Konzeption,
Prägestation und frühe Gravidität
© H. Hinghofer-Szalkay
Amnion: Wahrscheinlich nach αμνιον, Schale zum Auffangen von Opferblut
Blastozyste: βλάστη = Keim, Spross; κύστις = Blase
Choriongonadotropin:
χόριον = (die Leibesfrucht umschließende) Haut, γονή = Erzeugung,
τρέπειν = drehen, wenden ("an etwas richten")
Dezidua: decidere = abfallen, von cadere = fallen
Implantation: planta = Pflanze (Einpflanzung)
Imprägnation: praegnans = schwanger (natus = gezeugt, geboren, abstammend)
Nidation: nidus = Nest (Einnistung)
Plazenta: placenta = Kuchen (Mutterkuchen)
Trophoblast: τροφή = Ernährung, βλάστη = Keim, Spross
Zygote: ζύγόν = Joch (Zusammengespanntes), ζυγουν = verbinden (zwei Zellen)
Die
Befruchtung der Eizelle erfolgt in mehreren Phasen: Im Ejakulat sind
die Spermien von einem stark negativ geladenen Glykoprotein eingehüllt,
so gelangen sie rasch durch den Zervixschleim, sind vor immunologischer
Erkennung im Uterus geschützt und bilden in der Tube ein immobiles
Spermien-Reservoir.
Ovulationsbedingt steigt hier dann der pH-Wert, die
Spermien verlieren ihre Beschichtung und werden aktiv: Ihre
Oberflächenmerkmale werden freigelegt (Kapazitation), sie können Eihügelmatrix und zona pellucida durchdringen. Passieren sie schließlich Vitellin- und Eizellmembran (Imprägnation), gelangt ihr Zellkern in die Eizelle (Fertilisation) - männlicher und weiblicher Vorkern verschmelzen (Konjugation, Fusion) zur Zygote.
Die Zygote erreicht nach 4 Tagen die Uterushöhle, nach 6-7 Tagen startet die Einnistung (Nidation, Implantation) in die Uterusschleimhaut; diese bildet zahlreiche Peptide und Proteine. Mit der erfolgreichen Implantation beginnt die Gestationsphase (Schwangerschaft). Das rasche Auftreten des Blastozystenhormons HCG (Chorion-Gonadotropin, “Schwangerschaftshormon”)
- schon wenige Tage nach der Befruchtung - verhindert eine
Mensesblutung: HCG regt die Hormonbildung im Gelbkörper an, das
stabilisiert die Schleimhaut und erhält damit die Schwangerschaft.
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Von ≈100-800 Millionen Spermien eines Ejakulats erreichen weniger als ein Millionstel (an die 102) die Tubenampulle - innerhalb weniger Minuten
(unterstützt durch Kontraktionen der Zervix, des Uterus und der Tuben,
wahrscheinlich durch Prostaglandine der Spermaflüssigkeit angeregt).
Die Follikelflüssigkeit hat eine chemotaktische
(anziehende) Wirkung auf die Spermien.
>Abbildung: Befruchtungssequenz (Fertilisation)
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
pH-Anstieg
und Absinken des Glukosegehalts legen Spermien-Oberflächenmerkmale - wie die Hyaluronidase
PH20 und Rezeptoren für die Eizelle - frei und ermöglichen den Spermien
das Durchdringen der hyaluronsäurereichen Eihügelmatrix sowie der zona
pellucida. Beim Durchdringen der Vitellinmembran
bzw. der Oozyten-Zellmembran verlieren die Spermien ihre
Identität, der Zellkern dringt in die Eizelle ein (Fertilisation).
ZP3: Zona pellucida sperm-binding protein 3 (zona pellucida glycoprotein 3, sperm receptor), bestehend aus mehreren Glykoproteinen, bindet
Spermien zu Beginn der Fertilisation und dient diversen Funktionen im
Rahmen der Eireifung, akrosomalen Reaktion und Entwicklung während der
Präimplantationsphase
Im Ejakulat sind Spermien von dem cysteinreichen Glykoprotein Beta-Defensin (DEFB126) bedeckt. Dessen stark
negativen Ladungen ermöglichen den Spermien eine leichte Passage durch
den ebenfalls negativ geladenen Zervixschleim.
Im Uterus bewirkt Defensin vermutlich immunologische
"Unauffälligkeit", und in der Tube
vermittelt es die Anhaftung der Spermien an Epithelzellen. Das
Spermien-Reservoir bleibt bis zum Zeitpunkt der Ovulation inaktiv.
Um
befruchtungsfähig zu werden, machen die Spermien im weiblichen
Reproduktionstrakt eine endgültige Reifung durch, die
als Kapazitation bezeichnet wird: Durch die Ovulation steigt im Eileiter die Bikarbonatkonzentration und
damit der pH-Wert an, worauf die Spermien ihre Defensinbeschichtung verlieren und wieder mobil werden. Des Glukosespiegel sinkt gleichzeitig ab, die Oberflächenmerkmale der Spermien - wie die Hyaluronidase
PH20 und Rezeptoren für die Eizelle - werden erkennbar.
So durchdringen die Spermien die hyaluronsäurereiche Eihügelmatrix und
die - von den Follikelepithelzellen (corona radiata) um die Eizelle
herum gebildete - zona
pellucida (15-20 µm dick, aus Zona-pellucida-Proteinen ZP 1 bis 4 aufgebaut). Dabei leitet die Bindung des ZP3 (sperm receptor) an die Spermien deren akrosomale Reaktion aus: Die Zellmembran des Spermiums verschmilzt mit der des Akrosoms, darin enthaltene Enzyme werden frei und hydrolisieren die zona pellucida.
Die Zellmembran an der Spitze des Spermiums verschwindet
(>Abbildung), der Weg für das Eindringen des Vorkerns in den Oozyten
liegt frei.
Sobald sie die Vitellinmembran (Oozyten-Zellmembran) penetrieren, verlieren die Spermien ihre
Identität und entsenden ihren Zellkern in die Eizelle. Imprägnation 
nennt man
das Eindringen der Spermienzelle in die Eizelle, Konjugation (Fusion) die
Verschmelzung des männlichen und weiblichen Vorkerns zur Zygote.
Anti-Müller-Hormon.
Granulosazellen heranwachsender Ovarialfollikel produzieren bei Frauen
im fertilen Alter das Proteohormon "Anti-Müller-Hormon" AMH (Anti-Müllerian hormone),
dessen Name eigentlich von seiner Wirkung im Embryonalstadium stammt,
wo es die Ausbildung der Müllerschen Gänge unterdrückt und so die
Weichen in Richtung Entwicklung männlicher Geschlechtsanlagen stellt ( s. dort).
Die Funktion bei der erwachsenen Frau besteht offenbar darin, die
Follikelreifung zu begrenzen, indem es die Wirkung von FSH auf das
Follikelwachstum limitiert.
Die Anzahl befruchtungsfähiger Eizellen und damit die Ovarialfunktion
korreliert mit dem AMH-Plasmaspiegel - in der fertilen Lebensperiode
beträgt er 1–10 µg/l und sinkt dann mit zunehmendem Alter (Menopause:
<0,4 µg/l), sodass der AMH-Spiegel - der sich mit der Zyklusphase kaum ändert - zur Fertilitätsdiagnostik herangezogen werden kann.
Die
Befruchtung (Fertilisation) findet meist in der Ampulle der Tube statt (Eizellen sind nicht mehr befruchtungsfähig, wenn sie in den Isthmus der
Tube gelangt sind) und erfolgt in mehreren Schritten (>Abbildung):
Spermien dringen zwischen Follikelzellen zur zona pellucida (ZP)
vor, über Rezeptoren für das Glykoprotein ZP-3 binden Spermien und
lösen eine Signaltransduktionskaskade aus
Anstieg des intrazellulären Ca++ löst die akrosomale Reaktion der Spermien aus: Exozytose, Freisetzung hydrolytischer Enzyme
Das Spermium gräbt sich den Weg durch die zona pellucida zur Zellmembran der Eizelle
Fusion der Zellmembranen von Spermium und Eizelle, Eintritt des
Spermium-Zellinhalts in die Eizelle (die Plasmamembran bleibt zurück)
IP3-bedingter Anstieg des intrazellulären Ca++ der Eizelle löst den Abschluss der 2. Reifeteilung
und die kortikale Reaktion aus, d.h. kortikale Vesikel entleeren ihren
Inhalt in den Perivitellinraum, was Glykoproteine in der zona pellucida
so verändert, dass sie für Spermien nicht mehr durchdringbar ist
Der Spermakopf dekondensiert und bildet den männlichen Vorkern; dieser
verschmilzt mit dem Kern der Eizelle (Fusion). Eine Zygote
(mit 46 Chromosomen) ist entstanden und das chromosomale Geschlecht ist
festgelegt (männlich, wenn das Spermium ein Y-Chromosom beigestellt
hat).
Hat eine Konjugation stattgefunden, so entwickelt
sich der Keim (die Zygote) auf dem Weg in den Uterus weiter: Nach drei
Tagen ist das 8- bis 12-Zellen-Stadium erreicht, nach vier Tagen
erreicht die Zygote die Uterushöhle, nach 6-7 Tagen beginnt die
Einnistung (Nidation, Implantation ) in die Uterusschleimhaut, welche zahlreiche Peptide und Proteine bildet. Die Annäherung der Blastozyste
wird lokal - an der Stelle der anschließenden Nidation - durch
Reduktion des (schützenden) Muzinfilms sowie durch die Ausbildung von Pinopodien - epitheliale Mikrozotten der Uterusschleimhaut , die Flüssigkeit resorbieren und dadurch die Blastozyste "ansaugen" (<Abbildung).
An die zunächst noch lockere Anlagerung (Apposition) folgt eine stabile Fixierung (Adhäsion)
der Blastozyste an das Endometrium. Zahlreiche Molekülarten spielen für
diese Anheftung eine Rolle (Integrine, Trophinin, Osteopontin u.a., <Abbildung). Solchermaßen verankert, beginnt die Blastozyste, sich tiefer in das Endometrium einzunisten (Invasion). Dazu dienen Matrix-Metalloporoteinasen
sowie Plasminogenaktivator, die im synzytialen Bereich das Tiefertreten
der Blastozyste erleichtern. Gleichzeitig entsteht auf der Gegenseite
eine epitheliale "Kappe" der sich bildenden Dezidua.
Die Zeit von der
Ovulation bis zur Implantation heißt Progestationsphase; mit der erfolgreichen Implantation beginnt die Gestationsphase (Schwangerschaft).
Als Embryogenese
bezeichnet man die Zeitspanne von der Bildung der Zygote bis zu dem
Zeitpunkt, an dem alle großen Organsysteme angelegt sind - das ist das
Ende der 8. Entwicklungswoche der Frucht bzw. das Ende der 10.
Gestationswoche.
Die als zona pellucida
(Glashaut) bezeichnete Glykoproteinhülle umschließt die Zygote bzw. die
daraus durch Zellteilung entstehenden Blastomeren (Zellen, die durch
Furchung bzw. Abschnürung entstanden sind). Zuerst entsteht ein
beerenähnlicher Haufen aus bis zu 32 Zellen, die Morula
(dieses Stadium wird meist zur künstlichen Befruchtung verwendet).
Mit
dem 4. Tag nach der Fertilisation differenzieren sich zentrale und
periphere Zellen, wobei die äußeren mittels tight junctions eine
Isolierung der inneren Zellen vom äußeren Flüssigkeitscompartiment
bewirken und die inneren über gap junctions miteinander verbunden sind.
Das ist ein erster Schritt, dem die Differenzierung in Embryoblast und
Trophoblast (aus dem sich Zotten entwickeln) zugrunde liegt.
Die Polarisation der Zellen induziert einen Flüssigkeitsstrom aus
Trophoblastenzellen ins
Innere der Morula, es bildet sich eine Blastozyste aus ("Kavitation";
die Blastula umschließt das Blastocoel). In diesem Stadium hat der
Zellhaufen die Tuben passiert und die Uterushöhle erreicht.
Enzymatische
Zersetzung der zona pellucida kombiniert mit Flüssigkeitsproduktion
führt nun zum Aufbrechen
der Zonahülle am 6. Tag (<Abbildung), damit
steigt die Mobilität und Organisationsfreiheit der Zellen und kann das
Volumen des Embryo- und Trophoblasten zunehmen. Noch sind die
embryonalen Zellen in diesem Stadium totipotent - sie können sich in verschiedenste Richtungen differenzieren.
>Abbildung: Prostaglandine beeinflussen den glattmuskulären Tonus
Nach: Ruan YC, Zhou W, Chan HC. Regulation of Smooth Muscle Contraction by the Epithelium: Role of Prostaglandins. Physiology 2011; 26: 156-70
Teilweise hypothetisches
Modell. Epithelzellen werden über Transmitterstoffe aus
Nervenendigungen, Signalstoffe aus dem Blut und Immunfaktoren aus
Leukozyten, luminale Faktoren (Dehnung, Blutgase) und Gonandenzellen
beeinflusst.
Dies triggert die Freisetzung von Prostaglandinen (PGs),
welche auf glatte Muskelzellen - z.B. der Uterusmuskulatur - wirken
Eine Woche nach der Empfängnis beginnt die Einnistung in das Gewebe der Gebärmutter. Diese Implantation
(=Nidation )
erfordert komplexe molekulare
Erkennung (Abbildung unten). Sie wird in die Phasen Apposition, Adhäsion und Invasion unterteilt. Sie ist nach wenigen
Tagen abgeschlossen und geht mit einer Veränderung der oberflächlichen
Schleimhaut (Dezidualisation )
einher.
HCG. Ursache sind lokale Faktoren der Blastozyste - diese gibt
zahlreiche immunsuppressive und andere Wirkstoffe ab, welche die
Implantation fördern, darunter Chorion-Gonadotropin
(hCG, human choriongonadotropine), das wie LH wirkt.
HCG stimuliert die Hormonproduktion im
Gelbkörper (Progesteron, Östrogene) und erhält so die Schwangerschaft. Es ist
graviditätsspezifisch (“Schwangerschaftshormon”) und wird 8-10 Tage
nach der Befruchtung nachweisbar, zuerst im Blut, einige Tage später im
Harn (Schwangerschaftsdiagnostik).
HCG steigt in den ersten Wochen der Gravidität stark an, um nach
≈2 Monaten wieder auf niedrigere Werte abzusinken.
HPL (humanes
plazentares Laktogen) ist ein wachstumshormonähnliches Protein, das
zusammen mit Prolaktin etwa ab der Schwangerschaftsmitte die
Differenzierung laktogener
Alveolarzellen in der Brustdrüse zu präsekretorischem Epithel bewirkt. So können diese Zellen bereits einige
Wochen präpartal etwas Kolostrum
bilden; hohe Progesteronspiegel verhindern allerdings - bis knapp vor
der Geburt - die volle Ausdifferenzierung, sodass die Milchproduktion
erst mit der Geburt voll einsetzen kann.
[HPL] im Plasma steigt bis zum Ende der Gravidität kontinuierlich an.
<Abbildung: Frühe Embryogenese
Nach einer Vorlage bei Wikipedia (Zephyris)
Von der Befruchtung bis zur Implantation vergehen 6-7 Tage. In den ersten 3 Tagen erfolgen erste Zellteilungen (Morula), dann (Blastula) die
Bildung einers flüssigkeitsgefüllten Innenraums (Kavitation,
Blastozystenhöhle), die Zellen differenzieren sich in Trophoblasten
(äußere Schicht) und eine innere Zellschicht, aus der u.a. die
Embryonalanlage entsteht.
Mit Beginn der Nidation (Tag 7-9) differenzieren sich die inneren
Zellen in Epi- und Hypoblasten, aus ersteren gehen die drei Keimblätter
hervor (Tag 12). Es entstehen mehrere Hohlräume: Exocoelom,
Dottersack, Amnionsack (Fruchtblase, amniotic sac) - letzterer kleidet die Amnionhöhle aus.
Die Embryogenese ist gegen Ende der 10. Gestationswoche abgeschlossen. Anschließend spricht man von einem Fetus
Die
Plazentation, d.h. die Ausbildung einer - zunächst den gesamten
Keimling umgebenden - Plazenta , beginnt 4 Tage nach Abschluss der Implantation. Die Plazenta ("Mutterkuchen") übernimmt
innerhalb von zwei Monaten die Bildung der Geschlechtshormone
(Östrogene und Progesteron), deren Konzentration immer stärker zunimmt.
Der Gelbkörper stellt parallel dazu die Hormonproduktion zusehends ein.
Aus den Zellen der Morula (<Abbildung: Tag 2) entstehen die Plazenta, ihre Anhangsstrukturen,
der Embryo und seine Membranen. Ab dem Achtzellerstadium beginnen die
äusseren Blastomeren, eine Polarität zu entwickeln. Die Kontakte werden
durch tight junctions verstärkt (<Abbildung: Tag 3). Diese Kompaktion (Konsolidierung) führt zu einer Gruppierung innere und äußere Zellen.
Das
Trophoektoderm besteht aus Synzytiotrophoblastenzellen, welche die
Plazenta ausbilden. Um den Embryo herum bildet sich der Zytotrophoblast
(Langhans-Schicht) aus. Der Embryo selbst besteht zunächst aus zwei Zellschichten (Epiblast und
Hypoblast - <Abbildung: Tag 9).
Aus dem Epiblast gehen drei Keimblätter hervor (Tag 12):
Das Ektoderm läßt die äußere Hautschicht, Nervensystem, Auge, Innenohr und Bindegewebe entstehen;
aus dem Mesoderm bilden sich Herz, Teile des Kreislaufsystems, Knochen, Muskeln und Nieren;
das Entoderm steht am Beginn der Entwicklung von Lungen, gastrointestinalem System und Blase.
Ein 5 Wochen alter Embryo hat eine Länge von ≈2-3 mm erreicht. Beim Embryo (bis 9. Schwangerschaftswoche) bzw. Feten (ab 9. Schwangerschaftswoche) erfolgt im ersten Trimenon die Organogenese; Wachstum und Differenzierung erfolgen kontinuierlich weiter.
Wirken Giftstoffe (evt. auch Medikamente), welche die Plazentarschranke
überwinden können, auf Embryo oder Fetus ein, kann es zu Entwicklungs-,
Reifungs- und Wachstumsstörungen kommen.
Ein besonders gravierendes
Problem stellt wegen der hohen Fallzahl das fetale Alkoholsyndrom dar.
>Abbildung: Plazentarschranke
Nach einer Vorlage bei embryology.ch
An den Kontaktzonen ("Diffusionsstrecke")
bilden schmale Lagen von fetaler Endothelzelle und Synzytiotrophoblast
zusammen mit einer gemeinsamen (fusionierten) Basalmembran
Transportstrecke einerseits, Plazentarschranke andererseits
Die Plazentarschranke (>Abbildung) ist für hydrophile Substanzen ab einem
Molekulargewicht von ≈1 kD nur schwer passierbar (es sei denn, es gibt
eigene Transportmechanismen). Die meisten therapeutisch üblichen
Pharmaka haben ein geringeres Molekulargewicht und können so in den
fetalen Kreislauf übertreten. Auch via Verschlucken der
Amnionflüssigkeit gelangen Substanzen in den Organismus des Feten.
Für die
Ausreifung der Brustdrüse während der Schwangerschaft sind vor allem
Östrogene (Ausbau der Ausführungsgänge), Progesteron (Zunahme der
Alveolen), das plazentare Laktogen HPL (Vorbereitung der Alveolen zur
Milchsynthese) und Prolaktin (Milchbildung), aber auch STH,
Schilddrüsenhormone und Kortisol notwendig.
Die HPL-Werte im
Blut steigen stetig bis zur 37. Schwangerschaftswoche an. Die
HPL-Konzentration im Blut ist parallel zum Gewicht von Fetus und
Plazenta und daher von diagnostischem Wert.
Progesteron erhält die Frühschwangerschaft und wird vom Fetus für dessen
Kortisolproduktion benötigt - Kortisol ist wichtig für die Reifung der
Lunge, hat einen dämpfenden Einfluss auf die Uterusmuskulatur und
verhindert vorzeitiges Auftreten der Wehen. Es macht das Myometrium
unempfindlich gegenüber Oxytozin und hyperpolarisiert die Muskelzellen.
Insgesamt
werden die Vorgänge bei der Frucht von der Fertilisation über die
embryonale und fetale Periode bis unmittelbar vor der Geburt als pränatale Entwicklung bezeichnet.
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
