Physiologie Funktion Rezeptoren second messenger

Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert

Grundlagen und Methoden der Physiologie; molekulare und zelluläre Aspekte

Membransysteme, Zellorganellen, Rezeptoren, Apoptose

Anion: ἀνά = hinauf, ἰόν = das Wandernde (ἰέναι = gehen)
Apoptose: ἀπό- = ab-, πτωσις = Fall (abfallen)
Biomembran: βίος = Leben, membrana = Häutchen
Caspase: Cystein-Protease, die nach Aspartat schneidet
Clathrin: clatratus = wie ein Gitter (clatri)
Gibbs-Donnan-Effekt: Josiah W. Gibbs, Frederick G. Donnan
Endozytose: ἔνδον = innen, κύτος = Gefäß (Zelle)
Fas: first apoptosis signal
Fick-sches Gesetz: Adolf Fick
Kation: κατά = herab, ἰόν = das Wandernde
Kompartiment: com-parare = zusammenstellen, verbinden
Ligand: ligare = binden
Pendrin: Vaughan Pendred
Permease: permeare = durchdringen
Phagozytose: φαγεῖν = fressen, κύτος = Höhlung, Gefäß

Kompartimentierung bedeutet Aufbau und Erhaltung definierter Funktionsräume im Körper. So kann die Zelle als Kompartiment gesehen werden: Die Zellmembran - sie besteht hautpsächlich aus Lipiden - trennt den intrazellulären vom extrazellulären Raum. Extra- und intrazelluläre gelöste Stoffe können meist nur über spezielle Mechanismen ("Kanäle", Transporter, "Pumpen") durch die Lipidschichte der Membran treten.

Der zelluläre Stoffwechsel läuft auf diese Weise geschützt vor unerwünschten Durchmischungseffekten ab; Konzentrationsgradienten entstehen und werden erhalten, sie treiben Diffusion und sekundäre Transportvorgänge an. Die Diffusion von Substanzen kann genützt werden, um Begleitstoffe "huckepack" mitzutransportieren (Symport, z.B. Glukose mit Natrium); oder sie werden gegeneinander über Membranproteine ausgetauscht (Antiport).

Stoffe können auch unter Energieverbrauch (ATP) durch eine "Pumpe" (ATPase) gegen ihren Konzentrationsgradienten durch Membranen geschleust werden, z.B. Natrium und Kalium mittels der Na-K-Pumpe - Kalium in die, Natrium aus der Zelle.

Die Zellmembran verfügt über Rezeptormoleküle: Diese binden Signalmoleküle (Hormone, Transmitter,..) und dies löst sekundäre Vorgänge aus - wie Ionenfluss durch die Membran (z.B. Natriumeinstrom) oder intrazelluläre Sekundäreffekte (Enzymwirkung, Auftreten von Folge-Signalstoffen, Wirkung auf Genablesung im Zellkern..).

Steht das Überleben einer Zelle in Frage (etwa wenn sie überflüssig geworden oder pathologisch verändert ist), kann ein geordneter Absterbeprozess (Apoptose) aktiviert werden. Die Zellfragmente werden im Anschluss in geordneter Weise entsorgt, ihre chemischen Bestandteile wiederverwertet.

Einführung

Zellmembran

Organisation des Transports, Polarität von Zellen

Diffusion und Osmose

Kompartimentierung

Transmembranaler Transport

Intrazelluläre Flüssigkeit

Zellorganellen

Rezeptoren

(De)Sensitivierung: Rezeptoraktivität und -zahl

Apoptose

Core messages

Alles Leben baut auf der Funktion von Zellen auf

Der menschliche Organismus besteht aus Zellen und extrazellulären Anteilen. Wächst ein Organismus heran, steuern die sich teilenden Zellen nicht nur ihr eigenes Wachstum, sondern auch das ihrer unmittelbaren Umgebung (des "Gewebegerüsts", das seinerseits wachsenden Zellen als Leitstruktur dient). Ohne Zellen geht es nicht, und eine der grundlegenden Fragen der Physiologie ist, wie Zellen funktionieren (Zellphysiologie) und wie der Körper ihre Funktionen unterstützt.

>Abbildung: Zellen und Kreislauf
Modifiziert nach einer Vorlage in Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, 8th ed. McGraw Hill 2014

Austausch (Pfeile): Zellen nehmen aus der extrazellulären Flüssigkeit (dem Interstitium) Aminosäuren, Zucker, Salze, Spurenelemente, Signalstoffe, Sauerstoff etc. auf. Andere Stoffe - Substrate, Hormone, Transmitter, Kohlendioxid usw. - werden an die extrazelluläre Flüssigkeit abgegeben.

In der Lunge werden Atemgase ausgetauscht

Eine erwachsene Person verfügt über knapp hundert Billionen (10¹⁴) Körperzellen (alleine die Zahl der roten Blutkörperchen macht ca. 25 Billionen aus - 5 Millionen pro µl Blut), und jede Sekunde werden ~50 Millionen neue Zellen gebildet.

Einige Epithelzellen und weiße Blutkörperchen haben nur wenige Tage Lebensdauer, andere Zellen können Jahre oder Jahrzehnte überdauern, bevor sie ihre Funktion einstellen und ihre Komponenten wiederverwertet werden.

Rund die Hälfte der Körpermasse besteht aus Zellen (diese enthalten intrazelluläre Flüssigkeit), der Rest ist extrazellulär (Interstitium und spezielle extrazelluläre Räume mit extrazellulärer Flüssigkeit).

Zellen sind von einer Zellmembran umgeben, die einerseits der Abgrenzung dient (Lipid-Doppellamelle), andererseits der Kommunikation (Rezeptoren) und dem gezielten Stoffaustausch, der teils "passiv" (Permeasen), teils "aktiv", d.h. gegen Konzentrationsgefälle erfolgt ("Pumpen").

Membransysteme der Zelle können zweischichtig (Zellkern, Mitochondrien) oder einschichtig sein (endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Apparat, Vesikel, Lysosomen, Peroxisomen) und dienen der Eingrenzung der betreffenden Reaktionsräume.

Zellen zeigen räumliche Spezialisierung: So haben epitheliale Zellen, die sich entlang von Oberflächen organisieren (Haut, Schleimhäute, Auskleidung von Hohlorganen, Tubuli in der Niere,..), einerseits einen apikalen Pol mit einer entsprechenden Membran, andererseits eine basolaterale Membran, die z.T. auf einer Basalmembran aufsitzen kann. Diese beiden Membranen haben unterschiedliche Aufgaben, sind durch Sperrmoleküle gegeneinander abgegrenzt und unterschiedlich mit Membranmolekülen (Rezeptoren, Permeasen etc) ausgestattet.

So haben Epithelzellen in Darmschleimhaut und Nierentubuli eine luminale (an das "Lumen", d.h. den Rohrinhalt angrenzende) und eine basolaterale (zur Seite bzw. zum Interstitium gerichtete) Membran. Soll z.B. eine Aminosäure aus dem Tubulus zum Blut befördert werden, muss sie die luminale Seite in die Zelle hinein und die basolaterale aus der Zelle heraus bringen, was unterschiedliche molekulare Transportmechanismen erfordert.

An der Etablierung der Zellpolarität (oben - unten, vorne - hinten, apikal - basolateral) nimmt zu einem wesentlichen Teil das Zytoskelett (Aktin- und Intermediärfilamente sowie Mikrotubuli) teil. Auch wenn die Geometrie der Zelle u.U. auf lange Zeit unverändert anhält, werden die Moleküle des Zytoskeletts ständig ausgetauscht und erneuert (Turnover-Zeit etwa 2 Tage).

Zellmembran: Panta rhei

Biomembranen

gibt es in lebenden Strukturen seit Milliarden Jahren, sie sind in der Evolution sehr früh entstanden und stellen das Grundelement biologischer Trennflächen in der Zelle dar. Sie sind nur wenige Nanometer dick und bilden die äußere Zellmembran genauso wie die zahlreicher Zellorganellen (endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Apparat, Vesikel, Lysosomen, Kernmembran). Ihr Ursprung liegt im endoplasmatischen Retikulum, das Lipide und Membranproteine fortlaufend neu synthetisiert und mit Begleitmolekülen ausstattet.

Je nach ihrer speziellen Funktion sind Membranen unterschiedlich zusammengesetzt. Tragender Baustein sind Lipide, insbesondere Phospholipide (s. weiter unten). Aufgrund ihrer hydrophoben Eigenschaft sind sie ideal für die Separation von Funktionsräumen geeignet. Die meisten "Passagiere" der Membran - wie Salze, Kohlenhydrate, Aminosäuren - sind hydrophil (wasser-, nicht fettlöslich) und können diese daher nicht ohne spezielle Öffnungen bzw. Transportechanismen durchdringen.

Die Zellmembran ist asymmetrisch gestaltet: Außen finden sich Glykoproteine und neutrale Lipide (Lezithin, Sphingomyelin), diese signalisieren die Spezifität der Zelle (z.B. Epithelzelle, Nervenzelle...) - Voraussetzung für die Bildung von Gewebsverbänden. Innen liegen Komponenten wie Phosphatidylserin und Phosphatidylinositol. Die Zellmembran umschließt Protoplasma - außerhalb des Zellkerns als Zytoplasma, innerhalb als Karyoplasma bezeichnet.

Das Zytoplasma enthält (lichtmikroskopisch ungeformtes) Zytosol und darin eingelagerte Zellorganellen sowie Filamente (Zytoskelett) für Stabilisierung und Verankerung - deren Ausprägung hängt von der spezifischen Funktion der jeweiligen Zelle ab. So dient z.B. das rauhe endoplasmatische Retikulum der Proteinsynthese - und diese unterliegt wiederum der Steuerung aus dem Zellkern, d.h. der jeweils aktiven Gene.

Zellen bestehen zu 70% aus Wasser, 15-20% Eiweiß, ~10% Nukleinsäuren, Elektrolyten, sowie weiteren Stoffen in vergleichsweise geringer Konzentration. Membranen erlauben den geordneten Austausch dieser Stoffe innerhalb der Zelle sowie mit ihrer Umgebung und begrenzen zelluläre Reaktionsräume. Hydrophile Moleküle bedürfen für die transmembranale Passage besonderer Transporter, z.B. gelangen Wassermoleküle über Aquaporine, Ionen über "Ionenkanäle" durch Biomembranen.

<Abbildung: Flüssigmosaikmodell der Zellmembran
Nach: Pietzsch J. Mind the membrane. Horizon Symposia: Living Frontier, 1-4 (2004). Nature Publishing Co

Die Zellmembran ist eine komplexe Struktur aus Lipiden, Eiweißen und Kohlenhydraten. Der Anteil dieser Komponenten ist von Membran zu Membran unterschiedlich, je nach Erfordernissen. Ein Beispiel sind Merkmale, die als CD-System bezeichnet werden.

Die Membran enthält drei Arten von Lipiden:

Phospholipide sind der Hauptbestandteil (→ nächste Abbildung).

Cholesterin mit seinem starren Steroidgerüst ist sehr lipophil. Es lagert sich zwischen die Kohlenwasserstoffketten der Phospholipide und kann innerhalb der Membran von einer Schichte zur anderen wechseln.

Glykolipide sind zusammen mit Glykoproteinen Bestandteile der Glykokalix, der "Außenhaut" der Zelle.

Proteine fungieren als Ankerpunkte für das Zytoskelett, können Ionenkanäle und Transportsysteme bilden, wirken als Enzyme, und dienen als Rezeptoren für extrazelluläre Signalstoffe

Das gesamte Membranmaterial in den Zellen des Körpers wird innerhalb von ~3 Wochen vollständig erneuert.

Proteine, die in die Zellmembran fix eingelagert sind - meist transmembranal mittels α-helikaler Sequenzen aus ~20 Aminosäuren - nennt man integrale Proteine. Diese Helices enthalten vorwiegend nonpolare (hydrophoben) bzw. ungeladene Aminosäuren in einer Anordnung, die einerseits eine lipophile Außenfläche (Verankerung in der Zellmembran), andererseits eine Innenpore ergeben, durch welche gegebenenfalls polare Substanzen diffundieren können (hier finden sich vorwiegend polare Aminosäurereste).

Auf der extrazellulären Membranseite können Proteine mittels eines Oligosaccharids an Phospholipide (s. unten), oder nichtkovalent an Membranproteine angelagert sein - letzteres sowohl extra- ("periphere" Proteine) als auch intrazellulär. Einige Membranproteine interagieren mit anderen (intra- oder extrazellulär gelegenen). Proteine können auch direkt an Membranlipide gekoppelt sein.

Membranproteine sind - soferne sie nicht an extra- (Matrix) oder intrazelluläre Strukturen (Zytoskelett) stationär fixiert sind - in der Membran frei beweglich; ihre Lateraldiffusion erfolgt allerdings um Größenordnungen langsamer als die von Phospholipiden. Auch können Membranproteine von intrazellulären Motorproteinen aktiv entlang der Membranfläche gezogen werden; die Topologie des Proteins (d.h. seine Zuordnung in der Membranstruktur) bleibt dabei erhalten.

All diese Proteine erfüllen spezifische Funktionen, z.B. der gegenseitigen Zellerkennung (außen) oder enzymatische Aktivitäten.

Neben Glykoproteinen finden sich in der Zellmembran - vor allem im Nervengewebe - auch Glykolipide (mit Sphingosin als Rückgrat: z.B. Cerebroside, Ganglioside). Der Zuckeranteil (meist <15 Zuckerreste - Glukose, Galaktose, Mannose, Fukose, Aminozucker) wird in endoplasmatischem Retikulum und Golgi-Apparat an Eiweiß bzw. Phospholipid angehängt.

Da eine enorme Zahl molekularer Kombinationen dieses Arrangements möglich ist, fungieren Glykolipide und Glykoporoteine als Erkennungsmoleküle. Sie bauen die Glykokalix auf, ein System von "Antennen", die signalisieren, welche Spezifität (Nerven-, Muskel- Epithelzelle..) und Differenzierung die jeweilige Zelle hat (die Glykokalix kann einen größeren Durchmesser haben als die Lipid-Doppelschicht). Bei der Ausbildung von Gewebsverbänden erkennen sich gleiche Zellen (sie tragen an ihrer Oberfläche sozusagen einen "Glykokalix-Ausweis").

Glykoproteine sind darüber hinaus Strukturträger von interzellulären Verbindungen wie gap junctions, bauen Rezeptormoleküle mit auf, und fungieren als immunologische Signalstrukturen (z.B. Blutgruppensubstanzen).

>Abbildung: Phospholipidmolekül in der Zellmembran
Nach einer Vorlage bei homepage.smc.edu

Membranlipide haben fett- und wasserlösliche Enden. Als Doppelschicht sind sie zu Membranen (links unten) gruppiert, deren Oberflächen wasserlöslich (hydrophil, blau) sind, die Innenseiten sind lipophil (ocker).

Phospholipide bilden den Hauptanteil der Membranbausteine. Ihr Glyzerinskelett bindet an zwei OH-Gruppen Fettsäuren (nonpolare Kohlenwasserstoffketten), die dritte OH-Gruppe eine Phosphatgruppe. An diese ist eine Kopfgruppe gebunden, dessen Identität den Namen des Phospholipids bestimmt. Sphingomyeline haben statt Glyzerin- ein Serinskelett.

Die häufigsten an die Phosphatgruppe gekoppelten Kopfgruppen-Moleküle sind Äthanolamin, Cholin und Inositol, die häufigsten Fettsäuren Palmitinsäure (C₁₆, gesättigt) und Ölsäure (C₁₈, ungesättigt)

Phospholipide (>Abbildung) sind Grundelement und Hauptbestandteil (mindestens 50%) der Zellmembran. Sie sind amphipathisch, d.h. sie weisen lipophile (nonpolarer Schwanzteil) und hydrophile Enden (polarer Kopfteil) auf.

In wässriger Lösung richten sich Phospholipide so aus, dass zuerst Monolyer, in höherer Konzentration Mizellen mit zweischichtigen Membranen entstehen:

Außen liegt je eine hydrophile (polare, d.h. elektrisch asymmetrische),

in der Mitte eine lipophile (apolare) Zone.

Diese Anordnung ergibt sich von selbst, die apolaren Gruppen (Fettsäuren) sind so energiesparend vor einer Interaktion mit dem Lösungsmittel Wasser geschützt.

Zellmembranen ermöglichen die Separation verschiedener Reaktionsräume (Kompartimentierung

), sowohl zwischen der Zelle und ihrer Umgebung (Zellmembran) sowie auch in der Zelle: Organellen können Schichtform (flächenhafte Grenzstruktur: Zellmembran, Kernmembran, Mitochondrienmembran) oder Bläschenform annehmen (d.h. sie umschließen einen mehr oder weniger kugelförmigen Innenraum, der hauptsächlich aus Wasser besteht). In den dadurch aufgebauten Kompartimenten können Stoffe angereichert, oder aus ihnen evakuiert werden.

Sauerstoff-, Kohlendioxid-, Ammoniak- und zu einem gewissen Grad auch Wassermoleküle können die Zellmembran direkt passieren (vermutlich durch kurzfristig auftretende Spaltbildungen zwischen den Lipidketten). Die Durchgängigkeit der Membran für diese Moleküle ist biologisch äußerst bedeutsam (z.B. Atemgasautsausch), ihr Grad (Diffusionskonstante) hängt stark von der Zusammensetzung der jeweiligen Membran ab; Zellmembranen mit niedriger Fluidität (s. weiter unten) haben niedrige H₂O-Permeabilität.

Zu den Phospholipiden gehören Glyzerophosphatide (>Abbildung) und Sphingosinderivate (hier verankert der zweiwertige Aminoalkohol Sphingosin Fettsäuren, Phosphate und Zucker). Die Zusammensetzung der Membranen aus diesen Elementen bestimmt ihre physikalischen (z.B. Dicke, Flexibilität) und chemischen Eigenschaften. Während einzelne Phospholipidmoleküle wegen des hohen erforderlichen Energieaufwands nur sehr selten von einer Membranschichte in die andere wechseln (flip-flop), sind sie innerhalb ihrer Schichte frei beweglich. Diese Lateraldiffusion steigt mit der Temperatur an.

<Abbildung: Phasenübergang in Lipid-Doppellamelle
Nach Stein WD, Litman T, in: Channels, Carriers, and Pumps, 2nd ed 2015

Übergang vom geordneten gelartigen (links) zum eher ungeordneten solartigen Zustand (rechts). Bei der Übergangstemperatur T_m "schmilzt" die Membran, in diesem Beeich koexistieren beide Phasen

Bei der sogenannten Übergangstemperatur T_m (melting oder transition temperature) - deren Betrag von der Zusammensetzung der Membran abhängt - wechselt der Zustand der Membran zwischen einem eher festen Gel- und einem eher flüssigen Solzustand (<Abbildung). Die Moleküle sind innerhalb der Membran mobil, zum Beispiel kann in der Erythrozytenmembran ein Lipidmolekül durch Lateralbewegung die gesamte Zelle in wenigen Sekunden vollständig umrunden.

Die Übergangstemperatur kann je nach Länge der Fettsäuren über oder unter der Körpertemperatur liegen. Allerdings ist bei komplexer Zusammensetzung der Membran keine klare Übergangstemperatur definierbar, vielmehr ergibt sich ein Temperaturbereich, in dem der Sol-Gel-Zustand kontinuierlich variiert, und gel-ähnliche mit benachbarten sol-ähnlichen Zonen koexistieren können.

Sowohl Muster als auch Konzentration ihrer Bestandteile bestimmt die Fluidität der Membran:

Ist sie reich an Phospholipiden mit langen, gesättigten Fettsäuren (wenige Doppelbindungen), ist sie rigide und läßt nur wenig Wassermoleküle passieren. Steigender Anteil an Doppelbindungen und/oder kürzere Fettsäureketten verschieben den Zustand in Richtung höherer Fluidität, die Membran wird nachgiebiger und gleichzeitig durchlässiger für Wassermoleküle.

Cholesterin mit seinem rigiden Steroidring senkt in mäßiger Konzentration die Fluidität und trägt zur Festigkeit der Membran bei; in hoher Konzentration hingegen behindert es die Interaktion von Phospholipiden, senkt die Übergangstemperatur und macht die Membran flüssiger.

Cholesterin erhöht die Durchlässigkeit der Zellmembran für Wasser, wahrscheinlich durch Disruption der Interaktion von Phospholipiden. Auf diese Weise steigt die Permeabilität einer Membran für Wasser, wenn ihr Cholesterinanteil erhöht wird.

Die Wasserpermeabilität von Membranen wird durch Einlagerung von Aquaporinen ganz wesentlich erhöht, z.B. in resorbierenden Epithelien.

Wie bewegen sich Moleküle und Ionen durch die Zelle?

Atemgase und fettlösliche Substanzen können durekt durch die Zellmembran diffundieren; Stoffe wie Wasser, Ammoniak oder Harnstoff in gewissem Maße auch (auch abhängig vom Muster an Lipiden, welche die jeweilige Membran aufbauen); andere bedürfen dazu eigener Permeasen / Transporter:

Poren und Kanäle erlauben den "passiven" (konzentrationsabhängigen) Durchtritt von bestimmten Ionen / Elektrolyten (Ionenkanäle), Wassermolekülen (Aquaporine) und auch großen Molekülen (wie Proteinen)

Carrier (Transporter) erleichtern den Durchtritt spezifischer Stoffe (facilitated diffusion) oder koppeln den Durchtritt mit der Passage eines anderen Stoffes (sekundär aktiver Transport)

Pumpen sind Enzyme, die bestimmte Stoffe gegen deren Konzentrationsgefälle unter Verbrauch von Stoffwechselenergie (ATP) durch die Membran befördern (ATPasen)

Der Stoffaustausch durch Barrieren (Membranen) hängt im Wesentlichen von folgenden Faktoren ab:

(1) Konzentrationsverhältnisse - ist eine Substanz an den beiden Seiten einer Membran unterschiedlich konzentriert, dann unterscheidet sich auch die Wahrscheinlichkeit, mit der ihre Moleküle (im Rahmen der thermischen Bewegung) die Membran durchdringen (nach innen vs. nach außen), und sie bewegen sich insgesamt in die Richtung, in der ihre Konzentration niedriger ist (Diffusion).

(2) Elektrisches Potential an der Membran: Zellmembranen sich meist elektrisch aufgeladen, z.B. um 70 mV (innen negativ, außen positiv, "Ruhepotential"). Das beeinflusst die Bewegungswahrscheinlichkeit elektrisch geladener Teilchen (Ionen), wie z.B. Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Wasserstoffionen (Kationen), Chlorid, Bikarbonat, Phosphat, organische Verbindungen (Anionen).

Die Summe der Effekte (1) und (2) ergibt - jeweils für ein bestimmtes Ion bei einer bestimmten Membranladung - das elektrochemische Potential für diese Substanz. (Hat eine Membran gerade den Betrag des Gleichgewichtspotentials für ein bestimmtes Ion angenommen, dann ist hier für das betreffende Ion der elektrochemische Gradient Null - es bewegt sich netto nicht durch die Membran.)

(3) Durchlässigkeit (Permeabilität) der betreffenden Membran (Struktur) für den jeweiligen Stoff. So ist an epithelialen Häuten (Beispiel Darmschleimhaut) zwischen transmembranalem (durch die Membran) und parazellulärem Weg (durch Lücken zwischen den Zellen) zu unterscheiden (>Abbildung unten).

Apolare (fettlösliche, lipophile) Stoffe - wie Steroidhormone, Gase (CO₂, O ₂, NO etc), Endocannabinoide - dringen leicht durch Lipidmembranen, weil sie sich zwischen deren Molekülen leicht bewegen können - die Membran stellt für sie kein wesentliches Hindernis dar. Transzelluläre Passage ist auch für kleine hydrophile Nichtelektrolyt wie Harnstoff (0,2 nm Molekülradius) möglich - der virtuelle Porenradius beträgt z.B. im Dünndarmepithel 0,3-0,4 nm.

Polare Moleküle hingegen - wie Ionen (Elektrolyte), Glukose, Aminosäuren - benötigen für den Membran-Durchtritt aus Proteinen aufgebaute "Kanäle" (Permeasen

, Transporter, "Pumpen",

s. unten). Die "Bauanleitungen" für diese spezifischen Proteine nehmen einen erheblichen Anteil der genetischen Information in Anspruch.

Wandern Stoffe durch eine Zelle (z.B. vom Darmlumen durch eine Epithelzelle in das Interstitium des Darms), spricht man von einer transzellulären Bewegung (>Abbildung). Moleküle können epitheliale Strukturen (z.B. Darmschleimhaut, Nierentubulus) auch parazellulär (zwischen den Zellen) durchdringen, abhängig von der Durchlässigkeit der interzellulären Befestigungsstrukturen (Schlussleisten, Desmosomen).

>Abbildung: Überwindung von Epithelzellbarrieren
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology (1st ed.). Philadelphia, Saunders, 2003

Moleküle können Zellbarrieren auf unterschiedlichen Wegen passieren. Hier ist eine Epithelzellbarriere im Querschnitt gezeigt: Die Zellen sind seitlich über tight junctions miteinander verknüpft. Moleküle können solche Barrieren (z.B. im Darm oder in der Niere) auf zwei Wegen durchdringen:

Transzellulär (durch die Zelle): Die Zellmembran (braun angedeutet) beinhaltet Kanäle (z.B. für Wasser, Kalium) bzw. Transportproteine (Na-Glukose-Kotransport, Na-H-Antiport, Na-K-Pumpe).

Der Besatz mit solchen Permeasen ist je nach Funktion des Membranabschnittes verschieden: in der apikalen (links: luminalen - z.B. zur inneren Darm- oder Nierentubulusoberfläche gerichteten) anders als in der basolateralen Membran (rechts: zur Blutseite gerichtet).

Parazellulär (zwischen Zellen), hier die (elektrisch angetriebene) Wanderung von Natriumionen in das, und von Wasser aus dem, Lumen

Die >Abbildung zeigt einige Beispiele für transmembranal / transzellulären und parazellulären Transport (mit weniger als 1% der Fläche, die für den transzellulären Austausch zur Verfügung steht).

Man erkennt auch die Spezialisierung der Zellmembran: Epithelzellen haben eine zum Lumen (apikale) und eine zu Interstitium und Blutgefäßen gerichtete (basolaterale) Seite, durch die Moleküle und Ionen in unterschiedlicher Weise transportiert werden können, z.B. im Darm oder in der Niere. Diese beiden Membrananteile sind mit unterschiedlichen Proteinen ausgestattet, was die Spezialisierung ihrer Transportwege widerspiegelt. Durch Schlussleistensysteme sind die beiden Kompartimente gegeneinander separiert; beispielsweise kommen Na/K-Pumpen in den meisten Epithelien nur in der basoletaralen Membran vor.

Die apikale Membranfläche ist in vielen Epithelien stark vergrößert: mikroskopisch feine Ausstülpungen, sogenannte Mikrovilli, sind ~0,1 µm dick und - je nach Zellart - bis zu 2 µm lang. Sie können die apikale Oberfläche bis um den Faktor 20 vergrößern und spielen an Orten intensiven Stoffaustauschs - z.B. in der Darmschleimhaut oder in Nierentubuli - eine entscheidende Rolle. Ihre Membran enthält reichlich Enzyme und Transporter für die Aufnahme von Kohlenhydraten, Aminosäuren, Peptiden, Elektrolyten u.a.

Auch die basolaterale Membran kann Einfaltungen aufweisen, was z.B. die Zahl in der Membran untergebrachter Na/K-Pumpen wesentlich erhöhen kann.

Ionisationsgrad: Mit dem Ionisationsgrad eines Stoffes, der eine biologische Barriere überwinden will, sinken seine apolaren (lipophilen) Eigenschaften.

So diffundieren organische Säuren oder Basen im nichtionisierten Zustand durch Zellmembranen (non-ionic diffusion). Das kann bei der Verteilung zwischen Kompartimenten unterschiedlichen pH-Wertes eine Rolle spielen - die Ionisierung ist pH-abhängig, und ein diffusibler Ausgleich wird durch Apolarität des betreffenden Stoffes erleichtert (beim pK-Wert ist die Hälfte des Stoffes dissoziiert, die andere Hälfte liegt in apolarer Form vor).

<Abbildung: Transzytose
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2006

In diesem Beispiel erfolgt die Endozytose mittels des Clathrinmechanismus (s. auch weiter unten), die Exozytose am entgegengesetzten Zellpol: Der Stoff (grüne Kügelchen) wird durch die Zelle hindurchgeschleust

Zahlreiche Stoffe können durch Endozytose

(Phago-, Pinozytose - Bindung an spezifische Membranrezeptoren) in das Zellinnere aufgenommen werden und durch Transzytose durch Zellbarrieren gelangen - Transport durch eine Zelle mit Endozytose an einem Ende (z.B. apikal) und Exozytose am anderen Ende (z.B. basolateral).

Endozytose und Exoytose erlauben eine hohe Dynamik der Bestandteile der Zellmembran: Sie sind z.B. Transporteure für Proteine, die aus der Zelle in die Membran eingelagert oder aus der Membran wieder in die Zelle befördert werden sollen (protein trafficking). Das ist beispielsweise notwendig, wenn die Ausstattung einer Epithelzelle mit Transportmolekülen an wechselnde Bedingungen angepasst werden muss (z.B. im Nierentubulus bei sich änderndem Salzangebot).

Fast alle Zellen sind zur Pinozytose fähig - ultrakleine Partikel, bis 0,2 µm, werden aufgenommen (Makrophagen tun dies besonders effizient). Phagozytose ermöglicht die Endozytose wesentlich größerer Teilchen (Bakterien, Zellen, Gewebestücke, mehrere µm); nur wenige Zellen können das: Leukozyten und Gewebsmakrophagen.

Beim Mechanismus der Transzytose spielten Rezeptormoleküle eine Rolle: Diese können mit ihrem Transportgut durch die Zelle geschleust werden, über "frühe Endosomen", Transportvesikel, "Recycling-Endosomen" und schließlich Transportvesikel, die an der entgegengesetzten Seite der Zelle mit der Membran fusionieren und ihren "Passagier" wieder an den Extrazellulärraum abgeben (<Abbildung).

Transzytotisch werden z.B.

Transferrin (Eisentransport),

Lipoproteine,

Hormone (Insulin),

Immunglobuline (IgA), aber auch

Gifte (z.B. Botulinustoxin)

durch Zellen gebracht.

Transzytose erfolgt vor allem in Epithelzellen (Nieren, Darm etc.), Endothelien, aber auch im Knochen (Osteoklasten), in M-Zellen des Darms und in Nervenzellen.

>Abbildung: Formen der Endozytose
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Als Phagozytose bezeichnet man die Aufnahme fester Partikel (auch Zellfragmente, Bakterien), als Pinozytose die Aufnahme gelöster Teilchen.

Endozytose kann mittels Clathrin, Caveolin, oder unabhängig von diesen Hilsfaktoren erfolgen. Aufgenommene Stoffe oder Partikel können in Lysosomen gelangen und dort abgebaut werden. Vorher führt die Ansäuerung (pH<6) zur Ablösung endozytierter Proteine (z.B. LDL) von ihrem Rezeptor (4), und die freien Rezeptoren werden wieder in die Zellmembran eingebracht (5), d.h. sie werden wiederverwertet

Endozytose ist die Internalisierung von Teilen der Zellmembran und an diese gebundener Stoffe zwecks Verarbeitung in der Zelle. Sie kann ohne Rezeptoren für das aufzunehmende Partikel erfolgen (fluid-phase endocytosis) oder über Rezeptoren in der Membran, die das aufzunehmende Molekül binden (receptor-mediated endocytosis).

Membranstellen, an denen ein Endozytosevesikel entstehen soll, können an der Zellinnenseite mit Clathrinmolekülen oder Caveolinen ausgestattet werden, um die Absprossung nach innen zu erleichtern (>Abbildung).

Endozytose steht im Dienst mehrerer Funktionen:

Aufnahme von Nährstoffen, für welche die Zellmembran keinen einfachen Permease-Mechanismus verfügbar hat - z.B. Eisen auf Transferrin

Begrenzung hormoneller Anregung durch Verlagerung der Hormonrezeptoren nach intrazellulär (Herunterregulierung, receptor downregulation)

Recycling und Erneuerung von Membranmaterial via Golgi-Apparat

Extrazelluläre Proteine (und Pathogene), die für den Abbau bestimmt sind, können durch Endozytose in die Zelle aufgenommen werden

Über Phagozytose s. dort.

Frei bewegliche Teilchen gleichen Konzentrationsunterschiedliche automatisch aus:

Diffusion

Liegt ein (frei beweglicher) Stoff an einer Stelle im Raum in höherer Konzentration vor als in seiner Umgebung, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich seine Teilchen von hier aus in die Umgebung bewegen ("Brown'sche Molekularbewegung") größer als für eine Bewegung die Gegenrichtung.

Diese Netto-Bewegung in die Richtung abnehmender Konzentration des betreffenden Stoffes heisst Diffusion: ein Ergebnis der Wahrscheinlichkeit. (Grenzfall: Konzentration in der Umgebung = 0 ... nur Bewegung in die Umgebung möglich.)

Über die Angabe von Stoffmengen (Gramm, Mol) und Stoffkonzentrationen s. dort.

<Abbildung: Diffusion

Liegen mobile Teilchen (rote Kugeln) an einer Stelle konzentriert vor (links), dann wandern sie im Rahmen der Wärmebewegung aus diesem Areal heraus (Diffusion), weil die Molekularbewegung in Richtung ihrer abnehmenden Konzentration wahrscheinlicher ist als in der Gegenrichtung (Durchmischungseffekt). Ihre Konzentration ist schließlich - bei Abwesenheit zusätzlicher "Ordnungskräfte" - in allen Bereichen gleich groß (rechts)

Besteht an einer Membran ein Konzentrationsunterschied für einen Stoff (für den die Membran durchlässig ist), so ist auch hier die Zahl der Moleküle, die sich in Richtung der niedrigeren Konzentration bewegen, größer als die Zahl der Moleküle, die in die Gegenrichtung streben (soferne nicht ein entgegengesetzter Transportmechanismus, z.B. Na/K-Pumpe, wirksam ist).

Ein solcher Konzentrationsunterschied ist das Ergebnis vorausgegangener gerichteter Transportvorgänge durch die Membran.

Diffusion ist die Bewegung von Teilchen von Orten (ihrer) höherer Konzentration zu Orten (ihrer) geringerer Konzentration. Sie gleicht also Konzentrationsunterschiede aus, soferne diese nicht durch Transportprozesse (weiter) aufrecht erhalten werden.

Diffusion ist der Ablauf der in Summe wahrscheinlichsten molekularen Bewegung. Sie spielt überall im Körper eine Rolle:

In jeder Zelle, wo Stoffe zwischen Zellkompartimenten hin- und herwandern,

im Gewebe, z.B. diffundieren Nahrungsstoffe zu Zellen und Stoffwechselprodukte von Zellen weg,

zwischen Blutgefäßen und Gewebe (kapillärer Stoffaustausch), wobei sehr unterschiedliche Permeabilitäten vorliegen - z.B. Blut-Hirn-Schranke, Chorioidea und Netzhaut (Bruch'sche Membran im Auge),

zwischen Atemluft und Blut (Lunge)

und so weiter. Je größer die verfügbare Trennfläche und je geringer ihr Durchmesser, umso leichter kann der Austausch erfolgen (umso höher ist die Permeabilität):

>Abbildung: Diffusion durch eine Zellmembran

Mittlere Diffusionszeit von Glukosemolekülen Nach A. Einstein 1905
Strecke	Zeit	In-vivo-Beispiel
0,1 µm	0,000005 s	Spaltraum an der motorischen Endplatte
1 µm	0,0005 s	Kapillarwand
10 µm	0,05 s	Strecke Kapillare - Zelle
1 mm	~9 min	Arterienwand
1 cm	~15 h	Wand des linken Ventrikels

Diffusionsgesetz nach A. Fick

Die Menge eines Stoffes, der in einer bestimmten Zeit über eine Grenzfläche diffundiert (J), ist proportional der Austauschfläche (A) und dem Konzentrationsgrandienten (Δc) sowie umgekehrt proportional der Diffusionsstrecke (Membrandicke d). Zusätzlich erlaubt eine Stoffkonstante (Krogh'scher Diffusionskoeffizient D) - spezifisch für die Materialien, also jeweils für diffundierende und Membransubstanz - eine direkte molare Berechnung (Stoffmenge pro Zeit). In der üblichen Notation:

Der Diffusionskoeffizient (D) hängt - abgesehen von der Temperatur (mit der er steigt) - ab vom Radius der diffundierenden Teilchen (je kleier desto besser) und den Eigenschaften (Viskosität) des Lösungsmittels (die Stokes-Einstein-Gleichung präzisiert diesen Zusammenhang).

Die Permeabilität (P) einer Membran (durch die Diffusion stattfindet) kann definiert werden als diffusionsstreckenabhängiger Diffusionskoeffizient, oder: P = D / d. Die Permeabilität gibt an, wie rasch ein Stoff durch sie hindurchgelangen kann; ihre Dimension ist Weg / Zeit.

Lipidlösliche Substanzen gelangen leicht durch Lipid-Doppellamellen, die Permeabilität ist ihnen gegenüber hoch; umgekehrt ist die Permeabilität gering für Ionen bzw. große Moleküle. In die Membran eingelagerte Transportsysteme beeinflussen die Membranpermeabilität ganz wesentlich; verschiedene Einflüsse wie Membranpotential oder Bindung von Signalstoffen können sie verändern (Öffnungswahrscheinlichkeit von "Permeasen").

Osmose

<Abbildung: Tonizität und Osmose
Nach einer Vorlage bei Guyton & Hall, Textbook of Medical Physiology, 10th ed, Saunders Philadelphia 2000

Gelangt eine Zelle in hypotone Flüssigkeit (z.B. Schweiss), schwillt sie an (links unten), gerät sie in hypertone Umgebung (z.B. im Nierenmark), schrumpft sie (rechts unten).

Isoton ist eine Flüssigkeit, wenn sie die gleiche osmotische Konzentration hat wie Blutplasma (~285 mOsm/l)

Osmose (

s. dort) ist die Strömung von Lösungsmittel (im Organismus: Wasser) durch eine Membran, die für das Lösungsmittel (Wasser), nicht aber für gelöste (größere) Moleküle durchgängig ist - und zwar in die Richtung, in der die Konzentration des Lösungsmittels niedriger (d.h. die Konzentration der gelösten Stoffe höher) ist.

Das hat zur Folge, dass z.B. Zellen in hypotoner Umgebung anschwellen (Wasserkonzentration außen größer als innen) und in hypertoner schrumpfen (Wasserkonzentration innen größer als außen, <Abbildung).

Membranpassage

Fettlösliche (lipophile) Stoffe - wie z.B. Steroidhormone - gelangen leicht durch Zellmembranen, die ja hauptsächlich aus Lipiden bestehen. Wasserlösliche (hydrophile, lipophobe) Substanzen benötigen für die Membranpassage spezielle Membranproteine. Diese

erleichtern die Diffusion (erleichterte Diffusion: facilitated diffusion),

lassen Kombinationen von Stoffen durch die Membran treten (Symport, z.B. Natrium und Glukose),

tauschen Stoffe zwischen innen und außen aus (Antiport, z.B. Natrium- gegen Wasserstoffionen),

oder "pumpen" unmittelbar energieverbrauchend (ATP-abbauend) gegen ein vorhandenes Konzentrationsgefälle, wie die Natrium-Kalium-ATPase ("Na⁺-K⁺-Pumpe"), die Kaliumionen in die Zelle und Natriumionen aus ihr heraus treibt (jeweils entgegen dem bestehenden Konzentrationsgradienten). Solche "Pumpen" sind die Verursacher von Konzentrationsunterschieden, die wiederum zu Diffusionsströmungen durch Membranen führen (die Diffusion läuft immer in Richtung des Konzentrationsausgleichs).

Kompartimente

Lipidmembranen trennen Reaktionsräume (compartments) voneinander, deren unterschiedlichen Stoffkonzentrationen erforderlich sind, um den Metabolismus von Zellen und Geweben aufrechtzuerhalten. Andererseits lassen Zellmembranen einen kontrollierten, selektiven Austausch zwischen diesen Räumen zu, was unabdingbar für Lebensfunktionen ist.

Viele Zellorganellen bilden mit ihrem Membranen Kompartimente, in denen biochemische Vorgänge von ihrer Umgebung abgeschirmt ablaufen können - dies unterstützt geordneten Stoffwechsel und strukturierte Informationsübertragung.

1974 erhielten Albert Claude, Christian de Duve und Georg E. Palade den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen zur strukturellen und funktionellen Organisation der Zelle". Sie stellten mittels elektronenmikroskopischer Untersuchungen Details zellulärer Strukturen dar, was die Aufklärung ihrer Rolle im Zellstoffwechsel wesentlich erweiterte.

>Abbildung: Membran-Recycling von Endo- bis Exozytose
Nach: Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings

Membranflächen, die zur Endozytose herangezogen werden, sind an ihrer Innenseite mit Clathrin-Proteinen ausgestattet. Diese umgeben nach Einschnürung (Invagination) der Membran das entstandene Vesikel und stabilisieren es vorübergehend. Der Inhalt des Vesikels wird anschließend abgebaut oder wiederverwertet.

Fettlösliche Stoffe können direkt durch die (fetthaltige) Zellmembran gelangen, wasserlösliche benötigen Transportmoleküle. Die Zellmembran kann zwischen äußerer und innerer Verortung wechseln. Verlagerung von Hormonrezeptoren nach intrazellulär senkt die Hormonempfindlichkeit der Zelle (receptor downregulation), der umgekehrte Vorgang (receptor upregulation) erhöht sie.

Exozytose ist eine Möglichkeit, Stoffe aus der Zelle zu befördern - durch Verschmelzen eines Vesikels mit der Zellmembran

Der Golgi-Komplex baut Membranmaterial um, bildet sekretorische Vesikel und Lysosomen

Lysosomen sind Vesikel mit hoher H+-Konzentration (niedrigem pH-Wert) ihres Inhalts

Rezeptoren binden Signalmoleküle (Liganden = zu bindende Stoffe). Diese Bindung löst spezifische Reaktionen der Zelle, andererseits Endozytose und Unterbrechung der Signalübermittlung aus (Regulierung der Rezeptorzahl)

Die Zellmembran ist ein äußerst dynamisches System - sie unterliegt ständigem Auf-, Um- und Abbau (>Abbildung). Fettlösliche Stoffe können direkt durch die Lipidschichte der Zellmembran gelangen, wasserlösliche benötigen Transportmoleküle.

Verlagerung von Hormonrezeptoren nach intrazellulär (Endozytose) senkt die extrazellulär verfügbare Rezeptorzahl und damit die Hormonempfindlichkeit der Zelle (receptor downregulation), der umgekehrte Vorgang (receptor upregulation) erhöht sie (s. weiter unten).

Bei der Endozytose helfen Clathrin-Proteine, die Membran einzustülpen (Invagination) und die entstehenden Vesikel (coated vesicles) vorübergehend zu stabilisieren. Der Inhalt des Vesikels wird anschließend abgebaut bzw. wiederverwertet.

Die Zellmembran kann zwischen äußerer und innerer Verortung wechseln. Exozytose ist eine Möglichkeit, Stoffe aus der Zelle zu befördern - durch Verschmelzen eines Vesikels mit der Zellmembran.

Transmembranaler Transport

Vor allem wasserlösliche Stoffe brauchen für ihre Passage durch Biomembranen mehr oder weniger zylinderförmige Proteinkomplexe ("Permeasen"), die in der Zellmembran stecken und ihrem Substrat den Wechsel zwischen Intra- und Extrazellulärraum erlauben. Dabei können diese unterschiedlich funktionieren: So weisen Ionenkanäle tunnelartige Poren (Radius meist <1 nm) auf. Oder es handelt sich um Carrier (Transporter), hier ist für die Passage des Substrats eine Konformationsänderung des Kanals (der vorübergehend verschlossen vorliegt) notwendig. Oder der Transport erfolgt unter Energieaufwand (ATPase, Ionenpumpe). Das heißt:

Der Durchtritt des "Passagiers" kann entweder

mit dem chemischen / elektrochemischen Gradienten für diesen Stoff (bei entsprechendem Membranpotential und Konzentrationsgefälle) erfolgen, ohne zusätzlichen Energieaufwand, also durch Diffusion - Passiver (downhill) Transport: Stoffe wandern entsprechend ihrem chemischen (Konzentrations-), Ionen entsprechend ihrem elektrochemischen Gradienten - oder

unter Energieaufwand: Aktiver (uphill) Transport - Stoffe werden gegen ihren Konzentrations-, Ionen gegen ihren elektrochemischen Gradienten befördert.

Der elektrochemische Gradient ΔG ergibt sich aus Konzentrationsverhältnis des betreffenden Ions (extrazellulär: c_e, intrazellulär: c_i) und Membranpotential - berechnet wie folgt:

ΔG = RT ln (c_i/c_e) + zFU

wobei R = Gaskonstante, T = absolute Temperatur, z = Wertigkeit des Ions, F = Faradaykonstante (Ladung eines Mols einwertiger Ionen), U = Spannung.

Bei gegebenen Werten (Körpertemperatur: 310 K etc) und Umrechnung auf den dekadischen Logarithmus (=Hochzahl auf der Basis 10) lässt sich ein Membranpotential E (Gleichgewichtspotential) errechnen:

E = (61,5 mV / z) log (c_e/c_i)

Diese Formulierung entspricht der Nernst'schen Gleichung.

Weicht das Membranpotential von [E] für ein bestimmtes Ion ab, ergibt sich ein elektrochemischer Gradient, dem entsprechend das Ion durch die Membran diffundiert.

Meist sind Kanäle für ein bestimmtes Ion ziemlich selektiv durchgängig ("Kaliumkanal", "Natriumkanal" usw). Dabei beeinflusst das Aminosäuremuster der Domänen (Helices), aus denen die Pore aufgebaut ist, deren Transporteigenschaften (hydrophob vs. hydrophil) und -spezifitäten (welches Ion wird unter welchen Bedinungen wie stark durchgelassen?). Ionenkanäle sind aus Helix-Strukturen aufgebaut, die parallel zueinander in die Membran "gesteckt" erscheinen. So kann z.B. ein Kaliumkanal aus vier Einheiten aufgebaut sein, die ihrerseits aus jeweils 6 transmembranalen α-Helices bestehen.

<Abbildung: Diffusion, Osmose und passiver Transport
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2010

Links: Einfache passive Diffusion durch eine Zellmembran (z.B. Sauerstoff). Die Transportrate nimmt (bis zu einer Obergrenze) linear mit der Konzentrationsdifferenz zu

Mitte: Erleichterte Diffusion, d.h. durch ein Kanalprotein - spezifisch oder unspezifisch. Bei sättigbaren Mechanismen ("Carrier", "Pumpe") nimmt die Transportrate mit zunehmender Konzentrationsdifferenz immer weniger zu (Michaelis-Menten-Kinetik)

Rechts: Wasser diffundiert einfach (Osmose = Diffusion des Lösungsmittels) und durch Aquaporine erleichtert

Passiver Transport (downhill) erfolgt

-- via einfache passive Diffusion durch die Lipid-Doppellamelle der Zellmembran, indem ein Stoff von der flüssigen in die Lipidphase überwechselt, über die Doppellamelle diffundiert und schließlich an der Gegenseite wieder in die flüssige Phase übergeht (Abbildung) - das tun z.B. Gase (Sauerstoff, Kohlendioxid, Stickstoff...) und kleine polare Moleküle wie Harnstoff oder Äthanol.

-- Oder durch Proteinkomplexe in der Membran: Permeasen bzw. Transporter (erleichterte Diffusion, facilitated diffusion).

Ionenkanäle erlauben den mehr oder weniger spezifischen Durchtritt (Diffusion) von Ionen, der Mechanismus der Selektivität ist nicht vollständig geklärt (>Abbildung). Ihre Eigenschaften - z.B. die Beziehung zwischen Spannung und Stromstärke - lassen sich mit der Patch-clamp-Methode untersuchen, bei der ein Stück Zellmembran mit einem einzelnen Ionenkanal an die Spitze einer Mikropipette gebracht und so separiert studiert werden kann.

>Abbildung: Selektive Ionenpermeabilität der Zellmembran
Nach einer Vorlage in Kandel / Koester / Mack / Siegelbaum (eds), Principles of Neural Sciences, 6th ed. 2021 (McGraw Hill)

Links oben: Ionen sind in Lösung von einem Wassermantel umgeben, z.B. lagern sich an Kationen negativ geladene Sauerstoffpole von H2O-Molekülen an. Der entstehende Hydratmantel macht eine Interaktion der Ionen mit Phospholipiden in der Zellmembran unwahrscheinlich.

Links unten: Natriumionen sind kleiner als Kaliumionen, haben aber (wegen höherer Feldstärke) einen größeren Hydratmantel. Die engeren Kaliumkanäle (effektiver Poren- Innendurchmesser 0,3 nm) lassen Kalium, nicht aber Natrium passieren. Dabei "hüpfen" Kaliumionen vermutlich paarweise hintereinander, durch Wassermoleküle getrennt, jeweils im Abstand einer leerbleibenden Bindungsstelle durch den Kanal (nicht gezeigt)

Rechts: Natriumkanäle zeigen selektives Filterverhalten: Vermutlich lagern aktive Stellen in der Kanalwand (negativ geladene Partien von Aminosäuren) vorübergehend Na⁺ und einzelne Wassermoleküle (am Wasserstoffpol) an, der Hydratmantel "zerreißt" für kurze Zeit (<1 µs), hinter der Engstelle formiert er sich wieder um das Na⁺. Für K⁺ (mit seinem größeren Durchmesser) funktioniert das nicht, es bleibt von der Passage (weitgehend) ausgeschlossen

Ionenkanäle können in zwei Zuständen vorliegen, "geschlossen" oder "offen" (ein dritter Zustand, "inaktiviert", entspricht permeabilitätsmäßig dem geschlossenen). Das Kippen zwischen diesen Zuständen erfolgt typischerweise 10⁶ bis 10⁸-mal pro Sekunde, entsprechend ausgiebig (bis zu 10⁸ Ionen pro Sekunde) kann der Transport ausfallen. Die (über die Zeit gemittelte) Wahrscheinlichkeit, mit der die "offene" Form vorliegt, entscheidet über die Permeabilität des Kanals für seine Passagiere (Natriumionen, Kaliumionen etc).

Die Wahrscheinlichkeit des "Offen"-Zustandes von Ionenkanälen kann beeinflusst werden durch die Anlagerung von Signalstoffen (interzellulären Mediatoren, wie Hormonen, Transmittern etc) (ligand gated), Änderungen des Membranpotentials (voltage gated), mechanische Kräfte (stretch activated), Temperatur (temperature activated), Status intrazellulärer Speicher (store activated). Obwohl Ionenkanäle relativ hohe Transportwerte ermöglichen, sind sie auch sättigbar in dem Sinne, dass ihre Zahl und Transportrate begrenzt sind.

Bei spannungsabhängigen Ionenkanälen (voltage gated ion channels) bilden positiv geladene Aminosäureketten im Ionenkanal Spannungssensoren, die ihre Position je nach Membranpotential verändern. Diese Konformationsschwankungen öffnen bzw. schließen den Ionenkanal. Unabhängig davon kann ein zusätzlicher Abschnitt des Rezeptorkomplexes von die Innenseite aus die Passage durch den Ionenkanal verschließen (wie ein "Stöpsel" - "ball and chain inactivation",

vgl. dort), auch bei ligandenaktivierten Kanälen (ligand gated ion channels); dann ist der Kanal "inaktiviert" (spannungsabhängige Kanäle) oder "desensitisiert" (ligandengesteuerte Kanäle) und für Ionen vorübergehend unpassierbar. Erst die Entfernung des "Stöpsels" aus dem intrazellulären Kanaleingang macht den Kanal wieder aktivierbar.

Mehrere Isoformen von Ionenkanälen für Natrium, Kalium, Kalzium und Chlorid finden sich in der Membran aller Zellen. Kaliumkanäle weisen eine besonders große Diversität auf. Spannungsgesteuerte Na⁺- und Ca⁺⁺-Kanäle bestehen aus kanalbildenden und regulatorischen Untereinheiten, sie ermöglichen Aktionspotentiale bzw. deren Verlängerung, und Kalziumeinstrom in Neurone vermittelt deren Transmitterfreigabe. Ligandengesteuerte Kanäle sind z.B. (exzitatorisch wirkende) cholinerge und glutamaterge, oder (inhibitorsich wirkende) glyzinerge und GABAerge Kanäle.

Kanalproteine sind auch Aquaporine ("Wasserkanäle") sowie junktionale Kanäle in interzellulären Verbindungsstrukturen (gap junctions, wohl auch tight junctions).

Transporter (Carrier), die das zu transportierende Molekül vorübergehend anlagern, um über eine Konformationsänderung seinen Durchtritt zu ermöglichen, können ~1 bis 10³ Konformationsänderungen pro Sekunde durchlaufen. Dieser Transport erfolgt ebenfalls ohne Energieaufwand, entsprechend dem elektrochemischen bzw. Konzentrationsgradienten des Transportgutes. Der Mechanismus ist nicht nur sättigbar, er kann auch durch Substrat-Analoge gehemmt werden (Transportkinetik).

Beispiel: Glukosetransporter (GLUT), ein sogenannter Uniporter-Mechanismus (singulärer Transport eines Substratmoleküls nach seinem Konzentrationsgradienten).

Aktiver Transport (uphill) kann erfolgen

durch direkten Verbrauch (Hydrolyse) von ATP (ABC-Transporter s. unten) - primär aktiver Transport; Beispiel: Die allgegenwärtige Na/K-Pumpe;

unter Nutzung einer vorher (aktiv) schon aufgebauten Konzentrationsdifferenz eines Stoffes, der für einen Mittransport (Symport) oder Austausch (Antiport) des zu transportierenden Stoffes durch die Membran genützt wird (sekundär aktiver Transport).

Passiver Transport (downhill) nach (elektro-)chemischen Gradienten	Aktiver Transport (uphill) gegen (elektro-)chemischen Gradienten
Kanäle Transporter (Carrier) erleichterte Diffusion z.B. Kaliumkanal Glukosetransporter	ATPasen primär aktiv z.B. Na/K-Pumpe
	Symporter sekundär aktiv z.B. Natrium-Glukose- Kotransporter	Antiporter sekundär aktiv z.B. Natrium-Kalzium- Austauscher

Diese Einteilungist etwas willkürlich, denn woher kommt beim "passiven" Transport der elektrochemische Gradient, der diesen antreibt? Er muss ebenfalls durch "aktive" Prozesse entstanden sein, z.B. durch die Tätigkeit von Na/K-ATPasen.

Die Geschwindigkeit des Austausches von Stoffen über Membranen ist von mehreren Faktoren abhängig, wie

von bestehenden Konzentrationsdifferenzen;

von elektrischen Ladungen, die sich durch Transportvorgänge aufbauen (Membranpotential);

von der Zahl verfügbarer Transporter (allfällige Sättigung des Transportsystems mit dem "Passagier");

allenfalls von gleichzeitiger Anwesenheit anderer Komponenten, die um den Transport über ein und dasselbe System konkurrieren (Kompetition);

von der Verfügbarkeit des Energieträgers (wenn der Transport energieverbrauchend ist; meist ATP).

Im folgenden Text werden besprochen:

Passiver Transport (downhill) elektrochemischen Gradienten folgend			Aktiver Transport (uphill) gegen elektrochemische Gradienten
Permeasen / Transporter erleichterte Diffusion	Ionen- kanäle	Natrium	ATPasen (primär aktiv)
		Kalium	P-Typ
		Kalzium	F-Typ
		Chlorid	V-Typ
	Aquaporine	H₂O	ABC-Transporter
	Ionen- kanäle	Glutamatrezeptor
		CNG	Kotransport (sekundär aktiv)
		HCN	Symporter	Antiporter
		TRP
		Solute carrier, OAT, OCT

Transporter, die in anderen Teilen dieser Website besprochen werden:

Passiver Transport (downhill) elektrochemischen Gradienten folgend
Permeasen / Transporter erleichterte Diffusion	Ionen- kanäle	TRP-Kanäle (Ca⁺⁺, Na⁺, Mg⁺⁺, Zn⁺⁺, Fe⁺⁺)
		Nikotinischer Rezeptor
		NMDA / AMPA-Rezeptoren
		Glyzinrezeptor
		GABA-Rezeptor
	Solute carrier	GLUT

Transportsysteme in Hepatozyten

Aquaporine

Aquaporine sind Proteine in Zellmembranen, die Wassermoleküle durch die Membran treten lassen.

Wasser kann im Gewebe zwischen (parazellulär, z.B. durch Systeme von Schlussleisten) oder durch Zellen (transzellulär, z.B. vermittels Aquaporinen) gelangen. Der Mechanismus, der das Wasser befördert, kann eine Strömung sein - konvektiv, entsprechend (hydrostatischen) Druckgradienten, wie bei der kapillären Filtration oder dem Lymphfluss; entsprechend einer Konzentrationsdifferenz (durch Diffusion oder Osmose) auf die Seite geringerer Wasserkonzentration.

Die Durchlässigkeit einer Grenzfläche - z.B. Zellmembran, Kapillarwand - gegenüber einer Wasserströmung nennt man ihre hydraulische Leitfähigkeit. Statt der Wasserkonzentration (~56.000 mM) wird allgemein die Osmolalität angegeben (in den meisten Körperflüssigkeiten knapp 300 mOsm), die ersterer umgekehrt proportional ist.

Der Durchtritt von Wasser durch die Zellmembran wird durch Aquaporine ganz wesentlich erleichtert (H₂O ist ein polares Molekül). Man findet sie vor allem dort, wo reger Wasseraustausch stattfindet: Nierentubuli, Drüsenzellen, Erythrozyten, Kapillarwände, Lungenalveolen, Gallenblase. Arbeitende Muskelzellen geben Laktat und Kalium an ihre Umgebung ab, was hier die Osmolalität steigert und Wasser (durch Aquaporin-1-Kanäle) aus der Blutbahn in das Interstitium saugt (der aktive Muskel schwillt an).

Aquaporine sind Proteinkomplexe, die aus jeweils 4 Untereinheiten bestehen und in zahlreichen Zellmembranen vorhanden sind:

<Abbildung: Aquaporin als "Wasserkanal" in der Zellmembran
Nach einer Vorlage bei nobelprize.org

Gezeigt ist ein Aquaporin1-Kanal. Die positive Ladung in seiner Mitte verhindert den Durchtritt von H₃O⁺ und damit von Wasserstoffionen (Sauerstoffatome rot, Wasserstoffatome weiß)

Aquaporine erlauben die Passage der Wassermoleküle in einer Weise, dass bis zur Mitte der Pore das Sauerstoffatom, dann die Wasserstoffatome "vorwärts" gerichtet sind (<Abbildung). Protonen werden dadurch an der Passage ausgeschlossen, was für die Erhaltung der zellulären Homöostase wichtig ist (Protonen "reiten" gerne auf Wassermolekülen mit - "proton wire").

Orthodoxe Aquaporine (AQP 0, 1, 2, 4, 5, 8) lassen nur Wasser passieren, Aquaglyzeroproteine (AQP 3, 7, 9) auch u.a. Glyzerin und Harnstoff.

Aquaporin 1 (Erythrozyten sowie die apikale und basale Membran von Zellen im proximalen Tubulus und im absteigenden Schenkel der Henle-Schleife sind konstitutiv mit Aquaporin 1 ausgestattet)

Aquaporin 2 (die apikale Membran von Sammelrohrepithelzellen lagert unter der Wirkung von Vasopressin Aquaporin ein)

Aquaporin 3 (basolaterale Membran von Sammelrohrepithelzellen)

Aquaporin 4 (basolaterale Membran von Sammelrohrepithelzellen; beteiligt an der Blut-Hirn-Schranke)

Aquaporin 5 (Azinuszellen der Speicheldrüsen)

Ionenkanäle

Das Genom des Menschen enthält zahlreiche Baupläne für Varianten von Ionenkanälen: 9 Gene für spannungsgesteuerte Natriumkanäle, 10 Gene für Kalziumkanäle, mehr als ein Dutzend Chloridkanäle, 70 für ligandengestererte Kanäle, 80 Gene für Kaliumkanäle. Diese Gene kann man Genfamilien und Gen-Superfamilien zuordnen, mit ähnlichem Aufbau und analoger Funktion der Kanäle.

Ionenkanäle haben meist eindeutige Präferenz für ein bestimmtes Ion. Sie können (in)aktiviert werden durch

Bindung von Liganden

("kanalgebundener", ligandengesteuerter oder "ionotroper" Rezeptor) oder durch

Änderung des Membranpotentials (spannungsgesteuerter Ionenkanal). So ermöglichen z.B. spannungsabhängige Kalziumkanäle (Voltage dependent calcium channels, VDCC) Einstrom von Kalziumionen in die Zelle.

Ca⁺⁺ liegt außerhalb der Zelle (Interstitium, Extrazellulärraum) um >3 Zehnerpotenzen konzentrierter vor als im Zytoplasma.

Ionenkanäle und damit die Zellfunktion können in vielfacher Weise durch Medikamente beeinflusst werden - beispielsweise ligandengesteuerte durch Nikotin (ahmt Azetylcholinwirkung an nikotinergen Rezeptoren nach), spannungsgesteuerte durch Lidokain (ein Lokalanästhetikum, verhindert das Entstehen von Aktionspotentialen).

>Abbildung: Natrium- und Kalium-Permease ("Kanal")
Nach Bohnen MS et al, Molecular Pathophysiology of Congenital Long QT Syndrome. Physiol Rev 2016; 97: 89-134

Das Konzentrationsgefälle für Kalium (innen ~150, außen 4-5 mM) und Natrium (außen 140-145, innen 8-30 mM) treibt diese Ionen durch selektive Permeasen in der Zellmembran, die ansonsten für Ionen weitgehend undurchlässig ist (erleichterte Diffusion).

Öffnungswahrscheinlichkeit und damit Durchlässigkeit der Permeasen hängen von den Begleitumständen ab

Natriumkanäle

Natriumkanäle funktionieren

spannungsabhängig (voltage gated) - z.B. an Nerven- (Aufstrich des Aktionspotentials), Muskel-, Glia- oder Epithelzellen; Depolarisation öffnet sie (

s. auch dort).

<Abbildung: Spannungssensitiver Natriumkanal
Nach einer Vorlage bei Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd ed., McGraw Hill Education 2014

Spannungsgesteuerte Natriumkanäle reagieren auf den Betrag des Membranpotentials. Sie sind aus jeweils 4 (fast identen) Domänen aufgebaut (grün). Ist die Membran aufgeladen bzw. hyperpolarisiert, sind die Natriumkanäle verschlossen und blockieren den Na+-Einstrom (links). Depolarisierung führt zu einer Konformationsänderung, der Kanal öffnet und Natrium strömt in die Zelle (Mitte).

Sehr rasch (~1 ms) kommt es dann zu einer weiteren Konformationsänderung, und ein (durch die Kugel symbolisierter) Teil des Porenkomplexes (das Inaktivierungsmotiv) verschließt den Kanal, der dadurch in einen dritten, inaktivierten Zustand gerät und den Natriumeinstrom beendet (rechts).

Erst wenn die Zelle repolarisiert, stellt sich der "geschlossene" - und damit erregbare - Zustand (links) wieder her

Details zum Mechanismus s. dort

Spannungsgesteuerte Natriumkanäle können in drei Zuständen vorliegen: In Ruhe geschlossen / aktivierbar; bei Erregung der Zelle geöffnet (Natriumeinstrom), dann inaktiviert (~2 ms, ermöglicht Repolarisierung der Zelle). Schließlich stellt sich wieder der Zustand "geschlossen / aktivierbar" ein

ligandengesteuert (ligand gated) - z.B. an der motorischen Endplatte; ihre Öffnungswahrscheinlichkeit hängt von der Bindung eines Transmitters (wie Azetylcholin) an den Rezeptor ab

mechanosensitiv (stretch gated) - solche Ionenkanäle erhöhen ihre Permeabilität bei Dehnung der Membran, z.B. in Sensoren der Oberflächensensitivität, und sind auch für andere Kationen (Kalium, Kalzium) permeabel

ASICs (acid-sensing ion channels) sind Natriumkanäle an Nervenzellen, deren Durchlässigkeit durch extrazelluläres H⁺ ansteigt. Die so bewirkte Depolarisation triggert Sekundäraktivitäten wie Phosphorylierungen oder Schmerzimpulse und können spannungsabhängiger Kalziumkanäle (Voltage-dependent calcium channels, VDCCs) aktivieren.

>Abbildung: Regulation eines epithelialen Natriumkanals (ENaC)

Nach Bhalla V, Hallows KR, Mechanisms of ENaC regulation and clinical implications. JASN 2008; 19: 1845-54

ENaCs bestehen aus α, β und γ-Untereinheiten; jeweils mit zwei membrandurchspannenden Domänen. Sowohl die N- als auch die C-Enden liegen intrazellulär.

Die Regulation erfolgt über externe (Hormonwirkung, Scherkräfte, proteolytische Spaltung) und interne Faktoren (Natriumionen, Ubiquitinierung, Kinasen u.a.).

AMP, Adenosinmonophosphat

Thr: Aminosäuren (Serin, Threonin)

P = Phosphat

Ubiquitine (Ub) sind kleine Proteine, das an andere Proteine reversibel binden und deren Eigenschaften (Funktion, Lebenszeit, Verteilung) verändern

Manche Ionenkanäle sind speziell auf bestimmten Zellen zu finden, z.B. der epitheliale Natriumkanal (ENaC; >Abbildung) in der Apikalmembran polarer Epithelzellen in Niere, Lunge, Harnblase, Colon, Speichel- und Schweißdrüsen, Geschmacksrezeptoren (Salzgeschmack).

ENaC sind am Transport von Natriumionen (zusammen mit der Na-K-Pumpe) beteiligt; durch ihren Einfluss auf die Natriumresorption in Niere und Darm sind sie wichtig für die Aufrechterhaltung der Na⁺- und K⁺-Konzentration in Blut und Gewebe.

Expression und Aktivität der ENaC werden durch Aldosteron beeinflusst und können pharmazeutisch blockiert werden (z.B. Amilorid, ein kaliumsparendes Diuretikum; ENaCs bezeichnet man daher als amiloridempfindlich).

Tetrodotoxin ist ein bakterielles Gift, das von manchen - resistenten - Tierarten (z.B. Kugelfischen - japanische Delikatesse) in ihrem Körper (beim Kugelfisch in den Ovarien) konzentriert werden kann. Es blockiert selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal und wird daher in der Forschung verwendet. Auch das aus Muscheln stammende Saxitoxin blockiert den spannungsabhängigen Natriumkanal. Umgekehrt wirkt das Froschalkaloid Batrachotoxin, indem es selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal offenhält und dadurch ähnlich giftig ist wie die vorher erwähnten Neurotoxine.

Kaliumkanäle

Kaliumkanäle sind vielältig - so enthält das menschliche Genom Baupläne für 12 verschiedene spannungsinduzierte (K_v), 5 für Ca⁺⁺-aktivierte, 7 für K_ir (“inwardly rectifying“) Kaliumpermeasen.

   Spannungsgesteuerte K_v (voltage gated, >Abbildung), deren Öffnungswahrscheinlichkeit vom Membranpotential abhängt, z.B. am Herzen, im Nervengewebe (KCNQ-Kanäle 1 bis 5) oder in Nierentubuli.

"Einwärtsgerichtete" Kaliumkanäle K_ir (“inwardly rectifying“), auch GIRK (G protein-coupled inwardly rectifying K channels, >Abbildung) lassen Kaliumionen durch die Zellmembran dringen (Herz, Nephron). Depolarisierung reduziert die Öffnungswahrscheinlichkeit dieser Kanäle (durch Anlagerung von Mg⁺⁺ oder Polyaminen an der Kanal.-Innenseite) und erschwert den Kaliumaustritt - daher der Name (auch wenn der Kaliumstrom meist aus der Zelle, nicht in sie erfolgt).

Zu dieser Gruppe gehören auch ATP-sensitive Kanäle (K_ATP channels), vorwiegend in der Zellmembran, aber auch in Sarkolemm (sarcK_ATP), Mitochiondrien- (mitoK_ATP) oder Kernmembran (nucK_ATP), diese werden von intrazellulären Nukleotiden (ATP, ADP) beeinflusst.

>Abbildung: Aufbau von Kaliumkanälen
Nach Pardo LA, Stühmer W. The roles of K+ channels in cancer. Nature Rev Cancer 2014; 14: 39-48

Kaliumkanäle bestehen aus 4 Proteinen (α-Untereinheiten), die aus transmembranalen (helikalen) Sequenzen (zylinderförmig dargestellt) und dazwischenliegenden Aminosäureschleifen bestehen. Der Kaliumkanal K_ir (“inwardly rectifying“) hat je α-Untereinheit zwei helikale Sequenzen (links), spannungsgesteuerte Kaliumkanäle K_v (voltage gated) deren sechs (Mitte). Die Untereinheiten sind jeweils zu Vierergruppen zu einem Kanalkomplex angeordnet (rechts, Ansicht auf die Membran). Aminosäureschleifen können als Spannungsdetektoren fungieren

In der luminalen (apikalen) Membran von Tubulus- und Sammelrohrzellen der Niere spielen ROMK (Renal Outer Medullary Potassium (K) channel) für die Ausscheidung von Kalium eine tragende Rolle.

Kalziumaktivierte Kaliumkanäle öffnen bei Bindung von Ca⁺⁺, z.B. im Herzmuskel, an Gefäßen, Leberzellen oder im Innenohr. Man unterscheidet SK_Ca (small conductance), IK_Ca (intermediate conductance) und BK_Ca (big conductance) Kaliumkanäle (calcium-activated potassium channels). Die Subtypen sind pharmakologisch unterschiedlich ansprechbar.

Hypoxieempfindliche Kaliumkanäle in Chemorezeptorzellen zeigen bei sinkendem pO₂ reduzierte Öffnungswahrscheinlichkeit, der Kaliumausstrom nimmt ab, die Zelle depolarisiert.

CNG-Kanäle

<Animation: CNG-Kanal
Quelle: Biel M, Michalakis S. Function and Dysfunction of CNG Channels: Insights from Channelopathies and Mouse Models. Mol Neurobiol 2007; 35: 266-77

CNG-Kanäle werden durch zyklische Nukleotide aktiviert, lassen Kationen (rot) durch die Zellmembran treten und wirken de- oder auch hyperpolarisierend.

Hauptsächlich dienen CNG-Kanäle der Reiztransduktion in Sinnerorganen (Netzhaut, Geruchsorgan), man findet sie auch in Herzmuskel-, Nierenepithel-, Gonaden- und Nervenzellen

CNG: Cyclic nucleotide-gated ion channels sind komplex aufgebaute, nichtselektive Kationenkanäle, die auf die Bindung zyklischer Nukleotide (cGMP, cAMP) mit Öffnung reagieren (<Abbildung).

Sie finden sich in diversen Zelltypen, insbesondere sind sie in die Signaltransduktion von Photorezeptoren in der Netzhaut und olfaktorischer Rezeptoren (Geruchssinn) involviert; ihre Struktur bestimmt ihre Funktion (z.B. Gonadotropinsekretion, Funktionen in Nierentubuli, Spermien).

HCN-Kanäle

HCN-Kanäle (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channels) - Ionenkanäle, die je nach Lage des entsprechenden Gleichgewichtspotentials Kationen (Na⁺, K⁺) durch die Zellmembran strömen lassen. Sie werden durch Hyperpolarisierung und/oder zyklische Nukleotide geöffnet und schließen bei Depolarisierung der Membran, Sie spielen eine Schlüsselrolle bei der Beeinflussung der Erregbarkeit von Nerven- und Herzmuskelzellen ("Schrittmacherkanäle", "pacemaker channels") - vor allem im Sinusknoten des Herzens, wo sie rhythmusgenerierende Funktion haben.

Kalziumkanäle

Man kennt spannungsabhängige (voltage-gated) und ligandenaktivierte (ligand-gated) Ca⁺⁺-Kanäle:

Spannungsgesteuerte Ca⁺⁺-Kanäle (VDCC)
Typ	erforderliche Spannung	Vorkommen
L-Typ Ca⁺⁺-Kanal (Long-lasting)	hoch (HVA = high voltage activated)	Herzmuskel, Skelettmuskel, glatter Muskel, Osteoblasten, Dendriten / Spines
P-Typ Ca⁺⁺-Kanal (Purkinje)	hoch	Purkinje-Zellen, Körnerzellen (Kleinhirnrinde)
N-Typ Ca⁺⁺-Kanal (Neural)	hoch	gesamtes Nervensystem
R-Typ Ca⁺⁺-Kanal (Residual)	mittel	Körnerzellen (Kleinhirnrinde)
T-Typ Ca⁺⁺-Kanal (Transient)	niedrig	Schrittmacherzellen, Osteozyten, Thalamusneurone
Ligandenaktivierte Ca⁺⁺-Kanäle
	aktiviert durch	Lage	Funktion
IP3-Rezeptor	IP3	endo- / sarkoplasmatisches Retikulum (ER/SR)	IP3-induzierte Ca⁺⁺-Freisetzung aus ER/SR
Ryanodin-Rezeptor	Dihydropyridin-Rezeptoren in T-Tubuli / intrazellulärer Ca⁺⁺-Anstieg (CICR)	ER/SR	Ca⁺⁺-induzierte Ca⁺⁺-Freisetzung in Muskelzellen (CICR)
Zweiporenkanal	NADDP Nicotinsäure-adenin- dinukleotid-phosphat	endo- / lysosomale Membran	NADDP-induzierter Ca⁺⁺-Transport über Membran von Endo- / Lysosomen
Kationenkanal in Spermien	Ca⁺⁺ (CICR)	Spermien (Flagella)	Ca⁺⁺-aktivierte Orientierung von Spermien
SOCs	Ca⁺⁺-Entspeicherung	Plasmamembran	Ca⁺⁺-Signal an Zytoplasma

Spannungsgesteuerte Ca⁺⁺-Kanäle sind auch durchgängig für Natriumionen ("Ca/Na-Kanäle"), wenn auch um drei Zehnerpotenzen geringer (der chemische Ca⁺⁺-Gradient über die Zellmembran ist andererseits um nindestens zwei Zehnerpotenzen größer als ner Na⁺-Gradient).

>Abbildung: Mechanismus des speicherbetriebenen Kalziumeinstroms
Nach Prakriya M, Lewis RS, Store-Operated Calcium Channels. Physiol Rev 2015; 95: 1383-436

Kommt es zu einer Entleerung der Kalziumspeicher aus dem endoplasmatischen Retikulum, lagern sich Orai1- und STIM1-Moleküle in der Zellmembran bzw. der Wand des endoplasmatischen Retikulums clusterförmig aneinander (mittleres Bild). Daraufhin öffnen sich Oari1-Kanäle und lassen Ca⁺⁺ in die Zelle strömen (unteres Bild)

Kalziumkanäle können unterschiedliche Eigenschaften und Funktionen haben, zum Beispiel

Mechanosensible Kalziumkanäle bewirken z.B. den Bayliss-Effekt

Ca⁺⁺-ATPasen befördern - primär aktiv, also unter Energieverbrauch - Kalziumionen aus dem Zytoplasma - Plasmamembran Ca⁺⁺-ATPase (PMCA) pumpt Kalzium aus der Zelle, Sarkoplasmatisches-Retikulum-Ca⁺⁺-ATPase (SERCA) in das endoplasmatische Retikulum

TRPV6 (ein transient receptor potential cation channel) ist vor allem für die Kalziumresorption aus dem Darm erforderlich und wird auch als Epithelialer Kalziumkanal ECaC (epithelial calcium channel) bezeichnet

Über TRP-Kanäle s. dort

Eine eigene Gruppe (mit keiner anderen Ionenkanalgruppe homolog) sind die ORAI1 (Calcium release-activated calcium channel protein 1) der Zellmembran, die durch Entleerung intrazellulärer Ca⁺⁺-Speicher angeregt werden. Durch direkte Interaktion mit STIM1 (Stromal interaction molecule 1), einem Kalziumsensor des endoplasmatischen Retikulums, können sie aktiviert werden (>Abbildung). Der Mechanismus wird als speicherbetriebener Kalziumeinstrom (SOCE: store-operated calcium entry) bezeichnet

Speicherbetriebene Kalziumkanäle (Store-operated calcium channels, SOCs - vgl. Tabelle) sind eine herausragende Ca⁺⁺-Quelle (sowohl in erregbaren als auch nicht-erregbaren Zellen). Während Ca⁺⁺-Freisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum aufgrund dessen begrenzter Speicherkapazität nur einen kurzzeitigen Effekt aufweist, hält die Aktivierung speicherbetriebener Kalziumkanäle - die auch nicht spannungsabhängig sind - lang an (Minuten bis Stunden). Vorgänge wie Sekretion, Gentranskription und Enzymaktivität können so nachhaltig beeinflusst werden.

Mitochondriale Kalzium-Uniporter (MCU) ermöglichen Mitochondrien die Aufnahme von Ca⁺⁺, abhängig von der zytoplasmatischen Kalziumkonzentration und dem Potential der inneren Mitochondrienmembran, und im Zusammenwirken mit dem Na/Ca-Austauscher. Seine Affinität gegenüber Ca⁺⁺ ist gering, die [Ca⁺⁺] muss für einen Influx entsprechend hoch sein (5-10 µM), was durch enge Nachbarschaft zum endoplasmatischen Retikulum (IP3-getriggerte Kontaktstellen) erleichtert wird.

Chloridkanäle

Chloridkanäle (ClC, Chloride channels), z.B. im Zusammenhang mit Rezeptoren inhibitorischer Neurotransmitter (GABA, Glyzin), in der Lunge, in Nierentubuli, in Speicheldrüsen und Pankreas, in Gallengängen, im Magen (Belegzellen), im Darm. Chloridkanäle stabilisieren auch das Membranpotential in Skelettmuskelzellen. Epitheliale Chloridkanäle werden als Epithelial Chloride Channel (E-ClC) bezeichnet.

Der Mensch verfügt über neun Isoformen (ClC1 bis ClC9), die unterschiedlich exprimiert werden - teils in der Zellmembran, teils intrazellulär (Chloride Intracellular Ion Channels, CLICs).

Es gibt volumensensitive Anionenkanäle (VRAC: Volume-regulated anion channels), sie regulieren das Zellvolumen, indem sie Chlorid- und andere Anionen (Glutamat, Taurin) durch die Zellmembran passieren lassen. Ihre Funktion besteht in der Beeinflussung des Zellvolumens im Rahmen von Endo- und Exozytose, Wachstum, Fortbewegung und Apoptose.

Der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) an Epithelzellen ist cAMP-reguliert und wird auch zu den ATP-bindenden ABC-Transportern gezählt; er reguliert den transmembranalen Salztransport (Chlorid gelangt durch den CFTR aus der Zelle, Wasser folgt osmotisch nach). Er kann neben Chlorid auch andere Anionen transportieren, wie Bikarbonat (über einen CFTR verlässt Bikarbonat Ausführungsgangs-Epithelzellen von Speicheldrüsen Richtung Lumen).

Genmutationen können zum Krankheitsbild der zystischen Fibrose (Mukoviszidose) führen.

"Für ihre Entwicklung einer Methode zum direkten Nachweis von Ionenkanälen in Zellmembranen zur Erforschung der Signalübertragung innerhalb der Zelle und zwischen den Zellen" - mit anderen Worten, für die Einführung der patch-clamp-Technik - erhielten die Deutschen Erwin Neher und Bert Sakmann 1991 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Solute Carrier, Organische Ionen-Transporter OAT, OCT

SLC-Transporter (solute carrier) ist ein Sammelbegriff für etwa 50 Familien von Transportproteinen, die an die 400 SLC-Gene des menschlichen Erbguts repräsentieren. Transportgut können dabei Ionen (Ionenkanäle) oder organische Moleküle (organische Kationen-Transporter OCT, organische Anionen-Transporter OAT) sein.

OATs, organische Anionentransporter. Diese SLC-Proteine befördern organische Anionen im Austausch gegen eine Dikarbonsäure (z.B. Glutarat) in die Zelle. Das funktioniert, solange die Zelle über einen entsprechenden "Vorrat" an Dikarbonsäuren verfügt - daher gibt es Membransysteme, die Dikarbonsäure im Austausch gegen Na⁺ wieder in die Zelle bringen.

OCTs, organische Kationentransporter (SLC-Unterfamilie 22). Sie transportieren u.a. biogene Amine und Harnsäure.

Organische Ionentransporter finden sich z.B. in den Nierentubuli. Ihre Membranstrukturen ermöglichen den Durchtritt wenig lipophiler (d.h. polarer, wasserlöslicher) Moleküle; "Ionenkanäle" erlauben den (zum Teil selektiven) Durchtritt von Ionen (Na⁺, K⁺, Ca ⁺⁺, Cl^--Kanäle, etc.).

Für die Aufnahme von Aminosäuren über die Zellmembran stehen 14 unterschiedliche Transportsysteme zur Verfügung; diese befördern eine oder meist mehrere Arten von Aminosäuren - teilweise natriumabhängig (

s. dort).

Ist eines dieser Systeme beschädigt, resultiert eine Aminosäuretransportstörung, die betreffenden Aminosäuren werden z.B. in Niere oder Darm nicht ausreichend resorbiert; Folge sind Mangelerkrankungen (Cystinurie, Glycinurie, Hartnup-Krankheit).

Energieverbrauchende Transporter (ATPasen)

Eine Reihe von Transportern verbrauchen direkt Stoffwechselenergie, um einen bestimmten Transportvorgang gegen ein thermodynamisches bzw. elektrochemisches Gefälle zu ermöglichen. Prototypisch ist der ATP-betriebene Austausch von Natrium gegen Kalium (Na/K-Pumpe, Na⁺-K⁺-induzierbare ATPase).

Diese Enzyme bestehen aus mehreren Untereinheiten, die einerseits die korrekte Lokalisierung in der Membran steuern, andererseits ATPase-Aktivität aufweisen. Sie transportieren Stoffe durch Membranen aus dem, oder in das, jeweilige zelluläre Kompartiment spezifisch und energieverbrauchend (ATP). Kinetik und Gewebeverteilung hängen von den jeweiligen Isoformen der Transporterelemente ab.

Während Ionenkanäle typischerweise 10⁷ bis 10⁸ Ionen pro Sekunde passieren lassen, ist die Transportrate bei ATPasen wegen der komplexeren Funktionsweise (Konformationsänderungen, alternierendes Öffnen und Schließen eines äußeren und eines inneren "Schleusentors", Bewegung der Ionen in unterschiedliche Richtungen) mindestens um einen Faktor 10⁴ langsamer.

ATPasen teilt man ein in

P-Typ ATPasen: Na/K-Pumpe, Kalziumpumpen, Protonenpumpen ("P-Typ" wegen

F-Typ ATPasen: Mitochondrielle ATP-Synthase

V-Typ ATPasen: Vakuoläre ATPase

ABC Transporter

P-Typ ATPasen

Diese ATPase-Typ ist nach der Fähigkeit zur Autophosphorylierung - Übertragung von Phosphorylgruppen (–PO₃^2-) aus ATP - bezeichnet worden. Sie werden nach ihren beiden Konformationen auch als E₁-E₂-ATPasen bezeichnet und finden sich überall in der Biosphäre. Zu ihnen gehören die Na⁺/K⁺-ATPase, die H⁺/K⁺-ATPase und die Ca⁺⁺-ATPase.

Die Natrium-Kalium-Pumpe (Na⁺-K⁺-induzierbare ATPase, <Abbildung) fördert unter Energieverbrauch (ATP → ADP + Phosphat) 3 Natrium- (nach außen) gegen 2 Kaliumionen (nach innen). Das heißt, die Pumpe arbeitet nicht elektroneutral, sondern es überwiegt der Transport von Kationen nach außen.

<Abbildung: Na⁺-K⁺-induzierbare ATPase (Natrium-Kalium-Pumpe)
Nach einer Vorlagebei science.halleyhosting.comt

Diese Permease kann in zwei Zuständen vorliegen:

   Nach innen offen (Natrium wird aufgenommen, Kalium abgegeben - links), Energie für die Konformationsänderung wird aus ATP-Abbau gewonnen;

nach außen offen (Natrium wird abgegeben, Kalium aufgenommen -rechts)

Die höhere intrazelluläre Konzentration nicht-permeabler Anionen (Proteine) lockt Kationen in die Zelle (was die intrazelluläre Osmolalität steigern würde); Anionen wandern hingegen aus der Zelle. Die ungleiche Ionenverteilung führt zu einem Gibbs-Donnan-Potential

, welches das Membranpüotential um 1-2 mV erhöht.

Der Gibbs-Donnan-Effekt beruht auf dem Umstand, dass die Zelle eine hohe Konzentration vorwiegend negativ geladener Proteine aufweist. Diese können die Zelle wegen ihrer Größe nicht verlassen. Das erzeugt einerseits einen kolloidosmotischen Effekt (Wasser strömt in die Zelle), andererseits einen elektrischen, der den Eintritt von Kationen (+) in die Zelle begünstigt.

Die Aktivität der Na/K-Pumpe wirkt einem Anschwellen der Zelle (das aus unbalanciertem Einströmen von Wasser und Kationen resultieren würde) entgegen - sie befördert mehr Kationen aus der Zelle (3 Na⁺) als in sie hinein (2 K⁺).

Genaueres zur Funktionsweise der Na/K-ATPase s. dort

Ausfall ATP-betriebener Transporter wie der Na-K-Pumpe führt zu Anreicherung von Kationen in der Zelle und osmotischen Wassereinstrom ("trübe Schwellung" in der Pathologie)

Ca⁺⁺-ATPasen:

Kalziumexportpumpen (plasma membrane calcium ATPases, PMCAs) finden sich in so gut wie allen Zellen. Sie sind ebenfalls ATP-betrieben und bringen Ca⁺⁺ aus der Zelle, jeweils ein Ion im Austausch gegen ein oder mehrere Proton(en). Sie haben hohe Affinität (0.2–0.5 μM) und sind dadurch in der Lage, Kalzium aus der Zelle über ein Konzentrationsgefälle von mindestens zwei Zehnerpotenzen (!) in den Extrazellulärraum ([Ca⁺⁺] >1mM) zu transportieren.

Die physiologische Bedeutung der PMCAs ist aus mehreren Erkrankungen ersichtlich, die auf PMCA-Defeken beruhen (Ataxie, Taubheit, Autismus, Bluthochdruck, Präeklampsie, koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt u.a.).

Zelluläre Speicherung: Kalziumpumpen stellen auch innerhalb der Zelle Ca⁺⁺-Konzentrationsgradienten her. Die Aufnahme freier Ca⁺⁺-Ionen aus dem Zytoplasma in das sarkoplasmatische Retikulum verschiedenster Muskelzellen erfolgt über SERCA (Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase), eine energieabhängige Kalziumpumpe (ATPase) in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums. Die Aktivität dieses Systems ermöglicht die Entspannung des Muskels (vgl. Lusitropie am Herzmuskel)

Die H⁺-K⁺-ATPase (Protonen-Kalium-Pumpe) - ähnlich wie die Na/K-Pumpe aus mehreren Isoformen von α- und ß-Untereinheiten aufgebaut - findet sich an der basolateralen Membran so gut wie aller Epithelzellen, wie auch in der Zellmembran nichtpolarer Zellen. Die katalytische Funktion hat die α-Untereinheit, die β-Untereinheit weiß, wo es hingeht: Sie "steuert" das Enzym in die apikale Membran. Zur vollen Aktivität bedarf diese ATPase beider Einheiten. Besonders bedeutsam ist die Protonen-Kalium-Pumpe in den Belegzellen des Magens, welche Salzsäure produzieren.

>Abbildung: Protonenpumpe

Nach einer Vorlage bei Addison Wesley Longman 1999

Dieser Transporter befördert energieabhängig (unter ATP-Verbrauch) Wasserstoffionen aus der Zelle . Dadurch steigt der intrazelluläre pH-Wert an (niedriges [H⁺])

H⁺-Transporter: Wasserstoffionenpumpen (>Abbildung) finden sich u.a. in der "sealed zone" von Osteoklasten (sie erzeugen ein saures Milieu, dadurch löst sich der Knochen auf), in präsynaptischen Vesikeln oder in der inneren Mitochondrienmembran.

In diese Gruppe gehört auch Thermogenin (UPC1, uncoupling protein 1), das ausschließlich in braunem Fettgewebe nachgewiesen worden ist und und dort durch Entkopplung im Mechanismus der ATP-Energieübertragung Wärme entstehen lässt.

F-Typ ATPasen

Die innere Membran von Mitochondrien (also deren "eigentliche" Zellmembran) verfügt über F-Typ ATPase (benannt nach bindenden Fraktionen - Fo, F1 - des Moleküls), welche den letzten Schritt der ATP-Synthesekette bewerkstelligt (ATP-Synthase). Es ist ein aus mehreren Teilen aufgebauter Komplex mit einer Gesamtmasse von ~500 kDa, der während seines Arbeitszyklus eine 120°-Rotationsbewegung vollführt. H⁺ wandert dabei wie durch eine sich drehende Turbine in das Mitochondrion (wo die Atmungskette einen Elektronengradienten aufgebaut hat) und treibt die ATPase-Funktion an. H⁺ reagiert mit Sauerstoff, es entsteht H₂O; der Durchtritt von jeweils 10 Wasserstoffionen ermöglicht die Synthese von jeweils 3 Molekülen ATP.

Genaueres zu Atmungskette und mitochondriellen Enzymen s. dort

V-Typ ATPasen

Vakuoläre ATPasen finden sich in der Wand von Vesikeln - Endosomen, Lysosomen, Speichervesikeln, sekretorischen Vesikeln - und Golgi-Apparat. Sie befördern Wasserstoffionen in diese Hohlräume hinein, der resultierende niedrige pH-Wert unterstützt zahlreiche Funktionen (Dissoziation Ligand-Rezeptor, pH-Optimum für saure Hydrolasen, Anreicherung von Neurotransmittern).

Manche Zellen verfügen über V-Typ ATPase in der Zellmembran (z.B. einige Tubuluszellen in der Niere in deren apikaler Membran), sie entfernen H⁺ aus der Zelle. Anders als die Protonenpumpe im Magen arbeiten sie unabhängig von Kalium; sie funktionieren eher analog zu den F-Typ ATPasen.

ABC-Transporter

ABC (ATP binding cassette) -Transporter gehören zu einer in der Natur weit verbreiteten Superfamilie (von Prokaryoten bis Wirbeltieren). ABC-Transporter finden sich beim Menschen vor allem in sezernierenden Geweben (Leber, Nieren, Darm, Blut-Hirn-Schranke), sie bringen meist hydrophobe Moleküle aus der Zelle (Exporter) und dienen dabei typischerweise der Entgiftung.

Ein Beispiel ist die Familie der MDRs (multidrug resistance transporters), die kationische Stoffwechselprodukte und bestimmte Medikamente aus Leber-, Nieren- oder Darmschleimhautzellen befördern.

Sekundär aktiver Transport

Kotransport (auch sekundär-aktiver Transport): Die transmembranale Diffusion eines "primären" Diffusionspartners kann genutzt werden, um einen "sekundären" Partner mit durch die Membran zu bewegen.

Die Mehrzahl der Kotransportsysteme verwendet den Natriumgradienten für den Transport sekundärer "Passagiere" (<Abbildung): Na/K-ATPasen verbringen Natriumionen fortlaufend in den Extrazellulärraum ([Na⁺] >140 mM), und diese diffundieren wo immer möglich in die Zelle ([Na⁺] ~ 15 mM).

<Abbildung: Sekundär-aktiver Transport
Nach einer Vorlage in studyblue.com

Der Natriumgradient - erzeugt durch die Na-K-Pumpe - ermöglicht energetisch sekundäre Transportvorgänge: Auswärtstransport von Ca⁺⁺ und H⁺(Antiport, links), Einwärtstransport von Glukose und Aminosäuren (Symport, rechts).

Zellaußenseite oben, Innenseite unten. Natriumgradient (roter Pfeil): außen 145 mM, innen 8-30 mM, s. Tabelle

Aber auch andere Konzentrationsgradienten, wie für Kalium oder Wasserstoffionen, können für einen Mittransport genutzt werden - entweder in derselben Richtung (Symport) oder in der Gegenrichtung, gewissermaßen im Austausch (Antiport).

Symport

Kotransport (Symport, d.h. Mittransport in dieselbe Richtung) - sekundär energieverbrauchend, ein bestehender elektrochemischer Gradient wird für den Mittransport einer zweiten Molekülart (in dieselbe Richtung) genutzt.

Natrium-abhängig funktionieren:

Natrium-Glukose -Kotransporter (SGLT: Sodium glucose transporter) - dieser bringt Glukose gegen ihr Konzentrationsgefälle ("bergauf") in die Zelle, angetrieben durch den Natriumgradienten in die Zelle (<Abbildung) und damit energetisch durch die Na⁺/K⁺-ATPase "befeuert" (sekundär aktiver Transport). Natrium-Glukose-Kotransport findet über den Bürstensaum mehrerer epithelialer Zellen statt: SGLT stellt eine Familie von Glukosetransportern dar: SGLT1 findet sich vor allem in der Darmmukosa (Resorption der Nahrungsglukose in Duodenum und Jejunum), SGLT2 in Nierentubuli (Rückresorption von Glukose aus dem Filtrat). Die Funktion von SGLT3 (das weit verbreitet vorkommt) ist unklar (glukoseabhängiger Ionenkanal, Glukosesensor?)

Natrium-Aminosäure-Kotransporter (z.B. Glutamat)

Natrium-Cholin-Kotransporter (z.B. in cholinergen Varikositäten)

Natrium-Chlorid-Serotonin-Transporter (SERT)

Natrium-Gallensäure-Kotransporter (Ileal sodium / bile acid cotransporter)

Natrium-Taurocholat-Kotransporter (NTCP, Natrium-taurocholate cotransporting peptide)

Natrium-Phosphat-Kotransporter (NPT) im Dünndarm und im proximalen Nierentubulus (resorbiert 70-80% des angebotenen / filtrierten Phosphats, 3 Na⁺ mit 1 Phosphat)

Natrium-Bikarbonat-Kotransporter (NBC), z.B. im proximalen Nierentubulus

Natrium-Kalium-Chlorid-Kotransporter (Na⁺/K⁺/2Cl^-, NKCC, NK2Cl cotransporter) findet sich in verschiedenen nichtepithelialen, sowie in zahlreichen Epithelzellen, z.B. in den Azinusepithelien der Speicheldrüsen, im Dünn- und Dickdarm, im Pankreas, in der Henle'schen Schleife der Niere oder der stria vascularis des Innenohrs. NKCCs sind durch Furosemid hemmbar. NKCC können an der Regulation des Zellvolumens teilnehmen (regulatory volume increase RVI).

Natrium-Chlorid-Kotransporter (NCC), z.B. in distalen Nierentubuli. Sie sind kalium-unabhängig und durch Thiazid-Diuretika hemmbar

Natrium-Jodid-Kotransporter (NIS, Natrium-Jodid-Symporter) in den Follikelepithelzellen der Schilddrüse

Von Protonengradienten angetrieben sind:

Der Wasserstoffionen-Oligopeptid-Kotransporter (PepT) resorbiert in Nierentubuli und im Darm kleine (2-4 Aminosäuren) Peptide, angetrieben vom H⁺-Gradienten (Lumen zu Zelle)

Wasserstoffionen-Monokarboxylat-Kotransporter (MCT 1, 2, ...) transportieren H⁺-abhängig Monokarboxylate (wie Laktat - z.B. aus Erythrozyten, die Laktat produzieren, oder in das Gehirn, das Laktat konsumiert -, Pyruvat, Azetessigsäure usw. )

Wasserstoffionen-divalente Kationen-Kotransporter (DCT) - auch: Divalent metal transporter (DMT), Natural resistance-associated macrophage protein (NRAMP) - bindet und transportiert zweiwertige Kationen wie Eisen (Fe⁺⁺), Zink, Kupfer, Mangan, Cadmium. DCT werden vor allem von Zellen in Nierentubuli und Darmschleimhaut exprimiert

Weitere Kotransporter:

Chlorid-Bikarbonat-Kotransporter bringen z.B. in Speicheldrüsen-Azini Cl^- und HCO₃^- über die akipale Membran in das Lumen (wodurch dieses negativ aufgeladen wird, dadurch werden Natriuionen parazellulär in das Lumen verbracht)

Kalium-Chlorid-Kotransporter (KCC) bewirken Ausstrom von Cl^-zusammen mitK⁺ , z.B. in Nervenzellen (zur Aufrechterhaltung niedriger intrazellulärer Chloridkonzentrationen), im proximalen Nierentubulus und Darmschleimhautzellen (transportieren rückresorbiertes Chlorid über die basolaterale Membran)

>Abbildung: Passiver ("Kanäle", "Carrier") und aktiver Transport ("Pumpen", gekoppelter Transport) durch die Zellmembran

Nach: Purves et al., Life: The Science of Biology, 4th Ed. Sinauer Associates & WH Freeman

Uniport: Diffusion durch Membranporen

Symport: Diffusion eines Stoffes treibt energetisch den Mittransport eines anderen an

Antiport: Diffusion eines Stoffes treibt energetisch den Transport eines anderen in die Gegenrichtung an ("Austausch")

Antiport

Austausch (Exchanger, Antiport) - sekundär energieverbrauchend, ein bestehender elektrochemischer Gradient wird für den Austausch mit einer zweiten Molekülart (in die Gegenrichtung) genutzt. Man kennt z.B.

Der Natrium-Kalzium-Austauscher (NCX) kommt fast ubiquitär vor, z.B. im Herzmuskel, in der Dünndarmschleimhaut, in distalen Tubulusepithelzellen der Niere, oder in Photorezeptoren in der Netzhaut des Auges. Er tauscht üblicherweise Na⁺ gegen Ca⁺⁺ im Verhältnis 3:1 aus, d.h. er arbeitet elektrogen (pro Austausch eine positive Ladung in Na⁺-Richtung, also üblicherweise zum Zellinneren). Dabei werden Kalziumionen aus der Zelle entfernt, wo ja die [Ca⁺⁺] um Zehnerpotenzen niedriger ist als im Extrazellulärraum

Natrium-Wasserstoffionen-Austauscher (NHE) - ein sehr wichtiger Natriumtransporter, der von fast allen Zellen des Körpers exprimiert wird, z.B. in Nierentubuli (der NHE der proximalen Tubuli ist Angiotensin-gesteuert), Darmepithel, Leber oder Gallenblase (Natriumresorption, Säuresekretion). Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung von Zellvolumen und pH-Wert

Chlorid-Bikarbonat-Austauscher (Anionenaustauscher, AE), tauscht an Zellmembranen Cl^- gegen HCO_³^- aus, z.B. in den Ausführungsgängen der Speicheldrüsen, des Pankreas, in der basolateralen Membran von Belegzellen im Magen, in der apikalen Membran von Dickdarmmukosazellen, oder in der Membran von Erythrozyten (Hamburger-Effekt)

Pendrin

ist ein Anionenaustauscher (Chlorid, Bikarbonat, Sulfat, Jodid, Formiat), der u.a. in der Niere (proximaler Teil der Henle´schen Schleife: Austausch Chlorid / Formiat oder Bikarbonat über die luminale Membran) und in der Schilddrüse vorkommt (Jodidtransport in das Kolloid)

Der Natriumbetriebener Chlorid-Bikarbonat-Austauscher tauscht Natrium und Bikarbonat (das auf diese Weise in die Zelle gelangt und den intrazellulären pH-Wert anhebt) gegen zwei Chloridionen aus

Sulfat-Austauscher (SAT, tauscht Sulfat gegen zwei Anionen) kommen in Dünndarm und Nierentubuli vor, wo sie die Resorption von Sulfat unterstützen

Renaler Organic Anion Transporter (OAT, z.B. PAH gegen Ketoglutarat)

Chlorid-Formiat-Austauscher (Cl^- gegen COO^-) und

Chlorid-Oxalat-Austauscher (Cl^- gegen C2O4^--) in der apikalen Membran proximaler Tubuluszellen in der Niere unterstützen die Resorption von Chlorid.

Intrazelluläre und extrazelluläre Flüssigkeit

Die Zusammensetzung der Flüssigkeit im Zytosol hängt wesentlich von der Art der Zelle ab. So ist die Chloridkonzentration in Epithelzellen höher als in Nervenzellen. (Messtechnisch wird nicht die Konzentration, sondern die Aktivität von Ionen im Zytosol bestimmt und aus ihr die Konzentration ermittelt.) Die Tabelle zeigt neben intrazellulären Referenzwerten (Zytosol) Vergleichswerte für die extrazelluläre (interstitielle) Flüssigkeit bzw. das Blutplasma:


Zusammensetzung physiologischer Flüssigkeiten (mM/l) Bereiche bzw. gerundete Mittelwerte nach verschiedenen Quellen interpoliert
	Intrazelluläre Flüssigkeit	Extrazelluläre Flüssigkeit
	Intrazelluläre Flüssigkeit	Interstitium	Blutplasma *
Na⁺	15 (8-30)	144	142
K⁺	140 (120-150)	4,5	4,4
Ca⁺⁺	10^-4 - 10^-7	1,3 (ionisiert)	2,5 (gesamt) 1,2 (ionisiert)
Mg⁺⁺	18 (gesamt) 1 (ionisiert)	0,6 (ionisiert)	1
Kationen	~153		~150
Cl^-	4-20	116	103
HCO₃^-	12 (8-15)	25	24 (venös)
SO₄^--	?	0,5	0,5
Phosphat (primär und sekundär)	29 (gesamt) 0,7 (frei)	2 (gesamt) 0,8 (ionisiert)	0,8-1,5 (gesamt) 0,7 (ionisiert)
Organisch- saure Salze	54	4	4 (davon Aminosäuren ~2,4, Urat ~0,3)
Glukose	sehr niedrig	5,9	5,5
Proteine	54 ~30 g/dl	~5 >1 g/dl	14 (Ladungs- äquivalente)
Anionen	~153		~150
pH	~7,2	7,4	7,4
Osmolalität (mOsm/kg)	290	290	291

* 6% des Plasmavolumens werden von Proteinen beansprucht. Im Plasmawasser (Ultrafiltrat, z.B. glomerulär) sind die Konzentrationswerte für Mikrostoffe daher um ~6% höher als im Blutplasma

Auffallend ist der Reichtum an Kochsalz (NaCl) in den extrazellulären Flüssigkeiten sowie die hohe intrazelluläre Kaliumkonzentration. Die Konzentration an Kalziumionen (Ca⁺⁺) ist extrazellulär um Zehnerpotenzen höher als in der Zelle, wo sie entscheidene Signalfunktionen ausüben. Die osmotische Konzentration der meisten Körperflüssigkeiten ist so gut wie gleich hoch (um 290 mOsm/kg - "isotone" Flüssigkeiten), Ausnahmen machen insbesondere Schweiß (hypoton) und Harn (hypo-, iso- oder hyperton).

Im Blutplasma (und in der extrazellulären Flüssigkeit) ist Natrium das Kation, Chlorid das Anion mit der höchsten Konzentration.

Im Zytoplasma ist Kalium das Kation mit der höchsten Konzentration.

Die wesentlich höhere Kaliumkonzentration im Zytosol - verglichen mit dem Extrazellulärraum, ein Ergebnis der Aktivität der Natrium-Kalium-Pumpe - ist der Motor für die permanente Auswärtsdiffusion von Kaliumionen, was wiederum die Zellmembran auflädt (Ruhepotential). Umgekehrt ist die Natriumkonzentration außerhalb der Zelle höher als innerhalb (ebenfalls wegen der Na-K-ATPase), und gelegentliche Öffnung von Natriumkanälen (bei Erregung der Zelle) führt zum Einströmen von Natriumionen und temporärem Zusammenbrechen des Ruhepotentials (Aktionspotential).

Ein besonders hoher Konzentrationsunterschied liegt für Kalziumionen vor; extrazellulär ist [Ca⁺⁺] um etwa drei Zehnerpotenzen höher als intrazellulär. Kalziumionen haben besonders vielfältige Bedeutung für die Physiologie der Zelle (Signalvermittlung, Erregung, Kontraktion etc).

Der pH-Wert des Intrazellulärraums beträgt 7,2, leicht basisch (Blut hat 7,4). Zellen produzieren fortlaufend saure Valenzen, die Stabilisierung bei pH 7,2 erfolgt über zwei Mechanismen:

Metabolische Pufferung: Enzymsysteme sind teils H⁺-Produzenten, teils verbrauchen sie H⁺. Dementsprechend wird ihre Aktivität bei Imbalancen des zellulären pH hoch- oder heruntergefahren. Saure Substanzen (Laktat, Pyruvat etc) können in Glukose (neutral) und CO₂ umgewandelt werden, letzteres wird abgeatmet und so aus dem Körper entfernt

Transport von sauren / basischen Stoffen durch die Zellmembran: Der Na⁺-H⁺-Austauscher erlaubt die Entfernung von Protonen aus der Zelle unter dem Antrieb des Natriumgradienten. Er wird durch zelluläre Azidose stimuliert (durch interstitielle - extrazelluläre - Azidose hingegen gehemmt). Dazu kommen in speziellen Zellen weitere Protonentransportsysteme, die z.T. aktiv als ATPasen wirken.

Zellorganellen sind spezialisierte Funktionsträger

Zytoplasma und Zytoskelett

Zellkern

Ribosomen

Endoplasmatisches Retikulum

Vesikel

Golgi-Apparat

Mitochondrien

Lysosomen, Peroxisomen, Sekretionsgranula

<Abbildung: Zellorganellen

Nach einer Vorlage in Stoelting's Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice, 5ed. 2014. Lippincott Williams & Wilkins

Ultramikroskopisch darstellbare, räumlich strukturierte Funktionsträger der Zelle mit hoher molekularer Dynamik

Zellorganellen (<Abbildung) stellen spezialisierte Reaktionsräume in der Zelle dar und werden durch Biomembranen von ihrer Umgebung abgetrennt. Zu solchen Kompartimenten zählen das Zytoplasma, Mitochondrien, der Zellkern, das endoplasmatische Retikulum, der Golgi-Apparat, Vesikel, Lysosomen und Lipidtröpfchen.

Zytoplasma und Zytoskelett

Das Zellplasma enthält in seinem Zytosol verschiedenste gelöste Stoffe, Zellorganellen sowie das Zytoskelett. Dieses besteht aus mehreren Arten von Filamenten, die alle aus spezifischen Proteinmolekülen aufgebaut sind. Einzeln (monomer) sind sie gut beweglich und leicht durch das Zytoplasma transportierbar.

Aktinfilamente

Intermediärfilamente

Mikrotubuli

Auf Triggerreize hin können sich diese Proteine (Monomere) aneinanderlagern und bilden dann relativ stabile längliche Strukturen (Polymere). Auf Grund ihres asymmetrischen, polaren Aufbaus tun sie das geordnet - und durch nicht-kovalente Wechselwirkungen recht reversibel. Im zusammengesetzten Zustand bilden sie Filamente / Tubuli, die dem intrazellulären Netzwerk Halt und Struktur verschaffen, verhalten sich dabei aber sehr dynamisch - bei Bedarf sind sie ab-, um- und neu aufbaubar:

Dünne (Aktin-) Filamente (~8 nm Durchmesser) sind flexibel, helikal aufgebaut, bilden netzartige Strukturen (gerade Bündel, Netze oder Gele) und stabilisieren die Zellmembran (stress fibers), insbesondere direkt unter ihr ("Zellrinde"), sowie auch in Mikrovilli (zusammen mit Begleitproteinen, wie Villin, Fimbrin, Myosin). Sie vermitteln zelluläre Fortbewegung, befestigen membranständige Proteine, beteiligen sich an der Ausbildung interzellulärer (fokaler Adhäsions-) Kontakte und am Stofftransport in der Zelle sowie Kontraktionen (zusammen mit Myosin: → Muskelkontraktion) und Verformungen. Stereozilien im Innenohr erlangen durch sie Festigkeit.

Aktinfilamente (fibrilläres F-Aktin) setzen sich aus Aktinmolekülen (kugelförmiges G-Aktin: globular) zusammen. Wirbeltiere verfügen über drei Isoformen: α-Aktin findet sich in Muskelzellen, β- und γ-Aktin in anderen Zellen. Diese können - unter ATP-Verbrauch - rasch aus G-Aktin zu F-Aktin polymerisieren; das "Plus-Ende" wächst dabei rascher als das "Minus-Ende", das sich auch wieder verkürzen kann. So bilden sich funktionsahängig verschiedene dynamische Strukturen in der Zelle, teils in paralleler Anordnung (dichte Filamentbündel in Filopodien - schmalen, länglichen Zellfortsätzen -, kontraktile Stressfasern) oder Netzwerke (gelartig in der aktinreichen Zellrinde, die Zellmembran und darunter liegendes Zytoplasma und Organellen voneinander trennt, oder dendritisch in Lamellipodien, blattförmigen Zellausstülpungen, die bei der Zellwanderung über Oberflächen auftreten).

Gesteuert werden diese Formationen durch bündelnde bzw. gelbildende Proteine. Bündelnde Proteine bestimmen auch den Abstand der Aktinfilamente zueinander und schließen sich gegenseitig aus (Fimbrin führt zu enger paralleler Anordnung der Aktinfilamente, während α-Aktinin die Filamente - mit gegensätzlicher Polarisierung - auf Abstand hält und die Einlagerung von Myosin ermöglicht, wodurch die Bündel kontraktil werden). Gelartige Netze aus Aktinfilamenten entstehen z.B. unter der Einwirkung des Proteins Filamin (z.B. in Lamellipodien, also flachen "Scheinfüßchen" der Zelle).

Für die Regulierung der Dynamik von Aktinfilamenten spielen mehrere Faktoren eine Rolle: Ihr Verhalten in der Zelle hängt ab von der Konzentration energiereicher Nukleotide (ATP / ADP), der Konzentration (Verfügbarkeit) monomerer Aktinmoleküle, der Konzentration von Elektrolyten, sowie der Anwesenheit aktinbindender Hilfsproteine: So bildet Formin einen "Kondensationskern" für die Entstehung neuer Filamente (und verbleibt am Plus-Ende); Thymosin behindert diesen Aufbau, während Profilin das Wachstum fördert (und mit Thymosin um Bindungsstellen konkurriert); kappenbildendes Protein bremst die Dynamik am Plus-Ende, Tropomodulin am Minus-Ende; Tropomyosin stabilisiert das Aktinfilament; usw.

Filamente können sowohl am Plus- als auch am Minus-Ende wachsen, und Hilfsproteine bestimmen ihre räumliche Anordnung, indem sie entweder seitlich binden (z.B. Tropomyosin an mehreren Aktinfilamenten gleichzeitig, was die Filamente versteift und die Bindung anderer Proteine behindert) oder an den Enden (was Wachstum bzw. Abbau der Filamente beeinflusst). Wieder andere Proteine regulieren die Depolymerisation der Filamente - wie die aktinspaltenden Gelsoline, die durch zytosolisches Ca⁺⁺ aktiviert werden.

Der Abbau (die Depolymerisation) von Aktinfilamenten kann durch Phalloidin, ein Gift des grünen Knollenblätterpilzes, gehemmt werden (Phalloidin dringt allerdings nicht durch die Zellmembran; gefährlich ist der Pilz wegen eines anderen Giftes, nämlich des lebertoxischen Amanitins)

Im Sarkomer der quergestreiften Muskulatur stecken die Plus-Enden der Aktinfilamente im Z-Streifen (der aus CapZ- und α-Aktinin besteht und die Depolymerisation der Aktinfilamente verhindert), die zur Sarkomermitte gerichteten Minus-Enden tragen eine Kappe aus Tropomodulin. Weiters umhüllt ein riesiges Protein - Nebulin - spiralig das Aktinfilament und bestimmt dessen Länge (die im Sarkomer gleich bleibt).

Abbildung: Elemente des Zytoskeletts
Nach einer Vorlage bei cnx.org

Intermediärfilamente (~10 nm Durchmesser) bestehen aus unterschiedlichen fibrillären Molekülen aus derselben Genfamilie, sind sehr stabil (zugfest, "seilartig") und fangen größere mechanische Belastungen auf; über Adhäsionspunkte bzw. Desmosomen sind sie mechanisch mit Nachbarzellen verbunden (z.B. in Epithelien). Im Gegensatz zu Aktinfilamenten oder Mikrotubuli haben sie kein "Plus"- oder "Minus"-Ende, sie sind symmetrisch und lösen auch keine Hydrolyse von Nukleotiden aus. Phosphorylierung durch Kinasen lässt sie aber rasch dissoziieren.

Intermediärfilamente treten gewebespezifisch auf - als Keratin- (Epithelzellen), Vimentin- (Fibroblasten, Endothel, Leukozyten, Muskelzellen, Gliazellen) oder Neurofilamente (Neuronen, vor allem im Axon), nukleäre Lamine (sie umhüllen den Zellkern innerhalb der Kernmembran als "Schutzkäfig" für die DNS, an ihnen ist chromosomale DNS befestigt) oder saures Gliafaserprotein (glial fibrillary acidic protein), das exquisit nur in Gliazellen vorkommt.

Intermediärfilamente bestehen aus insgesamt 32 spiralig strukturierten Monomeren, die sich zu Tetrameren zusammenlagern (die Tetramere gruppieren sich dann zum fertigen Filament), sind also seilähnlich aufgebaut. Sie können bis zum Dreifachen ihrer Ruhelänge gedehnt werden, bevor sie reißen - das verleiht der Zelle hohe mechanische Festigkeit (Beispiel Keratine). Mit ihrer Umgebung sind sie über Linkerproteine am übrigen Zytoskelett verankert - bausteinartige, große Eiweißmoleküle, die als Plakine bezeichnet werden (Plektin, Desmoplakin und viele mehr).

Dicke Filamente sind aus Myosin aufgebaut (von dem es verschiedene Varianten gibt) und - wie Aktinfilamente - in fast jeder Zelle vorhanden. Myosinmoleküle bestehen aus einem ATP-konsumierenden globulären Kopfteil, dessen Winkel zum gestreckten Körper (Schwanzteil) scharnierartig veränderbar ist (die Basis für Verformung, Bewegung und Kontraktion). Wie Dynein und Kinesin an Mikrotubuli, können Myosinmoleküle sich an Aktinfilamenten entlangbewegen. Diese Filamente enthalten etwa 300 Myosinköpfe, die ATP hydrolysieren und die gewonnene Energie dazu nutzen, sich an einem Aktinfilament in Richtung dessen Plus-Endes (mit jedem Bewegungszyklus - freigeben, verformen, anheften, Kraft erzeugen - um ca. 5 nm) fortzubewegen - vergleichbar mit einer Person, die sich an einem Seil entlanghantelt.

Über Sarkomere und Kontraktionsmechanismus s. dort

Mikrotubuli sind lange, steife Hohlzylinder (mehrere µm lang, 25 nm Durchmesser), sie stützen die Zelle ebenfalls und transportieren intrazellulär Moleküle und Zellorganellen. Sie bestehen aus Tubulin, binden GTP (Guanosintriphosphat, ein energiereiches Nukleotid) und können (wie Aktinfilamente) bedarfsabhängig schnell auf- und abgebaut werden. Eines ihrer Enden ist oft an einem Zentrosom (in dem ein Zentriolenpaar eingeschlossen ist - dieses organisiert eine perizentrioläre Matrix, an der Polymerisationsursprünge für Mikrotubuli liegen - Spindelpolkörper, s. Mitose) oder Basalkörper fixiert (MTOC: Microtubule organizing center), an dem sie zu wachsen beginnen und durch laufenden Auf- und Abbau ihre zelluläre Umgebung "erforschen". Das MTOC dient sozusagen als Mittelpunkt der Zelle (bei polaren Zellen kann es auch exzentrisch liegen), die nach allen Richtungen ausstrahlenden Mikrotubuli bilden eine Art Koordinatensystem für die Positionierung von Zellorganellen.

Mikrotubuli sind dynamisch instabil: Tragt ihr Endstück eine "Kappe" aus GTP, neigt es zum Polymerisieren, d.h. es kann wachsen; trägt das Ende GDP (Guanosindiphosphat), depolymerisiert es um einen Faktor 10² rascher und neigt zum Schrumpfen. Auf diese Weise können Mikrotubuli bedarfsabhängig zwischen Phasen raschen Abbaus und langsamen Wachstums oszillieren. Proteine, die Mikrotubuli binden (MAPs: Microtubule-associated proteins), können das Verhalten von Mikrotubuli steuern, indem sie diese stabilisieren oder ihre Beziehung zu anderen zellulären Elementen beeinflussen.

Über Mikrotubuli, Dynamik und GTP / GDP sowie den Mechanismus des Zilienschlags in Flimmerepithelien s. auch dort

Mikrotubuli bilden u.a. den Spindelapparat der Zellteilung (hier werden sie von Zentrosomen aus gebildet) und kommen in Zilien (z.B. des Flimmerepithels in der Lunge, im Ependym des Gehirns, im Eileiter - extrazelluläre Transportfunktion) vor. Sie sind polarisiert, d.h. sie haben ein "Plus"- (peripher) und ein "Minus"- (zentral) Ende; ihr Wachstum (aus Tubulin-Hetero-Dimeren) erfolgt am Plus-Ende. Sie tragen wesentlich zu Zellform und Zellpolarität bei.

Komponenten des Zytoskeletts
	Untereinheiten	Durchmesser
Dünne Filamente	G-Aktin (5 nm) in Doppelhelix (F-Aktin)	~8 nm
Intermediärfilamente	Tetramer / zwei Dimere	~10 nm
Dicke Filamente	Fäden aus Myosinmolekülen	~10 nm
Mikrotubuli	Protofilamente (5 nm Durchmesser) aus α- und ß-Tubulin-Heterodimeren	~25 nm

Die Leitstrukturen des Zytoskeletts werden von Dutzenden verschiedener Motorproteine genutzt, um an ihnen entlangzugleiten und Transportfunktionen zu übernehmen. Dabei unterscheiden sie sich in der Transportrichtung, der Art der Bindungspartner (Aktin, Tubulin) und ihrer Fracht - Moleküle, Vesikel, Mitochondrien u.a. (

s. auch dort). Dabei können sich auch Verformungen oder Bewegungen der Zelle auslösen. Zwei Hauptklassen von Motorproteinen sind auf Mikrotubuli unterwegs: Kinesine und (die besonders raschen) Dyneine (

s. dort). Viele Kinesine beteiligen sich nicht nur an der allgemeinen Organisation des Zytoskeletts, sondern auch an der Bildung der Mitosespindel.

Die Komponenten des Zytoskeletts - Aktin- und Intermediärfilamente, Mikrotubuli, Myosin und zahlreiche Hilfsproteine - müssen in koordinierter Weise zusammenwirken, um Struktur, Form und Bewegung von Zellen zu ermöglichen.

Zellkern

Der Zellkern, der den Großteil der genetischgen Information enthält (Mitochondrien besitzen eigene Restbestände "ihrer" DNS), mißt zwischen 2 bis 20 µm im Durchmesser - je nach Zelltyp - und nimmt typischerweise etwa 10% des Zellvolumens ein.

>Abbildung: Kernpore
Nach Lin DH, Hoelz A: Infographic: The Nuclear Pore Complex. The Scientist, December 2016

Kernporen haben einen Außendurchmesser von 100-120 nm, der Innenkanal hat kaum mehr als 5 nm Durchmesser (ein mRNS-Strang ist ≤1 nm dick) und eine Tiefe von ~45 nm. Sie lassen kleinere Moleküle passieren und befördern Proteine und Nukleinsäuren; dabei helfen Rezeptoren, Importine beim Eintritt in den, Exportine beim Austritt aus dem Zellkern

Die Kernmembran ist aus zwei Lipid-Doppelschichten aufgebaut: Die Außenmembran ist eine Fortsetzung des rauhen endoplasmatischen Retikulums (sie enthält Ribosomen), die Innenmembran ist "glatt" und kernseitig von einer fibrillären (aus Laminen aufgebauten) Proteinhaut überzogen. Die beiden Membranen gehen an Kernporen ineinander über, behalten aber ihre Identität (außer während einer Mitose).

Eine Kernpore (>Abbildung) mit 0,1 µm Außendurchmesser enthält mehr als 30 verschiedene Proteine, diese formen einen Innenring und zwei Außenringe sowie Begleitstrukturen (Filamente außen, Kernporenkörbchen innen). Diese komplizierte Konstruktion (Kernporenkomplex, Nuclear Pore Complex) ermöglicht strukturelle Stabilität, selektiven Transport (Proteine, Nukleinsäuren) sowie Interaktion mit Chromatin und dem Transkriptionsapparat. Durch Kernporen müssen z.B. zytoplasmatische Signalmoleküle, welche die Transkription beeinflussen wollen, in das Karyoplasma eintreten; umgekehrt verlassen hier z.B. RNS-Moleküle den Kern auf dem Weg zur Transkription. Durch Kernporen können kleinere (~50 kD) Moleküle generell leicht, größere Moleküle über Vermittlung nukleärer Lokalisationssequenzen ((nuclear localization sequences, bestehend aus einigen Aminosäuren) hindurchtreten. Die Permeabilität unterliegt intensiver Regulation, die Poren können sich "öffnen" und "schließen".

Die vor allem aus Nukleinsäuren und Proteinen bestehenden Nucleoli (<Abbildung) produzieren Ribosomen; ribosomale Proteine und RNS (18S, 28S, 5S-r u.a.) werden via Kernporen aus dem Zytosol zu den Nucleoli gebracht, hier entstehen kleine (40S) und große (60S) Ribosomen-Untereinheiten. Diese gelangen anschließend in das Zytoplasma, kondensieren zu 80S-Ribosomen und produzieren Eiweiße.

<Abbildung: Nucleolus
Nach einer Vorlage bei pediaa.com

Der Nukleolus besteht aus drei Komponenten: Dicht fibrillär (dense fibrillar component DFC), fibrilläres Zentrum (fibrillar center FC), granuläre Komponente (granular component GC). Im FC erfolgt die Transkription von ribosomaler DNS; die DFC bearbeitet frisch transkribierte ribosomale RNS und enthält ribosomales Protein; die GC ist am Aufbau der Ribosomen beteiligt

Zum Chromatin s. dort

Ribosomen

Ribosomen (Durchmesser ~20 nm, typischerweise 10⁵-10⁷ pro eukaryotischer Zelle), an denen die Translation und damit die Synthese von Eiweißen abläuft (Geschwindigkeit: ≥2 Aminosäuren pro Sekunde). Jedes Ribosom besteht aus mehr als 50 verschiedenen ribosomalen Proteinen sowie mehreren ribosomalen RNS-Molekülen.

Ribosomen sind aus zwei Einheiten aufgebaut: 60S und 40S. Diese werden im Nukleolus aus rRNS (die hier entsteht) und Proteinen (aus dem Zytoplasma) zusammengesetzt und dann separat durch Poren der Kernmembran in das Zytoplasma exportiert. Bei Anwesenheit von mRNS setzen sich außerhalb des Zellkerns komplette (80S-)Ribosomen zusammen.

Proteine, die im Zytosol verbleiben sollen, werden hier synthetisiert. Das Zytoplasma einer typischen Zelle enthält Millionen Ribosomen.

Proteine, die für Lysosomen, als Membranproteine oder für den "Export" bestimmt sind, werden von Ribosomen des rauhen endoplasmatischen Retikulums gebildet und gelangen zwecks "Reifung" (Modifikation) zum Golgi-Apparat.

>Abbildung: Dynamik der Membran (1)
Modifiziert nach einer Vorlage bei Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, Garland 2008

Die membranös umschlossenen Kompartimente kommunizieren miteinander und können z.T. ineinander übergehen. Grün: endozytotische Wege, rot: sekretorische Wege, blau: Rücktransportwege

Vakuolärer Apparat

Der vakuloläre Apparat der Zelle umfasst verschiedene Strukturen, die von einer Doppellipidlamelle umgrenzt sind. Dazu gehören das endoplasmatische Retikulum, Vesikel, der Golgi-Apparat, Mitochondrien, Lysosomen, Peroxisomen. Gemeinsam ist ihnen, dass ihre innere Lipidlamelle mit der äußeren der Zellmembran korrespondiert (s. Endozytose, Exozytose, >Abbildung) - topologisch entspricht ihr Lumen dem extrazellulären Raum - und dementsprechend zusammengesetzt ist.

Endoplasmatisches Retikulum

Das endoplasmatische Retikulum, das durch Endo- oder Exozytose einen Wechsel zwischen Extra- und Intrazellulärraum ermöglicht (>Abbildung) und fettlösliche Substanzen auf-, um- und abbaut. Man unterscheidet rauhes und glattes EPR, die ineinander übergehen können:

Am rauhen sind Ribosomen angelagert (Proteinsynthese), das glatte bildet vor allem Membranmoleküle (Phospholipide, Cholesterin..) und Steroide (so sind Zellen der Nebennierenrinde reich an glattem endoplasmatischen Retikulum).

Glattes endoplasmatisches Retikulum synthetisiert neues Membranmaterial, es speichert aber auch Kalziumionen (z.B. in Muskelzellen), komplettiert die Glukoneogenese, vollführt Biotransformationsschritte (Leberzelle), bildet und glukuroniert Bilirubin (ebenfalls Leberzelle), kann Fettsäuren bilden u.a.

Das endoplasmatische Retikulum speichert Ca⁺⁺-Ionen, die es mittels einer Kalziumpumpe (SERCA: Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase - einer ATPase vom P-Typ) aus dem Zytoplasma (typische Konzentration ~10^-7 molar) aufnimmt und so eine etwa zehntausendfache Anreicherung (auf ~10^-3 M) ermöglicht. Der Ausstrom von Ca⁺⁺-Ionen aus dem endoplasmatischen Retikulum erfolgt durch ligandenaktivierte Ca⁺⁺-Kanäle - Ca⁺⁺-sensitive Ca⁺⁺-Kanäle (Ryanodinrezeptoren) oder IP3-Rezeptoren.

Ca⁺⁺-Ionen spielen in der Zelle eine vielfache Rolle als Signalübeträger, z.B. im Rahmen der elektromechanischen Koppelung, als second messsenger, der Regulierung der Transkription (Genexpression), der Beeinflussung enzymatischer Aktivitäten usw.

Vesikel

Intrazelluläre Vesikel dienen der Speicherung (z.B. von präformiertem Transmitter an präsynaptischen Nervenendigungen), der Modifikation ihres Inhalts, oder dem Transport; ihre Wand besteht aus einer Lipid-Doppellamelle. Sie entstammen der Zellmembran (Endozytose) oder dem endoplasmatischen Retikulum (Abschnürung, anschließende Verschmelzung mit Zisternen des Golgi-Apparates, Modifikation des Inhalts - z.B. Glykosylierung von Proteinen; Sortierung, Verteilung auf bestimmte Kompartimente). Der Inhalt von Vesikeln kann an den Extrazellulärraum abgegeben werden (Exozytose).

<Abbildung: Dynamik der Membran (2)
Modifiziert nach einer Vorlage bei Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, Garland 2008

Grün: endozytotische Wege, rot: sekretorische Wege, blau: Rücktransportwege. Die Pfeile deuten die Dynamik der Membranbewegungen an

Kompartimentierung und Kinetik: Der Transport von Inhaltsstoffen über Vesikel, die von einem Membranraum abknospen, ist ein Zeichen des Übergangs von einem Kompartiment zu einem nächsten (z.B. vom endoplasmatischen Retikulum zum Golgi-Apparat oder von letzterem zu sekretorischen Vesikeln und zum Extrazellulärraum). Lösliche Proteine wechseln zum Inhalt des nächsten Kompartiments, membranständige gehen den Weg der entsprechenden Doppellamelle.

Der Inhalt der Vesikelsysteme ist vom Zytoplasma isoliert, auch während der Wanderung der Vesikel findet kein Austausch mit dem Zytoplasma statt. Der Transport der Vesikel durch die Zelle wird durch das Zytoskelett bewerkstelligt. Sekretorische Vesikel können die Strecke vom rauhen endoplasmatischen Retikulum zur Zellmembran - wo Membranfusion und Exozytose des Inhalts erfolgen - in weniger als einer Stunde zurücklegen.

Die Membranen sind in ständigem Fluss und werden zum Teil recycelt; die Syntheserate ist niedriger als der Umsatz der Membranpartien zwischen den Kompartimenten (Zellmembran, Endozytosevesikel, endoplasmatisches Retikulum, Golgi-System, Sekretionsvesikel, Zellmembran). Spezifische Proteine, die für bestimmte Membransysteme typisch sind und ihre Funktion mitbestimmen, nehmen am interkompartimentellen Fluß der Membranlipide nicht teil, sondern bleiben ihrem Kompartiment (z.B. dem Golgi-Apparat) erhalten, was z.T. über "retrograde" Transportvesikel bewerkstelligt wird.

Posttranslationale Modifikation und Reifung: Einige der neu synthetisierten Proteine werden im rauhen endoplasmatischen Retikulum glykosyliert, Disulfidbrücken werden aufgebaut, eine tertiäre Struktur bildet sich aus. Im Golgi-Apparat erfolgt dann eine postsynthetische Reifung, wie durch Umbau von Zuckerketten, Sulfatierung und komplexe Glykosylierung. So entstehen z.B. sulfatierte Proteoglykane, wie sie in Schleim und extrazellulärer Matrix, aber auch an Zelloberflächen vorkommen.

Die Exozytose kann

konstitutiv sein - das ist der fortwährende Prozess der Verschmelzung von Vesikeln aus dem Golgi-Apparat mit der Zellmembran, deren Lipide und Proteine dadurch erneuert werden. Dieser unregulierte Mechanismus findet sich bei den meisten Zelltypen; oder

reguliert erfolgen - ein kontrollierter Vorgang in Zellen, die Hormone, Transmitter, Enzyme oder Muzine an ihre Umgebung abgeben.

Oft sind die Vesikel dabei von einem Proteinkörbchen (meist Clathrin) umgeben (vgl. Endozytose). Die Sekretion kann über Signalstoffe wie Ca⁺⁺ oder IP₃ ausgelöst werden (regulierte Exozytose).

Über Exozytose und SNARE-Mechanismus s. dort

Golgi-Apparat

Der Golgi-Apparat ist in ein kernnahes "Cis-Golgi-Netzwerk", einen "Golgi-Stapel" und ein zellmembranseitiges "Trans-Golgi-Netzwerk" organisiert (>Abbildung). Er verteilt und modifiziert Membran- und sekretorische Proteine auf verschiedene subzelluläre Destinationen und kann sie glykosylieren (die Galaktosyl-Transferase gilt als Leitenzym des Golgi-Apparates), sulfatieren oder mit Lipidgruppen anreichern (posttranslationale Prozessierung). Er produziert sekretorische Bläschen (für Sekretvesikel) und lysosomales Eiweiß. Wird mehr Membranmaterial für den Golgi-Apparat benötigt, liefert das endoplasmatische Retikulum dieses nach.

>Abbildung: Golgi-Komplex
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

Aus dem rauhen endoplasmatischen Retikulum gelangen Proteine zur Modifikation und Sortierung in den Golgi-Apparat, der sie an Vesikelsysteme weitergibt.

In dieser Abbildung ist beispielhaft die Aufbereitung der Lysosomhydrolase gezeigt: Mit Mannose verknüpft kommt sie als Vorstufe aus dem endoplasmatischen Retikulum (1), wird im Cis-.Netzwerk phosphoryliert (2), im Trans-Netzwerk an einen Mannosephosphat-Rezeptor gebunden (3), mittels abgesprossener Transportvesikel zu Endosomen gebracht (4), wo eine Protonenpumpe den pH-Wert senkt (5) und das Enzym dephosphoryliert wird (6). Der Rezeptor wird recycelt (7,8)

Das Trans-Netzwerk übernimmt die Sortierung und Weiterleitung verschiedener Eiweiße - auch je nachdem, ob das Protein in der Membran verbleibt oder sezerniert werden soll. Dabei bilden sich Gruppen (Cluster) von Vesikeln, die an bestimmte Zielorganellen "versendet" werden sollen.

Dynamik und Umfang: Der Golgi-Apparat einer Leberzelle nimmt etwa 2% des gesamten Zellvolumens in Anspruch; eine Zelle kann über 200 Golgi-Felder enthalten, und nach ~20 Minuten ist ein Golgi-Apparat durch Neubildung vollständig ersetzt.

Mitochondrien

Diese Zellorganellen entstammen entwicklungsgeschichtlich der symbiontischen Fusion früher Zellen und sauerstoffkonsumierender Archaebakterien. Mitochondrien (

vgl. dort)

nutzen Sauerstoff zur Energiegewinnung (Atmungskette),

speichern Kalziumionen (Ca⁺⁺-Homöostase),

vermitteln spezielle Stoffwechselschritte (Enzymausstattung) und

können programmierten Zelltod (Apoptose) mitverursachen.

Die Anzahl pro Zelle (meist um die 10³ pro Zelle, entsprechend ~1/5 des Zellvolumens) hängt von deren Funktion ab - Muskelzellen mit ihrem besonders hohen Energiedurchsatz (mechanische Arbeit) enthalten viele, Fettzellen (Speicherfunktion) wenig, Erythrozyten (hohe Verformbarkeit) überhaupt keine Mitochondrien.

Mitochondrien verfügen über eigene zirkuläre - mitochondriale - mtDNS (kodiert 13 mitochondriale Enzyme; der Bauplan der restlichen ~85% aller mitochondrial benötigten Enzyme ist im Zellkern kodiert) und eigene mt-Ribosomen (bestehend aus 70S- unsd 30S-Einheiten, typisch für Prokaryonten) für die Translation der mitochondriell kodierten Proteine.

Mitochondrien entstehen ständig neu, nach 10-20 Tagen Lebensdauer werden sie lysosomal abgebaut. Mitochondrien stammen ausschließlich von denjenigen der Mutter ab (maternaler Erbgang), da Mitochondrien der Spermien bei der Befruchtung nicht in die Eizelle eindringen.

Lysosomen, Peroxisomen, Granula

Lysosomen (<Abbildung) und Peroxisomen (microbodies; jeweils mehrere hundert pro Zelle) bilden den "Magen der Zelle". Sie bauen zelleigene (Autophagie) oder endozytierte (Heterophagie), potentiell giftige Substanzen ab - deren Komponenten können im Zytosol wiederverwertet werden (andernfalls bleiben Residualkörper bestehen).

Lysosomen sind Abspaltungen aus dem Golgi-Apparat und enthalten saure Hydrolasen - Glykosidasen, Lipasen, Proteasen, Nukleasen, Phosphatasen (Leitenzym saure Phosphatase), Sulfatasen, Lysozym. Protonenpumpen in ihrer Membran stellen ein saures Milieu her (pH~5). Sie können zelleigene Komponenten (wie denaturierte Proteine) oder auch endozytierte Fremdstoffe abbauen, z.B. in Granulozyten. Man kann sie als die "Müllverbrennungsanlage" der Zelle sehen.

Peroxisomen stammen nicht aus dem Golgi-Apparat, sondern bilden sich durch Teilung schon vorhandener. Sie finden sich vor allem in Hepatozyten und Nierenepithelzellen (Entgiftungsfunktion). Sie entziehen Zielmolekülen Wasserstoffatome, indem sie diese oxidieren (daher der Name). Dazu nützen sie Wasserstoffperoxid (H₂O₂), das durch Katalase (Leitenzym der Peroxisomen) abgebaut wird (bei solch aggressiven Vorgängen ist die Notwendigkeit der Kompartimentierung - Abtrennung von Reaktionsräumen - besonders evident).

Weiters übernehmen Peroxisomen einen Teil des Abbaus von Alkohol (zu Azetaldehyd) und Fettsäuren (wobei H₂O₂ entsteht, anders als sonst beim Fettsäureabbau). Aus dem in den Peroxisomen gebildeten H₂O₂ entsteht durch Katalase-Aktivität Sauerstoff und Wasser.

Sekretionsgranula finden sich in sekretorischen (z.B. endokrin aktiven) Zellen, wo chemische Modifikationen ("Reifung") der zu sezernierenden Moleküle stattfindet. Ihr Durchmesser beträgt <1 µm.

Die Membranen der Zellorganellen haben eine große Oberfläche: So enthält 1 ml Lungengewebe eine intrazelluläre Membran-Gesamtfläche von 10 m².

Rezeptormoleküle ermöglichen die Entschlüsselung extrazellulärer Information

Rezeptoren binden Liganden (Signalmoleküle, z.B. Hormone) und lösen in Folge Wirkungen in der Zelle aus (<Abbildung).

Dementsprechend kann man am Rezeptormolekül (bzw. Molekülkomplex) folgende zwei Domänen unterscheiden: Eine ligandenbindende und eine Effektordomäne. Abgesehen von intrazellulären Rezeptoren befindet sich die ligandenbindende Domäne auf der extrazellulären Seite der Zellmembran; die Effektordomäne liegt immer intrazellulär.

<Abbildung: Rezeptortypen
Nach einer Vorlage in dvm5.blogspot.com

Ionenkanalgekoppelt: Bindung des Signalstoffs öffnet den Ionenkanal, es kommt zu Ioneneinstrom und Ladungsveränderung der Membran.

Enzymgekoppelt: Bindung des Signalstoffs führt zu Di- oder Tetramerisierung der Rezeptormoleküle und aktiviert diese: sie phosphorylieren zelluläres Protein (Rezeptor-Proteinkinase). Der Rezeptor kann selbst (Tyrosin-, Serin-, Threonin-) Kinase-Aktivität haben oder bei seiner Aktivierung Tyrosinkinase anlagern.

G-Protein-gekoppelt: Die Rezeptoren (über 500 Arten bekannt) weisen sieben durch die Zellmembran "gesteckte" α-helikale Sequenzen auf (heptahelikale Rezeptoren). Bindung des Signalstoffs aktiviert das G-Protein-System und dieses (im Bild nicht gezeigt) "zweite Botenstoffe" (second messenger: cAMP, DG, IP₃).

Intrazellulär: Fettlöslicher Signalstoff (z.B. ein Steroid) diffundiert durch Zellmembran und bindet an intrazellulären Rezeptor, dieser aktiviert DNS-Ablesung und Proteinsynthese

Membranständige Rezeptoren verfügen über drei Teile:

Einen extrazellulären mit der ligandenbindenden Domäne, welche in den Extrazellulärraum vorragt und den Signalstoff (z.B. Peptid, Transmitter) bindet

Einen transmembranalen Teil (bei G-Protein-Rezeptoren 7 lipophile Aminosäuresequenzen), der den Rezeptor in der Zellmembran verankert (bei ionenkanalgekoppelten Rezeptoren enthält dieser Teil einen zentral gelegenen Kanal)

Einen intrazellulären Teil mit seiner Effektordomäne, die ein Second-messenger-System aktivieren kann (Ausnahme Ionenkanal)

Man unterscheidet weiters nach dem Wirkungsmechanismus (

Näheres s. dort):

Ligandenaktivierte Ionenkanäle (ligand-gated ion channel receptors, Typ 2-Rezeptoren): Sie verändern den Durchtritt von Ionen durch die Membran (ionenkanalgekoppelte oder ionotrope Rezeptoren)

G-Protein-gekoppelte (Typ 3-) Rezeptoren bewirken biochemische Folgemechanismen (Enzymwirkung, G-Proteine → second messenger): Metabotrope Rezeptoren

Transmembran-regulierte Tyrosinkinasen (Typ 1-Rezeptoren)

Intrazelluläre Rezeptoren binden den extrazellulären Signalstoff in der Zelle, binden dann ihrerseits an hormone response elements (HRE) der Zielgene und beeinflussen die Ablesung genetischer Information (Transkription).

Die regulatorische Wirkung der Rezeptoraktivierung kann direkt an intrazellulären Zielmolekülen, an Enzymen (Zielproteinen), oder vermittels intrazellulärer Transducer (second messenger) erfolgen. Die Gesamtheit der involvierten Ionen und Moleküle wird als Signaltransduktionsweg oder Rezeptor-Effektor-System bezeichnet. Zahlreiche "Gerüst-" bzw. "Verankerungsproteine" begrenzen den Verbreitungs- bzw. Aktionsradius involvierter second messenger-Moleküle - z.B. von Kalziumionen - auf einen eng begrenzten Raum in der Zelle (Kompartmentalisierung).

Viele Zielproteine werden bei Aktivierung der Signalkaskade phosphoryliert, und diese Phosphorylierung ist reversibel. So können zelluläre Funktionen je nach Bedarf gesteuert, der Phosphorylierungsgrad adaptiv eingestellt werden. Die Phosphorylierung wirkt entweder direkt auf Regulatorproteine (diese stellen die gewünschte Funktion ein), oder indirekt auf Transkriptionsfaktoren (diese steuern die Expression entsprechender Gene).

Eine wichtige Eigenschaft dieser Anordnungen ist die Möglichkeit zur Signalverstärkung. Extrazelluläre Liganden (z.B. Hormone) haben oft eine sehr geringe Konzentrration (nano- bis mikromolar), und intrazelluläre Enzymkaskaden können eine molekulare Verstärkung über mehrere Zehnerpotenzen ergeben.

Die folgende Tabelle gibt Beispiele für Rezeptoren, ihre Zuordnung, Aktivatoren (Bindungspartner, Liganden) und second-messenger-Mechanismen (Effektoren):

Rezeptoren Modifiziert nach Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapautics, 2nd ed. McGraw Hill 2014
Strukturell	Funktionell	Ligand(en)	Effektoren / Transducer
GPCR (G-Protein- gekoppelte Rezeptoren)	ß-Adrenozeptoren	Katecholamine	G_s, AC (Adenylatzyklase)
	Muskarinische cholinerge Rezeptoren	Azetylcholin	G_i, G_q, AC, Ionenkanäle, PLC
	Eikosanoid- rezeptoren	Prostaglandine, Leukotriene, Thromboxane	G_s, G_i, G_q
Ionenkanäle	Ligandengesteuert	Azetylcholin (M2) GABA Histamin	Permeasewirkung für Na⁺, Ca⁺⁺, K⁺, Cl^-
Transmembranale Enzyme	Rezeptor- Tyrosinkinase	Insulin EGF, PDGF, VEGF	Proteine mit Bindungsdomänen
Transmembranale Enzyme	Membrangebundene Guanylatzyklase	Natriuretische Peptide	cGMP
Transmembranal, Nicht-Enzyme	Zytokinrezeptoren	Interleukine u.a.	Jak/STAT lösliche Tyrosinkinasen
Transmembranal, Nicht-Enzyme	Toll-like Rezeptoren	Bakterielle Produkte Lipopolysaccharide	z.B. NF-κB
Nukleäre Rezeptoren	Steroidrezeptoren	z.B. Östrogene Testosteron	Koaktivatoren
Nukleäre Rezeptoren	Thyroidhormon- rezeptoren	T3 / T4
Intrazelluläre Enzyme	Lösliche Guanylatzyklase	NO, Ca⁺⁺	cGMP

Regulierung der Rezeptordichte

Zellen enthalten in ihrer Außenmembran durchschnittlich ~10⁴ Hormonrezeptoren. Werden diese Rezeptormoleküle, die den Signalstoff gebunden haben, in das Innere der Zelle verlagert (Endozytose), sind sie für den "Empfang" nicht mehr verfügbar (Herabregulierung, Desensitivierung, Adaptation, Receptor downregulation ) und gelangen erst nach einer Refraktärzeit (Refrakterität / refractoriness = vorübergehende Unempfindlichkeit gegenüber einem Reiz) wieder an die Zelloberfläche. Dies kann Minuten bis Stunden dauern.

Man nennt dieses Phänomen auch Tachyphylaxie. Beispiel: Sinkende bronchodilatatorische Wirkung von ß-Rezeptor-Agonisten infolge wiederholter Applikation bei Asthmapatienten.

Anschließend exportiert die Zelle wieder Rezeptoren in die Außenmembran, sie ist für den Liganden wieder ansprechbar.

Umgekehrt kann die Empfindlichkeit gegenüber einer Signalsubstanz durch Erhöhung der Rezeptordichte an der Zellmembran (Verlagerung von Membranflächen aus intrazellulären Kompartimenten in die Zellmembran: Exozytose) steigen (Hinaufregulierung, Supersensitivity, Receptor upregulation).

Erhöhte Sensibilität durch Hinaufregulation der Rezeptorzahl tritt nach längerer Rezeptorblockade auf, z.B. nach Langzeitbehandlung mit ß-Blockern wie Metoporolol, das u.a. gegen Herzrhythmusstörungen eingesetzt wird. Setzt man das Pharmakon ab, ist der physiologische Effekt der Rezeptorreizung besonders intensiv.

Zeitabhängigkeit. Die Hormonempfindlichkeit vieler Zellen ist zustands- und zeitabhängig: so werden hypophysäre Hormone nicht kontinuierlich, sondern "gepulst" an das Blut abgegeben und dadurch eine "frequenzmodulierte" Übereinstimmung mit der zeitabhängigen Empfindlichkeit der Zielzellen erreicht.

Hinauf- und Hinunterregulierung der Rezeptorzahl kann ausser durch Endo- / Exozytose auch durch Veränderung der Proteinsynthese (Translation) beeinflusst werden (z.B. nimmt in Zellen schwangerer Frauen die GH-Rezeptor-mRNS-Konzentration zu). Der Rezeptor kann auch von der second-messenger-Kette entkoppelt und dadurch inaktiv gemacht werden (z.B. durch intrazelluläre Bindung von Arrestin an phosphorylierte Betarezeptoren). In jedem Fall nimmt die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber dem betreffenden Signalstoff zu, wenn die Rezeptordichte / Rezeptoraktivität in der Membran steigt (z.B. die Dopaminrezeptordichte bei Mb. Parkinson: Sensitivierung) - oder sie nimmt ab, wenn die Rezeptordichte / Rezeptoraktivität sinkt (z.B. die Wachstumshormon-Rezeptorzahl bei niedrigem Blutzuckerspiegel: Desensitivierung).

Rezeptoren sind am Prozess der Endozytose beteiligt: Binden Stoffe (Liganden) an Rezeptoren, können diese eine Einstülpung der Membran (Clathrin-Mechanismus

) und Aufnahme des Liganden in die Zelle bewirken (rezeptormediierte Endozytose). Beispielsweise erfolgt die Aufnahme von Eisen über Transferrinrezeptoren oder die von Lipiden über LDL-Rezeptoren. Auch am Mechanismus der Übertragung hormoneller Signale an das Zellinnere kann rezeptormediierte Endozytose beteiligt sein. Der Mechanismus ist von der Zahl verfügbarer Rezeptoren abhängig und daher sättigbar, andererseits werden endozytierte Rezeptormoleküle an die Zelloberfläche recycelt.

Einige Rezeptoren sprechen auf intrazelluläre Signale an, wie Kaliumkanäle, die z.B. durch Ca⁺⁺ oder durch sinkende ATP-Konzentration aktiviert werden. So kontrollieren IP3- und Ryanodin-Rezeptoren in der Membran des endoplasmatischen Retikulums die Mobilisierung intrazellulärer Ca⁺⁺-Speicher.

Zeitabhängigkeit: Zellen verändern ihr Funktionsprofil abhängig von Zeitablauf, vorhergehendem Zustand und anderen (vor allem äußeren) Begleitumständen. Das erklärt u.a. rhythmische Phänomene (Spontanentladung, biologische Rhythmen, Schlaf-Wach-Folge, fluktuierende Aufmerksamkeit, prä- vs. postprandialer Stoffwechsel ..).

Folgereaktionen: Signalstoffbindung an Rezeptoren löst Reaktionen der Zelle aus, wie z.B.

Änderung der elektrischen Ladung der Zellmembran

Bewegung

Wachstum

Zellteilung

Selbstzerstörung (Apoptose)

Apoptose: Die Zelle gibt sich auf

Werden Zellen ungenügend versorgt (z.B. mit Sauerstoff: Hypoxie, Nährstoffen, Elektrolyten), gelangen sie in zu belastendes Milieu (z.B. Hämolyse) oder werden sie anderweitig verletzt, werden sie nekrotisch, schwellen an, platzen, und der in die Umgebung gelangte Inhalt bewirkt eine Entzündung, die Auswirkungen auf die lokale Durchblutung und allenfalls auf den gesamten Körper hat.

Im Gegensatz dazu steht der durch spezifische Signale ausgelöste, geordnete, wohlkoordinierte Zelltod, die Apoptose

: Dabei bestimmt das Gleichgewicht von Faktoren, die für "Überleben" oder "Tod" stehen, das Schicksal der Zelle; es tritt keine Entzündung auf.

Bei zunächst intakter Zellmembran und intakten Zellorganellen kommt es zu Abrundung der Zelle, Schrumpfung des Zytoplasmas, Kondensierung des Kernmaterials, das Zytoskelett verliert seine Struktur, die Kernhülle löst sich auf, das Chromatin zerbricht und die DNS wird durch Endonukleasen abgebaut, und es entstehen von Zellmembran umhüllte Fragmente (apoptotische Körperchen). Veränderungen in der Zellmembran (wie die Verlagerung von Phosphatidylserin-Molekülen an deren Außenseite) werden von Makrophagen als Zeichen einer Apoptose erkannt, worauf hin sie die Zelle phagozytieren. Nachbargewebe bleibt unbeschädigt.

Apoptose ist in zahlreichen Zusammenhängen ein normaler Vorgang: Er eliminiert unerwünschte Zellen

Wenn Zellen nicht mehr benötigt werden (z.B. im Rahmen ontogenetischer Entwicklungsschritte; im Rahmen der Gehirnentwicklung sterben ~50% der ursprünglich angelegten Zellen apoptotisch ab)

Wenn Zellen am Ende ihrer physiologischen Lebensspanne stehen (Erneuerung z.B. von Blutkörperchen, Gewebsregeneration z.B. in Epithelien)

Bei Zelldefekten (z.B. nach allzu fehlerhafter mitotischer DNS-Replikation)

Apoptose läuft im Rahmen einer proteolytischen Kaskade ab. Diese wird vermittelt durch Proteasen (mit Cystein in ihrem aktiven Zentrum), die Zielproteine (an Aspartat) aufschneiden: Man hat sie daher Caspasen genannt (Cystein, Aspartat). Normalerweise inaktiv, werden sie durch Schlüsselreize "scharf gemacht". Man teilt die Caspasen in zwei Hauptklassen ein, Initiator- und Effektor-Caspasen:

Initiator-Caspasen ("Pro-Caspasen", Caspase 8, 9) finden sich im Zytoplasma in monomerer Form, in der sie inaktiv sind. Taucht ein apoptotisches Signal auf - entweder von außen ("Todesrezeptoren") oder von innen (mitochondrial) ausgelöst -, lagern diese sich über Wirkung von Adapterproteinen zu Komplexen zusammen, die (durch gegenseitige enzymatische Wirkung) zu aktiver Caspase werden und Effektor-Caspase aktivieren.

Effektor-Caspasen (Caspase 3, 6, 7) liegen normalerweise in dimerer Form vor, die inaktiv ist. Die Aktivierung erfolgt durch "gezündete" Initiator-Caspasen, und es kommt zu einer selbstverstärkenden proteolytischen Aktivität. Als Ziele kommen über 10³ verschiedene zelluläre Proteine in Frage - u.a. interzelluläre Adhäsionseiweiße (Ablösung vom Zellverband), Bestandteile des Zytoskeletts (Formverlust) oder der Kernmembran.

Caspasen sind intrazelluläre Proteasen, deren aktives Zentrum Cystein enthält und die am C-Terminus ihrer Zielproteine an Aspartat schneiden. Die meisten sind Bestandteile enzymatischer Kaskaden, an deren Ende die Apoptose der Zelle steht.

Die Apoptose kann (über Initiator-Caspasen) durch innere (DNS-Schäden, falsch gefaltete Proteine, Fehlen von Wachstumsfaktoren) oder äußere Signale (wie Binden von TNF-α) ausgelöst werden:

<Abbildung: Apoptose
Modifiziert nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Saunders 2004

Links intrinsischer Weg (mitochondrial), rechts extrinsischer (Todesrezeptor-mediierter) Mechanismus.

Caspasen werden aktiviert, die Zelle spaltet sich in Komponenten auf, Ausbuchtungen (blobs) werden zu Apoptosekörperchen und diese von Makrophagen oder anderen Nachbarzellen erkannt und phagozytiert

Von außen ausgelöste (extrinsische, rezeptormediierte) Apoptose (Todesrezeptor- Signalweg): Bestimmte Liganden können den Zell-Suizid von außen triggern, z.B.

Zytokine wie TNF,

Retinsäure,

Glukokortikoide u.a.

Solche Liganden binden an die extrazelluläre Domäne von Todesrezeptoren, die intrazellulär eine Todesdomäne (death domain) haben, welche das Apoptoseprogramm starten können. Diese Rezeptoren gehören zur TNF-Rezeptorfamilie, zu der auch der Todesrezeptor Fas

(CD95) gehört. Letzterer wird durch Fas-Liganden auf zytotoxischen T-Zellen aktiviert.

Fas (CD95) ist ein Todesrezeptor. Er vermittelt u.a. die Apoptose von Lymphozyten im Rahmen der Selbsttoleranz. Der Fas-Ligand (CD95-Ligand) bindet an Fas und führt zur Apoptose der Fas-tragenden Zelle.

Mutationen des FAS-Gens führen zu systemischen Autoimmunerkrankungen.

Bindet der Fas-Ligand an den Fas-Rezeptor anderer Zellen, führt dies zu deren Apoptose, was für die T-Zell-Homöostase bedeutsam zu sein scheint (

s. dort).

Ist die Todesdomäne aktiviert, triggert sie Adapterproteine, die ihrerseits Initiator-Caspasen "einschalten". Dies lässt aus Todesrezeptoren todesinduzierende Signalkomplexe (death-inducing signaling complex DISC) entstehen, und diese aktivieren Effektor-Caspasen.

Extrinsische Apoptose ist für die Entwicklung / Funktion einiger Gewebe / Organe erforderlich, wie in der Embryogenese: So unterziehen sich Zellen der Handanlage zwischen den Fingern einer Apoptose, es entstehen die Fingerstrahlen; zahlreiche Neuronen im sich entwickelnden Gehirn "beschließen" zu sterben.

Von innen ausgelöste (endogene) Apoptose (intrinsischer / mitochondrialer Weg, Stressor-Stimulation): Dieser Mechanismus unterliegt einer komplexen Kontrolle, z.B. durch Bcl2-Proteine (s. unten), die sowohl pro- als auch antiapoptotisch wirken und sich gegenseitig beeinflussen können.
Es ist nicht überraschend, dass die Apoptose mehrfacher Regulierung unterliegt - ist sie einmal ausgelöst, lasst sie sich nicht mehr stoppen. So verteidigen apoptose-hemmende Proteine (IAPs: Inhibitors of apoptosis proteins) die Integrität der Zelle, indem sie Caspasen hemmen, manchmal auch zum Abbau freigeben.

Man kennt apoptosefördernde (proapoptotische) und apoptosehemmende (antiapoptotische) Faktoren. Diese Faktoren stehen in einem Gleichgewicht, das bei Triggerung zugunsten des Zelluntergangs auf die proapoptotische Seite verschoben wird.

Verschiedene Probleme in der Zelle können den intrinsischen Weg auslösen, wie

Hitze,

Strahlung (inklusive UV-Licht),

Gifte (z.B. Zytostatika),

Sauerstoffmangel,

Schäden an der DNS (nach der S-Phase).

So hat z.B. Zytochrom c - normalerweise im mitochondriellen Intermembranraum zu Hause - nichts im Zellplasma zu suchen; seine Freisetzung wird durch einen anderen Faktor der Mitochondrienmembran verhindert: Bcl2-Proteine (nach B-cell lymphoma) stabilisieren das Membransystem, beeinflussen die Freisetzung von Zytochrom c und damit die Apoptose. Vermehrte Durchlässigkeit beschädigter Mitochondrien führt zur Freisetzung des Zytochrom c in das Zytoplasma, es wirkt dann als pro-apoptotisches Molekül (death inducer).

Ein zentrales Auslösermolekül ist das Tumorsuppressor-Protein p53, das in einer gesunden Zelle nur in geringer Konzentration vorliegt, aber nach Zellschädigungen (irreparable DNS-Defekte) vermehrt auftritt. Dadurch werden Zellen eliminiert, die potentiell zu Krebszellen werden könnten.

Apoptose wird durch extrazelluläre Überlebensfaktoren gehemmt. Meist binden diese an Rezeptoren an der Zellmembran und aktivieren so Signalwege, die eine Apoptose zu verhindern helfen. Gesunde Zellen verhindern auch durch eigene Signalproteine, von Phagozyten attackiert zu werden, indem sie an inhibierende Rezeptoren in der Makrophagenmembran binden.

Umgekehrt kann das Fehlen von Wachstumsfaktoren Apoptose triggern. Bestimmte hormonsensitive Zellen gehen zugrunde, wenn sie keine anregenden Signale empfangen (Beispiele: Lymphozyten ohne Antigen- / Zytokinreiz, Neurone ohne NGF). Die Abwesenheit dieser für die betreffenden Zellen essentiellen Faktoren löst bei ihnen intrinsische Apoptose aus - ein physiologischer Bestandteil immunologischer Auslese und der Ontogenese.

Zellen, die einer Apoptose unterlaufen, verlieren den Kontakt zu ihren Nachbarzellen und stülpen ihre Membran so um, dass sie die Zellbestandteile in Vesikel einschließen, die dann von Makrophagen (Histiozyten) "entsorgt" werden können - ohne dass es zu einer Entzündungsreaktion kommt. Dabei wird auch das Genom geordnet abgebaut (Caspase-aktivierte Desoxyribonuklease, CAD).

Channelopathien (Ionenkanalerkrankungen) sind genetisch bedingte Abnormitäten in Form und Funktion von Ionenkanälen. So können Veränderungen an Natriumkanälen Krämpfe, Muskel- und Herzerkrankungen bedingen; an Chloridkanälen Bewegungsstörungen, Nierenfunktionsprobleme und Taubheit. Verschiedene Ionenkanalerkrankungen können auch Epilepsieneigung zur Folge haben.

Hypothalamisch bedingte Unfruchtbarkeit kann durch diskontinuierliche Gabe von Gonadotropin behandelt werden. Die Frequenz der hypothalamischen Hormonfreisetzung ist auf die Dauer der Refrakterität an den Empfängerzellen abgestimmt. Dauerinfusion des Hormons hätte nur geringen Effekt (Rezeptor downregulation).

Tuberkelbakterien (Mycobacterium tuberculosis, Erreger der Tuberkulose) verhindern die Fusion der Phagosomen (in die sie von Makrophagen aufgenommen wurden) mit Lysosomen und können so in der Zelle überleben, obwohl sie phagozytiert wurden.

Der Aufbau von Mikrotubuli kann durch Spindelgifte behindert werden. Beispielsweise wird Colchicin zur Behandlung akuter Gichtanfälle genutzt, weil es die Wanderung von neutrophilen Granulozyten und damit den akuten Entzündungsprozess hemmt.

Ein weiteres Beispiel: Zytostatika wie Vincristin und Vinblastin führen zum Zerfall von Mikrotubuli, was vor allem Zellen mit hoher Teilungsrate betrifft und damit Tumorwachstum eindämmt - allerdings auch den Mikrotubulus-Mechanismus der Nervenzellen, was die neurotoxischen Nebenwirkungen erklärt.

Der Körper besteht zur Hälfte seiner Masse aus Zellen - bestehend zu 70% aus Wasser, 15-20% Eiweiß, ~10% Nukleinsäuren, Elektrolyten u.a. Teilweise sind sie polar aufgebaut, z.B. Epithelzellen mit einer apikalen und einer basolateralen Membran, gegeneinander abgedichtet und funktionsabhängig mit unterschiedlichen Membranproteinen ausgestattet. Gase gelangen direkt, Wassermoleküle über Aquaporine, Elektrolyte über Ionenkanäle; Glukose, Aminosäuren u.a. über Transporter durch Biomembranen. Stoffe können auch über Endozytose in die, über Exozytose aus der Zelle gelangen (Transzytose: durch die Zelle hindurch). Extrazellulärer Stoffaustausch ist zwischen Zellen möglich (parazellulärer Transport), die keine extrazelluläre Abdichtung (Schlussleisten) aufbauen

Zellmembranen grenzen ab - gegen andere intrazelluläre Kompartimente oder den Extrazellulärraum -, lassen aber gezielten Stoffaustausch und Kommunikation zu - über Rezeptoren, Permeasen, Austauscher, Kotransporter, Pumpen oder andere Strukturen, die zum Großteil aus Protein bestehen. Gase und lipophile Stoffe können direkt durch die Membran diffundieren. Grundbaustein von Zellmembranen sind Phospholipide (>50%), sie wirken hydrophob und separieren (hydrophile) Funktionsräume. Die Ausstattung mit Lipiden, Proteinen und Kohlenhydraten ist seiten-, kompartiment- und zellspezifisch. Das gesamte Membranmaterial wird innerhalb von ~3 Wochen vollständig erneuert

Integrale Proteine sind in Membranen verankert, meist mittels α-helikaler Sequenzen aus ~20 vorwiegend hydrophoben Aminosäuren. Permeasen, Transporter, Pumpen haben Innenporen mit vorwiegend hydrophilen Aminosäuren. Der transmembranale Stoffaustausch hängt ab vom Konzentrationsgefälle für die jeweilige Substanz, vom elektrischem Potential an der Membran (Ionen), und der Permeabilität der Membran für den jeweiligen Stoff. Proteine sind in der Membran frei beweglich (Lateraldiffusion), können aber auch Ansatzpunkt für extra- und intrazelluläre Gerüststrukturen sein. Sie wirken z.B. als Enzyme, Rezeptoren, Erkennungsstrukturen (Glykolipide, Glykoporoteine, "Glykokalix-Ausweis")

Diffusion ist die Verteilung von Teilchen nach ihrem Konzentrationsgefälle (das durch Transportprozesse aufgebaut wurde). Die Menge eines Stoffes, der über eine Grenzfläche diffundiert, ist proportional der Austauschfläche und dem Konzentrationsgrandienten sowie umgekehrt proportional der Diffusionsstrecke (Fick'sches Gesetz). Der Krogh'sche Diffusionskoeffizient kennzeichnet die spezifische Beweglichkeit (Permeabilität) der Substanz in der Matrix. Osmose ist die Strömung von Wasser durch Grenzflächen (Zellmembranen), die für gelöste Moleküle schwer passierbar ist - in Richtung der höheren Konzentration der gelösten Teilchen. Die Osmolarität gibt die Konzentration gelöster Stofe an; isoton nennt man Flüssigkeiten mit gleicher osmotischer Konzentration wie Blutplasma (~285 mOsm/l)

Stoffe diffundieren nach ihrem elektrochemischen Gradienten ("passiv"), werden mit dem Gradienten eines anderen gegen ihren eigenen Gradienten mitgenommen (Kotransport) oder ausgetauscht (Antiport - sekundär aktiv), oder unter Energieaufwand (ATP) befördert (primär aktiver Transport). Permeasen können "geschlossen", "offen" oder "inaktiviert" sein. Der Zustand wechselt 1-100 mal pro Mikrosekunde (Transporter wechseln ihre Konformation höchstens einmal pro Millisekunde). Die Wahrscheinlichkeit des "Offen"-Zustandes bestimmt die Permeabilität, sie kann durch verschiedene Faktoren (z.B. Transmitter) beeinflusst werden. Ist eine Permease für ein Ion selektiv durchgängig, wird sie nach dem Ion benannt ("Kaliumkanal", "Natriumkanal"). Das Gleichgewichtspotential für ein Ion ist die Membranspannung, welche seine Diffusion verhindert

In Blutplasma und anderen extrazellulären Flüssigkeitn ist Natrium das Kation, Chlorid das Anion mit der höchsten Konzentration. Im Zytoplasma ist Kalium das Kation mit der höchsten Konzentration. Ausfall ATP-betriebener Transporter wie der Na-K-Pumpe führt zu Anreicherung von Kationen in der Zelle sowie zu osmotischem Wassereinstrom (Schwellung)

Das Zytoskelett hat Aktinfilamente, Intermediärfilamente (belastbar, über Adhäsionspunkte / Desmosomen mit Nachbarzellen verbunden), Myosinfilamente (Verformung, Bewegung, Kontraktion), Mikrotubuli (Hohlzylinder aus Tubulin für intrazellulären Transport, als Spindelapparat der Zellteilung). Koordinierte Aktivität von Aktin- und Intermediärfilamenten, Mikrotubuli, Myosin und zahlreichen Hilfsproteinen ermöglicht stabile Struktur, Form und Bewegung von Zellen. Der Zellkern hat den Großteil der genetischen Information (typischerweise ~10% des Zellvolumens), Nucleoli produzieren Ribosomen, Kernporen erlauben selektiven Moleküldurchtritt. Das glatte endoplasmatische Retikulum speichert Ca⁺⁺, nimmt an Biotransformation teil, glukuroniert Biliruin, synthetisiert Membranmoleküle, Fettsäuren und Steroide; das rauhe bildet Proteine (Translation). Vesikel separieren, speichern, modifizieren, sortieren und transportieren ihren Inhalt. Der Golgi-Apparat modifiziert, transportiert und verteilt seinen Inhalt; er besteht aus einem kernnahen "Cis-Golgi-Netzwerk", einem "Golgi-Stapel" und einem zellmembranseitigen "Trans-Golgi-Netzwerk". Innerhalb von ~20 Minuten kann ein Golgi-Apparat vollständig neu gebildet werden, eine Zelle kann über 200 Golgi-Apparate enthalten. Mitochondrien (meist ~10³ pro Zelle, ~1/5 des Zellvolumens, Lebensdauer 10-20 Tage) nutzen Sauerstoff zur Energiegewinnung (Atmungskette), speichern Ca⁺⁺, sind enzymatisch aktiv und können Apoptose triggern. Lysosomen und Peroxisomen bauen zelleigene (Autophagie) oder endozytierte (Heterophagie) Stoffe ab

Apoptose ist die komplex regulierte "Selbstaufgabe" der Zelle, wenn diese überflüssig oder nicht funktionstüchtig geworden ist. Sie kann durch innere (DNS-Schäden, falsch gefaltete Proteine, Fehlen von Wachstumsfaktoren) oder äußere Signale (z.B. TNF-α) ausgelöst werden: Endogene (intrinsischer / mitochondrialer Weg - Sauerstoffmangel, Strahlung, Hitze, Gifte) vs. extrinsische (rezeptormediierte) Apoptose (Todesrezeptor-Signalweg). Caspase ist eines der beteiligten Enzyme. Zytoplasma und Kern schrumpfen und werden abgebaut, die Zelle wird fragmentiert und verliert den Kontakt zu ihren Nachbarzellen; Nachbargewebe bleibt unbeschädigt. Manche Zellen gehen zugrunde, wenn sie keine anregenden Signale empfangen (Wachstumsfaktoren, Zytokine, Antigen). Es gibt proapoptotische und antiapoptotische Faktoren; wird deren Gleichgewicht zugunsten des Zelluntergangs verschoben, resultiert Apoptose

Eine Reise durch die Physiologie

Die Informationen in dieser Website basieren auf verschiedenen Quellen: Lehrbüchern, Reviews, Originalarbeiten u.a. Sie sollen zur Auseinandersetzung mit physiologischen Fragen, Problemen und Erkenntnissen anregen. Soferne Referenzbereiche angegeben sind, dienen diese zur Orientierung; die Grenzen sind aus biologischen, messmethodischen und statistischen Gründen nicht absolut. Wissenschaft fragt, vermutet und interpretiert; sie ist offen, dynamisch und evolutiv. Sie strebt nach Erkenntnis, erhebt aber nicht den Anspruch, im Besitz der "Wahrheit" zu sein.