Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Sexualität, Reproduktion, Entwicklung und Wachstum

  Konzeption, Prägestation, frühe Gravidität
© H. Hinghofer-Szalkay

Allantois: ὄ ἄλλας = Wurst (wurstförmiger Sack)
Amnion: αμνιον, "zum kleinen Lamm gehörende" Eihaut
Barr-Körperchen: Murray Barr
 Blastozyste: βλάστη = Keim, Spross; κύστις = Blase
 Chorion: χόριον = (die Leibesfrucht umschließende) Haut
Choriongonadotropin: χόριον = Haut, γονή = Erzeugung, τρέπειν = drehen, wenden ("an etwas richten")
Dezidua: decidere = abfallen, von cadere = fallen
Implantation: planta = Pflanze; plantatus = (ein)gepflanzt
Imprägnation: praegnans = schwanger (natus = gezeugt, geboren, abstammend)
IZUMO1: Nach der japanischen Bezeichnung für einen Hochzeitsschrein
JUNO: Nach der Römischen Göttin der Fruchtbarkeit und Heirat
Langhans-Schicht: Theodor Langhans
Lyonisierung: Mary F. Lyon
Nidation: nidus = Nest (Einnistung)
Plazenta: placenta = Kuchen (Mutterkuchen)
Trophoblast: τροφή = Ernährung, βλάστη = Keim, Spross
Zygote: ζύγόν = Joch (Zusammengespanntes), ζυγουν = verbinden (zwei Zellen)
Die Befruchtung der Eizelle erfolgt in mehreren Phasen: Im Ejakulat sind die Spermien von Glykoproteinen eingehüllt und gelangen so rasch durch den Zervixschleim, sind vor immunologischer Abwehr geschützt und bilden in der Tube ein Spermien-Reservoir, in dem sie bei niedrigen pH-Werten immobilisiert sind.

Zum Zeitpunkt der Ovulation steigt der pH-Wert, die Spermien werden aktiv, verlieren ihre Beschichtung, ihre Oberflächenmerkmale werden freigelegt (Kapazitation) und Enzyme aktiviert, sie können die Eihügelmatrix (corona radiata) und zona pellucida durchdringen. Passieren sie schließlich die Eizellmembran (Imprägnation), gelangt ihr Zellkern in die Eizelle (Befruchtung, Konzeption, Empfängnis, Fertilisation) - männlicher und weiblicher Vorkern verschmelzen (Konjugation, Fusion), eine neue eukaryotische (dipoloide) Zelle - die Zygote - ist entstanden.

 Die Zygote erreicht nach 4 Tagen die Uterushöhle, nach 6-7 Tagen startet die Einnistung (Nidation, Implantation) in die Uterusschleimhaut; diese bildet zahlreiche Peptide und Proteine. Mit der erfolgreichen Implantation beginnt die Gestationsphase (Schwangerschaft). Das rasche Auftreten des Blastozystenhormons HCG (Chorion-Gonadotropin, “Schwangerschaftshormon”) - schon wenige Tage nach der Befruchtung - verhindert eine Mensesblutung: HCG regt die Hormonbildung im Gelbkörper an, das stabilisiert die Schleimhaut und erhält damit die Schwangerschaft.


Imprägnation   Empfängnis Implantation, Schwangerschaftsdauer  HCG und hPL  Plazentation und Embryogenese Extraembryonale Membransysteme und Amnionflüssigkeit  Brustdrüse, hormonelle Umstellungen
  


Prä / peri / postnatal, Blastem-, Embryonal-, Fetalzeit     Befruchtung      Kapazitation    Akrosomale Reaktion    Implantation (Nidation)    Progestations-, Gestationsphase    Dezidualisierung    Trimenon    Chorion, Amnion, Dottersack, Allantois

Core messages
   
Die Schwangerschaft beginnt im physiologischen Sinne mit einer erfolgreichen Einnistung einer Blastozyste in die Uterusschleimhaut (Nidation, Implantation). Klinisch wird die Schwangerschaftsdauer meist ab dem ersten Tag der letzten Menstruastion berechnet (SSW = Schwangerschaftswoche). Das - biologisch relevantere - Konzeptionsalter (p.c.: post conceptionem) des sich entwickelnden Keims ist der zeitliche Abstand zur Befruchtung.
 
     Unter pränataler Entwicklung versteht man die Vorgänge ab der Empfängnis:
    Blastemzeit (period of early embryo): Befruchung bis Gastrulation, d.h. Entstehung der Keimblätter, 1.-3. Woche (16.-19. Tag) p.c.
    Embryonalzeit (period of embryonic organogenesis): Auflösung der Somiten, Entwicklung des kardiovaskulären Systems, des Neural- und Darmrohres, der Anlagen von Armen und Beinen, 4.-8. Woche p.c.
    Fetalzeit (fetal period) ab 9. Woche p.c. bis unmittelbar vor der Geburt.
    Die Perinatalperiode wird vom Ende der 28. Schwangerschaftswoche bis zum 7. postnatalen Tag (nach der Geburt) gerechnet. In dieser (kritischen und mit relativ hoher Morbidität / Mortalität behafteten) Zeit werden die Organe auf die sich ändernden Anforderungen während und nach der Geburt umgestellt.
    Anschließend folgt die Postnatal- (bezieht sich auf das Neugeborene) bzw. Postpartalperiode (bezieht sich auf die Mutter). Sie umfasst die ersten beiden Jahre nach der Geburt, in denen sich die Mutter von der Schwangerschaft erholt (Restitution verschiedener Körperreserven, z.B. Calcium, Eisen) und das Kind elementare Fähigkeiten (Motorik, Sprachentwicklung) erlangt - parallel mit insbesondere zerebralem Wachstum (der Mensch kommt biologisch gesehen als Frühgeburt zur Welt, insbesondere bezogen auf die Hirnentwicklung).
 
Schwangerschaft bedeutet eine tiefgreifende Umstellung der Physiologie des mütterlichen Organismus
  
Ein Graaf'scher Follikel enthält eine Eizelle (120 µm Durchmesser), ~600 Granulosazellen, innere und äußere Thekazellen - jeweils mehrschichtig. Gap junctions zwischen den Zellen erlauben Kommunikation und Stoffaustausch. Granulosazellen (hier auch als Cumuluszellen bezeichnet) formieren sich im Tertiär- bzw. Graaf-Follikel mehrschichtig um die Eizelle (auch nach der Ovulation) und bilden den cumulus oophorus (Eihügel), der sich an der weiteren Reifung des Follikels beteiligt. Die Granulosazellen, welche die Eizelle als eine im Querschnitt speichenförmig wirkende Struktur unmittelbar umschließen, werden als corona radiata bezeichnet. Diese Zellen bilden die zona pellucida (Eihaut, Glashaut) - eine dünne Glykoproteinhülle extrazellulärer Matrix um den Oozyten (von diesem durch einen extrazellulären Spalt - den Perivitellinraum - getrennt). Die zona pellucida regt einerseits die akrosomale Reaktion der Spermienköpfe an und beteiligt sich andererseits daran, dass nur ein Spermium in die Eizelle eindringen kann.
 
  Zu Follikelentwicklung und zona pellucida s. auch dort
   
Für die Befruchtungsfähigkeit ist der Transport der Eizelle durch den Zilienschlag der Flimmerzellen der Endosalpinx (innere Schleimhaut des Eileiters) notwendig. Bedingt durch hormonelle Einflüsse unmittelbar vor dem Eisprung nimmt die Aktivität der glatten Muskulatur der Tubenwand sowie die Anzahl der Zilien ihrer Epithelzellen zu; zum Zeitpunkt der Ovulation rücken die Fimbrien näher an das Ovar und "wischen" mit ihren Zilien rhythmisch über dessen Oberfläche. Das unterstützt das Einfangen des Ovums zusammen mit adhäsiver Interaktion zwischen Fllimmerhärchen und Eikomplex.

Das Einfangen des Ovums durch eine Tube kann auch seitengekreuzt oder bei Fehlen der Fimbrien erfolgen - was bedeutet, dass das Ovum auch nach Passage einer beträchtlichen Strecke im freien Bauchraum in den Uterus finden kann.

Von ~100-800 Millionen Spermien eines Ejakulats erreichen einige hundert die Tubenampulle - unterstützt durch in Richtung Ovar ablaufende Kontraktionswellen der Zervix, des Uterus und der Tuben, wahrscheinlich durch Prostaglandine der Spermaflüssigkeit angeregt. Die Follikelflüssigkeit hat eine chemotaktische (anziehende) Wirkung auf die Spermien. Eine wichtige Rolle spielt dabei u.a. das Tetrasaccharid Sialyl-Lewis-X (CD15s), über welches Spermien die Eizelle erkennen.
 
Im Rahmen einer in-vitro-Fertilisation erhöht eine Behandlung der Eizelle mit Sialyl-Lewis-X die Chancen für eine erfolgreiche Befruchtung.

Im Ejakulat sind Spermien von dem cysteinreichen Glykoprotein Beta-Defensin (DEFB126) bedeckt. Dessen stark negative Ladungen ermöglichen den Spermien eine leichte Passage durch den ebenfalls negativ geladenen Zervixschleim.

Spermien können an Epithelzellen des Isthmus aktiv binden und sind dadurch inkapazitiert (d.h. nicht befruchtungsfähig), ihre Lebensspanne steigt dadurch aber an und sie bleiben länger vital. So bildet sich einerseits eine Art Samenspeicher, der mehrere Tage aktiv bleiben kann und die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass eine nach der Insemination mobilisierte Eizelle auf intakte Spermien trifft. Dazu muss der Zustand der Spermien von "immobil / inkapazitiert" auf "mobil / kapazitiert" umschalten.

Nachdem die Eizelle das Ovar verlassen hat, ist sie höchstens 12-24 Stunden befruchtungsfähig. Kommt es also zu einer Befruchtung, findet diese sehr bald (maximal einen Tag) nach dem Eisprung statt. Unbefruchtete Eizellen sind nicht mehr befruchtungsfähig, sobald sie in den Isthmus der Tube gelangt sind.
 
Befruchtung (Konzeption, Empfängnis)
 
    Als Befruchtung (Fertilisation, Konzeption, Empfängnis, (generative) (human) fertilization, impregnation, syngamy) bezeichnet man die Fusion zweier haploider Gameten (Spermium und Eizelle); sie erfolgt typischerweise am 15.-17. Zyklustag. Das Ergebnis ist eine Zygote, also eine diploide Zelle (2N DNA) mit einem neuen individuellen Genmuster: Sie verfügt über einen individualspezifischen Mix mütterlicher und väterlicher DNA und repräsentiert das früheste Entwicklungsstadium eines neu entstandenen Organismus.

Die größte Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Befruchtung besteht, wenn der Geschlechtsverkehr etwa 2 Tage vor der Ovulation stattfindet. Spermien bleiben im Isthmus der Tube für mehrere Tage vital.

Bevor die Befruchtung erfolgen kann, müssen die Spermien endgültig reifen:
   
     Unter Kapazitation versteht man die eine endgültige Reifung der Spermien, die notwendig ist, um befruchtungsfähig zu werden; sie ermöglicht ihnen die Durchdringung der zona pellucida. Dieser Vorgang erfolgt hauptsächlich im Ovidukt (Tube), er modifiziert die Spermatozoen: Durch die Ovulation steigt im Eileiter die Bicarbonatkonzentration und damit der pH-Wert an, worauf die Spermien ihre Defensinbeschichtung verlieren (in der Tube vermitteln Defensine die Anhaftung der Spermien an Epithelzellen) und wieder mobil werden. Cholesterin verschwindet aus der Membran der Spermien, ebenso Proteine und Kohlenhydrate, welche Bindungsstellen an die Eizelle blockieren könnten. Akrosomale Enzyme - wie die Protease Acrosin und Hyaluronidase PH20 (sperm adhesion molecule 1, SPAM1) - sowie Rezeptoren für die Eizelle werden freigesetzt. So kann das Spermium nicht nur die extrazelluläre Matrix der corona radiata sowie die zona pellucida durchdringen, sondern auch die Zellmembran der Eizelle perforieren.
 
 
Abbildung: Befruchtungssequenz
Modifiziert nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Die Befruchtung erfolgt in mehreren Schritten, von der Kontaktnahme mit der zona pellucida (1) bis zur Vereingung der Pränuclei (8).
 
pH-Anstieg und Absinken des Glucosegehalts legen Spermien- Oberflächenmerkmale - wie die Hyaluronidase PH20 und Rezeptoren für die Eizelle - frei und ermöglichen den Spermien das Durchdringen der hyaluronsäurereichen Eihügelmatrix der corona radiata und zona pellucida. Beim Durchdringen der Zellmembran des Oozyten verlieren die Spermien ihre Identität, der Zellkern dringt in die Eizelle ein (Befruchtung).
 
  ZP (zona pellucida) sind Glykoproteine, die u.a. Spermien binden (ZP2) und Eireifung, akrosomale Reaktion und Entwicklungsschritte während der Präimplantationsphase unterstützen

Die Spermien müssen nacheinander mehrere Barrieren überwinden:
  Die corona ratiata (gebildet aus der innersten Lage der um die Eizelle angeordneten Granulosazellen),
  die aus extrazellulärer Matrix bestehende zona pellucida,
 
und nach Überquerung des Perivitellinraums (das ist der flüssigkeitsgefüllte Spalt zwischen zona pellucida und der Eizellmembran)
  die Zellmembran der Eizelle.

Granulosazellen der corona radiata sezernieren interzelluläre Matrix, bestehend aus Proteinen und hochkonzentrierten Kohlenhydraten, vor allem Hyaluronsäure. Diese Barriere müssen die Spermatozoen auf dem Weg zur Eizelle passieren; sie tun das, indem sie die Matrix der corona radiata mittels Enzymen wie der Spermien-Peptidase Akrosin (Akrosinmangel führt zu Unfruchtbarkeit des Mannes) andauen. Akrosin ist an die innere akrosomale Membran (folgende Abbildung) gebunden, die daher erst freigelegt werden muss, um wirksam werden zu können. Dazu bedarf es einer akrosomalen Reaktion:
 
     Als akrosomale Reaktion bezeichnet man den Vorgang, der sich im Akrosom des Spermiums bei der Annäherung an die Eizelle abspielt. Die akrosomale Reaktion beginnt schon, bevor das Spermium die zona pellucida erreicht hat - also am Weg durch die corona radiata, aufgebaut durch Granulosazellen. Dabei verschmelzen Teile der äußeren akrosomalen Membran mit der darüberliegenden Zellmembran, spalten sich als kleine Vesikel ab und geben lytische Enzyme frei (akrosomale Exozytose, mediiert durch cAMP und cGMP über CNG-Kanäle).
 
Das Akrosom ist ein Vesikel, das sich aus dem Golgi-Apparat  entwickelt und dem vorderen Pol des Kopfteils des Spermiums (dem Zellkern) aufgelagert ist (Akrosomenkappe). Seine Membranen (äußere und innere) umschließen die akrosomale Matrix, welche zur Penetration des Ovum erforderliche hydrolytische Enzyme enthält. Diese Enzyme werden im Zuge der akrosomalen Reaktion freigesetzt, erleichtern einerseits die Befruchtung, beteiligen sich andererseits an der Verhinderung einer Mehrfachbefruchtung.
 
 
Abbildung: Spermienkopf
 Bei der akrosomalen Reaktion verschmelzen Zellmembran und äußere akrosomale Membran und bilden kleine Vesikel; in der akrosomalen Matrix gespeicherte Enzyme werden freigesetzt (akrosomale Exozytose).
 
Nach Ablauf der akrosomalen Reaktion bildet die innere akrosomale Membran die Außenhaut des Spermienkopfes und verschmilzt am Beginn der postakrosomalen Region (Äquatorialsegment) mit der verbliebenen postakrosomalen Zellmembran, um die Membranintegrität des Kopfteils zu wahren

Genauso wichtig wie der Abbau der Matrix ist eine intakte Beweglichkeit der Spermien. Ein Einstrom von Ca++ (durch CatSper-Kanäle)regt nicht nur die akrosomale Reaktion der Spermien an, sondern auch die Phosphorylierung zahlreicher Proteine, was an den Epithelzellen haftende Spermien befreit sowie - für deren Bewegung zur Eizelle notwendige - peitschenartige Bewegungen antreibt. CatSper-Kanäle (CatSper channels) steuern den intrazellulären Calciumspiegel in Spermium und werden von Progesteron und Prostaglandinen im Eileiter direkt aktiviert (Progesteron stimuliert Kapazitation, Chemotaxis und Hyperaktivität; beide - Progesteron und Prostaglandine - regen akrosomale Exozytose an).

Die - von Follikelepithelzellen der corona radiata um die Eizelle herum gebildete - zona pellucida (ZP) ist 15-20 µm dick, umhüllt die Zellmembran des Oozyten und enthält Bindungsstellen für Rezeptoren in der Hülle des Spermakopfs. Diese Bindung ist fest und sichert eine artenspezifische Reaktion, d.h. sie vehindert speziesübergreifende Befruchtung.

Die zona pellucida ist hauptsächlich aus den Glykoproteinen ZP1 bis ZP4 aufgebaut (ZP1 und ZP4 bilden Querbrücken zwischen Filamenten, die aus ZP2 und ZP3 aufgebaut sind). Vermutlich bindet ZP2 (nicht, wie früher angenommen, ZP3) an die Spermien (sperm receptor). Dies sowie ein Anstieg des intrazellulären Ca++ im Spermatozoon unterstützt die akrosomale Reaktion: Akrosomale Enzyme werden frei und hydrolisieren einen Durchtrittskanal in der zona pellucida.

Sobald das Spermium die zona pellucida penetriert hat, verschwindet seine Zellmembran am Kopfteil. Es überquert den perivitellinen Spalt und gelangt an die Zellmembran der Eizelle (Oolemm) - diese ist mit Mikrovilli besetzt, welche den Spermienkopf umfassen. Spermium und Eizelle erkennen einander durch die Proteine IZUMO1 (diese wurden im Zuge der akrosomalen Reaktion von der akrosomalen Membran des Spermiums in seine Membran des Äquatorialsegments verlagert) und JUNO (in der Zellmembran der Eizelle). Das gesamte Spermium dringt in die Eizelle ein, Flagellum und Mitochondrien zerfallen, die DNA dekondensiert. Der Spermakopf bildet einen Vorkern.

Die Befruchtung triggert im Oozyten einen IP3-bedingten Anstieg des intrazellulären Ca++ und den Abschluss der zweiten Reifeteilung. Diese wurde durch regulatorische Proteinkomplexe (MPF: Maturation-promoting factor, CSF: Cytostatic factor - diese gehören zum MAPK-Weg) aufgehalten, und diese Komplexe werden nun durch Ca++-Calmodulin inaktiviert. Die Metaphasen-2-Chromosomen dekondensieren daraufhin, die Eizelle bildet einen Vorkern.
 
Die Befruchtung findet meist im ampullären Teil der Tube statt
 
Mütterliche mRNA ist zur Synthese von Proteinen in der Eizelle notwendig, die für die frühe Embryogenese gebraucht werden.

Der Metabolismus der Eizelle wird - durch Wirkung einer spermienspezifischen Phospholipase C (PLCζ), welche aus der Membran IP3 abspaltet und dadurch Ca++-Kanäle im endoplasmatischen Retikulum der Eizelle öffnet - hochgefahren, die Embryonalentwicklung beginnt (egg activation). Es kommt zu Pulsationen der intrazellulären Ca++-Konzentration, die für die Aktivierung der Eizelle unverzichtbar sind und im Laufe mehrerer Stunden nacheinander folgende Veränderungen bewirken (Tabelle):
 
Aktivierung der Eizelle durch Ca++-Wellen

Nach Carlson BM, Human Embryology and Developmental Biology, 7th ed. 2024
1. Zinkfreisetzung

2. Freisetzung kortikaler Granula

3. Ende der Blockade der Metaphase II

4. Rekrutierung und Abbau maternaler mRNA

5. Entwicklung der Vorkerne

6. Steigerung der Zellatmung

7. Metabolische Aktivierung

8. Beginn der Genexpression des Embryo
 
Schon nach der ersten Ca++-Welle wird Zink aus zytoplasmatischen Speichern in den Perivitellinraum abgegeben; dies trägt zur Strukturveränderung der zona pellucida - die für Spermien undurchdringbar wird - und zur Auflösung der Blockade der Meiose II bei. Auch triggern in das Ooplasma freigesetzte Calciumionen die kortikale Reaktion (Abbildung). Der Inhalt spezieller (als kortikale Granula bezeichneter) Vesikel wird in den Perivitellinraum freigesetzt:
  Proteasen zur Spaltung perivitelliner Verankerungsproteine,
  Peroxidasen zur Härtung der zona pellucida (zona block - dieser ist innerhalb einer halben Stunde komplett ausgebildet),
  Glykosaminoglykane zur Ansammlung von Wasser und das "Abheben" der zona pellucida vom Oozyten.

Die kortikale Reaktion wird als analog zur akrosomalen Reaktion gesehen: In beiden Fällen verschmelzen unter der Zellmembran gelegene vesikuläre Räume mit ihr, und es werden Enzyme exozytiert, was spezifische Folgereaktionen auslöst. Eine der durch die kortikale Reaktion freigesetzten Proteasen ist die (nur von Eizellen gebildete) Metalloproteinase Ovastacin, das die Bindung von Spermien an ZP2 und damit deren Bindung an die zona pellucida spezifisch auflöst.

Der männliche Vorkern verschmilzt schließlich mit dem mütterlichen Vorkern (Fusion). Darauf folgt die erste Furchunsteilung der Zygote.
 
 
Abbildung: Schritte der Befruchtung
Nach einer Vorlage in Carlson BM, Human Embryology and Developmental Biology, 7th ed. 2024 (Elsevier)
Mit Beginn der Fusion sinken die Teile des Spermiums - Kopfteil, Mittelstück, Schwanzteil - in das Zytoplasma der Eizelle, während seine Zellmembran mit dem Oolemm verschmilzt. Das Spermium steuert sein Zentrosom zur Zellteilung bei. Seine Mitochondrien werden funktionslos und lysosomal abgebaut (nur mütterliche Mitochondrien werden vererbt).
 
Die kortikale Reaktion wird durch die Befruchtung getriggert. Dabei fusionieren kortikale Granula - spezielle sekretorische Vesikel - mit der knapp über ihnen liegenden Eizellmembran. Ihr Inhalt wird in den Perivitellinraum abgegeben und macht die zona pellucida für Spermien undurchdringbar. Auch das Oolemm wird so verändert, dass weitere Spermien nicht passieren können. Dadurch wird eine Mehrfachbefruchtung (Polyspermie) vermieden.
 
Die Permeabilität der Kernmembran des Spermiums beginnt im Oozyt anzusteigen, was den Durchtritt von Faktoren aus dem Zytoplasma der Eizelle erlaubt und das Chromatin auflockert (Ersatz von Disulfidbrücken in Protaminen durch SH-Gruppen, der Spermien-Nukleus wird zum Vorkern). Die Umbildung dauert einige Stunden; Histone lagern sich an das Chromatin an, das demethyliert wird (die Methylierung des weiblichen Vorkerns bleibt erhalten). Beide Vorkerne persistieren für 10-12 Stunden; kommen sie in Kontakt, verschwinden ihre Membranen, die mütterlichen und väterlichen Chromosomen mischen sich und organisieren sich zu einer Mitosespindel. Das Ei wird zur Zygote

Eine Zygote (mit 46 Chromosomen) ist entstanden und das chromosomale Geschlecht ist festgelegt (männlich, wenn das Spermium ein Y-Chromosom beigestellt hat). Innerhalb von vier Stunden nach der Fertilisierung wird das väterliche Genom (der aus dem Spermium stammende Erbteil) intensiv demethlyiert; die Demethylierung des mütterlichen Genoms (das aus der Eizelle) erfolgt langsamer (bis zum Morulastadium des Embryos, zu diesem Zeitpunkt ist die DNA maximal demethyliert). Die innere Zellmasse wird anschließend remethyliert; die Remethylierung ist im späten Blastozystenstadium abgeschlossen.
 
Imprägnation nennt man das Eindringen der Spermienzelle in die Eizelle, Konjugation (Karyogamie, Fusion) die Verschmelzung des (jeweils haploiden) männlichen und weiblichen Vorkerns zum (diploiden) Kern der (aus den beiden Gameten neu entstandenen) Zygote.
 
Das Ovum bzw. der Embryo passiert zuerst die Ampulle (langamer Transport, ca. 3 Tage) und dann den Isthmus (rascher Transport, ca. 8 Stunden). Diese zweite Phase - Passage durch den Isthmus in den Uterus - erfolgt unter dem Einfluss von Progesteron, das die Muskulatur der Engstelle relaxiert und den Durchtritt des Ovums / Embryos ermöglicht (etwa 80 Stunden nach der Ovulation). Dabei schwimmt das Ovum in der Tubenflüssigkeit, die teils von Tubulusepithelzellen sezerniert wird und teils aus subepithelialen Kapillaren stammt. Diese Flüssigkeit enthält energiereiche Substanzen, Hormone (Östrogene, Progesteron, Prostaglandine), Wachstumsfaktoren und weitere Proteine.
 
Die Tubenmotorik transportiert die Oozyte in Richtung Uterus; nach 3 bis 4 Tagen erreicht das befruchtete Ei die Uterusschleimhaut ( Abbildung). 

  
Abbildung: Transport von Eizelle / Zygote / Morula / Blastozyste in den Uterus
Nach einer Vorlage in Carlson BM, Human Embryology and Developmental Biology, 7th ed. 2024 (Elsevier)
Das aus dem rupturierten Graaf'schen Follikel ausgetretene Ovum gelangt in die Tubenamupulle, wo eine Befruchtung stattfinden kann. Anschließend beginnt sich die Zelle zu teilen ("Morula"), ohne dass das Gesamtvolumen des "Prä-Embryo" zunimmt. Nach etwa 5 Tagen und 4 Teilungsschritten ist das blastozystäre 16-Zellen-Stadium erreicht (die Zellen bezeichnet man als Blastomeren).
 
Zur Nidation s. nächste Abbildungen

Der Zilienschlag der Tubulusepithelien stellt sich von einem Wellenmuster zu peitschenähnlicher Bewegung um (Hyperaktivierung). Dies dient der Mobilisierung und Loslösung der Spermien vom Epithel des Eileiters. Hervorgerufen wird diese Peitschenbewegung der Flimmerzellen durch Einstrom von Ca++ via CatSper-Kanäle, die durch - von Cumuluszellen produziertes - Progesteron aktiviert werden.

 Bei Ziliendyskinesie (primärer ziliäre Dyskinesie), die durch Infektionsneigung der Luft- und Atemwege gekennzeichnet ist, sind die Zilien in den Schleimhäuten der betroffenen Person immobil oder schlagen falsch (dyskinetisch). Das führt auch dazu, dass jede zweite an dieser Krankheit leidende Frau sub- oder infertil ist, was die Bedeutung des Zilienschlags für den Oozytentransport unterstreicht - aber auch zeigt, dass dieser für die Fertilität nicht unbedingt notwendig ist.
Hat eine Konjugation stattgefunden, so entwickelt sich der Keim (die Zygote) auf dem Weg in den Uterus weiter: Nach drei Tagen ist das 8- bis 12-Zellen-Stadium erreicht, nach 4 Teilungen das 16-Zellen-Stadium der Blastozyste (Abbildung). Nach vier Tagen erreicht diese die Uterushöhle, nach 6-7 Tagen beginnt die Einnistung (Nidation, Implantation ) in die Uterusschleimhaut, welche dabei zahlreiche Peptide und Proteine bildet.
 
Erste Teilungsschritte und Implantation
     
Eine Verschmelzung von Ei- und Samenzelle erfolgt 12-24 Stunden nach der Ovulation, normalerweise in der tuba uterina. Die erste Woche der Embryogenese (5-7 Tage nach der Befruchtung) erfolgt im Lumen des Ovidukts bzw. Uterus. Während dieser Zeitspanne teilt sich die Zygote mehrfach und erreicht das Stadium einer Blastozyste ( Abbildung), die anschließend - mit dem Embryonalpol voraus - in das Endometrium einzuwandern beginnt.
 
 
Abbildung: Frühe Furchungsteilungen
Nach einer Vorlage in Carlson BM, Human Embryology and Developmental Biology, 7th ed. 2024 (Elsevier)
Einen Tag nach der Befruchtung resultieren aus der ersten Furchungsteilung zwei (links oben), nach einem weiteren Tag vier Blastomere (oben Mitte). Für einen weiteren Teilungsschritt braucht es etwa 12 Stunden (rechts oben).
 
Am Tag 3 ist mit 16 Zellen das Morulastadium erreicht (links unten), nach ca. zwei weiteren Teilungsschritten das Blastulastadium (hier gezeigt: 58 Zellen nach vier, 107 nach fünf Tagen).
 
Die zona pellucida ist mit dem 5.-6. Tag nach der Befruchtung abgebaut, die Blastozyste nimmt an Volumen zu und beginnt mit der Nidation

Erste Teilungsschritte der Zygote (befruchteten Eizelle) erfolgen langsam (in den ersten zwei Tagen etwa eine Mitose pro Tag, Abbildung). Die entstehenden Zellen nennt man Blastomere. Die Größe des Embryos verändert sich bei diesen sogenannten Furchungsteilungen (cleavage) nicht, stattdessen resultieren kleinere Zellen. Die zona pellucida umschließt die Zygote bzw. die daraus durch Zellteilung entstehenden Blastomeren (Zellen, die durch Furchung bzw. Abschnürung entstanden sind) nach wie vor.

Nach der ersten Teilung - etwa 90 Minuten nach der Befruchtung, das Resultat sind zwei Zellen - teilt sich eine der beiden früher als die andere (3 Zellen). In dieser Zeitspanne (1-2 Tage) stellt sich die Transkription von mRNA um: Von zuerst 100% Oozyten-Ribonukleinsäure (Befruchtungszeitpunkt) auf die Transkription von zygotischer nRNA (vollständig ungefähr mit dem Drei-Zellen-Stadium). In der Eizelle ist die Speicherung von Ribosomen und mRNA begrenzt, daher muss die Aktivierung zygotischer Genprodukte rasch ansteigen. Die mütterlichen Transkriptionsprodukte sind im Wesentlichen schon im 2-Zellen-Stadium abgebaut, einige von ihnen regen die Aktivierung embryonaler Gene an (zum Zeitpunkt des 4-Zellen-Stadiums werden bereits mehr als 1500 embryonale Gene abgelesen).

Bis zum 8-Zellen-Stadium sind die Blastomeren totipotent - sie können sich in beliebige Zellen nicht nur des Embryos, sondern auch in solche von extra-embryonalen Membranen differenzieren. Aus der äußeren Schichte - dem Trophoektoderm - entsteht das äußere Chorion (äußerste extraembryonale Membran), aus der inneren (ICM, inner cell mass) alle anderen extra-embryonalen Membranzellen sowie der Embryo selbst.

Nun beginnt sich eine Asymmetrie des Keims zu zeigen: Eine frühe (zwischen 8- und 16-Zellen-Stadium) Kompaktierung (compaction) kündigt sich an, vermittelt durch Ca++-aktivierte Zelladhäsionsmoleküle - vor allem E-Cadherin - und Kontraktion eines kortikalen Netzwerks aus Aktin und Myosin. 

Ist das 16-Zellen-Stadium erreicht, nennt man den Embryo eine Morula (lat. für Maulbeere); die Zellen entwickeln erste apiko-basale Polarität (Asymmetrie) und beginnen sich voneinander zu unterscheiden. Die Morula ähnelt einem beerenähnlicher Haufen aus bis zu 32 Zellen, dieses Stadium wird meist zur künstlichen Befruchtung verwendet. Die Morula betritt das Uteruscavum nach etwa 3-4 Tagen. Mit dem 4. Tag nach der Empfängnis differenzieren sich zentrale und periphere Zellen, wobei die äußeren mittels tight junctions eine Isolierung der inneren Zellen vom äußeren Flüssigkeitscompartiment bewirken und die inneren über gap junctions miteinander verbunden sind. Das ist ein erster Schritt, dem die Differenzierung in Embryoblast und Trophoblast zugrunde liegt.

Die Aktivität von Na/K-Pumpen der Trophoblastenzellen - angeregt durch Zellen des Eileiters - beginnt Elektrolyte (vor allem Natriumionen) und damit Wasser (osmotisch) in die Morula aufzunehmen. Das induziert einen Flüssigkeitsstrom aus Trophoblastenzellen in das Innere der Morula, es bildet sich eine Blastozyste (Keimblase) aus (cavitation). Die Blastocoelflüssigkeit füllt den Hohlraum der (durch hydrostatischen Druck, der Zellkontakte aufbricht, entstandenen) Blastozyste aus. Das Blastocoel (primäre Leibeshöhle, cleavage cavity) bildet sich ab dem 32-Zellen-Stadium aus. In diesem Stadium hat der Zellhaufen die Tuben passiert und die Uterushöhle erreicht.

Nun kommt es zu enzymatischem Abbau der zona pellucida (Abbildung). Kombiniert mit steigender Flüssigkeitsproduktion führt dies zum Aufbrechen der Zonahülle am 6. Tag nach der Empfängnis bzw. etwa am Tag 22 des Zyklus, damit steigt die Mobilität und Organisationsfreiheit der Zellen und kann das Volumen des Embryo- und Trophoblasten zunehmen.

Nach zwei weiteren Teilungsschritten ist die Anzahl der Zellen der Blastozyste dreistellig geworden (N>100). Neben einer Trophoblasten-"Kugelhülle" haben sich ein Epiblast (aus dem sich u.a. die embryonalen Keimblätter entwickeln) und ein Hypoblast (das primitive Entoderm) herausgebildet (vgl. Abbildung unten). Aus dem Hypoblast entstehen später das extra-embryonale Endoderm um den primären Dottersack, aus dem Epiblast das Amnion und extraembryonale Mesoderm, die Urkeimzellen (primordial germ cells) sowie die Keimblätter (germ layers) - embryonales Ektoderm, Mesoderm und Entoderm (Abbildung). Mit anderen Worten, der Embryo entsteht ausschließlich aus Zellen des Epiblasten.
    Als Implantation (Nidation) bezeichnet man die Einnistung der Blastozyste in die Schleimhaut der Gebärmutter (Endometrium), beginnend 5-7 Tage nach der Befruchtung der Eizelle oder im Mittel 21-22 Tage nach Beginn der letzten Blutung (also etwa am Ende der 3. Gestationswoche). Die Uterusschleimhaut wird unter der Wirkung von Progesteron in einen Zustand versetzt, der die Implantation ermöglicht bzw. begünstigt.

Der entsprechende Zeitraum - von Tag 20 bis 24 ab der letzten Menstruationsblutung - wird als window of receptivity bezeichnet. Das bedeutet, dass die Implantation zu Beginn der 4. SSW (s. unten) stattfindet. Diese Phase ist gekennzeichnet durch vermehrte Adhäsivität des Endometriums (verringerte Muzinsekretion, vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen wie Integrinen und Cadherinen).

 9-10 Tage nach der Ovulation beginnt ein als Prädezidualisierung bezeichneter Vorgang, bei dem sich die Spiralarterien auf eine Nidation in einer Weise vorbereiten, dass sich der Embryo erfolgreich in das Endometrium einlagern kann (Ernährung des Präimplantations-Embryos durch Sekretion verschiedener Substanzen, inklusive Wachstumsfaktoren). Diese Veränderung mündet im Rahmen einer erfolgreichen Nidation in die Dezidualisierung der Schleimhaut.

Die Implantation erfordert komplexe molekulare Erkennung. Sie wird in die Phasen Apposition, Adhäsion und Invasion unterteilt ( Abbildung), ist nach wenigen Tagen abgeschlossen (Nidation im Schnitt zwischen 16. bis 19. Zyklustag) und geht mit einer Veränderung der oberflächlichen Schleimhaut (Dezidualisierung) einher. An der Implantation sind zahlreiche Faktoren beteiligt, von denen viele auch andere Funktionen im Körper übernehmen (Beispiel L-Selektin: Es knüpft die Blastozyste an Oligosaccharide der Uterusschleimhaut, ermöglicht aber auch Leukozyten den Austritt aus dem Blutkreislauf Richtung lymphatische Gewebe).
 
 
Abbildung: An der Implantation in die Gebärmutterschleimhaut beteiligte Faktoren
Nach James JL, Carter AM, Chamley LW. Human placentation from nidation to 5 weeks of gestation. Part I: What do we know about formative placental development following implantation?  Placenta 2012; 33: 327-34
Die Anlagerung der Blastozyste an das Endometrium wird durch Adhäsionsmoleküle eingeleitet - exprimiert sowohl von (hormonell vorbereiteten) Epithelzellen der Uterusschleimhaut als auch von embryonalen Trophoblastenzellen. Die Adhäsionsmoleküle sind in die Zellmembranen beider Zellarten eingelagert und bilden molekulare Brücken (L-Selektin / Oligosaccharid, Integrin / Laminin, Trophinin / Trophinin etc), was die Implantation absichert und einem weiteren Eindringen des Embryos in die Schleimhaut Vorschub leistet.

Chemokine s. dort    hCG, Chorion-Gonadotropin    Integrine s. dort    Matrix-Metalloproteasen (s. dort) spalten Peptidbindungen in Proteinen. Sie können  extrazelluläre Matrix abbauen (Gewebeumbau)    Pinopodien sind Fortsätze endometrialer Epithelzellen, die Flüssigkeit resorbieren (Pinozytose) - das bringt die Blastozyste näher an das Epithel und immobilisiert sie    Plasminogenaktivator s. dort    Selektine s. dort    Trophinin ist ein Adhäsionsmolekül aus Trophoblastenzellen, das die Adhäsion der Blastozyste unterstützt

Erste Kontaktnahme: Die Annäherung der Blastozyste wird lokal - an der Stelle der anschließenden Nidation - durch Reduktion des (schützenden) Muzinfilms sowie durch die Ausbildung von Pinopodien (epitheliale Mikrozotten der Uterusschleimhaut) erreicht, welche die Flüssigkeit resorbieren und dadurch die Blastozyste "ansaugen" ( Abbildung).

An die zunächst noch lockere Anlagerung (Apposition) folgt eine stabile Fixierung (Adhäsion) der Blastozyste an das Endometrium. Zahlreiche Molekülarten spielen für diese Anheftung eine Rolle (Integrine, Trophinin, Osteopontin u.a., Abbildung). Solchermaßen verankert, beginnt die Blastozyste, sich tiefer in das Endometrium einzunisten (Invasion). Dazu dienen Matrix-Metalloporoteinasen sowie Plasminogenaktivatoren, die im synzytialen Bereich das Tiefertreten der Blastozyste erleichtern. Gleichzeitig entsteht auf der Gegenseite eine epitheliale "Kappe" der sich bildenden Dezidua.

    Die Dezidualisierung ist eine Antwort der Gebärmutterschleimhaut auf die Implantation. Oberflächliche Stromazellen des Endometriums lagern Glykogen ein und heißen nunmehr Deziduazellen. Inseln solcher Zellen bilden als dichte Lage (zona compacta) eine Abdichtung um den Embryo (Schlussleistensystem), der dessen weitere Migration verhindert, und bilden Faktoren wie Inhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs: Tissue inhibitors of metalloproteinases), welche die Aktivität hydrolytischer Enzyme in der endometriellen Matrix abschwächen.

Um zu überleben, muss die Blastozyste einer Abstoßung durch das Immunsystem der Mutter entgehen (unterschiedliche Proteinmuster). Das tut sie, indem sie immunsuppressive Substanzen sezerniert, welche die Nidation, die Entwicklung der Plazenta sowie die Stabilität der Schwangerschaft allgemein unterstützen. Weiters bildet die Blastozyste Proteasen, Wachstumsfaktoren und hCG (dessen Auftreten im Blut der Frau den Beginn der Gravidität indiziert).

"Immunprivileg": Obwohl die Mutter Antikörper gegen durch Gene des Vaters codiertes MHC bildet und der Embryo vom Vater vererbte Merkmale exprimiert, die dem mütterlichen Immunsystem fremd sind (er stellt einen Allograft, also eine Art Transplantat dar), bleiben normalerweise Abstoßungsreaktionen aus. Die Mechanismen, die den Embryo vor immunologischen Abwehrreaktionen der Mutter beschützen, sind nur teilweise verstanden; wahrscheinlich spielen sowohl epitheliale Barrieren wie auch lokale Immunsuppression eine Rolle. Trophoblastenzellen scheinen bestimmte vom Vater stammende MHC (HLA-G) nicht zu exprimieren; die Dezidua könnte ein Ort funktioneller Inhibition von Immunreaktionen sein, und Treg-Zellen könnten eine entscheidende Rolle spielen. Im Uterus bewirken Defensine vermutlich immunologische "Unauffälligkeit".
Synchronisation: Für die Implantation steht nur ein relativ enges Zeitfenster zur Verfügung, da sowohl die Uteruseschleimhaut als auch der Embryo vorgegebene Entwicklungen durchlaufen, die zeitlich aufeinander abgestimmt sein müssen, um eine erfolgreiche Nidation zu ermöglichen. Die Anwesenheit eines Embryos führt zur Dezidualisierung des Endometriums.

Der Ort der Nidation ist in den meisten Fällen die Schleimhaut der Hinterwand der Gebärmutter.
 
Die Implantation der Blastozyste erfolgt meist an der Uterus-Hinterwand
 
Bei ~1% aller Schwangerschaften erfolgt eine extrauterine Nidation - meist in der Tube ("Tubargravidität"). Das kann lebensbedrohlich werden, wenn die wenig dehnbare Tube plötzlich rupturiert, was zu massiven inneren Blutungen, Blutdruckabfall und Kreislaufschock führt (Kreislaufversagen "wie aus heiterem Himmel").

Um die Blastozyste liegt eine schmale Zone aus Zellen: Das (zu diesem Zeitpunkt immer noch von der zona pellucida eingehüllte) Trophoektoderm, aus dem Hilfsstrukturen wie Dottersack, Amnion und fetaler Plazentateil hervorgehen. Der Trophoblast - die äußere Lage von Zellen um die Blastozyste - besteht aus Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten:

     Um den Embryo herum bildet sich der Zytotrophoblast (Langhans-Schicht) aus.
Einige der einkernigen Zellen des Zytotrophoblasten wachsen in den Synzytiotrophoblasten vor und bilden primäre Chorionzotten (primary chorionic villi), zunächst gefäßlose Epithelausstülpungen.
In diese wachsen mesenchymale Zellen ein, man spricht von sekundären Chorionzotten (secondary chorionic villi).
2-3 Wochen p.c. beginnen diese mesenchymalen Zellen Blutgefäße aufzubauen, man spricht von tertiären Chorionzotten (tertiary chorionic villi) (s. Abbildung unten).
 
Zytotrophoblasten umschließen Keimanlage sowie Blastozysten- und Amnionhöhle kugelähnlich und bilden einen Pool von Zellen, die sich fortlaufend teilen.

     Synzytiotrophoblastenzellen bauen die Plazenta auf. Der Synzytiotrophoblast entsteht durch die Fusion von Trophoblastenzellen (Synzytium!) und ist daher multinukleär. Seine fingerförmigen Fortsätze wachsen durch das Endothel zunächst kleiner endometrialer Blutgefäße und dann auch der Spiralarterien in tieferen Schichten des Uterus. Damit kommunizieren die Lakunen im Trophoblasten direkt mit dem Blut der Mutter.
 
Synzytiotrophoblasten haben mehrere Funktionsbereiche:
Adhäsiv (Anhaftung an das Endometrium durch Cadherine / Integrine)
Invasiv (interstitielle Implantation: Einwandern in das uterine Bindegewebe)
Endokrin (Bildung von hCG, nach einigen Wochen auch von Steroiden, sowie von Enzymen und weiteren Hormonen)
Immunologisch (Schutz des Embryos: Das Synzytium verhält sich wie eine einzige Zelle, indem es keine Spalten für das Einwandern mütterlicher Immunzellen erlaubt und so Reaktionen gegen vom Vater stammende Gewebemerkmale vorbeugt).
 
 
Abbildung: Von der Auflösung der zona pellucida bis zur Invasion in die Gebärmutterschleimhaut
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Oben links: Abbau der zona pellucida an der noch frei beweglichen Blastula.
   
Oben rechts: Anlagerung (Apposition) des Keims an das Epithel des Endometriums.
   
Unten links: Anhaftung (Adhäsion). Die innere Zellgruppe der Blastozyste  entwickelt sich zu zwei Schichten: Den Epiblast und den Hypoblast. Diese bilden zusammen die embryonale Scheibe.
   
Unten rechts: Invasion in das Endometrium. Als Nidation (=Implantation) bezeichnet man die Einnistung in das Endometrium. Dieser Vorgang und die frühe Entwicklung der Plazenta sind für die Erhaltung der Frühschwangerschaft von entscheidender Bedeutung
 
    Die Zeit von der Ovulation bis zur Implantation heißt Progestationsphase; mit der erfolgreichen Implantation beginnt die Gestationsphase (Schwangerschaft).
 
      Als Embryogenese bezeichnet man die Zeitspanne von der Bildung der Zygote bis zu dem Zeitpunkt, an dem alle großen Organsysteme angelegt sind - das ist das Ende der 8. Entwicklungswoche der Frucht bzw. das Ende der 10. Gestationswoche.

Die Ernährung des Embryos erfolgt in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft durch Stoffe im Sekret uteriner Drüsen (histotrophe Ernährung), die durch Progesteron angeregt werden. Allmählich stellt sich das System dann auf Versorgung durch die Durchblutung (hämatotrophe Ernährung) um.
 
Die Dauer einer Schwangerschaft wird in der Regel vom 1. Tag der letzten Monatsblutung aus gerechnet (Zusatz p.m. für "post menstruationem") - obwohl die Frau erst mit der Implantation schwanger ist. Man spricht von Schwangerschaftsdauer, Tragzeit oder Gestationsalter (gestational age). Dieses beträgt im Mittel 40 Schwangerschaftswochen (10 Lunarmonate) oder ~280 Tage.

Für die Beurteilung der Entwicklung des Embryo / Fetus ist der Zeitpunkt der Ovulation / Konzeption relevant (Zusatz p.c. für "post conceptionem"). Dieser ist aber unsicher (meist liegt er 14-16 Tage nach dem 1. Tag der letzten Monatsblutung). Das Ovulationsalter zählt ab diesem Zeitpunkt; die Geburt erfolgt im Durchschnitt 38 Wochen (9,5 Lunarmonate) p.c. (264-268 Tage).

Fehlt der Zusatz "p.c.", ist in der Regel das Schwangerschaftsalter p.m. gemeint. Spricht man z.B. von der 10. Schwangerschaftswoche (SSW, gestation week), ist der Embryo höchstwahrscheinlich 7-8 Wochen alt.

 Das Ausbleiben einer Menstruationsblutung ist oft der erste Hinweis auf eine Schwangerschaft. Die Woche nach dem "Ausfall" der Monatsblutung (Woche 5 p.m.) fällt mit der dritten Woche p.c. zusammen. Ab diesem Zeitpunkt sind ein Trophoblast und Dottersack (umbilical vesicle, yolk sac) im Ultraschallbild sichtbar; Übelkeit und Erbrechen können auftreten. Die Nidation kann eine Implantationsblutung auslösen, die mit der Monatsblutung verwechselt werden kann (das Auftreten einer Blutung beweist nicht das Ausbleiben einer Schwangerschaft). HCG im Blutserum wird im Fall einer Schwangerschaft bereits 6 Tage vor dem Ausbleiben der Monatsblutung nachweisbar.
 
Choriongonadotropin (hCG) und plazentares Laktogen (hPL)
 
Ursache für die frühen Veränderungen während der Schwangerschaft sind lokale Faktoren der Blastozyste - diese gibt zahlreiche immunsuppressive und andere Wirkstoffe ab, welche die Implantation fördern, darunter Chorion-Gonadotropin (hCG, human choriongonadotropin), das wie LH wirkt.

hCG stimuliert die Hormonproduktion im Gelbkörper (Progesteron, Östrogene) und erhält so die Schwangerschaft. Es ist graviditätsspezifisch (“Schwangerschaftshormon”) und wird 8-10 Tage nach der Befruchtung nachweisbar, zuerst im Blut, einige Tage später im Harn (Schwangerschaftsdiagnostik). Es regt u.a. bei männlichen Feten die Androgenbildung in der Hodenanlage (Leydig-Zellen) an, bevor die fetale Gonadotropinachse ausgereift und funktionsfähig ist.

hCG steigt in den ersten Wochen der Gravidität stark an (Verdoppelung des Blutspiegels alle 2 Tage), um etwa in der 10. Gestationswoche einen Gipfelwert zu erreichen und dann wieder auf niedrigere Werte abzusinken.
 
Schwangeschaftstests beruhen im Allgemeinen auf dem Nachweis von hCG im Harn
 
hPL (humanes plazentares Laktogen) ist ein wachstumshormonähnliches Protein, das (wie hCG) aus dem Synzytiotrophoblasten stammt. Sein Blutspiegel steigt im Verhältnis der Größe von Fetus und Plazenta bis fast zum Geburtstermin an. Zusammen mit Prolaktin bewirkt es etwa ab der Schwangerschaftsmitte
  erhöhte Lipolyse im Körper der Mutter, was mehr freie Fettsäuren verfügbar macht
  sinkende periphere Insulinsensitivität mütterlicher Zellen - das steigert den Glucosespiegel im Kreislauf der Mutter und damit die Glucoseverfügbarkeit für den Fetus (vielleicht trägt dies zu Schwangerschaftsdiabetes bei)
  die Differenzierung laktogener Alveolarzellen in der Brustdrüse zu präsekretorischem Epithel. So können diese Zellen bereits einige Wochen präpartal etwas Kolostrum bilden; diese hPL-Wirkung ähnelt der von Prolactin. Hohe Progesteronspiegel verhindern - bis knapp vor der Geburt - die volle Ausdifferenzierung, sodass die Milchproduktion erst mit der Geburt voll einsetzen kann.

Plazentares Laktogen gehört zur Gruppe der somatotropen Hormone und wirkt über metabotrope (G-Protein gekoppelte, GPCR) Rezeptoren. [hPL] im Plasma steigt bis zum Ende der Gravidität kontinuierlich an.
 
Plazentation und Embryogenese
  
Die Plazenta hat drei Aufgabenbereiche:
   Sie ermöglicht den Stoffaustausch zwischen mütterlichem und embryonalem / fetalem Kreislauf (Atemgase, Nährstoffe, metabolische Endprodukte etc)
   Sie wirkt immunprotektiv, d.h. sie schützt den Feten vor Angriffen des mütterlichen Immunsystems
   Sie bildet zahlreiche Hormone, d.h. sie wirkt als endokrines Organ

Plazentagewebe entwickelt sich aus zwei Anteilen: Einem extraembryonal-fetalen, das ist die Chorionmembran; und einem maternalen, das ist die Dezidua aus dem Endometrium. Die Plazenta bildet - neben dem der Mutter und des Fetus - eine eigene endokrine Einheit, sie sezerniert in unterschiedlichen Zeitfolgen hCG, Progesteron, Östrogene, hPL und andere Hormone. Im Verlauf der Plazentation (Entwicklung der Plazenta im Rahmen der Schwangerschaft) übernehmen Synzytiotrophoblasten neben den oben genannten Aufgaben (Adhäsion, Invasion, Hormonbildung) auch die Funktion der Phagozytose (histiotrophe Ernährung des Keims) und des bidirektionalen plazentaren Stofftransfers.

 
Abbildung: Frühe Embryogenese
Nach einer Vorlage in Carlson BM, Human Embryology and Developmental Biology, 7th ed. 2024 (Elsevier)
Implantation eines menschlichen Embryos in die Uterusschleimhaut. Zeitangaben p.c.
 
Links oben: Beginn der Nidation. Der Synzytiotrophoblast startet die Invasion des Endometriums. Die innere Zellmasse enthält Präepiblasten- und Prähypoblastenzellen.
 
Rechts oben: Der Großteil des Embryos liegt im Endometrium, es bilden sich erste Lakunen im Trophoblast (lakunäres Stadium - Durchblutung des Trophoblasten), eine Amnionhöhle beginnt sich auszubilden.
 
Links unten: Die Invasion ist fortgeschritten, primäre Chorionzotten (diese enthalten noch keine Blutgefäße) sprossen aus dem Zytotrophoblasten aus.
 
Rechts unten: Die Invasion ist abgeschlossen, sekundäre Chorionzotten (mit Mesoderm) beginnen sich auszubilden.
 
Mit Beginn der Nidation differenzieren sich die inneren Zellen in Epi- und Hypoblasten, aus dem Epiblast geht (u.a.) der Embryo mit seinen drei Keimblättern hervor (Tag 9-12). Es entstehen mehrere Hohlräume: Exocoelom, Dottersack, Amnionsack (Fruchtblase, amniotic sac) - letzterer kleidet die Amnionhöhle aus
  
  Die Plazentation, d.h. die Ausbildung einer - zunächst den gesamten Keimling umgebenden - Plazenta, beginnt vier Tage nach Abschluss der Implantation. Die Plazenta übernimmt innerhalb von zwei Monaten zu einem immer größeren Anteil die Bildung der Geschlechtshormone (Östrogene und Progesteron), deren Konzentration immer stärker zunimmt, vom corpus luteum graviditatis. Der Gelbkörper stellt parallel dazu die Hormonproduktion zusehends ein.

Der Embryo selbst besteht zunächst aus zwei Zellschichten (Epiblast und Hypoblast -  Abbildung: Tag 9). Aus dem Epiblast gehen ab dem 12. Tag drei Keimblätter hervor (Abbildung):
     Das Ektoderm läßt die äußere Hautschicht, Nervensystem, Auge, Innenohr und Bindegewebe entstehen;
 
     aus dem Mesoderm bilden sich Herz, Teile des Kreislaufsystems, Knochen, Muskeln und Nieren;
 
     das Entoderm steht am Beginn der Entwicklung von Lungen, gastrointestinalem System und Blase.

Ein 5 Wochen alter Embryo hat eine Länge von ~2-3 mm erreicht. Beim Embryo (bis 9. Schwangerschaftswoche) bzw. Feten (ab 9. Schwangerschaftswoche) erfolgt im ersten Trimenon die Organogenese; Wachstum und Differenzierung erfolgen kontinuierlich weiter.

    Als Trimenon (auch Trimester) bezeichnet man einen dreimonatigen Schwangerschaftsabschnitt (das entspricht 13 Schwangerschaftswochen). Das erste Trimenon ist durch intensive hormonelle Umstellungen (verbunden damit häufige Übelkeit und Spannungsgefühle in den Brüsten) und rasche Entwicklung des Embryos charakterisiert, das zweite Trimenon durch Nachlassen unangenehmer Begleiterscheinungen und ausgeglichene Gefühlslage, das dritte durch die Vorbereitung auf die bevorstehende Geburt und entsprechende Begleiterscheinungen wie Kurzatmigkeit, Rückenschmerzen, Hämorrhoiden, Blasenschwäche (Gewicht, Druckausübung auf Lunge, Bewegungsapparat, Verdauungssystem, Blase).
  
 
Abbildung: Was aus den drei Keimblättern entsteht
Nach einer Vorlage in Strachan / Read, Human Molecular Genetics, 5th ed. 2020 (CRC Press)
Die Keimblattzellen durchlaufen mehrfache Entwicklungsschritte, ursprünglich pluripotente Vorläuferzellen werden schrittweise spezialisiert - durch Einfluss von Faktoren benachbarter Zellen können sie sich zunächst noch in verschiedene Richtungen weiter entwickeln, unter dem Einfluss von Transkriptionsfaktoren.
So werden aus Zellen des Ektoderms Zellen der Epidermis, des Neuralrohrs etc - zunächst reversibel, meist nach mehreren Schritten schließlich irreversibel determiniert. Das liegt z.B. am Verlust von Rezeptoren für (von Nachbarzellen sezernierten) Induktoren, oder an der Sperre der Expression von Genen durch Modifikationen am Chromatin im Zellkern.
 
Ektodermalen Ursprungs sind u.a. die Haut, das Nervensystem und Teile von Sinnesorganen.
 
Mesodermalen Ursprungs sind u.a. weite Teile des Bewegungssystems sowie das urogenitale und das kardiovaskuläre System.
 
Entodermalen Ursprungs sind u.a. das respiratorische und das gastrointestinale System



Kommunikation: Dabei erfolgen die Unzahl an einzelnen Entwicklungsschritten nicht unabhängig voneinander, sondern in enger räumlicher und zeitlicher Abstimmung der beteiligten Elemente. Damit das funktioniert, müssen - wie auch sonst in der Neuroendokrinologie - mehrere Faktoren zusammentreffen bzw. gleichzeitig vorhanden (ausgebildet) sein, um gemeinsam zur Wirkung zu kommen:
Signale (Botenstoffe: Hormon / Transmitter / Mediator),
passende / aktivierbare Rezeptoren,
Freigabe oder Inhibition intrazellulärer Signalkaskaden.
 
Transkriptionsfaktoren, regulatorische Gene, entsprechend synthetisierte / gesteuerte Proteine sowie zelluläre Signalwege sind im Spiel - zeitlich und räumlich abgestimmt aktiviert. Der ausführende Teil sind direkte interzelluläre Kontakte bzw. solche zwischen Zellen und extrazellulärer Matrix einerseits, lokal diffundierende Signalstoffe andererseits:
     Parakrine Faktoren: Signalstoffe diffundieren über kurze Strecken von "Sender" zu "Empfänger". Dazu zählen
  
     Wachstumsfaktoren (wie FGF), sie vermitteln Interaktionen zwischen Epithelien und Mesenchym (Induktion und Wachstum); Auswachsen der Extremitäten; Gefäßbildung; Gliederung des ZNS u.a. Wirkungen von Faktoren der FGF-Familie sind bekannt für mindetens 9 der 23 bekannten FGFs, z.B. Induktion der frühen Leberanlage (FGF 1, 2, 8), Anregung der Keratinozytenbildung (FGF 1, 2), Induktion des Haarwachstums (FGF 2), der Nierentubuli (FGF 2), der Ausbildung des Innenohrs (FGF 3), der Zahnanlagen (FGF 8) etc.
  
     Mitglieder der TGFß-Familie, sie beeinflussen u.a. die Synthese von Bausteinen der extrazellulären Matrix (Kollagen, Proteoglykane, Integrinrezeptoren), induzieren die Differenzierung verschiedener Zelltypen, bewirken die Rückbildung der Müller-Gänge (Anti-Müller-Hormon). Zur TGFß-Familie gehören auch die knochenmorphogenetischen Proteine (BMPs, 15 verschiedene Proteine), die sich an der Entwicklung der meisten embryonalen Strukturen beteiligen und oft eine inhibierende Wirkung haben (sie müssen ihrerseits gehemmt werden, um bestimmte Vorgänge zu ermöglichen, z.B. Entwicklungsschritte im ZNS).
  
     Mitglieder der Hedgehog-Familie: Morphogenetisch aktive Proteine, welche u.a. die Anlage des embryonalen Neuralrohrs und des Verdauungssystems (zusammen mit anderen Faktoren wie FGF) steuern.
  
     Mitglieder der WNT-Familie: Signalproteine, die sich an zahlreichen Entwicklungsvorgängen beteiligen (Differenzierung des Urogenitalsystems, Ausbildung von Gliedmaßen, Segmenten des Körperstamms etc).
     Gap junctions (Nexus): Über diese können kleine Signalmoleküle direkt von einer Zelle in eine andere gelangen. Der Zustand von gap junctions (offen / geschlossen) ist regulierbar.
     Extrazelluläre Matrix: Die Wanderung embryonaler Zellen orientiert sich an extrazellulären Wegmarken. So vermitteln Integrinrezeptoren extrazelluläre Signale in die Zelle und steuern z.B. die Formierung des Zytoskeletts (Form und Bewegung der Zelle).
     Interzelluläre Kontakte, z.B. über Adhäsionsmoleküle wie Cadherine, N-CAMs etc, regulieren eine Fülle verschiedener Differenzierungsschritte.
  
Die Plazenta beinhaltet einen Blutpool zwischen den fetalen Chorionzotten (s. oben) und dem mütterlichen Endothel, der laufend erneuert wird. Lakunen in der Zellschicht der Synzytiotrophoblasten bilden sich schon 8-9 Tage nach der Befruchtung aus, und 12-15 Tage nach der Befruchtung nimmt der Trophoblast Anschluss an den mütterlichen Kreislauf auf.

Wirken Giftstoffe (evt. auch Medikamente), welche die Plazentarschranke überwinden können, auf Embryo oder Fetus ein, kann es zu Entwicklungs-, Reifungs- und Wachstumsstörungen kommen. Teratogene nennt man Gifte, die zu angeborenen Wachstums- und morphologischen Störungen führen können.
Ein besonders gravierendes Problem stellt - mit relativ hohen Fallzahlen - das fetale Alkoholsyndrom (FAS; auch: Alkoholembryopathie, Fetal alcohol spectrum disorders FASDs, zahlreiche weitere Bezeichnungen) dar. Alkohol gilt als Teratogen. Zu den Symptomen gehören mangelndes Körperwachstum und Untergewicht, reduzierter Kopfumfang, diverse Merkmale im Gesichtsbereich, neurologische Funktionsstörungen.

In der ausgebildeten Plazenta liegt zwischen dem fetalen und dem mütterlichen Blut nur eine fetale Endothelschicht sowie einige mesenchymale und Trophoblastenzellen, was einerseits den Stoffaustausch erleichtert (geringe Diffusionsstrecke), andererseits eine selektive Durchgängigkeit garantiert. Die Plazentarschranke ist für hydrophile Substanzen ab einem Molekulargewicht von ~1 kD nur schwer passierbar (es sei denn, es gibt eigene Transportmechanismen). Die meisten therapeutisch üblichen Pharmaka haben ein geringeres Molekulargewicht und können so in den fetalen Kreislauf übertreten. Auch via Verschlucken der Amnionflüssigkeit gelangen Substanzen in den Organismus des Feten.

Der bidirektionale plazentare Stofftransport beruht auf mehreren Mechanismen:
 
      Einfache Diffusion (z.B. von Atemgasen)
 
      Erleichterte Diffusion (z.B. Glucose über GLUT1)
 
       Aktiver Transport (z.B. Elektrolyte über ATPasen)
 
      Sekundär aktiver Transport (z.B. Aminosäuren über spezifische Transporter)
 
      Pinozytose / Transzytose (z.B. Eisen-Transferrin-Komplexe)
 
  Näheres zur Plazentarschranke s. dort
 
Amnionflüssigkeit und extraembryonale Membranen

    Das Chorion ( s. auch dort) ist die äußere den Embryo umgebende (extraembryonale) Fetalmembran (die innere nennt man das Amnion - die innere Eihaut, welche die Fruchtblase umschließt). Diese beiden bauen die Fruchtblase (Amnionsack, amniotic sac) auf, der den Fetus beschützt ( Abbildung). Weitere Fetalmembranen sind der Dottersack (Umbilikalvesikel), der beim Menschen keinen Dotter enthält, sondern in der Frühphase Blut bildet und einige hepatische Funktionen erfüllt, sowie die Allantois , ein weiteres sackförmiges Organ, aus dessen Blutgefäßen die Nabelschnurgefäße entstehen.
 
  

  Abbildung: Embryo, Plazenta und Uterus mit 3, 5, 8 Wochen und 5 Monaten p.c.
Nach einer Vorlage in Carlson BM, Human Embryology and Developmental Biology, 7th ed. 2024 (Elsevier)
Der Embryo bzw. Fetus ist von mehreren extraembryonalen Schichten umgeben:
 
Das Amnion ist die innerste, es enthält die Amnionflüssigkeit (Fruchtwasser), die den Embryo mechanisch schützt und "schweben" lässt.
 
Der Dottersack enthält primäre Blutkörperchen. Er wird von Urkeimzellen bei ihrem Weg vom Epiblasten zur Genitalleiste durchwandert.
 
Die Allantois - die embryonale Harnblase - ist (beim Menschen) kein Harnspeicher, sondern ein funktionsloses Überbleibsel. Aus ihren Blutgefäßen entstehen Nabelschnurgefäße.
 
Das Chorion ist die am weitesten außen liegende extraembryonale Zellschicht, außen bestehend aus Trophoblasten, innen aus Mesoderm. Es ist eine Quelle uteruswirksamer Hormone, dient dem Atemgasaustausch und als fetale Komponente der Plazenta. Das Chorion frondosum (lat. "belaubt") sind die Zotten der embryonalen Seite, das Chorion laeve (lat. "glatt") liegt der Dezidua (capsularis) an und weist ab dem 4. Monat kaum mehr Zotten auf (nicht-plazentarer Teil des Chorion)

Amnion nennt man die innere Eihaut, welche die Fruchtblase umschließt. Das in der Fruchtblase befindliche Fruchtwasser (amniotic fluid) besteht aus Flüssigkeit, die zu einem kleinen Teil von der Fruchtblase selbst, zum Großteil aber vom Embryo / Fetus gebildet wird. Von Woche 10 bis Woche 20 steigt das Fruchtwasservolumen von ~25 auf ~400 ml; den größten Betrag (um 800 ml) erreicht es mit der ~28 SSW und nimmt anschließend wieder ab.

Die Aufgabe des Fruchtwassers ist es einerseits, den Feten hydromechanisch vor Stößen zu schützen - andererseits dient es als Ausscheidungsroute fetaler Stoffwechselprodukte. Der Fetus entleert regelmäßig Inhalt seiner Harnblase in die Amnionflüssigkeit - diese enthält zunächst Elektrolyte, ab der 12-14 SSW sind auch Harnstoff, Kohlenhydrate, Lipide, Proteine, Phospholipide und Bestandteile extrazellulärer Matrix nachweisbar. Die Amnionflüssigkeit wird über die Haut, später (etwa Woche 25) vorwiegend über den Darm des Feten resorbiert - ab der ~10. SSW beginnt er Fruchtwasser zu schlucken.

Der vom Fetus gebildete Harn ist zunächst isoton, später in der Schwangerschaft wird er hypoton (und damit die Amnionflüssigkeit) - parallel zur Entwicklung des Konzentriervermögens der fetalen Nieren. Mit 4 Monaten verlieren Feten mehr als 10% des glomerulär filtrierten Natriums in ihren Harn, zum Geburtszeitpunkt 3-4% (erwachsene Personen 0,3-0,5%).

Amnionflüssigkeit (Fruchtwasser) wird vom Feten während der Schwangerschaft ständig geschluckt - gegen Ende der Schwangerschaft (präpartal) ~400 ml/d bei einer gesamten Fruchtwassermenge von ~800 (Normbereich 500-1500) ml.
 
  Das Fruchtwasservolumen kann sonographisch semiquantitativ abgeschätzt werden. Dabei gibt es unterschiedliche Zugänge: Ultraschallbestimmung des sogenannten Fruchtwasserindex (amniotic fluid index AFI) an in vier Quadranten (Addition der Messwerte) oder Messung des größten Flüssigkeitsdepots (single deepest pocket SDP). Die Referenzbereiche sind abhängig von der Schwangerschaftsdauer. Niedrige Werte (<500 ml: Oligohydramnion) können u.a. auf Flüssigkeitsverlust infolge einer Membranruptur, Dehydrierung der Mutter oder renale Ursachen beim Feten zurückgehen, erhöhte Werte (>1500 ml: Polyhydramnion) zeigt an, dass der Fetus (aus verschiedenen Gründen) zu wenig Fruchtwasser aufnimmt.

Die Amnionflüssigkeit unterliegt intensivem Austausch, sie wird mindestens einmal pro Tag erneuert. Der Austausch des Fruchtwassers erfolgt hauptsächlich über den Feten:

Die Produktion entfällt (nach Reifung der fetalen Nieren, um die 12. SSW) zu ~75% auf die Nieren (Harn) und zu ~25% auf die Lunge (Pulmonalsekret).
Die Resorption läuft zu ~55% über den Gastrointestinaltrakt (verschlucktes Amnionwasser), zu ~30% über das Amnion und zu ~15% über die Lunge (Atembewegungen).
   
Brustdrüse, hormonelle Umstellungen
 
Für die Ausreifung der Brustdrüse während der Schwangerschaft sind vor allem Östrogene (Ausbau der Ausführungsgänge), Progesteron (Zunahme der Alveolen), das plazentare Laktogen HPL (Vorbereitung der Alveolen zur Milchsynthese) und Prolaktin (Milchbildung), aber auch STH, Schilddrüsenhormone und Cortisol notwendig.
 
      Die HPL-Werte im Blut steigen stetig bis zur 37. Schwangerschaftswoche an. Die HPL-Konzentration im Blut ist parallel zum Gewicht von Fetus und Plazenta und daher von diagnostischem Wert.
  Über Brustdrüse und Laktation s. dort

  Progesteron erhält die Frühschwangerschaft und wird vom Fetus für dessen Cortisolproduktion benötigt. Ausgangspunkt für die plazentare Progesteronproduktion ist hauptsächlich LDL-Cholesterin aus dem Blut der Mutter. Neusynthese aus Acetat sowie fetales Pregnenolon spielen eine untergeordnete Rolle.

Cortisol ist wichtig für die Reifung der Lunge, hat einen dämpfenden Einfluss auf die Uterusmuskulatur und verhindert vorzeitiges Auftreten der Wehen. Es macht das Myometrium unempfindlich gegenüber Oxytozin und hyperpolarisiert die Muskelzellen.
 

 
      Etwa einhundert Spermien eines Ejakulats erreichen die Tubenampulle - unterstützt durch Kontraktionen von Zervix, Uterus und Tuben sowie chemotaktische Anziehung durch Follikelflüssigkeit
 
      Beta-Defensin auf den Spermien erleichtert den Spermien die Passage durch den Zervixschleim (beide tragen negative Ladungen). Immunreaktionen gegen väterlich codiertes HMC bleiben aus ("Immunprivileg"). pH-Anstieg und Absinken des Glucosegehalts legen Oberflächenmerkmale der Spermien (Hyaluronidase, Rezeptoren) frei. Bei Kontakt mit einer Eizelle schalten sie auf endgültige Reifung (Kapazitation) um, verlieren die Defensinbeschichtung, werden wieder mobil und bilden Oberflächenmerkmale wie Hyaluronidase und Eizellrezeptoren. Ca++-Einstrom triggert akrosomale Reaktion und Beweglichkeit
 
      Die Befruchtung findet meist im ampullären Teil der Tube statt. Imprägnation ist das Eindringen der Spermienzelle in die Eizelle. Nach Durchdringen von Eihügelmatrix, zona pellucida (aufgebaut aus Zona-pellucida-Glykoproteinen ZP 1-4) und Oolemm zerfallen Flagellum und Mitochondrien, die 2. Reifeteilung wird abgeschlossen und DNA dekondensiert; der Vorkern verschmilzt mit dem Kern der Eizelle (Fusion, Konjugation). Ergebnis ist eine Zygote (mit 46 Chromosomen), das chromosomale Geschlecht ist festgelegt
 
      Spermienspezifische Phospholipase C (PLCζ) stimuliert den Stoffwechsel der Eizelle durch Öffnung von Ca++-Kanälen, die Embryonalentwicklung beginnt. Kortikale Vesikel entleeren ihren Inhalt in den Perivitellinraum, die zona pellucida wird dadurch für Spermien unpassierbar (Verhinderung einer Polyspermie). Die Zeit von der Ovulation bis zur Implantation heißt Progestationsphase; mit der erfolgreichen Implantation beginnt die Gestationsphase (Schwangerschaft)
 
      Implantation (Nidation) ist die Einnistung der Blastozyste in das - durch verringerte Muzinsekretion und vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen vorbereitete - Endometrium (Ende 3. / Anfang 4. Gestationswoche) - meist an der Uterus-Hinterwand. Sie besteht aus Apposition, Adhäsion und Invasion, ist nach wenigen Tagen abgeschlossen und geht mit Dezidualisierung einher. Pinopodien resorbieren Flüssigkeit und fixieren die Blastozyste. Matrix-Metalloporoteinasen und Plasminogenaktivator ermöglichen tiefere Invasion in das Endometrium. Synzytiotrophoblasten bilden hCG, nach einigen Wochen auch Steroide, Enzyme und weitere Hormone. Schwangeschaftstests beruhen auf dem Nachweis von hCG im Harn. Embryogenese erstreckt sich von der Bildung der Zygote bis zur Anlage aller großen Organsysteme (Ende SSW 10). In den ersten drei Monaten ernährt sich der Embryo histotroph, später hämatotroph
 
      Amnionflüssigkeit wird von der Fruchtblase gebildet. Sie schützt den Feten und dient als Ausscheidungsroute fetaler Stoffwechselprodukte; sie wird mindestens einmal pro Tag erneuert, ihr Volumen beträgt zum Termin 500-1500 ml. Produziert wird sie durch fetale Nieren (~75%) und Lunge (~25%), resorbiert von Gastrointestinaltrakt (~55%), Lunge (~15%) sowie Amnion (~30%)
 
      Für die Ausreifung braucht die Brust Östrogene (Ausführungsgänge), Progesteron (Alveolen), HPL (Vorbereitung zur Milchsynthese) und Prolaktin (Milchbildung), weiters STH, Schilddrüsenhormone und CCortisol. HPL im Blut steigt bis SSW 37 parallel zum Gewicht von Fetus und Plazenta
 
      Der Fetus benötigt Progesteron für die Kortisolproduktion. Cortisol unterstützt die Reifung der Lunge und verhindert vorzeitiges Auftreten der Wehen: Es hyperpolarisiert das Myometrium und macht es unempfindlich gegenüber Oxytozin
 

 




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