Abwehrvorgänge (Immunologie)
 
Abwehrstrategien, mikrobielle Besiedlung des Körpers
 
 
© H. Hinghofer-Szalkay
Akne: v. ἀκμή a= Spitze
Bakterien: βακτήριον = Stäbchen
Corynebakterien: κορύνη = Keule
Klonselektion: κλών = Zweig, Schößling, selectio = Auslese (legere = sammeln, (vor)lesen)
Kokken: κόκκος = Kern, Korn
Parasit: παρά = neben, σίτειν = mästen, sich ernähren
Staphylokokken: σταφυλή = Traube, κόκκος = Kern
 Viren: virus = Gift
Eine erwachsene Person ist von etwa 1014 Bakterien besiedelt - im Gastrointestinaltrakt, auf der Haut, im Respirations- und Urogenitaltrakt u.a. - eine Zehnerpotenz mehr als die Zahl körpereigener Zellen (die wesentlich größer sind). Dieses Mikrobiom ist eine potentielle Gefahr für die Gesundheit seines Trägers, und Infektionen müssen vom Immunsystem des Körpers verhindert oder zumindest eingedämmt werden (eine geringe Zahl an Bakterien im Blut ist physiologisch).

Dazu trägt eine primäre Schutzbarriere bei: Intakte Haut, unverletzte Schleimhäute, und die auf ihnen wirkenden Komponenten unspezifischer und spezifischer Abwehr. Das hält normalerweise den Großteil der Bakterien, Viren, Parasiten u.a. davon ab, in das "eigentliche Innere" des Körpers vorzudringen.

Diejenigen, die es in Gewebe, Lymphe und Blutbahn schaffen, werden dann von der sekundären Barriere angegriffen: Ein hochkomplexes System aus teils angeborenen, teils adaptiven ("spezifischen") Komponenten - etwa 1012 Lymphozyten, 1019 Antikörpermoleküle etc.

Das Immunsystem orientiert sich dabei an individualspezifischen Markermolekülen an der Oberfläche der (meisten) Zellen des Körpers einerseits (MHC-System: Major histocompatibility complex), an Mikroben andererseits (PAMPs: Pathogen-associated molecular patterns). Auf diese Weise können einerseits Mikroorganismen anhand spezifischer (fremder) Erkennungsmoleküle, andererseits z.B. virusbefallene eigene Zellen (MHC in Kombination mit fremden Virusprodukten) erkannt und abgetötet werden.

Die Zahl an involvierten (gegenseitig bindenden) Molekülen ist groß und die Erkennungsmechanismen komplex - was nicht erstaunt, wenn man die Konsequenzen eines "falschen Alarms" bedenkt (Überempfindlichkeitsreaktionen, Autoimmunerkrankungen). Aber auch die Folgen mangelnder Abwehrstärke sind fatal (potentiell tödliche Immunschwäche).


Positionierung des Immunsystems  Immunrezeptoren  CD (cluster of differentiation) Mikrobiom lymphatische Schutzbarrieren

>Abbildung: Mikrobiom der menschlichen Haut
Nach: Grice EA & Segre JA, The skin microbiome. Nature Rev Microbiol. 2011; 9: 244-53
Die Verteilung der Bakterienarten ist je nach Hautstelle unterschiedlich und individuell ziemlich konstant

Blaue Schrift: fettige Haut; grüne Schrift: feuchte Haut; rote Schrift: trockene Haut
Was geschieht, wenn Viren , Bakterien , Parasiten oder Pilze in den Körper einzudringen drohen? Um dies zu verstehen, muss man sich zunächst vergegenwärtigen, dass die Haut nur zu einem kleinen Teil (Erwachsener: ≈2 m2) zur Oberfläche gegen die Außenwelt beiträgt; die Schleimhäute in Nebenhöhlen-Nasen-Rachen-Raum, Luftwegen, Darm und Urogenitalsystem hingegen etwa 200mal so viel ("innere" Oberflächen, ≈400 m2).

  Haut und Schleimhäute schützen den Körper vor physikalischen und chemischen Belastungen (Verletzungen durch mechanische, thermische, chemische Einflüsse), aber auch vor Krankheitserregern (primäre Barriere).

Sekundäre Barriere: Überwinden potentielle Schädlinge diesen ersten Schutzwall, kommen weitere immunologische Abwehrmechanismen ins Spiel (angeborene und adaptive, zelluläre und humorale). Dazu verfügt das Immunsystem über zwei Flanken, die eine komplementäre Rolle spielen, d.h. sich in ihrer Wirkung gegenseitig ergänzen:
   Das humorale System schützt vor extrazellulären Angreifern (Toxinen, Mikroorganismen, Pollen etc) - mittels Antikörpern und Hilfsfaktoren, die geeignet sind, Antigenträger zu inaktivieren;

   das zelluläre System erkennt intrazelluläre Antigene (z.B. Viren) sowie Tumorzellen und Protozoen; gegebenenfalls identifiziert es auch transplantiertes Gewebe. Hier geht es vor allem darum, Zellen auf Identität (körpereigen?) und Intaktheit (virusbefallen? genetisch verändert?) zu überprüfen. Dazu werden Peptide (Abbauprodukte im Zellinneren) über Rezeptormoleküle an der Zellmembran präsentiert - abgesichert durch Kofaktoren - und entsprechende Abwehrmaßnahmen eingeleitet.
 

<Abbildung: Neuroimmunachse
Nach Holdes GE, Kana V, Ménard C, Russo SJ. Neuroimmune mechanisms of depression. Nature Neurosci 2015; 18:1386-93
Das autonome (vegetative) Nervensystem verknüpft periphere Immunorgane mit dem ZNS und reguliert homöostatische und Entzündungsvorgänge (Zytokinbildung).

(a): Knochenmark: Sympathische Fasern innervieren Nestin-positive Knochenmarkszellen (Nestin ist ein Filamentprotein, das als neuroektodermaler Stammzellmarker gilt). Zirkadiane Freisetzung von Noradrenalin (nachts) aktiviert ß3-Adrenozeptoren (ß3AR) und bewirkt so Herunterregulierung des chemotaktisch wirksamen Zytokins CXCL12 und damit erhöhte Freisetzung hämatopoetischer Stammzellen.

(b): Milz: Nervenfasern des N. vagus werden durch Entzündungsmediatoren gereizt und melden an den Hirnstamm: Von hier aus gelangen sympathische  Impulse über das ganglion coeliacum an ß2-adrenerge Rezeptoren (ß2AR) an T-Lymphozyten in der Milz (inflammatorischer Reflex). Die T-Zellen sezernieren Azetylcholin, das an nikotinische Rezeptoren (nAChR) an Makrophagen in der Randzone bindet und die Bildung von Zytokinen - wie TNF-α and IL-1β - hemmt.

(c): Nebennieren: Glukokortikoide haben entzündungshemmende Wirkung, indem sie an intrazelluläre Rezeptoren (GR) binden und die monozytäre Freisetzung von Interleukin-6 hemmen

Das Gesamtgewicht des Immunsystems eines erwachsenen Menschen beträgt ≈2 kg. Der Organismus verfügt über ≈1012 Lymphozyten und ≈1019 Antikörpermoleküle. Ein µl (mm3) Blut beinhaltet etwa 3200 neutrophile, 150 eosinophile und 50 basophile Granulozyten; 250 Monozyten; 1800 T- und 400 B-Lymphozyten, weiters 250 große granuläre Zellen.

Zum Zeitpunkt der Geburt ist das Neugeborene zwar noch über das Immunsystem seiner Mutter (Antikörper in Blut, Milch) geschützt, sein Immunsystem ist aber im Wesentlichen angelegt - bis in die frühe Jugend expandiert es weiter und funktioniert dann bis ins hohe Alter.



  Die Rezeptoren sind individualspezifisch und gehören zu einem genetischen System, das auch in der Transplantationsmedizin eine Rolle spielt (Major Histocompatibility Complex: MHC-System).


>Abbildung: Pattern Recognition-Rezeptoren
Nach Lionakis MS, Netea MG. Candida and host determinants of susceptibility to invasive candidiasis. PLoS Pathog. 9, e1003079 (2013)
Beispiel: Erkennung von Candida. Die Rezeptoren erkennen ganz unterschiedliche Moleküle der Pilze, z.B. Bestandteile der Zellmembran oder Nukleotide. Der Effekt ist z.B. spezifische Proteinsynthese (Transkription, Translation)

Die Erkennung und Neutralisierung "auffälliger", d.h. immunrelevanter Strukturen erfolgt schon im Rahmen der angeborenen Abwehr mit Hilfe von
      Mustererkennenden ("Pattern Recognition"-) Rezeptoren (PRRs) auf Phagozyten, die für Mikroben lebenswichtige (nicht beliebig austauschbare) pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) erkennen (Beispiele in der >Abbildung). Eine Untergruppe dieser microbe-associated molecular patterns (MAMPs) sind "Toll-ähnliche" Rezeptoren (toll-like receptors, TLRs)

     Anregung zur Phagozytose (Opsonisierung) und Antigenpräsentation.

Pathologisch veränderte bzw. virusinfizierte Zellen präsentieren an ihrer Oberfläche "verdächtige" Peptide. T-Lymphozyten, deren Rezeptoren auf die neue chemische Gestalt passen, werden bei Kontakt aktiviert. Sie können Enzyme bilden, welche die Zelle mit dem neuen Peptid zerstören (zytotoxische T-Zellen, natürliche Killerzellen).

Während der Ontogenese bilden sich auch Lymphozyten, deren Rezeptoren auf normale, körperspezifische Molekülmuster passen. Sie überleben nicht, so dass beim “Check” normaler Körperzellen zeitlebens keine Reaktion der Lymphozyten auftritt - die potentiell gefährlichen sind ausgeschaltet worden (positive und negative Selektion).

Diese Toleranz gegenüber körpereigenen Zellen ist bei Autoimmunerkrankungen durchbrochen. Zahlreiche Erkrankungen sind auf Fehler im immunologischen Gedächtnis zurückzuführen: Körpereigene Strukturen werden als fremd erkannt und vom Immunapparat angegriffen - einige Beispiele: Primär chronische Polyarthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, erworbene hämolytische Anämie, Myasthenia gravis.


  Immunrelevante zelluläre Merkmale können durch ein immunphänotypisches System definiert werden, das als Cluster of differentiation (CD) bezeichnet wird. Es sind hauptsächlich Oberflächenmerkmale, meist Glykoproteine. Die Expression von CD-Molekülen ist spezifisch und charakterisiert Art und Entwicklungsstand der jeweiligen Zelle (<Abbildung).


<Abbildung: Clusters of Differentiation (CD): Differenzierungsantigene und Lymphozytenreifung
Nach einer Vorlage bei immunologyonline.wordpress.com / J. Groth
Das CD-System wird zum Immunophenotyping verwendet, d.h. zur Kennzeichnung von Zellen nach Maßgabe der Oberflächenmerkmale, die sie exprimieren. Mit dieser Typisierung sind  immunologische Eigenschaften der Zelle verknüpft. Der Nachweis von Kombinationen auf der Zelle vorhandener CD-Marker erlaubt eine präzise Zuordnung der betreffenden Zelle (z.B. CD8 + CD3 + CD45 = zytotoxischer T-Lymphozyt); sie können auch zur Zellsortierung mittels flow cytometry dienen

CD-Komponenten haben diverse Funktionen: als Rezeptoren (z.B. für Wachstumsfaktoren) und Korezeptoren, für Signaltransduktion, Zelladhäsion, enzymatische Eigenschaften, Aktivierung oder Hemmung diverser Faktoren usw.

Besonders aussagekräftig ist dieses System zur Charakterisierung von Leukozyten. Die Merkmale CD4 und CD8 sind für die Antigenerkennung fundamental bedeutsam:
     So bindet CD4 das Membranmerkmal MHC-II, das sich auf antigenpräsentierenden Zellen befindet und Produkte der Phagozytose zur immunologischen Überprüfung vorweist;

     CD8 hingegen bindet MHC-I, das von allen kernhaltigen Zellen exprimiert wird und intrazelluläre Abbauprodukte präsentiert (diese können u.a. viraler Herkunft sein und einen Virenbefall der betreffenden Zelle signalisieren).

Mittlerweile sind über 300 CD-Merkmale identifiziert worden; ihre Funktionen sind nicht vollständig bekannt.
  Mit monoklonalen Antikörpern und Immunfluoreszenztechnik kann über CD-Typisierung der Zustand verschiedener (auch entarteter) Zellen präzise erfasst werden.
 


Das Immunsystem wird aufgrund diverser Eigenschaften in zwei Kategorien eingeteilt (Tabelle):
Charakteristika der angeborenen ("natürlichen", "unspezifischen") vs. erworbenen ("adaptiven", "spezifischen") Abwehr

angeborene Immunität
 erworbene Immunität
Spezifität
 gering
 hoch
Gedächtnis
 keines
 ja
humorale Mediatoren
 * Komplement
* Zytokine
* Antimikrobielle Peptide (Defensine, Lysozym)
* Akutphasenproteine (z.B. CRP)
 * Immunglobuline (Antikörper)

* Zytokine
zelluläre Mediatoren
 * Granulozyten
* Makrophagen / Monozyten
* NK-Zellen
* Dendritische Zellen
 * T-Lymphozyten (zelluläre Immunität): Zytotoxische (TC), Helfer- (TH)
* B-Lymphozyten / Plasmazellen (Antikörperproduktion)
Erkennungs-Rezeptoren
 * Pattern Recognition Receptors (PRR)
 * T-Zell-Rezeptoren (TCR)
* B-Zell-Rezeptoren (BCR = membranständige Antikörper)
Kinetik
 sofort bis 3 Tage
 mehr als 3 Tage



>Abbildung: Haut und Schleimhäute als "erste Verteidigungslinie"
Aus: Praktische Physiologie

  Mikrobielle Flora des Menschen - physiologische Bakterienflora ('obligate Keimbesiedelung'):

Haut und Schleimhäute sind von Mikroben besiedelt - hauptsächlich in den oberflächlichsten Epithelschichten. Man spricht von physiologischer oder Normalflora, deren Zusammensetzung ist ("wie ein Fingerabdruck") individualspezifisch, aber auch von Umweltfaktoren (Hygiene) abhängig. Die Gesamtheit der einen Organismus besiedelnden Mikroorganismen wird als Mikrobiom (>Abbildung oben) bezeichnet.
 
Die Besiedelung des Neugeborenen beginnt nach der Geburt, die Mikroorganismen stammen teils von der Mutter (Scheidenflora), teils aus der Umwelt. Kleine Kinder haben eine vielfältigere Mikroflora und beherbergen mehr potenziell pathogene gramnegative Bakterien als Erwachsene. Schon während der ersten Lebenswochen passt sich die mikrobielle Flora allmählich der von Erwachsenen an.

Die normale Bakterienflora im Mundraum des Menschen (≈1010 an der Zahl) enthält über 1000 Arten. Besonders reichhaltig ist die Darmflora (≈600 verschiedene Bakterienstämme, 99% davon sind Anaerobier); jeder Mensch weist ein individualspezifisches mikrobiologisches Muster auf.
 

<Abbildung: Das lymphatische Gewebe als "zweite Verteidigungslinie"
Aus: Praktische Physiologie

  Die Mikroorganismen der normalen Hautflora werden eingeteilt in residente und transitorische:
  Residente (obligate) Mikroorganismen sind solche, die ständig auf der Haut vorhanden sind und sich dort auch vermehren. Es sind hauptsächlich grampositive Bakterien, die sich auf wenige Gruppen beschränken (Staphylokokken , Corynebakterien , Propionibakterien -- u.a. Aknebakterien --, Mikrokokken u.a.) sowie Hefen (Pityrosporum auf der Kopfhaut). Acinetobakterien gehören zu den wenigen gramnegativen residenten Hautbewohnern.

Wahrscheinlich sind grampositive Bakterien besser an die trockene Umgebung der Haut angepasst als gramnegative, die andererseits bei antibiotischer Behandlung einen Überlebensvorteil haben können.
 
     Zur Bakterienwand und Gram-Färbung s. >Abbildung.
 

>Abbildung: Struktur der Bakterienwand
Nach einer Vorlage bei watcut.uwaterloo.ca
Die auf der inneren Membran (Zellmembran) der Mikrobe aufliegende Schicht der Bakterienwand besteht aus Murein oder Peptidoglykan, einem Maschenwerk aus Polysaccaridketten, die durch Oligopeptide kreuzvernetzt sind.

Gramnegative Bakterien (links) verfügen über eine dünne Peptidoglykanschicht (blau), umgeben von einer äußeren Membran, mit Lipopolysacchariden (Endotoxin) in der Außenlamelle. Porine erleichtern die Diffusion kleiner Moleküle. Multidrug resistance (MDR)-Proteine (sie entfernen Antibiotika aus der Zelle) können membranübergreifend auftreten.

 Grampositive (Mitte) haben keine äußere Membran, aber eine wesentlich dickere Mureinwand mit Lipoteichonsäuren (hydrophile Ketten mit Glykolipiden als Membrananker). Sie sind besser für Antibiotika zugänglich.

 Mykobakterien (rechts) haben auf ihrer Mureinschicht langkettige Fettsäuren (Mykolsäuren, rot), die eine wachsähnliche, undurchdringliche äußere Membran verankern
  Transitorische Mikroorganismen sind solche, die gelegentlich auf die Haut gelangen, dort aber üblicherweise sich weder vermehren noch dauerhaft verbleiben können.




  Schutzbarrieren des Körpers:

Bevor Mikroorganismen in das 'eigentliche Innere' des Körpers eindringen, werden sie daran von primären Barrieren gehindert. Dazu gehört eine unversehrte Schutzschicht (Haut und Schleimhäute) mit ihren Hilfsmechanismen (andere Mikroorganismen, Talg, Schleim, darin enthaltene Enzyme und Antikörper, spezifischer pH-Wert).


<Abbildung: Dünndarm als Teil des Immunapparats
Nach: Cheroutre H & Madakamuti L, Acquired and natural memory T cells join forces at the mucosal front line. Nat Rev Immunol 2004; 4: 290-300
Das schleimhautassoziierte lymphatische Gewebe (MALT) nimmt Antigene an der Darmoberfläche auf (Makromoleküle, Viren, Bakterien, Parasiten) und gibt sie an das intestinale Lymph- und Immunsystem weiter
CCR9 und CCL25 sind Chemokine     E-Cadherin dient der Zellkommunikation    Addressin oder MAdCAM-1 ist ebenfalls ein Zelladhäsionsmolekül    Tight junctions dichten den Raum zwischen Epithelzellen ab

  Bei dem auf den Schleimhäuten untergebrachten und mit dem Überbegriff MALT (mucosa-associated lymphatic tissue) bezeichneten Immunsystem unterscheidet man zahlreiche Spielarten, je nach Lage und spezifischer Ausprägung (Darm, Bronchien, Nase, Speicheldrüsen, Bindehaut, Tränenwege, Ohrtrompete, Kehlkopf):

  GALT (gut-associated lymphoid tissue) (<Abbildung)

  BALT (bronchus-associated lymphoid tissue)

  Speziesabhängig unterschiedlich ausgeprägt sind weitere immunologische Schutzwälle, wie NALT (nose-), SALT/DALT (salivary-gland- or duct-), CALT (conjunctiva-), LDALT (lacrymal-drainage-), TALT (Eustachian tube-), LALT (larynx-associated lymphoid tissue).
  Mehr als 50% aller Lymphozyten befinden sich in mukösem Gewebe (vorwiegend GALT, BALT); viele davon sind Gedächtniszellen.

Wird die primäre Barriere durchbrochen, kommt es zum Kontakt mit Zellen der 'unspezifischen' (z.B. Langerhans-Zellen in der Haut) und 'spezifischen' Abwehr (z.B. T-Zellen). Klonselektion und Ausbildung von Gedächtnis- sowie Effektorzellen führt einige Tage nach dem 'Erstkontakt' zu gezielter spezifischer Abwehr mit dem Ziel einer Überwindung der Erkrankung.

Gibt es bereits Gedächtniszellen gegen die betreffenden Merkmale ('Zweitkontakt'), so wird die Infektion rascher überwunden, eine Erkrankung bleibt wahrscheinlich aus ('Feiung', Impfschutz).
Eine Reise durch die Physiologie


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