Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

Leber und Eiweißstoffwechsel


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© H. Hinghofer-Szalkay

Aminierung: Amin von Ammonium, nach Gott Ἄμμων
Glutamin: gluten = Leim (wo diese Aminosäure vorkommt), Amin s. oben
Krebs-Henseleit-Zyklus (Harnstoffzyklus): Hans A. Krebs, Kurt Henseleit (1907-1973)
onkotischer Effekt: όγκος = Schwellung

Starling-Gleichgewicht: Ernest Starling



Hepatozyten mischen im Proteinstoffwechsel kräftig mit:
   -- Synthese der meisten Plasmaproteine, im Bedarfsfall von ≈20 g/d bis auf ≈60 g/d steigerbar
   -- Desaminierung von Aminosäuren
   -- Harnstoffsynthese (bis ≈20 g/d), Entfernung von Ammonium
   -- Synthese (
aller nichtessentiellen) und Interkonversion von Aminosäuren
   -- Regulierung der verschiedenen Aminosäurekonzentrationen im Blutplasma (Glutamin ist hier die häufigste Aminosäure)

Eiweißmangel steigert die Synthesekapazität für Protein in der Leber und regt die Mitosetätigeit an (die Leber kann dabei vergrößert sein). Eine gesunde Leber kann im Bedarfsfall den gesamten extrazellulären (mobilen) Proteinpool (≈500 g) in weniger als 2 Wochen neu bilden - normalerweise hat sie dafür etwa einen Monat Zeit.


Übersicht Aminosäuren Proteinpool
 
Bedenkt man die enorme Vielfalt an Aufgaben, welche Proteine im Körper übernehmen, ist es klar, welche Bedeutung die Leber als ein zentrales Stoffwechselorgan auch in dieser Hinsicht hat. Insbesondere sind es im Extrazellulärraum vorliegende, mobile "Plasmaproteine", deren Menge und Funktionsfähigkeit von den Hepatozyten reguliert wird.
 


>Abbildung: Kategorisierung von >1400 Plasmaproteinen
Proteomics National Center for Research Resource - ncrr.pnl.gov

Links oben: Gesamtpool   Rechts oben: Zelluläre Proteine   Rechts unten: Davon Zytokine   Links unten: "Plasmaproteine"

Die wichtigsten Aufgaben der Leber im Eiweißsoffwechsel sind die folgenden:

  
  Bildung der meisten (90%) Plasmaproteine (Ausnahme Proteine aus dem extrahepatischen Immunsystem, insbesondere γ-Globulin). Die Syntheseleistung beträgt normalerweise etwa 20 g Plasmaprotein pro Tag und kann im Bedarfsfall bis mehr als 3-fach gesteigert werden.

Plasmaeiweißsynthese ≈ 20 g/d
(steigerbar auf >60 g/d)


  
  Desaminierung von Aminosäuren (notwendiger Schritt zur Energiegewinnung via Kohlenhydrate / Fette - die Kapazität der Nieren zur Deaminierung ist viel geringer als die der Leber).


<Abbildung: Stickstoff verlässt den Körper als Harnstoff, Ammonium und Harnsäure


 
     Entfernung von Ammonium / Bildung von Harnstoff (Abbildungen und s. dort): Ammonium entsteht im Zuge der Desaminierung und durch den Stoffwechsel von Darmbakterien. Die Niere bildet Ammonium vor allem im proximalen Tubulus.

  Ammonium (Blutplasma < Serum)
bei pH=7,4: 2% als NH3 und 98% als NH4+
Bis ≈50
µM/l
(Venöses Plasma: Männer 15-60, Frauen 11-51, Kinder <48, Neugeborene 5-6 Tag <134, 1. Tag <144 µM/l)
Erwachsene: Hyperammonämie bei über 53 µM (90 µg/dl)
 

>Abbildung: Aminosäuremetabolismus und Harnstoffsynthese in Hepatozyten
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Nimmt eine Leberzelle eine α-Aminosäure auf (Aminosäurecarrier), hat sie zwei Möglichkeiten:
        Sofortige Verwendung zur Proteinsynthese, oder
         Desaminierung. Dabei entsteht Glutamat und die entsprechende Ketosäure (und das entsprechende Produkt). NH4+ (das bei der Regenerierung von
α-Ketoglutarat entsteht) wird im Harnstoffzyklus metabolisiert.

NH3 betritt die Zelle über Aquaporin 9 (AQP9) oder den Harnstofftransporter UT-B, der auch in Erythrozyten, Darm- und Nierenzellen sowie an der Blut-Hirn-Schranke vorkommt. Harnstoff kann die Zelle über diese Permeasen verlassen



Täglich werden in der Leber 6-20 Gramm Harnstoff gebildet (der Harnstoffzyklus - auch Ornithin- oder Krebs-Henseleit- Zyklus genannt - erfolgt zum Großteil in der Leber, ein wenig auch in der Niere; teilweise in den Mitochondrien, teilweise im Zytosol).

Mangelnde Harnstoffsynthese führt zu Hyperammonämie (Serum-Ammoniumspiegel über ≈50 µM/l), Enzephalopathie und hepatischem Koma

 
  Interkonversion von / Synthese aus Aminosäuren (z.B. aller nichtessentieller Aminosäuren). Die Leber reguliert die Aminosäurekonzentrationen im Blut
 
Der Proteinmetabolismus umfasst auch die Beteiligung am Fetttransport im Blutplasma (Apoproteine als Bestandteil der Lipoproteine).
 
Bei jeder Aufnahme von Nahrungseiweiß übernimmt die Leber die Rolle des primären Zwischenspeichers absorbierter Aminosäuren (Pufferfunktion).

  In den Körper aufgenommene oder im Körper mobilisierte Aminosäuren werden entweder unmittelbar für die Proteinsynthese verwendet oder werden abgebaut (Desaminierung, Harnstoffzyklus u.a.). Dabei
stehen für die Aufnahme in die Zelle 14 unterschiedliche Transportsysteme zur Verfügung; die Aufnahme ist teilweise natriumabhängig. Ist eines dieser Systeme beschädigt, resultiert eine entsprechende Aminosäuretransportstörung (z.B. Cystinurie, Glycinurie, Hartnup-Krankheit).

Essentielle Aminosäuren: Acht Aminosäuren können vom Organismus nicht selbst synthetisiert werden, weil die dazu notwendigen Enzyme fehlen.
                 


  Verzweigtkettige Aminosäuren (Valin, Leuzin, Isoleuzin) werden u.a. bei Leberversagen therapeutisch supplementiert

  Essentiell sind weiters die aromatischen Aminosäuren Phenylalanin und Tryptophan; und schließlich

  Lysin, Methionin und Threonin.

  Der extrazelluläre Aminosäurepool des Erwachsenen beträgt ≈0,5-0,9 mM/l.


>Abbildung: Glutamat

Dabei ist Glutamin mit ≈20% des extrazellulären Aminosäurepools (und im Blutplasma) am stärksten vertreten; es spielt eine wichtige Rolle nicht nur für den Eiweißaufbau, sondern u.a. auch als rasch verfügbares Substrat für den Energiestoffwechsel. (Glutamat ist ein Transmitter im Nervensystem.)

Die Leber ist eine wichtige Synthesestation für Glutathion (GSH) - Leberzellen enthalten bis zu 7 mM Glutathion. Dieses besteht aus drei Aminosäuren: Glutaminsäure, Cystein und Glycin; der erste Syntheseschritt wird durch das lebensnotwendige Enzym Glutamat-Cystein-Ligase bewerkstelligt. Die meisten Zellen enthalten Glutathion in relativ hoher Konzentration - auch Körperflüssigkeiten wie Bronchialsekret oder Kammerwasser, wo es als Antioxidans wirkt. Auch Erythrozyten - in denen besonders rasch Sauerstoffradikale entstehen - bilden Glutathion, das neben Hämoglobin (spontane Oxidation zu Methämoglobin!) und Enzymen die Membran der roten Blutkörperchen schützt. Das Blutplasma enthält ≈3g Cystein in Form von Glutathion, entsprechend einer Cysteinreserve für 3 Tage (Cystein ist eine wichtige SH-Quelle im Metabolismus).

  Hypoproteinämie (Eiweißmangel) regt die Mitosetätigeit in der Leber an, die sich dabei vergrößert, ein sichtbares Zeichen gesteigerter Synthesekapazität. Es kommt zu einer Vergrößerung des Organs; die Syntheseleitung nimmt bis auf ≈50 g/d zu. ≈210 g Plasmaprotein befinden sich im Blutplasma, ≈250 g in der interstitiellen Flüssigkeit - Gesamtpool fast 0,5 kg (erwachsene Person). Die gesunde Leber ist also imstande, notfalls den extrazellulären (mobilen) Proteinpool in wenigen Wochen neu zu bilden.


Plasmaproteine haben zahlreiche Aufgaben, zu deren Erfüllung sie z.T. aus der Blutbahn austreten müssen. Dies erfolgt durch den Austausch zwischen Blutplasma und Interstitium, aus dem Flüssigkeit (und Protein) aus dem Gewebe über das Lymphgefäßsystem wieder zur Blutbahn zurückgebracht wird. Der tägliche Austausch beläuft sich auf ungefähr so viel Protein, wie im Blutplasma vorhanden ist.


<Abbildung: Starling-Gleichgewicht
(vereinfacht)
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th ed. Saunders 2009
Der Blutdruck filtriert nach außen, der kolloidosmotische Effekt "saugt" Flüssigkeit in das Gefäß (er ist hauptsächlich durch Albumin bedingt). Bei Eiweißmangel im Blut (Hypoproteinämie) verschiebt sich das Kräftegleichgewicht in Richtung Filtration. Ödeme können entstehen, wenn der Lymphabfluss ("Drainage") überfordert (oder behindert) ist (Lymphödem)

Plasmaproteine können - insbesondere bei Mangelzuständen (Hungerstoffwechsel) - als Aminosäurequelle für Zellen herangezogen werden (Pinozytose durch Makrophagen, Abbau zu Aminosäuren, Abgabe ans Blutplasma, Aufnahme im Gewebe). Dieser Vorgang schließt die Leberzellen ein und ist reversibel, täglich werden ≈400 Gramm Körpereiweiß ab- und wiederaufgebaut, Aminosäuren unterliegen einem dynamischen Äquilibrium.

Proteinreserve: Das Verhältnis von Gesamteiweiß in den Geweben zu Plasmaeiweißpool beträgt ziemlich konstant 33:1, auch im Hungerzustand. Daher ist bei Eiweißmangelzuständen eine i.v. Proteininfusion (meist Albumin) sehr effizient zum raschen (Stunden bis Tage) Auffüllen der Körperreserven. Der kolloidosmotische (onkotische
) Effekt der Plasmaproteine wird zu ≈90% von Albumin getragen (relativ niedriges Molekulargewicht von ≈70 kDa; der Effekt hängt von der Zahl der gelösten Makromoleküle, nicht deren molarer Masse ab).

Man kann heute über 1000 Proteinfraktionen im Blutplasma nachweisen; eine grobe Auftrennung erfolgt über Elektrophorese. Diese kann mit weiteren (chromatographischen, immunologischen) Nachweismethoden kombiniert werden, wodurch wesentlich mehr als die klassischen Albumin- und Globulinfraktionen nachweisbar werden.



Eine Reise durch die Physiologie


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