschlecht ist festgelegt (männlich, wenn das Spermium ein Y-Chromosom beigestellt hat).
 




<Abbildung: Frühe Embryogenese
Nach einer Vorlage bei Wikipedia

Die Embryogenese ist gegen Ende der 10. Gestationswoche abgeschlossen

  Hat eine Konjugation stattgefunden, so entwickelt sich der Keim (die Zygote) auf dem Weg in den Uterus weiter: Nach drei Tagen ist das 8- bis 12-Zellen-Stadium erreicht, nach vier Tagen erreicht die Zygote die Uterushöhle, nach 6-7 Tagen beginnt die Einnistung (Implantation ) in die Uterusschleimhaut, welche zahlreiche Peptide und Proteine bildet.

Die Zeit von der Ovulation bis zur Implantation heißt Progestationsphase; mit der erfolgreichen Implantation beginnt die Gestationsphase (Schwangerschaft).


  Als Embryogenese bezeichnet man die Zeitspanne von der Bildung der Zygote bis zu dem Zeitpunkt, an dem alle großen Organsysteme angelegt sind - das ist das Ende der 8. Entwicklungswoche der Frucht bzw. das Ende der 10. Gestationswoche.

Die als zona pellucida (Glashaut) bezeichnete Glykoproteinhülle umschließt die Zygote bzw. die daraus durch Zellteilung entstehenden Blastomeren (Zellen, die durch Furchung bzw. Abschnürung entstanden sind). Zuerst entsteht ein beerenähnlicher Haufen aus bis zu 32 Zellen, die Morula (dieses Stadium wird meist zur künstlichen Befruchtung verwendet).

Mit dem 4. Tag nach der Fertilisation differenzieren sich zentrale und periphere Zellen, wobei die äußeren mittels tight junctions eine Isolierung der inneren Zellen vom äußeren Flüssigkeitscompartiment bewirken und die inneren über gap junctions miteinander verbunden sind. Das ist ein erster Schritt, dem die Differenzierung in Embryoblast und Trophoblast (aus dem sich Zotten entwickeln) zugrunde liegt.

Die Polarisation der Zellen induziert einen Flüssigkeitsstrom aus Trophoblastenzellen ins Innere der Morula, es bildet sich eine Blastozyste
aus ("Kavitation"; die Blastula umschließt das Blastocoel). In diesem Stadium hat der Zellhaufen die Tuben passiert und die Uterushöhle erreicht.

Enzymatische Zersetzung der zona pellucida kombiniert mit Flüssigkeitsproduktion führt nun zum Aufbrechen der Zonahülle am 6. Tag (<Abbildung), damit steigt die Mobilität und Organisationsfreiheit der Zellen und kann das Volumen des Embryo- und Trophoblasten
zunehmen. Noch sind die embryonalen Zellen in diesem Stadium totipotent - sie können sich in verschiedenste Richtungen differenzieren.
 

>Abbildung: Prostaglandine beeinflussen den glattmuskulären Tonus
Nach: Ruan YC, Zhou W, Chan HC. Regulation of Smooth Muscle Contraction by the Epithelium: Role of Prostaglandins. Physiology 2011; 26: 156-70

Teilweise hypothetisches Modell. Epithelzellen werden über Transmitterstoffe aus Nervenendigungen, Signalstoffe aus dem Blut und Immunfaktoren aus Leukozyten, luminale Faktoren (Dehnung, Blutgase) und Gonandenzellen beeinflusst. Dies triggert die Freisetzung von Prostaglandinen (PGs), welche auf glatte Muskelzellen - z.B. der Uterusmuskulatur - wirken

  Eine Woche nach der Empfängnis beginnt die Einnistung in das Gewebe der Gebärmutter. Diese Implantation (=Nidation ) erfordert komplexe molekulare Erkennung (Abbildung unten). Sie wird in die Phasen Apposition, Adhäsion und Invasion unterteilt. Sie ist nach wenigen Tagen abgeschlossen und geht mit einer Veränderung der oberflächlichen Schleimhaut (Dezidualisation ) einher.


  HCG. Ursache sind lokale Faktoren der Blastozyste - diese gibt zahlreiche immunsuppressive und andere Wirkstoffe ab, welche die Implantation fördern, darunter Chorion-Gonadotropin (hCG, human choriongonadotropine), das wie LH wirkt.

HCG stimuliert die Hormonproduktion im Gelbkörper (Progesteron, Östrogene) und erhält so die Schwangerschaft. Es ist graviditätsspezifisch (“Schwangerschaftshormon”) und wird 8-10 Tage nach der Befruchtung nachweisbar, zuerst im Blut, einige Tage später im Harn (Schwangerschaftsdiagnostik).

HCG steigt in den ersten Wochen der Gravidität stark an, um nach ≈2 Monaten wieder auf niedrigere Werte abzusinken.

HPL
(humanes plazentares Laktogen) ist ein wachstumshormonähnliches Protein, das zusammen mit Prolaktin etwa ab der Schwangerschaftsmitte die Differenzierung laktogener Alveolarzellen in der Brustdrüse zu präsekretorischem Epithel bewirkt. So können diese Zellen bereits einige Wochen präpartal etwas Kolostrum bilden; hohe Progesteronspiegel verhindern allerdings - bis knapp vor der Geburt - die volle Ausdifferenzierung, sodass die Milchproduktion erst mit der Geburt voll einsetzen kann.

[HPL] im Plasma steigt bis zum Ende der Gravidität kontinuierlich an.
 




<Abbildung: Frühe Implantation (Nidation, Apposition, Adhäsion)
Nach: Wang H, Dey SK, Roadmap to embryo implantation: clues from mouse models. Nature Reviews Genetics 2006; 7: 185-99

Mausmodell. Das Bild deutet an, wie zahlreich die an der Implantation beteiligten Faktoren sind. Viele sind für ihre Bedeutung für andere Funktionen im Körper bekanntgeworden

BMP2, bone morphogenetic protein-2, beteiligt sich an intrazellulären Signalwegen    CB1, brain-type cannabinoid receptor-1, Membranrezeptor mit vielfacher Funktion    COX2, Zyklooxygenase-2, ein Enzym, das u.a. die Aktivität von Wachstumsfaktoren fördert    cPLA2, cytosolic phospholipase A2, beteiligt sich am Umbau von Membrankomponenten    Crim1, cysteine-rich transmembrane BMP-regulator-1 , in frühe Zelldifferenzierung involviert    ERα = Östrogenrezeptor α (intrazellulär), ein Transkriptionsfaktor    ErbB = epidermal growth factor receptor, Rezeptor für epidermalen Wachstumsfaktor    FKBP52, FK506 binding protein-4, ein Eiweiß, das Faltung und Transport anderer Proteine beeinflusst    HB-EGF, heparin-binding EGF-like growth factor, Wechselwirkungen zwischen uterinem HB-EGF und EGF-Rezeptoren auf Blastozysten wirken auf den Implantationsvorgang ein    LIF, leukaemia inhibitory factor, reguliert Zellwachstum    LPA3, lysophosphatidic-acid receptor-3, ein starkes Mitogen    MYO, Myometrium    PPARδ, peroxisome-proliferator-activated receptor δ, hat zentrale Wirkung auf die Proliferation von Zellen    PRA, membranbständiger Progesteronrezeptor   S, Stroma    sFRP4, secreted frizzled-related protein-4, Modulator im Wnt-Signalweg    Tr, Trophoblast    WNT4, Protein, das die weibliche Sexualentwicklung fördert und die männliche unterdrückt    ZP, zona pellucida

  Die Plazentation, d.h. die Ausbildung einer - zunächst den gesamten Keimling umgebenden - Plazenta , beginnt 4 Tage nach Abschluss der Implantation. Die Plazenta ("Mutterkuchen") übernimmt innerhalb von zwei Monaten die Bildung der Geschlechtshormone (Östrogene und Progesteron), deren Konzentration immer stärker zunimmt. Der Gelbkörper stellt parallel dazu die Hormonproduktion zusehends ein. Das Trophoektoderm besteht aus Synzytiotrophoblastenzellen, welche die Plazenta ausbilden. Um den Embryo herum bildet sich der Zytotrophoblast aus.

Der Embryo selbst besteht zunächst aus zwei Zellschichten (Epiblast und Hypoblast - Tag 9). Der Epiblast ("primitives Ektoderm") beginnt etwa am 16. Tag die Gastrulation. Nun entstehen drei Keimblätter:

  Das Ektoderm läßt die äußere Hautschicht, Nervensystem, Auge, Innenohr und Bindegewebe entstehen;

  aus dem Mesoderm bilden sich Herz, Teile des Kreislaufsystems, Knochen, Muskeln und Nieren;

  das Entoderm steht am Beginn der Entwicklung von Lungen, gastrointestinalem System und Blase.

Ein 5 Wochen alter Embryo hat eine Länge von ≈2-3 mm erreicht.
Beim Embryo (bis 9. Schwangerschaftswoche) bzw. Feten (ab 9. Schwangerschaftswoche) erfolgt im ersten Trimenon die Organogenese; Wachstum und Differenzierung erfolgen kontinuierlich weiter.


>Abbildung: Plazentarschranke
Nach einer Vorlage bei embryology.ch

An den Kontaktzonen ("Diffusionsstrecke") bilden schmale Lagen von fetaler Endothelzelle und Synzytiotrophoblast zusammen mit einer gemeinsamen (fusionierten) Basalmembran Transportstrecke einerseits, Plazentarschranke andererseits

Wirken Giftstoffe (evt. auch Medikamente), welche die Plazentarschranke überwinden können, auf Embryo oder Fetus ein, kann es zu Entwicklungs-, Reifungs- und Wachstumsstörungen kommen.
Ein besonders gravierendes Problem stellt wegen der sehr hohen Verbreitung das fetale Alkoholsyndrom dar.

Die Plazentarschranke
(>Abbildung) ist für hydrophile Substanzen ab einem Molekulargewicht von ≈1 kD nur schwer passierbar (es sei denn, es gibt eigene Transportmechanismen). Die meisten therapeutisch üblichen Pharmaka haben ein geringeres Molekulargewicht und können so in den fetalen Kreislauf übertreten. Auch via Verschlucken der Amnionflüssigkeit gelangen Substanzen in den Organismus des Feten.

  Für die Ausreifung der Brustdrüse während der Schwangerschaft sind vor allem Östrogene (Ausbau der Ausführungsgänge), Progesteron (Zunahme der Alveolen), das plazentare Laktogen HPL (Vorbereitung der Alveolen zur Milchsynthese) und Prolaktin (Milchbildung), aber auch STH, Schilddrüsenhormone und Kortisol notwendig.
  Die HPL-Werte im Blut steigen stetig bis zur 37. Schwangerschaftswoche an. Die HPL-Konzentration im Blut ist parallel zum Gewicht von Fetus und Plazenta und daher von diagnostischem Wert.

  Progesteron erhält die Frühschwangerschaft und wird vom Fetus für dessen Kortisolproduktion benötigt - Kortisol ist wichtig für die Reifung der Lunge, hat einen dämpfenden Einfluss auf die Uterusmuskulatur und verhindert vorzeitiges Auftreten der Wehen. Es macht das Myometrium unempfindlich gegenüber Oxytozin und hyperpolarisiert die Muskelzellen.

Insgesamt werden die Vorgänge bei der Frucht von der Fertilisation über die embryonale und fetale Periode bis unmittelbar vor der Geburt als pränatale Entwicklung bezeichnet.


Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.