© H. Hinghofer-Szalkay

Einen Zustand des Gesundseins können wir nur genießen, weil bzw. so lange unser Immunsystem einen maßvollen Kampf gegen zahllose mikrobiologische Herausforderungen führt und sich an der Reparatur allfälliger Gewebeschäden beteiligt.

Das Immunsystem schützt den Organismus und wahrt seine Integrität, indem es
 
      bei Schädigung von Zellen und Geweben reparative Maßnahmen ergreift,
 
      das Eindringen von Infektionserregern (pathogenen Mikroben) bekämpft.

Diese beiden Bereiche beeinflussen einander: Schädigungen des Gewebes können einerseits Pathogenen das Eindringen in den Körper erleichtern, andererseits schädigen Infektionen (auch deren Abwehr) das Gewebe. Gewebeschäden gehören zum "physiologischen Alltag", und Mikroben befinden sich zeitlebens auf und in unserem Körper; daher sind die in diesem Kapitel geschilderten Mechanismen bei jedem gesunden Organismus anzutreffen und als Teil der normalen Physiologie zu sehen.

An Grenzflächen zwischen "Außenwelt" und "Innenwelt" (Haut, Schleimhäuten) finden sich unzählige Fremdorganismen, die durch Sekrete mit unspezifisch mikrobiziden Stoffen sowie spezifisch wirkenden Antikörpern - und vor allem Intaktheit der Oberflächenstrukturen - einen Eintritt in darunter liegendes Gewebe verhindern. Bei Verletzungen dieser Oberflächen wirken Phagozyten, NK-Zellen und Komplementfaktoren im Rahmen der angeborenen Abwehrsysteme an Ort und Stelle und ohne Verzögerung. Diese Vorgänge alarmieren auch das spezifische System, das verzögert mit molekularen Strukturen der Angreifer reagiert. Das "Erwecken" einer passenden, exquisit gegen konkrete Antigene gerichteten Immunreaktion bedarf komplexer Erkennungsvorgänge und führt zur Selektion entsprechender Lymphozytenklone, bevor die spezifische Immunität (zellulär und humoral) gegen ganz bestimmte Invasoren wirksam werden kann (das dauert bei einem Ertstkontakt 1-2 Wochen, bei bereits bestehender Immunität wesentlich kürzer).

Identifikation: Das Immunsystem erkennt molekulare Strukturen, die
nur auf körpereigenen Zellen vorhanden sind (Selbsterkennung, "SELF"): Dadurch wird festgestellt, dass eine Interaktion zwischen Zellen im Organismus sicher ist (um bestimmte physiologische Aufgaben gemeinsam wahrzunehmen). Solche Strukturen sollten auf Mikroben, körperfremden oder auch abnormen körpereigenen Zellen (z.B. Krebszellen) nicht vorhanden sein;
nur auf Fremdzellen vorhanden sind (Fremderkennung, "NON-SELF"): Das funktioniert entweder über genetisch vorgegebene Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) oder das Komplementsystem, oder über Rezeptoren /Antikörper, die von Lymphozyten (T- oder B-Zellen) gebildet werden, wenn sie durch Begegnung mit einem entsprechen "passenden" Antigen zur Teilung veranlasst wurden (Klonselektion). Im ersten Fall ist die Abwehr unmittelbar, aber auf relativ wenige Merkmale (ca. 10²) beschränkt und nicht lernfähig (angeboren); im zweiten Fall ist sie hochspezifisch, mit ungeheurer Variabilität und einem "Gedächtnis" versehen, braucht aber mehrere Tage, um wirksam werden zu können (adaptiv).
Auch die Abwesenheit eines Selbst-Merkmals (absence of self) kann einen Angriff auf die betreffende Zelle veranlassen, z.B. durch NK-Zellen. Diese stellen fest, ob die Zahl an MHC-I Molekülen (die von jeder kernhaltigen Zelle exprimiert werden) auf der potentiellen Zielzelle gesunken ist (wie das bei virusinfizierten oder Krebszellen passiert) - nur dann töten sie die Zelle ab.

    Als Antigene bezeichnet man Liganden (Bindungspartner) - Organismen, Moleküle oder Molekülteile -, die von Zellen des angeborenen oder adaptiven Immunsystems über Rezeptoren erkannt und gebunden werden können. Die kleinsten individuell erkennbaren Teile von Antigenen, die von Immunrezeptoren gebunden werden können (in diesen Rezeptor "passen"), nennt man Epitope (jedes Antigen enthält ein oder mehrere Epitope). Im adaptiven System bindet das Antigen spezifisch an Antikörper, B-Zell- oder T-Zell-Rezeptoren (oft ist die Verwendung der Begriffe "Antigen" und "Epitop" auf das adaptive System beschränkt). Die zu Grunde liegenden Erkennungsmechanismen sind hochspezifisch. Gestalt und Ladung der Bindungspartner Rezeptor - Epitop bestimmen jeweils die entsprechende Affinität, im Falle verschiedener Rezeptoren heißt deren kollektive Affinität Avidität.

Verschiedene Lymphozyten - jeder mit seinen eigenen spezifischen Rezeptoren - können verschiedene Epitope eines bestimmten Antigens erkennen (und auf dieses reagieren). Einige Rezeptoren (solche von B-Lymphozyten) erkennen "ihre" Epitope sowohl an Oberflächen (Zellmembranen) befestigt oder frei gelöst, unter Umständen sogar nach Proteolyse des Antigens. Andere Rezeptoren (vor allem solche von T-Lymphozyten) können Epitope nur binden, wenn diese an spezifische Oberflächenmoleküle angelagert sind (MHC-System).

Je nach der Art der Immunantwort, welche sie auslösen, unterscheidet man folgende drei funktionellen Gruppen von Antigenen / Epitopen: Immunogene, Haptene und Tolerogene.
Immunogene lösen nicht nur eine Antwort des Immunsystems aus, sondern diese Antwort ist auch spezifisch gegen sie gerichtet. Im angeborenen System erfolgt die Antwort sofort, bei wiederholter Exposition des Körpers wiederholt sich der Vorgang immer in gleicher Weise. Im adaptiven System hingegen erfolgt auf die erstmalige Konfrontation des Körpers eine Klonselektion, die Zahl der spezifisch gegen das Epitop / Antigen gerichteten Zellen vermehrt sich (und damit die Intensität der - verzögerten - spezifischen Abwehr), einige Gedächtniszellen bleiben für lange Zeit im Körper und erlauben bei einer nächsten Konfrontation mit demselben Epitop / Antigen eine raschere spezifische Abwehrreaktion.
Haptene sind kleine, typischerweise selbst nicht immunogene Moleküle (meist nicht-biologischen Ursprungs: z.B. Dinitrophenol, Nickel,..), die sich wie synthetische Epitope verhalten. Sind sie an ein Immunogen (hier auch als Carrier bezeichnet - insbesondere körpereigene Proteine) gebunden, können Immunantworten sowohl gegen dieses als auch gegen das Hapten ausgelöst werden (Sensibilisierung). Wiederholte Exposition mit dem Immunogen-Hapten-Komplex führt zu entzündlichen Reaktionen und u.U. Autoimmunität.
Tolerogene lösen immunologische Toleranz gegen sie aus. Das können körpereigene Merkmale sein, gegen die das Immunsystem im Zuge der Entwicklung des immunologischen Repertoirs lernt, nicht zu reagieren (immunologische Toleranz) oder auch Antigene, die oral aufgenommen werden (Nahrungsbestandteile).

Die Immunogenität einer Substanz hängt u.a. ab von
 
      Molekülgröße (Proteine >10 kDa sind meist immunogener als kleinere),
 
      Komplexität des Moleküls (zahlreichere Epitope möglich),
 
      Konformation (räumliche Anordnung - Epitope müssen zugänglich sein für den immunologischen Erkennungsmechanismus),
 
      chemischen Eigenschaften: Phagozyten bauen das Immunogen enzymatisch ab und "präsentieren" Spaltprudukte als potenzielle Epitope an Lymphozyten. Polypeptide aus L-Aminosäuren sind der Proteolyse zugänglich, gut abbaubar und immunogen; Lipide, Steroide, viele Kohlenhydrate sind hingegen kaum immunogen.
 
Abwehrmechanismen können einerseits Moleküle aus dem Inneren verletzter Zellen betreffen (zusammengebrochene Kompartimentierung), andererseits molekulare Charakteristika eingedrungener Mikroben. In beiden Fällen handelt es sich um Gefahrensignale (danger signals), deren molekulare Eigenschaften enorme Variabilität aufweisen.
 

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Man unterscheidet ein angeborenes Immunsystem - von der Geburt an verfügbar und in der Lage, definierte, weitgehend invariante chemische Merkmale von Gefahrensignalen zu erkennen - und ein (nur bei Wirbeltieren vorhandenes) adaptives, dessen Erkennungsmoleküle (Antikörper bzw. entspechende Rezeptoren) eine enorme Vielfalt möglicher Erkennungsspezifitäten ausbilden und dadurch gegen ein breites Spektrum beliebiger molekularer Charakteristika - die im Rahmen von Infektionen auftreten können - spezifisch zu binden und zu bekämpfen. Diese beiden Systeme kooperieren und ergänzen einander (>Abbildung). Das (entwicklungsgeschichtlich ältere) angeborene System ist jederzeit aktivierbar, das (phylogenetisch jüngere) adaptive System braucht zur vollen Ausbildung aktuell benötigter spezifischer Werkzeuge länger (Tage nach einer Infektion).

Bei einer ungestörten Teilungsrate von 1/Stunde würde ein Bakterium innerhalb von 24 Stunden schon an die 20 Millionen Nachkommen haben und eine ernste Infektion verursachen. Es ist daher klar, dass in der Anfangsphase die angeborene Immunität alleine mit mikrobiellen Herausforderungen fertig werden muss; der adaptive Teil des Immunsystems braucht mehrere Tage, um über Klonselektion und entsprechende Mitosekaskaden effizient an der Bekämpfung von Mikroben teilzunehmen.
 

<Abbildung: PAMPs und DAMPs
Nach Rosin DL, Okusa MD. Dangers Within: DAMP Responses to Damage and Cell Death in Kidney Disease. JASN 2011; 22: 416-25

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"Strangers": Infektionen bzw. pathogene Mikroorganismen setzen pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs: Pathogen-associated molecular patterns) frei. Diese binden an Mustererkennungsrezeptoren (PRR) auf Immunzellen. Das stimuliert das angeborene wie auch das adaptive Immunsystem, Gewebeschäden werden behoben und Mikroben abgewehrt.
 
"Dangers": Ähnliche Mechanismen werden durch gestresste oder beschädigte Zellen aktiviert. Entsprechende molekulare Komponenten (DAMPs: Danger--associated molecular patterns) binden ebenfalls an PRRs oder spezielle DAMP-Rezeptoren. Auch das löst Immunantworten aus, an denen sich u.a. antigenpräsentierende Zellen (APC) - wie dendritische Zellen und Makrophagen - sowie T-Lymphozyten und neutrophile Granulozyten beteiligen

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Normalerweise halten intakte Haut und Schleimhäute mit ihren natürlichen Abwehrmechanismen (Talg, Säure, Schleim, Zilienschlag, antivirale / antibakterielle Stoffe etc) Mikroorganismen auf Distanz. Wenn Pathogene diese erste Barriere durchbrechen, muss das angeborene Immunsystem molekulare Muster auf den Mikroorganismen detektieren, um sinnvoll reagieren zu können - in erster Linie über Rezeptorproteine ("Alarmsystem"):

Immunrezeptoren. Das Immunsystem kann nur funktionieren, wenn eine spezifische Identifikation bestimmten Liganden durch einschlägige Rezeptoren stattfindet. Diese "Schlüssel-Schloss"-Sicherung steht am Anfang jedes Erkennungsprozesses (wie bei Hormonen auch), der von entsprechenden Reaktionen gefolgt ist (wie Neutralisierung, Abwehr oder Toleranz). Diese Rezeptoren können

      präformiert sein, sind also schon vor einem Antigenkontakt vorhanden: Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), NK-Zell-Aktivatoren (KARs: Killer activation receptors), NK-Zell-Inhibitoren (KIRs: Killer inhibition receptors), Komplementrezeptoren, Fc-Rezeptoren). Solche Rezeptoren sind genetisch fix vorgegeben, ändern sich nicht und sind Bestandteil der angeborenen Immunität;

      somatisch generiert werden, d.h. individuell (in jeder Person anders) in B- und T-Lymphozyten - je Zelle bzw. Klon unterschiedlich - aus dem "genetischen Arsenal" neu rekombiniert. Je nach mikrobiologischer Herausforderung vermehren sich Lymphozyten mit passenden Rezeptoren und ermöglichen dadurch eine adaptive Immunabwehr.
 
    Das System von Mustererkennungsrezeptoren (PRRs: pattern recognition receptors) ist sofort und unverändert verfügbar. Mustererkennungsrezeptoren können gelöst (z.B. Komplement) oder zellgebunden vorliegen (z.B. an B-Lymphozyten). Auf Phagozyten (Makrophagen, neutrophilen Granulozyten) vermitteln sie die Aufnahme "markierter" Strukturen in Phagosomen und deren lysosomalen Abbau. Intrazelluläre PRRs können intrazelluläre Pathogene (Viren) detektieren und bekämpfen.

Mustererkennungsrezeptoren sind z.B. Toll-like (TLRs - membrangebunden auf der Oberfläche oder in Zellen), NOD-ähnlich (NLRs - erkennen Bakterien; NOD = nucleotide-binding oligomerization domain), C-Typ-Lektinrezeptoren (CLRs, z.B. der Mannoserezeptor von Makrophagen, beteiligen sich an der Phagozytose von Viren, Bakterien, Pilzen, Parasiten über Zuckerverbindungen).

Mustererkennungsrezeptoren binden an spezifische Proteine, Lipopolysaccharide, Nukleinsäuren u.a.:

Mustererkennungsrezeptoren Pattern recognition receptors Nach Doan / Lievano / Swanson-Mungerson / Viselli, Immunology (3rd ed). Lippincott Illustrated Reviews, Wolters Kluwer 2022
Rezeptor	Erkennt folgende PAMPs:	Aktiviert folgenden Transkriptionsfaktor:	Aktiviert folgende Zytokine / Zelltypen:	Schützt vor:
CLR	extrazelluläre (Kohlenhydrate)	NF-κB	Th17-Zellen (Produktion von IL-17)	Pilzen und Mykobakterien
NLR	intrazelluläre (Peptidoglycane)	n/a	IL-1ß und IL-18	Bakterien
RIG-1	zytoplasmatische	IRF-3 und NF-κB	Typ-I-Interferone und IL-1ß	Viren
TLR 2, 5	extrazelluläre (Lipopeptide, Peptidoglycan, Flagellin)	NF-κB	Typ-I-Interferone und IL-1ß	Bakterien und Pilzen
TLR 3	intrazelluläre (ssRNA und dsRNA)	IRF-3 (vorwiegend)	Typ-I-Interferone und proinflammatorische Zytokine	Viren
TLR 7,8,9	intrazelluläre (RNA, DNA, CpG)	NF-κB	proinflammatorische Zytokine	Viren (RNA/DNA), CpG-Motive auf DNA von Bakterien oder Pilzen
TLR 4	extrazelluläre (LPS), ENV Proteine von RSV	IRF-3 und NF-κB	Typ-I-Interferone und proinflammatorische Zytokine	Bakterien, Pilze, RSV

 
PRRs erkennen molekulare Erkennungsmerkmale (DAMPs, PAMPs, <Abbildung oben) und lösen lokale Entzündungsreaktionen u.ä. aus:

      Im Falle verletzter körpereigener Strukturen treten Moleküle im Extrazellulärraum auf, die aus intrazellulären Kompartimenten (z.B. Hitzeschockproteine, ATP aus Mitochondrien, Histone aus dem Zellkern..) oder vom Abbau extrazellulärer Matrix (Proteoglykanpeptide) stammen und Gewebeschädigung signalisieren; man nennt sie daher DAMPs (damage-asssociated molecular patterns).

      Die molekularen Merkmale auf Mikroorganismen, die vom angeborenen Immunsystem erkannt werden, nennt man PAMPs (pathogen-asssociated molecular patterns) - pathogenassoziierte molekulare Muster, die entwicklungsgeschichtlich hoch konserviert und weit verbreitet sind (von zahlreichen unterschiedlichen Mikroben exprimiert werden). PAMPs kommen als Teile von Proteinen, Lipiden, Polysacchariden und Nukleinsäuren vor. Sie werden von Mustererkennungsrezeptoren gebunden, sind aber nicht für krankheitsverursachende Mikroorganismen spezifisch.

Man spricht auch von Mikroben-assoziierten molekularen Mustern (MAMPs). Vita-PAMPs werden von aktiven Mikroorganismen gebildet und werden rasch abgebaut, wenn sie nicht mehr vital sind; auf diese Weise kann das Immunsystem zwischen lebendigen und toten Erregern unterscheiden und reagiert vor allem auf erstere.

    Bewertung des pathogenen Potentials: Mikrobielle Merkmale finden sich nicht nur auf pathogenen Mikroorganismen, sondern auch auf Kommensalen, d.h. Mitgliedern der Normalflora - sogenannte Mikrobiotope: Ektokommensalen auf äußeren (z.B. Haut), Endokommensalen auf inneren Oberflächen (z.B. Darm). Das Immunsystem bewertet die Eigenschaften als harmlos, solange die Mikroben auf Haut- oder Schleimhautoberflächen verbleiben, hingegen als gefährlich, wenn sie diese Oberflächen überschreiten.

    Immunreaktion / Abwehr: Der Identifikation betreffender Merkmale (DAMPs, PAMPs / MAMPs) folgen verschiedene Wirk- bzw. Abtötungsmechanismen (auch Fremdsubstanzen können gelegentlich Immunantworten auslösen). Die Antwort der Immunzelle kann Zellteilung und Differenzierung, Entleerung von Granula, Zytokinbildung, oder auch Apoptose sein. Bei der "Übersetzung" des Reizes an der Membran zur zellulären Reaktion spielen Enzyme, second messengers, Transkriptionsfaktoren u.a. eine tragende Rolle (vgl. Zellphysiologie).

Das Immunsystem greift gefährlich gewordene Mikroorganismen und "verdächtige" körpereigene Zellen an, die infiziert (Viren, intrazelluläre Bakterien) oder anderweitig verändert sind ("gestresste" Zellen, Tumorzellen). Autophagie ist der lysosomale Abbau von Molekülen und Organellen aus geschädigten Zellen.

    Eindämmung immunologischer Abwehrmechanismen: Immunologische Abwehrmechanismen unterliegen selbst einer strengen Kontrolle, damit sie nicht ausufern und mehr Schaden als Nutzen anrichten. Beispielsweise wirken Gewebemakrophagen entzündungshemmend und können so Immunreaktionen limitieren; Lymphozyten bauen negative Rückkopplungskreise auf; etc. (Manche sagen, die eine Hälfte des Immunsystems dient dazu, die andere Hälfte im Zaum zu halten.)

Immunität ist systemisch: Immunzellen und Immunmoleküle bewegen sich durch den gesamten Körper (sie patroullieren durch Kreislauf und Gewebe, diese Mobilität ist einmalig unter allen Zellsystemen des Organismus) und bringen den immunologischen Schutz überallhin, unabhängig davon, wo der primäre Kontakt mit Krankheitserregern stattgefunden hat. Zur Steuerung der Migration der Immunzellen in die richtige Richtung dienen Konzentrationsgradienten chemotaktisch aktiver Moleküle, wie Spaltprodukten des Komplementsystems oder Chemokinen.

Das Lymphsystem dient dem Transport extrazellulärer Flüssigkeit in den Venenwinkel. Es wird auch vom Immunsystem als "Transporter" genützt: Potentielle Schädlinge werden auf dem Weg vom Interstitium zum Blutkreislauf in Lymphknoten überprüft, gefiltert, abgetötet, abgebaut. Auf diese Weise kann z.B. eine Bakteriämie eingedämmt oder ganz verhindert werden.

Werden Bakterien direkt in das Blut eingebracht (z.B. über kontaminierte Katheter) und vermehren sich dort, spricht man von primärer, gelangen sie über infiziertes Gewebe in die Blutbahn, von sekundärer Bakteriämie. Zeitweiliges Vorhandensein von Bakterien im Blut ohne Vermehrung (da erfolgreich bekämpft) ist physiologisch, tritt nach kleinen Verletzungen - z.B. Zähneputzen - häufig auf und ist normalerweise folgenlos.
 

>Abbildung: Mikrobiom der menschlichen Haut
Nach Grice EA & Segre JA, The skin microbiome. Nature Rev Microbiol. 2011; 9: 244-53

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Die Verteilung der Bakterienarten ist je nach Hautstelle unterschiedlich und individuell ziemlich konstant.
 
Der Farbencode der Kreissegmente bezieht sich auf die Bakterienarten (Inset rechts oben), aus denen sich die typische Flora der angegebenen Körperregionen (blaue Schrift: fettige Haut; grüne Schrift: feuchte Haut; rote Schrift: trockene Haut) zusammensetzt

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Phylogenese: Die Mechanismen der angeborenen Immunität sind im Tierreich in ähnlicher Weise weit verbreitet und lassen sich auf erste multizelluläre Organismen vor ~750 Millionen Jahren zurückführen. Die adaptive Immunität hat sich erst später - und in klarer Form nur bei Wirbeltieren - entwickelt (vor 350-500 Millionen Jahren).
 
Kooperation: Zwischen den beiden Teilen des Immunsystems bestehen zahlreiche Querverbindungen. Das angeborene System sendet frühe Warnsignale an das adaptive System, das auf diese spezifisch reagiert; und das adaptive System verstärkt oftmals die protektiven Mechanismen des angeborenen Systems.
 
"Horror autotoxicus": Beide Schenkel des Immunsystems greifen normalerweise körpereigene Eigenschaften ("Selbst") nicht an, sie sind nicht selbstreaktiv. (Andernfalls handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung.)
 
Systemische Wirkung: Immunzellen patroullieren durch den Körper, wodurch der Immunschutz im gesamten Organismus auftritt, unabhängig vom Ort einer auslösenden Infektion.
 
Regulation: Immunologische Abläufe werden einerseits durch positive Rückkopplungsschleifen verstärkt, andererseits durch negative Rückkopplungsschleifen im Zaum gehalten, um überschießende Angriffe zu vermeiden.

Das Immunsystem hat enge funktionelle Beziehungen zu anderen Körpersystemen (<Abbildung). So verändern Zytokine neuroendokrine Funktionen (das äußert sich z.B. in Schlafstörungen, herabgesetztem Antrieb, Gewichtsverlust, "Krankheitsverhalten") und beeinflussen zerebrale Stressmechanismen (beispielsweise aktiviert ACTH die Freisetzung von Cortisol aus Lymphozyten).

Für seine Funktionen benötigt das Immunsystem Rezeptoren sowie Liganden, die an diese gebunden werden. Solche Bindungen lösen - zell-, rezeptor- und ligandenspezifisch - eine breite Palette an Reaktionen aus. Einige dieser Rezeptoren prüfen ihre Umgebung auf die allfällige Anwesenheit pathogener Eindringlinge. Andere zielen darauf ab, nach Bindung des Liganden Signale zwischen Zellen auszutauschen. Wieder andere stellen fest, ob Nachbarzellen gesunde Zellen des eigenen Organismus sind oder (wenn nicht) eine Gefahr darstellen.
  Man kann Immunrezeptoren in zwei große Gruppen einteilen: Präformierte des sogenannten angeborenen Immunsystems und solche des adaptiven Systems, die von Lymphozyten neu gebildet werden - je nach Antigenmuster auftauchender Pathogene. Zum adaptiven System s. dort.

Präformierte Rezeptoren ermöglichen eine rasche Reaktion auf immunologische Herausforderungen. Unter ihrem Schutz können Pathogene im Zaum gehalten werden, während das adaptive, spezifisch auf die Erkennung konkreter Epitope designte  System seine Abwehr aufbaut (was mehrere Tage dauert). In der großen Gruppe präformierter Rezeptoren unterscheidet man
  Pattern recognition receptors (PRRs, s. Tabelle): Diese DAMPs (damage-asssociated molecular patterns) und MAMPs (microbe-asssociated molecular patterns) / PAMPs (pathogen-asssociated molecular patterns) erkennen strukturelle Motive (Ähnlichkeiten im Aufbau), die auf beschädigten Strukturen sowie Mikroben / Pathogenen, nicht aber auf gesunden körpereigenen Zellen vorkommen. Zu PRRs gehören u.a. Toll-like receptors: Wenn aktiviert, vermitteln diese Abwehrvorgänge wie Transkription, Synthese und Sekretion von Zytokinen, was dendritische Zellen, Makrophagen, Neutrophile und NK-Zellen anlockt. s. auch dort
  Killer activation receptors (KARs) auf NK-Zellen detektieren von gestressten Zellen sezernierte Moleküle (MICA, MICB), was zu Anlagerung und Abtötung dieser körpereigenen gestressten Zellen führt
  Killer inhibition receptors (KIRs): Diese NK-Zell-Rezeptoren erkennen MHC-I-Moleküle an körpereigenen Zellen. Nur wenn diese zu wenig HMC-I erkennen lassen, kommt es zur Abtötung der Zielzelle
  Komplementrezeptoren auf Phagozyten und B-Lymphozyten binden Komplementfragmente und lösen dann den Abbau "markierter" Mikroben aus (zum Komplementsystem s. dort)
  Fc-Rezeptoren: s. dort

Was genau erkennen Pattern recognition receptors?

    Zu PAMPs zählen z.B. Lipopolysaccharide (LPS), wie sie sich in der Außenmembran Gram-negativer Bakterien finden. LPS können von mehreren Rezeptorarten erkannt werden, darunter das Lipopolysaccharid-bindende Protein (LBP) oder Toll-like-Rezeptoren (TLR). LPS aktivieren schon in geringer Konzentration Makrophagen und Monozyten, was zur Freisetzung entzündungsfördernder (inflammatorischer) Zytokine führt. LPS gelten als sehr wirksame Endotoxine, sie wirken pyrogen (fiebererzeugend).

    Auch formylierte Proteine - charakteristisch für bakterielle Proteinsynthese und auch von beschädigten Mitochondrien freigesetzt - werden von PRR des Immunsystems erkannt (FPR: formyl peptide receptors). Sowohl Bakterien als auch Mitochondrien nutzen Formylmethionin als Starter-Aminosäure ihrer Proteinsynthese (Körperzellen hingegen nutzen Methionin als Starter). Damit kann das Immunsystem über formylierte Proteinmoleküle einerseits die Anwesenheit von Bakterien (MAMPs / PAMPs), andererseits mitochondrialer Eiweiße im Extrazellulärraum (DAMPs: Mithchondrien aus verletzten Zellen) detektieren.

    Weiters sind körperfremde DNA / RNA bedrohlich - solche Nukleinsäuren sind Überträger potentiell gefährlicher Information. Die Unterscheidung zwischen fremder und eigener Nukleinsäure gelingt durch das Zusammenwirken mehrerer PRRs, wie TLR3 auf der Zellmembran; TLR3, 7, 8 und 9 auf Endozytosevesikeln und zahlreichen weiteren Nukleinsäuresensoren im Zytoplasma. Sowohl der Ort als auch die Struktur der DNA sind wesentlich: Die Anwesenheit außerhalb des Zellkerns deutet auf Zellschädigung hin; die Basenfolge spielt eine Rolle für die Erkennung bakteriellen Ursprungs.

    Kohlenhydrate werden von Immunrezeptoren nach ihrem Glykosylierungsmuster klassifiziert; beispielsweise sind Mannose (Bakterien) oder ß-Glukan (pathogene Pilze) Hinweise auf die Anwesenheit körperfremder Oberflächen.

    Rezeptoren auf Phagozyten (Scavangerrezeptoren) erkennen unterschiedliche Liganden und vermitteln Aufnahme und lysosomalen Abbau der gebundenen Merkmale.

PAMPs können von beiden Armen des Immunsystems (angeboren und adaptiv) erkannt werden.

  Die Erkennung und Neutralisierung "auffälliger", d.h. immunrelevanter Strukturen erfolgt schon im Rahmen der angeborenen Abwehr mit Hilfe von
 
      Mustererkennungs-Rezeptoren (PRRs) auf und in Phagozyten, dendritischen Zellen, B-Lymphozyten, Endothel- und vielen anderen Zellen, und
 
      Anregung zur Phagozytose (Opsonisierung) und Antigenpräsentation.

Das angeborene System nutzt beinahe 100 verschiedene Rezeptoren (wie z.B. Toll-like Rezeptoren), mit denen schätzungsweise 1000 mikrobielle Molekülmuster erkannt werden können - diese Rezeptoren sind jeweils immer gleich aufgebaut (invariant) und in ihrem Bauplan genetisch festgelegt. Im Gegensatz dazu erkennt das adaptive System mehr als 10 Millionen verschiedene Antigene; dazu braucht es lediglich zwei Typen (Familien) von Rezeptoren, Immunglobuline und T-Zell-Rezeptoren, allerdings mit einer fast beliebig großen Zahl molekularer Variationen (somatische Rekombination von Gensegmenten).

Damit erkennt das angeborene System Mikrobenklassen (nicht aber verschiedene Spezies) bzw. kann gesunde von beschädigten Zellen unterscheiden (gesunde Zellen werden nicht angegriffen). Das adaptive System hingegen kann verschiedene mikrobielle Antigene - auch auf ein und derselben Mikrobe - spezifisch auseinanderhalten (und es kann auch irrtümlich körpereigene Zellen attackieren: Autoimmunerkankungen).
 

Zu den PAMPs (s. auch weiter unten), welche Mustererkennungsrezeptoren detektieren, gehören
 
       mit Zellen assoziierte Rezeptoren (in der Zellmembran, in Phagozytosevesikeln und im Zytoplasma - überall, wo Mikroben sein können) wie Toll-like receptors (TLRs), intrazelluläre Nod-like receptors (NLRs), Scavenger receptors u.a., sowie
 
       lösliche Faktoren, wie Collectine, Ficoline, Pentraxine oder Komplementfaktoren.

Molekulare Kennzeichen (PAMPs), die zur Erkennung von Mikroben vom angeborenen Immunsystem über (~100 verschiedene, gleichbleibende Rezeptoren in Zellmembranen) erkannt werden können, umfassen fremde
 
      Nukleinsäuren (z.B. Doppelstrang-RNA),
 
      Proteine (z.B. Flagellin, erkannt durch TLR5; Pilin),
 
      Zellwandlipide (z.B. Lipopolysaccharid, erkannt durch TLR4; Lipoteichonsäuren) und
 
      Kohlenhydrate (z.B. Glukane, Mannane).

Diese Muster sind häufig essentiell für das Überleben der Mikroben, sodass die Erkennung nicht ohne weiteres durch Mutationen (die für die Mikrobe problematisch wären) unterlaufen werden kann.

Das angeborene Immunsystem erkennt auch Produkte von beschädigten Zellen (DAMPs):
 
      Stressinduzierte Proteine (z.B. Hitzeschockprotein),
 
      Kristalle (z.B. Harnsäure),
 
      Matrixproteine (z.B. Proteoglykanpeptide),
 
      Mitochondrien bzw. deren Komponenten (z.B. formylierte Proteine),
 
      Kernproteine (z.B. Histone).

DAMPs können z.B. infolge Einwirkung von Hitze, Toxinen, Sauerstoffmangel oder Traumen entstehen. Zellen, die einer Apoptose unterliegen, setzen keine DAMPs frei.

Das Erkennen von MAMPs / PAMPs / DAMPs aktiviert Signaltransduktionswege mit dem Ziel antimikrobieller und entzündungsfördernder Aktivität.

Eine erfolgreiche Interaktion ist von der Erkennung von Peptid-MHC-Dimeren durch T-Zellen (mittels TC-Rezeptoren) in Zusammenwirken mit streng regulierter Kofaktor-(CD)-erkennung und Zytokinfreisetzung abhängig.

Der von antigenpräsentierenden Zellen exprimierte Bindungspartner von CD28 - B7 (B7-1 = CD80, B7-2 = CD86) - wirkt als Kostimulator; fehlt er, bleibt die Aktivierung der T-Zelle aus (fehlende Antwort oder Toleranz).

      Ein Kostimulator ist ein von antigenpräsentierenden Zellen exprimiertes Molekül. Zusätzlich zum Antigenreiz vermittelt er ein Signal zur Aktivierung einer naiven T-Zelle

Zellen können über biochemische Charakteristika - Membranproteine, meist Glykoproteine - definiert werden, welche sie an ihrer Oberfläche exprimieren. CD-Moleküle finden sich in unterschiedlichen Mustern an der Oberfläche fast aller Zellen. Man bezeichnet solche Eigenschaften als Marker, die Zellen mit bestimmten Funktionen kennzeichnen und sie bestimmten Klassen zuordnen lassen (Zell-Linien, Differenzierungsstadien, Struktur und Funktion). CD-Marker erlauben auch eine funktionelle Zuordnung von Immunzellen, denn sie beteiligen sich an zahlreichen Funktionen ihrer Trägerzellen.
 
      CD steht für Cluster of differentiation; beim Menschen sind über 370 Arten von CD-Molekülen bekannt.

Funktionen CD-charakterisierbarer Membranproteine: CD-Moleküle wirken auf verschiedene Weise, wie als Rezeptoren (Signalübertragung) oder Liganden (z.B. für Immunfunktionen), für die Anhaftung (Adhäsion) der Zelle an ihre Nachbarschaft (extrazelluläre Strukturen) u.a.

Die CD-Klasse einer Zelle bestimmt man mit monoklonalen Antikörpern, welche definierte CD-Epitope erkennen und sowohl als wissenschaftliches als auch diagnostisches Instrument dienen. Mit monoklonalen Antikörpern und Immunfluoreszenztechnik kann über CD-Typisierung der Zustand verschiedener (auch entarteter) Zellen präzise erfasst werden.

Die Tabelle gibt einige Beíspiele:
   

CD-Nummer	Exprimiert von	Funktion(en)
CD1e	Dendritische Zellen	Antigenpräsentation
CD4	MHC-II-restringierte T-Zellen, einige Makrophagen	Korezeptor bei MHC II-restringierter antigeninduzierter T-Zell-Aktivierung
CD40	Antigenpräsentierende Zellen (B-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen, Endothelzellen)	Bindet CD154 (=CD40L) aktiviert dadurch T-Zell-vermittelt antigenpräsentierende Zellen
CD45	Hämatopoetische Zellen	Tyrosinphosphatase, reguliert B- und T-Zell-Aktivierung
CD46	Leukozyten, Epithelzellen, Fibroblasten	Regulierung der Komplementaktivierung
CD206	Makrophagen	Bindet mannosereiche Glykoproteine an Pathogenen, beeinflusst Phagozytose

 

>Abbildung: Haut und Schleimhäute als "erste Verteidigungslinie"

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Die Gesamtheit der einen Organismus besiedelnden Mikroorganismen wird als Mikrobiom (>Abbildung ganz oben) bezeichnet. Diese natürliche Flora besteht aus einigen hundert verschiedenen Arten (nicht alle davon sind bekannt). Die Zahl der Bakterien auf / in einem Menschen beträgt ~10¹⁵ (Zahl der Körperzellen etwa 10¹²).

>Abbildung: Struktur der Bakterienwand
Nach einer Vorlage bei watcut.uwaterloo.ca

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Die auf der inneren Membran (Zellmembran) der Mikrobe aufliegende Schicht der Bakterienwand besteht aus Murein oder Peptidoglykan, einem Maschenwerk aus Polysaccaridketten, die durch Oligopeptide kreuzvernetzt sind.
 
Gramnegative Bakterien (links) verfügen über eine dünne Peptidoglykanschicht (blau), umgeben von einer äußeren Membran, mit Lipopolysacchariden (Endotoxin) in der Außenlamelle. Porine erleichtern die Diffusion kleiner Moleküle. Multidrug resistance (MDR)-Proteine (sie entfernen Antibiotika aus der Zelle) können membranübergreifend auftreten.
 
Grampositive (Mitte) haben keine äußere Membran, aber eine wesentlich dickere Mureinwand mit Lipoteichonsäuren (hydrophile Ketten mit Glykolipiden als Membrananker). Sie sind besser für Antibiotika zugänglich.
 
Mykobakterien (rechts) haben auf ihrer Mureinschicht langkettige Fettsäuren (Mykolsäuren, rot), die eine wachsähnliche, undurchdringliche äußere Membran verankern

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Darm    Lunge    Urogenitaltrakt    Gehirn    Auge    Hoden    Fetoplazentare Einheit

Die Spezialaufgabe von M-Zellen (<Abbildung) auf der Oberfläche (am Dom) intestinaler Lymphfollikel ist der Transport von Antigenen (Viren, Bakterien, löslichen Stoffe) zu darunter gelegenen dendritischen Zellen und B-Lymphozyten.

Zu diesem Zweck sind sie der Phagozytose und clathringestützten Endozytose befähigt und exprimieren zahlreiche verschiedene Rezeptormoleküle.

In den 100 bis 150 mesenterialen Lymphknoten werden die Antigene gesammelt und veranlassen die Reifung entsprechender Lymphozyten, die dann über die Blutbahn an betreffenden Stellen wieder die lamina propria betreten (homing). Dazu verfügen sie über Adhäsionsmoleküle und Chemokinrezeptoren.

T-Zellen verschiedener Ausprägung beschützen den Darm und sind durch die Funktion antigenpräsentierender (dendritischer) Zellen beeinflusst. Man findet sie in der lamina propria, Submukosa und in lymphatischem Gewebe des Darms (Peyer-Plaques und andere Strukturen des GALT).

Im Darm sind die meisten intraepithelialen CD8⁺-Lymphozyten; etwa 10% gehören zu den "nicht-traditionellen" γδ-T-Lymphozyten. Beide haben ein begrenztes Repertoire an Antigenrezeptoren, was mit einer Fokussierung auf die Erkennung üblicher Bakterienstämme erklärbar ist. In der lamina propria und in Peyer-Plaques hingegen überwiegen CD4⁺-Zellen - Effektor-, Regulator- und Gedächtniszellen. Diese sind von dendritischen Zellen und Makrophagen gesteuert, die einerseits unter Sekretion bestimmter Zytokin-Cocktails spezielle Antigene verarbeiten und präsentieren, andererseits - unter steuerndem Einfluss von Treg-Zellen - Immunreaktionen gegen Nahrungsmittelantigene und Mikroben der normalen Darmflora unterdrücken. Die Immunantwort fällt also sehr selektiv aus.

Fehlsteuerungen durch mangelhafte Zytokinwirkung (ungenügende Sekretion, Mangel an Zytokinrezeptoren) können zu fehlender Immuninhibition und entzündlichen Erkrankungen im gastrointestinalen System führen.
 
  Das  Immunsystem des Atemapparates  (BALT, bronchus-associated lymphoid tissue) spielt im bronchopulmonalen Bereich der Lunge eine protektive Rolle mit zellulären und humoralen, angeborenen und adaptiven Komponenten. IgA spielt eine Hauptrolle bei der Abwehr in den Atemwegen, vor allem im oberen Respirationstrakt, in Zusammenarbeit mit Tonsillen (lymphatischer Rachenring) sowie Lymphknoten in der Nachbarschaft der Bronchien sowie im Mediastinum.

IgA gelangt - wie im Darm - über einen Poly-Immunglobulin-Rezeptormechanismus durch die Schleimhaut an deren Oberfläche. Bei Allergien spielt weiters IgE eine Rolle (z.B. Heuschnupfen). Mastzellen sind im Bereich der Luftwege reichlich vorhanden, sodass reichlich Histamin freigesetzt werden kann und die Bronchien verengt (asthma bronchiale),

Dendritische Zellen des Respirationstrakts - zwischen mukösen Epithelzellen (teils ragen ihre Zellfortsätze in den Luftraum hinein) und in der lamina propria - sammeln Antigene und präsentieren diese in peribronchialen und mediastinalen Lymphknoten an naive T-Tellen. Diese entwickeln sich vor allem zu Th2-Zellen, die zurück in die Bronchialschleimhaut wandern (homing) und dort durch "ihre" Antigene reaktiviert werden können, was zur Entwicklung von allergischem Asthma führen kann.

  Urogenitaltrakt: Lymphatisches Gewebe im Bereich des Urogenitaltrakts hat analoge Schutzfunktionen. Das Epithel von Urethra, Scheide und Zervix weist Langerhans-Zellen, dendritische Zellen und Makrophagen, sowie B- und T-Lymphozyten auf. Deutliche MALTs fehlen. Der führende Antikörpertyp ist hier nicht IgA, sondern IgG, zur Hälfte lokal produziert, zur anderen Hälfte aus dem Kreislauf.

Vergleichbar der Bewegung von Exspirationsluft in der Lunge, welche die Reinigung des Bronchialbaums assistiert, hilft die nach außen gerichtete Strömung des Urins, Infektionen in Nieren, Ureter, Blase und Urethra vorzubeugen. Die Einbringung von Harnkathetern behindert diesen Reinigungsmechanismus und verursacht etwa 50% der Infektionen des Harntrakts.

   Schleimhäute: Speziesabhängig unterschiedlich ausgeprägt sind weitere immunologische Schutzwälle, wie NALT (nose-), SALT/DALT (salivary-gland- or duct-), CALT (conjunctiva-), LDALT (lacrymal-drainage-), TALT (Eustachian tube-), LALT (larynx-associated lymphoid tissue).

     Die Mehrzahl aller Lymphozyten befinden sich in Lymphknoten und mukösem Gewebe (vorwiegend GALT, BALT); viele davon sind Gedächtniszellen.