Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
Antigenpräsentierende Zellen; Mikroglia
© H. Hinghofer-Szalkay
Chemokin: χημεία = Gießerei (im Sinne von „Umwandlung“), κίνἔω = antreiben, bewegen
Dendritische Zelle: δένδρον = Baum (baumartige Zellfortsätze)
Hortega-Zellen: Pio del Rio Hortega
Lektine: legere = lesen, auswählen
Makrophage: μακρός = groß, φαγεῖν = fressen
Mikroglia: μικρός = klein,
γλία = Leim, Kitt
Toleranz: tolerare = (er)dulden
Antigenpräsentierende Zellen zeigen T-Lymphozyten mit ihren MHC-II-Rezeptoren Peptide, die aus der Phagozytose von Antigenen stammen.
-- Dendritische Zellen triggern Immunvorgänge, indem sie "naive" Lymphozyten aktivieren. Langerhans-Zellen in der Haut binden mit "mustererkennenden" Rezeptoren Antigenträger, aktivieren T-Zellen
und siedeln sich dann in Lymphknoten an. Andere dendritische Zellen in
Lymphknoten und Milz präsentieren an - und selektionieren - B-Zellen.
-- Makrophagen verstärken eine schon aktivierte Immunabwehr.
-- Aktivierte B-Lymphozyten können Gedächtniszellen aktivieren; sie konzentrieren an der Zellmembran Peptide aus dem Antigenabbau, dadurch ermöglichen sie die Aktivierung von Helferzellen auch bei niedriger Antigenkonzentration.
Die Rolle von Immunzellen im Gehirn übernimmt die Mikroglia: Sie prüft ihre Umgebung auf Intaktheit, bildet neurotrophe Schutzfaktoren, dämpft neuronale Hyperaktivität und eliminiert potenziell pathogene Substanzen aus dem Gewebe.
|
Antigenpräsentierende Zellen 
Immunologische Spezifika des Nervensystems Mikroglia
Antigenpräsentation
Core messages
Alle
kernhaltigen Zellen kombinieren zytoplasmatische Protein-Abbauprodukte
ihres Stoffwechsels mit HMC-Molekülen und können diese Kombinationen an
ihre extrazelluläre Umgebung "vorzeigen" - mit unterschiedlicher Zielsetzung. Diesen Vorgang nennt man Anigenpräsentation.
Alle kernhaltigen Zellen des Körpers haben die Fähigkeit zur
Antigenpräsentation: "Gewöhnliche" ("nicht-professionelle") APCs nutzen
dazu typischerweise MHC-I-Moleküle (in Kombination mit
ß2-Mikroglobulin). Auf diese Weise werden alle Körperzellen laufend auf
virale Infekte oder krebsassoziierte Mutationen gescannt und notfalls
durch zytotoxische (CD8+) T-Lymphozyten eliminiert.
Als antigenpräsentierend bezeichnet man eine Zelle (antigen presenting cell
APC), die intrazelluläre Peptidfragmente in Verbindung mit
MHC-Molekülen an ihrer Oberfläche an den Extrazellulärraum präsentiert.
Damit können antigenspezifische Vorgänge angeregt werden - durch
Kontakt mit speziellen Zellen, die mit passenden Rezeptoren
ausgestattet sind. Professionelle APCs (professional antigen-presenting cells)
können Antigene rasch phagozytieren (Makrophagen,
dendritische Zellen) oder rezeptorvermittelt endozytieren (B-Zellen)
und zu Fragmenten (Peptiden, auch Lipiden) abbauen. Professionelle APCs exprimieren (außer MHC-I) auch MHC-II: Damit sind
sie auf die Präsentation dieser Fragmente an T-Lymphozyten spezialisiert, die über entsprechende Rezeptorsysteme sowie Begleitfaktoren verfügen. So können Helfer- (CD4+) Lymphozyten aktiviert werden. Zusätzliche Wirkfaktoren der APCs sind Costimulatoren (diese sind, wie MHC, membrangebunden) und Zytokine wie z.B. Interferone.
T-Lymphozyten
reagieren nicht direkt auf die Anwesenheit von Antigenen: Sie benötigen
die "Präsentation" des Antigens durch andere Zellen - T-Zellen erkennen Antigene nur in Kombination mit MHC (MHC-Restriktion, 
Abbildung) zusammen mit Hilfsfaktoren.
Abbildung: Erkennung proteolytischer Fragmente über MHC-TCR-Interaktion
Nach einer Vorlage in nicerweb.com
Links: Virusinfizierte Zelle präsentiert virale Antigenfragmente mittels MHC-I an T-Zell-Rezeptor (TCR) eines zytotoxischen (CD8+) Lymphozyten.
Rechts: Antigenpräsentierende Zelle koppelt bakterielle Antigenfragmente mittels MHC-II an TCR einer Helferzelle (CD4+).
Die Zellen (oben) müssen sich "ausweisen", die Lymphozyten (unten) sind
die "Exekutive". MHC-Moleküle tragen Erkennungsmoleküle (Antigene) wie
in einem Ausweis (MHC)
Antigenpräsentation wird durch die Anwesenheit von Mikroben verstärkt - das ist einer der Gründe, warum das Immunsystem auf Mikroben stärker reagiert als auf (harmlose) nichtmikrobielle Stoffe.
So exprimieren viele antigenpräsentierende Zellen Sensormoleküle wie
TLRs
und fahren bei Mikrobenkontakt die Ausbildung von MHC- und
Kostimulatormolekülen hoch. Dazu kommen noch weitere Mechanismen,
welche die Immunantwort auf mikrobielle Reize intensivieren. Dieser
komplexe Aktivierungsmechanismus erklärt auch die Wirkung von
Adjuvantien, das sind Stoffe, welche die lymphozytäre Reaktionen auf (gereinigte) Protein-Antigene verstärken.
Professionelle
antigenpräsentierende Zellen sind - zusammen mit Endothel- und einigen
Epithelzellen - dendritische Zellen, Makrophagen und B-Lymphozyten:
Während virusinfizierte oder Krebszellen zytotoxische Lymphozyten aktivieren, tun das professionelle
antigenpräsentierende Zellen mit Helfer-T-Zellen.
Antigenpräsentierende Zellen (APCs): Eigenschaften und Aufgaben
Nach Abbas / Lichtman / Pillai, Cellular and Molecular Immunology, 9th ed 2018
|
Zelltyp
|
Expression von MHC-II
|
Expression von Kostimulatoren
|
Hauptfunktion
|
Dendritische Zellen
|
konstitutiv
mit Reifung zunehmend
|
konstitutiv
verstärkt durch TLR-Signale
|
Priming: Naive T-Zellen werden zu T-Zell-Antwort veranlasst
|
Makrophagen
|
sehr gering, durch IFN-γ und T-Zellen (CD40-CD40L) angeregt
|
angeregt durch TLR-Signale, IFN-γ, CD40-CD40L-
Interaktion
|
Antigenpräsentation an Effektor-CD4+-
Zellen (Abtötung phagozytierter Mikroben)
|
B-Lymphozyten
|
konstitutiv
steigt mit IL-4, Verknüpfung von Antigenrezeptoren, CD40-CD40L-
Interaktion
|
Steigt mit CD40-CD40L-
Interaktion, Verknüpfung von Antigenrezeptoren |
Antigenpräsentation an Helfer-CD4+-
Zellen (Interaktion Helfer-T- / B-
Zellen) |
Gefäßendothel
Mesenchym
einige Epithelien
|
konstitutiv
durch IFN-γ
anregbar
|
niedrig oder nicht vorhanden
|
Aktivierung antigenspezifischer T-Zellen (?)
|
Wechselseitige Verstärkung:
Antigenpräsentierende Zellen empfangen ihrerseits Signale von T-Zellen.
Dadurch wird ihre präsentierende Funktion verstärkt. Insbesondere
exprimieren (durch Antigenerkennung und Korezeptorexpression
stimulierte) CD4+-Zellen ein Membranmolekül namens CD40-Ligand (CD40L, Tabelle), der wiederum an CD40 bindet, das sich an der Oberfläche von dendritischen Zellen und Makrophagen findet. Von T-Zellen sezerniertes IFN-γ bindet weiters an Interferonrezeptoren der APCs, was den ganzen Vorgang verstärkt (positive Rückkopplung).
Abbildung: Funktion verschiedener antigenpräsentierender Zellen
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Dendritische Zellen, Makrophagen und B-Lymphozyten sind die drei wichtigsten Arten antigenpräsentierender Zellen für CD4+-Lymphozyten. Sie präsentieren Antigene zu verschiedenen Stadien verschiedener Typen von Immunantworten.
Effektor-T-Zellen aktivieren Makrophagen und T-Zellen über Zytokine und Membranrezeptoren
Dendritische Zellen 
(DC) (in Haut und Schleimhäuten: Langerhans-Zellen) kommen in praktisch allen Geweben vor (vor allem Haut, Darm,
Respirationssystem). Sie stammen ursprünglich aus dem Knochenmark, wandern über die Blutbahn in
das Gewebe ein (Epithelien, lymphoide Organe) und bilden dort
Verästelungen,
die sich zwischen Nachbarzellen schieben (interdigitierende
Zellen).
Zunächst noch unreif, nehmen sie fortlaufend
Proteine auf und verarbeiten diese (sie überprüfen
pro Stunde etwa das Vierfache ihres eigenen Zellvolumens). Erkennen dabei ihre PRRs (Mustererkennungsrezeptoren) PAMPs
(pathogenassoziierte molekulare Muster), reifen dendritische Zellen aus, lassen sich
mit dem Lymphstrom in Lymphknoten tragen und präsentieren
detektierte antigene Muster an Lymphozyten. Dendritische Zellen sind notwendig, um naive T-Zellen zu aktivieren.
Sie präsentieren Antigene sowohl an Helfer- als auch an zytotoxische
T-Zellen. Ihre Wirkung trägt auch zum Schutz vor Autoimmunität bei: Unreif gebliebene dendritische Zellen (iDC: immature dendritic cells)
produzieren im lymphatischen Gewebe
entzündungshemmende Zytokine (TGF-ß, IL-10) und fördern die Entwicklung
von Treg-Zellen - das erhält und vertieft die immunologische Selbsttoleranz.
Dendritische Zellen zeigen angeborene sowie adaptive Abwehrelemente und wirken als Melderzellen in einer vorgeschobenen Position der
immunologischen Abwehr. Sie nehmen - insbesondere wenn sie noch unreif sind - mittels
(aktinreicher) Membraneinstülpungen (cytoplasmic ruffles), die sich über den pinozytierten Molekülen schließen - große
Mengen gelöster extrazellulärer Substanzen in Vesikel auf (Makropinozytose), die durch epitheliale Barrieren in
den Körper gelangt sind, bauen sie zu Peptidfragmenten ab und
präsentieren diese anschließend - im zuständigen lymphatischen Gewebe -
über MHC-Proteine an
T-Lymphozyten.
Die Lymphe enthält Antigene
in unterschiedlicher Form: Sowohl frei gelöst (zellfrei) als auch
zellgebunden (antigenpräsentierende Zellen). In den Lymphknoten (die
auch als Filter wirken) werden die Antigene konzentriert und
immunologisch bearbeitet.
Entdeckt eine unreife dendritische Zelle "verdächtige" Moleküle,
schreitet ihre Reifung zu einem vollwertigen Phagozyten rasch voran.
Reife dendritische Zellen phagozytieren nicht nur Moleküle, sondern
auch ganze Zellen. PAMPs von Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen werden
via PRRs erkannt und über den Clathrinmechanismus endozytiert. Oder es kommt zu indirekter Erkennung über andere Rezeptoren, z.B. unter Beteiligung von Antikörpern (über Fc-Rezeptoren). Dabei entstehen kleine Phagosomen
(endozytische Vesikel). Diese fusionieren mit Lysosomen, und der Inhalt
der so entstandenen Phagolysosomen kann enzymatisch abgebaut werden.
Abbildung: Dendritische Zellen im Einsatz
Nach einer Vorlage bei Parham P, The Immune System, 3rd ed, Garland 2009
Dendritische
Zellen nehmen an der Verletzungsstelle bakterielle Antigene auf und
transportieren sie zur Antigenpräsentation über die Lymphbahn in
T-Lymphozyten-Zonen peripherer Lymphknoten
Migration:
Aktivierung durch Pathogene (plus Makropinozytose oder Phagozytose)
veranlasst dendritische Zellen, das Gewebe
über Lymphbahnen zu verlassen und in zugeordneten Lymphknoten
zu gelangen ( Abbildung). Dabei senken sie ihre phagozytäre Aktivität und bilden
vermehrt MHC II-Moleküle. An diese lagern sie Peptidbruchstücke eigener
oder aufgenommener Proteine an (MHC-II-Moleküle unterscheiden nicht
zwischen "selbst" und "fremd") und präsentieren sie in der Außenmembran als pMHC-II an Helfer-Lymphozyten (CD4+). Präsentierte "Selbst"-Antigene werden meist ignoriert, weil der Ausleseprozess im Thymus selbstreaktive CD4+-T-Zellen weitgehend eliminiert hat ("negative" Selektion).
Man unterscheidet folgende Gruppen (subsets) dendritischer Zellen:
Klassische
(konventionelle) dendritische Zellen sind der führende Typus. Sie
suchen ihre Umgebung konstant nach mikrobiellen Proteinen ab, die durch
Epithelien gedrungen sind, oder mittels Pseudopodien durch
Epithelbarrieren hindurch (z.B. im Darmlumen), verarbeiten diese und
präsentieren Antigene an T-Zellen, was sehr effiziente Reaktionen
auslöst.
Klassische dendritische Zellen zeigen verschiedene Expressionsmuster ihrer Marker, was weitere Spezifizierung ermöglicht.
Plasmazellähnliche (plasmazytoide) dendritische
Zellen exprimieren u.a. Toll-like Rezeptoren und produzieren Typ-I-Interferone, wenn sie mit Viren Kontakt haben (sie
sind die führenden Interferon-I-Produzenten im Körper). Sie können Mikroben
einfangen und Antigene zur Milz
befördern, um T-Zellen zu informieren. Werden diese Melderzellen aktiv, fungieren sie als antigenpräsentierende
Zellen für naive T-Zellen und initiieren adaptive Immunantworten auf
Proteinantigene. Sie sind mit einer hohen Dichte an MHC in ihrer
Membran wirksamer als andere antigenpräsentierende Zellen (wie
Monozyten oder B-Zellen). Sie nehmen in aktivierter Form
eine ähnliche Gestalt wie Plasmazellen an, daher der Name. Wie auch
andere dendritische Zellen, stammen ihre Vorläufer aus dem Knochenmark.
Ruhende (unreife) klassische dendritische Zellen vermitteln - über unterschiedliche Mechanismen - Toleranz gegen Selbst-Antigene.
Dendritische Zelledn beeinflussen die Qualität der spezifischen Immunreaktion, indem sie die T-Zellen von ihren PRR-vermittelten
"Vermessungen" des lokalen Milieus in Kenntnis setzen (bakterielle
Substanzen vorhanden?). Dabei entscheiden sie auch darüber, wie sich
T-Helferzellen differenzieren sollen.
Abbildung: Dendritische Zellen: Phagozytose und Antigenpräsentation
Nach einer Vorlage bei Abbas / Lichtman / Pillai, Basic Immunology, 7th ed. Elsevier 2024
Unreife dendritische Zellen in Haut
(hier gezeigt) oder Schleimhaut nehmen Antigene auf, werden dadurch
aktiviert, exprimieren Rezeptoren und verlassen via
Lymphbahnen das Gewebe. Sie werden durch Chemokine in Lymphknoten
gelockt.
Mikroben-induzierte Signale (wie TLR) sowie Zytokine lassen die
dendritische Zelle (DC) reifen und Antigene an naive T-Zellen
präsentieren. Reife DC exprimieren zahlreiche MHC-Moleküle und
Costimulatoren. Das regt T-Zellen an
Während der Embrygenese und postnatal wandern Vorläuferzellen in
nicht-lymphatische Gewebe aus (äußere und innere Oberflächen,
Organgewebe) und werden zu unreifen DC (immature dendritic cells)
Unreife DC sammeln Antigene ("selbst" und "nicht-selbst") ein und verarbeiten diese. Dann reifen sie (mature dendritic cells), entweder durch ein inneres Programm oder durch das Erkennen pathogener molekularer Muster
Dabei werden sie mobiler und exprimieren Zytokinrezeptoren (wie CCR7:
Chemokinrezeptor 7). Bindung von Liganden (wie CCL21: Chemokinligand
21) ermöglicht ihnen den Eintritt in Lymphgefäße und Lymphknoten (in
den T-Zell-reichen Parakortex)
Hier präsentieren sie "ihren" Antikörper an T-Zellen, was Abwehr
(Entzündung) oder Toleranz, sowie die Bildung von Gedächtniszellen
anregt
Angeregte T-Zellen begeben sich u.a. zum Ursprung der Antigene (homing)
und regen die Bereitstellung weiterer DC an - das verstärkt den
jeweiligen immunologischen Vorgang
Dendritische Zellen
"fangen" Mikroben und Protein-Antigene ein, die durch epitheliale Barrieren in
den Körper gelangt sind, bauen sie zu Peptidfragmenten ab und
präsentieren diese anschließend - im zuständigen lymphatischen Gewebe -
über MHC-Proteine an
T-Lymphozyten (Abbildung).
Abbildung: Dendritische Zellen aktivieren T-Zellen
Nach einer Vorlage bei Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, 6th ed. 2015
Eine aktivierte dendritische Zelle (
links) exprimiert neben dem MHC-Komplex Adhäsions- und kostimulatorische Proteine, eine T-Zelle (
rechts) neben dem T-Zell-Rezeptor Adhäsionsproteine und Rezeptoren für kostimulatorische Proteine.
Der T-Zell-Rezeptor (TCR) erkennt den Antigen-MHC-Komplex
Diese teils mobilen, teils stationären Zellen (ihre Vorläufer können sich auch zu Monozyten
entwickeln) finden sich vor allem in lymphatischem Gewebe,
Schleimhäuten und Organparenchym - z.B. Langerhans-Zellen in der Haut, die noch unreif sind (Abbildungen).
Die Hauptaufgabe
dendritischer Zellen ist die Aktivierung naiver T-Zellen - natürlich nur, wenn sie selbst
aktiviert wurden.
Dazu präsentieren sie auch kostimulatorische Proteine an ihrer Zellmembran, die dann von T-Zellen gebunden werden und deren Aktivierung verstärken. Weiters bilden sie zahlreiche Zytokine, die eine angemessene Immunantwort (sowohl im angeborenen als auch im adaptiven System) gewährleisten sollen.
Begegnen
dendritische Zellen bakteriellen oder viralen Antigenen,
bilden sie IL-12 und induzieren die Differenzierung zu Th1-Helferzellen. Diese produzieren IFNγ, das die zelluläre (Zytotoxizität von zytotoxischen und NK-Zellen) und humorale Abwehr (IgG) verstärkt. Sind dendritische Zellen mit Helminthen (Würmern)
konfrontiert, bilden sie IL-4 und induzieren die Differenzierung in
Richtung Th2-Lymphozyten. Damit wird ein Klassenwechsel zu IgE eingeleitet, Eosinophile und Mastzellen werden aktiviert.
Abbildung: Wege, auf denen das Antigen das "eigentliche Innere" des Körpers betritt
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Antigene werden entweder "vor Ort" von dendritischen Zellen in Haut und
Schleimhäuten erkannt, aufgenommen (pinozytiert) und zu regionalen
Lymphknoten transportiert (auch freie Antigene können über lymphatische
Gefäße hierher gelangen).
Antigene, die es direkt in die Blutbahn schaffen, werden von dendritischen Zellen der Milz abgefangen
Im Gewebe ruhende ("unreife") dendritische Zellen sind auf das Einfangen von Antigen (antigen capture) spezialisiert. Sie exprimieren zahlreiche Fc- und Mannoserezeptoren (Lektine ),
mit denen sie Mikroben bzw. deren Proteine binden und endozytieren,
aber kaum zur T-Zell-Aktivierung geeignete Moleküle; ihre
MHC-II-Moleküle (etwa eine Million an der Zahl) haben eine
Halbwertszeit von ca. 10 Stunden.
Aktivierte ("reife") dendritische Zellen hingegen konzentrieren sich auf die Antigenpräsentation an T-Zellen. Sie exprimieren vor allem dazu geeignete Membranmoleküle (ICAM-1, IL-12 etc), aber keine Fc- und Mannoserezeptoren mehr, und
verlieren ihre Adhäsivität für Epithelien bzw. Gewebe, die sie
daraufhin verlassen. Stattdessen beginnen sie Rezeptoren (CCR7) für
Chemokine (CCL19, CCL21) zu entwickeln, mit denen sie in Lymphgefäße
"gelockt" und anschließend in der T-Zell-Zone der regionalen Lymphknoten befestigt werden.
Dendritische Zellen in lymphatischem Gewebe präsentieren auch an (und selektionieren) B-Zellen;
im Lymphknoten werden sie als follikuläre Zellen bezeichnet, weil sie
in B-Zell-reichen Follikeln (Lymphknoten: rindennahe) angesiedelt sind. (T-Zell-reiche Zonen sind im Lymphknoten parakortikal, in der Milz periarteriolär angesiedelt.) Follikuläre dendritische Zellen
sitzen in Lymphfollikeln sekundären lymphatischen Gewebes, haben lange
Fortsätze und exprimieren Fc-Rezeptoren und Komplementrezeptoren. Sie
beteiligen sich an der Reifung von B-Lymphozyten.
Abbildung: Dendritische Zellen fangen Antigene ein und präsentieren sie
Nach einer Vorlage in Abbas / Lichtman / Pillai: Cellular and Molecular Immunology, 9th ed. 2018
Unreife dendritische Zellen in der Epidermis
(Langerhans-Zellen) oder Dermis nehmen Antigene auf und transportieren
sie in Lymphknoten - währenddessen reifen sie zu effizienten APCs.
Diese Reifung erfolgt gleichzeitig mit, aber unabhängig von der
Präsentationsfunktion.
Die APCs erkennen mikrobielle Merkmale mittels ihrer
Mustererkennungsrezeptoren;
sie unterscheiden sich von denen, welche die T-Zelle (MHC-assoziiert)
erkennt. Diese Erkennung (und Reizung durch Zytokine) regt die APC an
Effizienzsteigerung: Die Zahl der MHC-II-Moleküle
auf den APCs nimmt ~7-fach, ihre Halbwertszeit mehr als 10-fach zu. Die
Effizienz der Antigenpräsentation steigt dadurch enorm an.
In Lymphknoten angesiedelte dendritische Zellen präsentieren "entdeckte" Antigene an naive T-Lymphozyten. Diese exprimieren ebenfalls CCR7, auf diese Weise treffen sich die beiden Zellpopulationen im Lymphknoten, ihre Begegnungswahrscheinlichkeit ist hoch. Passen die MHC-Peptid-Komplexe und T-Zell-Rezeptoren zueinander, kommt es zur Klonselektion der betreffenden T-Zelle (APCs exprimieren auch Kostimulatoren).
Selbstbegrenzung: Aktivierte dendritische Zellen leben nur eine Woche - so wird sichergestellt, dass die Immunantwort proportional zur
aktuellen Herausforderung erfolgt und nicht zu lange persistiert.
Makrophagen und B-Lymphozyten gelten als "nichtprofessionelle antigenpräsentierende Zellen":
Makrophagen können
sich im Ruhezustand auf Phagozytose beschränken, oder aktiviert bzw.
hyperaktiviert sein. Sie sind in der Lage, sich IgG- oder
C3b-opsonisierte Mikroben einzuverleiben und abzutöten. Im
Gegensatz zu dendritischen Zellen verlassen sie das Gewebe während
ihres Aktivitätszyklus nicht.
Monozyten können an beliebigen Stellen die Blutbahn verlassen, sich in
Makrophagen entwickeln und Mikroben phagozytieren. Dann zeigen sie CD4+-Lymphozyten Produkte des anschließenden Abbauvorganges her.
Makrophagen verstärken die
Aktivierung herbeigerufener reifer T-Zellen (während dendritische Zellen naive
T-Zellen aktivieren), indem sie an Effektor-T-Zell-Rezeptoren Fragmente
phagozytierter Antigene präsentieren. Die T-Lymphozyten aktivieren
darauf hin die Makrophagen und veranlassen sie zur Tötung
phagozytierter Mikroben (zellmediierte Immunität). Makrophagen verstärken den
schon "eingeschalteten" Vorgang der Immunabwehr.
Auch aktivierte B-Zellen
können T-Helfer-Zellen aktivieren. Sie tun das zu einem späten
Zeitpunkt, z.B. wenn eine Reinfektion stattfindet und Gedächtniszellen
aktiviert werden. Sie müssen ja auch durch T-Zellen aktiviert werden,
die ihrerseits von dendritischen Zellen "eingeschaltet" worden sind.
Aktivierte B-Zellen sind darauf spezialisiert, Peptide aus dem
Antigenabbau (über B-Zell-Rezeptoren aus dem Extrazellulärraum
"gefischt", phagozytiert und auf MHC-II präsentiert) an der
Zelloberfläche zu konzentrieren
und dadurch Helfer-T-Zellen auch bei niedriger Antigenkonzentration rasch
und effizient zu aktivieren. Sie erhöhen also in der späten Phase nach
einem Erstkontakt die Antigenpräsentation oder verstärken früh bei
einem Zweitkontakt eine schon "gelernte" Immunabwehr.
Immunologische Spezifika des Nervensystems
Das
ZNS hat keine Lymphgefäße - es verfügt über andere Wege, um Antigene zu
Lymphknoten zu transportieren und sie dort an Lymphozyten zu
präsentieren. Die interstitielle Flüssigkeit des Gehirns gelangt über
perivaskuläre Kanäle in die zerebrospinale Flüssigkeit (ZSF, liquor cerebrospinalis). Im
Subarachnoidalraum können dann meningeale Makrophagen (Mikroglia) und
andere antigenpräsentierende Zellen die volle Bandbreite
der Antigene aus dem ZNS sammeln. Darüber hinaus werden gelöste
Antigene von hier über Strukturen des Geruchsnerven und durch die
Siebbeinplatte hindurch zur Nasenschleimhaut,
und dann über Lymphgefäße weiter zu tiefen Lymphknoten im Halsbereich transportiert ( Abbildung).
Abbildung: Antigene aus dem Gehirn gelangen zu Stationen der Immunabwehr
Nach Ransohoff
R, Engelhardt B. The anatomical and cellular basis of immune
surveillance in the central nervous system. Nat Rev Immunol 2012; 12:
623-35 sowie Worbs T, Hammerschmidt SI, Förster R. Dendritic cell migration in health and disease. Nature Rev Immunol 2017; 17: 30-48
Links oben: Übersicht
(Sagittalschnitt).
Antigenpräsentierende Zellen gelangen über villi arachnoidales in den Liquor und von der subventrikulären Zone
über Strukturen des I. Hirnnerven (rostraler Migrationspfad) zur Nasenschleimhaut, dann weiter
über Lymphgefäße zu tiefen Halslymphknoten.
Links unten: Pacchioni- Granulationen.
Rechts:
Detailsansicht. Um Arteriolen liegen Piazellen, außen folgt der
Virchow- Robin- Raum zwischen Pia und glia limitans, die von
Astrozytenfüßchen gebildet wird.
ZSF = zerebrospinale Flüssigkeit (liquor cerebrospinalis)
In den
zervikalen Lymphknoten werden die zentralnervösen Antigene akkumuliert
und die Produktion entsprechender Antikörper angeregt. Der Liquor
cerebrospinalis dient also als funktionelles Äquivalent für
Lymphflüssigkeit - er ist immunologisch aktiv.
Das Gehirn wird oft zu den "immunprivilegierten Geweben" des
Körpers gezählt. Entzündliche Vorgänge bedrohen Integrität und
Funktionsfähigkeit des Nervensystems. Die Blut-Hirn-Schranke trägt dazu
bei, mittels Schlussleisten (tight junctions)
zwischen den Endothelzellen den Durchtritt von löslichen Faktoren und
Immunzellen einzuschränken. Die Aktivierungsschwelle der Mikroglia ist vermutlich höher als bei Makrophagen in anderen Geweben.
Eine Überwachungsfunktion gegenüber Mikroben ist im Gehirn dennoch
gegeben; T-Lymphozyten und Monozyten scheinen es vor Viren zu
beschützen (das Gehirn ist wohl doch nicht so "immunprivilegiert" wie
ursprünglich gedacht).
Nervenzellen produzieren die Neuropeptide vasoaktives intestinales Peptid (VIP) und melanozytenstimulierende Hormone (MSH). Bei antigener Stimulation oder Entzündung werden diese Faktoren
weiters von T-Helferzellen (Th2) und Makrophagen freigesetzt.
VIP findet sich im Gehirn und in einigen vegetativen Nerven. So spielt es eine wichtige Rolle im nucl. suprachiasmaticus,
wo die "zirkadiane Uhr" des Körpers sitzt und VIP an der
Synchronisierung dieses cirdadian pacemaker mit dem
Hell-Dunkel-Zyklus der Umwelt beteiligt ist.
MSH
(Melanotropine) befinden sich in Hypothalamus und
Hypophysenzwischenlappen, sie regulieren die Melaninsynthese, begrenzen
aber auch die pyrogene Reaktion (Fieber) und sind an diversen
hypothalamischen Funktionen (sexuell, trophisch) beteiligt. MSH und
ACTH haben ein gemeinsames Vorläufermolekül: Pro-opiomelanocortin (POMC).
VIP und
MSH bewirken Immuntoleranz und hemmen Autoimmunität durch Induktion
und Differenzierung von Th2-Zellen sowie Abschwächung der Th1-Funktion.
VIP und MSH regen die Bildung regulatorischer T-Zellen an, diese unterdrücken
die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen durch Interleukin 10 (IL-10) und
transforming growth factor (TGF).
Weiters hemmen sie die Bildung von Zytokinen, Chemokinen und freien
Radikalen in Makrophagen und Mikroglia, das Zielgewebe wird so vor
Entzündung und zytotoxischen Wirkungen geschützt.
Mikroglia
Mikroglia
(auch Hortega-Zellen oder Mesoglia) ist
ein sehr mobiler (durch das Gehirn patrouillierender) Teil des
Immunsystems; sie macht ~20% aller Gliazellen aus.
Abbildung: Neuron und Mikrogliazelle
Nach Ransohoff RM, Cardona AE, The myeloid cells of the central nervous system parenchyma. Nature 2010; 468: 253–62
Neuronen hemmen Mikroglia-Zellen (rote Zackenlinie) auf verschiedene Weise: Lösliche Zytokine, Adhäsionsmoleküle und deren Rezeptoren (grün); kontaktabhängige Einflüsse zwischen Neuron und Gliazelle (violett); Transmitter und ihre Rezeptoren (rot)
CD, cluster of differentiation Chemokine DAP12, DNAX activation protein of 12 kDa, ein Adaptermolekül, das an zahlreiche Rezeptoren bindet HSP, Hitzeschockprotein ICAM, Intercellular adhesion molecule IL, Interleukin LFA, Lymphocyte function-associated antigen TGF TREM, Triggering receptor expressed on myeloid cells
Mikrogliazellen
verfügen über eine Reihe verschiedener Rezeptoren ( Abbildung), und
Nervenzellen können Gliazellen über Transmitter (rot), Zytokine und
freie Adhäsionsmoleküle (grün) und direkten spezifischen Kontakt
hemmen (violett).
Mikrogliazellen sind für die
Immunabwehr im Gehirn extrem bedeutsam; Antikörper können die
Blut-Hirn-Schranke nicht passieren, und die Funktion der Mikroglia
dominiert die aktive Immunabwehr in Gehirn und Rückenmark.
Mikrogliazellen überprüfen Neuronen fortlaufend auf
Intaktheit, ihre Fortsätze verändern in Minutenschnelle ihre Position,
Schäden werden behoben, abgestorbene Zellfragmente entsorgt. So erkennt
und entfernt die Mikroglia potentiell pathogene Substanzen aus dem
Nervengewebe. Neurotrophe
Substanzen werden gebildet und unterstützen gefährdete Nervenzellen;
ein Übermaß neuronaler Erregung wird abgepuffert.
Abbildung: Mikrogliazellen - Status und Morphologie
Nach einer Vorlage in Boron / Boulpaep, Medical Physiology, 1st ed. Saunders 2003
Ruhende Mikrogliazellen werden durch Verletzungen des Gehirngewebes aktiviert und verwandeln sich in Phagozyten
Alarmierte Mikroglia mit ihrer "Lizenz zum Töten"
kann äußerst aggressiv wirken (über Bildung freier Radikale zur Bakterienabtötung oder
Antigenpräsentation) und daher auch für das Nervengewebe potenziell gefährlich werden.
Zahlreiche Stoffe aktivieren und regulieren
Mikrogliazellen ("On-Signale"); andererseits ist das Ausbleiben
bestimmter chemischer Signale von Nachbarzellen - z.B. Chemokinen aus
Neuronen - ein Alarmsignal, das Mikroglia ebenfalls aktiviert
("Off-Signale"). Die Fähigkeiten der Mikroglia zu Angriff und
Zerstörung machen sie zu effizienten Komponenten der Abwehr, bei
neurodegenerativen Erkrankungen (Parkinson, Alzheimer) auch zu
gefährlichen Zellen.
 
MHC-Restriktion: T-Zellen erkennen Antigene in Kombination mit MHC.
Alle kernhaltigen Zellen "präsentieren" Produkte aus ihrem zellulären
Proteinabbau auf diese Weise über MHC-I an zytotoxische (CD8+)
Lymphozyten. So werden sie kontinuierlich auf mögliche Infekte oder
krebsassoziierte Mutationen gescannt und - wenn dies zutrifft - durch
CD8+-Zellen eliminiert
"Antigenpräsentierend" im engeren Sinne (APC) sind Immunzellen; sie präsentieren Helfer- (CD4+)
Zellen lysosomale Abbauprodukte über MHC-II und veranlassen Lymphozyten
mit passenden Rezeptoren zu Effektorfunktionen. Dazu sind auch
membrangebundene Kostimulatoren sowie Zytokine erforderlich. Signale
von aktivierten T-Zellen verstärken ihrerseits bei Anwesenheit von
Mikroben die
Antigenpräsentation
Dendritische Zellen binden Mikroben und Antigene, die durch epitheliale
Barrieren gedrungen sind - stündlich überprüfen sie mittels
mustererkennender Rezeptoren ein Mehrfaches ihres eigenen Zellvolumens.
Sie präsentieren diese in lymphatischem Gewebe ("Melderzellen") an
naive T-Zellen, die zu Effektorzellen heranreifen, falls ihre
Rezeptoren mit dem präsentierten Antigen zusammenpassen. Aktivierte
dendritische Zellen leben nur wenige Tage (Selbstbegrenzung)
Die Blut-Hirn-Schranke gestattet nur einen sehr limitierten Durchtritt
von Stoffen zwischen den Endothelzellen des ZNS (Schutzfunktion). Tight
junctions zwischen diesen verhindern parazellulären Transport. Bei
antigener Stimulation oder Entzündung setzen T-Helferzellen und
Makrophagen Neurotransmitter wie VIP und MSH frei, diese bewirken
Immuntoleranz und hemmen Autoaggression
Antikörper können die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren, daher ist das
Gehirn auf spezielle Immunität angewiesen: Zellen der Mikroglia
partoullieren durch das Nervengewebe, überprüfen Neuronen (mit denen
sie intensiven Signalaustausch pflegen) auf Intaktheit (Rezeptoren),
entfernen Zelltrümmer, haben Reparaturfunktion und bilden neurotrophe
Faktoren
|
Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen:
Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie
sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und
Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.
