Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Abwehrvorgänge (Immunologie)
 
Abwehrstrategien, mikrobielle Besiedlung des Körpers
© H. Hinghofer-Szalkay
Akne: v. ἀκμή a= Spitze
Bakterien: βακτήριον = Stäbchen
Corynebakterien: κορύνη = Keule
Gram-Färbung: Hans Ch. Gram
Klonselektion: κλών = Zweig, Schößling, selectio = Auslese (legere = sammeln, (vor)lesen)
Kommensalen: commensalis = Tischgenosse
Kokken: κόκκος = Kern, Korn
Parasit: παρά = neben, σίτειν = mästen, sich ernähren
Staphylokokken: σταφυλή = Traube, κόκκος = Kern
 Viren: virus = Gift
Eine erwachsene Person ist von etwa 1014 Bakterien besiedelt. Sie finden sich vor allem im Darm, aber auch auf der Haut, im Respirations- und Urogenitaltrakt, vereinzelt sogar im Kreislauf. Dieses Mikrobiom ist biologisch hochaktiv und beeinflusst zahlreiche Körperfunktionen, stellt aber auch eine potentielle Gefahr für die Gesundheit seines Trägers dar. Bei Infektionen treten größere Zahlen über physiologische Barrieren in Gewebe über und können sich dort rasch vermehren, wenn sie das Immunsystem nicht erfolgreich bekämpft.

 Eine primäre Schutzbarriere aus intakter Haut, unverletzten Schleimhäuten und der auf ihnen wirkenden Komponenten der Immunabwehr hält normalerweise den Großteil der Mikroorganismen (Bakterien, Viren, Parasiten) davon ab, in das "eigentliche Innere" des Körpers vorzudringen.

Mikroorganismen, die es schaffen, in Gewebe, Lymphe und Blutbahn vorzudringen, werden von der sekundären Barriere angegriffen: Ein hochkomplexes System aus teils angeborenen (Phagozyten, NK-Zellen, Komplementsystem), teils adaptiven ("spezifischen") Komponenten - etwa 1012 Lymphozyten, 1019 Antikörpermoleküle u.a.

 Das Immunsystem orientiert sich an individualspezifischen Markermolekülen an der Oberfläche der Körperzellen einerseits (MHC-System: Major histocompatibility complex), an mikrobiellen Molekülen andererseits (PAMPs: Pathogen-associated molecular patterns). Auf diese Weise können einerseits Mikroorganismen anhand ihrer Erkennungsmoleküle, andererseits defekte oder virusbefallene eigene Zellen (MHC in Kombination mit Virusprodukten) erkannt und abgetötet werden.

Die Zahl an involvierten (gegenseitig bindenden) Molekülen ist groß, die Erkennungsmechanismen komplex und die Konsequenzen eines "falschen Alarms" gravierend (Überempfindlichkeitsreaktionen, Autoimmunerkrankungen). Auch die Folgen mangelnder Abwehrstärke sind fatal (potentiell tödliche Immunschwäche).


Positionierung des Immunsystems Immunsystem und Stoffwechsel Immunrezeptoren  CD (cluster of differentiation) Mikrobiom Lymphatische Schutzbarrieren und immunprivilegierte Gewebe
  
Das Immunsystem schützt vor Infektionen und reagiert auf Gewebeschäden
  
Das Immunsystem schützt den Organismus und wahrt seine Integrität, indem es
 
      bei Schädigung von Zellen und Geweben reparative Maßnahmen ergreift,
 
      das Eindringen von Infektionserregern (pathogenen Mikroben) bekämpft.
Diese beiden Bereiche beeinflussen einander: Schädigungen des Gewebes können einerseits Pathogenen das Eindringen in den Körper erleichtern, andererseits schädigen Infektionen (auch deren Abwehr) das Gewebe. Gewebeschäden gehören zum "physiologischen Alltag", und Mikroben befinden sich zeitlebens auf und in unserem Körper; daher sind die in diesem Kapitel geschilderten Mechanismen bei jedem gesunden Organismus anzutreffen und als Teil der normalen Physiologie zu sehen.
 

>Abbildung: Interaktion zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem am Beispiel der Haut
Nach Clark R, Kupper Th. Old Meets New: The Interaction Between Innate and Adaptive Immunity. J Investig Dermatol 2005; 125: 629-37
Dringen Bakterien durch die epitheliale Barriere (Verletzung), produzieren Keratinozyten Zytokine, Chemokine und antimikrobielle Peptide. Das führt zu Abwehrmechanismen, wie das Einwandern von Leukozyten aus dem Blut; Phagozyten töten Mikroorganismen (angeborene Immunität) und aktivieren dendritische Zellen. Diese wandern über die Lymphbahnen in regionale Lymphknoten.
 
Dort präsentieren sie bakterielle Antigene an T-Lymphozyten, CD8-positive "Killer"-Lymphozyten wandern aus dem Lymphknoten aus, betreten den Blutkreislauf und kommen über diesen Weg zum infizierten Gewebe zurück. CD4-positive "Helfer"-Zellen regen ihrerseits B-Lymphozyten zur Antikörperproduktion an. Diese neutalisieren Pathogene über Erkennung spezifischer bakterieller Moleküle (adaptive Immunität), steuern antikörpergesteuerte Phagozytose und verstärken die Antigenpräsentation

Identifikation: Das Immunsystem erkennt molekulare Strukturen, die normalerweise nicht im Extrazellulärraum bzw. an der Oberfläche körpereigener Zellen vorhanden sind. Das können einerseits Moleküle aus dem Inneren verletzter Zellen sein (zusammengebrochene Kompartimentierung), andererseits molekulare Charakteristika eingedrungener Mikroben. In beiden Fällen handelt es sich um Gefahrensignale (danger signals), deren molekulare Eigenschaften enorme Variabilität aufweisen.

Man unterscheidet ein angeborenes Immunsystem - von der Geburt an verfügbar und in der Lage, definierte, weitgehend invariante chemische Merkmale von Gefahrensignalen zu erkennen - und ein adaptives, dessen Erkennungsmoleküle (Antikörper bzw. entspechende Rezeptoren) eine enorme Vielfalt möglicher Erkennungsspezifitäten ausbilden und dadurch gegen ein breites Spektrum beliebiger molekularer Charakteristika - die im Rahmen von Infektionen auftreten können - spezifisch zu binden und zu bekämpfen. Diese beiden Systeme kooperieren und ergänzen einander (>Abbildung). Das (entwicklungsgeschichtlich ältere) angeborene System ist jederzeit aktivierbar, das (phylogenetisch jüngere) adaptive System braucht zur vollen Ausbildung aktuell benötigter spezifischer Werkzeuge länger (Tage nach einer Infektion).
 
<Abbildung: DAMPs und DAMP-Rezeptoren
Nach Rosin DL, Okusa MD. Dangers Within: DAMP Responses to Damage and Cell Death in Kidney Disease. JASN 2011; 22: 416-25
"Strangers": Infektionen bzw. pathogene Mikroorganismen setzen pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) frei. Diese binden an Mustererkennungsrezeptoren (PRR) auf Immunzellen. Das stimuliert das angeborene wie auch das adaptive Immunsystem, Gewebeschäden werden behoben und Mikroben abgewehrt.
 
"Dangers": Ähnliche Mechanismen werden durch gestresste oder beschädigte Zellen aktiviert. Entsprechende molekulare Komponenten (DAMPs) binden ebenfalls an PRRs oder spezielle DAMP-Rezeptoren. Auch das löst Immunantworten aus, an denen sich u.a. antigenpräsentierende Zellen (APC) - wie dendritische Zellen und Makrophagen - sowie T-Lymphozyten und neutrophile Granulozyten beteiligen

Identifikation: Ein komplexes, vielfältiges und spezifisch wirkendes System von Mustererkennungsrezeptoren (PRRs: pattern recognition receptors) erlaubt jederzeit die  Aktivierung angeborener (innater) Immunabwehr. PRRs dieses Systems erkennen molekulare Erkennungsmerkmale (DAMPs, PAMPs, <Abbildung):
 
      Im Falle verletzter körpereigener Strukturen treten Moleküle im Extrazellulärraum auf, die aus intrazellulären Kompartimenten (z.B. Hitzeschockproteine, ATP aus Mitochondrien, Histone aus dem Zellkern..) oder vom Abbau extrazellulärer Matrix (Proteoglykanpeptide) stammen und Gewebeschädigung signalisieren; man nennt sie daher DAMPs (damage-asssociated molecular patterns).
 
      Die molekularen Merkmale auf Mikroorganismen, die vom angeborenen Immunsystem erkannt werden, nennt man PAMPs (pathogen-asssociated molecular patterns) - pathogenassoziierte molekulare Muster, die entwicklungsgeschichtlich hoch konserviert und weit verbreitet sind (von zahlreichen unterschiedlichen Mikroben exprimiert werden). Man spricht auch von Mikroben-assoziierten molekularen Mustern (MAMPs). Vita-PAMPs werden von aktiven Mikroorganismen gebildet und werden rasch abgebaut, wenn sie nicht mehr vital sind; auf diese Weise kann das Immunsystem zwischen lebendigen und toten Erregern unterscheiden und reagiert vor allem auf erstere.

Bewertung des pathogenen Potentials: Mikrobielle Merkmale finden sich nicht nur auf pathogenen Mikroorganismen, sondern auch auf Kommensalen, d.h. Mitgliedern der Normalflora - sogenannte Mikrobiotope: Ektokommensalen auf äußeren (z.B. Haut), Endokommensalen auf inneren Oberflächen (z.B. Darm). Das Immunsystem bewertet die Eigenschaften als harmlos, solange die Mikroben auf Haut- oder Schleimhautoberflächen verbleiben, hingegen als gefährlich, wenn sie diese Oberflächen überschreiten.

Immunreaktion / Abwehr: Der Identifikation betreffender Merkmale (DAMPs, PAMPs / MAMPs) folgen verschiedene Wirk- bzw. Abtötungsmechanismen (auch Fremdsubstanzen können gelegentlich Immunantworten auslösen). Die Antwort der Immunzelle kann Zellteilung und Differenzierung, Entleerung von Granula, Zytokinbildung, oder auch Apoptose sein. Bei der "Übersetzung" des Reizes an der Membran zur zellulären Reaktion spielen Enzyme, second messengers, Transkriptionsfaktoren u.a. eine tragende Rolle (vgl. Zellphysiologie).

Das Immunsystem greift gefährlich gewordene Mikroorganismen und "verdächtige" körpereigene Zellen an, die infiziert (Viren, intrazelluläre Bakterien) oder anderweitig verändert sind ("gestresste" Zellen, Tumorzellen). Autophagie ist der lysosomale Abbau von Molekülen und Organellen aus geschädigten Zellen.

Eindämmung immunologischer Abwehrmechanismen: Immunologische Abwehrmechanismen unterliegen selbst einer strengen Kontrolle, damit sie nicht ausufern und mehr Schaden als Nutzen anrichten. Beispielsweise wirken Gewebemakrophagen entzündungshemmend und können so Immunreaktionen limitieren; Lymphozyten bauen negative Rückkopplungskreise auf; etc. (Manche sagen, die eine Hälfte des Immunsystems dient dazu, die andere Hälfte im Zaum zu halten.)

Immunität ist systemisch: Immunzellen und Immunmoleküle bewegen sich durch den gesamten Körper (sie patroullieren durch Kreislauf und Gewebe, diese Mobilität ist einmalig unter allen Zellsystemen des Organismus) und bringen den immunologischen Schutz überallhin, unabhängig davon, wo der primäre Kontakt mit Krankheitserregern stattgefunden hat. Zur Steuerung der Migration der Immunzellen in die richtige Richtung dienen Konzentrationsgradienten chemotaktisch aktiver Moleküle, wie Spaltprodukten des Komplementsystems oder Chemokinen.

Das Lymphsystem dient dem Transport extrazellulärer Flüssigkeit in den Venenwinkel. Es wird auch vom Immunsystem als "Transporter" genützt: Potentielle Schädlinge werden auf dem Weg vom Interstitium zum Blutkreislauf in Lymphknoten überprüft, gefiltert, abgetötet, abgebaut. Auf diese Weise kann z.B. eine Bakteriämie eingedämmt oder ganz verhindert werden.

Werden Bakterien direkt in das Blut eingebracht (z.B. über kontaminierte Katheter) und vermehren sich dort, spricht man von primärer, gelangen sie über infiziertes Gewebe in die Blutbahn, von sekundärer Bakteriämie. Zeitweiliges Vorhandensein von Bakterien im Blut ohne Vermehrung (da erfolgreich bekämpft) ist physiologisch, tritt nach kleinen Verletzungen - z.B. Zähneputzen - häufig auf und ist normalerweise folgenlos.
 

>Abbildung: Mikrobiom der menschlichen Haut
Nach Grice EA & Segre JA, The skin microbiome. Nature Rev Microbiol. 2011; 9: 244-53
Die Verteilung der Bakterienarten ist je nach Hautstelle unterschiedlich und individuell ziemlich konstant.
 
Der Farbencode der Kreissegmente bezieht sich auf die Bakterienarten (Inset rechts oben), aus denen sich die typische Flora der angegebenen Körperregionen (blaue Schrift: fettige Haut; grüne Schrift: feuchte Haut; rote Schrift: trockene Haut) zusammensetzt
Sowohl angeborene ("unspezifische", innate) als auch erworbene (adaptive, "spezifische", adaptive) Immunwerkzeuge spielen dabei eine Rolle, und Regelkreise dienen einerseits der Verstärkung, andererseits der Kontrolle.

Immunangriffe sind sehr wirksam und münden oft im Untergang attackierter Zellen. Beide Systeme nutzen daher verschiedene Mechanismen, um Angriffe auf eigene Zellen zu verhindern.

Dennoch kann es vorkommen, dass sich immunologische Abwehrmechanismen gegen den eigenen Körper richten ("molekulare Missverständnisse") und auf diese Weise Gewebeschäden bzw. Krankheiten (Autoimmunerkrankungen) verursachen.

Was geschieht, wenn Viren , Bakterien , Parasiten oder Pilze in den Körper einzudringen drohen? Um dies zu verstehen, muss man sich vergegenwärtigen, dass die Haut nur zu einem kleinen Teil (Erwachsener: ≈2 m2) zur Oberfläche gegen die Außenwelt beiträgt.

Die Schleimhäute in Nebenhöhlen-Nasen-Rachen-Raum, Luftwegen, Darm und Urogenitalsystem hingegen haben zusammen eine etwa 200mal so große "innere" Oberfläche (≈400 m2). Diese gilt es zu überwachen und verteidigen.
 
  Primäre Barriere: Haut und Schleimhäute schützen den Körper vor physikalischen und chemischen Belastungen (Verletzungen durch mechanische, thermische, chemische Einflüsse), und vor dem Eindringen von Krankheitserregern.

Über das Immunsystem der Haut s. dort
  

<Abbildung: Epitheliale Barrieren
Nach Abbas / Lichtman / Pober, Cellular and Molecular Immunology
Epithelien schützen mehrfach vor dem Eintritt von Mikroben in das Körperinnere:
 
  Sie bilden eine physikalische Barriere, indem sie zwischen den luminalen und basoalteralen Teilen mittels interzellulärer Schlussleisten eine Abdichtung aufbauen, die für Mikroben normalerweise undurchdringlich ist
 
  Sie bilden antibiotisch wirksame Peptide (Defensine u.a.), die Mikroben abtöten können
 
  Intraepitheliale Lymphozyten (T-Zellen und andere) bilden ebenfalls Antibiotika, erkennen mittels T-Zell-Rezeptoren mikrobielle Antigene und können Mikroben sowie infizierte Zellen eliminieren

Der hauptsächliche Schutz an epithelialen Grenzflächen ist ein physikalischer; intaktes Epithel verhindert das Durchdringen von Mikroben. In der Haut kommt die protektive Wirkung der Keratinschicht dazu; an Schleimhäuten ein Film aus Muzin; zusätzlich in Darm und Harnleiter die Peristaltik und in den Atemwegen der ziliäre Transport.

Dazu kommen antimikrobiell wirksame Peptide aus Epithel- und Lymphzellen, sowie angeborene (sofortiger Schutz bei Infektion) und erworbene (spezifische, adaptive) Mechanismen (Erkennung von Antigenen) (s. folgende Tabelle).
 
  Sekundäre Barriere: Überwinden Mikroben oder andere Antigene die natürlichen epithelialen Barrieren (Haut, Schleimhäute), reagieren periphere (sekundäre) lymphatische Organe mit entsprechenden Immunantworten. Mehrere Abwehrmechanismen kommen ins Spiel: Angeborene und adaptive, zelluläre und humorale. Dazu verfügt das Immunsystem über zwei Flanken, die eine komplementäre Rolle spielen, d.h. sich in ihrer Wirkung gegenseitig ergänzen:

      Das humorale System schützt vor extrazellulären Angreifern (Toxinen, Mikroorganismen, Pollen etc) - mittels Antikörpern und Hilfsfaktoren, die geeignet sind, Antigenträger zu inaktivieren;
 
      das zelluläre System erkennt intrazelluläre Antigene (z.B. Viren) sowie Tumorzellen und Protozoen; gegebenenfalls identifiziert es auch transplantiertes Gewebe.

Hier geht es vor allem darum, Zellen auf Identität (körpereigen?) und Intaktheit (virusbefallen? genetisch verändert?) zu überprüfen. Dazu werden Peptide (Abbauprodukte im Zellinneren) über Rezeptormoleküle an der Zellmembran präsentiert - abgesichert durch Kofaktoren - und entsprechende Abwehrmaßnahmen eingeleitet.
 

>Abbildung: Leukozyten auf Patrouille
Nach Funaro A, Ortolan E, Bovino P, Lo Buono N, Nacci G, Parrotta R, Ferrero E, Malavasi F: Ectoenzymes and innate immunity: the role of human CD157 in leukocyte trafficking. Front Biosci 2009; 14: 929-43
Leukozyten mit einem passenden Rezeptormuster gehen durch eine mehrstufige Anheftungskaskade (Blutseite, oben) und wandern schließlich durch die Kapillarwand, um im Gewebe (unten) ihre Abwehrfunktion zu erfüllen

vgl. dort  

Leukozyten patroullieren unablässig durch den Körper - aus dem Blut in das Gewebe, und oft zurück in den Kreislauf. Diese Beweglichkeit dient drei Hauptfunktionen:

      Transport von Leukozyten der myeloiden Reihe (hauptsächlich Neutrophile und Monozyten) zu Orten der Infektion oder Verletzung (Schutz, Pathogenbekämpfung, Reparatur)

      Transport von z.T. "naiven" Lymphozyten (solchen, die noch nie einem Antigen ausgesetzt waren) vom Ort ihrer Reifung (Knochenmark, Thymus) zu sekundärem lymphatischem Gewebe (z.B. Lymphknoten) in der Peripherie (Antigenerkennung, Proliferation, Differenzierung in Effektor- und Gedächtniszellen)

      Transport von Effektorlymphozyten von sekundärem lymphatischem Gewebe zu Infektionsherden überall im Organismus (spezifische Abwehr).
 
Die folgende Tabelle vergleicht Komponenten und Eigenschaften des angeborenen und adaptiven Systems. Die Bandbreite der erkannten Eigenschaften ist bei der angeborenen ("unspezifischen") Abwehr - die nicht "lernfähig" ist - begrenzt, bei der adaptiven ("spezifischen") Abwehr - die von Lymphozyten getragen wird und ein individuelles immunologisches Gedächtnis aufbaut - nahezu unbegrenzt:
 

Angeboren
 Adaptiv
Charakteristika

Spezifität
 Für gruppenspezifische mikrobielle Moleküle / Moleküle aus beschädigten Zellen
 Für mikrobielle und nichtmikrobielle Antikörper
Diversität
 Begrenzt
 
Durch Gene codierte Erkennungsmoleküle
 Sehr groß
 
Rezeptorgene durch somatische Rekombination lymphozytärer Gensegmente
Gedächtnis
 Keines / begrenzt
 Ja
Nicht selbstreaktiv
 Ja
 Ja
Komponenten

Zelluläre und chemische Barrieren
 Haut, Schleimhäute
 
Antimikrobielle Moleküle
 Lymphozyten in Epithelien
 
An epithelialen Oberflächen sezernierte Antikörper
Proteine im Kreislauf
 Komplement
Lektine
Agglutinine
 Antikörper
Zellen
 Phagozyten (Makrophagen, Neutrophile)
Dendritische Zellen
Natürliche Killerzellen
Mastzellen
Lymphoide Zellen
 Lymphozyten

Nach Abbas / Lichtman / Pillai, Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. Elsevier 2018
  
Phylogenese: Die Mechanismen der angeborenen Immunität sind im Tierreich in ähnlicher Weise weit verbreitet und lassen sich auf erste multizelluläre Organismen vor ≈750 Millionen Jahren zurückführen. Die adaptive Immunität hat sich erst später - und in klarer Form nur bei Wirbeltieren - entwickelt (vor 350-500 Millionen Jahren).
 
Kooperation: Zwischen den beiden Teilen des Immunsystems bestehen zahlreiche Querverbindungen. Das angeborene System sendet frühe Warnsignale an das adaptive System, das auf diese spezifisch reagiert; und das adaptive System verstärkt oftmals die protektiven Mechanismen des angeborenen Systems.
 
"Horror autotoxicus": Beide Schenkel des Immunsystems greifen normalerweise körpereigene Eigenschaften ("Selbst") nicht an, sie sind nicht selbstreaktiv. (Andernfalls handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung.)
 
Systemische Wirkung: Immunzellen patroullieren durch den Körper, wodurch der Immunschutz im gesamten Organismus auftritt, unabhängig vom Ort einer auslösenden Infektion.
 
Regulation: Immunologische Abläufe werden einerseits durch positive Rückkopplungsschleifen verstärkt, andererseits durch negative Rückkopplungsschleifen im Zaum gehalten, um überschießende Angriffe zu vermeiden.
Immunsystem und Gesamtorganismus
<Abbildung: Neuroimmunachse
Nach Holdes GE, Kana V, Ménard C, Russo SJ. Neuroimmune mechanisms of depression. Nature Neurosci 2015; 18:1386-93
Das autonome (vegetative) Nervensystem verknüpft periphere Immunorgane mit dem ZNS und reguliert homöostatische und Entzündungsvorgänge (Zytokinbildung).
 
(a): Knochenmark: Sympathische Fasern innervieren Nestin-positive Knochenmarkszellen (Nestin ist ein Filamentprotein, das als neuroektodermaler Stammzellmarker gilt). Zirkadiane Freisetzung von Noradrenalin (nachts) aktiviert ß3-Adrenozeptoren (ß3AR) und bewirkt so Herunterregulierung des chemotaktisch wirksamen Zytokins CXCL12 und damit erhöhte Freisetzung hämatopoetischer Stammzellen.
 
(b): Milz: Nervenfasern des N. vagus werden durch Entzündungsmediatoren gereizt und melden an den Hirnstamm: Von hier aus gelangen sympathische  Impulse über das ganglion coeliacum an ß2-adrenerge Rezeptoren (ß2AR) an T-Lymphozyten in der Milz (inflammatorischer Reflex). Die T-Zellen sezernieren Azetylcholin, das an nikotinische Rezeptoren (nAChR) an Makrophagen in der Randzone bindet und die Bildung von Zytokinen - wie TNF-α and IL-1β - hemmt.
 
(c): Nebennieren: Glukokortikoide haben entzündungshemmende Wirkung, indem sie an intrazelluläre Rezeptoren (GR) binden und die monozytäre Freisetzung von Interleukin-6 hemmen

Das Immunsystem hat enge funktionelle Beziehungen zu anderen Körpersystemen (<Abbildung). So verändern Zytokine neuroendokrine Funktionen (das äußert sich z.B. in Schlafstörungen, herabgesetztem Antrieb, Gewichtsverlust, "Krankheitsverhalten") und beeinflussne zerebrale Stressmechanismen (beispielsweise aktiviert ACTH die Freisetzung von Kortisol aus Lymphozyten). Immunzellen wirken über Zytokine auf Gehirn und endokrine Zellen, diese beeinflussen auf endokrinem Weg Gehirn und Immunsystem, und Nervenzellen bilden Katecholamine und Neuropeptide, die wiederum auf Immun- und endokrine Zellen wirken.

Zum Zeitpunkt der Geburt ist das Neugeborene zwar noch über das Immunsystem seiner Mutter (Antikörper in Blut, Milch) geschützt, sein Immunsystem ist aber im Wesentlichen angelegt - bis in die frühe Jugend expandiert es weiter und funktioniert dann bis ins hohe Alter.
 
Immunsystem und Stoffwechsel
 
Energiebedarf: Das Immunsystem einer erwachsenen Person als Ganzes verbraucht mehr als 1 MJ/d Energie, das ist ein erheblicher Teil des Grundumsatzes (≈8 MJ/d). Im Ruhezustand decken die Immunzellen ihren Bedarf vorwiegend über Glukose und Lipide. Das Gesamtgewicht des Immunsystems eines erwachsenen Menschen beträgt ≈2 kg. Der Organismus verfügt über ≈1012 Lymphozyten und ≈1019 Antikörpermoleküle. Ein µl (mm3) Blut beinhaltet etwa 3200 neutrophile, 150 eosinophile und 50 basophile Granulozyten; 250 Monozyten; 1800 T- und 400 B-Lymphozyten, weiters 250 große granuläre Zellen.

Allein an Lymphozyten ergibt sich in Summe für einen erwachsenen Menschen (ohne besondere immunologische Herausforderung) eine Gesamtzahl von etwa 500 Milliarden, vor allem in Lymphknoten und Milz, Knochenmark, Darm und Lunge:

 
Lymphozyten: Anzahl (in Milliarden, gerundet)
 
Nach Abbas / Lichtman / Pillai, Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018; und Bröker / Schütt / Fleischer, Grundwissen Immunologie, Springer Spektrum, 4. Aufl. 2019
Lymphknoten
 190-200
 Lunge
 30
Milz
 70
 Haut
 20
Knochenmark
 50
 Leber
 10
Darm
 50
 Blut
 10


Teilt sich ein aktivierter Lymphozyt und bildet einen entsprechenden Klon, steigt der Bedarf an Aminosäuren, Lipiden und Nukleotiden - und Energie (ATP) - exponentiell an. Dabei erhöht er die Zahl der GLUT-1-Transporter in seiner Membran, und der Aufbau von Lipiden über den Zitratzyklus führt zur Bildung von beträchtlichen Mengen an Laktat.

Ein herausgefordertes Immunsystem (Infektion, ..) kann ein Mehrfaches des Energiebedarfs beanspruchen, den ein nicht herausgefordertes Immunsystem benötigt (z.B. bei Sepsis - hier steigt u.a. der Laktatspiegel über 2 mM/l an).
 
Über die Verteilung des Energieaufgebotes auf verschiedene Körpersysteme s. dort
  
Die Rezeptoren des Immunsystems erlauben spezifische Erkennungsvorgänge
DAMPs und MAMPs / PAMPs sind Mustererkennungsrezeptoren. Was genau erkennen sie?

    Zu PAMPs zählen z.B. Lipopolysaccharide (LPS), wie sie sich in der Außenmembran Gram-negativer Bakterien finden. LPS können von mehreren Rezeptorarten erkannt werden, darunter das Lipopolysaccharid-bindende Protein (LBP) oder Toll-like-Rezeptoren (TLR). LPS aktivieren schon in geringer Konzentration Makrophagen und Monozyten, was zur Freisetzung entzündungsfördernder (inflammatorischer) Zytokine führt. LPS gelten als sehr wirksame Endotoxine, sie wirken pyrogen (fiebererzeugend).

    Auch formylierte Proteine werden von PRR des Immunsystems erkannt. Sowohl Bakterien als auch Mitochondrien nutzen Formylmethionin als Starter-Aminosäure ihrer Proteinsynthese (Körperzellen hingegen nutzen Methionin als Starter). Damit kann das Immunsystem über formylierte Proteinmoleküle einerseits die Anwesenheit von Bakterien (MAMPs / PAMPs), andererseits mitochondrialer Eiweiße im Extrazellulärraum (DAMPs: Mithchondrien aus verletzten Zellen) detektieren.

    Weiters sind körperfremde DNS / RNS bedrohlich - solche Nukleinsäuren sind Überträger potentiell gefährlicher Information. Die Unterscheidung zwischen fremder und eigener Nukleinsäure gelingt durch das Zusammenwirken mehrerer PRRs, wie TLR3 auf der Zellmembran; TLR3, 7, 8 und 9 auf Endozytosevesikeln und zahlreichen weiteren Nukleinsäuresensoren im Zytoplasma. Sowohl der Ort als auch die Struktur der DNS sind wesentlich: Die Anwesenheit außerhalb des Zellkerns deutet auf Zellschädigung hin; die Basenfolge spielt eine Rolle für die Erkennung bakteriellen Ursprungs.

    Kohlenhydrate werden von Immunrezeptoren nach ihrem Glykosylierungsmuster klassifiziert; beispielsweise sind Mannose (Bakterien) oder ß-Glukan (pathogene Pilze) Hinweise auf die Anwesenheit körperfremder Oberflächen.

    Rezeptoren auf Phagozyten (Scavangerrezeptoren) erkennen unterschiedliche Liganden und vermitteln Aufnahme und lysosomalen Abbau der gebundenen Merkmale.

PAMPs können von beiden Armen des Immunsystems (angeboren und adaptiv) erkannt werden.

Angeborene Abwehr  Adaptive Abwehr Somatische Rekombination
  Die Erkennung und Neutralisierung "auffälliger", d.h. immunrelevanter Strukturen erfolgt schon im Rahmen der angeborenen Abwehr mit Hilfe von
 
      Mustererkennungs-Rezeptoren (PRRs) auf und in Phagozyten, dendritischen Zellen, B-Lymphozyten, Endothel- und vielen anderen Zellen, und
 
      Anregung zur Phagozytose (Opsonisierung) und Antigenpräsentation.

Das angeborene System nutzt beinahe 100 verschiedene Rezeptoren (wie z.B. Toll-like Rezeptoren), mit denen schätzungsweise 1000 mikrobielle Molekülmuster erkannt werden können - diese Rezeptoren sind jeweils immer gleich aufgebaut (invariant) und in ihrem Bauplan genetisch festgelegt. Im Gegensatz dazu erkennt das adaptive System mehr als 10 Millionen verschiedene Antigene; dazu braucht es lediglich zwei Typen (Familien) von Rezeptoren, Immunglobuline und T-Zell-Rezeptoren, allerdings mit einer fast beliebig großen Zahl molekularer Variationen (somatische Rekombination von Gensegmenten).

Damit erkennt das angeborene System Mikrobenklassen (nicht aber verschiedene Spezies) bzw. kann gesunde von beschädigten Zellen unterscheiden (gesunde Zellen werden nicht angegriffen). Das adaptive System hingegen kann verschiedene mikrobielle Antigene - auch auf ein und derselben Mikrobe - spezifisch auseinanderhalten (und es kann auch irrtümlich körpereigene Zellen attackieren: Autoimmunenrkankungen).
 

>Abbildung: Pattern Recognition-Rezeptoren
Nach Lionakis MS, Netea MG. Candida and host determinants of susceptibility to invasive candidiasis. PLoS Pathog. 9, e1003079 (2013)
Beispiel: Erkennung von Candida. Die Rezeptoren erkennen ganz unterschiedliche Moleküle der Pilze, z.B. Bestandteile der Zellmembran oder Nukleotide. Der Effekt ist z.B. spezifische Proteinsynthese (Transkription, Translation)

     ASC, Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, CARD-hältiges Protein    BCL-10, B-cell lymphoma/leukemia 10, CARD-hältiges Protein    CARD9, Caspase recruitment domain-containing protein 9, Adapterprotein    Caspasen s. dort
 
    Dectin, Galectin 3, Mincle (Macrophage inducible Ca-dependent lectin receptor), Mitglieder der Lektin-Familie    IRAK, Interleukin-1 receptor-associated kinases, Proteinkinasen    IRF3, Interferon regulatory factor 3, spielt eine wichtige Rolle bei der angeborenen Virenabwehr
 
    MALT1, Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1, Paracaspase    MKK, MAP-Kinase-Kinase    MyD88, Myeloid differentiation primary response 88, Adapterprotein
 
    RAS-RAF-System: RAS sind normalerweise inaktive Proteine an Tyrosinkinasemolekülen der Zellmembran, sie werden durch Bindung eines Signalstoffs an den Rezeptor "eingeschaltet" und aktivieren intrazelluläre Proteine, die wiederum die Transkription entsprechender Genabschnitte induzieren
 
    Syk (Spleen tyrosine kinase), Tyrosinkinase    TLR, Toll-like Rezeptor    TRAF, TNF receptor associated factors, Signaltransduktionsproteine    TRIF, TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β, Adapterprotein

Mustererkennungsrezeptoren detektieren - für Mikroben lebenswichtige (nicht beliebig austauschbare) - PAMPs (>Abbildung, vgl. auch weiter unten). Zu diesen gehören
 
   mit Zellen assoziierte Rezeptoren (in der Zellmembran, in Phagozytosevesikeln und im Zytoplasma - überall, wo Mikroben sein können) wie Toll-like receptors (TLRs), Nod-like receptors (NLRs), Scavenger receptors u.a., sowie
 
   lösliche Faktoren, wie Collectine, Ficoline, Pentraxine oder Komplementfaktoren.
 

<Abbildung: Mitglieder der Immunrezeptorfamilie (Auswahl)
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Im Allgemeinen bestehen aktivierende Immunrezeptoren aus zwei separierten Teilen: Einem mit extrazellulären Erkennungsdomänen (BCR = B-Zell-Rezeptor, TCR = T-Zell-Rezeptor, FcεRI = IgE-Rezeptor) und einem assoziierten mit intrazellulären ITAMs (Immunoreceptor Tyrosin-based Activation Motifs). Auf intrazelluläre Signalwege inaktivierend wirken ITIMs (Immunoreceptor Tyrosin-based Inhibitory Motifs) - wie beim inhibitorischen Rezeptor FcγRIIB.
 
B-Zell-Rezeptoren sind mit den ITAM-Trägern Igα und Igβ assoziiert, T-Zell-Rezeptoren mit CD3 und ζ-Ketten (zusammen der T-Zell-Rezeptorkomplex). Einige andere Rezeptorkomplexe enthalten ITIMs.

Disulfidbrücken gelb angedeutet

  Die adaptive Abwehr nutzt spezifische Immunrezeptoren. Diese gehören zur Immunglobulin-Superfamilie (<Abbildung). Das sind Rezeptorkomplexe, die integral in der Zellmembran verankert sind und extrazelluläre Liganden (antigene Epitope) spezifisch erkennen. Zytoplasmatische Enden (meist begleitender) Moleküle tragen spezielle Sequenzen zur Beeinflussung intrazellulärer Signalwege.
Als Antigene Determinante oder Epitop bezeichnet man den Teil eines Antigens, der von Lymphozyten / Antikörpermolekülen spezifisch erkannt und gebunden wird.
 
Meist sind die antigenerkennenden und intrazellulär aktiven Moleküle assoziiert, aber unterschiedlich. Tyrosinbindende Sequenzen (ITAMs, Immunoreceptor Tyrosin-based Activation Motifs) aktivieren intrazelluläre Signalwege, andere (ITIMs, Immunoreceptor Tyrosin-based Inhibitory Motifs) hemmen sie (<Abbildung) durch Phosphatase-Aktivität.

Inhibitorische Rezeptoren finden sich in T- und B-Lymphozyten sowie natürlichen Killerzellen (NK) und spielen eine wichtige Rolle bei der Begrenzung von Immunreaktionen. Dazu trägt auch der ubiquitinabhängige Abbau von Signalproteinen in der Zelle bei.

Zur Immunglobulin-Superfamilie gehören B-Zell-Rezeptoren (auf B-Lymphozyten), T-Zell-Rezeptoren (auf T-Lymphozyten) und Fc-Rezeptorern (auf Mastzellen) sowie Rezeptoren auf NK-Zellen. Die Rezeptorkomplexe (<Abbildung) enthalten teils ITAMs (und aktivieren Signalwege), teils ITIMs (und hemmen diese). Bei Bindung von Ligenden kommt es meist zur Gruppierung (Clustering) der Rezeptorkomplexe und Wirksamwerden der intrazellulären Polypeptidketten, z.T. durch deren Entfaltung und Freiwerden von Tyrosinresten an ITAM-Motiven, was Phorphorylierung durch Tyrosinkinasen der Src-Familie (Src-Kinasen aktivieren z.B. Adhäsions- und Adapterproteine und Transkriptionsfaktoren) erlaubt.
 
>Abbildung: Interaktion (cognate recognition) zwischen antigenpräsentierender Zelle (APC - z.B. dendritische Zelle) und antigenspezifischer T-Zelle
Nach O'Hagan DT, Valiante NM, Recent advances in the discovery and delivery of vaccine adjuvants. Nature Rev Drug Discov 2003; 2: 727-35
Eine erfolgreiche Interaktion ist von der Erkennung von Peptid-MHC-Dimeren durch T-Zellen (mittels TC-Rezeptoren) in Zusammenwirken mit streng regulierter Kofaktor-(CD)-erkennung und Zytokinfreisetzung abhängig.

Der von antigenpräsentierenden Zellen exprimierte Bindungspartner von CD28 - B7 (B7-1 = CD80, B7-2 = CD86) - wirkt als Kostimulator; fehlt er, bleibt die Aktivierung der T-Zelle aus (fehlende Antwort oder Toleranz)

Der Signalmechanismus in der angeregten Zelle hängt von Begleitumständen ab. Während der Entwicklung der Lymphozyten ist eine schwache Anregung der Rezeptoren für das Überleben der Zelle notwendig (positive Selektion). Lymphozyten, deren Rezeptoren durch MHC-assoziierte normale, körperspezifische Molekülmuster intensiv angeregt werden, werden im Thymus ausgeschaltet (negative Selektion).

Die Toleranz gegenüber körpereigenen Zellen ist bei Autoimmunerkrankungen durchbrochen. Zahlreiche Erkrankungen sind auf Fehler im immunologischen Gedächtnis zurückzuführen: Körpereigene Strukturen werden als fremd erkannt und vom Immunapparat angegriffen - einige Beispiele: Primär chronische Polyarthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, erworbene hämolytische Anämie, Myasthenia gravis.

Korezeptoren (wie CD4 und CD8) mit ihren intrazellulären Domänen - die stimulierend oder inhibierend auf den intrazellulären Signalweg wirken können - spielen eine entscheidende Rolle. Sie binden an Komponenten des vom Antigenrezeptor erkannten Liganden; ihre Anwesenheit ist für die Aktivierung von B- oder T-Lymphozyten-Rezeptoren notwendig.

Dazu kommt im Immunsystem noch die zusätzliche Wirkung von Kostimulatoren, das sind zusätzliche Rezeptoren, die nicht an Komponenten des vom Antigenrezeptor erkannten Liganden binden. Auch ihre Anwesenheit ist für die Aktivierung von B- oder T-Lymphozyten-Rezeptoren notwendig (>Abbildung). Sie tragen ein für die Aktivierung benötigtes "zweites Signal" (second signal) bei (die Antigenerkennung ist das erste Signal).
 
Somatische Rekombination
 
Wie erlangen lymphozytäre Rezeptoren und Antikörper ihre enorme Vielfalt? Immerhin bilden sich bei jedem Menschen (mit insgesamt ≈2.104 Genen) zig Millionen Lymphozyten mit jeweils unterschiedlicher Spezifität ihrer Rezeptoren / Antikörper aus, und erst im Rahmen der zufallsgesteuerten klonalen Selektion bestimmt das allfällige Rendez-vous mit passenden Antigenen, welche Lymphozyten für Vervielfältigung und spezifische Abwehr "auserlesen" werden.
 

<Abbildung: Chromosomale Genorte für Immunglobuline
Nach einer Vorlage in Bröker / Schütt / Fleischer, Grundwissen Immunologie, 4. Aufl. Springer 2019
Genloci für variable (V, D, J) und konstante (C) Domänen am Ig-Molekül. Die Zahlen geben an, wie viele Genorte für die einzelnen Globulinabschnitte zur Kombinatorik durch die Zelle bereitstehen

Keimbahnkonfiguration: Dabei befinden sich die Anleitungen zur Synthese der Bausteine für lymphozytäre Rezeptoren auf verschiedenen Chromosomen (Abbildungen): Lymphozytäre Rezeptoren bzw. Antikörper sind aus mehreren Typen von Bausteinen zusammengesetzt, bezeichnet mit V (variable), D (diversity), J (joining) und C (constant).

Die konstanten Elemente (C) werden nach dem Zusammenstellen der variablen Regionen (dem rekombinierten Genbereich) durch Spleißen an das entstandene RNS-Molekül angeknüpft. Dann wird durch Translation das fertige Protein (Antikörper, T-Zell-Rezeptor) gebildet.

B-Zellen codieren ihre Immunglobulin-Information auf Chromosom 2 (κ-Leichtkette), 14 (schwere Kette) und 22 (λ-Leichtkette) (<Abbildung). Beispielsweise beinhaltet Chromosom 14 für die schwere Kette (H: heavy) des Antikörpermoleküls 40, für den D-Abschnitt 25, für den J-Abschnitt 6 Genorte.

Diese Bestandteile werden nach einem "Baukastensystem" frei kombiniert zusammengesetzt. Die Gencluster codieren nur den Bausatz an sich, nicht die Auswahl der realisierten Sequenzen, d.h. die Zusammensetzung der fertigen Rezeptor- bzw. Antikörpermoleküle eines Lymphozyten. Diese Auswahl trifft die individuelle Zelle ("Genpuzzle", somatische Rekombination); dabei wird die DNS bleibend verändert und an alle Nachfahren des Zellklons so übertragen.
 

>Abbildung: Chromosomale Genorte für T-Zell-Rezeptoren (TCR)
Nach einer Vorlage in Bröker / Schütt / Fleischer, Grundwissen Immunologie, 4. Aufl. Springer 2019
Genloci für variable (V, D, J) und konstante (C) Domänen der Rezeptor-Proteine

Bei den T-Zell-Rezeptorgenen werden diejenigen für die β- und γ-Ketten über Chromosom 7, für α- und δ-Ketten über Chromosom 14 codiert (>Abbildung).

Sowohl bei B- (Knochenmark) als auch T-Lymphozyten (Thymus) bedarf es bei der Differenzierung der Zusammenfügung der Elemente, was - wie geschildert - für jeden Lymphozyten ein spezifisches Muster ergibt. Wie das Muster aussieht, ist nicht vorhersehbar - welche V- mit welchen D- und J-Elementen zusammenkommen, unterliegt dem Spiel des Zufalls.

Immer werden Elemente innerhalb desselben Chromosoms rekombiniert, und die Reihenfolge VDJ wird immer eingehalten.

Kombinatorische Vielfalt: Die Zelle verfügt über jeweils ein Allel vom Vater und eines von der Mutter; diese Gene sind zunächst in der Keimbahnkonfiguration angeordnet (Abbildungen). Durch den Einfluss von Enzymen (z.B. RAG1 und RAG2: Recombination activating gene), die sich vor den Genen an konservierte Signalsequenzen anheften, Genabschnitte aus der DNS herauslösen und neu kombinieren. So entsteht zunächst eine DJ-Kombinationen, die dann mit einem V-Elelent zusammengefügt wird (VJ-Verknüpfung). In B-Zellen werden zusätzlich leichte und schwere Ketten zufallsgesteuert gepaart. Die kombinatorische Diversität beträgt bei Antikörpern ≈2.106, bei T-Zell-Rezeptoeren knapp 6.106 mögliche Muster.

Dabei werden die Verbindungen zwischen den Genblöcken nicht präzise zusammengestellt (junktionale Diversität); das erhöht zwar die Zahl möglicher Muster, birgt aber auch die Gefahr verschobener Transkriptionsraster ("Nonsense"-Proteine, die Zelle versucht es noch einmal). Mit junktionaler Diversität erhöht sich die Zahl möglicher Muster bei Antikörpern auf ≈5.1013, bei T-Zell-Rezeptoreen auf ≈1018.
CD-System: Charakterisierung von Zellen über Oberflächenproteine
Zellen können über biochemische Charakteristika - Membranproteine, meist Glykoproteine - definiert werden, welche sie an ihrer Oberfläche exprimieren. Man bezeichnet solche Eigenschaften als Marker, die Zellen mit bestimmten Funktionen kennzeichnen und sie bestimmten Klassen zuordnen lassen. Eine präzise Bestimmung der CD-Klasse einer Zelle erfolgt mit monoklonalen Antikörpern. Monoklonale Antikörper, welche definierte CD-Epitope erkennen, sind sowohl ein wissenschaftliches als auch diagnostisches Instrument.
 
     CD steht für Cluster of differentiation; beim Menschen sind mehrere hundert (über 370) CD-Moleküle bekannt.

Funktionen CD-charakterisierbarer Membranproteine: CD-Moleküle wirken auf verschiedene Weise, wie als Rezeptoren (Signalübertragung) oder Liganden (z.B. für Immunfunktionen), für die Anhaftung (Adhäsion) der Zelle an ihre Nachbarschaft (extrazelluläre Strukturen) u.a.

Mit monoklonalen Antikörpern und Immunfluoreszenztechnik kann über CD-Typisierung der Zustand verschiedener (auch entarteter) Zellen präzise erfasst werden. Die CD-Nomenklatur findet weite Verwendung zur Klassifizierung von Zell-Linien, Differenzierungsstadien, Struktur und Funktion. CD-Eigenschaften finden sich an allen Zellen des Körpers. CD-Marker erlauben auch eine funktionelle Zuordnung von Immunzellen, denn sie beteiligen sich an zahlreichen Funktionen ihrer Trägerzellen. Die Tabelle gibt einige (willkürlich ausgewählte) Beíspiele:
 
CD-Nummer
 Exprimiert von
 Funktion(en)
CD1e
 Dendritische Zellen
 Antigenpräsentation
CD4
 MHC-II-restringierte T-Zellen, einige Makrophagen
 Korezeptor bei MHC II-restringierter antigeninduzierter T-Zell-Aktivierung
CD40
 Antigenpräsentierende Zellen (B-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen, Endothelzellen)
 Bindet CD154 (=CD40L)
aktiviert dadurch T-Zell-vermittelt antigenpräsentierende Zellen
CD45
 Hämatopoetische Zellen
 Tyrosinphosphatase, reguliert B- und T-Zell-Aktivierung
CD46
 Leukozyten, Epithelzellen, Fibroblasten
 Regulierung der Komplementaktivierung
CD206
 Makrophagen
 Bindet mannosereiche Glykoproteine an Pathogenen, beeinflusst Phagozytose

 
  
<Abbildung: Clusters of Differentiation (CD): Differenzierungsantigene und Lymphozytenreifung
Nach einer Vorlage bei immunologyonline.wordpress.com / J. Groth
Das CD-System wird zum Immunophenotyping verwendet, d.h. zur Kennzeichnung von Zellen nach Maßgabe der Oberflächenmerkmale, die sie exprimieren. Mit dieser Typisierung sind  immunologische Eigenschaften der Zelle verknüpft.
 
Der Nachweis von Kombinationen auf der Zelle vorhandener CD-Marker erlaubt eine präzise Zuordnung der betreffenden Zelle (z.B. CD8 + CD3 + CD45 = zytotoxischer T-Lymphozyt); sie können auch zur Zellsortierung mittels Durchflusszytometrie (Flow cytometry) dienen

Die Expression von CD-Molekülen ist spezifisch und charakterisiert Art und Entwicklungsstand der jeweiligen Zelle (<Abbildung).

CD-Komponenten haben diverse Funktionen: Als Rezeptoren (z.B. für Wachstumsfaktoren) und Korezeptoren, für Signaltransduktion, Zelladhäsion, enzymatische Eigenschaften, Aktivierung oder Hemmung diverser Faktoren usw.

Besonders aussagekräftig ist dieses System zur Charakterisierung von Leukozyten. Die Merkmale CD4 und CD8 sind für die Antigenerkennung fundamental bedeutsam:
     So bindet CD4 das Membranmerkmal MHC-II, das sich auf antigenpräsentierenden Zellen befindet und Produkte der Phagozytose zur immunologischen Überprüfung vorweist;

     CD8 hingegen bindet MHC-I, das von allen kernhaltigen Zellen exprimiert wird und intrazelluläre Abbauprodukte präsentiert (diese können u.a. viraler Herkunft sein und einen Virenbefall der betreffenden Zelle signalisieren).

 
Mikrobiom
  

>Abbildung: Haut und Schleimhäute als "erste Verteidigungslinie"
Die Oberflächen (Haut, Schleimhäute) werden mechanisch (Intaktheit, Transport, Schleim), chemisch (Lysozym, Magensäure, Spermin), biologisch (Bakterienflora) und immunologisch (Immunglobuline) geschützt

  Mikrobielle Flora des Menschen - physiologische Bakterienflora, Viren, andere Mikroorganismen ('obligate Keimbesiedelung'):

Haut und Schleimhäute sind von Mikroben besiedelt - hauptsächlich in den oberflächlichsten Epithelschichten. Man spricht von physiologischer oder Normalflora, deren Zusammensetzung ist ("wie ein Fingerabdruck") individualspezifisch, aber auch von Umweltfaktoren (Hygiene) abhängig.

Die Gesamtheit der einen Organismus besiedelnden Mikroorganismen wird als Mikrobiom (>Abbildung ganz oben) bezeichnet. Diese natürliche Flora besteht aus einigen hundert verschiedenen Arten (nicht alle davon sind bekannt). Die Zahl der Bakterien auf / in einem Menschen beträgt ≈1015 (Zahl der Körperzellen etwa 1012).
 
Die Besiedelung des Neugeborenen beginnt nach der Geburt, die Mikroorganismen stammen teils von der Mutter (Scheidenflora), teils aus der Umwelt. Kleine Kinder haben eine vielfältigere Mikroflora und beherbergen mehr potenziell pathogene gramnegative Bakterien als Erwachsene. Schon während der ersten Lebenswochen passt sich die mikrobielle Flora allmählich der von Erwachsenen an.

Die normale Bakterienflora im Mundraum des Menschen (≈1010 an der Zahl) enthält über 1000 Arten.

Besonders reichhaltig ist die Darmflora (≈600 verschiedene Bakterienstämme, 99% davon sind Anaerobier); jeder Mensch weist ein individualspezifisches mikrobiologisches Muster auf.

Die Darmflora hat zahlreiche Funktionen und Wirkungen, zum Beispiel:
 
      Bakterien stimulieren das Immunsystem
 
      Bakterielle Stoffwechselprodukte werden von Enterozyten verwendet, die sie für ihren Metabolismus benötigen
 
      Bakterielle Enzyme nützen den Energiegehalt einiger Nahrungsstoffe besser aus
 
      Anaerobe Bakterien produzieren Vitamin K (Dickdarm)
 
      Bakterien können entgiftend wirken (kanzerogene Substanzen)

Ein Drittel der Stuhlmasse besteht aus Bakterien.
  

<Abbildung: Das lymphatische Gewebe als "zweite Verteidigungslinie"
Mikroben werden vom lymphatischen System aufgehalten und bekämpft. Adenoide, Tonsillen und darmassoziiertes System sind "Vorposten", Lymphknoten zwischengelagerte Kampfstationen. Im Blut befindliche Mikroorganismen können in der Milz bekämpft werden. Thymus und Knochenmark sind "Lymphozytenfabriken"

  Die Mikroorganismen der normalen Hautflora werden eingeteilt in residente und transitorische:
    Residente (obligate) Mikroorganismen sind solche, die ständig auf der Haut vorhanden sind und sich dort auch vermehren. Es sind hauptsächlich grampositive Bakterien, die sich auf wenige Gruppen beschränken (Staphylokokken , Corynebakterien , Propionibakterien -- u.a. Aknebakterien --, Mikrokokken u.a.) sowie Hefen (Pityrosporum auf der Kopfhaut). Acinetobakterien gehören zu den wenigen gramnegativen residenten Hautbewohnern.

Wahrscheinlich sind grampositive Bakterien besser an die trockene Umgebung der Haut angepasst als gramnegative, die andererseits bei antibiotischer Behandlung einen Überlebensvorteil haben können.
 
     Transitorische Mikroorganismen sind solche, die gelegentlich auf die Haut gelangen, dort aber üblicherweise sich weder vermehren noch dauerhaft verbleiben können.
 
Die Talgproduktion der Haut ist regional unterschiedlich und schützt Keime z.B. vor Desinfektion. Besonders reichlich wird im Bereich von Kopf / Gesicht, Vorderseite der Brustwand, Achselhöhlen und im Genital- und Afterbereich Talg sezerniert. Eine deutliche Keimreduktion erfolgt hier erst nach mehrminütiger Behandlung mit Hautdesinfektionsmitteln; die Hände sind hingegen schon nach etwa einer halben Minute Einwirkungsdauer weitgehend desinfiziert.
 
     Zur Bakterienwand und Gram-Färbung  s. >Abbildung
 

>Abbildung: Struktur der Bakterienwand
Nach einer Vorlage bei watcut.uwaterloo.ca
Die auf der inneren Membran (Zellmembran) der Mikrobe aufliegende Schicht der Bakterienwand besteht aus Murein oder Peptidoglykan, einem Maschenwerk aus Polysaccaridketten, die durch Oligopeptide kreuzvernetzt sind.
 
Gramnegative Bakterien (links) verfügen über eine dünne Peptidoglykanschicht (blau), umgeben von einer äußeren Membran, mit Lipopolysacchariden (Endotoxin) in der Außenlamelle. Porine erleichtern die Diffusion kleiner Moleküle. Multidrug resistance (MDR)-Proteine (sie entfernen Antibiotika aus der Zelle) können membranübergreifend auftreten.
 
Grampositive (Mitte) haben keine äußere Membran, aber eine wesentlich dickere Mureinwand mit Lipoteichonsäuren (hydrophile Ketten mit Glykolipiden als Membrananker). Sie sind besser für Antibiotika zugänglich.
 
Mykobakterien (rechts) haben auf ihrer Mureinschicht langkettige Fettsäuren (Mykolsäuren, rot), die eine wachsähnliche, undurchdringliche äußere Membran verankern
Molekulare Kennzeichen (PAMPs: Pathogen-Associateds Molecular Patterns), die zur Erkennung von Mikroben vom angeborenen Immunsystem über (≈100 verschiedene, gleichbleibende Rezeptoren in Zellmembranen) erkannt werden können, umfassen fremde
 
       Nukleinsäuren (z.B. Doppelstrang-RNS),
 
      Proteine (z.B. Flagellin, erkannt durch TLR5; Pilin),
 
      Zellwandlipide (z.B. Lipopolysaccharid, erkannt durch TLR4; Lipoteichonsäuren) und
 
      Kohlenhydrate (z.B. Glukane, Mannane).

Diese Muster sind häufig essentiell für das Überleben der Mikroben, sodass die Erkennung nicht ohne weiteres durch Mutationen (die für die Mikrobe problematisch wären) unterlaufen werden kann.

Das angeborene Immunsystem erkennt auch Produkte von beschädigten Zellen (DAMPs: Damage-Associateds Molecular Patterns):
 
       Stressinduzierte Proteine (z.B. Hitzeschockprotein),
 
       Kristalle (z.B. Harnsäure),
 
       Matrixproteine (z.B. Proteoglykanpeptide),
 
       Mitochondrien bzw. deren Komponenten (z.B. formylierte Proteine),
 
       Kernproteine (z.B. Histone).

DAMPs können z.B. infolge Einwirkung von Hitze, Toxinen, Sauerstoffmangel oder Traumen entstehen. Zellen, die einer Apoptose unterliegen, setzen keine DAMPs frei.

Das Erkekken von MAMPs / PAMPs / DAMPs aktiviert Signaltransduktionswege mit dem Ziel antimikrobieller und entzündungsfördernder Aktivität.
 
Schutzbarrieren, "Immunprivileg"
 
Bevor Mikroorganismen in das 'eigentliche Innere' des Körpers eindringen, werden sie daran von primären Barrieren gehindert. Dazu gehört eine unversehrte Schutzschicht (Haut und Schleimhäute) mit ihren Hilfsmechanismen (andere Mikroorganismen, Talg, Schleim, darin enthaltene Enzyme und Antikörper, spezifischer pH-Wert). Arrangements von Immunzellen und Molekülen, die spezielle Aufgaben an bestimmten anatomischen Orten erfüllen, nennt man regionale Immunsysteme.

Regionale Immunsysteme sind in der Lage, unerwünschte Reaktionen gegen nichtpathogene Mikroben sowie Fremdsubstanzen zu verhindern.
 
Darm    Lunge    Urogenitaltrakt    Gehirn    Auge    Hoden    Fetoplazentare Einheit
 
Immunschutz an Schleimhäuten. Bei dem unter epithelialen Oberflächen (Haut: Dermis, Schleimhäute: lamina propria) untergebrachten Immunsystem unterscheidet man mehrere Spielarten, je nach Lage und spezifischer Ausprägung (Überbegriff MALT - mucosa-associated lymphatic tissue: Darm, Bronchien, Nase, Speicheldrüsen, Bindehaut, Tränenwege, Ohrtrompete, Kehlkopf).

Zu den gemeinsamen Merkmalen immunologischer Schutzbarrieren muköser Oberflächen und Auskleidungen gehören:
 
       Epithelien, die geringe Durchgängigkeit aufweisen und Muzin, Defensine, IgA u.a. sezernieren
 
      Unter der Mukosa liegendes regionales lymphatisches Gewebe
 
      Fortwährende Sammlung von Antigenen durch Immunzellen an der epithelialen Oberfläche
 
      Mikrobielle Produkte binden an dendritische und Epithelzellen und generieren regulatorische Signale
 
      IgA-vermittelte spezifische Abwehr verhindert im Idealfall ein Eindringen von Mikroben in das "eigentliche Innere" des Körpers
 
      Dendritische Zellen regen spezifisch Effektor- und regulatorische T-Zellen an

Darüber hinaus weisen die einzelnen Schleimhautregionen spezielle Eigenschaften auf, die ihrer besonderen Funktion entsprechen:
  Das  Immunsystem des Darms  (GALT, gut-associated lymphoid tissue) (<Abbildung) beschützt spezifisch die Darmschleimhaut. Dabei ist es in der Lage, pathogene Mikroben (Viren, Bakterien, Pilze u.a.) anzugreifen, ohne aber gegen harmlose Kommensalen oder in der Nahrung vorhandene Stoffe vorzugehen. Wie es das schafft, ist noch weitgehend unklar. Die Gesamtzahl an Bakterien im menschlichen Gastrointestinalsystem wird auf 1014 geschätzt; einige werden mit der Nahrung neu zugeführt, viele vermehren sich im Darm. Bleiben sie auf der Schleimhautoberfläche, sind sie harmlos bis nützlich; durchdringen sie diese Barriere, können sie gesundheitsgefährdend werden. Das Immunsystem des Darms muss in der Lage sein, zwischen harmlosen und gefährlichen Mikroorganismen zu unterscheiden.

Im Darm des Menschen finden sich 500-1000 mikrobielle Spezies, die zusammengerechnet über ≈0,6 Millionen Gene verfügen (30mal mehr als der Mensch), wobei die meisten harmlos und nützlich sind (Kommensalen) und nur wenige eine Gefahr darstellen (Pathogene). Das Immunsystem des Darmes muss zwischen (einigen wenigen) bedrohlichen und (den sehr zahlreichen) harmlosen Mikroben unterscheiden und seine Abwehrmaßnahmen entsprechend gezielt einsetzen.

Das intestinale Immunsystem verfügt im Wesentlichen über folgende Mechanismen zur Infektionsvorbeugung:

       Die Schleimschicht, welche die meisten Mikroorganismen vom mukösen Epithel fernhält. Ein durch Muzine aufgebauter, weniger als 1 mm dicker Gelfilm hält Mikroorganismen vom Epithel fern, das außerdem über eine Glykokalix verfügt. Der menschliche Darm produziert jeden Tag mehrere Liter Schleim;

      Von Epithelzellen produzierte antibiotische Peptide - diese töten Pathogene bzw. reduzieren ihr Eindringen in das Epithel;

      "Sekretorische Immunität": IgA aus Plasmazellen der Mukosa, das Pathogene im Darmlumen sowie Toxine bindet und neutralisiert, bevor sie durch das Epithel dringen können (IgA gelangt auch mit der Muttermilch in den Darm des Säuglings). An die sekretorische Komponente des IgA gebundene Glykane reduzieren das Andockvermögen von Mikroben an die Schleimhaut. Daneben werden auch andere Immunglobuline (IgM, IgG) über die Mukosa sezerniert.

Angeborene Immunität des Darms: Epithelzellen sind an Immunantworten und Antigenverarbeitung beteiligt: Einerseits bilden sie Defensine, andererseits sind sie über seitliche Schlussleistensysteme gegen den Untergrund abgedichtet; Becherzellen, M-Zellen, Paneth-Zellen haben spezifische Schutzaufgaben. Antigenpräsentierende Zellen, Makrophagen und angeborene lymphoide Zellen können - meist über Mustererkennungsrezeptoren angeregt - antiviral wirken und Entzündungen auslösen. Solche entzündlichen Reaktionen sind streng limitiert - durch dendritische Zellen und Makrophagen -, um Schäden am Gewebe zu vermeiden. Becherzellen können ihre Schleimproduktion auf Immunsignale (Interleukine, TNF, Typ-I-Interferon) hin sehr stark steigern und den Glykosylierungsgrad des Muzins verändern.

Adaptive Immunität des Darms: Diese unterscheidet sich in mehrererlei Hinsicht von der spezifischen Abwehr an anderen Orten des Körpers. Die Hauptlast trägt hier das sekretorische Immunglobulin A (aus Plasmazellen der Schleimhaut oder der Muttermilch). Helferzellen stellen den zellulären Arm der spezifischen Abwehr dar, vor allem Th17-Lymphozyten, während Treg-Zellen Immunreaktionen restringieren und dadurch Toleranz gegenüber Nahrungsmitteln möglichst gewährleisten.
 

<Abbildung: Dünndarm als Teil des Immunapparats
Nach Cheroutre H & Madakamuti L, Acquired and natural memory T cells join forces at the mucosal front line. Nat Rev Immunol 2004; 4: 290-300
Das schleimhautassoziierte lymphatische Gewebe (MALT) nimmt Antigene an der Darmoberfläche auf (Makromoleküle, Viren, Bakterien, Parasiten) und gibt sie an das intestinale Lymph- und Immunsystem weiter.

M-Zelle: Microfold cell (so genannt wegen ihrer Mikrovilli)
    CCR9 und CCL25 sind Chemokine    E-Cadherin dient der Zellkommunikation    Addressin oder MAdCAM-1 ist ebenfalls ein Zelladhäsionsmolekül    Tight junctions dichten den Raum zwischen Epithelzellen ab

Die Spezialaufgabe von M-Zellen (<Abbildung) auf der Oberfläche (am Dom) intestinaler Lymphfollikel ist der Transport von Antigenen (Viren, Bakterien, löslichen Stoffe) zu darunter gelegenen dendritischen Zellen und B-Lymphozyten.

Zu diesem Zweck sind sie der Phagozytose und clathringestützten Endozytose befähigt und exprimieren zahlreiche verschiedene Rezeptormoleküle.

In den 100 bis 150 mesenterialen Lymphknoten werden die Antigene gesammelt und veranlassen die Reifung entsprechender Lymphozyten, die dann über die Blutbahn an betreffenden Stellen wieder die lamina propria betreten (homing). Dazu verfügen sie über Adhäsionsmoleküle und Chemokinrezeptoren.

T-Zellen verschiedener Ausprägung beschützen den Darm und sind durch die Funktion antigenpräsentierender (dendritischer) Zellen beeinflusst. Man findet sie in der lamina propria, Submukosa und in lymphatischem Gewebe des Darms (Peyer-Plaques und andere Strukturen des GALT).

Im Darm sind die meisten intraepithelialen CD8+-Lymphozyten; etwa 10% gehören zu den "nicht-traditionellen" γδ-T-Lymphozyten. Beide haben ein begrenztes Repertoire an Antigenrezeptoren, was mit einer Fokussierung auf die Erkennung üblicher Bakterienstämme erklärbar ist. In der lamina propria und in Peyer-Plaques hingegen überwiegen CD4+-Zellen - Effektor-, Regulator- und Gedächtniszellen. Diese sind von dendritischen Zellen und Makrophagen gesteuert, die einerseits unter Sekretion bestimmter Zytokin-Cocktails spezielle Antigene verarbeiten und präsentieren, andererseits - unter steuerndem Einfluss von Treg-Zellen - Immunreaktionen gegen Nahrungsmittelantigene und Mikroben der normalen Darmflora unterdrücken. Die Immunantwort fällt also sehr selektiv aus.

Fehlsteuerungen durch mangelhafte Zytokinwirkung (ungenügende Sekretion, Mangel an Zytokinrezeptoren) können zu fehlender Immuninhibition und entzündlichen Erkrankungen im gastrointestinalen System führen.
 
  Das  Immunsystem des Atemapparates  (BALT, bronchus-associated lymphoid tissue) spielt im bronchopulmonalen Bereich der Lunge eine protektive Rolle mit zellulären und humoralen, angeborenen und adaptiven Komponenten. IgA spielt eine Hauptrolle bei der Abwehr in den Atemwegen, vor allem im oberen Respirationstrakt, in Zusammenarbeit mit Tonsillen (lymphatischer Rachenring) sowie Lymphknoten in der Nachbarschaft der Bronchien sowie im Mediastinum.

IgA gelangt - wie im Darm - über einen Poly-Immunglobulin-Rezeptormechanismus durch die Schleimhaut an deren Oberfläche. Bei Allergien spielt weiters IgE eine Rolle (z.B. Heuschnupfen). Mastzellen sind im Bereich der Luftwege reichlich vorhanden, sodass reichlich Histamin freigesetzt werden kann und die Bronchien verengt (asthma bronchiale),

Dendritische Zellen des Respirationstrakts - zwischen mukösen Epithelzellen (teils ragen ihre Zellfortsätze in den Luftraum hinein) und in der lamina propria - sammeln Antigene und präsentieren diese in peribronchialen und mediastinalen Lymphknoten an naive T-Tellen. Diese entwickeln sich vor allem zu Th2-Zellen, die zurück in die Bronchialschleimhaut wandern (homing) und dort durch "ihre" Antigene reaktiviert werden können, was zur Entwicklung von allergischem Asthma führen kann.

  Urogenitaltrakt: Lymphatisches Gewebe im Bereich des Urogenitaltrakts hat analoge Schutzfunktionen. Das Epithel von Urethra, Scheide und Zervix weist Langerhans-Zellen, dendritische Zellen und Makrophagen, sowie B- und T-Lymphozyten auf. Deutliche MALTs fehlen. Der führende Antikörpertyp ist hier nicht IgA, sondern IgG, zur Hälfte lokal produziert, zur anderen Hälfte aus dem Kreislauf.

  Speziesabhängig unterschiedlich ausgeprägt sind weitere immunologische Schutzwälle, wie NALT (nose-), SALT/DALT (salivary-gland- or duct-), CALT (conjunctiva-), LDALT (lacrymal-drainage-), TALT (Eustachian tube-), LALT (larynx-associated lymphoid tissue).

     Die Mehrzahl aller Lymphozyten befinden sich in Lymphknoten und mukösem Gewebe (vorwiegend GALT, BALT); viele davon sind Gedächtniszellen.

Wird die primäre Barriere durchbrochen, kommt es zum Kontakt mit Zellen der 'unspezifischen' (z.B. Langerhans-Zellen in der Haut) und 'spezifischen' Abwehr (z.B. T-Zellen). Klonselektion und Ausbildung von Gedächtnis- sowie Effektorzellen führt einige Tage nach dem 'Erstkontakt' zu gezielter spezifischer Abwehr mit dem Ziel einer Überwindung der Erkrankung.

Gibt es bereits Gedächtniszellen gegen die betreffenden Merkmale ('Zweitkontakt'), so wird die Infektion rascher überwunden, eine Erkrankung bleibt wahrscheinlich aus ('Feiung', Impfschutz).
 
Immunprivileg
 
"Immunprivilegierte" Organe erfahren einen spezifisch restringierten Immunschutz. Zu ihnen zählt man folgende Gewebe:

     Das Gehirn, das durch entzündliche Vorgänge bedroht sein kann. Die Blut-Hirn-Schranke trägt dazu bei, mittels Schlussleisten (tight junctions) zwischen den Endothelzellen den Durchtritt von löslichen Faktoren und Immunzellen einzuschränken. Nur wenige dendritische Zellen finden sich im Gehirn, was mögliche adaptive Immunantworten (Antigenpräsentation) gering hält. Die Aktivierungsschwelle der Mikroglia (zerebrale Makrophagen) ist vermutlich höher als bei Makrophagen in anderen Geweben.

Eine Überwachungsfunktion gegenüber Mikroben ist im Gehirn dennoch gegeben; T-Lymphozyten und Monozyten scheinen es vor Viren zu beschützen (das Gehirn ist wohl doch nicht so "immunprivilegiert" wie ursprünglich gedacht). Nervenzellen produzieren die Neuropeptide vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und melanozytenstimulierende Hormone (MSH). Bei antigener Stimulation oder Entzündung werden diese Faktoren weiters von T-Helferzellen (Th2) und Makrophagen freigesetzt.
 
    Die vordere Augenkammer: Entzündungen und ihre Folgewirkungen können das Sehvermögen wesentlich beeinflussen. Vor allem in der vorderen Augenkammen müssen Infektionen abgewehrt werden - Ziliarkörper, Iris und Chorioidea enthalten zahlreiche Immunzellen wie dendritische Zellen, Makrophagen, Mastzellen.

Um Entzündungsfolgen - Hornhaut-, Linsen- oder Glaskörpertrübung - möglichst zu vermeiden, verfügt das Auge über ein spezielles Muster an anti-inflammatorischen Mechanismen, z.B. exprimieren Zellen viel Fas-Ligand (FasL), sodass T-Lymphozyten (die über Fas verfügen) einer Apoptose ausgeliefert sind, bevor sie aktiv werden können.

Die Kapillaren des Ziliarkörpers im Auge sind selektiv durchgängig (Blut-Augen-Schranke). So lassen sie z.B. Immunglobuline nicht in das Kammerwasser, wohl aber andere Immunkomponenten, wie antigenpräsentierende Zellen, die das Auge über den Kammerwasserabfluss verlassen und in den Blutkreislauf gelangen können (Blut-Kammerwasser-Schranke). Die Abwesenheit von Blutgefäßen in Hornhaut und Linse und die Tatsache, dass die vordere Augenkammer nicht von Lymphgefäßen drainiert wird, trägt dazu bei, dass das adaptive Immunsystem kaum Zugang zum vorderen Auge hat.

Stattdessen enthält das Kammerwasser Stoffe mit immunsuppressiver und entzündungshemmender Wirkung: Neuropeptide wie VIP und Somatostatin, TGF-ß u.a. Außerdem exprimieren Epithelzellen, welche die vordere Augenkammer auskleiden, Liganden (wie den Fas-Ligand), deren Anwesenheit T-Lymphozyten inaktivieren bzw. abtöten kann. Das geht sogar so weit, dass das Einführen von Fremdeiweiß in die vordere Augenkammer zu Toleranzentwicklung gegenüber diesem Antikörper führt (Anterior Chamber-Associated Immune Deviation, ACAID).
 
    Die Hoden. Entzündungen im Hodenbereich können die Zeugungsfähigkeit beeinträchtigen. Sertoli-Zellen haben deshalb die Aufgabe, eine Schranke zwischen Spermatogonien und Spermatozyten aufzubauen. Diese Blut-Hoden-Schranke baut eine geeigneten Mikro-Umgebung der Samenzellen auf und schützt u.a. vor dem Eindringen von Gefahrenstoffen, z.B. mutagenen Giften.
 
    Der Fetus hat ebenfalls einen spezifischen Immunstatus: Obwohl eigentlich ein Allograft (genetisch nicht identisches Gewebe), werden Produkte seiner väterlichen Gene von der Mutter nicht abgestoßen. Das ist überraschend, denn Antikörper gegen fetale Antigene sind im Blut der Mutter nachweisbar. Es gibt also - bislang nur unvollständig verstandene - Mechanismen, die den Fetus vor dem mütterlichen Immunsystem schützen. Dazu zählt die Tatsache, dass Trophoblastenzellen MHC-Moleküle nur selektiv und/oder Kostimulatoren nicht exprimieren, sowie vor Lyse durch mütterliche NK-Zellen geschützt sind. Die Immuntoleranz der Mutter gegenüber fetalem Gewebe steht möglicherweise unter steuerndem Einfluss von Treg-Zellen.






Eine Reise durch die Physiologie


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