Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Sexualität, Reproduktion, Entwicklung und Wachstum

  Konzeption, Prägestation, frühe Gravidität
© H. Hinghofer-Szalkay

Allantois: ὄ ἄλλας = Wurst (wurstförmiger Sack)
Amnion: Wortherkunft ungeklärt - wahrscheinlich nach αμνιον, Schale zum Auffangen von Opferblut - oder "kleines Lamm"
Barr-Körperchen: Murray Barr
Blastozyste: βλάστη = Keim, Spross; κύστις = Blase
Chorion: χόριον = (die Leibesfrucht umschließende) Haut
Choriongonadotropin: χόριον = Haut, γονή = Erzeugung, τρέπειν = drehen, wenden ("an etwas richten")
Dezidua: decidere = abfallen, von cadere = fallen
Implantation: planta = Pflanze; plantatus = (ein)gepflanzt
Imprägnation: praegnans = schwanger (natus = gezeugt, geboren, abstammend)
IZUMO1: Nach der japanischen Bezeichnung für einen Hochzeitsschrein
JUNO: Nach der Römischen Göttin der Fruchtbarkeit und Heirat
Lyonisierung: Mary F. Lyon
Nidation: nidus = Nest (Einnistung)
Plazenta: placenta = Kuchen (Mutterkuchen)
Trophoblast: τροφή = Ernährung, βλάστη = Keim, Spross
Zygote: ζύγόν = Joch (Zusammengespanntes), ζυγουν = verbinden (zwei Zellen)



Die Befruchtung der Eizelle erfolgt in mehreren Phasen: Im Ejakulat sind die Spermien von einem stark negativ geladenen Glykoprotein eingehüllt, so gelangen sie rasch durch den Zervixschleim, sind vor immunologischer Erkennung im Uterus geschützt und bilden in der Tube ein Spermien-Reservoir, in dem sie bei niedrigen pH-Werten immobilisiert sind.

Im Rahmen der Ovulation steigt der pH-Wert, die Spermien verlieren ihre Beschichtung und werden aktiv: Ihre Oberflächenmerkmale werden freigelegt (Kapazitation), sie können Eihügelmatrix und zona pellucida durchdringen. Passieren sie schließlich Vitellin- und Eizellmembran (Imprägnation), gelangt ihr Zellkern in die Eizelle (Fertilisation) - männlicher und weiblicher Vorkern verschmelzen (Konjugation, Fusion), eine neue eukaryotische (dipoloide) Zelle - die Zygote - ist entstanden.

Die Zygote erreicht nach 4 Tagen die Uterushöhle, nach 6-7 Tagen startet die Einnistung (Nidation, Implantation) in die Uterusschleimhaut; diese bildet zahlreiche Peptide und Proteine. Mit der erfolgreichen Implantation beginnt die Gestationsphase (Schwangerschaft). Das rasche Auftreten des Blastozystenhormons HCG (Chorion-Gonadotropin, “Schwangerschaftshormon”) - schon wenige Tage nach der Befruchtung - verhindert eine Mensesblutung: HCG regt die Hormonbildung im Gelbkörper an, das stabilisiert die Schleimhaut und erhält damit die Schwangerschaft.


Imprägnation / Fertilisation
Implantation, Schwangerschaftsdauer  HCG und hPL  Plazentation und Embryogenese Amnionflüssigkeit

Core messages
  
Schwangerschaft bedeutet eine tiefgreifende Umstellung der Physiologie des mütterlichen Organismus
  
Ein Graaf'scher Follikel enthält eine Eizelle (120 µm Durchmesser), ~600 Granulosazellen, innere und äußere Thekazellen - jeweils mehrschichtig. Gap junctions zwischen den Zellen erlauben  Kommunikation und Stoffaustausch. Granulosazellen bilden außerdem die zona pellucida um die Eizelle.
 
  Zu Follikelentwicklung und zona pellucida s. auch dort
   
Von ~100-800 Millionen Spermien eines Ejakulats erreichen weniger als ein Millionstel (an die 102) die Tubenampulle - innerhalb weniger Minuten (unterstützt durch in Richtung Ovar ablaufende Kontraktionswellen der Zervix, des Uterus und der Tuben, wahrscheinlich durch Prostaglandine der Spermaflüssigkeit angeregt). Die Follikelflüssigkeit hat eine chemotaktische (anziehende) Wirkung auf die Spermien.
 
 
>Abbildung: Befruchtungssequenz (Fertilisation)
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Die Fertilisation erfolgt in 8 Schritten, von der Kontaktnahme mit der zona pellucida (1) bis zur Vereingung der Pränuclei (8).
 
pH-Anstieg und Absinken des Glucosegehalts legen Spermien- Oberflächenmerkmale - wie die Hyaluronidase PH20 und Rezeptoren für die Eizelle - frei und ermöglichen den Spermien das Durchdringen der hyaluronsäurereichen Eihügelmatrix sowie der zona pellucida. Beim Durchdringen der Vitellinmembran bzw. der Oozyten- Zellmembran verlieren die Spermien ihre Identität, der Zellkern dringt in die Eizelle ein (Befruchtung).
 
    ZP3: Zona pellucida sperm-binding protein 3 (zona pellucida glycoprotein 3, sperm receptor), bestehend aus mehreren Glykoproteinen, bindet Spermien zu Beginn der Fertilisation und dient diversen Funktionen im Rahmen der Eireifung, akrosomalen Reaktion und Entwicklung während der Präimplantationsphase


Im Ejakulat sind Spermien von dem cysteinreichen Glykoprotein Beta-Defensin (DEFB126) bedeckt. Dessen stark negative Ladungen ermöglichen den Spermien eine leichte Passage durch den ebenfalls negativ geladenen Zervixschleim.

"Immunprivileg": Obwohl der Fetus (vom Vater vererbte) Merkmale exprimiert, die dem mütterlichen Immunsystem fremd sind (er stellt einen Allograft, also eine Art Transplantat dar), bleiben normalerweise Abstoßungsreaktionen aus. Tatsächlich bildet die Mutter Antikörper gegen durch Gene des Vaters codiertes HMC.

Die Mechanismen, die den Feten vor immunologischen Abwehrreaktionen des mütterlichen Körpers beschützen, sind noch kaum verstanden; wahrscheinlich spielen sowohl epitheliale Barrieren wie auch lokale Immunsuppression eine Rolle. Trophoblastenzellen scheinen bestimmte vom Vater stammende MHC (HLA-G) nicht zu exprimieren; die Dezidua könnte ein Ort funktioneller Inhibition von Immunreaktionen sein, und Treg-Zellen könnten eine entscheidende Rolle spielen.

Im Uterus bewirkt Defensin vermutlich immunologische "Unauffälligkeit", und in der Tube vermittelt es die Anhaftung der Spermien an Epithelzellen. Das Spermien-Reservoir bleibt bis zum Zeitpunkt der Ovulation inaktiv.

Spermien können an Epithelzellen des Isthmus aktiv binden und sind dadurch inkapazitiert (d.h. nicht befruchtungsfähig), ihre Lebensspanne steigt dadurch aber an und sie bleiben länger vital. So bildet sich einerseits eine Art Samenspeicher, der mehrere Tage aktiv bleiben kann und die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass eine nach der Insemination mobilisierte Eizelle auf intakte Spermien trifft. Dazu muss der Zustand der Spermien von "immobil / inkapazitiert" auf "mobil / kapazitiert" umschalten.

Ca++strömt in die Spermien ein (durch CatSper-Kanäle, CatSper channels), was die akrosomale Reaktion sowie - für die "Befreiung" von den Epithelzellen sowie die Bewegung zur Eizelle notwendige - peitschenartige Bewegungen der Spermien anregt; und zahlreiche Proteine werden phosphoryliert.

  Als akrosomale Reaktion bezeichnet man den Vorgang, der sich im Akrosom des Spermiums bei der Annäherung an die Eizelle abspielt. Sie findet meist in der Tubenampulle statt und muss erfolgen, bevor die zona pellucida erreicht ist (sonst ist keine Befruchtung möglich) - also am Weg durch die Hyaluronsäure zwischen den Zellen der corona radiata, die durch die Spermien-Peptidase Akrosin angedaut wird.
 
Akrosinmangel führt zu Unfruchtbarkeit des Mannes.

Die Fertilisation beginnt mit der Anhaftung der Samenzelle an die zona pellucida,
der akrosomalen Reaktion und der Bindung äußerer Glykoproteine des Spermiums an solche der zona pellucida, und endet mit der Fusion der Vorkerne von Spermium und Eizelle (>Abbildung oben). Das Resultat ist eine Zygote, also eine diploide Zelle (2N DNA) mit einem neuen individuellen Genmuster.

   Unter Kapazitation versteht man die eine endgültige Reifung der Spermien, die notwendig ist, um befruchtungsfähig zu werden; sie ermöglicht ihnen die Durchdringung der zona pellucida. Dieser Vorgang erfolgt hauptsächlich im Ovidukt, er modifiziert die Spermatozoen: Durch die Ovulation steigt im Eileiter die Bicarbonatkonzentration und damit der pH-Wert an, worauf die Spermien ihre Defensinbeschichtung verlieren und wieder mobil werden. Cholesterin verschwindet aus der Membran der Spermien, ebenso Proteine und Kohlenhydrate, welche Bindungsstellen an die Eizelle blockieren könnten. Gleichzeitig tauchen andere Oberflächenmerkmale der Spermien auf, wie die Hyaluronidase PH20 (sperm adhesion molecule 1, SPAM1) - und Rezeptoren für die Eizelle. Hyaluronsäure ist der Hauptbestandteil der Matrix, in der die Zellen des cumulus oophorus liegen.
 
, die Membranen von Spermium und Eizelle verschmelzen teilweise, der Kopfteil des Spermiums wandert in den Oozyt (s. unten).
 

<Abbildung: Transport von Eizelle / Zygote / Morula / Blastozyste in den Uterus
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Das aus dem rupturierten Graaf'schen Follikel ausgetretene Ovum gelangt in die Tubenamupulle, wo eine Befruchtung stattfinden kann. Anschließend beginnt sich die Zelle zu teilen ("Morula"), ohne dass das Gesamtvolumen des "Prä-Embryo" zunimmt. Nach etwa 5 Tagen und 4 Teilungsschritten ist das blastozystäre 16-Zellen-Stadium erreicht (die Zellen bezeichnet man als Blastomeren).

Zur Nidation s. nächste Abbildungen


Für die Befruchtungsfähigkeit ist der Transport der Eizelle durch den Zilienschlag der Flimmerzellen der Endosalpinx (innere Schleimhaut des Eileiters) notwendig; dieser transportiert die Oozyte (nachdem sie postovulatorisch "eingefangen" wurde) in Richtung Uterus. Dabei stellt sich der Zilienschlag von einem Wellenmuster zu peitschenähnlicher Bewegung um (Hyperaktivierung). Dies dient der Mobilisierung und Loslösung der Spermien vom Epithel des Eileiters. Hervorgerufen wird diese Peitschenbewegung der Flimmerzellen durch Einstrom von Ca++ via
CatSper-Kanäle, die durch - von Cumuluszellen produziertes - Progesteron aktiviert werden.

Beim Kartagener-Syndrom (primäre ziliäre Dyskinesie), das durch Infektionsneigung der Luft- und Atemwege gekennzeichnet ist, sind die Zilien in den Schleimhäuten der betroffenen Person immobil, schlagen falsch (dyskinetisch) oder fehlen ganz. Das führt auch dazu, dass jede zweite an dieser Krankheit leidende Frau sub- oder infertil ist, was die Bedeutung des Zilienschlags für den Oozytentransport dokumentiert.


   Als Fertilisation (Befruchtung) bezeichnet man die Fusion zweier haploider Gameten (Spermium und Eizelle). Das Ergebnis ist eine diploide Zelle - eine Zygote. Diese
verfügt über einen individualspezifischen Mix mütterlicher und väterlicher DNA und repräsentiert das früheste Entwicklungsstadium eines neu entstandenen Organismus.
 
Ob dieser einen weiblichen (XX) oder männlichen (XY)
Genotyp hat, hängt davon ab, ob die betreffende Samenzelle im Rahmen der Fertilisierung ein X- oder ein Y-Chromosom beigesteuert hat (genotypisches Geschlecht). Ist ein Y-Chromosom vorhanden, entwickelt sich ein männlicher, fehlt es, entwickelt sich ein weiblicher Organismus.
 
X-Inaktivierung (Lyonisierung)
: In weiblichen Zellen kommen analoge X-chromosomale Gene mehrfach vor, es wird jeweils nur eines exprimiert, das andere / die anderen werden ausgeschaltet (in kondensierter DNA von Heterochromatin "verpackt") und so inaktiviert. Solchermaßen ausgeschaltete X-Chromosomen bleiben auch in somatischen Tochterzellen inaktiviert (in der Keimbahn kann die Inaktivierung reversibel sein).
Inaktivierte X-Chromosomen kommen (normalerweise nur) in Zellen weiblicher Organismen vor und sind lichtmikroskopisch als dunkle bzw. markierte (fluoreszierende) Punkte (Barr-Körperchen)
erkennbar.
 
Die Befruchtung erfolgt typischerweise am 15.-17. Zyklustag. Dabei durchdringen die Spermien nacheinander drei Barrieren:
 
     Die hyaluronsäurereiche Eihügelmatrix
 
     Die - von den Follikelepithelzellen (corona radiata) um die Eizelle herum gebildete - zona pellucida (15-20 µm dick, aus Zona-pellucida-Glykoproteinen ZP 1 bis 4 aufgebaut). Dabei leitet die Bindung des ZP3 (sperm receptor) an die Spermien sowie Anstieg des intrazellulären Ca++ deren akrosomale Reaktion aus: Akrosomale Enzyme werden frei und hydrolisieren die zona pellucida. Das Spermium gräbt sich den Weg durch die zona pellucida zur Zellmembran der Eizelle, die Zellmembran an der Spitze des Spermiums verschwindet (>Abbildung oben), der Weg für das Eindringen des Vorkerns in den Oozyten ist frei:
 
     Durch die Membran der Eizelle, das Oolemm. Spermium und Eizelle erkennen einander durch die Proteine IZUMO1 (Spermium) und JUNO (Eizelle). Sobald das Spermium die Vitellinmembran (Oozyten-Zellmembran) penetriert, verliert es seine Identität und entsendet seinen Zellkern in die Eizelle. Das gesamte Spermium dringt in die Eizelle ein, Flagellum und Mitochondrien zerfallen, die DNA dekondensiert.

Die Befruchtung findet meist in der Ampulle der Tube (am Übergang zum Isthmus) statt (Eizellen sind nicht mehr befruchtungsfähig, wenn sie in den Isthmus der Tube gelangt sind).
 
Die Befruchtung findet meist im ampullären Teil der Tube statt
   
Die größte Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Befruchtung besteht, wenn der Geschlechtsverkehrt etwa 2 Tage vor der Ovulation stattfindet. (Spermien bleiben im Isthmus der Tube für mehrere Tage vital.)

Die Befruchtung
triggert im Oozyten währenddessen einen IP3-bedingten Anstieg des intrazellulären Ca++ und den Abschluss der zweiten Reifeteilung. Diese wurde durch regulatorische Proteinkomplexe (MPF: Maturation-promoting factor, CSF: Cytostatic factor - diese gehören zum MAPK-Weg) aufgehalten, und diese Komplexe werden nun durch Ca++-Calmodulin inaktiviert. Die Metaphasen-2-Chromosomen dekondensieren daraufhin, die Eizelle bildet einen Vorkern. Mütterliche mRNA wird ausgebildet, dies ist zur Synthese mütterlicher Proteine notwendig, die für die frühe Embryogenese gebraucht werden.

Der Spermakopf dekondensiert und bildet ebenfalls einen Vorkern; dieser verschmilzt mit dem Kern der Eizelle (Fusion). Eine Zygote (mit 46 Chromosomen) ist entstanden und das chromosomale Geschlecht ist festgelegt (männlich, wenn das Spermium ein Y-Chromosom beigestellt hat).
 
Imprägnation nennt man das Eindringen der Spermienzelle in die Eizelle, Konjugation (Fusion) die Verschmelzung des männlichen und weiblichen Vorkerns zur Zygote.
 
Der Metabolismus der Eizelle wird - durch Wirkung einer spermienspezifischen Phospholipase C (PLCζ), welche aus der Membran IP3 abspaltet und dadurch Ca++-Kanäle öffnet - hochgefahren, die Embryonalentwicklung beginnt (egg activation). Nach diesen Ereignissen kommt es zu Pulsationen der intrazellulären Ca++-Konzentration, die für die Aktivierung der Eizelle unverzichtbar sind.

Es erfolgt eine
kortikale Reaktion, d.h. kortikale Vesikel entleeren ihren Inhalt in den Perivitellinraum, was Glykoproteine in der zona pellucida so verändert, dass sie für Spermien nicht mehr durchdringbar ist. Dies erfolgt durch Modifikation des ZP2 und verhindert normalerweise eine Polyspermie (Eindringen mehrerer Spermien in eine Eizelle). Polyspermien treten dennoch gelegentlich auf und sind vermutlich für 10-15% aller Fehlgeburten verantwortlich.
 
     Anti-Müller-Hormon. Granulosazellen heranwachsender Ovarialfollikel produzieren bei Frauen im fertilen Alter das Proteohormon "Anti-Müller-Hormon" AMH (Anti-Müllerian hormone), dessen Name eigentlich von seiner Wirkung im Embryonalstadium stammt, wo es die Ausbildung der Müllerschen Gänge unterdrückt und so die Weichen in Richtung Entwicklung männlicher Geschlechtsanlagen stellt ( s. dort). Die Funktion bei der erwachsenen Frau besteht offenbar darin, die Follikelreifung zu begrenzen, indem es die Wirkung von FSH auf das Follikelwachstum limitiert.
 
  Die Anzahl befruchtungsfähiger Eizellen und damit die Ovarialfunktion korreliert mit dem AMH-Plasmaspiegel - in der fertilen Lebensperiode beträgt er 1–10 µg/l und sinkt dann mit zunehmendem Alter (Menopause: <0,4 µg/l), sodass der AMH-Spiegel - der sich
mit der Zyklusphase kaum ändert - zur Fertilitätsdiagnostik herangezogen werden kann.
 
Erste Teilungsschritte der Zygote ergeben eine Morula (Tag 2) - diese heißt so, bis das 16-Zellen-Stadium erreicht ist, ihre Zellen heißen Blastomere. Ab dem Achtzellerstadium beginnen die äusseren Blastomeren, eine Polarität zu entwickeln. Die Kontakte werden durch tight junctions verstärkt (Tag 3). Diese Kompaktion (Konsolidierung) führt zu einer Gruppierung innere und äußere Zellen.

Durch Sekretion von Flüssigkerit entsteht eine Blastozyste (Keimblase, s. Abbildungen unten). Aus deren innerer Zellmasse entsteht der Embryo, aus der äußeren - dem Trophoblast - die Plazenta und ihre Anhangsstrukturen). Die Blastozyste gibt Stoffe ab, welche die Implantation unterstützen, insbesondere immunsuppressive Substanzen, Proteasen, Wachstumsfaktoren, und hCG, dessen Auftreten im Blut der Frau den Beginn der Gravidität indiziert.

Um die Blastozyste liegt eine schmale Zone aus Zellen: Das Trophoektoderm, aus dem Hilfsstrukturen wie Dottersack, Amnion und fetaler Plazentateil hervorgehen
Das Trophoektoderm besteht aus

     Synzytiotrophoblastenzellen, welche die Plazenta ausbilden. Der Synzytiotrophoblast entsteht durch die Fusion von Trophoblastenzellen (Synzytium!) und ist daher multinukleär. Seine fingerförmigen Fortsätze wachsen durch das Endothel zunächst kleiner endometrialer Blutgefäße und dann auch der Spiralarterien in tieferen Schichten des Uterus. Damit kommunizieren die Lakunen im Trophoblasten direkt mit dem Blut der Mutter.

     Um den Embryo herum bildet sich der Zytotrophoblast (Langhans-Schicht) aus. Einige dieser Zellen wachsen in den Synzytiotrophoblasten vor und bilden primäre Chorionzotten, die dann fetale Blutgefäße führen. (Später wachsen mesenchymale Zellen ein - sekundäre Chorionzotten. Übernehmen die mesenchymalen Zellen den de-novo-Aufbau der Gefäße - Tag 20 post fertilisationem -, spricht man von tertiären Chorionzotten.)

    Das Chorion
ist die äußere den Embryo umgebende (extraembryonale) Fetalmembran (die innere nennt man das Amnion ). Diese beiden bauen den Amnionsack auf, der den Fetus beschützt. Weitere Fetalmembranen sind der Dottersack (Umbilikalvesikel), der in der Frühphase Blut bildet und einige hepatische Funktionen erfüllt, sowie die Allantois , ein weiteres sackförmiges Organ, das dem Gasaustausch und Stoffabbau dient.
 
Implantation
   
Als Implantation bezeichnet man die Einnistung der Blastozyste in die Schleimhaut der Gebärmutter (Endometrium), beginnend 5-6 Tage nach der Befruchtung der Eizelle oder im Mittel 21-22 Tage nach Beginn der letzten Blutung (also etwa am Ende der 3. Gestationswoche). Die Uterusschleimhaut wird unter der Wirkung von Progesteron in einen Zustand versetzt, der die Implantation ermöglicht bzw. begünstigt.

Der entsprechende Zeitraum - von Tag 20 bis 24 ab der letzten Menstruationsblutung - wird als window of receptivity bezeichnet. Das bedeutet, dass die Implantation zu Beginn der 4. SSW (s. unten) stattfindet. Diese Phase ist gekennzeichnet durch vermehrte Adhäsivität des Endometriums (verringerte Muzinsekretion, vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen wie Integrinen und Cadherinen).

 
 
>Abbildung: Von der Auflösung der zona pellucida bis zur Invasion in die Gebärmutterschleimhaut
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021

Oben links: Abbau der zona pellucida an der noch frei beweglichen Blastula.

Oben rechts: Anlagerung (Apposition) des Keims an das Epithel des Endometriums.

Unten links: Anhaftung (Adhäsion). Die innere Zellgruppe der Blastozyste  entwickelt sich zu zwei Schichten: Den Epiblast und den Hypoblast. Diese bilden zusammen die
embryonale Scheibe.

Unten rechts: Invasion in das Endometrium. Als Nidation (=Implantation) bezeichnet man die Einnistung in das Endometrium. Dieser Vorgang und die frühe Entwicklung der Plazenta sind für die Erhaltung der Frühschwangerschaft von entscheidender Bedeutung


Hat eine Konjugation stattgefunden, so entwickelt sich der Keim (die Zygote) auf dem Weg in den Uterus weiter: Nach drei Tagen ist das 8- bis 12-Zellen-Stadium erreicht, nach 4 Teilungen das 16-Zellen-Stadium der Blastozyste (>Abbildung). Nach vier Tagen erreicht diese die Uterushöhle, nach 6-7 Tagen beginnt die Einnistung (Nidation, Implantation ) in die Uterusschleimhaut, welche dabei zahlreiche Peptide und Proteine bildet.
Synchronisation: Für die Implantation steht nur ein relativ enges Zeitfenster zur Verfügung, da sowohl die Uteruseschleimhaut als auch der Embryo vorgegebene Entwicklungen durchlaufen, die zeitlich aufeinander abgestimmt sein müssen, um eine erfolgreiche Nidation zu ermöglichen. Die Anwesenheit eines Embryos führt zur Dezidualisierung des Endometriums.

Die Annäherung der Blastozyste wird lokal - an der Stelle der anschließenden Nidation - durch Reduktion des (schützenden) Muzinfilms sowie durch die Ausbildung von Pinopodien - epitheliale Mikrozotten der Uterusschleimhaut erreicht, welche die Flüssigkeit resorbieren und dadurch die Blastozyste "ansaugen"
(<Abbildung).

Die Ernährung des Embryos erfolgt in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft durch Stoffe im Sekret uteriner Drüsen (histotrophe Ernährung), die durch Progesteron angeregt werden. Allmählich stellt sich das System dann auf Versorgung durch die Durchblutung (hämatotrophe Ernährung) um.


Der Ort der Nidation ist in den meisten Fällen die Schleimhaut der Hinterwand der Gebärmutter.
Bei ~1% aller Schwangerschaften erfolgt eine extrauterine Nidation - meist in der Tube ("Tubargravidität"). Das kann lebensbedrohlich werden, wenn die wenig dehnbare Tube plötzlich rupturiert, was zu massiven inneren Blutungen, Blutdruckabfall und Kreislaufschock führt (Kreislaufversagen "wie aus heiterem Himmel").
 
Die Implantation der Blastozyste erfolgt meist an der Uterus-Hinterwand
   
An die zunächst noch lockere Anlagerung (Apposition) folgt eine stabile Fixierung (Adhäsion) der Blastozyste an das Endometrium. Zahlreiche Molekülarten spielen für diese Anheftung eine Rolle (Integrine, Trophinin, Osteopontin u.a., <Abbildung). Solchermaßen verankert, beginnt die Blastozyste, sich tiefer in das Endometrium einzunisten (Invasion). Dazu dienen Matrix-Metalloporoteinasen sowie Plasminogenaktivator, die im synzytialen Bereich das Tiefertreten der Blastozyste erleichtern. Gleichzeitig entsteht auf der Gegenseite eine epitheliale "Kappe" der sich bildenden Dezidua.
 

 
<Abbildung: An der Implantation in die Gebärmutterschleimhaut beteiligte Faktoren
Nach James JL, Carter AM, Chamley LW. Human placentation from nidation to 5 weeks of gestation. Part I: What do we know about formative placental development following implantation?  Placenta 2012; 33: 327-34

Die Verhältnisse beim Menschen sind ziemlich unklar, da die Forschung hier an ethische Grenzen stößt.
 
Aus Tiermodellen weiß man, dass an der Implantation zahlreiche Faktoren beteiligt sind, von denen viele auch andere Funktionen im Körper übernehmen.

    Chemokine s. dort    hCG, Chorion-Gonadotropin    Integrine s. dort
 
    Matrix-Metalloproteasen spalten Peptidbindungen in Proteinen. Sie können  extrazelluläre Matrix abbauen (Gewebeumbau)
 
    Pinopodien sind Fortsätze endometrialer Epithelzellen, die Flüssigkeit resorbieren (Pinozytose) - das bringt die Blastozyste näher an das Epithel und immobilisiert sie
 
    Plasminogenaktivator s. dort    Selektine s. dort
 
    Trophinin ist ein Adhäsionsmolekül aus Trophoblastenzellen, das die Adhäsion der Blastozyste unterstützt

Die Zeit von der Ovulation bis zur Implantation heißt Progestationsphase; mit der erfolgreichen Implantation beginnt die Gestationsphase (Schwangerschaft).
 
      Als Embryogenese bezeichnet man die Zeitspanne von der Bildung der Zygote bis zu dem Zeitpunkt, an dem alle großen Organsysteme angelegt sind - das ist das Ende der 8. Entwicklungswoche der Frucht bzw. das Ende der 10. Gestationswoche.
 
Die Dauer einer Schwangerschaft wird in der Regel vom 1. Tag der letzten Monatsblutung aus gerechnet (Zusatz p.m. für "post menstruationem") - obwohl die Frau erst mit der Implantation schwanger ist. Man spricht von Schwangerschaftsdauer, Tragzeit oder Gestationsalter (gestational age). Dieses beträgt im Mittel 40 Schwangerschaftswochen oder ~280 Tage.

Für die Beurteilung der Entwicklung des Embryo / Fetus ist der Zeitpunkt der Ovulation / Konzeption relevant (Zusatz p.c. für "post conceptionem"). Dieser ist aber unsicher (meist liegt er 14-16 Tage nach dem 1. Tag der letzten Monatsblutung). Fehlt der Zusatz "p.c.", ist in der Regel das Schwangerschaftsalter p.m. gemeint. Spricht man z.B. von der 10. Schwangerschaftswoche (SSW, gestation week), ist der Embryo höchstwahrscheinlich 7-8 Wochen alt.


Die als zona pellucida (Glashaut) bezeichnete Glykoproteinhülle umschließt die Zygote bzw. die daraus durch Zellteilung entstehenden Blastomeren (Zellen, die durch Furchung bzw. Abschnürung entstanden sind). Die erste Woche der Embryogenese erfolgt im Lumen des Ovidukts - 2-, 4-, 8-, 16-Zellen-Stadium (Morula) - bzw. Uterus. Die Morula ähnelt einem beerenähnlicher Haufen aus bis zu 32 Zellen, dieses Stadium wird meist zur künstlichen Befruchtung verwendet.

Mit dem 4. Tag nach der Fertilisation differenzieren sich zentrale und periphere Zellen, wobei die äußeren mittels tight junctions eine Isolierung der inneren Zellen vom äußeren Flüssigkeitscompartiment bewirken und die inneren über gap junctions miteinander verbunden sind. Das ist ein erster Schritt, dem die Differenzierung in Embryoblast und Trophoblast (aus dem sich Zotten entwickeln) zugrunde liegt. Die Polarisation der Zellen induziert einen Flüssigkeitsstrom aus Trophoblastenzellen ins Innere der Morula, es bildet sich eine Blastozyste
aus ("Kavitation"; die Blastula umschließt das Blastocoel). In diesem Stadium hat der Zellhaufen die Tuben passiert und die Uterushöhle erreicht.

Enzymatische Zersetzung der zona pellucida kombiniert mit Flüssigkeitsproduktion führt nun zum Aufbrechen der Zonahülle am 6. Tag nach der Fertilisation bzw. etwa am Tag 22 des Zyklus (<Abbildung oben), damit steigt die Mobilität und Organisationsfreiheit der Zellen und kann das Volumen des Embryo- und Trophoblasten
zunehmen. Noch sind die embryonalen Zellen in diesem Stadium totipotent - sie können sich in verschiedenste Richtungen differenzieren.
    

>Abbildung: Prostaglandine beeinflussen den glattmuskulären Tonus
Nach Ruan YC, Zhou W, Chan HC. Regulation of Smooth Muscle Contraction by the Epithelium: Role of Prostaglandins. Physiology 2011; 26: 156-70

Teilweise hypothetisches Modell. Epithelzellen werden über Transmitterstoffe aus Nervenendigungen, Signalstoffe aus dem Blut und Immunfaktoren aus Leukozyten, luminale Faktoren (Dehnung, Blutgase) und Gonadenzellen beeinflusst.
 
Dies triggert die Freisetzung von Prostaglandinen (PGs), welche auf glatte Muskelzellen - z.B. der Uterusmuskulatur - wirken


     Eine Woche nach der Empfängnis beginnt die Einnistung in das Gewebe der Gebärmutter. Diese Implantation (=Nidation ) erfordert komplexe molekulare Erkennung (Abbildung unten). Sie wird in die Phasen Apposition, Adhäsion und Invasion unterteilt. Sie ist nach wenigen Tagen abgeschlossen (Nidation im Schnitt zwischen 16. bis 19. Zyklustag) und geht mit einer Veränderung der oberflächlichen Schleimhaut (Dezidualisierung) einher.

9-10 Tage nach der Ovulation beginnt ein als Prädezidualisierung bezeichneter Vorgang, bei dem sich die Spiralarterien auf eine Nidation in einer Weise vorbereiten, dass sich der Embryo erfolgreich in das Endometrium einlagern kann (Ernährung des Präimplantations-Embryos durch Sekretion verschiedener Substanzen, inklusive Wachstumsfaktoren). Diese Veränderung mündet im Rahmen einer erfolgreichen Nidation in die Dezidualisierung.

    Die
Dezidualisierung ist eine Antwort der Gebärmutterschleimhaut auf die Implantation. Oberflächliche Stromazellen des Endometriums lagern Glykogen ein und heißen nunmehr Deziduazellen. Inseln solcher Zellen bilden als dichte Lage (zona compacta) eine Abdichtung um den Embryo (Schlussleistensystem), der dessen weitere Migration verhindert, und bilden Faktoren wie Metalloproteinasen (TIMPs: Tissue inhibitors of metalloproteinases), welche die Aktivität hydrolytischer Enzyme in der endometriellen Matrix abschwächen.

Zytotrophoblasten umschließen Keimanlage sowie Blastozysten- und Amnionhöhle kugelähnlich und bilden einen Pool von Zellen, die sich fortlaufend teilen.

Synzytiotrophoblasten haben drei Funktionsbereiche: Adhäsiv (Anhaftung an das Endometrium durch Cadherine / Integrine), invasiv (interstitielle Implantation) und endokrin (Bildung von hCG, nach einigen Wochen auch von Steroiden, sowie von Enzymen und weiteren Hormonen).
 
Choriongonadotropin (hCG) und plazentares Laktogen (hPL)
 
Ursache für diese frühen Veränderungen während der Schwangerschaft sind lokale Faktoren der Blastozyste - diese gibt zahlreiche immunsuppressive und andere Wirkstoffe ab, welche die Implantation fördern, darunter Chorion-Gonadotropin (hCG, human choriongonadotropin), das wie LH wirkt.

hCG stimuliert die Hormonproduktion im Gelbkörper (Progesteron, Östrogene) und erhält so die Schwangerschaft. Es ist graviditätsspezifisch (“Schwangerschaftshormon”) und wird 8-10 Tage nach der Befruchtung nachweisbar, zuerst im Blut, einige Tage später im Harn (Schwangerschaftsdiagnostik).
Es regt u.a. bei männlichen Feten die Androgenbildung in der Hodenanlage (Leydig-Zellen) an, bevor die fetale Gonadotropinachse ausgereift und funktionsfähig ist.

hCG steigt in den ersten Wochen der Gravidität stark an, um nach ~2 Monaten wieder auf niedrigere Werte abzusinken.
 
Schwangeschaftstests beruhen im Allgemeinen auf dem Nachweis von hCG im Harn
 
hPL (humanes plazentares Laktogen) ist ein wachstumshormonähnliches Protein, das zusammen mit Prolaktin etwa ab der Schwangerschaftsmitte die Differenzierung laktogener Alveolarzellen in der Brustdrüse zu präsekretorischem Epithel bewirkt. So können diese Zellen bereits einige Wochen präpartal etwas Kolostrum bilden; hohe Progesteronspiegel verhindern allerdings - bis knapp vor der Geburt - die volle Ausdifferenzierung, sodass die Milchproduktion erst mit der Geburt voll einsetzen kann.

Plazentares Laktogen gehört zur Gruppe der somatotropen Hormone und wirkt über metabotrope (G-Protein gekoppelte, GPCR) Rezeptoren. [hPL] im Plasma steigt bis zum Ende der Gravidität kontinuierlich an.
  
Plazentation und Embryogenese
  
Plazentagewebe entwickelt sich aus zwei Anteilen: Einem extraembryonal-fetalen, das ist die Chorionmembran; und einem maternalen, das ist die Dezidua aus dem Endometrium. Die Plazenta bildet - neben dem der Mutter und des Fetus - eine eigene endokrine Einheit, sie sezerniert in unterschiedlichen Zeitfolgen hCG, Progesteron, Östrogene, hPL und andere Hormone. Im Verlauf der Plazentation übernehmen Synzytiotrophoblasten neben den oben genannten Aufgaben (Adhäsion, Invasion, Hormonbildung) auch die Funktion der Phagozytose (histiotrophe Ernährung des Keims) und der plazentaren Stofftransfers (bidirektional).


<Abbildung: Frühe Embryogenese
Nach einer Vorlage bei Wikipedia (Zephyris)

Von der Befruchtung bis zur Implantation vergehen 6-7 Tage. In den ersten 3 Tagen erfolgen erste Zellteilungen (Morula), dann (Blastula, Blastozyste ) die Bildung eines flüssigkeitsgefüllten Innenraums (Kavitation, Blastozystenhöhle), die Zellen differenzieren sich in Trophoblasten (äußere Schicht) und eine innere Zellschicht, aus der u.a. die Embryonalanlage entsteht.
 
Mit Beginn der Nidation (Tag 7-9) differenzieren sich die inneren Zellen in Epi- und Hypoblasten, aus ersteren gehen die drei Keimblätter hervor (Tag 12). Es entstehen  mehrere Hohlräume: Exocoelom, Dottersack, Amnionsack (Fruchtblase, amniotic sac) - letzterer kleidet die Amnionhöhle aus.
 
Die Embryogenese ist gegen Ende der 10. Gestationswoche abgeschlossen. Anschließend spricht man von einem Fetus


  Die Plazentation, d.h. die Ausbildung einer - zunächst den gesamten Keimling umgebenden - Plazenta , beginnt 4 Tage nach Abschluss der Implantation. Die Plazenta ("Mutterkuchen") übernimmt innerhalb von zwei Monaten die Bildung der Geschlechtshormone (Östrogene und Progesteron), deren Konzentration immer stärker zunimmt. Der Gelbkörper stellt parallel dazu die Hormonproduktion zusehends ein.

Der Embryo selbst besteht zunächst aus zwei Zellschichten (Epiblast und Hypoblast -
<Abbildung: Tag 9). Aus dem Epiblast gehen drei Keimblätter hervor (Tag 12):

     Das Ektoderm läßt die äußere Hautschicht, Nervensystem, Auge, Innenohr und Bindegewebe entstehen;
 
     aus dem Mesoderm bilden sich Herz, Teile des Kreislaufsystems, Knochen, Muskeln und Nieren;
 
     das Entoderm steht am Beginn der Entwicklung von Lungen, gastrointestinalem System und Blase.

Ein 5 Wochen alter Embryo hat eine Länge von ~2-3 mm erreicht.
Beim Embryo (bis 9. Schwangerschaftswoche) bzw. Feten (ab 9. Schwangerschaftswoche) erfolgt im ersten Trimenon die Organogenese; Wachstum und Differenzierung erfolgen kontinuierlich weiter.

Wirken Giftstoffe (evt. auch Medikamente), welche die Plazentarschranke überwinden können, auf Embryo oder Fetus ein, kann es zu Entwicklungs-, Reifungs- und Wachstumsstörungen kommen. Teratogene nennt man Gifte, die zu angeborenen Wachstums- und morphologischen Störungen führen können.
Ein besonders gravierendes Problem stellt - mit relativ hohen Fallzahlen - das fetale Alkoholsyndrom (FAS; auch: Alkoholembryopathie, Fetal alcohol spectrum disorders FASDs, zahlreiche weitere Bezeichnungen) dar. Alkohol gilt als Teratogen. Zu den Symptomen gehören mangelndes Körperwachstum und Untergewicht, reduzierter Kopfumfang, diverse Merkmale im Gesichtsbereich, neurologische Funktionsstörungen.
  
Die Plazenta beinhaltet einen Blutpool zwischen den fetalen Chorionzotten (s. oben) und dem mütterlichen Endothel, der laufend erneuert wird. Lakunen in der Zellschicht der Synzytiotrophoblasten bilden sich schon 8-9 Tage nach der Befruchtung aus, und 12-15 Tage nach der Befruchtung nimmt der Trophoblast Anschluss an den mütterlichen Kreislauf auf.

In der ausgebildeten Plazenta liegt zwischen dem fetalen und dem mütterlichen Blut nur eine fetale Endothelschicht sowie einige mesenchymale und Trophoblastenzellen, was einerseits den Stoffaustausch erleichtert (geringe Diffusionsstrecke), andererseits eine selektive Durchgängigkeit garantiert (>Abbildung):



>Abbildung: Plazentarschranke
Nach einer Vorlage bei embryology.ch

An den Kontaktzonen ("Diffusionsstrecke") bilden schmale Lagen von fetaler Endothelzelle und Synzytiotrophoblast zusammen mit einer gemeinsamen (fusionierten) Basalmembran Transportstrecke einerseits, Plazentarschranke andererseits


Die Plazentarschranke (>Abbildung) ist für hydrophile Substanzen ab einem Molekulargewicht von ~1 kD nur schwer passierbar (es sei denn, es gibt eigene Transportmechanismen). Die meisten therapeutisch üblichen Pharmaka haben ein geringeres Molekulargewicht und können so in den fetalen Kreislauf übertreten. Auch via Verschlucken der Amnionflüssigkeit gelangen Substanzen in den Organismus des Feten.

Der bidirektionale plazentare Stofftransport beruht auf mehreren Mechanismen:
 
      Einfache Diffusion (z.B. von Atemgasen)
 
      Erleichterte Diffusion (z.B. Glucose über GLUT1)
 
       Aktiver Transport (z.B. Elektrolyte über ATPasen)
 
      Sekundär aktiver Transport (z.B. Aminosäuren über spezifische Transporter)
 
      Pinozytose / Transzytose (z.B. Eisen-Transferrin-Komplexe)
 
  Näheres zur Plazentarschranke s. dort
 
Amnionflüssigkeit

Die im Amnionsack befindliche Flüssigkeit (das Fruchtwasser) wird von der innersten Schicht der Fruchtblase (Fruchtsack, amniotic sac) gebildet. (Die exakte Definition von "Fruchtsack" ist nicht eindeutig; Amnionsack oder Gesamtheit der Eihäute, inklusive Chorion?). Gegen Ende der Schwangerschaft beträgt das Volumen des Fruchtwassers etwa 800 ml (Normbereich 500-1500). Das Volumen wird sonographisch geschätzt ("semiquantitativ").

Die Aufgabe des Fruchtwassers ist es einerseits, den Feten hydromechanisch vor Stößen zu schützen. Außerdem dient es als Ausscheidungsroute fetaler Stoffwechselendprodukte; die Amnionflüssigkeit wird mindestens einmal pro Tag erneuert.

Der Austausch des Fruchtwassers erfolgt hauptsächlich über den Feten: Die Produktion entfällt (nach Reifung der fetalen Nieren, um die 12. SSW) zu ~75% auf die Nieren (Harn) und zu ~25% durch die Lunge (Pulmonalsekret). Die Resorption läuft zu ~55% über den Gastrointestinaltrakt (verschlucktes Amnionwasser), zu ~30% über das Amnion und zu ~15% durch die Lungen (Atembewegungen).

Amnionflüssigkeit wird vom Feten während der Schwangerschaft ständig geschluckt (präpartal ca. 400 ml täglich, in dieser Zeit beträgt die gesamte Fruchtwassermenge - sonographisch abschätzbar - etwa 800 ml).
 
     Nimmt der Fetus weniger Fruchtwasser auf, kann es zu Vermehrung des Fruchtwasservolumens (Polyhydramnion: >1500 ml) kommen. Eine Verminderung des Volumens (<500 ml) wird als Oligohydramnion bezeichnet.

 
  Für die Ausreifung der Brustdrüse während der Schwangerschaft sind vor allem Östrogene (Ausbau der Ausführungsgänge), Progesteron (Zunahme der Alveolen), das plazentare Laktogen HPL (Vorbereitung der Alveolen zur Milchsynthese) und Prolaktin (Milchbildung), aber auch STH, Schilddrüsenhormone und Cortisol notwendig.
 
      Die HPL-Werte im Blut steigen stetig bis zur 37. Schwangerschaftswoche an. Die HPL-Konzentration im Blut ist parallel zum Gewicht von Fetus und Plazenta und daher von diagnostischem Wert.

  Progesteron erhält die Frühschwangerschaft und wird vom Fetus für dessen Cortisolproduktion benötigt - Cortisol ist wichtig für die Reifung der Lunge, hat einen dämpfenden Einfluss auf die Uterusmuskulatur und verhindert vorzeitiges Auftreten der Wehen. Es macht das Myometrium unempfindlich gegenüber Oxytozin und hyperpolarisiert die Muskelzellen.

Insgesamt werden die Vorgänge bei der Frucht von der Fertilisation über die embryonale und fetale Periode bis unmittelbar vor der Geburt als pränatale Entwicklung bezeichnet.
 

 
      Etwa einhundert Spermien eines Ejakulats erreichen die Tubenampulle - unterstützt durch Kontraktionen von Zervix, Uterus und Tuben sowie chemotaktische Anziehung durch Follikelflüssigkeit
 
      Beta-Defensin auf den Spermien erleichtert den Spermien die Passage durch den Zervixschleim (beide tragen negative Ladungen). Immunreaktionen gegen väterlich codiertes HMC bleiben aus ("Immunprivileg"). pH-Anstieg und Absinken des Glucosegehalts legen Oberflächenmerkmale der Spermien (Hyaluronidase, Rezeptoren) frei. Bei Kontakt mit einer Eizelle schalten sie auf endgültige Reifung (Kapazitation) um, verlieren die Defensinbeschichtung, werden wieder mobil und bilden Oberflächenmerkmale wie Hyaluronidase und Eizellrezeptoren. Ca++-Einstrom triggert akrosomale Reaktion und Beweglichkeit
 
      Die Befruchtung findet meist im ampullären Teil der Tube statt. Imprägnation ist das Eindringen der Spermienzelle in die Eizelle. Nach Durchdringen von Eihügelmatrix, zona pellucida (aufgebaut aus Zona-pellucida-Glykoproteinen ZP 1-4) und Oolemm zerfallen Flagellum und Mitochondrien, die 2. Reifeteilung wird abgeschlossen und DNA dekondensiert; der Vorkern verschmilzt mit dem Kern der Eizelle (Fusion, Konjugation). Ergebnis ist eine Zygote (mit 46 Chromosomen), das chromosomale Geschlecht ist festgelegt
 
      Spermienspezifische Phospholipase C (PLCζ) stimuliert den Stoffwechsel der Eizelle durch Öffnung von Ca++-Kanälen, die Embryonalentwicklung beginnt. Kortikale Vesikel entleeren ihren Inhalt in den Perivitellinraum, die zona pellucida wird dadurch für Spermien unpassierbar (Verhinderung einer Polyspermie). Die Zeit von der Ovulation bis zur Implantation heißt Progestationsphase; mit der erfolgreichen Implantation beginnt die Gestationsphase (Schwangerschaft)
 
      Implantation (Nidation) ist die Einnistung der Blastozyste in das - durch verringerte Muzinsekretion und vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen vorbereitete - Endometrium (Ende 3. / Anfang 4. Gestationswoche) - meist an der Uterus-Hinterwand. Sie besteht aus Apposition, Adhäsion und Invasion, ist nach wenigen Tagen abgeschlossen und geht mit Dezidualisierung einher. Pinopodien resorbieren Flüssigkeit und fixieren die Blastozyste. Matrix-Metalloporoteinasen und Plasminogenaktivator ermöglichen tiefere Invasion in das Endometrium. Synzytiotrophoblasten bilden hCG, nach einigen Wochen auch Steroide, Enzyme und weitere Hormone. Schwangeschaftstests beruhen auf dem Nachweis von hCG im Harn. Embryogenese erstreckt sich von der Bildung der Zygote bis zur Anlage aller großen Organsysteme (Ende SSW 10). In den ersten drei Monaten ernährt sich der Embryo histotroph, später hämatotroph
 
      Amnionflüssigkeit wird von der Fruchtblase gebildet. Sie schützt den Feten und dient als Ausscheidungsroute fetaler Stoffwechselprodukte; sie wird mindestens einmal pro Tag erneuert, ihr Volumen beträgt zum Termin 500-1500 ml. Produziert wird sie durch fetale Nieren (~75%) und Lunge (~25%), resorbiert von Gastrointestinaltrakt (~55%), Lunge (~15%) sowie Amnion (~30%)
 
      Für die Ausreifung braucht die Brust Östrogene (Ausführungsgänge), Progesteron (Alveolen), HPL (Vorbereitung zur Milchsynthese) und Prolaktin (Milchbildung), weiters STH, Schilddrüsenhormone und CCortisol. HPL im Blut steigt bis SSW 37 parallel zum Gewicht von Fetus und Plazenta
 
      Der Fetus benötigt Progesteron für die Kortisolproduktion. Cortisol unterstützt die Reifung der Lunge und verhindert vorzeitiges Auftreten der Wehen: Es hyperpolarisiert das Myometrium und macht es unempfindlich gegenüber Oxytozin
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


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