Abwehrvorgänge (Immunologie)

Antigenpräsentierende Zellen; Mikroglia


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© H. Hinghofer-Szalkay
Chemokin: χημεία = Gießerei (im Sinne von „Umwandlung“), κίνἔω = antreiben, bewegen
Dendritische Zelle: δένδρον = Baum (baumartige Zellfortsätze)
Hortega-Zellen: Pio del Rio Hortega
Makrophage: μακρός = groß, φαγεῖν = fressen
Mikroglia: μικρός = klein,
γλία = Leim, Kitt
Toleranz: tolerare = (er)dulden



Antigenpräsentierende Zellen zeigen T-Lymphozyten mit ihren MHC-II-Rezeptoren Peptide, die aus der Phagozytose von Antigenen stammen.

    -- Dendritische Zellen triggern Immunvorgänge, indem sie "naive" Lymphozyten aktivieren. Langerhans-Zellen in der Haut binden mit "mustererkennenden" Rezeptoren Antigenträger, aktivieren T-Zellen und siedeln sich dann in Lymphknoten an. Andere dendritische Zellen in Lymphknoten und Milz präsentieren an (und selektionieren) B-Zellen.
   -- Makrophagen verstärken eine schon aktivierte Immunabwehr.
    -- Aktivierte B-Lymphozyten können zu einem späteren Zeitpunkt (Reinfekt) Gedächtniszellen aktivieren; sie konzentrieren an der Zellmembran Peptide aus dem Antigenabbau, dadurch ermöglichen sie die Aktivierung von Helferzellen auch bei niedriger Antigenkonzentration.

Die Rolle von Immunzellen im Gehirn übernimmt die Mikroglia: Ihre Zellen tasten die Umgebung auf Intaktheit ab, bilden neurotrophe Schutzfaktoren, dämpfen neuronale Hyperaktivität durch molekulare Abpufferung, und eliminieren potenziell pathogene Substanzen aus dem Nervengewebe.


Antigenpräsentierende Zellen Immunkompetente Zellen im Nervensystem  Mikroglia


>Abbildung: Erkennung proteolytischer Fragmente über MHC-TCR-Interaktion
Nach einer Vorlage in nicerweb.com

   Links: Virusinfizierte Zelle präsentiert virale Antigenfragmente mittels MHC-I an T-Zell-Rezeptor (TCR) eines zytotoxischen (CD8+) Lymphozyten. Rechts: Antigenpräsentierende Zelle (APC) präsentiert bakterielle Antigenfragmente mittels MHC-II an TCR einer Helferzelle (CD4+)
Wie verständigen sich Gewebezellen, unspezifische Abwehrzellen und Lymphozyten bei der Beantwortung der Frage, ob eine fragliche Zelle körpereigen ist und normal funktioniert - oder ob sie infiziert (z.B. virusbefallen) oder (karzinomatös) außer Kontrolle geraten ist? Dazu dienen Moleküle, die zu einem komplexen genetischen System gehören: die Histokompatibilitätsmoleküle.
  T-Zellen erkennen Antigene nur in Kombination mit MHC-II (MHC-Restriktion). MHC-Proteine sind Rezeptoren in der Zellmembran, welche anderen, immunkompetenten Zellen Peptidfragmente präsentieren:

  MHC-II-Rezeptoren zeigen dem Immunsystem Peptide, die aus der Phagozytose von Antigenen stammen. Sie finden sich auf antigenpräsentierenden Zellen; diese aktivieren T-Zellen, verfügen über MHC-I-, MHC-II- und kostimulatorische Rezeptoren (z.B. B7, das an CD28 an Helfer-T-Zellen bindet).


<Abbildung: Dendritische Zellen werden durch Antigenkontakt mobilisiert
Nach einer Vorlage in medicinembbs.blogspot.co.at


Man kennt mehrere Arten antigenpräsentierender Zellen (APC):

     Dendritische Zellen im Gewebe, z.B. Langerhans-Zellen   in der Haut, die noch unreif sind (<Abbildung). Wie andere APC stammen sie von Leukozyten ab, kommen praktisch in allen Geweben vor und sind "Melder"-Zellen in einer vorgeschobenen Position der immunologischen Abwehr.

Sie
überprüfen pro Stunde etwa das Vierfache ihres eigenen Zellvolumens; dazu verfügen sie über zahlreiche Rezeptoren, mit denen sie Mikroben und andere Antigene binden und auf sie reagieren, z.B. mustererkennende Moleküle wie toll-like receptors oder Mannoserezeptoren.

Die Aufgabe dendritischer Zellen ist die Aktivierung naiver T-Zellen - natürlich nur, wenn sie selbst aktiviert wurden. Sie bilden Typ-I-Interferone, die virale Infektion und Replikation hemmen.

Aktivierte dendritische Zellen verlassen das Gewebe und siedeln sich in Lymphknoten an, wo sie entdeckte Antigene an naive T-Lymphozyten präsentieren und diese aktivieren.
Hier leben sie nur noch etwa eine Woche weiter - so wird sichergestellt, dass die Immunantwort proportional zur aktuellen Herausforderung erfolgt und nicht zu lange persistiert. (T-Zell-reiche Zonen sind im Lymphknoten parakortikal, in der Milz periarteriolär angesiedelt.)

Andere dendritische Zellen im Lymphknoten (und in der Milz) präsentieren an (und selektionieren dabei) B-Zellen; im Lymphknoten werden sie als follikuläre Zellen bezeichnet, weil sie in B-Zell-reichen Follikeln (Lymphknoten: rindennahe) angesiedelt sind.
 
     Makrophagen können sich im Ruhezustand auf Phagozytose beschränken, oder aktiviert bzw. hyperaktiviert sein. Sie sind in der Lage, sich IgG- oder C3b-opsonisierte Mikroben einzuverleiben und abzutöten. Im Gegensatz zu dendritischen Zellen verlassen sie das Gewebe während ihres Aktivitätszyklus nicht.

Makrophagen verstärken die Aktivierung herbeigerufener reifer T-Zellen (während
dendritische Zellen naive T-Zellen aktivieren), indem sie an T-Zell-Rezeptoren Fragmente phagozytierter Antigene präsentieren. Makrophagen verstärken den schon "eingeschalteten" Vorgang der Immunabwehr.

     Auch aktivierte B-Lymphozyten können T-Helfer-Zellen aktivieren. Sie tun das zu einem späten Zeitpunkt, z.B. wenn eine Reinfektion stattfindet und Gedächtniszellen aktiviert werden. Sie müssen ja auch durch T-Zellen aktiviert werden, die ihrerseits von dendritischen Zellen "eingeschaltet" worden sind.

Aktivierte B-Zellen sind darauf spezialisiert, Peptide aus dem Antigenabbau (über B-Zell-Rezeptoren aus dem Extrazellulärraum "gefischt", phagozytiert und auf MHC-II präsentiert) an der Zelloberfläche zu konzentrieren und dadurch Helferzellen auch bei niedriger Antigenkonzentration rasch und effizient zu aktivieren. Sie erhöhen also in der späten Phase nach einem Erstkontakt die Antigenpräsentation oder verstärken früh bei einem Zweitkontakt eine schon "gelernte" Immunabwehr.

  Nervensystem. Nervenzellen produzieren die Neuropeptide vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und melanozytenstimulierende Hormone (MSH). Bei antigener Stimulation oder Entzündung werden diese Faktoren weiters von T-Helferzellen (Th2) und Makrophagen freigesetzt.

VIP findet sich im Gehirn und in einigen vegetativen Nerven. So spielt es eine wichtige Rolle im nucl. suprachiasmaticus, wo die "zirkadiane Uhr" des Körpers sitzt und VIP an der Synchronisierung dieses "cirdadian pacemaker" mit dem Hell-Dunkel-Zyklus der Umwelt beteiligt ist. MSH (Melanotropine) befinden sich in Hypothalamus und Hypophysenzwischenlappen, sie regulieren die Melaninsynthese, begrenzen aber auch die pyrogene Reaktion (Fieber) und sind an diversen hypothalamischen Funktionen (sexuell, trophisch) beteiligt. MSH und ACTH haben ein gemeinsames Vorläufermolekül: Pro-opiomelanokortin (POMC).

VIP und MSH bewirken Immuntoleranz und hemmen Autoimmunität: durch Induktion und Differenzierung von Th2-Zellen sowie Abschwächung der Th1-Funktion. VIP und MSH regen die Bildung regulatorischer T-Zellen an, diese unterdrücken die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen durch Interleukin 10 (IL-10) und transforming growth factor (TGF).
Weiters hemmen sie die Bildung von Zytokinen, Chemokinen und freien Radikalen in Makrophagen und Mikroglia, das Zielgewebe wird so vor Entzündung und zytotoxischen Wirkungen geschützt.

 
>Abbildung: Neuron und Mikrogliazelle
Nach: Ransohoff RM &  Cardona AE, The myeloid cells of the central nervous system parenchyma. Nature 2010; 468: 253–62

Neuronen hemmen Mikroglia-Zellen (rote Zackenlinie) auf verschiedene Weise: Lösliche Zytokine, Adhäsionsmoleküle und deren Rezeptoren (grün); kontaktabhängige Einflüsse zwischen Neuron und Gliazelle (violett); Transmitter und ihre Rezeptoren (rot)

CD, cluster of differentiation
  DAP12, DNAX activation protein of 12 kDa, ein Adaptermolekül, das an zahlreiche Rezeptoren bindet   HSP, Hitzeschockprotein   ICAM, Intercellular adhesion molecule   IL, Interleukin   LFA, Lymphocyte function-associated antigen   TREM, Triggering receptor expressed on myeloid cells

  Die Mikroglia (auch Hortega-Zellen oder Mesoglia) ist ein sehr mobiler (durch das Gehirn patrouillierender) Teil des Immunsystems; sie macht ≈20% aller Gliazellen aus.

Mikrogliazellen verfügen über eine Reihe verschiedener Rezeptoren (>Abbildung), und Nervenzellen können Gliazellen über Transmitter (rot), Zytokine und freie Adhäsionsmoleküle (grün) und direkten spezifischen Kontakt hemmen (violett).

Mikrogliazellen sind für die Immunabwehr im Gehirn extrem bedeutsam; Antikörper können die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren, und die Funktion der Mikroglia dominiert die aktive Immunabwehr in Gehirn und Rückenmark:


<Abbildung: Mikrogliazellen
Nach: Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003

Ruhende Mikrogliazellen werden durch Verletzungen des Gehirngewebes aktiviert und verwandeln sich in Phagozyten

  Mikrogliazellen überprüfen Neuronen fortlaufend auf Intaktheit, ihre Fortsätze verändern in Minutenschnelle ihre Position, Schäden werden behoben, abgestorbene Zellfragmente entsorgt. So erkennt und entfernt die Mikroglia potenziell pathogene Substanzen aus dem Nervengewebe. Neurotrophe Substanzen werden gebildet und unterstützen gefährdete Nervenzellen; ein Übermaß neuronaler Erregung wird abgepuffert.

Alarmierte Mikroglia mit ihrer "Lizenz zum Töten" kann äußerst aggressiv wirken (über Bildung freier Radikale zur Bakterienabtötung oder Antigenpräsentation) und daher auch für das Nervengewebe potenziell gefährlich werden.

Zahlreiche Stoffe aktivieren und regulieren Mikrogliazellen ("On-Signale"); andererseits ist das Ausbleiben bestimmter chemischer Signale von Nachbarzellen - z.B. Chemokinen aus Neuronen - ein Alarmsignal, das Mikroglia ebenfalls aktiviert ("Off-Signale"). Die Fähigkeiten der Mikroglia zu Angriff und Zerstörung machen sie zu effizienten Komponenten der Abwehr, bei neurodegenerativen Erkrankungen (Parkinson, Alzheimer) auch zu gefährlichen Zellen.


Eine Reise durch die Physiologie


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