Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

  
Abwehrvorgänge (Immunologie)
 
Antigenpräsentierende Zellen; Mikroglia
© H. Hinghofer-Szalkay
Chemokin: χημεία = Gießerei (im Sinne von „Umwandlung“), κίνἔω = antreiben, bewegen
 Dendritische Zelle: δένδρον = Baum (baumartige Zellfortsätze)
Hortega-Zellen: Pio del Rio Hortega
Lektine: legere = lesen, auswählen
Makrophage: μακρός = groß, φαγεῖν = fressen
Mikroglia: μικρός = klein, γλία = Leim, Kitt
Toleranz: tolerare = (er)dulden
Antigenpräsentierende Zellen zeigen T-Lymphozyten mit ihren MHC-II-Rezeptoren Peptide, die aus der Phagozytose von Antigenen stammen.
 
   -- Dendritische Zellen triggern Immunvorgänge, indem sie "naive" Lymphozyten aktivieren. Langerhans-Zellen in der Haut binden mit "mustererkennenden" Rezeptoren Antigenträger, aktivieren T-Zellen und siedeln sich dann in Lymphknoten an. Andere dendritische Zellen in Lymphknoten und Milz präsentieren an - und selektionieren - B-Zellen.
 
   -- Makrophagen verstärken eine schon aktivierte Immunabwehr.
 
   -- Aktivierte B-Lymphozyten können Gedächtniszellen aktivieren; sie konzentrieren an der Zellmembran Peptide aus dem Antigenabbau, dadurch ermöglichen sie die Aktivierung von Helferzellen auch bei niedriger Antigenkonzentration.

 Die Rolle von Immunzellen im Gehirn übernimmt die Mikroglia: Sie prüft ihre Umgebung auf Intaktheit, bildet neurotrophe Schutzfaktoren, dämpft neuronale Hyperaktivität und eliminiert potenziell pathogene Substanzen aus dem Gewebe.


Antigenpräsentierende Zellen Immunologische Spezifika des Nervensystems Mikroglia

Core messages
 
Phagozyten (z.B. dendritische Zellen) nehmen aus ihrer Umgebung Partikel und Moleküle auf, bauen phagozytierte Proteine ab und laden einige der entstandenen Peptide (p) auf MHC-II-Moleküle - es entstehen pMHCII-Komplexe. Diese zeigen sie anschließend Lymphozyten her, diesen Vorgang nennt man Anigenpräsentation.
 
Zellen "präsentieren" intrazelluläre Information an T-Lymphozyten
 
Gewebezellen, unspezifische Abwehrzellen und Lymphozyten verwenden MHC-Moleküle bei der Beantwortung der Frage, ob eine fragliche Zelle körpereigen ist und normal funktioniert - oder ob sie infiziert (z.B. virusbefallen) oder (z.B. karzinomatös) außer Kontrolle geraten ist. Mit Hilfe dieser Moleküle "präsentieren" Zellen an ihrer Oberfläche Peptide an T-Lymphozyten, die zur Erkennung potentiell aktivierender molekularer Muster T-Zell-Rezeptoren und Begleitfaktoren (wie CD4 oder CD8) nutzen.
 

Abbildung: Erkennung proteolytischer Fragmente über MHC-TCR-Interaktion
Nach einer Vorlage in nicerweb.com
   Links: Virusinfizierte Zelle präsentiert virale Antigenfragmente mittels MHC-I an T-Zell-Rezeptor (TCR) eines zytotoxischen (CD8+) Lymphozyten.
  
Rechts: Antigenpräsentierende Zelle koppelt bakterielle Antigenfragmente mittels MHC-II an TCR einer Helferzelle (CD4+).
 
Die Zellen (oben) müssen sich "ausweisen", die Lymphozyten (unten) sind die "Exekutive". MHC-Moleküle tragen Erkennungsmoleküle (Antigene) wie in einem Ausweis (MHC)

T-Lymphozyten reagieren nicht direkt auf die Anwesenheit von Antigenen: Sie benötigen die "Präsentation" des Antigens durch andere Zellen - T-Zellen erkennen Antigene nur in Kombination mit MHC (MHC-Restriktion, Abbildung).

Alle kernhaltigen Zellen zeigen zytosolische Antigene (aus dem intrazellulären Proteinabbau) her - über MHC-I an zytotoxische (CD8+) Lymphozyten. Das betrifft auch Mikroben oder deren molekularen Bestandteile, die aus endozytotischen Vesikeln in das Zytoplasma "entkommen" sind. Auf diese Weise werden alle Körperzellen laufend auf virale Infekte oder krebsassoziierte Mutationen gescannt und notfalls durch zytotoxische Zellen eliminiert.

Als "antigenpräsentierend" im engeren Sinne (APC: Antigen-presenting cell) gelten Zellen, die über MHC-II an Helfer- (CD4+) Lymphozyten "melden" und darüber hinaus zusätzliche Reize für die Aktivierung von (naiven, Effektor- oder Gedächtnis-) T-Zellen generieren. Zusätzliche Wirkfaktoren der APCs sind Kostimulatoren (diese sind, wie MHC, membrangebunden) und Zytokine wie z.B. Interferone.

Antigenpräsentation wird durch die Anwesenheit von Mikroben verstärkt - das ist einer der Gründe, warum das Immunsystem auf Mikroben stärker reagiert als auf (harmlose) nichtmikrobielle Stoffe.


 
Antigenpräsentierende Zellen (APCs): Eigenschaften und Aufgaben
 
Nach Abbas / Lichtman / Pillai, Cellular and Molecular Immunology, 9th ed 2018
Zelltyp
 Expression von MHC-II
 Expression von Kostimulatoren
 Hauptfunktion
Dendritische Zellen
 konstitutiv
mit Reifung zunehmend
 konstitutiv
verstärkt durch TLR-Signale
 Priming: Naive T-Zellen werden zu T-Zell-Antwort veranlasst
Makrophagen
 sehr gering, durch IFN-γ und T-Zellen (CD40-CD40L) angeregt
 angeregt durch TLR-Signale, IFN-γ, CD40-CD40L-
Interaktion
 Antigenpräsentation an Effektor-CD4+-
Zellen (Abtötung phagozytierter Mikroben)
B-Lymphozyten
 konstitutiv
steigt mit IL-4, Verknüpfung von Antigenrezeptoren, CD40-CD40L-
Interaktion
 Steigt mit CD40-CD40L-
Interaktion, Verknüpfung von Antigenrezeptoren		 Antigenpräsentation an Helfer-CD4+-
Zellen (Interaktion Helfer-T- / B-
Zellen)
Gefäßendothel
Mesenchym
einige Epithelien
 konstitutiv
durch IFN-γ anregbar
 niedrig oder nicht vorhanden
 Aktivierung antigenspezifischer T-Zellen (?)
 
So exprimieren viele antigenpräsentierende Zellen Sensormoleküle wie TLRs und fahren bei Mikrobenkontakt die Ausbildung von MHC- und Kostimulatormolekülen hoch. Dazu kommen noch weitere Mechanismen, welche die Immunantwort auf mikrobielle Reize intensivieren. Dieser komplexe Aktivierungsmechanismus erklärt auch die Wirkung von Adjuvantien, das sind Stoffe, welche die lymphozytäre Reaktionen auf (gereinigte) Protein-Antigene verstärken.
 

Abbildung: Funktion verschiedener antigenpräsentierender Zellen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Dendritische Zellen, Makrophagen und B-Lymphozyten sind die drei wichtigsten Arten antigenpräsentierender Zellen für CD4+-Lymphozyten. Sie präsentieren Antigene zu verschiedenen Stadien verschiedener Typen von Immunantworten.
 
Effektor-T-Zellen aktivieren Makrophagen und T-Zellen über Zytokine und Membranrezeptoren
Wechselseitige Verstärkung: Antigenpräsentierende Zellen empfangen ihrerseits Signale von T-Zellen. Dadurch wird ihre präsentierende Funktion verstärkt. Insbesondere exprimieren (durch Antigenerkennung und Korezeptorexpression stimulierte) CD4+-Zellen ein Membranmolekül namens CD40-Ligand (CD40L, Tabelle), der wiederum an CD40 bindet, das sich an der Oberfläche von dendritischen Zellen und Makrophagen findet. Von T-Zellen sezerniertes IFN-γ bindet weiters an Interferonrezeptoren der APCs, was den ganzen Vorgang verstärkt (positive Rückkopplung).

Zu antigenpräsentierenden Zellen zählen dendritische Zellen, Makrophagen, B-Zellen und auch andere (endo- und einige epitheliale):
 
Dendritische Zellen Makrophagen B-Lymphozyten
 
Dendritische Zellen

Dendritische Zellen (DC) bezeichnet man auch als professionelle antigenpräsentierende Zellen, u.a. weil sie naive immunkompetente Zellen aktivieren können.

  Während der Embrygenese und postnatal wandern Vorläuferzellen in nicht-lymphatische Gewebe aus (äußere und innere Oberflächen, Organgewebe) und werden zu unreifen DC (immature dendritic cells)

  Unreife DC sammeln Antigene ("selbst" und "nicht-selbst") ein und verarbeiten diese. Dann reifen sie (mature dendritic cells), entweder durch ein inneres Programm oder durch das Erkennen pathogener molekularer Muster

  Dabei werden sie mobiler und exprimieren Zytokinrezeptoren (wie CCR7: Chemokinrezeptor 7). Bindung von Liganden (wie CCL21: Chemokinligand 21) ermöglicht ihnen den Eintritt in Lymphgefäße und Lymphknoten (in den T-Zell-reichen Parakortex)

  Hier präsentieren sie "ihren" Antikörper an T-Zellen, was Abwehr (Entzündung) oder Toleranz, sowie die Bildung von Gedächtniszellen anregt

  Angeregte T-Zellen begeben sich u.a. zum Ursprung der Antigene (homing) und regen die Bereitstellung weiterer DC an - das verstärkt den jeweiligen immunologischen Vorgang
 
Dendritische Zellen kommen in praktisch allen Geweben vor (vor allem Haut, Darm, Respirationssystem). Zunächst noch unreif, nehmen sie dort fortlaufend Proteine auf und verarbeiten diese. Erkennen dabei ihre PRRs (Mustererkennungsrezeptoren) PAMPs (pathogenassoziierte molekulare Muster), reifen sie aus, lassen sich mit dem Lymphstrom in Lymphknoten tragen und präsentieren die detektierten antigenen Muster an Lymphozyten.

Dendritische Zellen zeigen angeborene sowie adaptive Abwehrelemente und wirken als Melderzellen in einer vorgeschobenen Position der immunologischen Abwehr. Sie "fangen" Mikroben und Protein-Antigene ein, die durch epitheliale Barrieren in den Körper gelangt sind, bauen sie zu Peptidfragmenten ab und präsentieren diese anschließend - im zuständigen lymphatischen Gewebe - über MHC-Proteine an T-Lymphozyten ( Abbildung).
 

Abbildung: Dendritische Zellen aktivieren T-Zellen
Nach einer Vorlage bei Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, 6th ed. 2015
Eine aktivierte dendritische Zelle (links) exprimiert neben dem MHC-Komplex Adhäsions- und kostimulatorische Proteine, eine T-Zelle (rechts) neben dem T-Zell-Rezeptor Adhäsionsproteine und Rezeptoren für kostimulatorische Proteine.
 
Der T-Zell-Rezeptor (TCR) erkennt den Antigen-MHC-Komplex
Diese teils mobilen, teils stationären Zellen (ihre Vorläufer können sich auch zu Monozyten entwickeln) finden sich vor allem in lymphatischem Gewebe, Schleimhäuten und Organparenchym - z.B. Langerhans-Zellen   in der Haut, die noch unreif sind (Abbildungen). Sie überprüfen pro Stunde etwa das Vierfache ihres eigenen Zellvolumens; dazu verfügen sie über zahlreiche Rezeptoren, mit denen sie Mikroben und andere Antigene binden und auf sie reagieren, z.B. mustererkennende Moleküle wie toll-like receptors oder Mannoserezeptoren.

Dendritische Zellen fangen Antigene entweder schon in der Peripherie ab (Haut, muköse Oberflächen in Darm, Lunge u.a.) und bringen sie über Lymphgefäße zu Lymphknoten - oder, wenn Antigene im Kreislauf auftauchen, in der Milz ( Abbildung). Mikrobielle Antigene können natürlich auch aus infiziertem Gewebe in die Blutbahn gelangt sein.

Die Lymphe enthält solchermaßen Antigene in unterschiedlicher Form: Sowohl frei gelöst (zellfrei) als auch zellgebunden (antigenpräsentierende Zellen). In den Lymphknoten (die auch als Filter wirken) werden die Antigene konzentriert und immunologisch bearbeitet.

 Die Hauptaufgabe dendritischer Zellen ist die Aktivierung naiver T-Zellen - natürlich nur, wenn sie selbst aktiviert wurden. Dazu präsentieren sie auch kostimulatorische Proteine an ihrer Zellmembran, die dann von T-Zellen gebunden werden und deren Aktivierung verstärken. Weiters bilden sie zahlreiche Zytokine, die eine angemessene Immunantwort (sowohl im angeborenen als auch im adaptiven System) gewährleisten sollen.

Begegnen dendritische Zellen bakteriellen oder viralen Antigenen, bilden sie IL-12 und induzieren die Differenzierung zu Th1-Helferzellen. Diese produzieren IFNγ, das die zelluläre (Zytotoxizität von zytotoxischen und NK-Zellen) und humorale Abwehr (IgG) verstärkt.

Sind dendritische Zellen mit Helminthen (Würmern) konfrontiert, bilden sie IL-4 und induzieren die Differenzierung in Richtung Th2-Lymphozyten. Damit wird ein Klassenwechsel zu IgE eingeleitet, Eosinophile und Mastzellen werden aktiviert.
 

Abbildung: Wege, auf denen das Antigen das "eigentliche Innere" des Körpers betritt
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Antigene werden entweder "vor Ort" von dendritischen Zellen in Haut und Schleimhäuten erkannt, aufgenommen (pinozytiert) und zu regionalen Lymphknoten transportiert (auch freie Antigene können über lymphatische Gefäße hierher gelangen).
 
Antigene, die es direkt in die Blutbahn schaffen, werden von dendritischen Zellen der Milz abgefangen

Unreif gebliebene dendritische Zellen (iDC: immature dendritic cells) produzieren im lymphatischen Gewebe entzündungshemmende Zytokine (TGF-ß, IL-10) und fördern die Entwicklung von Treg-Zellen - das erhält und vertieft die immunologische Selbsttoleranz.
 
Man unterscheidet zwei Gruppen (subsets) dendritischer Zellen:

       Klassische (konventionelle) dendritische Zellen sind der führende Typus. Sie suchen ihre Umgebung konstant nach mikrobiellen Proteinen ab, die durch Epithelien gedrungen sind, oder mittels Pseudopodien durch Epithelbarrieren hindurch (z.B. im Darmlumen), verarbeiten diese und präsentieren Antigene an T-Zellen, was sehr effiziente Reaktionen auslöst.
 
Klassische dendritische Zellen zeigen verschiedene Expressionsmuster ihrer Marker, was weitere Spezifizierung ermöglicht.

      Plasmazellähnliche dendritische Zellen produzieren bei Viruskontakt das antivirale Interferon I (sie sind die führenden Interferon-I-Produzenten im Körper), können Mikroben einfangen und Antigene zur Milz befördern, um T-Zellen zu informieren. Sie nehmen in aktivierter Form eine ähnliche Gestalt wie Plasmazellen an, daher der Name. Wie auch andere dendritische Zellen, stammen ihre Vorläufer aus dem Knochenmark.

     Im Gewebe ruhende ("unreife") dendritische Zellen sind auf das Einfangen von Antigen (antigen capture) spezialisiert. Sie exprimieren zahlreiche Fc- und Mannoserezeptoren (Lektine), mit denen sie Mikroben bzw. deren Proteine binden und endozytieren, aber kaum zur T-Zell-Aktivierung geeignete Moleküle; ihre MHC-II-Moleküle (etwa eine Million an der Zahl) haben eine Halbwertszeit von ca. 10 Stunden.

     Aktivierte ("reife") dendritische Zellen hingegen konzentrieren sich auf die Antigenpräsentation an T-Zellen. Sie exprimieren vor allem dazu geeignete Membranmoleküle (ICAM-1, IL-12 etc), aber keine Fc- und Mannoserezeptoren mehr, und verlieren ihre Adhäsivität für Epithelien bzw. Gewebe, die sie daraufhin verlassen. Stattdessen beginnen sie Rezeptoren (CCR7) für Chemokine (CCL19, CCL21) zu entwickeln, mit denen sie in Lymphgefäße "gelockt" und anschließend in der T-Zell-Zone der regionalen Lymphknoten befestigt werden.

     Follikuläre dendritische Zellen sitzen in Lymphfollikeln sekundären lymphatischen Gewebes, haben lange Fortsätze und exprimieren Fc-Rezeptoren und Komplementrezeptoren. Sie beteiligen sich an der Reifung von B-Lymphozyten.
 

Abbildung: Dendritische Zellen fangen Antigene ein und präsentieren sie
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Unreife dendritische Zellen in der Epidermis (Langerhans-Zellen) oder Dermis nehmen Antigene auf und transportieren sie in Lymphknoten - währenddessen reifen sie zu effizienten APCs. Diese Reifung erfolgt gleichzeitig mit, aber unabhängig von der Präsentationsfunktion.
 
Die APCs erkennen mikrobielle Merkmale mittels ihrer Mustererkennungsrezeptoren; sie unterscheiden sich von denen, welche die T-Zelle (MHC-assoziiert) erkennt. Diese Erkennung (und Reizung durch Zytokine) regt die APC an

Effizienzsteigerung: Die Zahl der MHC-II-Moleküle auf den APCs nimmt ~7-fach, ihre Halbwertszeit mehr als 10-fach zu. Die Effizienz der Antigenpräsentation steigt dadurch enorm an.

In Lymphknoten angesiedelte dendritische Zellen präsentieren "entdeckte" Antigene an naive T-Lymphozyten. Diese exprimieren ebenfalls CCR7, auf diese Weise treffen sich die beiden Zellpopulationen im Lymphknoten, ihre Begegnungswahrscheinlichkeit ist hoch. Passen die MHC-Peptid-Komplexe und T-Zell-Rezeptoren zueinander, kommt es zur Klonselektion der betreffenden T-Zelle (APCs exprimieren auch Kostimulatoren).

Selbstbegrenzung: Aktivierte dendritische Zellen leben nur eine Woche - so wird sichergestellt, dass die Immunantwort proportional zur aktuellen Herausforderung erfolgt und nicht zu lange persistiert.

Dendritische Zellen in lymphatischem Gewebe präsentieren auch an (und selektionieren) B-Zellen; im Lymphknoten werden sie als follikuläre Zellen bezeichnet, weil sie in B-Zell-reichen Follikeln (Lymphknoten: rindennahe) angesiedelt sind. (T-Zell-reiche Zonen sind im Lymphknoten parakortikal, in der Milz periarteriolär angesiedelt.)
 
Makrophagen und B-Lymphozyten gelten als "nichtprofessionelle antigenpräsentierende Zellen":
   
Makrophagen
 
Makrophagen können sich im Ruhezustand auf Phagozytose beschränken, oder aktiviert bzw. hyperaktiviert sein. Sie sind in der Lage, sich IgG- oder C3b-opsonisierte Mikroben einzuverleiben und abzutöten. Im Gegensatz zu dendritischen Zellen verlassen sie das Gewebe während ihres Aktivitätszyklus nicht.

Monozyten können an beliebigen Stellen die Blutbahn verlassen, sich in Makrophagen entwickeln und Mikroben phagozytieren. Dann zeigen sie CD4+-Lymphozyten Produkte des anschließenden Abbauvorganges her.

Makrophagen verstärken die Aktivierung herbeigerufener reifer T-Zellen (während dendritische Zellen naive T-Zellen aktivieren), indem sie an Effektor-T-Zell-Rezeptoren Fragmente phagozytierter Antigene präsentieren. Die T-Lymphozyten aktivieren darauf hin die Makrophagen und veranlassen sie zur Tötung phagozytierter Mikroben (zellmediierte Immunität). Makrophagen verstärken den schon "eingeschalteten" Vorgang der Immunabwehr.
 
B-Lymphozyten
 
Auch aktivierte B-Zellen können T-Helfer-Zellen aktivieren. Sie tun das zu einem späten Zeitpunkt, z.B. wenn eine Reinfektion stattfindet und Gedächtniszellen aktiviert werden. Sie müssen ja auch durch T-Zellen aktiviert werden, die ihrerseits von dendritischen Zellen "eingeschaltet" worden sind.

Aktivierte B-Zellen sind darauf spezialisiert, Peptide aus dem Antigenabbau (über B-Zell-Rezeptoren aus dem Extrazellulärraum "gefischt", phagozytiert und auf MHC-II präsentiert) an der Zelloberfläche zu konzentrieren und dadurch Helfer-T-Zellen auch bei niedriger Antigenkonzentration rasch und effizient zu aktivieren. Sie erhöhen also in der späten Phase nach einem Erstkontakt die Antigenpräsentation oder verstärken früh bei einem Zweitkontakt eine schon "gelernte" Immunabwehr.
Immunologische Spezifika des Nervensystems
   
Das ZNS hat keine Lymphgefäße - es verfügt über andere Wege, um Antigene zu Lymphknoten zu transportieren und sie dort an Lymphozyten zu präsentieren. Die interstitielle Flüssigkeit des Gehirns gelangt über perivaskuläre Kanäle in die zerebrospinale Flüssigkeit (ZSF, liquor cerebrospinalis). Im Subarachnoidalraum können dann meningeale Makrophagen (Mikroglia) und andere antigenpräsentierende Zellen die volle Bandbreite der Antigene aus dem ZNS sammeln. Darüber hinaus werden gelöste Antigene von hier über Strukturen des Geruchsnerven und durch die Siebbeinplatte hindurch zur Nasenschleimhaut, und dann über Lymphgefäße weiter zu tiefen Lymphknoten im Halsbereich transportiert ( Abbildung).
 

Abbildung: Antigene aus dem Gehirn gelangen zu Stationen der Immunabwehr
Nach Ransohoff R, Engelhardt B. The anatomical and cellular basis of immune surveillance in the central nervous system. Nat Rev Immunol 2012; 12: 623-35  sowie Worbs T, Hammerschmidt SI, Förster R. Dendritic cell migration in health and disease. Nature Rev Immunol 2017; 17: 30-48
Links oben: Übersicht (Sagittalschnitt). Antigenpräsentierende Zellen gelangen über villi arachnoidales in den Liquor und von der subventrikulären Zone über Strukturen des I. Hirnnerven (rostraler Migrationspfad) zur Nasenschleimhaut, dann weiter über Lymphgefäße zu tiefen Halslymphknoten. 
 
Links unten: Pacchioni- Granulationen.
 
Rechts: Detailsansicht. Um Arteriolen liegen Piazellen, außen folgt der Virchow- Robin- Raum zwischen Pia und glia limitans, die von Astrozytenfüßchen gebildet wird.
 
ZSF = zerebrospinale Flüssigkeit (liquor cerebrospinalis)

In den zervikalen Lymphknoten werden die zentralnervösen Antigene akkumuliert und die Produktion entsprechender Antikörper angeregt. Der Liquor cerebrospinalis dient also als funktionelles Äquivalent für Lymphflüssigkeit - er ist immunologisch aktiv.

Das Gehirn wird oft zu den "immunprivilegierten Geweben" des Körpers gezählt. Entzündliche Vorgänge bedrohen Integrität und Funktionsfähigkeit des Nervensystems. Die Blut-Hirn-Schranke trägt dazu bei, mittels Schlussleisten (tight junctions) zwischen den Endothelzellen den Durchtritt von löslichen Faktoren und Immunzellen einzuschränken. Die Aktivierungsschwelle der Mikroglia ist vermutlich höher als bei Makrophagen in anderen Geweben.

Eine Überwachungsfunktion gegenüber Mikroben ist im Gehirn dennoch gegeben; T-Lymphozyten und Monozyten scheinen es vor Viren zu beschützen (das Gehirn ist wohl doch nicht so "immunprivilegiert" wie ursprünglich gedacht).

Nervenzellen produzieren die Neuropeptide vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und melanozytenstimulierende Hormone (MSH). Bei antigener Stimulation oder Entzündung werden diese Faktoren weiters von T-Helferzellen (Th2) und Makrophagen freigesetzt.

      VIP findet sich im Gehirn und in einigen vegetativen Nerven. So spielt es eine wichtige Rolle im nucl. suprachiasmaticus, wo die "zirkadiane Uhr" des Körpers sitzt und VIP an der Synchronisierung dieses cirdadian pacemaker mit dem Hell-Dunkel-Zyklus der Umwelt beteiligt ist.

      MSH (Melanotropine) befinden sich in Hypothalamus und Hypophysenzwischenlappen, sie regulieren die Melaninsynthese, begrenzen aber auch die pyrogene Reaktion (Fieber) und sind an diversen hypothalamischen Funktionen (sexuell, trophisch) beteiligt. MSH und ACTH haben ein gemeinsames Vorläufermolekül: Pro-opiomelanocortin (POMC).

 VIP und MSH bewirken Immuntoleranz und hemmen Autoimmunität durch Induktion und Differenzierung von Th2-Zellen sowie Abschwächung der Th1-Funktion. VIP und MSH regen die Bildung regulatorischer T-Zellen an, diese unterdrücken die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen durch Interleukin 10 (IL-10) und transforming growth factor (TGF).
 
 Weiters hemmen sie die Bildung von Zytokinen, Chemokinen und freien Radikalen in Makrophagen und Mikroglia, das Zielgewebe wird so vor Entzündung und zytotoxischen Wirkungen geschützt.
 
Mikroglia
 
Mikroglia (auch Hortega-Zellen oder Mesoglia) ist ein sehr mobiler (durch das Gehirn patrouillierender) Teil des Immunsystems; sie macht ~20% aller Gliazellen aus.
 

Abbildung: Neuron und Mikrogliazelle
Nach Ransohoff RM,  Cardona AE, The myeloid cells of the central nervous system parenchyma. Nature 2010; 468: 253–62
Neuronen hemmen Mikroglia-Zellen (rote Zackenlinie) auf verschiedene Weise: Lösliche Zytokine, Adhäsionsmoleküle und deren Rezeptoren (grün); kontaktabhängige Einflüsse zwischen Neuron und Gliazelle (violett); Transmitter und ihre Rezeptoren (rot)

  CD, cluster of differentiation    Chemokine    DAP12, DNAX activation protein of 12 kDa, ein Adaptermolekül, das an zahlreiche Rezeptoren bindet    HSP, Hitzeschockprotein    ICAM, Intercellular adhesion molecule    IL, Interleukin    LFA, Lymphocyte function-associated antigen    TGF    TREM, Triggering receptor expressed on myeloid cells

Mikrogliazellen verfügen über eine Reihe verschiedener Rezeptoren ( Abbildung), und Nervenzellen können Gliazellen über Transmitter (rot), Zytokine und freie Adhäsionsmoleküle (grün) und direkten spezifischen Kontakt hemmen (violett).

Mikrogliazellen sind für die Immunabwehr im Gehirn extrem bedeutsam; Antikörper können die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren, und die Funktion der Mikroglia dominiert die aktive Immunabwehr in Gehirn und Rückenmark.
 
     Mikrogliazellen überprüfen Neuronen fortlaufend auf Intaktheit, ihre Fortsätze verändern in Minutenschnelle ihre Position, Schäden werden behoben, abgestorbene Zellfragmente entsorgt. So erkennt und entfernt die Mikroglia potentiell pathogene Substanzen aus dem Nervengewebe. Neurotrophe Substanzen werden gebildet und unterstützen gefährdete Nervenzellen; ein Übermaß neuronaler Erregung wird abgepuffert.
 

Abbildung: Mikrogliazellen - Status und Morphologie
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Ruhende Mikrogliazellen werden durch Verletzungen des Gehirngewebes aktiviert und verwandeln sich in Phagozyten

Alarmierte Mikroglia mit ihrer "Lizenz zum Töten" kann äußerst aggressiv wirken (über Bildung freier Radikale zur Bakterienabtötung oder Antigenpräsentation) und daher auch für das Nervengewebe potenziell gefährlich werden.

 Zahlreiche Stoffe aktivieren und regulieren Mikrogliazellen ("On-Signale"); andererseits ist das Ausbleiben bestimmter chemischer Signale von Nachbarzellen - z.B. Chemokinen aus Neuronen - ein Alarmsignal, das Mikroglia ebenfalls aktiviert ("Off-Signale"). Die Fähigkeiten der Mikroglia zu Angriff und Zerstörung machen sie zu effizienten Komponenten der Abwehr, bei neurodegenerativen Erkrankungen (Parkinson, Alzheimer) auch zu gefährlichen Zellen.
 

 
     MHC-Restriktion: T-Zellen erkennen Antigene in Kombination mit MHC. Alle kernhaltigen Zellen "präsentieren" Produkte aus ihrem zellulären Proteinabbau auf diese Weise über MHC-I an zytotoxische (CD8+) Lymphozyten. So werden sie kontinuierlich auf mögliche Infekte oder krebsassoziierte Mutationen gescannt und - wenn dies zutrifft - durch CD8+-Zellen eliminiert
 
     "Antigenpräsentierend" im engeren Sinne (APC) sind Immunzellen; sie präsentieren Helfer- (CD4+) Zellen lysosomale Abbauprodukte über MHC-II und veranlassen Lymphozyten mit passenden Rezeptoren zu Effektorfunktionen. Dazu sind auch membrangebundene Kostimulatoren sowie Zytokine erforderlich. Signale von aktivierten T-Zellen verstärken ihrerseits bei Anwesenheit von Mikroben die Antigenpräsentation
 
     Dendritische Zellen binden Mikroben und Antigene, die durch epitheliale Barrieren gedrungen sind - stündlich überprüfen sie mittels mustererkennender Rezeptoren ein Mehrfaches ihres eigenen Zellvolumens. Sie präsentieren diese in lymphatischem Gewebe ("Melderzellen") an naive T-Zellen, die zu Effektorzellen heranreifen, falls ihre Rezeptoren mit dem präsentierten Antigen zusammenpassen. Aktivierte dendritische Zellen leben nur wenige Tage (Selbstbegrenzung)
 
     Die Blut-Hirn-Schranke gestattet nur einen sehr limitierten Durchtritt von Stoffen zwischen den Endothelzellen des ZNS (Schutzfunktion). Tight junctions zwischen diesen verhindern parazellulären Transport. Bei antigener Stimulation oder Entzündung setzen T-Helferzellen und Makrophagen Neurotransmitter wie VIP und MSH frei, diese bewirken Immuntoleranz und hemmen Autoaggression

      Antikörper können die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren, daher ist das Gehirn auf spezielle Immunität angewiesen: Zellen der Mikroglia partoullieren durch das Nervengewebe, überprüfen Neuronen (mit denen sie intensiven Signalaustausch pflegen) auf Intaktheit (Rezeptoren), entfernen Zelltrümmer, haben Reparaturfunktion und bilden neurotrophe Faktoren
 

 

Eine Reise durch die Physiologie


  Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.