Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

 
Integration der Organsysteme
 
Lebenszyklus: Alter und Körperfunktionen
© H. Hinghofer-Szalkay

Amadori-Verbindungen: Mario Amadori
Gerontologie: γέρων = Greis, λόγος = Lehre
Hayflick-Grenze: Leonard Hayflick
Hormese: ὁρμᾶω = antreiben, bewegen
 Maillard-Reaktion: Lous C. Maillard
Presbyakusis: πρέσβυσ = alt, ἀκούειν = hören
Presbyopie: πρέσβυσ = alt, ὤψ = Auge
Progerie: πρό = vor, γέρων = Greis („frühes Alter“)
Telomer, Telomerase: τέλος = Ende, μέρος = Teil
Yamanaka-Faktoren: Shinya Yamanaka
Altersbedingte Veränderungen treten in jeder Lebensphase auf; vom Embryonalalter an passen sich Körpersysteme ständig an variable Bedingungen an. Unmittelbar nach der Geburt kommt es zu massiven Umstellungen; in der Kindheit dominieren Wachstum und Entwicklung; im frühen Erwachsenenalter sind die Körpersysteme maximal belastbar; in höherem Alter treten Einschränkungen der Leistungsreserven auf, was durch Inaktivität beschleunigt, durch (physisches und mentales) Training verzögert oder aufgehalten werden kann.

 Physiologische Alterungsvorgänge spielen sich auf molekularer, genetischer, chromosomaler, zellulärer, organismischer und systemischer Ebene ab. Die Wissenschaft von physiologischen Alterungsvorgängen heißt Gerontologie.

Zu den typischen Alterungszeichen gehören z.B. Einschränkung der Akkommodationskraft durch Abnahme der Linsenelastizität (Presbyopie), Verringerung des Hörvermögens durch herabgesetzte Neuronenzahl (Presbyakusis), abnehmende immunologische Kapazität (Infektanfälligkeit) und vieles andere mehr.

 Der Alterung liegen unterschiedliche Mechanismen zugrunde, z.B.
 
   -- Abnehmende Belastung senkt Widerstandskraft und Funktionsfähigkeit vieler Systeme (Inaktivitätsatrophie)
 
   -- Die Bandbreite von Reaktionen des Immunsystems auf mikrobiologische Herausforderungen nimmt ab (Infektanfälligkeit, Krebsneigung)
 
   -- Der Stoffwechsel erzeugt laufend reaktionsfreudige Moleküle (Radikale), die Nukleinsäuren, Proteine und Lipide verändern (oxidativer Stress). Der Organismus schützt sich mit Antioxidantien und Reparaturmechanismen: “Radikalfänger” (Vitamine, Enzyme) machen freie Radikale unschädlich, DNA-Schäden werden korrigiert (repair) - Fähigkeiten, die in höherem Alter abnehmen
 
   -- Der lebenslange Energieumsatz (Glucoseabbau, Sauerstoffverbrauch) wirkt im Sinne molekularer Veränderungen (Glykosylierung von Proteinen), die mit Alterungsprozessen zusammenhängen (AGEs = advanced glycosylation end-products).

 Kalorienarme Ernährung kann den Alterungsprozess bremsen, sofern genügend essentielle Nährstoffe zugeführt werden (Calorie restriction with optimal nutrition).


Übersicht Radikale und Lebenserwartung Stoffwechsel Verdauungssystem Bewegungssystem Haut Kreislauf Immunsystem Niere Atmung Sinne Nervensystem Sexualfunktionen

    Radikal, Nukleophilie

Core messages
 
Dieser Abschnitt skizziert altersabhängige Veränderungen der menschlichen Physiologie - von der Geburt über die Wachstums- bzw. Entwicklungsphase, den Gipfel der Leistungsfähigkeit ("Vitalität") in der Adoleszenz bis zu Alterung und Seneszenz. Typische Zeitverläufe machen sich nicht nur in der Körpergröße (Maximum bei Frauen um 16-17, bei Männern um 18-19 Jahre), Körpermasse (meist ab 70 Jahren Alter abnehmend), Körperzusammensetzung (Zunahme des abdominellen Fettgewebes, meist Abnahme der Muskelmasse in höherem Alter) bemerkbar, sondern in praktisch allen Körpersystemen (wie weiter unten beschrieben) - individuell äußerst unterschiedlich, aber doch klaren Mustern folgend.

Wodurch diese Veränderungen erfolgen und wieweit sie beeinflussbar sind, ist ein offenes Forschungsfeld. Sicher spielen sie sich auf molekularer (z.B. Reaktionen mit freien Radikalen), zellulärer (z.B. mitochondrielle Schäden), systemischer (z.B. Schwächung immunologischer Mechanismen) und  umweltbedingter Ebene ab (z.B. Lärm, Luft, Wasser, Ernährung). Komplexe Interaktionen schließen einfache Erklärungen aus; physiologische Alterung ist ein multifaktorielles Geschehen.
 
Die Funktionsstärke und Belastbarkeit physiologischer Systeme ist altersabhängig
 
Neugeborene haben das höchste Entwicklungspotential, ihre Organe sind allerdings noch nicht vollständig ausgebildet (z.B. Niere, Leber, s. unten). Zahlreiche "Normwerte" und Referenzbereiche sind vom Lebensalter abhängig. Angaben bezüglich "physiologischer" Werte beziehen sich meist auf (junge) Erwachsene, was selten dazugesagt wird. Die meisten Systeme und Funktionen sind im frühen Erwachsenenalter am stärksten belastbar und anpassungsfähig.

Wie sich "Alterung" einer konkreten physiologischen Leistung bzw. in einem bestimmten System auswirkt und ob dies als vor- oder nachteilig betrachtet werden kann, ist im jeweiligen Zusammenhang zu beurteilen. Aus dem Altern resultieren sowohl Schwächen (Funktions- und Leistungseinbußen) als auch Stärken (Erfahrung, Wissen, Fähigkeiten, Handlungsstrategien).


Abbildung: Telomer und Telomerase
Modifiziert nach einer Vorlage in Nature, April 25, 2010 / Watching the Detectives
Telomere bilden eine schützende "Abschlusskappe" an beiden Enden von Chromosomen. Sie bestehen aus mehreren tausend nichtkodierenden, repetitiven, aus 6 Nukleotiden bestehenden DNA-Sequenzen (beim Menschen TTAGGG, in der Abbildung TTGGGG) und Begleitproteinen. Sie stellen (sehr vereinfacht dargestellt) sicher, dass Reparaturenzyme das Chromosomenende (terminale DNA) nicht als Strangbruch interpretieren.
 
Bei jeder mitotischen Teilung gehen jeweils 50-100 Basenpaare von den Telomeren verloren, was diese schrittweise verkürzt. Das Ribonukleoprotein Telomerase stellt die Telomerlänge wieder her, indem TTAGGG-Sequenzen "aufgefüllt" werden. Dabei nutzt sie eine RNA-Matritze (rot dargestellt), die Teil des Enzyms ist.
 
Telomerase wird nicht von allen Zellen gebildet: Nur Gameten und Stammzellen (insbesondere in Knochenmark und Darmschleimhaut) exprimieren sie zeitlebens und können sich daher unbegrenzt teilen. (Das trifft auch auf Malignomzellen zu.) Bei den meisten Zellarten nimmt hingegen die Telomeraseaktivität ab und verschwindet schließlich ganz, die Zelle teilt sich nicht weiter (z.B. stellen die meisten Nervenzellen ihre Teilungsaktivität ganz ein).
 
Theoretisch würde die "Hayflick-Grenze" nach ca. 50 Teilungen keine weitere Mitose mehr zulassen; dieses Limit wird allerdings kaum erreicht, da die meisten somatischen Zellen innerhalb der erreichbaren Lebensspanne weniger Mitosen durchlaufen

Das maximal erreichbare Alter des Menschen wird mit ~120 Jahren angenommen (Jeanne Calment wurde 122, Jiroemon Kimura 116 Jahre alt). Die Telomerenlänge ( Abbildung) scheint nicht der limitierende Faktor zu sein, vielmehr hängt die Alterung von der Kombination zahlreicher Faktoren ab. Unterforderung physiologischer Systeme führt zum Nachlassen von Leistungsfähigkeit und Widerstandskraft (Deconditioning).
 
     So bewirkt Bettlägrigkeit (oder Schwerelosigkeit) Schwund der Knochen- und Muskelmasse (geringere mechanische Belastung verschiebt das Funktionsgleichgewicht in Richtung Abbau) und
 
     Kreislaufprobleme (Ausbleiben orthostatischer Belastung reduziert das Blutdruckregulationsvermögen);
 
     übertriebene Hygiene lässt das Immunsystem schwächeln (mangelnde Herausforderung); etc.

Man kann Faktoren des Alterungsprozesses in Kategorien einteilen: So versteht man unter "primärem" Altern (primary aging) intrinsische Veränderungen, die mit zunehmenden Lebensjahren unabhängig von Umwelteinflüssen bzw. Krankheiten auftreten, im Gegensatz zu "sekundärem" Altern (secondary aging), das auf einer Kombination von intrinsischem Altern und Krankheits- bzw. Umwelteinflüssen beruht (z.B. Infektionen).
 
Gerontologie beschäftigt sich mit physiologischen Alterungsvorgängen (Geriatrie beschäftigt sich hingegen mit altersbedingten Krankheiten).

Physiologische Alterungsvorgänge werden auf der Ebene von Molekülen, Genen, Chromosomen, Zellen (mit zunehmendem Lebensalter sinkt die zelluläre Reparations- und Teilungsfähigkeit - replikative Zellalterung) und Organfunktionen (Systemphysiologie) untersucht.
 
Die seltene Erkrankung Progerie zeigt, dass Altern nicht einfach als “natürlicher Verschleiß” aufgefasst werden kann: Personen, die an Progerie leiden, haben Defekte der Reparaturmechanismen, die normalerweise physiologische Verschleißerscheinungen vollkommen beheben können.

Die DNA-Repair-Theorie der Alterung besagt, dass alterungsbedingte Veränderungen mit abnehmender DNA-Reparaturkapazität verknüpft sind. Dadurch nimmt die Integrität des Genoms mit zunehmender Lebenszeit ab, mit der Folge fehlerhafter Transkriptionsprodukte. Dazu kommt, dass die Verweildauer von Proteinen im Körper zunimmt, d.h. der Umsatz abnimmt, und damit die Zahl fehlerhafter bzw. "gealterter" Eiweißmoleküle ansteigt - etwa im Bindegewebe (Kollagen, Elastin oxidieren, lagern Zuckerreste an und vernetzen sich). Auch nimmt die Kapazität von Lysosomen in den Zellen ab, was den Abbau von Stoffwechselendprodukten verlangsamt.

Verschiedene Maßnahmen (hochwertige Kost, Lebensstil etc) und gesundheitserhaltende Stoffe (z.B. Sirtuine: "Anti-Aging-Enzyme"?) können Faktoren beeinflussen, die mit zunehmendem Alter bedeutsam werden. Einige Transkriptionsfaktoren ("Yamanaka factors") können differenzierte somatische Zellen zu pluripotenten Zellen reprogrammieren, was Anlass zu Überlegungen über die Möglichkeit eines lebensverlängernden Einsatzes "verjüngter" stammzellähnlicher (embryonic stem cell-like cells) bzw. induzierter pluripotenter Zellen (iPSCs) gibt.

Ein wichtiger Aspekt ist der Energieumsatz: Versuchstiere, die mit hochwertigem, aber kalorienarmem Futter ernährt werden, zeigen eine Lebensverlängerung bis zu ~50% (high / low diet, CRON - Calorie Restriction with Optimal Nutrition - reich an essentiellen Nahrungsbestandteilen, aber energiearm).
 
Sauerstoffradikale und Lebenserwartung
  
     Unter einem Radikal versteht man ein Molekül oder Atom mit einem oder mehreren freien Valenzelektronen, die ihm eine hohe Reaktionsfreudigkeit mit anderen Teilchen verleihen. Radikale haben eine potentiell gewebeschädigende Wirkung (z.B. im Rahmen der angeborenen Immunität zur Bekämpfung in das Gewebe gelangter Mikroorganismen).
 
Beispiele sind Superoxide (Hyperoxide, z.B. zwei Sauerstoffatome mit einem freien Elektron: O2--Anion), Peroxide (Wasserstoffperoxid H2O2), das Hydroxylradikal (OH-) oder Stickstoffmonoxid (NO mit einem freien Elektron am Stickstoffatom). Diese sind extrem instabil und reagieren (als Supernukleophile: Nukleophilie ist die Fähigkeit, ein Elektronenpaar für eine Bindung bereitzustellen) mit umliegenden Reaktionspartnern sofort weiter - oder sie zerfallen zu Radikalen (R-O-O-R → 2 R-O*).
 

Abbildung: Sauerstoffradikale (ROS, reactive oxygen species)
Nach Sullivan LB, Chandel NS. Mitochondrial reactive oxygen species and cancer. Cancer & Metabolism 2014; 2:17-29
Superoxidradikale entstehen aus Sauerstoff durch Zufügen eines freien Elektrons durch eine Elektronenlücke in der mitochondrialen Transportkette oder durch Aktivität der NADHP-Oxidase. Superoxiddismutase (SOD) verwandelt das Superoxid in Wasserstoffperoxid. Zweiwertiges Eisen kann daraus extrem reaktionsfreudige Hydroxylradikale machen (Fenton-Reaktion), welche die Zelle schädigen können.
 
Peroxidasen, Katalase u.a. lassen aus Wasserstoffperoxid H2O entstehen

Damit hängt auch die Wirkung von Sauerstoff- und Stickstoffradikalen (ROS reactive oxygen species - Abbildung; RNA reactive nitrogen species) zusammen (nicht alle "reaktiven Spezies" sind freie Radikale). Der (insbesondere mitochondriale) Stoffwechsel erzeugt reaktionsfreudige Moleküle, die Zellen schädigen können: Nukleinsäuren, Proteine und Lipide nehmen in erster Linie Schaden (oxidativer Stress).

Die quantitativ führende ROS-Quelle ist die Elektronentransportkette der Mitochondrien (Superoxiddismutase verwandelt O2--Anionen zu H2O2, das zu hochreaktiven OH-Ionen werden kann). Zwar gelangt nur <1% des verstoffwechselten Sauerstoffs in diesen Weg, doch schon diese Menge kann ohne protektive Mechanismen (Antioxidantien) fatale Wirkung haben. Während genomische DNA durch Histone geschützt ist, trifft das auf mitochondrielle DNA (mtDNA) nicht zu, und mtDNA weist mit zunehmendem Alter Veränderungen auf, was zu erhöhter Radikalwirkung führt (Theorie der mitochondrialen Alterung).

Sauerstoffradikale haben auch physiologische Funktionen:
 
   So nutzen Makrophagen und neutrophile Granulozyten ROS zur Abtötung von Baktrerien - dabei entsteht ein respiratory burst (oxidativer Burst), hochreaktive Hydroxylradikale (O2-) helfen beim Abbau attackierter Mikroorganismen. ROS sind eine wichtige Komponente der Immunantwort, um Pathogene abzutöten.

   Follikelzellen der Schilddrüse bilden Enzyme (Thyreoperoxidase und duale Oxidase), die via Wasserstoffperoxid Jodid (I-) zu Jod oxidieren, das dann in das Hormonmolekül integriert wird.

Antioxidantien wie die Vitamine A, C, und E und Enzyme wie Superoxiddismutase (wandelt Superoxid-Anionen O2- zu Wasserstoffperoxid H2O2 um) sowie Glutathionperoxidase (reduziert Peroxide, Abbildung) verlangsamen oder verhindern die Oxidation anderer Substanzen und machen Radikale unschädlich (“Radikalfänger”).
 
  Obst und Gemüse enthalten reichlich Antioxidantien. Folgende Mineralien / Spurenelemente sind für die Funktion antioxidativ wirkender Enzyme notwendig und müssen (insgesamt in Zeiten erhöhter Belastung) dementsprechend mit der Nahrung zugeführt werden: Magnesium, Eisen, Zink, Kupfer, Selen, Mangan. Pflanzliche Wirkstoffe (Polyphenole und andere Phytochemikalien) helfen die DNA vor Schädigung durch Radikale zu schützen, indem sie die Produktion antioxidativ wirkender Enzyme anregen.

Glutathion ist ein Tripeptid (Glutamat - Cystein - Glyzin), das aus diesen Aminosäuren (ohne Ribosomen) unter ATP-Verbrauch synthetisiert wird (atypische Peptidbindungen) - vor allem in Erythrozyten, wo es (wie auch sonst im Körper) als Reduktionsmittel für den Oxidationsschutz dient.
 

Abbildung: Glutathionsystem
Glutathion dient als Oxidationsschutz - es macht Wasserstoffperoxid und Sauerstoffradikale unschädlich. Über die Thiolgruppe (HS-) werden Elektronen abgegeben, der entstehende Wasserstoff kann dann oxidierte Moleküle reduzieren.
 
Die Glutathion-Peroxidase (sie benötigt Selen) verwandelt Wasserstoffperoxid in Wasser und lässt dabei Glutathion-Disulfid (G-S-S-G) entstehen. Dieses wird anschließend wieder zu Glutathion (GSH) zurückverwandelt (regeneriert) - das macht zusammen mit FAD die Glutathion-Reduktase, die dazu NADPH / H+ benötigt

Sauerstoffradikale können überall in der Zelle entstehen, wo O2 im Spiel ist (besonders intensiv an Stellen mit hohem pO2, oder auch in der Netzhaut, wo der oxidative Stress durch Photonen dazukommt).

Besonders gefährlich sind Hydroxylradikale; sie können insbesondere in der Zellmembran Fettsäuren miteinander verbinden und so die Lipidschichte beschädigen. Auch vernetzen Hydroxylradikale Proteine und stören dadurch deren Funktion.

Glutathionperoxidase enthält Selen, Selenmangel schwächt Radikalabwehr und Immunfunktion. Man nimmt an, dass die Fähigkeit zum Abbau von Produkten des Radikalstoffwechsels mit dem Alter abnimmt und das Gewebe für Schädigungen und Zelluntergang anfälliger wird, und empfiehlt Ernährung, die reich an Vitaminen und Spurenelementen ist.
 

Abbildung: "ROS-Waage"
Nach Mao L, Franke J. Hormesis in Aging and Neurodegeneration - A Prodigy Awaiting Dissection. Int J Mol Sci 2013; 14: 13109-28
Einerseits verursachen freie Radikale (ROS) Schäden an Protein-, DNA- und Lipidmolekülen (linke Waagschale).
 
Andererseits induzieren sie adaptive Reaktionen des Organismus (rechte Waagschale) wie z.B. Steuerung des Gefäßtonus, der Erythropoese, Pathogenabwehr.
 
Mit steigendem oxidativen Stress nimmt die Intensität antioxidativer Mechanismen zu. Ist der Gehalt an ROS im Gewebe niedrig, sinkt adaptiv auch die Menge antioxidativer Enzyme (oxidative balance)

Die Anwesenheit von ROS ruft adaptive Vorgänge auf den Plan, welche die schädlichen Auswirkungen konterkarieren ( Abbildung):
 
     Antioxidantien,
 
     Radikalfänger,
 
     Hitzeschockproteine,
 
     Unfolded Protein Response (UPR) - zelluläre Stressantwort zur Wiederherstellung normaler Funktionen (Abbau falsch gefalteter Proteine, Synthese von Chaperonen)
 
     Reparaturmechanismen (DNA repair),
 
     Zellproliferation oder (bei hoher Belastung)
 
     Apoptose und Autophagie.
 
    Freie Radikale sind Atome / Ionen / Moleküle mit einem unpaaren Elektron in der Außenschale

    Sie sind reaktionsfreudig und beschädigen Proteine, Lipide, Nukleinsäuren

    Antioxidantien blockieren ihre Entstehung, Enzyme können sie eliminieren
 
Zucker wirkt im Sinne molekularer Veränderungen, die mit Alterungsprozessen zusammenhängen (Amadori-Verbindungen entstehen als 2. Stufe der Maillard-Reaktion ; Advanced Glycosylation End-products: AGEs). Die Bildung solcher AGEs ist vor allem für Proteine relevant, die eine lange Lebensdauer haben - ihre strukturellen und funktionellen Eigenschaften sind beeinträchtigt (Glykierungstheorie der Alterung). Hyperglykämie trägt zur Bildung von AGEs bei.

Solche nicht-enzymatisch entstandenen Zucker-Eiweiß-Verbindungen (Glykosilierung) beschleunigen degenerative Vorgänge; die Tendenz zu ihrer Bildung nimmt mit erhöhtem Glucosespiegel (Diabetes mellitus!) zu.
  

Abbildung: Weltweite Lebenserwartung
Nach Riley 2005, Clio Infra 2015, UN Population Division 2019
Gezeigt ist die statistisch erwartbare durchschnittliche Lebenserwartung für die jeweilige Region jeweils zum Geburtszeitpunkt

      Die Lebenserwartung hängt u.a. von diesem Gleichgewicht ab:
  Im niedrigen ROS-Konzentrationsbereich überwiegt der anregende Effekt auf adaptive Antworten, ROS verlängern hier die Dauer der gesunden Lebensspanne;
  in höherem ROS-Konzentrationsbereich hingegen überwiegt der schädigende Effekt, Gesundheit und Lebenserwartung nehmen mit weiter zunehmender ROS-Belastung ab.

Das Optimum liegt vielleicht bei einer ROS-Belastung von <100 µM (korreliert mit der höchsten Lebenserwartung) - ROS triggern zelluläre Schutzmechanismen. An diesem Beispiel läßt sich das Prinzip der Hormese zeigen (Mitochondrien: "Mitohormese"): Geringe Dosen können eine positive Wirkung auf den Organismus haben, weil sie adaptive Schutzreaktionen anregen (Prinzip der "Abhärtung").
 
Stoffwechsel
 
Der relative (auf Körpergewicht bzw. Hautoberfläche bezogene) Energieumsatz nimmt mit zunehmendem Alter ab (maximale Sauerstoffaufnahme von z.B. ~50 auf ~35 ml/kg/min in einer untrainierten männlichen Population). Dies gilt insbesondere für den Wasseraustausch (Kleinkinder setzen täglich über 50% ihres extrazellulären Flüssigkeitsvolumens mit der Außenwelt um, Erwachsene ~15%).

Der Grundumsatz nimmt in höherem Alter um etwa 2% pro Lebensjahrzehnt ab.

Die Elimination von Medikamenten ist bei Kleinkindern und alten Menschen geringer als bei Erwachsenen, die Wirksamkeit (Verweildauer) daher erhöht.
 
  Das Verteilungsmuster von Medikamenten im Körper ist altersabhängig, weil eine Tendenz zur Zunahme des Anteils von Fettgewebe am Körpergewicht besteht (bis +100%), was die Speicherung lipophiler Stoffe (Hormone, Pharmaka,..) in der Lipidphase erhöht. Das Volumen des Gesamtkörperwassers (TBW) nimmt im Alter um bis zu 20% ab, ebenfalls der Serumalbuminspiegel.

Zur Bestimmung des Körperwasservolumens s. dort



  Verdauungssystem. Bei vaginaler Entbindung kommt es zu rascher Übertragung mütterlicher Mikroben auf das Neugeborene, dessen Darmflora nach etwa einem Monat stabil etabliert ist (bei durch Kaiserschnitt Entbundenen dauert dieser Prozess länger, auch das mikrobielle Muster ist anders zusammengesetzt). Zuerst überwiegen Kolibakterien und Streptokokken; erst nach 1-2 Jahren stellt sich eine Darmflora ein, deren Muster der von Erwachsenen entspricht.
 
Neugeborene resorbieren eine beträchtliche Menge Protein direkt aus dem Kolostrum - mittels Endozytose, also ohne vorherigen Abbau zu Aminosäuren, Di- und Tripeptiden. Dieser Mechanismus erlaubt die Aufnahme von (teils) unveränderten Immunglobulinen aus der Muttermilch direkt in das Blut des Neugeborenen.
 
Darmschleimhautzellen bringen auf diese Weise etwa jedes zehnte, die auf Proteinaufnahme spezialisierten M-Zellen etwa jedes zweite Eiweißmolekül unbeschadet aus dem Darmlumen in das Interstitium des Babys (jeweils 0,2 µg/h/cm2 Mukosaoberfläche - "direkter Pfad"). Der Mechanismus der Protein-Endozytose bleibt etwa während der ersten 6 Monate postpartal bestehen, nachher wird er hormonell weitgehend "abgestellt" (closure). Im späteren Lebensalter ist die direkte Proteinaufnahme nur noch minimal.

 Neugeborene haben im Pankreas ~200,000 Langerhans-Inseln; Erwachsene 1-2 Millionen.

 Die Leber ist während der Fetalzeit (2.-8. Entwicklungsmonat) an der Blutbildung beteiligt; diese wird graduell in das rote Knochenmark verlagert. Nach der Abtrennung vom Plazentakreislauf muss die Leber des Neugeborenen die Umbau- und Eliminationsfunktion komplett übernehmen, an der vorher die Leber der Mutter beteiligt war. Die eingeschränkte Bilirubinausscheidung äußert sich im icterus neonatorum, die metabolische Kapazität nimmt dann aber innerhalb von Tagen so zu, dass sich die Bilirubinwerte stabilisieren und anschließend normalisieren. Die Leberzellen sind äußerst aktiv; das Verhältnis Lebermasse / Körpermasse ist bei Neugeborenen und Kleinkindern sehr hoch (mit 6 Monaten 1:10, im Vergleich zu 1:50 beim Erwachsenen).
 
Der Natrium-Taurocholat Cotransporter NTCP übernimmt zum großen Teil die Resorption von Gallensalzen in die Leberzellen. Er ist bei Neugeborenen nur schwach ausgebildet, die Rezirkulation des Gallensäurepools muss sich erst entwickeln.
 
Ab dem 5. Lebensjahrzehnt reduzieren sich Gewicht und Durchblutung der Leber. Die Masse der Leber nimmt um bis zu 40% ab, die Durchblutung um bis zu 50%; die Aktivität der Leberenzyme sinkt, und viele Medikamente werden langsamer abgebaut, so dass geringere Dosierungen angebracht sind:
 
      Beträgt der First-pass-Effekt für einen bestimmten oral applizierten Arzneistoff beim jungen Menschen z.B. 90%, bedeutet das, dass 10% des mit dem Darm aufgenommenen Pharmakons in die Blutbahn gelangen (10% Bioverfügbarkeit). Reduziert sich der Effekt im Alter z.B. auf 80%, werden nunmehr 20% des Pharmakons in den systemischen Kreislauf weitergegeben, d.h. die Bioverfügbarkeit dieses Pharmakons hat sich verdoppelt (Reduktion des first-pass-Effekts von 90 auf 80%).

Stuhl-pH: Der Stuhl von gestillten Neugeborenen ist mäßig sauer (pH~5,1), kuhmilchernährte Säuglinge haben einen Stuhl-pH von ~6,5 (Erwachsene: 6,5-7,3).

Veränderungen mit zunehmendem Lebensalter: Das Altern hat nur geringe Auswirkungen auf die Funktionen des Gastrointestinalsystems. Schwächung der Skelettmuskulatur kann Probleme beim Kauen und Schlucken einerseits, bei der Kontinenz (externer Schließmuskel) andererseits mit sich bringen. Bei älteren Menschen löst nicht jeder Schluckvorgang eine peristaltische Welle im Ösophagus aus, der Cardiasphinkter öffnet nicht immer.

Die Magenschleimhaut erneuert sich mit zunehmendem Alter langsamer, kann atrophisch werden und neigt dann zu entzündlichen Veränderungen (atrophische Gastritis). Ab 40a nimmt die relative Sekretionsleistung (Testmahlzeit) des Magens ab, die histamininduzierte ab 50a.

Der Dünndarm nimmt an Masse ab und büßt an Regenerations- und Resorptionsfähigkeit ein, die Zotten werden kürzer, die Resorptionsoberfläche nimmt ab. Die Zahl an Neuronen im intestinalen Nervensystem sinkt. Die für die Peristaltik verantwortliche Muskulatur (muscularis propria) nimmt typischerweise ab, die glatte Muskulatur in der Schleimhaut (muscularis mucosae) hingegen zu. Die Resorptionskapazität des Darms bleibt bei älteren Menschen im Wesentlichen erhalten (für Aminosäuren und Kohlenhydrate unverändert, die Lipidresorption nimmt etwas ab); Pharmaka werden fast genauso gut aufgenommen wie bei jüngeren Personen. Die Resorptionsgeschwindigkeit kann wegen der abnehmenden enteralen Perfusion verringert sein.

Im Dickdarm nimmt die Wandstärke mit dem Alter ab; in Kombination mit hohem intraluminalem Druck kann dies zur Bildung von Divertikeln beitragen. Die Koorination der Motorik kann durch Verlust von Neuronen abnehmen;  Konstipation bei betagten Menschen kann mehrere Ursachen haben: Neben Verlust der motorischen Kapazität und Abnahme des Muskeltonus kann eine erhöhte Schwelle zur Auslösung des Defäkationsreflexes eine Rolle spielen, aber auch ballaststoffarme Ernährung.
Ernährung. Kalorienarme Ernährung kann den Alterungsprozess bremsen, sofern genügend essentielle Nährstoffe zugeführt werden. Der relative Eiweißbedarf beträgt im Alter 1.2-1.5 g/kg/Tag, was Umstellung auf höherwertige Kost erfordern kann. Wenn die insgesamt konsumierte Nahrungsmenge abnimmt, muss auf die biologische Wertigkeit der Speisen (Vitaminreichtum, Spurenelemente) besonders geachtet werden, auch in Hinblick auf den Radikalstoffwechsel.
 
Bewegungssystem
 
Das Erlernen und Anpassen der Motorik ist ein kontinuierlicher Prozess. Zentrale "Mustergeneratoren" (central pattern generators) beginnen schon früh in der fetalen Entwicklung, Bewegungsabfolgen auszulösen - auch ohne sensorischen Input (d.h. die Generierung von Bewegungsabläufen erfolgt nicht "reflektorisch", sondern spontan endogen, und ist auch altersspezifisch). Es werden verschiedene Bewegungsmuster "durchgespielt", deren zeitlicher Ablauf mit Intaktheit und Reifung der motorischen Zentren korreliert.

Auch nach der Geburt entwickeln sich die motorischen Fähigkeiten in einer typischen Abfolge (Sitzen mit 6 Monaten, erste Schritte mit einem Jahr etc). Dies hängt mit der Reifung motorischer Systeme (u.a. Pyramidenbahn) zusammen, welche erst mit der Pubertät vervollständigt ist.
 
  Über Wachstumsmuster des Bewegungsapparats mit dem Alter s. dort
 

Abbildung: Altersbedingte Veränderungen im Bewegungssystem
Nach: Novotny SA, Warren GL, Hamrick MW. Aging and the Muscle-Bone Relationship. Physiology 2015; 30: 8-16
Die in der Abbildung erwähnten Veränderungen können die Fähigkeit des Knochens, auf anabole Signale zu antworten, beeinträchtigen

Für das Verständnis der Alterungsvorgänge im Skelettsystem ist zu berücksichtigen, dass Knochen und Muskulatur wechselseitig interagieren; sowohl direkt mechanisch als auch endokrin und parakrin, also molekular.

So wirken Myokine nicht nur auf den Muskel, sondern auch auf den Knochen; herabgesetzte Myokinproduktion im Alter hat daher auch einen atrophisierenden Effekt auf den Knochen.

Die altersbedingten Veränderungen, die zur Reduktion der Kraftentfaltung im Bewegungssystem führen, sind vielfältig ( Abbildung). Insbesondere jenseits der 50 nimmt die Zahl - etwas auch der Durchmesser - der Muskelfasern ab (Sarkopenie). Der durchschnittliche Verlust an Muskelmasse bis zu einem Alter von 80a beträgt im Schnitt etwa 30%, parallel zum Verlust an Myofibrillen. Das ist teils auf sinkende Aktivierung, teils auf einen laufenden Verlust von Typ II- motorischen Vorderhornzellen (fast twitch) - die mit abnehmender Frequenz rekrutiert werden - zurückzuführen. Auch der axonale Transport in den Vorderhornzellen nimmt ab. Der prozentuelle Verlust an Muskelfasern ist höher als der an motorischen Vorderhornzellen. Das bedeutet, die Größe der motorischen Einheiten nimmt ab, und die Aktivierung einer definierten Muskelkraft wird als mühsamer empfunden als in jüngeren Jahren.
    Krafttraining im Alter erhöht den Durchmesser der betroffenen Muskelfasern und wirkt so dem zahlenmäßigen Verlust entgegen.
Knochen, Knorpel, Gelenke: Die höchste Knochendichte erreicht der Mensch in einem Alter von 25-30 Jahren. Dann nimmt sie im Allgemeinen mit dem Alter zunehmend ab, zusammen mit der mechanischen Belastbarkeit (Osteoporose). Ursache sind verringerte mechanische Belastung und hormonelle Umstellungen, insbesondere nach dem Klimakterium.

Mit zunehmendem Lebensalter ist die Funktion der Chondrozyten beeinträchtigt. Kollagenfasern werden intensiver vernetzt, Proteoglycane nehmen an Masse ab, und es kann weniger Wasser eingelagert werden, wodurch die Elastizität der Knorpelgrundsubstanz abnimmt. Die Dicke der Bandscheiben nimmt ab und damit die Körpergröße (evt. verstärkt durch Osteoporose der Wirbelkörper), weiters die Beweglichkeit der Gelenke.

Im Bindegewebe findet sich mit steigendem Alter eine höhere Dichte an Mucopolysacchariden bei geringerer Flüssigkeitsmenge, und dichter liegende Bindegewebsfasern (Kollagenfasern nehmen an Zahl zu), die dichter miteinander verknüpft sind (cross-linking). Dieses Gerüst ist stabil, aber es braucht mehr Kraft, um es um einen definierten Betrag zu strecken; sind die Fasern einmal gedehnt, kehren sie nur verzögert zu ihrer Anfangslänge zurück. In sehr hohem Alter nimmt die Konzentration an Kollagenase im Gewebe zu, und seine Stabilität nimmt ab. Auch Elastinfäden verlieren mit dem Alter an Wasser, weisen vermehrt Quervernetzungen auf und beginnen brüchig zu werden.
  

Abbildung: Knochendichte (gemessen am Calciumgehalt) als Funktion des Lebensalters
Nach einer Vorlage bei cnx.org
Während der Menopause kommt es bei Frauen zu einem deutlichen Knick in der Verlaufskurve

Auslösend für die Abnahme der Knochenfestigkeit mit zunehmendem Alter ( Abbildung) sind mehrere Faktoren:
      Hormonelle Veränderungen: Die Abnahme des Östrogenspiegels führt zu stärkerer Zunahme der Osteoklasten- als der Osteoblastentätigkeit, was insgesamt die Knochendichte senkt und das Frakturrisiko steigert
 
      Bewegungsmangel (mechanische Belastung übt auf Knochen und Gelenke einen trophischen Effekt aus)
 
      Eingeschränkte metabolische Erneuerung
 
      Fehlernährung
 
      Krankheitsbedingte degenerative Prozesse

Im Alter nimmt die Zahl der Osteozyten im Knochen ab ("leere Lakunen"), vor allem unter dem Periost. Das hemmt Knochenaufbau und Regenerierungskapazität. Zudem lagern sich Fettzellen in den Knochen ein. Schließlich reagieren die Zellen nicht mehr so gut auf endokrine (Parathormon) und parakrine Faktoren (Wachstumsfaktoren).
 
Skelettmuskulatur: Mit dem Alter nimmt die Masse (-20%) und funktionelle Belastbarkeit der Muskeln ab (Sarkopenie). Die Ursachen sind vielfältig: Die Zahl der Typ-II- (fast twitch) Fasern nimmt ab, sie werden teilweise durch Typ-I-Fasern ersetzt (wenngleich sich auch deren Kraft infolge mangelnder Belastung reduziert). Größe und Durchmesser der Muskelfasern nehmen generell ab; motorische Vorderhornzellen gehen da und dort zugrunde, und Fettzellen treten vermehrt im Muskelgewebe auf. Schließlich kommt es auch zu degenerativen Vorgängen an den motorischen Endplatten.
    Regelmäßige Belastung sowie adäquate Ernährung (z.B. ausreichend Eiweiß) sind wesentliche Faktoren, um dem Altersabbau vorzubeugen. Das erhöht Gesundheit und Lebensdauer. Studien haben ergeben, dass bereits regelmäßig durchgeführte tägliche Spaziergänge die Lebenserwartung um mehrere Jahre verlängern können.
 
Haut
 
Größe und Verteilung der Hautoberfläche sind altersabhängig: Bei Neugeborenen und Kindern ist der Anteil der Hautfläche von Kopf und Rumpf in Relation zur Gesamtfläche höher als bei Erwachsenen. Unmittelbar nach der Geburt sinkt die Körpertemperatur: relativ große Hautoberfläche, geringe thermische Isolierung, ungenügende Thermoregulation.

Im Alter kann die Versorgung mit Mechanorezeptoren abnehmen, was das Tastempfinden reduziert. Die Haut insgesamt dünnt aus (-20%) und verliert an Elastizität (extrazelluläre bindegewebige Strukturen). Auch zeigen sich unregelmäßige Pigmenteinlagerung, Haarverlust, Verhärtung und Abnahme des Wassergehalts - die Haut wird trockener. Durch verringerten Abbau immer auftretender Zucker-Eiweiß-Vernetzungen (Glykosylierungsprodukte) büßt das Bindegewebe an elastischer Dehnbarkeit ein. “Orangenhaut” (Cellulite - die Bezeichnung “Zellulitis” ist irreführend) ist eine lokale Vermehrung von bindegewebiger Grundsubstanz und Flüssigkeit (infolge mangelhaften Lymphabflusses) sowie Fettzellen.

Empfindlichkeit und Auflösungsvermögen der Haut als Sinnesorgan ist altersabhängig; die Zahl der Mechanosensoren nimmt mit den Jahren allmählich ab, dementsprechend sinkt die taktile Qualität. Beispielsweise nimmt die Zahl an Pacini-Rezeptoren (Vibrationssinn) in der Hand von ~2400 (junge erwachsene Peronen) mit zunehmendem Alter auf ~300 ab.

Die Zahl aktiver Melanozyten in den Haarfollikeln nimmt im Alter ab (die Haare nehmen eine Grau- bis Weißfärbung an).
 
Kreislauf
 
Mit der 5. Gestationswoche sind fetale Herzschläge nachweisbar: Sie erfolgen zunächst mit einer Frequenz von ~85 Schlägen pro Minute (bpm: beats per minute); die Frequenz beschleunigt sich dann etwa 3 Wochen lang linear um ca. 3,3 bpm pro Tag, bis in der 9. Gestationswoche ein Wert von etwa 175 bpm erreicht wird ( Abbildung). Dann sinkt die Frequenz wieder auf Werte um die 150 bpm (um die 15. Woche) und bleibt dann ziemlich konstant auf diesem Wert; bis zur Geburt ist er auf ~140 bpm leicht gesunken.
 

Abbildung: Herzfrequenz des Feten - vom Beginn der Herzschläge bis zur Geburt
Nach DuBose TJ, Cunyus JA, Johnson L. Embryonic Heart Rate and Age. J Diagn Med Sonography 1990; 6:151-7
Herzfrequenzwerte von mehreren tausend Feten als Funktion des Lebensalters, ermittelt über M-Mode Sonographie.
 
Die Zahl der Herzschläge pro Minute nimmt zunächst von Werten unter 100 bpm (Gestationswoche 5) auf etwa das Doppelte zu (Spitzenwerte um Gestationswoche 8-9). Anschließend Reduktion auf Werte um 140 bpm

Der Kreislauf ist das erste System, das sich beim Embryo ausbildet (Transport von Atemgasen und Nährstoffen des sich entwickelnden Gewebes). Die Bildung von Blutgefäßen (Vaskulogenese) wird durch Signalmoleküle gesteuert: Mesodermale Vorläuferzellen bilden einen Wachstumsfaktor (VEGF-A: Vascular endothelial growth factor A) und seinen Rezeptor (VEGFR-2); Fehlen eines dieser Faktoren macht Vaskulogenese unmöglich und ist ein Letalfaktor. VEGF-A spielt im späteren Leben auch eine tragende Rolle bei der Wundheilung.

Im Dottersack bilden sich erste Endothelinseln mit Hämangioblasten, die dann zu einem primären Kapillargeflecht verschmelzen; die Embryonalanlage bildet endotheliale Röhren, aus denen sich Herz, dorsale Aorta und primäre Vene entwickeln. Diese bauen anschließend Verbindungen mit dem Kapillargeflecht auf, und unter genetischer sowie hämodynamischer Beeinflussung entsteht ein Kreislaufsystem. Endotheliale Membranproteine (Ephrine) steuern die Entwicklung zu Arterien, Kapillaren und Venen. Ephrinrezeptoren sind die größte Unterfamilie der Rezeptortyrosinkinasen.

Die Ruhepulsfrequenz ist bei Neugeborenen (~140 Schläge pro Minute) mehr als doppelt so hoch wie beim Erwachsenen. Noch bei zehnjährigen Kindern beträgt die Ruhefrequenz ~90/min, erst beim Erwachsenen stellt sie sich auf 60-70/min ein - je nach Trainingszustand: Athleten haben Ruhepulswerte um die 50 bpm, völlig Untrainierte um die 80 bpm - ziemlich unabhängig vom Alter.

Die maximale Herzfrequenz nimmt etwa linear mit dem Alter ab - um 6-8 bpm pro Lebensjahrzehnt. Das hängt mit einer Abnahme der Zahl und Empfindlichkeit der ß-Rezeptoren am Herzen zusammen.
 
Mit zunehmendem Alter sinkt die maximal erreichbare Herzfrequenz,  die Ruhefrequenz bleibt gleich
 
Das Herzminutenvolumen beträgt beim Neugeborenen ~0,25 l/min/kg KG (knapp 0,9 l/min), beim Erwachsenen ~0,07 l/min/kg KG - im Ruhezustand und bei aufrechter Körperhaltung ~5 l/min (im Liegen ~7 l/min), und nimmt mit dem Alter (70jährige) bei mangelndem Trainingszustand auf <3 l/min ab. (In diesem Alter hat das Herz bereits 150-200 Millionen Liter Blut gefördert und etwa 3 Milliarden mal geschlagen.) Faustregel: Pro Jahr nimmt zwischen 20 und 80 Jahren Alter das Herzminutenvolumen um jeweils ca. 1% ab; die maximale Herzfrequenz unter Belastung beträgt 220 minus Alter in Jahren.

Der Lagetyp des EKG ändert sich mit der Lebensphase: Ist bei Kindern oft ein Steil- bis Rechtstyp vorzufinden, schwenkt die elektrische Herzachse mit zunehmendem Lebensalter nach horizontal (Linkstyp).

Die Plateauphyse des myokardialen Aktionspotentials nimmt an Dauer zu, bedingt durch veränderte Kinetik des Calciumaustauschs (vor allem mit dem sarkoplasmatischen Retikulum); die Herzmuskelzellen sprechen nicht mehr so rasch auf Noradrenalin an. Im Sinusknoten nimmt die Zahl von Zellen ab, in das Erregungsleitungssystem lagern sich bindegewebige Elemente ein.

Blutdruck: Der mittlere Ruheblutdruck des Neugeborenen beträgt ~9 kPa (~70 mmHg), des Erwachsenen ~13 kPa (~100 mmHg - Näheres s. dort). Funktionsbedingte Blutdruckschwankungen (Aufregung, Belastung) sind in der Jugend besonders stark ausgeprägt.

Zunehmendes Lebensalter: Die Dehnbarkeit der Gefäßwände nimmt mit zunehmendem Alter ab, was zu Arteriosklerose führen kann (aber nicht muss). Das reduziert den Windkesseleffekt (Erhöhung des systolischen Drucks), steigert die Pulswellengeschwindigkeit und belastet das Herz, weil es zusätzlich zur Druck-Volumen-Komponente dann auch eine erhöhte Beschleunigungsarbeit leisten muss. Der periphere Widerstand nimmt ab 40a um ~1% pro Jahr zu, was die Perfusion der Gewebe insgesamt reduziert (Gehirndurchblutung -20% zwischen 40 und 80a, Nierendurchblutung -50%).

Altern bedingt (bei gesunder Lebensweise) nicht notwendigerweise einen Anstieg des Ruheblutdrucks; tritt dies auf, dann durch Abnahme der Dehnbarkeit der Arterienwände (erhöhte Nachlast wirkt sich vor allem auf den systolischen Druck aus). Die Blutdruckregulation kann sich mit dem Alter verändern. Die Empfindlichkeit des Barorezeptorreflexes nimmt ab, die Autoregulationsmechanismen können eingeschränkt sein; dies wirkt sich u.a. auf die Gehirndurchblutung aus.

Die Kapillarwände (Basalmembran) nehmen mit dem Alter oft an Dicke zu, eine Senkung der Diffusionskapazität macht sich bemerkbar, der Stoffaustausch zu den Geweben ist erschwert.

Die Venen büßen an Elastizität ein, die Neigung zur Varizenbildung (und damit verbundenen Komplikationen, wie Thromboseneigung) nimmt zu.

Blut
 
Der Hämatokrit beträgt bei Neugeborenen >50% (gibt hohe Sauerstofftransportkapazität), bei Einjährigen ~35%, bei Erwachsenen ~40% (Männer 40-50, Frauen 37-47%). Daraus ergeben sich unterschiedliche Hämoglobinwerte (Hb-Konzentration in den Erythrozyten ~340 g/l). Bei Veränderungen im Blutbild mit dem Alter ist zu berücksichtigen, dass Abnahme der körperlichen Aktivität zu verringerter Blutbildung führt.

Die Leukozytenzahl beträgt bei Neugeborenen 15-40 Tausend pro µl Blut, bei Einjährigen um die 10 Tausend, bei Erwachsenen 4-11 Tausend/µl.

Die Zahl der Blutplättchen im Blut ist mit dem Alter leicht rückgängig (16-30 Jahre ~0,21-0,40 x 106/µl, >60 Jahre ~0,18-0,37 x 106/µl).

Die Albuminmenge im Blutplasma sinkt im Alter um etwa 20%, was eine Verringerung entsprechender Transportkapazitäten bedeutet. (Auch das Körperwasser ist um ~20% reduziert.)
Das rote Knochenmark weicht mit Beginn des 5. Lebensjahrzehnts allmählich bindegewebigen Strukturen und Fettzellen; mit 70 Jahren hat das Knochenmarkpunktat etwa die Hälfte der Zelldichte des Jugendlichen. Die Lymphozytenzahl im Blut nimmt um 20-30% ab, bedingt durch die Involution der Thymusdrüse und verknüpft mit einer verringerten Leistungsfähigkeit des spezifischen und unspezifischen Immunsystems.
  
Immunsystem
  
Während der Entwicklung des Fetus bilden sich verschiedenste Lymphozyten, auch solche, deren Rezeptoren auf normale, körperspezifische Molekülmuster passen. Sie werden durch einen speziellen Ausleseprozess vernichtet, so dass beim routinemäßigen “Check” normaler Körperzellen dann zeitlebens keine Reaktion der Lymphozyten auftritt - die potentiell gefährlichen sind ausgeschaltet worden.

Neugeborene weisen im Blut zunächst ausschließlich naive T-Zellen auf; Gedächtnis-T-Zellen sind mangels immunologischer "Erfahrung" noch nicht vorhanden. Erst mit etwa 30 Lebensjahren ist das Verhältnis ausgeglichen (jeweils ~50%), und im höheren Alter (~80 a) ist nur mehr jede fünfte T-Zelle "naiv", ~80% der T-Lymphozyten im Blut sind Gedächtniszellen.
 

Abbildung: Zunehmende Infektionsanfälligkeit mit dem Alter
Nach Fink AL, Klein SL. Sex and Gender Impact Immune Responses to Vaccines Among the Elderly. Physiology 2015; 30: 408-16
Mit der Antikörperreaktion auf immunologische Stimuli nimmt die Effektivität von Schutzimpfungen in zunehmendem Lebensalter ab - bei Männern möglicherweise stärker als bei Frauen.
 
Der Abfall der Geschlechtshormonspiegel (sowohl Östrogene als auch Testosteron) trägt wahrscheinlich zu erhöhter Infektanfälligkeit und nachlassendem Impfschutz mit zunehmendem Alter bei

Die Bildung von Antikörpern in B-bzw. Plasmazellen funktioniert normalerweise lebenslang effizient - allerdings nimmt sie mit dem Lebensalter nach Eintritt in die Postreproduktionsphase allmählich ab ( Abbildung). Die Neubildung von T-Zellen im Thymus nimmt mit zunehmendem Alter deutlich ab, sodass man insbesondere gegen Virusinfektionen (zytotoxische T-Zellen!) anfälliger wird. Deshalb wird empfohlen, Impfungen entsprechend vorausschauend zu planen, z.B. schon im 5. Lebensjahrzehnt in Hinblick auf Reisen, die man für 60+ plant.

Auffallend ist die starke Altersabhängigkeit der Produktion von Thymosinen. Diese von der Thymusdrüse gebildeten Steuerpeptide zeigen in den ersten beiden Lebensjahrzehnten die höchste Sekretionsrate, dann nimmt diese laufend ab und erreicht schon jenseits der 4. Lebensdekade sehr niedrige Werte. Die thymusabhängige Immunität steigt bis zur Adoleszenz an und nimmt dann - allerdings weniger steil - wieder ab; altersassoziierte Erkrankungen (Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Krebs) nehmen an Häufigkeit jenseits der 50 deutlich zu.
   
Nierenfunktion
  
Die Nieren sind etwa 6 Wochen nach der Geburt voll funktionsfähig. Auf die Körperoberfläche normierte glomeruläre Filtration und Tubulusfunktion sind beim Neugeborenen wesentlich geringer als beim Erwachsenen, daher ist die Verweildauer von Medikamenten, die renal ausgeschieden werden, etwa 5-fach höher.

Abbildung: Performance physiologischer Systeme als Funktion des Lebensalters
Nach verschiedenen Quellen interpoliert
Der Plafond ist die jeweilige maximale Systemleistung (100%). Stark vereinfachte gemittelte Verläufe über die gesamte Lebensspanne.
 
Die Höchstleistungen werden bei unterschiedlichem Lebensalter erreicht - die glomeruläre Filtration der Nieren schon in der frühen Kindheit, die Nervenleitgeschwindigkeit erst nach Erreichen der Adoleszenz

Die Filtrationsleistung nimmt innerhalb weniger Monate um einen Faktor von ~10 zu, um mit 6 Monaten doppelt so hoch zu liegen wie bei Erwachsenen. Mit 2 Jahren werden für Erwachsene typische Referenzwerte erreicht ( Abbildung).

Die glomeruläre Filtration reduziert sich im Durchschnitt der Bevölkerung um ~1% pro Jahr, z.T. bedingt durch reduzierte Kapillarpermeabilität. Bei einigen - aber nicht bei allen - Menschen kommt es mit zunehmendem Alter zu einer Abnahme der glomerulären Filtrationsleistung.

Die Zahl der Nephrone nimmt bis zum 8. Lebensjahrzehnt um ~30% ab. Zwar wird dies durch Vergrößerung der restlichen Nephrone kompensiert, aber die glomeruläre Filtrationsrate nimmt dennoch ab:
 
     Bis zum 30. Lebensjahr Männer >110 ml/min, Frauen >95 ml/min
 
     Dann pro Dekade um <10% Abnahme der GFR-Werte
 

Abbildung: Scatterplot der ermittelten glomerulären Filtrationsrate bei knapp 3000 Personen
Nach Fenton A et al, Glomerular filtration rate: new age- and gender- specific reference ranges and thresholds for living kidney donation. BMC Nephrol 2018; 19, 336
Die GFR nimmt mit dem Alter ab. Bis 35 Jahre Lebensalter beträgt sie ~100 ml/min/1,73m2, dann nimmt der Betrag linear ab - bei Frauen rascher (7,7 ml/min/1,73m2 pro Dekade) als bei Männern (6,6). Der Mittelwert dieser Studie betrug bei Männern insgesamt 92, bei Frauen 88 ml/min/1,73m2
     Zur GFR als Funktion des Lebensalters s. dort
 
Durchblutung, renaler Plasmafluss und glomeruläre Filtration sinken mit Alter 75 auf etwa die Hälfte der Erwachsenen-Referenzwerte. Die renale Konzentrierfähigkeit nimmt mit dem Alter ab. Bei osmotischer Belastung nimmt der entsprechende Anstieg der Vasopressinsekretion zu, aber bei Volumenmangel ist die regulatorische Kapazität eingeschränkt.
 
Der Kreatininspiegel bleibt im Wesentlichen unverändert, da im Allgemeinen auch die Muskelmasse abnimmt. Die Säure-Basen-Regulation bleibt intakt, auch wenn Kompensationsmechanismen langsamer sind als in jüngeren Jahren.
 
  Auch bei Kreatininwerten im Normbereich muss die Dosierung entsprechender Medikamente mit zunehmendem Alter reduziert werden.

Autoregulationsbereich: Bei jüngeren Menschen beginnt der Autoregulationsbereich für die renale Perfusion bei einem arteriellen Mitteldruck von etwa 90 mmHg. Während niedrigerer Blutdruck zu reduzierter Nierendurchblutung führt, bleibt sie bei höheren Werten weitgehend stabil. Mit zunehmendem Alter verschiebt sich die Regulationsgrenze (wegen geringerer Gefäßdehnbarkeit) zu höheren Werten (etwa 100 mmHg). Das bedeutet, dass eine Reduktion der renalen Durchblutung bereits bei mittleren Blutdruckwerten <100 mmHg auftritt.

Flüssigkeitsumsatz: Ein gesunder Säugling mit 7 kg KG setzt täglich etwa 10% seines Körpergewichts an Wasser um (Aufnahme per os 620 ml/d, Oxidationswasser 80 l/d; Abgabe mit Urin 500 ml/d, über Atmung und Haut 170, als Stuhl 30 ml/d). Bei einem Erwachsenen ist die Umsatzzahl nur ein Drittel davon (etwa 3,5% des Körpergewichts pro Tag).

Die Füllungskapazität und Dehnbarkeit der Harnblase sowie eine Schwäche des Detrusormuskels nimmt mit zunehmendem Alter ab, was oft zu Kontinenzproblemen, Nokturie und höherer Detrusionsfrequenz führt.
 
Atmung
 
Die Ruhe-Atemfrequenz des Neugeborenen beträgt ~50 Atemzüge / Minute, bei Kindern im Volksschulalter ~20/min, bei Erwachsenen ~12/min.

Die embryonale Luftröhre teilt sich zunächst in zwei Lungenknospen, diese rechts in drei, links in zwei Äste - die Anlagen der Lappenbronchien. Die Bronchien teilen sich dichotomisch weiter, bis zum Ende des 2. Trimenons etwa 17 Aufzweigungen gebildet sind. Weitere 6 Teilungen erfolgen nach der Geburt.
 

Abbildung: Immunologische "Reifung" der Lunge
Nach Quinton LJ, Walkey AJ, Mizgerd JP, Integrative Physiology of Pneumonia. Physiol Rev 2018; 98: 1417-64
Durch Kontakt mit, bzw. Infektionen durch Mikroben verändert sich der Immunapparat der Lunge:
Neugeborene verfügen über Treg-Lymphozyten, Alveolarmakrophagen sind immunologisch unerfahren;
in der Lunge erwachsener Personen finden sich hingegen zahlreiche Gedächtniszellen sowie Anteile von bronchusassoziiertem lymphoidem Gewebe (BALT), dendritische Zellen, innate lymphoid cells (ILCs), und γδ-T-Zellen; die Alveolarmakrophagen sind immunologisch "trainiert"
Im Laufe des Lebens auftretende Auseinandersetzungen mit Mikroorganismen bzw. Infektionen verändern die immunologische Beschaffenheit der Lunge ( Abbildung). Während im Lungengewebe von Neugeborenen regulatorische T-Lymphozyten (Treg) überwiegen, findet man bei erwachsenen Personen vor allem Gedächtniszellen (TRM, resident memory T cells). Das Gewebe enthält lymphoide Inseln (BALT, bronchus-associated lymphoid tissue) und (nicht MHC-restringierte) γδ-T-Zellen. Darüber hinaus haben Alveolarmakrophagen und einige Epithelzellen Veränderungen erfahren, die auf frühere Infektionen zurückzuführen sind.

Dazu kommt, dass der Zilienschlag auf den Schleimhäuten der Atemwege im Alter abnimmt. Dadurch kann es zur Anreicherung von Partikeln in den Luftwegen und Behinderung der Sauerstoffaufnahme führen.

Lungenvolumina: Postpartal wächst die Lunge und mit ihr nehmen die Volumenkennwerte zu, bis sie im 3. Lebensjahrzehnt ihre Maximalwerte erreichen. Mit fortschreitendem Alter nimmt die Vitalkapazität dann bis auf etwa die Hälfte dieser Werte ab (Abbildung oben); mit steigendem Residualvolumen bleibt die funktionelle Residualkapazität etwa gleich groß oder kann sogar leicht zunehmen. Der Thorax büßt an Compliance ein, was auf das gesamte System zutrifft (trotz Steigerung der Dehnbarkeit der Lunge).

Die Zahl der Alveolen ändert sich mit dem Alter kaum, diejenige der elastischen Fasern und Lungenkapillaren nimmt aber mit zunehmendem Lebensalter ab, auch die Leistungsfähigkeit der respiratorischen Muskulatur, insbesondere vis-a-vis abnehmender Dehnbarkeit der Brustwand (reduzierter Sekundenstoßwert). Degenerative Veränderungen in der Wand der Luftwege (Elastin, Kollagen) erhöhen deren Kollapsneigung (Atelektasen). Mit zunehmendem Alter sinkt der Betrag des Ventilations / Perfusions- Quotienten.

Durch die Veränderungen des Lungengewebes nimmt die Wahrscheinlichkeit zu, dass terminale Abschnitte der Luftwege obstruiert sind, und zu den Effekten der abnehmenden Dehnbarkeit des Gewebes (Atemlage) kommt so die "gefangene" Luft distal der Engstellen (trapped air). Die Abstimmung zwischen Ventilation und Perfusion verliert an Optimierung, was sich in reduzierten arteriellen pO2-Werten manifestiert.
  
Mit zunehmendem Alter nimmt das pulmonale Residualvolumen zu und die Vitalkapazität ab
   
Bei gesunden älteren Menschen führen diese Veränderungen nicht zu einer merklichen Einbuße der Ventilation oder des Gasaustausches. Residualvolumen, inspiratorische Kapazität und Vitalkapazität nehmen mit dem Alter wegen der sinkenden Dehnbarkeit der Thoraxwand ab. Bei chronischen Rauchern kann die Vitalkapazität auf ein Viertel (!) des für das 3. Lebensjahrzehnt typischen Wertes absinken.

Die elastischen Fasern wirken bronchodilatierend, daher steigt im Alter der Atemwegwiderstand (resistance), und die Sekundenkapazität (Tiffeneau-Test) ist entsprechend reduziert.

Was die Sauerstoffdiffusion über die Alveolarschranke betrifft, steigt die maximal als physiologisch tolerierbare alveolo-arterielle Sauerstoffdruckdifferenz (A-aO2) vom 30. Lebensjahr (mit <10 mmHg) pro Jahr um 0,3 mmHg an (Tabelle). Das reicht für die Versorgung der Gewebe: Bei einem alveolären pO2 von z.B. 100 mmHg wäre dann das Hämoglobin einer 60-jährigen Person bei pO2von ~80 mmHg zu über 90% - und damit ausreichend - sauerstoffgesättigt.
Alter
Jahre
 		A-aO2
mmHg
1-30
 		≤ 10
40
 		≤ 12
50
 		≤ 15
70
 		≤ 25
 
Nach Schwartzstein / Parker: Respiratory Physiology - A Clinical Approach. Lippincott Williams & Wilkins 2006
 
Die Diffusionskapazität der Alveolarwände nimmt linear mit dem Alter ab, parallel zur sinkenden Oberfläche (und möglicherweise zum alveolarkapillären Blutvolumen). Der alveoläre pO2 ist unabhängig vom Lebensalter, die A-aO2 nimmt zu (Tabelle).
 
Sinnesorgane
  
   Tastsinn. Der Tastsinn tritt beim Embryo schon ab der 5. Schwangerschaftswoche in Aktion - früher als jedes andere Sinnessystem. Verstärkt durch die Berührungsempfindlichkeit der Lanugobehaarung, exploriert der Fetus bereits intrauterin sich selbst (Eigenberührungen) und seine unmittelbare Umwelt. Die Mechanosensibilität ist im jugendlichen Alter (10-19 Jahre) am höchsten.

Ab einem Alter von ~30 Jahren nimmt sie ab, ab 70 sehr deutlich (an den Fingerkuppem von ~0,01 auf ~0,3 g, an der Fußsohle von ~0,3 auf ~4 g Druckschwelle), der Besatz mit Meissner-Körperchen reduziert sich auf weniger als die Hälfte. Ähnliches gilt für den Vibrationssinn, dessen Funktion mit dem Alter stark abnimmt. Meldungen von Gelenksrezeptoren nehmen mit dem Alter ab, vor allem in den Beinen.
     Durch Training der taktilen / haptischen Wahrnehmung (z.B. physiotherapeutische Berufsausübung) kann der altersbedingten Abnahme von Druck- und Berührungsempfindlichkeit entgegengewirkt werden.
  

Abbildung: Die Akkommodationsbreite nimmt mit zunehmendem Alter ab
Nach einer Vorlage bei p.jean2.pagesperso-orange.fr
Die Akkommodationsbreite - angegeben in Dioptrien (dptr) Unterschied zwischen Fern- und Nahpunkt - quantifiziert die verfügbare Dynamik (Anpassungsfähigkeit) des Akkommodationsapparates (Ziliarkörper, Linse), unabhängig von allfälliger Kurz- oder Weitsichtigkeit. Sie nimmt mit zunehmendem Alter ab (Alterssichtigkeit, Presbyopie). Die blauen Kurven ummanteln den Referenzbereich.
 
Normalerweise liegt der Fernpunkt im Unendlichen (keine Akkommodation), der Nahpunkt bei jungen Menschen <1 dm vor dem Auge (Akkommodation um ca. 10 dptr oder mehr, s. Kurven). Mit zunehmendem Lebensalter rückt der Nahpunkt weiter vom Auge weg.
 
Der Akkommodationsbereich wird ausgedrückt in einer Entfernungsangabe (Fernpunkt minus Nahpunkt), üblicherseise Metern - und beträgt bei nicht kurzsichtigen Personen [unendlich]. Das gilt auch für einen presbyopen Menschen, bei dem der Nahpunkt z.B. auf 1 m Entfernung von Auge wegrückt (Problem: verringertes Akkommodationsvermögen) sowie für weitsichtige (hypermetrope) Personen, die beim Blick auf ferne Gegenstände akkommodieren müssen ("Fernpunkt außerhalb des Unendlichen"), um ein scharfes Netzhautbild zu erzielen (Problem: Verlust eines Teils des Anpassungsvermögens). Bei beiden ist der Nahpunkt von Auge weggerückt, beide brauchen ein Plus-Glas zur Korrektur ("Lesebrille"), ihr Akkommodationsbereich beträgt aber immer noch [unendlich].
 
Liegt der Fernpunkt nicht im Unendlichen, sondern rückt er in die Nähe - dies ist bei kurzsichtigen (myopen) Personen der Fall -,  schrumpft der Akkommodationsbereich auf einen niedrigen Meter- oder Dezimeterbereich (manchmal noch stärker), und Korrekturen mit Minusgläsern ist erforderlich, um eine scharfe Netzhautabbildung distanter Gegenstände zu ermöglichen. Die Akkommodationsbreite kann dabei völlig normal sein

   Sehen.  Kinder haben eine höhere Produktionsrate an Tränenflüssigkeit (~80 µl/h) als Erwachsene (~40 µl/h).

 Die Akkommodationsfähigkeit des Auges - bei Kindern bis zu 15 Dioptrien - nimmt mit dem Lebensalter ab (Presbyopie, Abbildung), bedingt durch die Verringerung der Linsen-Elastizität: Beim Versuch der Akkommodation (Naheinstellung) verbleibt die Linse in der (durch den Zug der Zonulafasern bedingten) abgeflachten Form ("Ferneinstellung") und ist nicht mehr in der Lage, sich stärker abzurunden und die Brechkraft zu erhöhen (reduzierte Akkommodationsbreite).

Die Akkommodationsbreite beträgt mit 20 Jahren ~10 Dioptrien, mit 40 ~6, nimmt im 5. Lebensjahrzehnt stark ab und pendelt sich in fortgeschrittenem Alter bei ~1 Dioptrie ein. Bei einer altersbedingten Abnahme auf weniger als 3 dptr Akkommodationsbreite spricht man von Presbyopie (Alterssichtigkeit).

Das bedeutet, dass man nur mehr bis zu ~1m Abstand scharf sehen kann und eine “Lesebrille” benötigt ( Abbildung) - "die Arme werden zu kurz zum Lesen". Presbyopie wird mit Sammellinsen zwischen +0,5 und +3 Dioptrien ausgeglichen.

Da auch der Weitsichtige Plus-Gläser braucht, hat sich der falsche Name “Altersweitsichtigkeit” eingebürgert.

Die Transparenz der Linse leidet mit zunehmendem Alter; vor allem bei Diabetikern kann sich eine Linsentrübung (Katarakt) entwickeln, die operativ behoben werden kann.

Der Augeninnendruck nimmt bei Älteren meist ab. Im 8. Lebensjahrzehnt beginnen Strukturen der Netzhaut zu degenerieren, so dass die Sehfähigkeit geringer wird (Abnahme des Fernvisus).
 

Abbildung: Alterssichtigkeit (Presbyopie)
Die Linse verliert ihre Elastizität, trotz Kontraktion des Ziliarmuskels erfolgt keine Abrundung. Bei Blick auf nahe Gegenstände (divergente Lichtstrahlen) wandert der Fokus hinter die Netzhaut.
 
Abhilfe schafft ein Plus-Glas, das die Lichtstrahlen in eine weniger divergente Bahn bringt

   Hören. Physiologischerweise bleibt das Hörvermögen im Frequenzbereich der Sprache (bis 3 kHz) bis ins hohe Alter erhalten. War man nur selten wesentlichen Lärmbelastungen ausgesetzt, zeigt sich die Schallempfindlichkeit in niedrigen und mittleren Frequenzbereichen im Wesentlichen unbeeinflusst von Alterungsprozessen. Veränderungen im Hörnerv können jedoch das Sprachverständnis reduzieren, insbesondere bei Einwirken gemischter Schallmuster (auditory masking).

Die Schallwahrnehmung in höheren Frequenzen nimmt mit dem Alter ab (z.B. bei 50-jährigen auf ~12 kHz, im Greisenalter bis auf 5 kHz), wahrscheinlich wegen Abnutzung der besonders belasteten vestibulumnahen Teile des Corti´schen Organs ("Fußabstreifereffekt"): Presbyakusis (Altersschwerhörigkeit). Bei 60-jährigen kann man mit einem Hörverlust von ~30 dB bei 4 kHz und ~40 dB bei 8 kHz rechnen.

Verschiedenste Faktoren beeinflussen die Abnahme des Hörvermögens mit zunehmendem Alter: Genetische, Ernährung, Schädigung durch Lärm, Stoffwechselerkrankungen (Diabetes), Gifte (ototoxische Medikamente), Kreislaufbelastungen (Bluthochdruck, Durchblutungsstörungen).
 
   Geschmackssinn. Während junge Erwachsene über ~9000 Geschmacksknospen verfügen, sinkt diese Zahl bei älteren Menschen auf weniger als die Hälfte. Eine Abnahme der Intensität des Geschmacksempfindens kann die Folge sein - vor allem der Sinn für Süßes ist reduziert.
 
Hirnentwicklung und -funktion
 
Fetale Entwicklung: Der Großteil der neokortikalen Zellen entwickelt sich zwischen der 5. Woche und dem 5. Monat der Schwangerschaft - die Teilungsrate ist in diesem Zeitraum besonders hoch (in Woche 10 eine Viertelmillion Neurone pro Minute). Nervenzellen, die einmal als solche differenziert sind, teilen sich dann nicht mehr; was sich im Laufe des Lebens ändert, ist die interneuronale Kommunikation, sowohl in der Zahl der Schaltstellen und deren synaptischer Effizienz als auch die Verschaltungsmuster betreffend (Lernprozesse, Erinnerung, Vergessen).

Eine Ausnahme bilden die Nervenzellen im Hippocampus; der jährliche Verlust von ~2% des Bestandes wird hier durch eine etwa gleich große Neubildungsrate kompensiert - der hippocampale Neuronenpool ist dynamisch.
  
 
Abbildung: Neurogenese, Morphogenese, Synaptogenese
Nach Hur EM, Zhou FQ. GSK3 signalling in neural development. Nature Rev Neurosci 2010; 11: 539-51
Der Großteil der Neuronen entsteht durch Teilung von Gliazellen. In der frühen proliferativen Phase ergibt symmetrische Teilung in der ventrikulären Zone jeweils zwei radiale Gliazellen, in der späteren neurogenen Phase teilen sich Gliazellen meist asymmetrisch, d.h. es entsteht jeweils eine (Vorläufer-) Gliazelle und ein (postmitotisches) Neuron. Am Ende der Neurogenesephase durchlaufen einige Gliazellen eine terminale symmetrische Teilung, es entstehen zwei Neuronen.
 
Die Wand des Ventrikelbläschens enthält zuerst nur die Marginal- und ventrikuläre Zone, im Zug der Neuro- und Synaptogenese entstehen zusätzliche Schichten (subventrikuläre Zone, kortikale Platte - letztere wächst schließlich zur 2-4 mm dicken Gehirnrinde aus). Die ventrikuläre Zone ist etwa 10 Zellkörper dick (50-100 µm).
 
Die Entwicklung neuronaler Verschaltungen kann in mehrere Stadien eingeteilt werden:
  Neurogenese: Vorläuferzellen durchlaufen regulierte Proliferation und Differenzierung;
  Neuronale Morphogenese: Differenzierte Neuronen wandern unter Anleitung zahlreicher Faktoren zum Ort ihrer endgültigen Position. Dabei entwickeln sie Axone und Dendriten;
  Synaptogenese: Die Neurone stellen ihr Wachstum ein und bilden synaptische Verknüpfungen mit ihren Zielzellen

Die frühe Gehirnanlage besteht aus Ventrikelbläschen, die mit einer äußeren Marginalzone und einer inneren ventrikulären Zone zweischichtig angelegt sind. Radiär orientierte Gliazellen strecken ihre Fortsätze durch diese Zonen hindurch. Nachdem ihre Zellkerne zur Marginalzone aufgestiegen und zur Ventrikelzone wieder zurückgekehrt sind, retrahieren die radialen Gliazellen ihre Fortsätze und ihr Zellkern teilt sich - entweder symmetrisch, woraus zwei Gliazellen resultieren (und sich das Spiel wiederholt), oder asymmetrisch, dann entsteht eine Glia- und eine Neuriten-Vorläuferzelle ( Abbildung).

Nervenzellen (bzw. deren Vorläufer) müssen zu einem definierten Ziel vorwachsen (Auswahl des Wachstumspfades - pathway selection, des Zielorts - target selection - und der korrekten Zellpopulation - address selection). Dies erfolgt über direkten Zellkontakt (Zelladhäsionsmoleküle CAMs: cell adhesion moloecules) oder über extrazellulär diffundierende Signalstoffe bzw. deren Konzentrationsgradienten: Molekulare Signale wie Netrine, Semaphorine oder Reelin.

Chemoaffinität: Dabei gibt es vom Effekt her sowohl anziehende (chemoattractants) als auch abstoßende Substanzen (chemorepellents). Wirken können diese durch Interaktion mit entsprechenden Rezeptoren am vorwachsenden Neuriten, die je nach Situation hinauf- oder herunterreguliert werden. Die Anwesenheit des Signalstoffs alleine reicht nicht für einen Effekt aus, die Neurit muss auch für die Botschaft "bereit" (=mit Rezeptoren ausgestattet) sein.

Beispielsweise entscheiden sich Axone, die aus Ganglienzellen der Netzhautanlage vorwachsen, am chiasma opticum für eine Seite (Fasern von der temporalen Retina kreuzen die Seite nicht, solche aus der nasalen schon), was zeigt, dass die Axone - je nach Netzhauthälfte - unterschiedliche Rezeptoren exprimiert haben. Im corpus geniculatum laterale müssen die Axone anschließend zu bestimmten Neuronen in der Anlage des corpus geniculatum laterale finden: Entsprechende Kombinationen von Signalstoffen und Rezeptoren (z.B. Ephrin-Rezeptoren) steuern die Kontaktnahme der "richtigen" Nervenzellen, um eine korrekte synaptische Topographie aufzubauen (Chemoaffinitätshypothese).
 

Abbildung: Faszikulation
Nach einer Vorlage bei Bear / Connors / Paradiso, Neuroscience - Exploring the Brain, 4th Ed 2016
Das unten dargestellte Axon wächst an einer extrazellulären Leitstruktur entlang (Migration) - vermittelt durch Integrin-Laminin-Interaktion. Andere Neuriten "reiten" auf dem Leitaxon, vermittelt über cell adhesion molecules (CAMs). Ergebnis ist das gerichtete Auswachsen eines Faserbündels (Faszikulation)

So bilden sich Dendriten einer Pyramiden-Vorläuferzelle in Richtung steigender Semaphorinkonzentration aus (zur Marginalzone), Neuriten in die Gegenrichtung. Leitneurite wachsen entlang extrazellulären Matrixstrukturen (Proteinfasern), an deren Lamininmoleküle sie sich mittels Integrin binden. Integrine sind auch Rezeptoren für Semaphorine (s. Tabelle unten) - diese beeinflussen u.a. die Richtung des Axonwachstums (ihre wichtigsten Bindungspartner sind Plexine - die Wechselwirkung zwischen Ligand und Rezeptor führt zu einer Ablenkung des Axonwachstums weg von der Position der Semaphorin-"Quelle").

An Leitneurite können sich mittels CAMs (welche vorwachsende Axone untereinander verknüpfen) Begleitneurite anschließen, zusammen wachsen diese an extrazellulären Strukturen entlang und bilden zusammen junge Bahnen aus (Faszikulation, Abbildung).

Die folgende Tabelle gibt einige Beispiele für Ligand-Rezeptor-Paare, die für das gesteuerte Aussprossen von Axonen (axon guidance) bedeutsam sind (nach Liqun Luo, Principles of Neurobiology, 2nd ed. 2021):
 
Ligand
 		Rezeptor
Ephrin-A
 		EphA
Ephrin-B
 		EphB
EphA Ephrin-A
EphB Ephrin-B
Semaphorin
 		Plexin; Integrin; Neuropilin
Cadherin
 		Cadherin
Ig CAM
 		Ig CAM
 
Die Hirnrinde hat sich währenddessen weiterentwickelt: Unter der Marginalzone bilden sich "Platten" aus (cortical plate, subplate), zwischen denen sich durch Neuronenwanderung Schichten ausbilden - zuerst VI, dann V etc -, bis sie schließlich verschwinden und die endgültige Kortexstruktur übrigbleibt. Die "Platten" scheinen die Information zur richtigen Verschaltung mit extrakortikalen Neuronen zu beinhalten (z.B. Axone aus dem lateralen Kniehöcker zur primären Sehrinde, etc).

 Bei der Ausbildung von interneuronalen Schaltstellen (Synaptogenese) - die noch in Abwesenheit elektrischer Impulse erfolgt - induzieren zunächst vorwachsende dendritische Filopodien (die ständig auf der Suche nach Kontakten sind) die Bildung von Aussprossungen an benachbarten vorwachsenden Axonen. Diese erzeugen daraufhin synaptische Vesikel und präsynaptische aktive Zonen; und dies induziert wiederum die Ausbildung postsynaptischer Rezeptorcluster an den betreffenden Dendriten. Dabei kommen verschiedene Adhäsionsmoleküle ins Spiel, welche die Partnerzellen fester aneinander knüpfen (viele solcher Kontaktaufnahmen gehen auch ins Leere, wenn sie sich als "Irrtum" erweisen). Die komplette Ausreifung einer jungen Synapse kann mehrere Wochen in Anspruch nehmen.

Zusammenfassend kann man folgende Stadien der Hirnentwicklung unterscheiden: Neurogenese (mitotische Teilung nicht-neuronaler Zellen zur Bildung von Nervenzellen), Zellmigration zu Zielstellen wie Hirnrinde oder Kerne, Differenzierung von Vorläuferzellen zu speziellen Nerven- und Gliazellen, Synaptogenese. Viele Neurone erweisen sich in der Frühentwicklung als entbehrlich und aktivieren ihre eigene Apoptose. So nimmt beim Fetus die Zahl der spinalen Motoneurone von der 10. bis zur 30. Gestationswoche um etwa 30% ab, in anderen Regionen kann diese Reduktion mehr als 50% betragen. Neurotrophe Faktoren wie z.B. NGF oder BDNF (Neurotrophine) erhalten Nervenzellen am Leben.
 

Abbildung: Entwicklung der Großhirnrinde
Nach Poduri A, Evrony GD, Cai X, Walsh CA. Somatic Mutation, Genomic Variation, and Neurological Disease. Science  2013; 341: Issue 6141, 1237758
Das Bild zeigt den Ursprung von Pyramidenzellen und Astrozyten in der Großhirnrinde.
 
A: Neuroepitheliale Zellen (rot) sind Vorläufer von Neuronen und radiären Gliazellen.
 
B: Frisch differenzierte Neuronen (blau) migrieren entlang von Gliazellfortsätzen.
 
C: Neuronen migrieren weiter, es bilden sich intermediäre Vorläuferzellen (gelb).
 
D: Vorläuferzellen bilden Neuronen (blau).
 
E: Vorläuferzellen in der ventrikulären Zone bilden Astrozyten (grün). Interneurone (violett) aus anderen Zonen wandern tangential

Die Expression orientierender Moleküle erfolgt in dynamischer Weise nach räumlich-zeitlichen Mustern. Leitsignale wirken attrahierend (Neurit bewegt sich in Richtung zunehmender Konzentration des Signalstoffes) oder repulsiv (Neurit bewegt sich in Richtung abnehmeder Konzentration), und die Expression der Rezeptormoleküle wechselt je nach Lage bzw. Entwicklungsstadium.

Erkennbare anatomische Strukturen des Gehirns treten zu verschiedenem Gestationsaltern auf. (Über Sexualdimorphismen des menschlichen Gehirns, die sich bei der geschlechtlichen Entwicklung herausbilden, s. dort.)

Bei der Geburt ist bereits der vollständige Satz an Nervenzellen gegeben (~100 Milliarden - während der frühen Entwicklung unterliegen zahlreiche Neuronen apoptotischem Abbau), die Vernetzung untereinander wird über mehrere Jahre entwickelt und verfeinert ("Hirnreifung"). Das Gehirngewicht beträgt beim Neugeborenen 300-400g (~11% des Körpergewichts!), im Alter von einem Jahr ~800g, mit vier Jahren ~1200 g; Erwachsene haben im Durchschnitt 1300 g Hirnmasse (Kleinhirn und Hirnstamm jeweils mitgerechnet).

Spätere Entwicklung: Die höchste Synapsendichte hat die Großhirnrinde des Menschen mit 1-3 Jahren. Bis zum Erwachsenenalter sinkt sie dann um rund ein Drittel ab (von 50-60 auf 30-40 Synapsen / µm3). Auch die Zahl der synaptischen spines nimmt ab, etwa im Frontalhirn von ~50 (Vorschulalter) auf ~20 Spines / 50 µm (Pensionsalter). Parallel dazu nimmt die Ausprägung der grauen Substanz mit dem Alter ab. Die Myelinisierung der Nervenzellen erreicht mit etwa 40 Lebensjahren ihren Höhepunkt und nimmt später langsam wieder ab (damit auch die Leitungsgeschwindigkeit für Aktionspotentiale).

Das Gehirn beansprucht einen enorm großen Anteil am Stoffwechsel: Der Energieumsatz des Gehirns eines Neugeborenen beansprucht mehr als 60% seines gesamten Ruheumsatzes (bei Erwachsenen sind es ~25%, auch dies eine hohe Zahl mit Rücksicht auf die Tatsache, dass das Gehirn erwachsener Personen ~2% zur gesamten Körpermasse beiträgt).
  
Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit: Das Liquorvolumen ist individuell sehr unterschiedlich. Säuglinge haben ~50 ml, Kinder ~120 ml, Erwachsene 120-180 ml.
 
Schlafdauer: Ein Neugeborenes schläft ~16 Stunden pro Tag, ein einjähriges Kind ~13, ein vierjähriges ~11, ein Jugendlicher 8-9, ein Erwachsener 6-8 Stunden. Der Prozentsatz des REM-Schlafs an der Gesamtschlafdauer ist beim Säugling (50%) und Kleinkind höher als beim Erwachsenen (20%). Das EEG zeigt bei Kindern niedrigere Frequenzen als bei Erwachsenen.

Gehirndurchblutung: Die Perfusion nimmt im Alter nur geringgradig ab (bis zu -20% zwischen 30 und 70a), die Gefäßreaktion auf CO2-Schwankungen bleibt völlig erhalten. Die Regulationsbreite (Autoregulation) ist im Alter oft eingeschränkt - niedrigerer Blutdruck führt dann zu Bewusstseinseinengung, hoher Blutdruck bedingt andererseits die Gefahr von Hirnblutungen.

Veränderungen in höherem Alter: Die Nervenleitgeschwindigkeit nimmt in höherem Alter um ~20% der Werte ab, die mit bis zu 30 Jahren beobachtet werden. Eine Verlagsamung zentraler Verarbeitungsvorgänge (central processing) ist nachweisbar, ältere Menschen führen Bewegungen langsamer aus als junge. Die Kontrolle der Haltung und Körperbalance nimmt an Qualität ab, Gangunsicherheiten (Sturzgefahr) sind möglich - wozu auch reduzierte Muskelkraft und sinkende Güte der Propriozeption bzw. des Sehens beitragen kann.

Kognitive Leistungen und intellektuelle Funktionen können vollständig erhalten bleiben; regelmäßige mentale Beschäftigung stimuliert die Gehirnfunktionen ("brain jogging"), dies gilt natürlich für jedes Lebensalter. Das Lernvermögen nimmt im Allgemeinen ab (es verlangsamt sich), und das Kurzzeitgedächtnis kann beeinträchtigt sein.

Der DNA-Gehalt der Nervenzellen ist unverändert. Der physiologische Verlust an Nervenzellen im Gehirn wird beim Erwachsenen auf 5-10.104pro Tag geschätzt, d.h. pro Jahrzehnt <1% des gesamten Neuronenbestandes (das ergibt hochgerechnet für 100 Jahre weniger als ein Zehntel des initialen Bestandes). Altersspezifisch ist die Einlagerung von Lipofuszin ("Alterspigment").  Die Nervenleitgeschwindigkeit nimmt ab, sehr stark der axonale Transport von Soma in die Peripherie; Synapsen gehen verloren.

Einige Stellen - insbesondere der Hippokampus - sind zur Neubildung von Neuronen fähig.
 
 Iatrogene Verwirrtheitszustände: Viele ältere Patienten haben im Alltag normale Blutdruckwerte, sind aber bei der ärztlichen Blutdruckmessung aufgeregt (der Ruheblutdruck stellt sich erst unter echten Ruhebedingungen ein - mindestens 15 Minuten in einem ruhigen, abgeschirmten, wohltemperierten Raum, alleine, im Liegen - ein Szenario, das in der Praxis aus Zeit- und Kostengründen kaum befolgt wird), erhalten unnötig blutdrucksenkende Mittel, welche die Gehirndurchblutung dann zu stark senken - Müdigkeit und Verwirrtheitszustände können die Folge sein.
  
Sexualität
  


  Abbildung: Meiose bei Mann und Frau (Mitte, rechts) im Vergleich zur Mitose (links)
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep: Concise Medical Physiology, Elsevier 2021
Mütterliches Erbgut blau, väterliches rot angedeutet. Ab Metaphase I ist das Ergebnis eines crossing over- Ereignisses dargestellt.

  Zu den Phasen der Zellteilung (Prophase bis Telophase) s. dort

Über die altersabhängige Entwicklung von Gonaden, Gametern, Ei- und Samenzellen s. dort
 
Klimakterium der Frau: Als Menopause wird die letzte Regelblutung bezeichnet; sie trennt den prämenopausalen vom postmenopausalen Teil des Klimakteriums, das mehrere Jahre dauert.
  Mehr zu Menopause und Klimakterium s. dort
Die Menopause erfolgt meist am Ende des 5. Dezenniums; aus Gründen der Rückkopplung im Hypothalamus steigt der Gonadotropinspiegel stark an.

Der Östrogenspiegel sinkt mit Beginn der Menopause aufgrund stark reduzierter Produktion, der Hypothalamus antwortet mit gesteigerter Gonadotropinausschüttung.

Die vorangehende Prämenopause ist durch Dysmenorrhoen (unregelmäßige, beschwerliche Regelblutungen) gekennzeichnet. In der Postmenopause treten oft psychische Probleme (Depressionen, Stimmungslabilität) auf. Die Ovarien hören auf, Hormone zu bilden; die hypothalamische Rückkoppelung steigert daraufhin die Bildung von Gonadotropinen.

 Die menopausale Abnahme der Östradiolkonzentration geht mit reduziertem Energieumsatz einher (Östradiolgabe kann diesen Trend dämpfen).
 

  Abbildung: Hormonspiegel bei Knaben / jungen Männern als Funktion von Tanner-Stadium bzw. Knochenalter
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Mit der steigenden Gonadotropinproduktion nimmt auch der Testosteronspiegel kontinuierlich zu

Beim Mann sind die altersabhängigen Veränderungen weniger stark ausgeprägt. SHBG (Sexhormonbindendes Globulin) ist ein Glykoprotein, das  Testosteron bindet und seine Aktivität supprimiert. Nur "freies" Testosteron ist biologisch aktiv; sein Blutspiegel sinkt noch stärker (~1,2% pro Jahr) als der des Gesamt-Testosterons, mit ~80 Jahren auf etwa die Hälfte des Spitzenwertes, der sich bei 20jährigen findet.

Die Testosteronsynthese beträgt im hohen Alter noch etwa 50% des Wertes 20-Jähriger.
Zu Testosteron und Lebensalter s. dort

Die Bildungs- und Transfergeschwindigkeit der Samenzellen ist kaum altersabhängig. Die Samenbildung geht ab dem 5. Lebensjahrzehnt - mit individuellen Unterschieden und abhängig von der sexuellen Aktivität - etwas zurück, kann aber bis ins hohe Alter erhalten bleiben.

Allerdings nehmen - insbesondere ab 55 Jahren - viele Kennwerte deutlich ab: ~6,5 Millionen Spermien pro Gramm Hodenparenchym finden sich bei 20-Jährigen, ≤4 Millionen/g bei 60-Jährigen; im Ejakulat ~100 Millionen Spermien/ml bei ~30-jährigen, ~45 Millionen bei ~60-jährigen Männern (u.a. populationsabhängig).
Das Ejakulatvolumen beträgt bei 30-Jährigen im Mittel etwa 3,5 ml, bei 60-Jährigen etwa 2,2 ml (Ursache: Alterung der Samenbläschen); auch die Vorwärtsbeweglichkeit der Spermien sinkt mit zunehmendem Alter, der Prozentsatz mit maximaler Motilität um ~0,7% pro Jahr - von >40% um die 30 auf >20% um die 60. Und: Die Zahl der DNA-Schäden in den Spermien steigt mit dem Alter des Mannes).

Die Testosteron-Bildungsrate nimmt in der Pubertät stark zu, bis Spitzenwerte um ~7 mg/d im 3. Lebensjahrzehnt erreicht sind; und dann allmählich wieder ab (ziemlich linear um ~10% pro Jahrzehnt). Der Testosteronspiegel nimmt ab dem 30. Lebensjahr allmählich ab (~1% pro Jahr), dazu nimmt ab dem 35. LJ der Blutspiegel an Sexualhormonbindendem Globulin SHBG zu.

 Im 6. Lebensjahrzehnt tritt etwa bei jedem 3. Mann eine Andropause auf. Häufig findet sich in diesem Alter eine Vergrößerung der Prostata, deren Ursache nicht vollständig geklärt und die nur selten bösartig ist. Die damit verbundene Einengung der Harnröhre kann eine Operation (Prostatektomie) notwendig machen (ob dieser Eingriff gerechtfertigt ist, muß individuell vorsichtig abgewogen werden, insbesondere in Hinblick auf mögliche Folgewirkungen).
  
 Testosteronspiegel und Lebensalter

Werte nach netdoctor.at
Alter des Mannes
 		Testosteronspiegel
(ng/ml)
20-29
 		3,1 - 8,3
30-39
 		3,0 - 8,3
40-49
 		2,8 - 7,0
50-59
 		2,4 - 6,3
60-69
 		2,1 - 5,4
70 und darüber
 		1,7 - 4,9
 
Niedrige Sexualhormonspiegel verändern u.a. auch die Fettverteilung (Zunahme viszeralen / abdominellen Fetts). Das kann wiederum einem metabolischen Syndrom Vorschub leisten und zur Entwicklung von Erkrankungen wie Bluthochdruck, Koronarsyndrom und Diabetes mellitus beitragen.
 
  Zusammenfassend kann ein Einfluss des Lebensalters auf die funktionellen Reserven in fast allen physiologischen Systemen festgestellt werden. Die Grenze der natürlichen Lebenserwartung des Menschen scheint bei 110-120 Jahren zu liegen (der Weltrekord liegt gegenwärtig für Männer bei 116 und für Frauen bei 122 Jahren). Für das Erreichen eines bestimmten Lebensalters sind neben der Vererbung psychologische und soziale Situation, Art der Ernährung, und medizinische Faktoren (Krankheiten) bestimmend.
 
Die gesundheitliche Situation im Alter ist vom vorangegangenen Lebensstil abhängig. Vermeidung dauerhafter belastender Stressfaktoren, Einschränkung der Kalorienzufuhr bei ausreichender Zufuhr essentieller Nahrungsbestandteile stärkt die Gesundheit und erhöht die Lebenserwartung. Die Summe an chronischen Erkrankungen und Leiden ist linear mit dem Lebensalter korreliert; Rüstige und Zuversichtliche leben länger als Gebrechliche und Verzweifelte - die Psyche hat direkten Einfluss auf vegetative, hormonelle und immunologische Funktionen.
 

 

 
     Gerontologie beschäftigt sich mit der Physiologie der Alterung
 
     Sauerstoffradikale (ROS: reactive oxygen species) regen bis ~100 µM/l Konzentration zelluläre Schutzmechanismen an, bei steigenden Werten nehmen Gesundheit und Lebenserwartung ab. Superoxiddismutase, Glutathionperoxidase, Vitamine A / C / E reduzieren [ROS] ("Radikalfänger")
 
     Bei der Entbindung gelangen Mikroben der Mutter auf das Neugeborene, dessen Darmflora (zuerst vorwiegend Kolibakterien und Streptokokken) nach etwa einem Monat stabil etabliert ist; nach 1-2 Jahren bildet sich eine normale Darmflora aus
 
     Die Belastbarkeit von Muskeln, Knochen und Gelenken nimmt mit dem Alter ab, bedingt durch hormonelle Veränderungen (Abnahme von Geschlechtshormonen), Bewegungsmangel (Abnahme trophischer Reize), geringere Regenerationskapazität
 
    Das Immunsystem zeigt im Alter eingeschränkte Funktions- und Anpassungsfähigkeit, der Prozentsatz an Gedächtniszellen im Blut steigt an
 
     Die Funktionskapazität der Nieren nimmt ab dem 30. Lebensjahr langsam ab (Durchblutung und glomeruläre Filtration sinken pro Jahr um ca. 1%), der Autoregulationsbereich steigt leicht an (von ~90 auf ~100 mmHg arteriellem Blutdruck)
 
    Die Atmung verändert sich: Die Volumenkennwerte erreichen im 3. Lebensjahrzehnt maximale Werte. Später nimmt die Vitalkapazität um ~50% ab, das Residualvolumen steigt, die funktionelle Residualkapazität bleibt etwa gleich groß. Die Zahl der elastischen Fasern und Lungenkapillaren sinkt, die Alveolen werden größer, Alveolarsepten schwinden
 
    Aspekte der Leistungsfähigkeit der Sinnesorgane hängen vom Lebensalter ab (Presbyakusis: Altersschwerhörigkeit, hohe Frequenzen werden nicht mehr wahrgenommen; Presbyopie: Akkommodationsschwäche, mangelnde Elastizität der Linse)
 
     Hirnfunktionen: Die Großhirnrinde hat ihre höchste Synapsendichte mit 1-3 Jahren Lebensalter und nimmt dann ab (von 50-60 auf 30-40 Synapsen / µm3). Die Zahl der synaptischen spines nimmt im Frontalhirn von ~50 (Vorschulalter) auf ~20 Spines / 50 µm (Pensionsalter) ab
 
     Das EEG zeigt bei Kindern niedrigere Frequenzen als bei Erwachsenen. Die Schlafdauer sinkt von ~16 Stunden (Neugeborenes) auf 6-8 Stunden pro Tag (erwachsene Person). Der Prozentsatz des REM-Schlafs an der Gesamtschlafdauer ist beim Säugling (50%) und Kleinkind höher als beim Erwachsenen (20%)
 

 




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