Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

     
Medizinische Physiologie der Leberfunktionen

 Leber und Proteinstoffwechsel
© H. Hinghofer-Szalkay

Aminierung: Amin von Ammonium, nach Gott Ἄμμων
Glutamin: gluten = Leim (wo diese Aminosäure vorkommt), Amin s. oben
Krebs-Henseleit-Zyklus (Harnstoffzyklus): Hans A. Krebs, Kurt Henseleit
onkotischer Effekt: όγκος = Schwellung
 Starling-Gleichgewicht: Ernest Starling
Hepatozyten beteiligen sich intensiv am Proteinstoffwechsel:

   -- Synthese der meisten Plasmaproteine, im Bedarfsfall von ~20 g/d bis auf ~60 g/d steigerbar

    -- Desaminierung von Aminosäuren (Entfernung von Stickstoff)

    -- Harnstoffsynthese (bis ~20 g/d), Entfernung von Ammonium

   -- Synthese (aller nichtessentiellen) und Interkonversion von Aminosäuren

   -- Regulierung der verschiedenen Aminosäuren im Blutplasma (Glutamin ist die Aminosäure mit der größten Konzentration im Blutplasma)

 Eiweißmangel steigert die Synthesekapazität für Protein in der Leber und regt die Mitosetätigeit an (die Leber kann dabei vergrößert sein). Eine gesunde Leber kann im Bedarfsfall den gesamten extrazellulären (mobilen) Proteinpool (~500 g) in weniger als 2 Wochen neu bilden - normalerweise hat sie dafür etwa einen Monat Zeit, nutzt also nur die Hälfte ihrer maximalen Synthesekapazität.



Übersicht Aminosäuren Proteinpool

Core messages
   
Die Leber steht im Zentrum der Eiweißversorgung des Körpers (Proteinsynthese s. dort). Woher die dazu benötigten Komponenten stammen, hängt dabei von der aktuellen Versorgungslage im Körper ab: Sind Aminosäuren im Darm (Chymus) vorhanden, werden sie resorbiert und von der Leber für den Aufbau körpereigener Eiweiße genutzt; ist der Darm leer (postresorptive Phase), werden körpereigene Proteine (aus der Muskulatur) herangezogen - auch zur Bildung von Glucose (glucoplastische Aminosäuren), wenn ein sinkender Blutzuckerspiegel dies erfordert.

 Die zentrale Stellung der Hepatozyten im Aminosäuren- und Proteinstoffwechsel
 
Die Leber ist das Organ, das im Darm resorbierte Aminosäuren als erstes aufnimmt. Und sie lagert (auszuscheidenden) Stickstoff aus dem Aminosäureabbau in Harnstoff ein. Und die Leber kann - bis auf die verzweigtkettigen - alle Aminosäuren abbauen. Die Oxidation von Aminosäuren stellt etwa die Hälfte des Energiebedarfs der Leber. Nach dem Import der Aminosäuren über entsprechende Transporter werden sie für die Proteinsynthese, für den Aufbau von Harnstoff, über Acetyl-CoA für Lipo- und Ketogenese, oder via Pyruvat zur Gluconeogenese verwendet; auch für die Synthese von Glutathion, Nukleotiden, Glukosamin.
 

Abbildung: Kategorisierung von extrazellulär nachweisbaren Proteinen des Menschen
Proteomics National Center for Research Resource - ncrr.pnl.gov
Links oben: Gesamtpool an "Plasmaproteinen"
 
Rechts oben: Davon zelluläre Proteine
 
Rechts unten: Davon Zytokine und ähnliche Faktoren
 
Links unten: "Klassische" Plasmaproteine (extrazelluläre Eiweiße, außer Immunglobuline)

Bedenkt man die enorme Vielfalt an Aufgaben, welche Proteine im Körper übernehmen (Abbildung), ist es klar, welche Bedeutung die Leber als ein zentrales Stoffwechselorgan auch in dieser Hinsicht hat. Insbesondere sind es im Extrazellulärraum vorliegende, mobile "Plasmaproteine", deren Menge und Funktionsfähigkeit von den Hepatozyten reguliert wird.

Hepatozyten produzieren und sezernieren unter anderem
  Albumin (Transport, kolloidosmotischer Druck)
  Komplementfaktoren (große Mengen an C3 und C5, weiters C1 bis C9)
  Lipoproteine
  Transferrin
  Gerinnungsfaktoren
  Hepatokine (Hormonartige Substanzen, Hormontransporter, Wachstumsfaktoren)
  Akutphasenproteine

Von der Leber nicht metabolisierte Aminosäuren gelangen in den generellen Kreislauf; die mengenmäßig führende Aminosäure ist Glutamin (es kommt in der Nahrung in großer Menge vor und wird von den meisten Zellen aus Glutamat gebildet). Die Zellen benötigen Glutamin u.a. für Nukelotidsynthese und Proteinglykosylierung; sie konvertieren es auch zu Glutamat für die Synthese von anderen Aminosäuren, α-Ketoglutarat (Zitratzyklus, besonders für die hepatische ATP-Synthese und Lipogenese wichtig) sowie das Antioxidans Glutathion.

Die wichtigsten Aufgaben der Leber im Eiweißstoffwechsel sind die folgenden:

     Bildung der meisten (90%) Plasmaproteine (Ausnahme Proteine aus dem extrahepatischen Immunsystem, insbesondere γ-Globulin). Die Syntheseleistung beträgt normalerweise etwa 20 g Plasmaprotein pro Tag und kann im Bedarfsfall um den Faktor 3 gesteigert werden.
 
Plasmaeiweißsynthese ~ 20 g/d

steigerbar auf >60 g/d
 
     Desaminierung von Aminosäuren (notwendiger Schritt zur Energiegewinnung via Kohlenhydrate / Fette - die Kapazität der Nieren zur Desaminierung ist viel geringer als die der Leber).
 
     Entfernung von Ammonium / Bildung von Harnstoff (Abbildungen und s. dort):
Beim Abbau von Aminosäuren entsteht Ammoniak, und dieses ist in höherer Konzentration toxisch. Der Metabolismus des Menschen kann Ammoniak nicht weiter oxidieren / abbauen; der Großteil wird daher in Harnstoff umgewandelt, und zwar von Hepatozyten (via Harnstoffzyklus in der Leber - teils in den Mitochondrien, teils im Zytosol; das entstehende Bicarbonat wirkt puffernd). Ammoniak kann in der Leber auch zu Glutamat umgewandelt werden (Glutamat-Ammonium-Ligase, früher Glutaminsynthetase; die Muskulatur übernimmt etwa die Hälfte der Glutaminsynthese des Körpers).

Der Harnstoffzyklus erfolgt in periportalen (Zone 1 - sauerstoffreichen), die Glutamatsynthese in perivenösen Gebieten (Zone 3) der Leberläppchen - also dort, wo das nach der Harnstoffsynthese "übrig gebliebene" Ammoniak ankommt.

Ammonium entsteht im Zuge der Desaminierung und durch den Stoffwechsel von Darmbakterien. Die Niere bildet Ammonium vor allem im proximalen Tubulus.
  Ammonium (Blutplasma < Serum)
bei pH=7,4: 2% als NH3 und 98% als NH4+
Bis ~50 µM
(Venöses Plasma: Männer 15-60, Frauen 11-51, Kinder <48, Neugeborene 5-6 Tag <134, 1. Tag <144 µM)
Erwachsene: Hyperammonämie bei über 53 µM (90 µg/dl)
 


Abbildung: Stickstoff verlässt den Körper als Harnstoff, Ammonium und Harnsäure

Stoffwechsellage und Harnstoffausscheidung. Die Ausscheidung von Harnstoff - als Endprodukt des Proteinstoffwechsels -

        sinkt mit einer zunehmend anabolen Stoffwechsellage, d.h. positiver N-Bilanz (Stickstoffretention) - die durch Einwirkung anabol wirkender Hormone wie Insulin, Somatotropin oder Östrogenen unterstützt wird - wie bei Wachstumsschüben oder Heilungs- bzw. Reparaturvorgängen, und

        nimmt mit zunehmend kataboler Stoffwechsellage, d.h. negativer N-Bilanz (Stickstoffverlust) - z.B. im Postaggressionsstoffwechsel oder bei mangelnder Energiezufuhr - zu (Katecholamine, Glucagon oder Glucocorticoide wirken in diese Richtung).


Abbildung: Aminosäuremetabolismus und Harnstoffsynthese in Hepatozyten
 Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Nimmt eine Leberzelle eine α-Aminosäure auf (Aminosäurecarrier), hat sie zwei Möglichkeiten:
  
        Sofortige Verwendung zur Proteinsynthese, oder
  
        Desaminierung. Dabei entsteht Glutamat und die entsprechende Ketosäure (und das entsprechende Produkt).
  
 NH4+ (das bei der Regenerierung von α-Ketoglutarat entsteht) wird im Harnstoffzyklus metabolisiert.
  
NH3 betritt die Zelle über Aquaporin 9 (AQP9) oder den Harnstofftransporter UT-B, der auch in Erythrozyten, Darm- und Nierenzellen sowie an der Blut-Hirn-Schranke vorkommt. Harnstoff kann die Zelle über diese Permeasen verlassen

Täglich werden in der Leber 6-20 Gramm Harnstoff gebildet (via Harnstoffzyklus - auch Ornithin- oder Krebs-Henseleit- Zyklus genannt).

Mangelnde Harnstoffsynthese führt zu Hyperammonämie (Serum-Ammoniumspiegel über ~50 µM/l), Enzephalopathie und hepatischem Koma.

    Interkonversion von / Synthese aus Aminosäuren (z.B. aller nichtessentieller Aminosäuren). Die Leber reguliert die Aminosäurekonzentrationen im Blut
 
Der Proteinmetabolismus umfasst auch die Beteiligung am Fetttransport im Blutplasma (Apoproteine als Bestandteil der Lipoproteine).
 
Aminosäuren
 
Bei jeder Aufnahme von Nahrungseiweiß übernimmt die Leber die Rolle des primären Zwischenspeichers absorbierter Aminosäuren (Pufferfunktion).

  In den Körper aufgenommene oder im Körper mobilisierte Aminosäuren werden entweder unmittelbar für die Proteinsynthese verwendet oder werden abgebaut (Desaminierung, Harnstoffzyklus u.a.). Dabei stehen für die Aufnahme in die Zelle 14 unterschiedliche Transportsysteme zur Verfügung; die Aufnahme ist teilweise natriumabhängig. Ist eines dieser Systeme beschädigt, resultiert eine entsprechende Aminosäuretransportstörung (z.B. Cystinurie, Glycinurie, Hartnup-Krankheit).

Essentielle Aminosäuren: Acht Aminosäuren können vom Organismus nicht selbst synthetisiert werden, weil dazu notwendige funktionsfähige Enzyme fehlen (im Laufe der Phylogenese verloren gegangen sind):
                

             
        Verzweigtkettige Aminosäuren (branched chain amino acids, BCAA) - Valin, Leucin, Isoleucin - haben apolare Seitenketten und sind daher amphipathisch, sie lagern sich sowohl in wässriger Phase (hydrophile Betain-Seite) als auch Fettphasen (lipophile Kohlenwasserstoff-Seite) relativ gut ein. Der Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren beginnt vorwiegend in der Muskulatur (nicht wie bei den meisten Aminosäuren in der Leber). Verzweigtkettige Aminosäuren werden u.a. bei Leberversagen therapeutisch supplementiert

        Essentiell sind weiters die aromatischen Aminosäuren Phenylalanin und Tryptophan; sie sind ziemlich hydrophob, Tryptophan sogar so stark, dass es im Plasma nicht frei gelöst vorliegt (es bindet an Albumin)

        Lysin, Methionin und Threonin.
Eine mnemotechnische Hilfe, wie man sich die essentiellen Aminosäuren merken kann, lautet:
 
       "PVT TIM HALL"
 
Phenylalanin, Valin, Tryptophan;
 
Threonin, Isoleuzin, Methionin;
 
Histidin, Arginin, Leuzin, Lysin.
 
Diese Merkregel inkludiert auch die bedingt essentiellen Aminosäuren Histidin und Arginin.
       Die Konzentration an Aminosäuren in extrazellulären Flüssigkeiten (extrazellulärer Aminosäurepool) beträgt bei erwachsenen Personen insgesamt ~0,5-0,9 mM/l. Die einzelnen Aminosäurenwerte sind sehr unterschiedlich, z.B. Glutamat ~10-130 µM/l, Glutamin ~200-750 µM/l, Glyzin 150-490 µM/l , Alanin 180-580 µM/l, Methionin ~10-40 µM/l etc.
 

Abbildung: Glutamat
  
Dabei ist Glutamin mit ~20% des extrazellulären Aminosäurepools (und im Blutplasma) am stärksten vertreten; es spielt eine wichtige Rolle nicht nur für den Eiweißaufbau, sondern u.a. auch als rasch verfügbares Substrat für den Energiestoffwechsel. (Glutamat ist ein Transmitter im Nervensystem.)

Die Leber ist eine wichtige Synthesestation für Glutathion (GSH) - Leberzellen enthalten bis zu 7 mM Glutathion. Dieses besteht aus drei Aminosäuren: Glutaminsäure, Cystein und Glycin; der erste Syntheseschritt wird durch das lebensnotwendige Enzym Glutamat-Cystein-Ligase bewerkstelligt.

Die meisten Zellen enthalten Glutathion in relativ hoher Konzentration - auch Körperflüssigkeiten wie Bronchialsekret oder Kammerwasser, wo es als Antioxidans wirkt. Auch Erythrozyten - in denen besonders rasch Sauerstoffradikale entstehen - bilden Glutathion, das neben Hämoglobin (spontane Oxidation zu Methämoglobin!) und Enzymen die Membran der roten Blutkörperchen schützt. Das Blutplasma enthält ~3g Cystein in Form von Glutathion, entsprechend einer Cysteinreserve für 3 Tage (Cystein ist eine wichtige SH-Quelle im Metabolismus).
 
Proteinpool 
 
Hypoproteinämie (Eiweißmangel) regt die Mitosetätigeit in der Leber an, die sich dabei vergrößert, ein sichtbares Zeichen gesteigerter Synthesekapazität. Es kommt zu einer Vergrößerung des Organs; die Syntheseleitung nimmt bis auf ~50 g/d zu. ~210 g Plasmaprotein befinden sich im Blutplasma, ~250 g in der interstitiellen Flüssigkeit - Gesamtpool fast 0,5 kg (erwachsene Person). Die gesunde Leber ist also imstande, notfalls den extrazellulären (mobilen) Proteinpool in wenigen Wochen neu zu bilden.

Plasmaproteine haben zahlreiche Aufgaben, zu deren Erfüllung sie z.T. aus der Blutbahn austreten müssen. Dies erfolgt durch den Austausch zwischen Blutplasma und Interstitium, aus dem Flüssigkeit (und Protein) aus dem Gewebe über das Lymphgefäßsystem wieder zur Blutbahn zurückgebracht wird. Der tägliche Austausch beläuft sich auf ungefähr so viel Protein, wie im Blutplasma vorhanden ist.
 

Abbildung: Starling-Gleichgewicht (vereinfacht)
Nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th ed. Saunders 2009
Der Blutdruck filtriert nach außen, der kolloidosmotische Effekt "saugt" Flüssigkeit in das Gefäß (er ist hauptsächlich durch Albumin bedingt).
  
Bei Eiweißmangel im Blut (Hypoproteinämie) verschiebt sich das Kräftegleichgewicht in Richtung Filtration. Ödeme können entstehen, wenn der Lymphabfluss ("Drainage") überfordert (oder behindert) ist (Lymphödem)

Plasmaproteine können - insbesondere bei Mangelzuständen (Hungerstoffwechsel) - als Aminosäurequelle für Zellen herangezogen werden (Pinozytose durch Makrophagen, Abbau zu Aminosäuren, Abgabe ans Blutplasma, Aufnahme im Gewebe). Dieser Vorgang schließt die Leberzellen ein und ist reversibel, täglich werden ~400 Gramm Körpereiweiß ab- und wiederaufgebaut, Aminosäuren unterliegen einem dynamischen Gleichgewicht und Tagesrhythmus.

Proteinreserve: Das Verhältnis von Gesamteiweiß in den Geweben zu Plasmaeiweißpool beträgt ziemlich konstant 33:1, auch im Hungerzustand. Daher ist bei Eiweißmangelzuständen eine i.v. Proteininfusion (meist Albumin) sehr effizient zum raschen (Stunden bis Tage) Auffüllen der Körperreserven. Der kolloidosmotische (onkotische ) Effekt der Plasmaproteine wird zu ~90% von Albumin getragen (relativ niedriges Molekulargewicht von ~70 kDa; der Effekt hängt von der Zahl der gelösten Makromoleküle, nicht deren molarer Masse ab).
 

Abbildung: Proteinstoffwechsel
Nach einer Vorlage in Frayn / Evans, Human Metabolism - A Regulatory Perspective, 4th ed. Wiley Blackwell 2019
Anabole und katabole Einflüsse auf den Eiweißmetabolismus im Skelettmuskel sind dargestellt

GH = Wachstumshormon, IGFs = insulinähnliche Wachstumsfaktoren, T3 = Trijodthyronin

Insulin und Wachstumshormon (GH) haben generell anabole Wirkung, sie stimulieren die Proteinsynthese und fördern Wachstum und Differenzierung. Testosteron und körperliche Belastung regen ebenfall den Proteinaufbau im Muskel an. Und auch ß-adrenerge Stimulation wirkt anabol auf den Muskel.

Proteinabbau erfolgt unter der Wirkung höherer Dosen Kortisol (vor allem in stammnahen Muskeln) und Trijodthyronin (es regt den Abbau stärker an als die Synthese).

Man kann heute über 1000 Proteinfraktionen im Blutplasma nachweisen; eine grobe Auftrennung erfolgt über Elektrophorese. Diese kann mit weiteren (chromatographischen, immunologischen) Nachweismethoden kombiniert werden, wodurch wesentlich mehr als die klassischen Albumin- und Globulinfraktionen nachweisbar werden.
 

 
      Im Darm resorbierte Aminosäuren werden von Hepatozyten für Proteinsynthese (Plasmaproteine ~20 g/d, steigerbar auf >60 g/d) und Desaminierung (Produktion von Ammoniak / Harnstoff / Glutamin; Zitratzyklus) herangezogen. Zellen benötigen Glutamin für Nukelotidsynthese und Proteinglykosylierung, Glutamat für die Synthese von anderen Aminosäuren, α-Ketoglutarat (Zitratzyklus) und Glutathion. Glutamin ist in der Nahrung reichlich vorhanden und die führende Aminosäure im Blutplasma (~20% des extrazellulären Aminosäurepools)
 
      Positive Stickstoffbilanz (N-Retention) bei anaboler Stoffwechsellage (Wachstumsschübe, Heilungsvorgänge) senkt die Harnstoffausscheidung (angeregt durch Insulin, Somatotropin Östrogene), negative Stickstoffbilanz (N-Verlust) bei kataboler Stoffwechsellage geht mit vermehrter Ausscheidung einher (unterstützt durch Katecholamine, Glukagon, Glukokortikoide). NH4+ wird im Harnstoffzyklus (Krebs-Henseleit-Zyklus ) metabolisiert (6-20 g/d)
 
      Der extrazelluläre Aminosäurepool beträgt ~0,5-0,9 mM/l, die Leber stabilisiert die Konzentrationswerte der einzelnen Aminosäuren. Aminosäuren werden über unterschiedliche Transportsysteme - teilweise natriumabhängig - in Zellen transferiert. Glutamin (die häufigste Aminosäure im Plasma) ist nicht nur für anabole Vorgänge (Eiweißsynthese), sondern auch für den Energiestoffwechsel rasch verwertbar. Glutathion (GSH: Glutaminsäure, Zystein, Glyzin) hat in Zellen (z.B. Erythrozyten) und Körperflüssigkeiten (Bronchialsekret, Kammerwasser) antioxidative Schutzwirkung
 
      Plasmaproteine werden kapillär filtriert, wandern durch das Interstitium und über das Lymphsystem in den Kreislauf zurück. Dieser Austausch von Plasmaprotein entspricht pro Tag ungefähr der im Blutplasma vorhandenen Menge (~0,2 kg). Hypoproteinämie regt Leberzellen zu Teilungen und vermehrter Proteinsynthese an; das Organ vergrößert sich, die Syntheseleistung kann sich bis zu verdreifachen. Im Hungerzustand werden auch Plasmaproteine als Aminosäurequelle herangezogen (Pinozytose durch Makrophagen, Abbau zu Aminosäuren, Abgabe ans Blutplasma, Aufnahme im Gewebe). Das Verhältnis von Gesamteiweiß in den Geweben zu Plasmaeiweißpool beträgt ziemlich konstant 33:1, auch im Hungerzustand (Proteinreserve)
 

 




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