

Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert

Grundlagen
und Methoden der Physiologie; molekulare und zelluläre Aspekte

Membransysteme, Zellorganellen, Rezeptoren, Apoptose
© Hinghofer-Szalkay
Anion: ἀνά = hinauf, ἰόν = das Wandernde (ἰέναι = gehen)
Apoptose: ἀπό- = ab-, πτωσις = Fall (abfallen)
Biomembran: βίος = Leben, membrana = Häutchen
Caspase: Cystein-Protease, die nach Aspartat schneidet
Clathrin: clatratus = wie ein Gitter (clatri)
Gibbs-Donnan-Effekt: Josiah W. Gibbs, Frederick G. Donnan
Endozytose: ἔνδον = innen, κύτος = Gefäß (Zelle)
Fas: first apoptosis signal
Fick-sches Gesetz: Adolf Fick
Kation: κατά = herab, ἰόν = das Wandernde
Kompartiment: com-parare = zusammenstellen, verbinden
Ligand: ligare = binden
Pendrin: Vaughan Pendred
Permease: permeare = durchdringen
Phagozytose: φαγεῖν = fressen, κύτος = Höhlung, Gefäß
Kompartimentierung bedeutet Aufbau und Erhaltung definierter Funktionsräume im Körper. So kann die Zelle
als Kompartiment gesehen werden: Die Zellmembran - sie besteht hautpsächlich aus Lipiden - trennt
den intrazellulären vom extrazellulären Raum. Extra- und intrazelluläre
gelöste Stoffe können meist nur über spezielle Mechanismen ("Kanäle",
Transporter, "Pumpen") durch die Lipidschichte
der Membran treten.
Der zelluläre Stoffwechsel läuft auf diese Weise geschützt
vor unerwünschten Durchmischungseffekten ab; Konzentrationsgradienten
entstehen und werden erhalten, sie treiben Diffusion und sekundäre
Transportvorgänge
an. Die Diffusion von Substanzen kann genützt
werden, um Begleitstoffe "huckepack" mitzutransportieren (Symport, z.B. Glukose mit Natrium); oder sie werden gegeneinander über Membranproteine ausgetauscht (Antiport).
Stoffe können auch unter Energieverbrauch (ATP) durch eine "Pumpe"
(ATPase) gegen ihren Konzentrationsgradienten durch Membranen geschleust werden, z.B. Natrium und Kalium
mittels der Na-K-Pumpe - Kalium in die, Natrium aus der Zelle.
Die Zellmembran verfügt über Rezeptormoleküle:
Diese binden Signalmoleküle (Hormone, Transmitter,..) und dies löst
sekundäre Vorgänge aus - wie Ionenfluss durch die Membran (z.B. Natriumeinstrom) oder intrazelluläre Sekundäreffekte (Enzymwirkung, Auftreten von Folge-Signalstoffen, Wirkung auf Genablesung im Zellkern..).
Steht das Überleben einer Zelle in
Frage (etwa wenn sie überflüssig geworden oder pathologisch verändert ist),
kann ein geordneter Absterbeprozess (Apoptose)
aktiviert werden. Die Zellfragmente werden im Anschluss in geordneter
Weise entsorgt, ihre chemischen Bestandteile wiederverwertet.
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Alles Leben baut auf der Funktion von Zellen auf
Der
menschliche Organismus besteht aus Zellen und extrazellulären Anteilen.
Wächst ein Organismus heran, steuern die sich teilenden Zellen nicht
nur ihr eigenes Wachstum, sondern auch das ihrer unmittelbaren Umgebung
(des "Gewebegerüsts", das seinerseits wachsenden Zellen als
Leitstruktur dient). Ohne Zellen geht es nicht, und eine der
grundlegenden Fragen der
Physiologie ist, wie Zellen funktionieren (Zellphysiologie) und wie der
Körper ihre Funktionen unterstützt.
>Abbildung: Zellen und Kreislauf
Modifiziert nach einer Vorlage in Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, 8th ed. McGraw Hill 2014
Austausch (Pfeile): Zellen nehmen aus der extrazellulären Flüssigkeit (dem Interstitium) Aminosäuren, Zucker, Salze,
Spurenelemente, Signalstoffe, Sauerstoff etc. auf. Andere Stoffe - Substrate, Hormone,
Transmitter, Kohlendioxid usw. - werden an die extrazelluläre
Flüssigkeit abgegeben.
In der Lunge werden Atemgase ausgetauscht
Eine erwachsene Person verfügt über knapp hundert Billionen (10
14) Körperzellen (alleine die Zahl der
roten Blutkörperchen
macht ca. 25
Billionen aus - 5 Millionen pro µl Blut), und jede Sekunde werden ~50 Millionen neue Zellen
gebildet.
Einige Epithelzellen und weiße Blutkörperchen haben nur
wenige Tage Lebensdauer, andere Zellen können Jahre oder Jahrzehnte
überdauern, bevor sie ihre Funktion einstellen und ihre Komponenten
wiederverwertet werden.
Rund die Hälfte der Körpermasse besteht aus Zellen (diese enthalten
intrazelluläre Flüssigkeit), der Rest ist
extrazellulär (
Interstitium und spezielle extrazelluläre Räume mit
extrazellulärer Flüssigkeit).
Zellen sind von einer
Zellmembran
umgeben, die einerseits der Abgrenzung dient (Lipid-Doppellamelle),
andererseits der Kommunikation (
Rezeptoren) und dem gezielten
Stoffaustausch, der teils "passiv" (
Permeasen), teils "aktiv", d.h. gegen
Konzentrationsgefälle erfolgt ("Pumpen").
Membransysteme der Zelle
können zweischichtig (Zellkern, Mitochondrien) oder einschichtig sein
(endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Apparat, Vesikel, Lysosomen,
Peroxisomen) und dienen der Eingrenzung der betreffenden
Reaktionsräume.
Zellen zeigen
räumliche Spezialisierung:
So haben epitheliale Zellen, die sich entlang von Oberflächen
organisieren (Haut, Schleimhäute, Auskleidung von Hohlorganen, Tubuli
in der Niere,..), einerseits einen
apikalen Pol mit einer entsprechenden Membran, andererseits eine
basolaterale Membran, die z.T. auf einer Basalmembran aufsitzen kann.
Diese beiden Membranen haben
unterschiedliche Aufgaben, sind durch
Sperrmoleküle gegeneinander abgegrenzt und unterschiedlich mit Membranmolekülen (Rezeptoren, Permeasen etc) ausgestattet.
So haben Epithelzellen in
Darmschleimhaut und
Nierentubuli eine
luminale (an das "Lumen", d.h. den Rohrinhalt angrenzende) und eine
basolaterale
(zur Seite bzw. zum Interstitium gerichtete) Membran. Soll z.B. eine Aminosäure
aus dem Tubulus zum Blut befördert werden, muss sie die luminale Seite
in die Zelle hinein und die basolaterale
aus der Zelle heraus bringen, was unterschiedliche molekulare Transportmechanismen erfordert.
Biomembranen
gibt es
in lebenden Strukturen seit
Milliarden Jahren, sie sind in der Evolution sehr früh entstanden und
stellen das
Grundelement biologischer Trennflächen in der Zelle dar. Sie sind nur wenige Nanometer
dick und bilden die äußere Zellmembran genauso wie die zahlreicher
Zellorganellen
(endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Apparat, Vesikel, Lysosomen,
Kernmembran). Ihr
Ursprung liegt im
endoplasmatischen Retikulum, das Lipide und Membranproteine fortlaufend neu synthetisiert und mit Begleitmolekülen ausstattet.
Je nach ihrer
speziellen Funktion sind Membranen unterschiedlich zusammengesetzt. Tragender
Baustein sind
Lipide,
insbesondere
Phospholipide (s. weiter unten). Aufgrund ihrer hydrophoben Eigenschaft sind sie ideal für die Separation von
Funktionsräumen geeignet. Die meisten "Passagiere" der Membran - wie Salze,
Kohlenhydrate, Aminosäuren - sind hydrophil (wasser-, nicht fettlöslich) und
können diese daher nicht ohne spezielle Öffnungen bzw. Transportechanismen durchdringen.
Die Zellmembran
ist asymmetrisch gestaltet: Außen finden sich Glykoproteine und neutrale Lipide (Lezithin, Sphingomyelin), diese signalisieren
die Spezifität der Zelle (z.B. Epithelzelle, Nervenzelle...) -
Voraussetzung für die Bildung von Gewebsverbänden. Innen liegen Komponenten wie Phosphatidylserin und Phosphatidylinositol.
Die Zellmembran umschließt Protoplasma - außerhalb des Zellkerns als
Zytoplasma, innerhalb als
Karyoplasma bezeichnet.
Das Zytoplasma enthält (lichtmikroskopisch ungeformtes)
Zytosol und darin eingelagerte
Zellorganellen sowie
Filamente (Zytoskelett) für Stabilisierung und Verankerung - deren
Ausprägung hängt von der spezifischen Funktion der jeweiligen
Zelle ab. So dient z.B. das rauhe endoplasmatische Retikulum der
Proteinsynthese - und diese unterliegt wiederum der Steuerung aus dem
Zellkern, d.h. der jeweils aktiven Gene.
Zellen
bestehen
zu
70% aus Wasser, 15-20% Eiweiß, ~10% Nukleinsäuren, Elektrolyten, sowie
weiteren Stoffen in vergleichsweise geringer Konzentration. Membranen erlauben den
geordneten
Austausch dieser Stoffe innerhalb der Zelle sowie mit ihrer Umgebung und begrenzen zelluläre
Reaktionsräume. Hydrophile Moleküle bedürfen für die transmembranale Passage besonderer
Transporter, z.B. gelangen Wassermoleküle über
Aquaporine,
Ionen über "
Ionenkanäle" durch Biomembranen.

<Abbildung: Flüssigmosaikmodell der Zellmembran
Nach: Pietzsch J. Mind the membrane. Horizon Symposia: Living Frontier, 1-4 (2004). Nature Publishing Co
Die
Zellmembran ist eine komplexe Struktur aus Lipiden,
Eiweißen und Kohlenhydraten. Der Anteil dieser Komponenten
ist von Membran zu Membran unterschiedlich, je nach Erfordernissen. Ein Beispiel sind Merkmale, die als CD-System bezeichnet werden.
Die Membran enthält drei Arten von Lipiden:
Phospholipide sind der Hauptbestandteil (→ nächste Abbildung).
Cholesterin
mit seinem starren Steroidgerüst ist sehr lipophil. Es lagert sich
zwischen die Kohlenwasserstoffketten der Phospholipide und kann innerhalb der Membran von einer Schichte zur anderen wechseln.
Glykolipide sind zusammen mit Glykoproteinen Bestandteile der Glykokalix, der "Außenhaut" der Zelle.
Proteine fungieren als
Ankerpunkte für das Zytoskelett, können Ionenkanäle und
Transportsysteme bilden, wirken als Enzyme, und dienen als Rezeptoren
für extrazelluläre Signalstoffe


Das gesamte Membranmaterial in den Zellen des Körpers wird innerhalb von ~3 Wochen vollständig erneuert.
Proteine, die in die Zellmembran fix eingelagert sind - meist transmembranal mittels
α-helikaler Sequenzen aus ~20 Aminosäuren - nennt man
integrale
Proteine. Diese Helices enthalten vorwiegend nonpolare (hydrophoben)
bzw. ungeladene Aminosäuren in einer Anordnung, die einerseits eine
lipophile Außenfläche (Verankerung in der Zellmembran), andererseits
eine Innenpore ergeben, durch welche gegebenenfalls polare Substanzen
diffundieren können (hier finden sich vorwiegend polare
Aminosäurereste).
Auf der extrazellulären Membranseite können Proteine mittels
eines Oligosaccharids an Phospholipide (s. unten), oder nichtkovalent
an
Membranproteine angelagert sein - letzteres sowohl extra- ("periphere"
Proteine)
als auch intrazellulär. Einige Membranproteine interagieren mit anderen
(intra- oder extrazellulär gelegenen). Proteine können auch direkt
an Membranlipide gekoppelt sein.
Membranproteine sind - soferne sie nicht an extra- (Matrix) oder
intrazelluläre Strukturen (Zytoskelett) stationär fixiert sind - in der
Membran
frei beweglich; ihre
Lateraldiffusion erfolgt allerdings um Größenordnungen langsamer als
die von Phospholipiden. Auch können Membranproteine von intrazellulären
Motorproteinen aktiv entlang der Membranfläche gezogen werden; die
Topologie des Proteins (d.h. seine Zuordnung in der Membranstruktur) bleibt dabei erhalten.
All diese Proteine erfüllen
spezifische Funktionen, z.B. der gegenseitigen Zellerkennung (außen) oder enzymatische Aktivitäten.
Neben
Glykoproteinen finden sich in der Zellmembran - vor allem im Nervengewebe - auch
Glykolipide
(mit Sphingosin als Rückgrat: z.B. Cerebroside, Ganglioside). Der
Zuckeranteil (meist <15 Zuckerreste - Glukose, Galaktose, Mannose,
Fukose, Aminozucker) wird in endoplasmatischem Retikulum und
Golgi-Apparat an Eiweiß bzw. Phospholipid angehängt.
Da eine enorme
Zahl molekularer Kombinationen dieses Arrangements möglich ist,
fungieren Glykolipide und Glykoporoteine als
Erkennungsmoleküle. Sie bauen die
Glykokalix auf, ein System von "Antennen", die signalisieren, welche
Spezifität (Nerven-, Muskel- Epithelzelle..) und
Differenzierung die
jeweilige Zelle hat (die
Glykokalix kann einen größeren
Durchmesser haben als die Lipid-Doppelschicht). Bei der Ausbildung von
Gewebsverbänden erkennen sich gleiche Zellen
(sie tragen an ihrer Oberfläche sozusagen einen "Glykokalix-Ausweis").
Glykoproteine sind darüber hinaus Strukturträger von interzellulären Verbindungen wie
gap junctions, bauen
Rezeptormoleküle mit auf, und fungieren als immunologische Signalstrukturen (z.B.
Blutgruppensubstanzen).

>Abbildung: Phospholipidmolekül in der Zellmembran
Nach einer Vorlage bei homepage.smc.edu
Membranlipide
haben fett- und wasserlösliche Enden. Als Doppelschicht sind sie zu
Membranen (links unten) gruppiert, deren Oberflächen wasserlöslich (hydrophil, blau)
sind, die Innenseiten sind lipophil (ocker).
Phospholipide bilden den
Hauptanteil der Membranbausteine. Ihr Glyzerinskelett bindet an zwei
OH-Gruppen Fettsäuren (nonpolare Kohlenwasserstoffketten), die dritte
OH-Gruppe eine
Phosphatgruppe. An diese ist eine Kopfgruppe gebunden, dessen Identität
den Namen des Phospholipids bestimmt. Sphingomyeline haben statt Glyzerin- ein Serinskelett.
Die häufigsten an die Phosphatgruppe
gekoppelten Kopfgruppen-Moleküle sind Äthanolamin, Cholin und Inositol, die häufigsten Fettsäuren Palmitinsäure
(C16, gesättigt) und Ölsäure (C18, ungesättigt)

Phospholipide (>Abbildung) sind Grundelement und Hauptbestandteil (mindestens 50%) der Zellmembran. Sie sind
amphipathisch, d.h.
sie weisen
lipophile (nonpolarer Schwanzteil) und
hydrophile Enden (polarer Kopfteil) auf.
In wässriger Lösung richten sich Phospholipide so aus, dass zuerst Monolyer, in höherer Konzentration Mizellen mit
zweischichtigen Membranen entstehen:

Außen liegt je eine
hydrophile (polare, d.h. elektrisch asymmetrische),

in der Mitte eine
lipophile (apolare) Zone.
Diese Anordnung ergibt sich von selbst, die apolaren Gruppen
(Fettsäuren) sind so energiesparend vor einer Interaktion mit dem
Lösungsmittel Wasser geschützt.
Zellmembranen ermöglichen die Separation verschiedener Reaktionsräume (
Kompartimentierung
),
sowohl zwischen der Zelle und ihrer Umgebung (Zellmembran) sowie auch
in der Zelle: Organellen können Schichtform
(flächenhafte Grenzstruktur: Zellmembran, Kernmembran,
Mitochondrienmembran) oder Bläschenform annehmen (d.h. sie
umschließen einen mehr oder weniger kugelförmigen Innenraum, der
hauptsächlich aus Wasser besteht). In den dadurch aufgebauten
Kompartimenten können Stoffe angereichert, oder aus ihnen evakuiert
werden.
Sauerstoff-, Kohlendioxid-, Ammoniak- und zu einem gewissen Grad auch Wassermoleküle können die Zellmembran
direkt
passieren (vermutlich durch kurzfristig auftretende Spaltbildungen
zwischen den Lipidketten). Die Durchgängigkeit der Membran für diese
Moleküle ist biologisch äußerst bedeutsam (z.B. Atemgasautsausch), ihr
Grad (
Diffusionskonstante) hängt stark von der
Zusammensetzung der jeweiligen Membran ab; Zellmembranen mit niedriger Fluidität (s. weiter unten) haben niedrige H
2O-Permeabilität.
Zu den Phospholipiden gehören
Glyzerophosphatide (>Abbildung) und
Sphingosinderivate
(hier verankert der zweiwertige Aminoalkohol Sphingosin Fettsäuren,
Phosphate und Zucker). Die Zusammensetzung der Membranen aus diesen
Elementen bestimmt ihre physikalischen (z.B. Dicke, Flexibilität) und
chemischen Eigenschaften.
Während einzelne Phospholipidmoleküle wegen des hohen erforderlichen
Energieaufwands nur sehr selten von einer Membranschichte in die andere
wechseln
(flip-flop), sind sie innerhalb ihrer Schichte frei beweglich. Diese
Lateraldiffusion steigt mit der Temperatur an.

<Abbildung: Phasenübergang in Lipid-Doppellamelle
Nach Stein WD, Litman T, in: Channels, Carriers, and Pumps, 2nd ed 2015
Übergang vom geordneten gelartigen (links) zum eher ungeordneten solartigen Zustand (rechts). Bei der Übergangstemperatur T
m "schmilzt" die Membran, in diesem Beeich koexistieren beide Phasen
Bei der sogenannten
Übergangstemperatur Tm (melting oder transition temperature) - deren Betrag von der Zusammensetzung der Membran abhängt - wechselt der Zustand der Membran zwischen einem eher festen
Gel- und
einem eher flüssigen
Solzustand (<Abbildung).
Die Moleküle sind innerhalb der Membran mobil, zum Beispiel kann in der
Erythrozytenmembran ein Lipidmolekül durch Lateralbewegung die gesamte Zelle in wenigen Sekunden vollständig umrunden.
Die Übergangstemperatur kann je nach Länge der Fettsäuren über oder
unter der Körpertemperatur liegen. Allerdings ist bei komplexer
Zusammensetzung der Membran keine klare Übergangstemperatur
definierbar, vielmehr ergibt sich ein Temperaturbereich, in dem der
Sol-Gel-Zustand kontinuierlich variiert, und gel-ähnliche mit
benachbarten sol-ähnlichen Zonen koexistieren können.
Sowohl
Muster als auch
Konzentration ihrer Bestandteile bestimmt die
Fluidität der Membran
:
Ist sie reich an
Phospholipiden
mit langen, gesättigten Fettsäuren (wenige Doppelbindungen), ist sie
rigide und läßt nur wenig Wassermoleküle passieren. Steigender Anteil
an Doppelbindungen und/oder kürzere Fettsäureketten verschieben den
Zustand in Richtung höherer Fluidität, die Membran wird nachgiebiger
und gleichzeitig durchlässiger für Wassermoleküle.
Cholesterin
mit seinem rigiden Steroidring
senkt in
mäßiger Konzentration die Fluidität und trägt zur Festigkeit der Membran bei; in
hoher Konzentration hingegen behindert es die Interaktion von
Phospholipiden, senkt die Übergangstemperatur und macht die Membran
flüssiger.
Cholesterin erhöht die
Durchlässigkeit der Zellmembran für Wasser, wahrscheinlich durch
Disruption der Interaktion von Phospholipiden. Auf diese Weise steigt
die Permeabilität einer Membran für Wasser, wenn ihr Cholesterinanteil
erhöht wird.
Die Wasserpermeabilität von Membranen wird durch Einlagerung von
Aquaporinen ganz wesentlich erhöht, z.B. in resorbierenden Epithelien.
Wie bewegen sich Moleküle und Ionen durch die Zelle?
Atemgase und
fettlösliche Substanzen können durekt durch die
Zellmembran diffundieren; Stoffe wie Wasser, Ammoniak oder Harnstoff in
gewissem Maße auch (auch abhängig vom Muster an Lipiden, welche die
jeweilige Membran aufbauen); andere bedürfen dazu eigener Permeasen /
Transporter:
Poren und
Kanäle
erlauben den "passiven" (konzentrationsabhängigen) Durchtritt von
bestimmten Ionen / Elektrolyten (Ionenkanäle), Wassermolekülen
(Aquaporine) und auch großen Molekülen (wie Proteinen)
Carrier (Transporter) erleichtern den Durchtritt spezifischer Stoffe
(facilitated diffusion) oder koppeln den Durchtritt mit der Passage eines anderen Stoffes (sekundär aktiver Transport)
Pumpen
sind Enzyme, die bestimmte Stoffe gegen deren Konzentrationsgefälle
unter Verbrauch von Stoffwechselenergie (ATP) durch die Membran
befördern (ATPasen)
Der
Stoffaustausch durch Barrieren (Membranen) hängt im Wesentlichen von folgenden Faktoren ab:
(1)
Konzentrationsverhältnisse
- ist eine Substanz an den beiden Seiten einer Membran unterschiedlich
konzentriert, dann unterscheidet sich auch die Wahrscheinlichkeit, mit
der ihre Moleküle (im Rahmen der thermischen Bewegung) die Membran
durchdringen (nach innen vs. nach außen), und sie bewegen sich
insgesamt in
die Richtung, in der ihre Konzentration niedriger ist (
Diffusion).
(2)
Elektrisches Potential an der Membran: Zellmembranen sich meist elektrisch aufgeladen, z.B. um 70 mV (innen negativ, außen positiv, "
Ruhepotential").
Das beeinflusst die Bewegungswahrscheinlichkeit elektrisch geladener
Teilchen (Ionen), wie z.B. Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium,
Wasserstoffionen (Kationen), Chlorid, Bikarbonat, Phosphat, organische
Verbindungen (Anionen).
Die Summe der Effekte (1) und (2) ergibt - jeweils für ein bestimmtes Ion bei einer bestimmten Membranladung - das
elektrochemische Potential
für diese Substanz. (Hat eine Membran gerade den Betrag des
Gleichgewichtspotentials für ein bestimmtes Ion angenommen, dann ist
hier für das betreffende Ion der elektrochemische Gradient Null - es
bewegt sich netto nicht durch die Membran.)
(3) Durchlässigkeit
(Permeabilität)
der betreffenden Membran (Struktur) für den jeweiligen Stoff. So ist an
epithelialen Häuten (Beispiel Darmschleimhaut) zwischen
transmembranalem (durch die Membran) und
parazellulärem Weg (durch Lücken zwischen den Zellen) zu unterscheiden (>Abbildung unten).
Apolare (fettlösliche, lipophile) Stoffe - wie
Steroidhormone, Gase (
CO2,
O2,
NO etc),
Endocannabinoide - dringen leicht durch Lipidmembranen
, weil sie sich zwischen deren Molekülen leicht bewegen können - die Membran stellt für sie kein wesentliches Hindernis dar
. Transzelluläre Passage ist auch für kleine hydrophile Nichtelektrolyt wie
Harnstoff (0,2 nm Molekülradius) möglich - der virtuelle
Porenradius
beträgt z.B. im Dünndarmepithel 0,3-0,4 nm.
Polare Moleküle hingegen - wie Ionen (Elektrolyte),
Glukose, Aminosäuren - benötigen für den Membran-Durchtritt aus
Proteinen aufgebaute "Kanäle" (
Permeasen
, Transporter, "Pumpen",
s.
unten). Die "Bauanleitungen" für diese spezifischen Proteine nehmen einen erheblichen Anteil der
genetischen
Information in Anspruch.
Wandern Stoffe
durch eine Zelle (z.B. vom Darmlumen durch eine Epithelzelle in das Interstitium des Darms), spricht man von einer
transzellulären Bewegung (>Abbildung). Moleküle können epitheliale Strukturen (z.B. Darmschleimhaut, Nierentubulus) auch
parazellulär
(zwischen den Zellen) durchdringen, abhängig von der Durchlässigkeit
der interzellulären Befestigungsstrukturen (Schlussleisten, Desmosomen).

>Abbildung: Überwindung von Epithelzellbarrieren
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology (1st ed.). Philadelphia, Saunders, 2003
Moleküle
können Zellbarrieren auf unterschiedlichen Wegen passieren. Hier ist
eine Epithelzellbarriere im Querschnitt gezeigt: Die Zellen sind
seitlich über tight junctions miteinander verknüpft. Moleküle können solche Barrieren (z.B. im Darm oder in der Niere) auf zwei Wegen durchdringen:
Transzellulär (durch die Zelle): Die Zellmembran (braun angedeutet) beinhaltet Kanäle (z.B. für Wasser, Kalium) bzw. Transportproteine (Na-Glukose-Kotransport, Na-H-Antiport, Na-K-Pumpe).
Der Besatz mit solchen Permeasen ist je nach Funktion des Membranabschnittes verschieden: in der apikalen (links: luminalen - z.B. zur inneren Darm- oder Nierentubulusoberfläche gerichteten) anders als in der basolateralen
Membran (rechts: zur Blutseite gerichtet).
Parazellulär (zwischen Zellen), hier die (elektrisch
angetriebene) Wanderung von Natriumionen in das, und von Wasser aus
dem, Lumen

Die >Abbildung zeigt einige Beispiele für
transmembranal /
transzellulären und
parazellulären Transport (mit weniger als
1% der Fläche, die für den transzellulären Austausch zur Verfügung steht).
Man erkennt auch die
Spezialisierung der Zellmembran: Epithelzellen haben eine zum Lumen (
apikale) und eine zu Interstitium und Blutgefäßen gerichtete (
basolaterale) Seite, durch die Moleküle und Ionen in
unterschiedlicher Weise transportiert werden können, z.B. im
Darm oder in der
Niere. Diese beiden Membrananteile sind mit
unterschiedlichen Proteinen ausgestattet, was die Spezialisierung ihrer Transportwege widerspiegelt. Durch
Schlussleistensysteme sind die beiden Kompartimente gegeneinander separiert; beispielsweise kommen
Na/K-Pumpen in den meisten Epithelien nur in der basoletaralen Membran vor.
Die
apikale Membranfläche ist
in vielen Epithelien stark vergrößert: mikroskopisch feine
Ausstülpungen, sogenannte Mikrovilli, sind ~0,1 µm dick und - je nach
Zellart - bis zu 2 µm lang. Sie können die apikale Oberfläche bis um
den Faktor 20 vergrößern und spielen an Orten intensiven
Stoffaustauschs - z.B. in der Darmschleimhaut oder in Nierentubuli -
eine entscheidende Rolle. Ihre Membran enthält reichlich Enzyme und
Transporter für die Aufnahme von Kohlenhydraten, Aminosäuren, Peptiden,
Elektrolyten u.a.
Auch die
basolaterale Membran kann Einfaltungen aufweisen, was z.B. die Zahl in der Membran untergebrachter Na/K-Pumpen wesentlich erhöhen kann.
Ionisationsgrad: Mit dem Ionisationsgrad
eines Stoffes, der eine biologische Barriere überwinden will, sinken seine apolaren (lipophilen)
Eigenschaften.
So diffundieren organische Säuren oder Basen im
nichtionisierten Zustand durch Zellmembranen
(non-ionic diffusion). Das kann bei der Verteilung zwischen Kompartimenten unterschiedlichen
pH-Wertes eine Rolle spielen - die Ionisierung ist pH-abhängig,
und ein diffusibler Ausgleich wird durch Apolarität des betreffenden
Stoffes erleichtert (beim pK-Wert ist die Hälfte des Stoffes
dissoziiert, die andere Hälfte liegt in apolarer Form vor).

<Abbildung: Transzytose
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2006
In diesem Beispiel erfolgt die Endozytose mittels des
Clathrinmechanismus (s. auch weiter unten), die Exozytose am
entgegengesetzten Zellpol: Der Stoff (grüne Kügelchen) wird durch die Zelle
hindurchgeschleust

Zahlreiche Stoffe können durch
Endozytose 
(Phago-, Pinozytose - Bindung an spezifische Membranrezeptoren) in das
Zellinnere aufgenommen werden und durch Transzytose durch Zellbarrieren
gelangen - Transport durch eine Zelle mit Endozytose an einem Ende
(z.B.
apikal) und Exozytose am anderen Ende (z.B. basolateral).
Endozytose und Exoytose erlauben eine
hohe Dynamik
der Bestandteile der Zellmembran: Sie sind z.B. Transporteure für
Proteine, die aus der Zelle in die Membran eingelagert oder aus der
Membran wieder in die Zelle befördert werden sollen
(protein trafficking).
Das ist beispielsweise notwendig, wenn die Ausstattung einer
Epithelzelle mit Transportmolekülen an wechselnde Bedingungen angepasst
werden muss (z.B. im Nierentubulus bei sich änderndem Salzangebot).
Fast alle Zellen sind zur
Pinozytose
fähig - ultrakleine Partikel, bis 0,2 µm, werden aufgenommen (Makrophagen tun dies besonders
effizient).
Phagozytose
ermöglicht die Endozytose wesentlich größerer Teilchen (Bakterien,
Zellen, Gewebestücke, mehrere µm); nur wenige Zellen können das:
Leukozyten und Gewebsmakrophagen.
Beim Mechanismus der
Transzytose spielten
Rezeptormoleküle
eine Rolle: Diese können mit ihrem Transportgut durch die Zelle
geschleust werden, über "frühe Endosomen", Transportvesikel,
"Recycling-Endosomen" und schließlich Transportvesikel, die an der
entgegengesetzten Seite der Zelle mit der Membran fusionieren und
ihren "Passagier" wieder an den Extrazellulärraum abgeben
(<Abbildung).
Transzytotisch werden z.B.
Transferrin (Eisentransport),
Lipoproteine,

Hormone
(
Insulin),

Immunglobuline (
IgA), aber auch

Gifte (z.B.
Botulinustoxin)
durch Zellen gebracht.
Transzytose
erfolgt vor allem in Epithelzellen (Nieren, Darm etc.),
Endothelien, aber auch im
Knochen (
Osteoklasten), in
M-Zellen des Darms und in Nervenzellen.
>Abbildung: Formen der Endozytose
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Als P
hagozytose
bezeichnet man die Aufnahme fester Partikel (auch Zellfragmente, Bakterien), als
Pinozytose die Aufnahme gelöster Teilchen.
Endozytose kann mittels Clathrin, Caveolin, oder unabhängig von diesen Hilsfaktoren erfolgen. Aufgenommene
Stoffe oder Partikel können in Lysosomen gelangen und dort abgebaut
werden. Vorher führt die Ansäuerung (pH<6) zur Ablösung
endozytierter Proteine (z.B. LDL) von
ihrem Rezeptor (4), und die freien Rezeptoren werden wieder in die
Zellmembran eingebracht (5), d.h. sie werden wiederverwertet
Endozytose kann ohne Rezeptoren für das aufzunehmende Partikel erfolgen
(fluid-phase endocytosis) oder über Rezeptoren in der Zellmembran, die das aufzunehmende Molekül binden
(receptor-mediated endocytosis).
Membranstellen, an denen ein Endozytosevesikel entstehen soll, können
an der Zellinnenseite mit Clathrinmolekülen oder Caveolinen
ausgestattet werden, um die Absprossung nach innen zu erleichtern
(>Abbildung).
Endozytose steht im Dienst mehrerer Funktionen:

Aufnahme von Nährstoffen, für welche die Zellmembran keinen einfachen
Permease-Mechanismus verfügbar hat - z.B. Eisen auf
Transferrin

Begrenzung hormoneller Anregung durch Verlagerung der Hormonrezeptoren nach intrazellulär (
Herunterregulierung,
receptor downregulation)

Recycling und Erneuerung von Membranmaterial via
Golgi-Apparat

Extrazelluläre Proteine (und Pathogene), die für den Abbau bestimmt
sind, können durch Endozytose in die Zelle aufgenommen werden
Über Phagozytose s. dort.
Stoffkonzentration: Frei bewegliche Moleküle (Ionen) gleichen Konzentrationsunterschiedliche automatisch aus:
Liegt ein Stoff an einer Stelle im Raum
konzentrierter vor als in seiner
Umgebung, ist die Wahrscheinlichkeit, dass von hier aus seine Moleküle in die
Umgebung hüpfen ("Brown'sche Molekularbewegung") größer als für die Gegenrichtung. Diese Netto-Bewegung heisst Diffusion:
ein Ergebnis der Wahrscheinlichkeit.

Über die Angabe von
Stoffmengen (Gramm, Mol) und Stoffkonzentrationen s.
dort.

<Abbildung: Diffusion
Liegen mobile Teilchen (rote Kugeln) an einer Stelle konzentriert
vor (links), dann wandern sie im Rahmen der Wärmebewegung aus diesem
Areal heraus (Diffusion), weil die Molekularbewegung in Richtung ihrer
abnehmenden Konzentration wahrscheinlicher ist als in der Gegenrichtung
(Durchmischungseffekt).
Ihre Konzentration ist schließlich - bei Abwesenheit zusätzlicher
"Ordnungskräfte" - in allen Bereichen gleich groß (rechts)
Besteht
an einer Membran ein Konzentrationsunterschied für einen Stoff (für den die Membran durchlässig ist), so ist
auch hier die Zahl der Moleküle, die sich in Richtung der niedrigeren
Konzentration
bewegen, größer als die Zahl der Moleküle, die in die Gegenrichtung
streben (soferne nicht ein entgegengesetzter Transportmechanismus, z.B. Na/K-Pumpe, wirksam ist).
Ein solcher Konzentrationsunterschied ist das Ergebnis vorausgegangener gerichteter
Transportvorgänge durch die Membran.
Diffusion ist die Bewegung von Teilchen von Orten (ihrer) höherer Konzentration zu Orten (ihrer) geringerer Konzentration.
Sie gleicht also Konzentrationsunterschiede aus, soferne
diese nicht durch Transportprozesse (weiter) aufrecht erhalten werden.
Diffusion ist der Ablauf der in Summe wahrscheinlichsten molekularen
Bewegung. Sie spielt überall im Körper eine Rolle:

In jeder Zelle, wo Stoffe zwischen Zell
kompartimenten hin- und herwandern,

im Gewebe, z.B. diffundieren Nahrungsstoffe zu Zellen und Stoffwechselprodukte von Zellen weg,

zwischen
Blutgefäßen und Gewebe (
kapillärer Stoffaustausch), wobei sehr unterschiedliche Permeabilitäten vorliegen - z.B.
Blut-Hirn-Schranke, Chorioidea und Netzhaut (
Bruch'sche Membran
im Auge),

zwischen Atemluft und Blut (
Lunge)
und so weiter. Je größer die verfügbare Trennfläche und je
geringer ihr Durchmesser, umso leichter kann der Austausch erfolgen
(umso höher ist die
Permeabilität):

>Abbildung: Diffusion durch eine Zellmembran

Mittlere Diffusionszeit von Glukosemolekülen
Nach A. Einstein 1905
|
Strecke
|
Zeit
|
In-vivo-Beispiel
|
0,1 µm
|
0,000005 s
|
Spaltraum an der motorischen Endplatte
|
1 µm
|
0,0005 s
|
Kapillarwand
|
10 µm
|
0,05 s
|
Strecke Kapillare - Zelle
|
1 mm
|
~9 min
|
Arterienwand
|
1 cm
|
~15 h
|
Wand des linken Ventrikels
|
Diffusionsgesetz nach A. Fick
Die Menge eines Stoffes, der in einer bestimmten Zeit über eine Grenzfläche diffundiert (J), ist proportional der Austauschfläche (A) und dem
Konzentrationsgrandienten (Δc) sowie umgekehrt proportional der
Diffusionsstrecke (Membrandicke d). Zusätzlich erlaubt eine Stoffkonstante
(Krogh'scher Diffusionskoeffizient D) - spezifisch für die Materialien, also
jeweils für diffundierende und Membransubstanz - eine direkte molare
Berechnung (Stoffmenge pro Zeit). In der üblichen Notation:
Der Diffusionskoeffizient (D) hängt -
abgesehen von der Temperatur (mit der er steigt) - ab vom Radius der
diffundierenden Teilchen (je kleier desto besser) und den Eigenschaften
(
Viskosität) des Lösungsmittels (die Stokes-Einstein-Gleichung präzisiert diesen Zusammenhang).
Die
Permeabilität (P) einer
Membran (durch die Diffusion stattfindet) kann definiert werden als
diffusionsstreckenabhängiger Diffusionskoeffizient, oder: P = D / d.
Die Permeabilität gibt an, wie rasch ein Stoff durch sie
hindurchgelangen kann; ihre Dimension ist Weg / Zeit.
Lipidlösliche Substanzen gelangen leicht durch Lipid-Doppellamellen,
die Permeabilität ist ihnen gegenüber hoch; umgekehrt ist die
Permeabilität gering für Ionen bzw. große Moleküle. In die Membran
eingelagerte
Transportsysteme beeinflussen
die Membranpermeabilität ganz wesentlich; verschiedene Einflüsse wie
Membranpotential oder Bindung von Signalstoffen
(Öffnungswahrscheinlichkeit von "Permeasen") können sie stark verändern.
<Abbildung: Tonizität und Osmose
Nach einer Vorlage bei Guyton & Hall, Textbook of Medical Physiology, 10th ed, Saunders Philadelphia 2000
Gelangt
eine Zelle in hypotone Flüssigkeit (z.B. Schweiss), schwillt sie an
(links unten), gerät sie in hypertone Umgebung (z.B. im Nierenmark), schrumpft sie (rechts unten).
Isoton ist eine Flüssigkeit, wenn sie
die gleiche osmotische Konzentration hat wie Blutplasma (~285 mOsm/l)
Ein spezieller Fall der Diffusion ist die
Osmose (
Genaueres s.
dort):
Diffusion einer Flüssigkeit durch eine Membran, durch welche zwar die
Flüssigkeitsmoleküle (z.B. Wasser), nicht aber in ihr gelöste (größere)
Moleküle gelangen können. Das hat zur Folge, dass z.B. Zellen in
hypotoner Umgebung anschwellen (Wasserkonzentration außen größer als
innen) und in hypertoner schrumpfen (Wasserkonzentration innen größer
als außen, <Abbildung).
Fettlösliche
(lipophile) Stoffe - wie z.B. Steroidhormone - gelangen leicht durch
Zellmembranen, die ja hauptsächlich aus Lipiden bestehen.
Wasserlösliche (hydrophile, lipophobe) Substanzen benötigen für die
Membranpassage...
(2) ... spezielle Membranproteine. Diese

erleichtern die Diffusion (erleichterte Diffusion:
facilitated diffusion),

lassen Kombinationen von Stoffen durch die Membran treten (
Symport, z.B. Natrium und Glukose),

tauschen Stoffe zwischen innen und außen aus (
Antiport, z.B. Natrium- gegen Wasserstoffionen),

oder "pumpen" unmittelbar
energieverbrauchend (ATP-abbauend) gegen ein vorhandenes
Konzentrationsgefälle, wie die
Natrium-Kalium-ATPase ("Na
+-K
+-Pumpe"),
die Kaliumionen in die Zelle und Natriumionen aus ihr heraus treibt
(jeweils entgegen dem bestehenden Konzentrationsgradienten). Solche
"Pumpen" sind die Verursacher von Konzentrationsunterschieden, die
wiederum zu Diffusionsströmungen durch Membranen führen (die Diffusion
läuft immer in Richtung des Konzentrationsausgleichs).
Lipidmembranen trennen Reaktionsräume (compartments) voneinander,
deren unterschiedlichen Stoffkonzentrationen erforderlich
sind, um den Metabolismus von Zellen und Geweben
aufrechtzuerhalten.
Andererseits lassen Zellmembranen einen kontrollierten, selektiven
Austausch zwischen diesen Räumen zu, was unabdingbar für
Lebensfunktionen ist.
Viele Zellorganellen bilden mit ihrem Membranen
Kompartimente, in denen biochemische Vorgänge von ihrer Umgebung abgeschirmt ablaufen können - dies unterstützt geordneten
Stoffwechsel und strukturierte Informationsübertragung.
1974 erhielten Albert Claude, Christian de Duve und Georg E. Palade den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre
Entdeckungen zur strukturellen und funktionellen Organisation der
Zelle". Sie
stellten mittels elektronenmikroskopischer Untersuchungen Details
zellulärer Strukturen dar, was die Aufklärung ihrer Rolle im
Zellstoffwechsel wesentlich erweiterte.
>Abbildung: Membran-Recycling von Endo- bis Exozytose
Nach: Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings
Membranflächen,
die zur Endozytose herangezogen werden, sind an ihrer Innenseite mit
Clathrin-Proteinen ausgestattet. Diese umgeben nach Einschnürung
(Invagination) der Membran das entstandene Vesikel und stabilisieren es
vorübergehend. Der Inhalt des Vesikels wird anschließend abgebaut oder
wiederverwertet.
Fettlösliche Stoffe können direkt durch die (fetthaltige) Zellmembran gelangen, wasserlösliche benötigen Transportmoleküle. Die
Zellmembran kann zwischen äußerer und innerer Verortung wechseln. Verlagerung von
Hormonrezeptoren nach intrazellulär senkt die Hormonempfindlichkeit der Zelle
(receptor
downregulation), der umgekehrte Vorgang
(receptor upregulation) erhöht sie.
Exozytose ist eine Möglichkeit, Stoffe aus der Zelle zu befördern - durch Verschmelzen eines Vesikels mit der Zellmembran

Der Golgi-Komplex baut Membranmaterial um, bildet sekretorische Vesikel und Lysosomen

Lysosomen sind Vesikel mit hoher H+-Konzentration (niedrigem pH-Wert) ihres Inhalts
Rezeptoren binden
Signalmoleküle (Liganden = zu bindende Stoffe). Diese Bindung löst
spezifische Reaktionen der Zelle, andererseits Endozytose und
Unterbrechung der Signalübermittlung aus (Regulierung der Rezeptorzahl)

Die Zellmembran
ist ein äußerst dynamisches System - sie unterliegt ständigem Auf-, Um- und Abbau (>Abbildung).
Fettlösliche Stoffe können direkt durch die Lipidschichte der Zellmembran gelangen, wasserlösliche benötigen Transportmoleküle.
Verlagerung von
Hormonrezeptoren nach intrazellulär (Endozytose) senkt die extrazellulär verfügbare Rezeptorzahl und damit die Hormonempfindlichkeit der Zelle (receptor
downregulation), der umgekehrte Vorgang (receptor upregulation) erhöht sie (s. weiter unten).
Bei der
Endozytose helfen Clathrin-Proteine, die Membran einzustülpen (Invagination) und die entstehenden Vesikel (coated vesicles) vorübergehend zu stabilisieren. Der Inhalt des Vesikels wird anschließend abgebaut bzw. wiederverwertet.
Die
Zellmembran kann zwischen äußerer und innerer Verortung wechseln. Exozytose ist eine Möglichkeit, Stoffe aus der Zelle zu befördern - durch Verschmelzen eines Vesikels mit der Zellmembran.
Transmembranaler Transport
Vor allem wasserlösliche Stoffe brauchen
für ihre Passage durch Biomembranen mehr oder weniger zylinderförmige
Proteinkomplexe ("Permeasen"), die in der Zellmembran stecken und
ihrem Substrat den Wechsel zwischen Intra- und Extrazellulärraum
erlauben. Dabei können diese unterschiedlich funktionieren: So weisen
Ionenkanäle tunnelartige Poren (Radius meist <1 nm) auf. Oder es handelt sich um
Carrier (
Transporter),
hier ist für die Passage des Substrats eine Konformationsänderung des
Kanals (der vorübergehend verschlossen vorliegt) notwendig. Oder der
Transport erfolgt unter Energieaufwand (ATPase,
Ionenpumpe). Das heißt:
Der Durchtritt des "Passagiers" kann entweder
mit dem chemischen / elektrochemischen Gradienten
für diesen Stoff (bei entsprechendem Membranpotential und
Konzentrationsgefälle) erfolgen,
ohne zusätzlichen
Energieaufwand, also durch
Diffusion -
Passiver (downhill) Transport:
Stoffe wandern entsprechend ihrem chemischen (Konzentrations-), Ionen entsprechend ihrem elektrochemischen Gradienten - oder

unter Energieaufwand:
Aktiver (uphill) Transport -
Stoffe werden gegen ihren Konzentrations-, Ionen gegen ihren elektrochemischen Gradienten befördert.
Der elektrochemische Gradient ΔG ergibt sich aus Konzentrationsverhältnis des betreffenden Ions (extrazellulär: ce, intrazellulär: ci) und Membranpotential - berechnet wie folgt:
ΔG = RT ln (ci/ce) + zFU
wobei
R = Gaskonstante, T = absolute Temperatur, z = Wertigkeit des Ions, F =
Faradaykonstante (Ladung eines Mols einwertiger Ionen), U = Spannung.
Bei gegebenen Werten (Körpertemperatur: 310 K etc) und Umrechnung auf
den dekadischen Logarithmus (=Hochzahl auf der Basis 10) lässt sich ein
Membranpotential E (Gleichgewichtspotential) errechnen:
E = (61,5 mV / z) log (ce/ci)
Diese Formulierung entspricht der Nernst'schen Gleichung.
Weicht das Membranpotential von [E] für ein bestimmtes Ion ab, ergibt
sich ein elektrochemischer Gradient, dem entsprechend das Ion durch die
Membran diffundiert.
|
Meist sind Kanäle für ein
bestimmtes Ion ziemlich
selektiv durchgängig ("Kaliumkanal", "Natriumkanal" usw). Dabei beeinflusst das
Aminosäuremuster
der Domänen (Helices), aus denen die Pore aufgebaut ist, deren
Transporteigenschaften (hydrophob vs. hydrophil) und -spezifitäten
(welches Ion wird unter welchen Bedinungen wie stark durchgelassen?).
Ionenkanäle sind aus Helix-Strukturen aufgebaut, die parallel
zueinander in die Membran "gesteckt" erscheinen. So kann z.B. ein
Kaliumkanal aus vier Einheiten aufgebaut sein, die ihrerseits aus
jeweils 6 transmembranalen α-Helices bestehen.
Abbildung: Diffusion, Osmose und passiver Transport
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2010
Links: Einfache passive Diffusion durch eine Zellmembran (z.B. Sauerstoff). Die Transportrate nimmt (bis zu einer Obergrenze) linear mit der Konzentrationsdifferenz zu
Mitte: Erleichterte
Diffusion, d.h. durch ein Kanalprotein - spezifisch oder unspezifisch.
Bei sättigbaren Mechanismen ("Carrier", "Pumpe") nimmt die
Transportrate mit zunehmender Konzentrationsdifferenz immer weniger zu (Michaelis-Menten-Kinetik)
Rechts: Wasser diffundiert einfach (Osmose = Diffusion des Lösungsmittels) und durch Aquaporine erleichtert
Passiver Transport
(downhill) erfolgt
-- via
einfache
passive Diffusion durch die
Lipid-Doppellamelle
der Zellmembran, indem ein Stoff von
der flüssigen in die Lipidphase überwechselt, über die Doppellamelle
diffundiert und schließlich an der Gegenseite wieder in die flüssige
Phase übergeht (Abbildung) - das tun z.B. Gase (Sauerstoff,
Kohlendioxid, Stickstoff...) und kleine polare Moleküle wie Harnstoff
oder Äthanol.
-- Oder durch
Proteinkomplexe in der Membran: Permeasen bzw. Transporter
(erleichterte Diffusion,
facilitated diffusion).
Ionenkanäle erlauben den mehr oder weniger
spezifischen Durchtritt
(Diffusion) von Ionen, indem sie
sich vorübergehend öffnen - sie können in zwei Zuständen vorliegen,
"geschlossen" oder "offen" (ein dritter Zustand, "inaktiviert",
entspricht permeabilitätsmäßig dem geschlossenen). Das Kippen zwischen
diesen Zuständen erfolgt typischerweise 10
6 bis 10
8-mal
pro Sekunde, entsprechend ausgiebig (bis zu 10
8 Ionen pro Sekunde) kann der Transport ausfallen (meist
höher als bei Transportern, keine Konformationsänderung notwendig). Die (über die Zeit
gemittelte) Wahrscheinlichkeit, mit der die "offene" Form vorliegt,
entscheidet über die Permeabilität des Kanals für "seine" Passagiere,
z.B. Natriumionen, Kaliumionen etc.
Die Wahrscheinlichkeit des "Offen"-Zustandes von Ionenkanälen kann
beeinflusst werden durch die Anlagerung von Signalstoffen
(interzellulären Mediatoren, wie Hormonen, Transmittern etc)
(ligand gated), Änderungen des Membranpotentials
(voltage gated), mechanische Kräfte
(stretch activated), Temperatur
(temperature activated), Status intrazellulärer
Speicher (store activated). Obwohl Ionenkanäle relativ hohe Transportwerte ermöglichen, sind sie auch
sättigbar in dem Sinne, dass ihre Zahl und Transportrate begrenzt sind.
Bei spannungsabhängigen Ionenkanälen
(voltage gated ion channels) bilden positiv geladene Aminosäureketten im Ionenkanal Spannungssensoren,
die ihre Position je nach Membranpotential verändern. Diese
Konformationsschwankungen öffnen bzw. schließen den Ionenkanal.
Unabhängig davon kann ein zusätzlicher Abschnitt des Rezeptorkomplexes von die Innenseite aus die Passage durch den Ionenkanal verschließen (wie ein "Stöpsel" - "ball and chain inactivation",
vgl. dort), auch bei ligandenaktivierten Kanälen (ligand gated ion channels); dann
ist der Kanal "inaktiviert" (spannungsabhängige Kanäle) oder
"desensitisiert" (ligandengesteuerte Kanäle) und für Ionen
vorübergehend unpassierbar. Erst die Entfernung des "Stöpsels" aus dem
intrazellulären Kanaleingang macht den Kanal wieder aktivierbar.
Mehrere Isoformen von Ionenkanälen für Natrium, Kalium, Kalzium und
Chlorid finden sich in der Membran
aller Zellen. Kaliumkanäle weisen
eine besonders große Diversität auf.
Spannungsgesteuerte Na
+- und Ca
++-Kanäle
bestehen aus kanalbildenden und regulatorischen Untereinheiten, sie
ermöglichen Aktionspotentiale bzw. deren Verlängerung, und
Kalziumeinstrom in Neurone vermittelt deren Transmitterfreigabe.
Ligandengesteuerte
Kanäle sind z.B. (exzitatorisch wirkende) cholinerge und glutamaterge,
oder (inhibitorsich wirkende) glyzinerge und GABAerge Kanäle.
Kanalproteine sind auch
Aquaporine ("Wasserkanäle") sowie junktionale Kanäle in interzellulären Verbindungsstrukturen (
gap junctions, wohl auch
tight junctions).
Transporter (Carrier), die das zu transportierende Molekül
vorübergehend anlagern, um über eine
Konformationsänderung seinen Durchtritt
zu ermöglichen, können ~1 bis
10
3
Konformationsänderungen pro Sekunde durchlaufen. Dieser Transport
erfolgt ebenfalls ohne Energieaufwand,
entsprechend dem elektrochemischen bzw. Konzentrationsgradienten des Transportgutes. Der
Mechanismus ist nicht nur
sättigbar, er kann auch durch Substrat-Analoge gehemmt
werden (Transportkinetik).
Beispiel:
Glukosetransporter (GLUT), ein sogenannter
Uniporter-Mechanismus (singulärer Transport eines Substratmoleküls nach seinem Konzentrationsgradienten).
Aktiver Transport
(uphill) kann erfolgen

durch direkten Verbrauch (Hydrolyse) von ATP (ABC-Transporter s.
unten) -
primär aktiver Transport; Beispiel: Die allgegenwärtige Na/K-Pumpe;

unter Nutzung einer vorher (aktiv) schon aufgebauten
Konzentrationsdifferenz eines Stoffes, der für einen Mittransport (
Symport) oder Austausch (
Antiport) des zu transportierenden Stoffes durch die Membran genützt wird (
sekundär aktiver Transport).
Passiver Transport (downhill)
nach (elektro-)chemischen Gradienten
|
|
Aktiver Transport (uphill)
gegen (elektro-)chemischen Gradienten
|
Kanäle
Transporter (Carrier)
erleichterte Diffusion
z.B. Kaliumkanal
Glukosetransporter
|
|
ATPasen
primär aktiv
z.B. Na/K-Pumpe
|
|
Symporter
sekundär aktiv
z.B. Natrium-Glukose-
Kotransporter
|
Antiporter
sekundär aktiv
z.B. Natrium-Kalzium-
Austauscher
|
Diese Einteilung
ist etwas willkürlich, denn natürlich stellt sich die
Frage, wo denn beim "passiven" Transport ein Konzentrationsunterschied
bzw. ein Membranpotential überhaupt herkommt? Dieses muss letztlich auch durch einen aktiven
Separierungsprozess entstanden sein, wie z.B. ein Natriumgradient durch
Tätigkeit der Na/K-Pumpe.
Die
Geschwindigkeit des Austausches von Stoffen über Membranen ist von mehreren Faktoren abhängig, wie

von bestehenden
Konzentrationsdifferenzen;

von elektrischen Ladungen, die sich durch Transportvorgänge aufbauen (
Membranpotential);

von der Zahl verfügbarer Transporter (allfällige
Sättigung
des Transportsystems mit dem "Passagier");

allenfalls von
gleichzeitiger Anwesenheit anderer Komponenten, die um den Transport
über ein und dasselbe System konkurrieren (
Kompetition);

von der Verfügbarkeit des
Energieträgers (wenn der Transport energieverbrauchend ist).

Im folgenden Text werden besprochen:
Transporter, die in anderen Teilen dieser Website besprochen werden:
Aquaporine
Wasser gelangt durch Zellmembranen (transzellulär) oder
Schlussleisten (parazellulär) entsprechend zwei Kräften: Der
Konzentrationsdifferenz (Diffusion) und einem allfälligen (hydrostatischen)
Druckgradienten.
Statt der Wasserkonzentration (mit ~56.000 mM ein relativ hoher Wert)
wird oft die Osmolalität angegeben (in den meisten Körperflüssigkeiten
knapp 300 mOsm), die ersterer umgekehrt proportional ist.
Osmose
ist die Diffusion von Wasser, das in diesem Zusammenhang als
Lösungsmittel gesehen wird. Ein allfälliger Unterschied der
Wasserkonzentration entspricht dem Unterschied der Osmolalität auf den
beiden Seiten einer Membran.
Die Durchlässigkeit einer Grenzfläche für Wasser nennt man ihre
hydraulische Leitfähigkeit. Der Durchtritt von Wasser durch die
Zellmembran wird durch
Aquaporine
ganz wesentlich erleichtert
(H
2O
ist ein polares Molekül). Aquaporine sind Proteinkomplexe, die aus
jeweils 4 Untereinheiten bestehen und in zahlreichen Zellmembranen
vorhanden sind:

<Abbildung: Aquaporin als "Wasserkanal" in der Zellmembran
Nach einer Vorlage bei nobelprize.org
Gezeigt
ist ein Aquaporin1-Kanal. Die positive Ladung in seiner Mitte verhindert den Durchtritt von H3O+ und damit von Wasserstoffionen
(Sauerstoffatome rot, Wasserstoffatome weiß)

Aquaporine erlauben die Passage der Wassermoleküle
in einer Weise, dass bis zur Mitte der Pore das Sauerstoffatom, dann
die Wasserstoffatome "vorwärts" gerichtet sind (<Abbildung).
Protonen werden dadurch an der Passage ausgeschlossen, was für die
Erhaltung der zellulären Homöostase wichtig ist (Protonen "reiten"
gerne auf Wassermolekülen mit -
"proton wire").
Orthodoxe Aquaporine (AQP 0, 1, 2, 4, 5, 8) lassen
nur Wasser passieren,
Aquaglyzeroproteine (AQP 3, 7, 9) auch u.a. Glyzerin und Harnstoff.
Aquaporin 1 (
Erythrozyten sowie die apikale und basale Membran von Zellen im
proximalen Tubulus und im absteigenden Schenkel der
Henle-Schleife sind konstitutiv mit Aquaporin 1 ausgestattet)
Aquaporin 2 (die apikale Membran von
Sammelrohrepithelzellen lagert unter der Wirkung von
Vasopressin Aquaporin ein)
Aquaporin 3 (basolaterale Membran von Sammelrohrepithelzellen)
Aquaporin 4 (basolaterale Membran von Sammelrohrepithelzellen; beteiligt an der
Blut-Hirn-Schranke)
Aquaporin 5 (Azinuszellen der
Speicheldrüsen)
Aquaporine finden sich vor allem
dort, wo
reger Wasseraustausch stattfindet: Nierentubuli, Drüsenzellen, Erythrozyten, Kapillarwände,
Lungenalveolen, Gallenblase.
SLC-Transporter
Solute Carrier
(SLC-Transporter) ist ein Sammelbegriff für etwa 50 Familien von
Transportproteinen, die an die 400 Gene des menschlichen Erbguts
repräsentieren. Transportgut können dabei Ionen (Ionenkanäle) oder
organische Moleküle (organische Kationen-Transporter OCT, organische
Anionen-Transporter OAT) sein.
Ionenkanäle haben meist eindeutige Präferenz für ein bestimmtes Ion. Sie können (in)aktiviert werden durch
Bindung von Liganden
("kanalgebundener", ligandengesteuerter oder "ionotroper" Rezeptor) oder durch
Änderung des Membranpotentials
(spannungsgesteuerter Ionenkanal). So ermöglichen z.B. spannungsabhängige Kalziumkanäle (
Voltage dependent calcium channels, VDCC) Einstrom von Kalziumionen in die Zelle.
Ca++ liegt außerhalb der Zelle (Interstitium, Extrazellulärraum) um >3 Zehnerpotenzen konzentrierter vor als im Zytoplasma. |

Ionenkanäle und damit die Zellfunktion können in vielfacher Weise durch
Medikamente beeinflusst
werden - beispielsweise ligandengesteuerte durch Nikotin (ahmt
Azetylcholinwirkung an nikotinergen Rezeptoren nach),
spannungsgesteuerte durch Lidokain (ein Lokalanästhetikum, verhindert
das Entstehen von Aktionspotentialen).
>Abbildung: Natrium- und Kalium-Permease ("Kanal")
Nach Bohnen MS et al, Molecular Pathophysiology of Congenital Long QT Syndrome. Physiol Rev 2016; 97: 89-134
Das Konzentrationsgefälle für Kalium (innen ~150, außen 4-5 mM) und Natrium
(außen 140-145, innen 8-30 mM) treibt diese Ionen durch selektive
Permeasen in der Zellmembran, die ansonsten für Ionen weitgehend
undurchlässig ist (erleichterte Diffusion).
Öffnungswahrscheinlichkeit
und damit Durchlässigkeit der Permeasen hängen von den Begleitumständen
ab
Natriumkanäle funktionieren
spannungsabhängig (voltage gated) - z.B. an Nerven- (Aufstrich des Aktionspotentials), Muskel- (Herzmuskelzellen:

s.
dort), Glia- oder Epithelzellen; Depolarisation öffnet sie (

s. auch
dort). Spannungsgesteuerte Natriumkanäle können in drei Zuständen vorliegen: In Ruhe
geschlossen / aktivierbar; bei Erregung der Zelle
geöffnet (Natriumeinstrom), dann
nicht aktivierbar
(~2 ms, ermöglicht Repolarisierung der Zelle).
Schließlich stellt sich wieder der Zustand "geschlossen / aktivierbar"
ein
ligandengesteuert (ligand gated)
- z.B. an der motorischen
Endplatte; ihre Öffnungswahrscheinlichkeit
hängt von der Bindung eines Transmitters (wie Azetylcholin) an den
Rezeptor ab
mechanosensitiv (stretch gated)
- solche Ionenkanäle erhöhen ihre Permeabilität bei Dehnung der Membran, z.B. in Sensoren der
Oberflächensensitivität, und sind auch für andere Kationen (Kalium, Kalzium) permeabel
ASICs (acid-sensing ion channels) sind Natriumkanäle an Nervenzellen, deren Durchlässigkeit durch extrazelluläres H
+ ansteigt
.
Die so bewirkte Depolarisation triggert Sekundäraktivitäten wie
Phosphorylierungen oder Schmerzimpulse und können spannungsabhängiger
Kalziumkanäle (
Voltage-dependent calcium channels, VDCCs) aktivieren.
<Abbildung: Regulation eines epithelialen Natriumkanals (ENaC)
ENaCs bestehen aus α,
β und γ-Untereinheiten; jeweils mit zwei membrandurchspannenden
Domänen. Sowohl die N- als auch die C-Enden liegen intrazellulär.
Die
Regulation erfolgt über externe (Hormonwirkung, Scherkräfte,
proteolytische Spaltung) und interne Faktoren (Natriumionen,
Ubiquitinierung, Kinasen u.a.).
AMP, Adenosinmonophosphat
Thr: Aminosäuren (Serin, Threonin)
P = Phosphat
Ubiquitine
(Ub) sind kleine Proteine, das an andere Proteine reversibel binden und
deren Eigenschaften (Funktion, Lebenszeit, Verteilung) verändern

Manche Ionenkanäle sind speziell auf bestimmten Zellen zu finden, z.B. der epitheliale Natriumkanal (ENaC; <Abbildung) in der Apikalmembran polarer Epithelzellen in
Niere,
Lunge, Harnblase,
Colon,
Speichel- und
Schweißdrüsen,
Geschmacksrezeptoren (Salzgeschmack).
ENaC sind am Transport von
Natriumionen (zusammen mit der Na-K-Pumpe) beteiligt; durch ihren
Einfluss auf die Natriumresorption in Niere und Darm sind sie wichtig
für die
Aufrechterhaltung der Na+- und K+-Konzentration in Blut und Gewebe.

Expression und Aktivität der ENaC werden durch
Aldosteron
beeinflusst und können pharmazeutisch blockiert werden (z.B. Amilorid,
ein kaliumsparendes Diuretikum; ENaCs bezeichnet man daher als
amiloridempfindlich).
Tetrodotoxin
ist ein bakterielles Gift, das von manchen - resistenten - Tierarten
(z.B. Kugelfischen - japanische Delikatesse) in ihrem Körper (beim
Kugelfisch in den Ovarien) konzentriert werden kann. Es blockiert selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal und wird daher in der Forschung verwendet. Auch das aus Muscheln stammende Saxitoxin blockiert den spannungsabhängigen Natriumkanal. Umgekehrt wirkt das Froschalkaloid Batrachotoxin, indem es selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal offenhält und dadurch ähnlich giftig ist wie die vorher erwähnten Neurotoxine.
Kaliumkanäle sind vielältig - so enthält das menschliche Genom Baupläne für 12 verschiedene spannungsinduzierte (
Kv), 5 für Ca
++-aktivierte, 7 für
Kir (“inwardly rectifying“) Kaliumpermeasen.
Spannungsgesteuerte Kv (voltage gated, >Abbildung), deren Öffnungswahrscheinlichkeit vom Membranpotential abhängt, z.B. am
Herzen,
im Nervengewebe (KCNQ-Kanäle 1 bis 5) oder in Nierentubuli.
"Einwärtsgerichtete" Kaliumkanäle
Kir (“inwardly rectifying“), auch GIRK
(G protein-coupled inwardly rectifying K channels, >Abbildung) lassen Kaliumionen durch die Zellmembran dringen (
Herz, Nephron). Depolarisierung reduziert die Öffnungswahrscheinlichkeit dieser Kanäle (durch Anlagerung von Mg
++ oder Polyaminen an der Kanal.-Innenseite) und erschwert den Kaliumaustritt - daher der Name (auch wenn der Kaliumstrom meist
aus der Zelle, nicht in sie erfolgt). Zu dieser Gruppe gehören auch
ATP-sensitive Kanäle
(KATP channels), vorwiegend in der Zellmembran, aber auch in Sarkolemm (sarcK
ATP), Mitochiondrien- (mitoK
ATP) oder Kernmembran (nucK
ATP), diese werden von intrazellulären Nukleotiden (ATP, ADP) beeinflusst.
>Abbildung: Aufbau von Kaliumkanälen
Nach Pardo LA, Stühmer W. The roles of K+ channels in cancer. Nature Rev Cancer 2014; 14: 39-48
Kaliumkanäle
bestehen aus 4 Proteinen (α-Untereinheiten), die aus transmembranalen
(helikalen) Sequenzen (zylinderförmig dargestellt) und
dazwischenliegenden Aminosäureschleifen bestehen. Der Kaliumkanal Kir (“inwardly rectifying“) hat je α-Untereinheit zwei helikale Sequenzen (links), spannungsgesteuerte Kaliumkanäle Kv (voltage gated) deren
sechs (Mitte). Die Untereinheiten sind jeweils zu Vierergruppen zu
einem Kanalkomplex angeordnet (rechts, Ansicht auf die Membran). Aminosäureschleifen können als Spannungsdetektoren fungieren

In der luminalen (apikalen) Membran von
Tubulus- und Sammelrohrzellen der Niere spielen
ROMK (Renal Outer Medullary Potassium (K) channel) für die Ausscheidung von Kalium eine tragende Rolle.
Kalziumaktivierte Kaliumkanäle öffnen bei Bindung von Ca
++, z.B. im Herzmuskel, an
Gefäßen, Leberzellen oder im
Innenohr. Man unterscheidet SK
Ca (small conductance), IK
Ca (intermediate conductance) und BK
Ca (big conductance) Kaliumkanäle
(calcium-activated potassium channels). Die Subtypen sind pharmakologisch unterschiedlich ansprechbar.
Hypoxieempfindliche Kaliumkanäle in Chemorezeptorzellen zeigen bei sinkendem pO
2 reduzierte Öffnungswahrscheinlichkeit, der Kaliumausstrom nimmt ab, die Zelle depolarisiert.
<Animation: CNG-Kanal
Quelle: Biel M, Michalakis S. Function and Dysfunction
of CNG Channels: Insights from Channelopathies and Mouse Models. Mol
Neurobiol 2007; 35: 266-77
CNG-Kanäle
werden durch zyklische Nukleotide aktiviert, lassen Kationen (rot) durch die
Zellmembran treten und wirken de- oder auch hyperpolarisierend.
Hauptsächlich dienen CNG-Kanäle der Reiztransduktion in Sinnerorganen
(Netzhaut, Geruchsorgan), man findet sie auch in Herzmuskel-,
Nierenepithel-, Gonaden- und Nervenzellen
CNG:
Cyclic nucleotide-gated ion channels sind komplex aufgebaute,
nichtselektive Kationenkanäle,
die auf die Bindung
zyklischer Nukleotide (cGMP, cAMP) mit Öffnung
reagieren (<Abbildung).
Sie finden sich in diversen Zelltypen, insbesondere sind sie in die Signaltransduktion von
Photorezeptoren in der
Netzhaut und olfaktorischer Rezeptoren (
Geruchssinn) involviert; ihre Struktur bestimmt ihre Funktion (z.B. Gonadotropinsekretion, Funktionen in Nierentubuli, Spermien).
HCN-Kanäle (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channels) - Ionenkanäle, die je nach Lage des entsprechenden
Gleichgewichtspotentials Kationen (Na
+, K
+)
durch
die Zellmembran strömen lassen. Sie werden durch Hyperpolarisierung
und/oder zyklische Nukleotide geöffnet und schließen bei Depolarisierung der Membran, Sie spielen eine Schlüsselrolle
bei der Beeinflussung der Erregbarkeit von
Nerven- und
Herzmuskelzellen ("
Schrittmacherkanäle",
"pacemaker channels") - vor allem im Sinusknoten des Herzens, wo sie rhythmusgenerierende Funktion haben
.
>Abbildung: Mechanismus des speicherbetriebenen Kalziumeinstroms
Nach Prakriya M, Lewis RS, Store-Operated Calcium Channels. Physiol Rev 2015; 95: 1383-436
Kommt
es zu einer Entleerung der Kalziumspeicher aus dem endoplasmatischen
Retikulum, lagern sich Orai1- und STIM1-Moleküle in der Zellmembran
bzw. der Wand des endoplasmatischen Retikulums clusterförmig aneinander
(mittleres Bild). Daraufhin öffnen sich Oari1-Kanäle und lassen Ca++ in die Zelle strömen (unteres Bild)

Kalziumkanäle können unterschiedliche Eigenschaften und Funktionen haben:
Mechanosensible Kalziumkanäle bewirken z.B. den
Bayliss-Effekt
Spannungsabhängige Kalziumkanäle (
Voltage dependent calcium channels VDCC) finden sich z.B. im
Herzen
Ca++-ATPasen befördern - primär aktiv, also unter Energieverbrauch - Kalziumionen aus dem Zytoplasma - Plasmamembran Ca++-ATPase (PMCA) pumpt Kalzium aus der Zelle, Sarkoplasmatisches-Retikulum-Ca++-ATPase (SERCA) in das endoplasmatische Retikulum
TRPV6 (ein transient receptor potential cation channel) ist vor allem für die Kalziumresorption aus dem Darm erforderlich und wird auch als Epithelialer Kalziumkanal ECaC (epithelial calcium channel) bezeichnet
Über
TRP-Kanäle s.
dort
Eine eigene Gruppe (mit keiner anderen Ionenkanalgruppe homolog) sind die
ORAI1 (Calcium release-activated calcium channel protein 1) der Zellmembran, die durch Entleerung intrazellulärer Ca
++-Speicher angeregt werden. Durch direkte Interaktion mit
STIM1 (Stromal interaction molecule 1), einem
Kalziumsensor des endoplasmatischen Retikulums, können sie aktiviert werden (>Abbildung). Der Mechanismus wird als
speicherbetriebener Kalziumeinstrom (SOCE: store-operated calcium entry) bezeichnet
Speicherbetriebene Kalziumkanäle (
Store-operated calcium channels,
SOCs) sind eine herausragende Ca
++-Quelle (sowohl in erregbaren als auch nicht-erregbaren Zellen). Während Ca
++-Freisetzung aus dem
endoplasmatischen Retikulum
aufgrund dessen begrenzter Speicherkapazität nur einen kurzzeitigen
Effekt aufweist, hält die Aktivierung speicherbetriebener Kalziumkanäle
- die auch nicht spannungsabhängig sind - lang an (Minuten bis
Stunden). Vorgänge wie
Sekretion,
Gentranskription und
Enzymaktivität
können so nachhaltig beeinflusst werden.
Mitochondriale Kalzium-Uniporter (MCU) ermöglichen
Mitochondrien die Aufnahme von Ca
++,
abhängig von der zytoplasmatischen Kalziumkonzentration und dem
Potential der inneren Mitochondrienmembran, und im Zusammenwirken mit
dem
Na/Ca-Austauscher. Seine Affinität gegenüber Ca
++ ist gering, die [Ca
++] muss für einen Influx entsprechend hoch sein (5-10 µM), was durch enge Nachbarschaft zum
endoplasmatischen Retikulum (
IP3-getriggerte Kontaktstellen) erleichtert wird.
Chloridkanäle (ClC,
Chloride channels), z.B. im Zusammenhang mit Rezeptoren
inhibitorischer Neurotransmitter (GABA, Glyzin), in der
Lunge, in
Nierentubuli, in
Speicheldrüsen und
Pankreas, in
Gallengängen, im
Magen (Belegzellen), im
Darm. Chloridkanäle stabilisieren auch das Membranpotential in
Skelettmuskelzellen.
Epitheliale Chloridkanäle werden als
Epithelial Chloride Channel (E-ClC) bezeichnet.
Der Mensch verfügt über neun Isoformen (ClC1 bis ClC9), die
unterschiedlich exprimiert werden - teils in der Zellmembran, teils intrazellulär (
Chloride Intracellular Ion Channels, CLICs).
Der
Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (
CFTR) an Epithelzellen ist cAMP-reguliert und wird auch zu den ATP-bindenden
ABC-Transportern
gezählt; er reguliert den transmembranalen Salztransport (Chlorid
gelangt durch den CFTR aus der Zelle, Wasser folgt osmotisch nach). Er
kann neben Chlorid auch andere Anionen transportieren, wie Bikarbonat
(über einen CFTR verlässt Bikarbonat Ausführungsgangs-Epithelzellen von
Speicheldrüsen Richtung Lumen).
Genmutationen können zum Krankheitsbild der zystischen Fibrose (Mukoviszidose) führen.
"Für
ihre Entwicklung einer Methode zum direkten Nachweis von Ionenkanälen
in Zellmembranen zur Erforschung der Signalübertragung innerhalb der
Zelle und zwischen den Zellen" - mit anderen Worten, für die Einführung
der patch-clamp-Technik - erhielten die Deutschen Erwin Neher und Bert Sakmann 1991 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.
Solute Carrier, Organische Ionen-Transporter OAT, OCT
Zu den Membrantransportproteinen (Permeasen) gehört die sehr diverse Gruppe (über 300 Vertreter) der SLC-Transporter (solute carrier), die sowohl Ionen als auch organische Moleküle durch die Membran passieren lassen - z.B.
OATs,
organische
Anionen
transporter. Diese SLC-Proteine befördern organische Anionen im
Austausch gegen eine Dikarbonsäure (z.B. Glutarat) in die Zelle. Das funktioniert, solange die
Zelle über einen entsprechenden "Vorrat" an Dikarbonsäuren verfügt -
daher gibt es Membransysteme, die Dikarbonsäure im
Austausch gegen Na+ wieder in die Zelle bringen.
OCTs,
organische
Kationen
transporter (SLC-Unterfamilie 22). Sie transportieren u.a. biogene Amine und Harnsäure.
Organische Ionentransporter finden sich z.B. in den
Nierentubuli. Ihre Membranstrukturen ermöglichen den Durchtritt wenig lipophiler (d.h. polarer, wasserlöslicher)
Moleküle;
"Ionenkanäle" erlauben den (zum Teil selektiven) Durchtritt von Ionen (Na
+, K
+,
Ca++, Cl
--Kanäle, etc.).
Für die
Aufnahme von Aminosäuren über die Zellmembran
stehen
14 unterschiedliche
Transportsysteme zur
Verfügung; diese befördern eine oder meist mehrere Arten von
Aminosäuren - teilweise natriumabhängig.
Ist eines dieser Systeme
beschädigt, resultiert eine Aminosäuretransportstörung, die betreffenden Aminosäuren werden z.B. in Niere oder Darm nicht ausreichend resorbiert; Folge sind Mangelerkrankungen
(Cystinurie, Glycinurie, Hartnup-Krankheit).
Energieverbrauchende Transporter (ATPasen)
Eine Reihe von Transportern verbrauchen
direkt Stoffwechselenergie, um einen bestimmten Transportvorgang gegen
ein thermodynamisches bzw. elektrochemisches Gefälle zu ermöglichen.
Prototypisch ist der ATP-betriebene Austausch von Natrium gegen Kalium
(Na/K-Pumpe,
Na+-K+-induzierbare ATPase).
Diese Enzyme bestehen aus mehreren Untereinheiten, die einerseits die korrekte
Lokalisierung in der Membran steuern, andererseits ATPase-Aktivität
aufweisen. Sie transportieren Stoffe
durch Membranen aus dem, oder in das, jeweilige zelluläre Kompartiment spezifisch und
energieverbrauchend (
ATP). Kinetik und Gewebeverteilung hängen von den jeweiligen Isoformen der Transporterelemente ab.
ATPasen teilt man ein in
P-Typ ATPasen: Na/K-Pumpe, Kalziumpumpen, Protonenpumpen
F-Typ ATPasen: Mitochondrielle ATP-Synthase
V-Typ ATPasen: Vakuoläre ATPase
ABC Transporter
P-Typ ATPasen
<Abbildung: Na+-K+-induzierbare ATPase (Natrium-Kalium-Pumpe)
Nach einer Vorlagebei science.halleyhosting.comt
Das Molekül kann in zwei
Zuständen vorliegen:
Nach innen offen (Natrium wird aufgenommen,
Kalium abgegeben - links), Energie für die Konformationsänderung wird aus ATP-Abbau
gewonnen;
nach außen offen (Natrium wird abgegeben, Kalium
aufgenommen -rechts)


Die
Natrium-Kalium-Pumpe (Na
+-K
+-induzierbare
ATPase, <Abbildung) fördert unter Energieverbrauch (ATP → ADP +
Phosphat) 3 Natrium- (nach außen) gegen 2 Kaliumionen (nach innen). Das
heißt, die Pumpe arbeitet nicht elektroneutral, sondern es überwiegt
der Transport von
Kationen nach außen.
Dies gleicht die Tatsache aus, dass die hohe Konzentration großer
(nicht-permeabler) Anionen - Proteine - in der Zelle dazu führt, dass
Kationen (die über Ionenkanäle durch die Membran treten können) die
Tendenz haben, die Zelle zu betreten und die zelluläre
Osmolalität zu
steigern (z.B. 300 mOsm innen vs. 298 mOsm im Interstitium); Anionen wandern
hingegen aus der Zelle (Unterschied jeweils 8 mOsm). Die ungleiche
Ionenverteilung führt zu einer leichten Aufladung (der Beitrag zum
Membranpotential beträgt durch diesen Mechanismus etwa 1,5 mV:
Gibbs-Donnan-Potential 
).
Der
Gibbs-Donnan-Effekt
beruht auf dem Umstand, dass die Zelle eine hohe Konzentration
vorwiegend negativ geladener Proteine aufweist. Diese können die Zelle
wegen ihrer Größe nicht verlassen. Das erzeugt einerseits einen
kolloidosmotischen
Effekt (Wasser strömt in die Zelle), andererseits einen elektrischen,
der den Eintritt von Kationen (+) in die Zelle begünstigt.
Die Aktivität der Na/K-Pumpe wirkt einem Anschwellen der Zelle (das aus
unbalanciertem Einströmen von Wasser und Kationen resultieren würde)
entgegen - sie befördert mehr Kationen aus der Zelle (3 Na
+) als in sie hinein (2 K
+).

Genaueres zur
Funktionsweise der Na/K-ATPase s.
dort
Ausfall ATP-betriebener Transporter wie der Na-K-Pumpe führt zu Anreicherung von Kationen in der Zelle und osmotischen Wassereinstrom ("trübe Schwellung" in der
Pathologie) |
Kalziumexportpumpen (
plasma membrane calcium ATPases,
PMCAs) finden sich in so gut wie allen Zellen. Sie sind ebenfalls ATP-betrieben und bringen
Ca++
aus der Zelle, jeweils ein Ion im Austausch gegen ein oder mehrere Proton(en). Sie haben
hohe Affinität (0.2–0.5 μM) und sind dadurch in der Lage, Kalzium aus
der Zelle über ein Konzentrationsgefälle von mindestens zwei
Zehnerpotenzen (!) in den Extrazellulärraum ([Ca
++] >1mM) zu transportieren.
Die physiologische Bedeutung der PMCAs ist aus mehreren Erkrankungen
ersichtlich, die auf PMCA-Defeken beruhen (Ataxie, Taubheit, Autismus,
Bluthochdruck, Präeklampsie, koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt
u.a.).
Kalziumpumpen stellen auch innerhalb der Zelle Ca
++-Konzentrationsgradienten her.
Die Aufnahme freier Ca++-Ionen aus dem Zytoplasma in das sarkoplasmatische Retikulum verschiedenster Muskelzellen erfolgt über
SERCA (Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase), eine
energieabhängige Kalziumpumpe (ATPase) in der Membran des
sarkoplasmatischen Retikulums. Die Aktivität dieses Systems ermöglicht
die Entspannung des Muskels (vgl. Lusitropie am Herzmuskel)
Die H+-K+-ATPase (
Protonen-Kalium-Pumpe) - ähnlich wie die
Na/K-Pumpe aus mehreren Isoformen von α- und ß-Untereinheiten aufgebaut - findet sich an der basolateralen Membran so gut wie
aller Epithelzellen, wie auch in der Zellmembran nichtpolarer Zellen.
Die
katalytische
Funktion hat die α-Untereinheit, die β-Untereinheit weiß, wo es
hingeht: Sie "steuert" das Enzym in die apikale Membran. Zur vollen
Aktivität bedarf diese ATPase beider Einheiten. Besonders bedeutsam ist die Protonen-Kalium-Pumpe in den
Belegzellen des Magens, welche Salzsäure produzieren.
>Abbildung: Protonenpumpe
Nach einer Vorlage bei Addison Wesley Longman 1999
Dieser
Transporter befördert energieabhängig (unter ATP-Verbrauch)
Wasserstoffionen aus der Zelle . Dadurch steigt der intrazelluläre pH-Wert an (niedriges [H+])
H+-Transporter: Wasserstoffionenpumpen (
>Abbildung) finden sich u.a. in der
"sealed zone" von
Osteoklasten (sie erzeugen ein saures Milieu, dadurch löst sich der Knochen auf), in präsynaptischen
Vesikeln oder in der inneren
Mitochondrienmembran.
In diese Gruppe gehört auch
Thermogenin (
UPC1,
uncoupling protein 1),
das ausschließlich in braunem Fettgewebe nachgewiesen worden ist und
und dort durch Entkopplung im Mechanismus der ATP-Energieübertragung
Wärme entstehen lässt.
F-Typ ATPasen
Die innere Membran von
Mitochondrien
(also deren "eigentliche" Zellmembran) verfügt über F-Typ ATPase,
welche den letzten Schritt der ATP-Synthesekette bewerkstelligt. Es ist
ein aus mehreren Teilen aufgebauter Komplex mit einer Gesamtmasse von
~500 kDa, der während seines Arbeitszyklus eine 120°-Rotationsbewegung
vollführt. H
+ wandert dabei wie durch eine sich drehende
Turbine in das Mitochondrion (wo die Atmungskette einen
Elektronengradienten aufgebaut hat) und treibt die ATPase-Funktion an. H
+ reagiert mit Sauerstoff, es entsteht H
2O; der Durchtritt von jeweils 10 Wasserstoffionen ermöglicht die Synthese von jeweils 3 Molekülen ATP.

Genaueres zu
Atmungskette und
mitochondriellen Enzymen s.
dort
V-Typ ATPasen
Vakuoläre ATPasen finden sich in der Wand von
Vesikeln - Endosomen, Lysosomen, Speichervesikeln, sekretorischen Vesikeln - und
Golgi-Apparat.
Sie befördern Wasserstoffionen in diese Hohlräume hinein, der
resultierende niedrige pH-Wert unterstützt zahlreiche Funktionen
(Dissoziation Ligand-Rezeptor, pH-Optimum für saure Hydrolasen,
Anreicherung von Neurotransmittern).
Manche Zellen verfügen über V-Typ ATPase in der
Zellmembran (z.B. einige Tubuluszellen in der Niere in deren apikaler Membran), sie entfernen H
+
aus der Zelle. Anders als die Protonenpumpe im Magen arbeiten sie
unabhängig von Kalium; sie funktionieren eher analog zu den F-Typ
ATPasen.
ABC-Transporter
ABC (ATP binding cassette) -Transporter gehören zu einer in der Natur weit verbreiteten Superfamilie (von Prokaryoten bis Wirbeltieren). ABC-Transporter
finden sich beim Menschen vor
allem in sezernierenden Geweben
(
Leber, Nieren, Darm, Blut-Hirn-Schranke), sie bringen meist hydrophobe Moleküle aus der Zelle
(Exporter) und dienen dabei typischerweise der Entgiftung.
Ein Beispiel ist die Familie der MDRs
(multidrug resistance transporters), die kationische Stoffwechselprodukte und bestimmte Medikamente aus Leber-, Nieren- oder Darmschleimhautzellen befördern.
Sekundär aktiver Transport
Kotransport
(auch sekundär-aktiver Transport): Die transmembranale Diffusion eines
"primären" Diffusionspartners kann genutzt werden, um einen
"sekundären" Partner mit durch die Membran zu bewegen.
Die Mehrzahl der Kotransportsysteme verwendet den Natriumgradienten für
den Transport sekundärer "Passagiere" (<Abbildung): Na/K-ATPasen
verbringen Natriumionen fortlaufend in den Extrazellulärraum ([Na+] >140 mM), und diese diffundieren wo immer möglich in die
Zelle ([Na+] ~ 15 mM).

<Abbildung: Sekundär-aktiver Transport
Nach einer Vorlage in studyblue.com
Der Natriumgradient - erzeugt durch die Na-K-Pumpe - ermöglicht energetisch sekundäre Transportvorgänge: Auswärtstransport von Ca++ und H+ (Antiport, links),
Einwärtstransport von Glukose und Aminosäuren (Symport, rechts).
Zellaußenseite oben, Innenseite unten. Natriumgradient (roter Pfeil): außen 145 mM,
innen 8-30 mM, s. Tabelle

Aber auch andere
Konzentrationsgradienten, wie für Kalium oder Wasserstoffionen, können
für einen Mittransport genutzt werden - entweder in derselben Richtung
(Symport) oder in der Gegenrichtung, gewissermaßen im Austausch (Antiport).
Symport
Kotransport (
Symport,
d.h. Mittransport in dieselbe Richtung) - sekundär energieverbrauchend,
ein bestehender elektrochemischer Gradient wird für den Mittransport
einer zweiten Molekülart (in
dieselbe Richtung) genutzt.
Natrium-abhängig funktionieren:
Natrium-Glukose-Kotransporter (
SGLT:
Sodium glucose transporter) - dieser bringt Glukose
gegen ihr Konzentrationsgefälle ("bergauf") in die Zelle, angetrieben durch den Natriumgradienten
in die Zelle (<Abbildung) und damit energetisch durch die Na
+/K
+-ATPase "befeuert" (sekundär aktiver Transport). Natrium-Glukose-Kotransport findet sich im Bürstensaum von
Darmmukosa- und
Nierentubuluszellen
Natrium-Aminosäure-Kotransporter (z.B.
Glutamat)
Natrium-Cholin-Kotransporter
(z.B. in
cholinergen Varikositäten)
Natrium-Chlorid-Serotonin-Transporter (SERT)
Natrium-Gallensäure-Kotransporter (Ileal sodium / bile acid cotransporter)
Natrium-Taurocholat-Kotransporter (NTCP,
Natrium-taurocholate cotransporting peptide)
Natrium-Phosphat-Kotransporter (
NPT) im
Dünndarm und im
proximalen Nierentubulus (resorbiert 70-80% des angebotenen / filtrierten Phosphats, 3 Na
+ mit 1 Phosphat)
Natrium-Bikarbonat-Kotransporter (
NBC), z.B. im
proximalen Nierentubulus
Natrium-Kalium-Chlorid-Kotransporter (
Na+/K+/2Cl-,
NKCC, NK2Cl cotransporter) findet sich in verschiedenen nichtepithelialen, sowie in zahlreichen Epithelzellen, z.B. in den Azinusepithelien der
Speicheldrüsen, im Dünn- und
Dickdarm, im
Pankreas, in der
Henle'schen Schleife der Niere oder der
stria vascularis des Innenohrs. NKCCs sind durch
Furosemid hemmbar. NKCC können an der Regulation des Zellvolumens teilnehmen (
regulatory volume increase RVI).
Natrium-Chlorid-Kotransporter (
NCC), z.B. in distalen
Nierentubuli. Sie sind
kalium-unabhängig und durch
Thiazid-Diuretika hemmbar
Natrium-Jodid-Kotransporter (
NIS, Natrium-Jodid-Symporter) in den Follikelepithelzellen der
Schilddrüse
Von Protonengradienten angetrieben sind:

Der
Wasserstoffionen-Oligopeptid-Kotransporter (
PepT) resorbiert in Nierentubuli und im Darm kleine (2-4 Aminosäuren) Peptide, angetrieben vom H
+-Gradienten (Lumen zu Zelle)
Wasserstoffionen-Monokarboxylat-Kotransporter (
MCT 1, 2, ...) transportieren H
+-abhängig Monokarboxylate (wie
Laktat - z.B.
aus Erythrozyten, die Laktat produzieren, oder
in das
Gehirn, das Laktat konsumiert -,
Pyruvat,
Azetessigsäure usw.
)
Wasserstoffionen-divalente Kationen-Kotransporter (
DCT)
- auch:
Divalent metal transporter (
DMT),
Natural
resistance-associated macrophage protein (
NRAMP) - bindet und
transportiert zweiwertige Kationen wie
Eisen (Fe
++), Zink, Kupfer, Mangan,
Cadmium. DCT werden vor allem von Zellen in Nierentubuli und Darmschleimhaut exprimiert
Weitere Kotransporter:
Chlorid-Bikarbonat-Kotransporter bringen z.B. in
Speicheldrüsen-Azini Cl
- und HCO
3-
über die akipale Membran in das Lumen (wodurch dieses negativ
aufgeladen wird, dadurch werden Natriuionen parazellulär in das Lumen
verbracht)
Kalium-Chlorid-Kotransporter (
KCC) bewirken Ausstrom von Cl
- zusammen mit
K
+ , z.B. in
Nervenzellen (zur Aufrechterhaltung niedriger intrazellulärer Chloridkonzentrationen), im proximalen Nierentubulus und
Darmschleimhautzellen (transportieren rückresorbiertes Chlorid über die basolaterale Membran)

>Abbildung: Passiver ("Kanäle", "Carrier") und aktiver Transport ("Pumpen", gekoppelter Transport) durch die Zellmembran
Nach: Purves et al., Life: The Science of Biology, 4th Ed. Sinauer Associates & WH Freeman
Uniport: Diffusion durch Membranporen
Symport: Diffusion eines Stoffes treibt energetisch den Mittransport eines anderen an
Antiport: Diffusion eines Stoffes treibt energetisch den Transport eines anderen in die Gegenrichtung an ("Austausch")

Austausch (Exchanger, Antiport) - sekundär energieverbrauchend, ein bestehender elektrochemischer
Gradient wird für den Austausch mit einer zweiten Molekülart (in
die Gegenrichtung) genutzt. Man kennt z.B.

Der
Natrium-Kalzium-Austauscher (
NCX) kommt fast ubiquitär vor, z.B. im
Herzmuskel, in der
Dünndarmschleimhaut, in distalen Tubulusepithelzellen der
Niere, oder in
Photorezeptoren in der Netzhaut des Auges. Er tauscht üblicherweise Na
+ gegen Ca
++ im Verhältnis 3:1 aus, d.h. er arbeitet elektrogen (pro Austausch eine positive Ladung in Na
+-Richtung, also üblicherweise zum Zellinneren). Dabei werden Kalziumionen aus der Zelle entfernt, wo ja die [Ca
++] um Zehnerpotenzen
niedriger ist als im Extrazellulärraum
Natrium-Wasserstoffionen-Austauscher (
NHE) - ein sehr wichtiger Natriumtransporter, der von fast allen Zellen des Körpers exprimiert wird, z.B. in
Nierentubuli (der NHE der proximalen Tubuli ist
Angiotensin-gesteuert),
Darmepithel, Leber oder
Gallenblase (Natriumresorption, Säuresekretion). Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung von Zellvolumen und pH-Wert
Chlorid-Bikarbonat-Austauscher (Anionenaustauscher,
AE), tauscht an Zellmembranen Cl
- gegen HCO
3- aus, z.B. in den Ausführungsgängen der
Speicheldrüsen, des
Pankreas, in der basolateralen Membran von
Belegzellen im Magen, in der apikalen Membran von
Dickdarmmukosazellen, oder in der Membran von Erythrozyten (
Hamburger-Effekt)
Pendrin
ist ein Anionenaustauscher (Chlorid, Bikarbonat, Sulfat, Jodid, Formiat), der u.a. in der
Niere (proximaler Teil der Henle´schen Schleife: Austausch Chlorid / Formiat oder Bikarbonat über die luminale Membran) und in der
Schilddrüse vorkommt (Jodidtransport in das Kolloid)

Der
Natriumbetriebener Chlorid-Bikarbonat-Austauscher
tauscht Natrium und Bikarbonat (das auf diese Weise in die Zelle
gelangt und den intrazellulären pH-Wert anhebt) gegen zwei Chloridionen
aus
Sulfat-Austauscher (
SAT, tauscht Sulfat gegen zwei Anionen) kommen in Dünndarm und Nierentubuli vor, wo sie die Resorption von Sulfat unterstützen

Renaler
Organic Anion Transporter (
OAT, z.B. PAH gegen Ketoglutarat)
Chlorid-Formiat-Austauscher (Cl
- gegen COO
-) und
Chlorid-Oxalat-Austauscher (Cl
- gegen C
2O
4--) in der apikalen Membran proximaler Tubuluszellen in der Niere unterstützen die Resorption von Chlorid.
Intrazelluläre und extrazelluläre Flüssigkeit
Die Zusammensetzung der Flüssigkeit im Zytosol hängt wesentlich von der
Art der Zelle ab. So ist die Chloridkonzentration in Epithelzellen
höher als in Nervenzellen. (Messtechnisch wird nicht die Konzentration, sondern die Aktivität
von Ionen im Zytosol bestimmt und aus ihr die
Konzentration ermittelt.) Die
Tabelle zeigt neben intrazellulären Referenzwerten (Zytosol) Vergleichswerte für
die extrazelluläre
(interstitielle) Flüssigkeit bzw. das Blutplasma:
Zusammensetzung physiologischer Flüssigkeiten
( mM/l)
Bereiche bzw. gerundete Mittelwerte nach verschiedenen Quellen interpoliert
|
|
Intrazelluläre Flüssigkeit
|
Extrazelluläre Flüssigkeit
|
Interstitium |
Blutplasma * |
Na+
|
15 (8-30) |
144 | 142 |
K+ |
140 (120-150) |
4,5 | 4,4 |
Ca++ |
10-4 - 10-7
|
1,3 (ionisiert)
| 2,5 (gesamt)
1,2 (ionisiert)
|
Mg++ |
18 (gesamt)
1 (ionisiert)
|
0,6 (ionisiert)
| 1
|
Kationen
|
~153
|
|
~150
|
Cl- |
4-20 |
116 | 103
|
HCO3- |
12 (8-15) |
25 | 24 (venös)
|
SO4--
|
?
|
0,5
| 0,5
|
Phosphat
(primär und sekundär)
|
29 (gesamt)
0,7 (frei)
|
2 (gesamt)
0,8 (ionisiert)
|
0,8-1,5 (gesamt)
0,7 (ionisiert)
|
Organisch-
saure Salze
|
54
|
4
|
4 (davon Aminosäuren ~2,4, Urat ~0,3)
|
Glukose
|
sehr niedrig
|
5,9
|
5,5
|
Proteine |
54 ~30 g/dl
|
~5
>1 g/dl
|
14
(Ladungs-
äquivalente)
|
Anionen
|
~153
|
|
~150
|
pH
|
~7,2
|
7,4
|
7,4
|
Osmolalität
(mOsm/kg)
|
290
|
290
|
291
|
* 6% des Plasmavolumens werden von Proteinen beansprucht. Im
Plasmawasser (Ultrafiltrat, z.B. glomerulär) sind die Konzentrationswerte für Mikrostoffe daher um ~6% höher als im Blutplasma
Auffallend ist der Reichtum an Kochsalz
(NaCl) in den extrazellulären Flüssigkeiten sowie die hohe
intrazelluläre Kaliumkonzentration. Die Konzentration an Kalziumionen
(Ca
++) ist extrazellulär um Zehnerpotenzen höher als in der Zelle, wo sie entscheidene Signalfunktionen ausüben. Die
osmotische Konzentration
der meisten Körperflüssigkeiten ist so gut wie gleich hoch (um 290
mOsm/kg - "isotone" Flüssigkeiten), Ausnahmen machen insbesondere
Schweiß (hypoton) und
Harn (hypo-, iso- oder hyperton).
Im Blutplasma (und in der extrazellulären Flüssigkeit) ist Natrium das Kation, Chlorid das Anion mit der höchsten Konzentration.
Im Zytoplasma ist Kalium das Kation mit der höchsten Konzentration.
|
Die wesentlich höhere Kaliumkonzentration im Zytosol - verglichen mit dem
Extrazellulärraum, ein Ergebnis der Aktivität der
Natrium-Kalium-Pumpe - ist der Motor für die permanente
Auswärtsdiffusion von
Kaliumionen, was wiederum die Zellmembran auflädt (Ruhepotential).
Umgekehrt ist die Natriumkonzentration außerhalb der Zelle höher als
innerhalb (ebenfalls wegen der Na-K-ATPase), und gelegentliche Öffnung von Natriumkanälen (bei Erregung der Zelle)
führt zum Einströmen von Natriumionen und temporärem Zusammenbrechen des
Ruhepotentials (Aktionspotential).
Ein besonders hoher Konzentrationsunterschied liegt für Kalziumionen vor; extrazellulär ist [Ca++] um etwa drei Zehnerpotenzen höher als intrazellulär.
Kalziumionen haben besonders vielfältige Bedeutung für die Physiologie
der Zelle (Signalvermittlung, Erregung, Kontraktion etc).
Der pH-Wert des Intrazellulärraums
beträgt 7,2, leicht basisch (Blut hat 7,4). Zellen produzieren fortlaufend saure Valenzen, die Stabilisierung bei pH 7,2 erfolgt über zwei Mechanismen:
Metabolische Pufferung: Enzymsysteme sind teils H+-Produzenten, teils verbrauchen sie H+.
Dementsprechend wird ihre Aktivität bei Imbalancen des zellulären pH
hoch- oder heruntergefahren. Saure Substanzen (Laktat, Pyruvat etc)
können in Glukose (neutral) und CO2 umgewandelt werden, letzteres wird abgeatmet und so aus dem Körper entfernt
Transport von sauren / basischen Stoffen durch die Zellmembran: Der Na+-H+-Austauscher
erlaubt die Entfernung von Protonen aus der Zelle unter dem Antrieb des
Natriumgradienten. Er wird durch zelluläre Azidose stimuliert (durch
interstitielle - extrazelluläre - Azidose hingegen gehemmt). Dazu kommen in speziellen Zellen weitere Protonentransportsysteme, die z.T. aktiv als ATPasen wirken.
<Abbildung: Zellorganellen
Nach
einer Vorlage in Stoelting's Pharmacology & Physiology in
Anesthetic Practice, 5ed. 2014. Lippincott Williams & Wilkins
Ultramikroskopisch darstellbare, räumlich strukturierte Funktionsträger der Zelle mit hoher molekularer Dynamik

Zellorganellen
(<Abbildung) stellen spezialisierte Reaktionsräume in der Zelle dar
und werden durch Biomembranen von ihrer Umgebung abgetrennt. Zu solchen
Kompartimenten zählen
Das
Zytoplasma, das in seinem
Zytosol verschiedenste gelöste
Stoffe sowie Zellorganellen und das
Zytoskelett beinhaltet.
Das
Zytoskelett besteht aus mehreren Arten von Filamenten, die alle aus Proteinmolekülen aufgebaut sind:
Dünne (Aktin-) Filamente
(~7 nm Durchmesser) bilden netzartige Strukturen und stabilisieren die Zellmembran (stress fibers),
insbesondere direkt unter ihr ("Zellrinde") und auch in Mikrovilli
(zusammen mit Begleitproteinen, wie Villin, Fimbrin, Myosin); sie
dienen auch Bewegungen (→ Muskelkontraktion).
Diese Filamente können
- unter ATP-Verbrauch - rasch aus einzelnen Aktinmolekülen (G-Aktin) zu
polymerem (fibrillärem) F-Aktin aufgebaut (am "Plus-Ende" des
Filaments) und
(am "Minus-Ende") auch wieder abgebaut werden, je nach Erfordernissen. Sie vermitteln
zelluläre Fortbewegung, befestigen membranständige Proteine, beteiligen
sich an der Ausbildung interzellulärer (fokaler Adhäsions-) Kontakte
und am Stofftransport in der Zelle sowie Kontraktionen (zusammen mit
Myosin).
Der Abbau (Depolymerisation) von Aktinfilamenten kann durch Phalloidin, ein
Gift des grünen Knollenblätterpilzes, gehemmt werden (Phalloidin dringt
allerdings nicht durch die Zellmembran; gefährlich ist der Pilz wegen
eines anderen Giftes, nämlich des lebertoxischen Amanitins)
Intermediärfilamente (8-10 nm Durchmesser) bestehen aus unterschiedlichen fibrillären Molekülen aus derselben Genfamilie, sind sehr stabil (zugfest) und fangen größere mechanische
Belastungen auf; über Adhäsionspunkte bzw. Desmosomen sind sie mechanisch mit Nachbarzellen verbunden (z.B. in Epithelien).
Intermediärfilamente treten gewebespezifisch auf - als Keratin- (Epithelzellen), Vimentin- (Fibroblasten, Endothel, Leukozyten, Muskelzellen, Gliazellen) oder Neurofilamente (Neuronen, vor allem im Axon), nukleäre Lamine (sie umhüllen den Zellkern innerhalb der Kernmembran, an ihnen ist chromosomale DNS befestigt) oder saures Gliafaserprotein (glial fibrillary acidic protein), das exquisit nur in Gliazellen vorkommt.
Dicke Filamente sind aus Myosin aufgebaut (von dem es verschiedene Varianten gibt) und - wie Aktinfilamente - in fast jeder Zelle vorhanden.
Myosinmoleküle bestehen aus einem ATP-konsumierenden globulären
Kopfteil, dessen Winkel zum gestreckten Körper (Schwanzteil)
scharnierartig veränderbar ist (die Basis für Verformung, Bewegung und Kontraktion). Wie Dynein und Kinesin an Mikrotubuli, können Myosinmoleküle sich an Aktinfilamenten entlangbewegen.
Mikrotubuli
sind steife Hohlzylinder (25 nm Durchmesser), sie stützen die Zelle ebenfalls und transportieren intrazellulär Moleküle
und Zellorganellen. Sie bestehen aus Tubulin und können (wie
Aktinfilamente) bedarfsabhängig schnell auf- und abgebaut werden.
Mikrotubuli bilden u.a. den Spindelapparat der Zellteilung (hier werden sie von Zentrosomen aus gebildet) und kommen in Zilien
(z.B. des Flimmerepithels in der Lunge, im Ependym des Gehirns, im Eíleiter -
extrazelluläre Transportfunktion) vor. Sie sind polarisiert, d.h. sie
haben ein "Plus"- (peripher) und ein "Minus"- (zentral) Ende; ihr
Wachstum (aus Tubulin-Hetero-Dimeren) erfolgt am Plus-Ende. Sie tragen
wesentlich zu Zellform und Zellpolarität bei.
Komponenten des Zytoskeletts
|
|
Untereinheiten
|
Durchmesser
|
Dünne Filamente
|
G-Aktin (5 nm) in Doppelhelix (F-Aktin)
|
5-8 nm
|
Intermediärfilamente
|
Tetramer / zwei Dimere
|
8-10 nm
|
Dicke Filamente
|
Fäden aus Myosinmolekülen
|
10 nm
|
Mikrotubuli
|
Protofilamente (5 nm Durchmesser) aus α- und ß-Tubulin-Heterodimeren |
25 nm
|

Zum Mechanismus des
Zilienschlags in Flimmerepithelien s.
dort
Der
Zellkern, der den Großteil der
genetischgen Information
enthält (Mitochondrien besitzen eigene Restbestände "ihrer" DNS), mißt
zwischen 2 bis 20 µm im Durchmesser - je nach Zelltyp - und nimmt
typischerweise etwa 10% des Zellvolumens ein.
>Abbildung: Kernpore
Nach Lin DH, Hoelz A: Infographic: The Nuclear Pore Complex. The Scientist, December 2016
Kernporen haben einen Außendurchmesser von 100-120 nm, der Innenkanal hat kaum mehr als 5 nm Durchmesser (ein mRNS-Strang ist ≤1 nm dick) und
eine Tiefe von ~45 nm. Sie lassen kleinere Moleküle passieren und
befördern Proteine und Nukleinsäuren; dabei helfen Rezeptoren, Importine beim Eintritt in den, Exportine beim Austritt aus dem Zellkern
Die
Kernmembran ist aus zwei Lipid-Doppelschichten aufgebaut:
Die Außenmembran ist eine Fortsetzung des rauhen endoplasmatischen
Retikulums (sie enthält Ribosomen), die Innenmembran ist "glatt" und
kernseitig von einer fibrillären (aus
Laminen
aufgebauten) Proteinhaut überzogen. Die beiden Membranen gehen an
Kernporen ineinander über, behalten aber ihre Identität (außer während
einer
Mitose).
Eine
Kernpore
(>Abbildung) mit 0,1 µm Außendurchmesser enthält mehr als 30 verschiedene Proteine, diese formen
einen Innenring und zwei Außenringe sowie Begleitstrukturen (Filamente
außen, Kernporenkörbchen innen). Diese komplizierte Konstruktion
(Kernporenkomplex,
Nuclear Pore Complex)
ermöglicht strukturelle Stabilität, selektiven Transport (Proteine,
Nukleinsäuren) sowie Interaktion mit Chromatin und dem
Transkriptionsapparat. Durch Kernporen müssen z.B. zytoplasmatische
Signalmoleküle, welche die Transkription beeinflussen wollen, in das
Karyoplasma eintreten; umgekehrt verlassen hier z.B. RNS-Moleküle den
Kern auf dem Weg zur Transkription. Durch Kernporen können kleinere
(~50 kD) Moleküle generell leicht, größere Moleküle über Vermittlung
nukleärer Lokalisationssequenzen (
(nuclear localization sequences, bestehend aus einigen
Aminosäuren) hindurchtreten. Die Permeabilität unterliegt intensiver
Regulation, die Poren können sich "öffnen" und "schließen".
Die vor allem aus Nukleinsäuren und Proteinen bestehenden
Nucleoli
(<Abbildung) produzieren Ribosomen; ribosomale Proteine und RNS
(18S, 28S, 5S-r u.a.) werden via Kernporen aus dem Zytosol zu den
Nucleoli gebracht, hier entstehen kleine (40S) und große (60S)
Ribosomen-Untereinheiten.
Diese gelangen anschließend in das
Zytoplasma, kondensieren zu 80S-Ribosomen und produzieren Eiweiße.
<Abbildung: Nucleolus
Nach einer Vorlage bei pediaa.com
Der Nukleolus besteht aus drei Komponenten: Dicht fibrillär (dense fibrillar component DFC), fibrilläres Zentrum (fibrillar center FC), granuläre Komponente (granular component GC). Im FC erfolgt die Transkription von ribosomaler DNS; die DFC bearbeitet frisch transkribierte ribosomale RNS und enthält ribosomales Protein; die GC ist am Aufbau der Ribosomen beteiligt
Zum Chromatin s. dort
Ribosomen (Durchmesser ~20 nm, typischerweise 105-107 pro eukaryotischer Zelle), an denen die
Translation
und damit die Synthese von Eiweißen abläuft (Geschwindigkeit: ≥2 Aminosäuren pro Sekunde).
Jedes Ribosom besteht aus mehr als 50 verschiedenen ribosomalen Proteinen sowie mehreren ribosomalen RNS-Molekülen.
Ribosomen sind aus zwei Einheiten aufgebaut: 60S und
40S. Diese werden im
Nukleolus
aus rRNS (die hier entsteht) und Proteinen (aus dem Zytoplasma)
zusammengesetzt und dann separat durch Poren der Kernmembran in das Zytoplasma
exportiert. Bei Anwesenheit von mRNS setzen sich außerhalb des Zellkerns komplette
(80S-)Ribosomen zusammen.

Proteine, die im Zytosol verbleiben sollen, werden hier synthetisiert.
Das Zytoplasma einer typischen Zelle enthält Millionen Ribosomen.
Proteine, die für Lysosomen, als Membranproteine
oder für den "Export" bestimmt sind, werden von Ribosomen des rauhen
endoplasmatischen Retikulums gebildet und gelangen zwecks "Reifung"
(Modifikation) zum Golgi-Apparat.
>Abbildung: Dynamik der Membran (1)
Modifiziert nach einer Vorlage bei Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, Garland 2008
Die
membranös umschlossenen Kompartimente kommunizieren miteinander und
können z.T. ineinander übergehen. Grün: endozytotische Wege, rot:
sekretorische Wege, blau: Rücktransportwege
Das
endoplasmatische Retikulum,
das durch Endo- oder
Exozytose einen
Wechsel zwischen Extra- und Intrazellulärraum ermöglicht (>Abbildung) und
fettlösliche Substanzen auf-, um- und abbaut. Man unterscheidet
rauhes und
glattes
EPR, die ineinander übergehen können:
Am
rauhen sind Ribosomen
angelagert (Proteinsynthese), das glatte bildet vor allem
Membranmoleküle (Phospholipide, Cholesterin..) und Steroide (so sind
Zellen der
Nebennierenrinde reich an glattem endoplasmatischen
Retikulum).
Glattes endoplasmatisches Retikulum synthetisiert neues
Membranmaterial, es speichert aber auch Kalziumionen (z.B. in
Muskelzellen), komplettiert die Glukoneogenese, vollführt
Biotransformationsschritte (
Leberzelle), bildet und glukuroniert
Bilirubin (ebenfalls Leberzelle), kann Fettsäuren bilden u.a.
Intrazelluläre Vesikel dienen der
Speicherung (z.B. von präformiertem Transmitter an präsynaptischen Nervenendigungen), der
Modifikation ihres Inhalts, oder dem
Transport;
ihre Wand besteht aus einer Lipid-Doppellamelle. Sie entstammen der
Zellmembran (Endozytose) oder dem endoplasmatischen Retikulum
(Abschnürung, anschließende Verschmelzung mit Zisternen des
Golgi-Apparates, Modifikation des Inhalts - z.B. Glykosylierung von
Proteinen; Sortierung, Verteilung auf bestimmte Kompartimente). Der
Inhalt von Vesikeln kann an den Extrazellulärraum abgegeben werden
(Exozytose).

<Abbildung: Dynamik der Membran (2)
Modifiziert nach einer Vorlage bei Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, Garland 2008
Grün: endozytotische Wege, rot: sekretorische Wege, blau:
Rücktransportwege. Die Pfeile deuten die Dynamik der
Membranbewegungen an
Kompartimentierung und Kinetik:
Der Transport von Inhaltsstoffen über Vesikel, die von einem
Membranraum abknospen, ist ein Zeichen des Übergangs von einem
Kompartiment zu einem nächsten (z.B. vom endoplasmatischen Retikulum
zum Golgi-Apparat oder von letzterem zu sekretorischen Vesikeln und zum
Extrazellulärraum). Lösliche Proteine wechseln zum Inhalt des nächsten
Kompartiments, membranständige gehen den Weg der entsprechenden
Doppellamelle.
Der Inhalt der Vesikelsysteme ist vom Zytoplasma isoliert, auch während
der Wanderung der Vesikel findet kein Austausch mit dem Zytoplasma
statt. Der Transport der Vesikel durch die Zelle wird durch das
Zytoskelett bewerkstelligt. Sekretorische Vesikel können die Strecke
vom rauhen endoplasmatischen
Retikulum zur Zellmembran - wo Membranfusion und Exozytose des Inhalts
erfolgen - in weniger als einer Stunde zurücklegen.
Die Membranen sind in ständigem Fluss und werden zum Teil recycelt; die
Syntheserate ist niedriger als der Umsatz der Membranpartien zwischen
den Kompartimenten (Zellmembran, Endozytosevesikel, endoplasmatisches
Retikulum, Golgi-System, Sekretionsvesikel, Zellmembran). Spezifische
Proteine,
die für bestimmte Membransysteme typisch sind und ihre Funktion
mitbestimmen, nehmen am interkompartimentellen Fluß der Membranlipide
nicht teil, sondern bleiben ihrem Kompartiment (z.B. dem Golgi-Apparat)
erhalten, was z.T. über "retrograde" Transportvesikel bewerkstelligt
wird.
Posttranslationale Modifikation und Reifung:
Einige der neu synthetisierten Proteine werden im rauhen
endoplasmatischen Retikulum glykosyliert, Disulfidbrücken werden
aufgebaut, eine tertiäre Struktur bildet sich aus. Im
Golgi-Apparat
erfolgt dann eine postsynthetische Reifung, wie durch Umbau von
Zuckerketten, Sulfatierung und komplexe Glykosylierung. So entstehen
z.B. sulfatierte Proteoglykane, wie sie in Schleim und extrazellulärer
Matrix, aber auch an Zelloberflächen vorkommen.
Die
Exozytose kann
konstitutiv
sein - das ist der fortwährende Prozess der Verschmelzung von Vesikeln
aus dem Golgi-Apparat mit der Zellmembran, deren Lipide und Proteine
dadurch erneuert werden. Dieser
unregulierte Mechanismus findet sich bei den meisten Zelltypen; oder
reguliert
erfolgen - ein
kontrollierter Vorgang in Zellen, die Hormone, Transmitter, Enzyme oder Muzine an ihre
Umgebung abgeben.
Oft sind die Vesikel dabei von einem Proteinkörbchen
(meist Clathrin) umgeben (vgl.
Endozytose). Die Sekretion kann über Signalstoffe wie Ca
++ oder IP
3 ausgelöst werden (regulierte Exozytose).

Über Exozytose und
SNARE-Mechanismus s.
dort
Der
Golgi-Apparat ist in ein kernnahes
"Cis-Golgi-Netzwerk", einen "Golgi-Stapel" und ein zellmembranseitiges
"Trans-Golgi-Netzwerk" organisiert (>Abbildung). Er verteilt
und modifiziert Membran- und sekretorische Proteine auf verschiedene subzelluläre Destinationen und kann sie glykosylieren (
die
Galaktosyl-Transferase gilt als Leitenzym des Golgi-Apparates), sulfatieren oder mit Lipidgruppen anreichern (
posttranslationale Prozessierung).
Er produziert sekretorische Bläschen (für Sekretvesikel) und lysosomales Eiweiß. Wird mehr
Membranmaterial für den Golgi-Apparat benötigt, liefert das
endoplasmatische Retikulum dieses nach.
>Abbildung: Golgi-Komplex
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016
Aus dem rauhen endoplasmatischen Retikulum
gelangen Proteine zur Modifikation und Sortierung in den Golgi-Apparat,
der sie an Vesikelsysteme weitergibt.
In dieser Abbildung ist beispielhaft die Aufbereitung der
Lysosomhydrolase gezeigt: Mit Mannose verknüpft kommt sie als Vorstufe
aus dem endoplasmatischen Retikulum (1), wird im Cis-.Netzwerk
phosphoryliert (2), im Trans-Netzwerk an einen Mannosephosphat-Rezeptor
gebunden (3), mittels abgesprossener Transportvesikel zu Endosomen
gebracht (4), wo eine Protonenpumpe den pH-Wert senkt (5) und das Enzym
dephosphoryliert wird (6). Der Rezeptor wird recycelt (7,8)

Das Trans-Netzwerk übernimmt die
Sortierung und Weiterleitung verschiedener Eiweiße - auch je nachdem,
ob das Protein in der Membran verbleibt oder sezerniert werden soll.
Dabei bilden sich Gruppen (Cluster) von Vesikeln, die an bestimmte
Zielorganellen "versendet" werden sollen.
Dynamik und Umfang: Der Golgi-Apparat einer Leberzelle nimmt etwa 2% des gesamten
Zellvolumens in Anspruch; eine Zelle kann über 200 Golgi-Felder
enthalten, und nach ~20 Minuten ist ein Golgi-Apparat durch Neubildung
vollständig ersetzt.
Mitochondrien (

s.
dort)
nutzen Sauerstoff zur
Energiegewinnung (Atmungskette),
speichern
Kalziumionen (Ca
++-Homöostase),
vermitteln spezielle Stoffwechselschritte (Enzymausstattung) und
können programmierten Zelltod (
Apoptose)
mitverursachen.
Die Anzahl pro Zelle (meist um die 10
3 pro Zelle, entsprechend ~1/5 des Zellvolumens) hängt von deren Funktion ab -
Muskelzellen mit ihrem besonders hohen Energiedurchsatz (mechanische
Arbeit) enthalten viele, Fettzellen (Speicherfunktion) wenig,
Erythrozyten (hohe Verformbarkeit) überhaupt keine Mitochondrien.
Mitochondrien verfügen über eigene zirkuläre -
mi
tochondriale -
mtDNS
(kodiert 13 mitochondriale Enzyme; der Bauplan der restlichen ~85%
aller mitochondrial benötigten Enzyme ist im Zellkern kodiert) und
eigene
mt-Ribosomen
(bestehend aus 70S- unsd 30S-Einheiten, typisch für Prokaryonten) für die Translation der mitochondriell kodierten Proteine.
Mitochondrien
entstehen ständig neu, nach
10-20 Tagen Lebensdauer werden sie
lysosomal abgebaut. Mitochondrien stammen ausschließlich von denjenigen
der Mutter ab (
maternaler Erbgang), da Mitochondrien der Spermien bei der
Befruchtung nicht
in die Eizelle eindringen.
Lysosomen (<Abbildung) und
Peroxisomen (
microbodies;
jeweils mehrere hundert pro Zelle) bilden den "Magen der Zelle". Sie
bauen
zelleigene (Autophagie) oder endozytierte (Heterophagie), potentiell
giftige Substanzen ab - deren Komponenten können im Zytosol
wiederverwertet werden (andernfalls bleiben Residualkörper bestehen).
Lysosomen sind Abspaltungen aus dem Golgi-Apparat und enthalten saure
Hydrolasen - Glykosidasen, Lipasen, Proteasen, Nukleasen, Phosphatasen
(Leitenzym saure Phosphatase), Sulfatasen, Lysozym. Protonenpumpen in ihrer Membran stellen ein saures Milieu her
(pH~5). Sie können
zelleigene Komponenten (wie denaturierte Proteine) oder auch endozytierte Fremdstoffe abbauen, z.B. in
Granulozyten. Man kann sie als die "Müllverbrennungsanlage" der Zelle sehen.
Peroxisomen
stammen nicht aus dem Golgi-Apparat, sondern bilden sich durch Teilung
schon vorhandener. Sie finden sich vor allem in Hepatozyten und
Nierenepithelzellen (Entgiftungsfunktion). Sie entziehen Zielmolekülen
Wasserstoffatome, indem sie diese oxidieren (daher der Name). Dazu
nützen sie Wasserstoffperoxid (H
2O
2), das durch Katalase (Leitenzym der Peroxisomen) abgebaut wird (bei solch aggressiven Vorgängen ist die Notwendigkeit der
Kompartimentierung
- Abtrennung von Reaktionsräumen - besonders evident).
Weiters
übernehmen Peroxisomen einen Teil des Abbaus von Alkohol (zu
Azetaldehyd) und Fettsäuren (wobei H
2O
2 entsteht, anders als sonst beim Fettsäureabbau). Aus dem in den Peroxisomen gebildeten H
2O
2 entsteht durch Katalase-Aktivität Sauerstoff und Wasser.
Sekretionsgranula finden sich in sekretorischen (z.B. endokrin aktiven) Zellen, ihr Durchmesser beträgt weniger als 1 µm.
Die Membranen der Zellorganellen haben eine große
Oberfläche: So enthält 1 ml Lungengewebe eine
intrazelluläre Membran-Gesamtfläche von 10 m
2.
Rezeptormoleküle ermöglichen die Entschlüsselung extrazellulärer Information
Rezeptoren
binden Liganden (Signalmoleküle, z.B. Hormone) und lösen in Folge
Wirkungen in
der Zelle aus (<Abbildung).
<Abbildung: Rezeptortypen
Nach einer Vorlage in dvm5.blogspot.com
Ionenkanalgekoppelt: Bindung des Signalstoffs öffnet den Ionenkanal, es kommt zu Ioneneinstrom und Ladungsveränderung der Membran.
Enzymgekoppelt: Bindung
des Signalstoffs führt zu Di- oder Tetramerisierung der
Rezeptormoleküle und aktiviert diese: sie phosphorylieren zelluläres
Protein (Rezeptor-Proteinkinase). Der Rezeptor kann selbst (Tyrosin-, Serin-, Threonin-) Kinase-Aktivität haben oder bei seiner Aktivierung Tyrosinkinase anlagern.
G-Protein-gekoppelt: Die Rezeptoren (über 500 Arten bekannt) weisen sieben durch die Zellmembran "gesteckte" α-helikale Sequenzen auf (heptahelikale Rezeptoren). Bindung des Signalstoffs aktiviert das G-Protein-System und dieses (im Bild nicht gezeigt) "zweite Botenstoffe" (second messenger: cAMP, DG, IP3).
Intrazellulär:
Fettlöslicher Signalstoff (z.B. ein Steroid) diffundiert durch Zellmembran und bindet an
intrazellulären Rezeptor, dieser aktiviert DNS-Ablesung und
Proteinsynthese

Dementsprechend kann man am
Rezeptormolekül (bzw. Molekülkomplex) folgende zwei Domänen
unterscheiden: Eine
ligandenbindende und eine
Effektordomäne. Abgesehen von intrazellulären Rezeptoren befindet sich die ligandenbindende Domäne auf der
extrazellulären Seite der Zellmembran; die Effektordomäne liegt immer
intrazellulär.
Membranständige Rezeptoren verfügen über drei Teile:

Einen
extrazellulären mit der ligandenbindenden Domäne, welche in den Extrazellulärraum vorragt und den Signalstoff (z.B. Peptid, Transmitter) bindet

Einen
transmembranalen
Teil (bei G-Protein-Rezeptoren 7 lipophile Aminosäuresequenzen), der
den Rezeptor in der Zellmembran verankert (bei ionenkanalgekoppelten
Rezeptoren enthält dieser Teil einen zentral gelegenen Kanal)

Einen
intrazellulären Teil mit seiner Effektordomäne, die ein
Second-messenger-System aktivieren kann (Ausnahme Ionenkanal)
Man unterscheidet weiters nach dem Wirkungsmechanismus (
Näheres s.
dort):
Ligandenaktivierte
Ionenkanäle (
ligand-gated ion channel receptors, Typ 2-Rezeptoren): Sie verändern den Durchtritt von Ionen durch die Membran (ionenkanalgekoppelte oder ionotrope Rezeptoren)
G-Protein-gekoppelte
(Typ 3-) Rezeptoren bewirken biochemische Folgemechanismen
(Enzymwirkung, G-Proteine → second messenger): Metabotrope Rezeptoren

Transmembran-regulierte
Tyrosinkinasen (Typ 1-Rezeptoren)
Intrazelluläre Rezeptoren binden den extrazellulären Signalstoff in der Zelle, binden dann ihrerseits an
hormone response elements (
HRE) der Zielgene und beeinflussen die Ablesung genetischer Information (
Transkription).
Die regulatorische
Wirkung der Rezeptoraktivierung kann direkt an intrazellulären Zielmolekülen, an Enzymen (Zielproteinen), oder vermittels intrazellulärer Transducer (
second messenger) erfolgen. Die Gesamtheit der involvierten Ionen und Moleküle wird als
Signaltransduktionsweg oder
Rezeptor-Effektor-System bezeichnet. Zahlreiche "Gerüst-" bzw. "Verankerungsproteine" begrenzen den Verbreitungs- bzw. Aktionsradius involvierter
second messenger-Moleküle - z.B. von
Kalziumionen - auf einen eng begrenzten Raum in der Zelle (
Kompartmentalisierung).
Viele Zielproteine werden bei Aktivierung der
Signalkaskade phosphoryliert, und diese
Phosphorylierung ist
reversibel.
So können zelluläre Funktionen je nach Bedarf gesteuert, der
Phosphorylierungsgrad adaptiv eingestellt werden. Die Phosphorylierung
wirkt entweder
direkt auf Regulatorproteine (diese stellen die gewünschte Funktion ein), oder
indirekt auf Transkriptionsfaktoren (diese steuern die Expression entsprechender Gene).
Eine wichtige Eigenschaft dieser Anordnungen ist die Möglichkeit zur
Signalverstärkung.
Extrazelluläre Liganden (z.B. Hormone) haben oft eine sehr geringe
Konzentrration (nano- bis mikromolar), und intrazelluläre Enzymkaskaden
können eine molekulare Verstärkung über mehrere Zehnerpotenzen ergeben.
Die folgende Tabelle gibt Beispiele für Rezeptoren, ihre Zuordnung, Aktivatoren (Bindungspartner, Liganden) und
second-messenger-Mechanismen (Effektoren):
Rezeptoren
Modifiziert
nach Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of
Pharmacology and Therapautics, 2nd ed. McGraw Hill 2014
|
Strukturell
|
Funktionell
|
Ligand(en)
|
Effektoren /
Transducer
|
GPCR
(G-Protein-
gekoppelte
Rezeptoren)
|
ß-Adrenozeptoren
|
Katecholamine
|
Gs, AC
(Adenylatzyklase)
|
Muskarinische
cholinerge
Rezeptoren
|
Azetylcholin
|
Gi, Gq, AC, Ionenkanäle, PLC
|
Eikosanoid-
rezeptoren
|
Prostaglandine,
Leukotriene,
Thromboxane
|
Gs, Gi, Gq
|
Ionenkanäle
|
Ligandengesteuert
|
Azetylcholin (M2)
GABA
Histamin
|
Permeasewirkung für
Na+, Ca++, K+, Cl-
|
Transmembranale
Enzyme
|
Rezeptor-
Tyrosinkinase
|
Insulin
EGF, PDGF, VEGF
|
Proteine mit Bindungsdomänen |
Membrangebundene
Guanylatzyklase
|
Natriuretische
Peptide
|
cGMP
|
Transmembranal,
Nicht-Enzyme
|
Zytokinrezeptoren
|
Interleukine u.a.
|
Jak/STAT
lösliche Tyrosinkinasen
|
Toll-like Rezeptoren
|
Bakterielle Produkte
Lipopolysaccharide
|
z.B. NF-κB
|
Nukleäre
Rezeptoren
|
Steroidrezeptoren
|
z.B. Östrogene
Testosteron
|
Koaktivatoren
|
Thyroidhormon-
rezeptoren
|
T3 / T4
|
|
Intrazelluläre
Enzyme
|
Lösliche
Guanylatzyklase
|
NO, Ca++
|
cGMP
|
Regulierung der Rezeptordichte
Zellen enthalten in ihrer Außenmembran durchschnittlich ~10
4
Hormonrezeptoren. Werden diese
Rezeptormoleküle, die den Signalstoff gebunden haben, in das Innere der
Zelle verlagert (
Endozytose), sind sie für den "Empfang" nicht mehr
verfügbar
(Herabregulierung, Desensitivierung, Adaptation, Receptor downregulation) und gelangen erst nach einer
Refraktärzeit (
Refrakterität
/
refractoriness = vorübergehende Unempfindlichkeit
gegenüber einem Reiz) wieder an die Zelloberfläche. Dies kann Minuten
bis Stunden dauern.

Man nennt dieses Phänomen auch
Tachyphylaxie.
Beispiel: Sinkende bronchodilatatorische Wirkung von
ß-Rezeptor-Agonisten infolge wiederholter Applikation bei
Asthmapatienten.
Anschließend exportiert die Zelle wieder Rezeptoren in die
Außenmembran, sie ist für den Liganden wieder ansprechbar.
Umgekehrt kann die Empfindlichkeit gegenüber einer
Signalsubstanz durch Erhöhung der Rezeptordichte an der Zellmembran
(Verlagerung von Membranflächen aus intrazellulären Kompartimenten in die Zellmembran: Exozytose) steigen
(Hinaufregulierung, Supersensitivity, Receptor upregulation).

Erhöhte Sensibilität durch Hinaufregulation der Rezeptorzahl tritt nach
längerer Rezeptorblockade auf, z.B. nach Langzeitbehandlung mit
ß-Blockern wie Metoporolol, das u.a. gegen Herzrhythmusstörungen
eingesetzt wird. Setzt man das Pharmakon ab, ist der physiologische
Effekt der Rezeptorreizung besonders intensiv.
Zeitabhängigkeit. Die Hormonempfindlichkeit vieler
Zellen ist zustands- und zeitabhängig: so werden
hypophysäre Hormone
nicht kontinuierlich, sondern "gepulst" an das Blut abgegeben und
dadurch eine "frequenzmodulierte" Übereinstimmung mit der
zeitabhängigen Empfindlichkeit der Zielzellen erreicht.
Hinauf- und Hinunterregulierung der Rezeptorzahl kann ausser durch
Endo- / Exozytose auch durch Veränderung der Proteinsynthese (
Translation)
beeinflusst werden (z.B. nimmt in Zellen schwangerer Frauen die
GH-Rezeptor-mRNS-Konzentration zu). Der Rezeptor kann auch von der
second-messenger-Kette entkoppelt und dadurch inaktiv gemacht werden (z.B. durch intrazelluläre Bindung von
Arrestin
an phosphorylierte Betarezeptoren). In jedem Fall nimmt die
Empfindlichkeit der Zelle gegenüber dem betreffenden Signalstoff zu,
wenn die Rezeptordichte / Rezeptoraktivität in der Membran steigt (z.B.
die Dopaminrezeptordichte bei Mb. Parkinson:
Sensitivierung)
- oder sie nimmt ab, wenn die Rezeptordichte / Rezeptoraktivität sinkt
(z.B. die Wachstumshormon-Rezeptorzahl bei niedrigem Blutzuckerspiegel:
Desensitivierung).
Rezeptoren sind am Prozess der
Endozytose
beteiligt: Binden Stoffe (Liganden) an
Rezeptoren, können diese eine Einstülpung der Membran
(
Clathrin-Mechanismus
) und Aufnahme des Liganden in die
Zelle bewirken (
rezeptormediierte Endozytose). Beispielsweise erfolgt die Aufnahme von Eisen über
Transferrinrezeptoren oder die von Lipiden über
LDL-Rezeptoren.
Auch am Mechanismus der Übertragung hormoneller Signale an das
Zellinnere kann rezeptormediierte Endozytose beteiligt sein. Der
Mechanismus ist von der Zahl verfügbarer Rezeptoren abhängig und daher
sättigbar, andererseits werden endozytierte
Rezeptormoleküle an die Zelloberfläche recycelt.
Einige Rezeptoren sprechen auf
intrazelluläre Signale an, wie Kaliumkanäle, die z.B. durch Ca
++ oder durch sinkende
ATP-Konzentration aktiviert werden. So kontrollieren
IP3- und
Ryanodin-Rezeptoren in der Membran des endoplasmatischen Retikulums die Mobilisierung intrazellulärer Ca
++-Speicher.
Zeitabhängigkeit: Zellen
verändern ihr Funktionsprofil abhängig von Zeitablauf, vorhergehendem
Zustand und anderen (vor allem äußeren) Begleitumständen. Das erklärt
u.a. rhythmische Phänomene (
Spontanentladung,
biologische Rhythmen,
Schlaf-Wach-Folge, fluktuierende
Aufmerksamkeit,
prä- vs. postprandialer Stoffwechsel ..).
Folgereaktionen: Signalstoffbindung an Rezeptoren löst Reaktionen der Zelle aus, wie z.B.
Apoptose: Die Zelle gibt sich auf
Das Gleichgewicht zellulärer Zustände, die für "Überleben" oder "Tod" stehen, entscheidet über das Schicksal der Zelle. In
bestimmten Situationen sterben Zellen nach einem
molekularbiologisch
vorgegebenen Plan ab:

Wird die
Zelle nicht mehr benötigt (z.B. im Rahmen ontogenetischer
Entwicklungsschritte; im Rahmen der Gehirnentwicklung sterben ~50%
der ursprünglich angelegten Zellen apoptotisch ab),

steht
sie am Ende ihrer physiologischen Lebensspanne (Erneuerung z.B. von
Blutkörperchen, Gewebsregeneration z.B. in Epithelien), oder

ist sie defekt
(z.B. nach allzu fehlerhafter mitotischer
DNS-Replikation),
wird die Apoptose

induziert (<Abbildung). Dieser Vorgang ist ein physiologischer Stoffwechselprozess.

<Abbildung: Apoptose
Modifiziert nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Saunders 2004
Links intrinsischer Weg (mitochondrial), rechts extrinsischer (Todesrezeptor-mediierter) Mechanismus.
Apoptotische Enzyme (Caspasen) werden aktiviert, die Zelle spaltet sich in Komponenten auf, Ausbuchtungen (blobs) werden zu Apoptosekörperchen und diese von Makrophagen erkannt und phagozytiert

Apoptose ist
komplex reguliert. Bei zunächst intakter Zellmembran und intakten
Zellorganellen kommt es zu Abrundung der Zelle, Schrumpfung des
Zytoplasmas, Kondensierung des Kernmaterials, die DNS wird durch
Endonukleasen abgebaut, die Zelle fragmentiert; Nachbargewebe bleibt
unbeschädigt.
Veränderungen in der
Zellmembran (wie die Verlagerung von Phosphatidylserin-Molekülen an deren Außenseite) werden von
Makrophagen
als Zeichen einer Apoptose erkannt, worauf hin sie die Zelle
phagozytieren (die Zelle behält
währenddessen ihren Inhalt). Anders als bei einem nekrotischen Zelltod
handelt es sich hier
nicht um eine entzündliche Reaktion.
Die Apoptose kann durch
innere (DNS-Schäden, falsch gefaltete Proteine, Fehlen von Wachstumsfaktoren) oder
äußere Signale (wie Binden von TNF-α) ausgelöst werden:
Von innen ausgelöste (endogene)
Apoptose
(intrinsischer /
mitochondrialer Weg,
Stressor-Stimulation): Verschiedene physiologische
Vorgänge bedienen sich dieses Weges. Ursachen können z.B.
Hitze, Strahlung (inklusive UV-Licht), Gifte (z.B. Zytostatika), Sauerstoffmangel
oder Schäden an der DNS (nach der S-Phase!) sein (Probleme
in der Zelle).
So hat z.B. Zytochrom c nichts im Zellplasma zu suchen; vermehrte
Durchlässigkeit beschädigter Mitochondrien führt zur Freisetzung
pro-apoptotischer Moleküle
(death inducers) ins Zytoplasma. Ein zentrales
Auslösermolekül ist das
Protein P53, das in einer gesunden Zelle nur in geringer Konzentration vorliegt, aber nach Zellschädigungen vermehrt auftritt.
Bestimmte hormonsensitive Zellen gehen zugrunde, wenn sie keine anregenden Signale empfangen (
Lymphozyten ohne Antigen- / Zytokinreiz, Neurone ohne
NGF).
Die Abwesenheit dieser für die betreffenden Zellen essentiellen
Faktoren löst bei ihnen intrinsische Apoptose aus - ein physiologischer
Bestandteil immunologischer Auslese und neuronaler Ontogenese.
Von außen ausgelöste (extrinsische,
rezeptormediierte) Apoptose (
Todesrezeptor-Signalweg): Mehrere Botenstoffe können den Zell-Suizid von außen triggern, z.B.
Zytokine wie
TNF,
Retinsäure,
Glukokortikoide
u.a.
Liganden aus dem Extrazellulärraum binden an Rezeptoren aus der
TNF-Rezeptorfamilie oder andere (z.B. Fas-Ligand); diese enthalten eine
zytoplasmatische
"death domain" (Procaspasen), ohne die keine Apoptose ausgelöst wird (Caspasen müssen aktiviert werden). Auch das
Fehlen von Wachstumsfaktoren kann Apoptose triggern.
Extrinsische Apoptose ist für die Entwicklung / Funktion einiger Gewebe / Organe
erforderlich, wie in der
Embryogenese: So
unterziehen sich Zellen der Handanlage zwischen den Fingern einer
Apoptose, es entstehen die Fingerstrahlen; zahlreiche Neuronen im sich entwickelnden Gehirn "beschließen" zu sterben. Oder im
Immunsystem, wo
z.B. die Mehrzahl der T-Zellen im Thymus "aussortiert" werden (

s.
dort). Bindet der
Fas-Ligand in der Membran von T-Lymphozyten (er gehört zur TNF-Familie)
an den
Fas-Rezeptor
(CD95) anderer Zellen, führt dies zu deren
Apoptose, was für die T-Zell-Homöostase bedeutsam zu sein scheint.

Apoptose scheint mit Einstrom bzw. Freisetzung von
Ca++-Ionen in das Zytoplasma zu beginnen. Mitochondrien - normalerweise gehemmt durch
Regulatorproteine - setzen dann das mitochondriale Protein
Diablo frei, dieses bindet an apoptose-hemmende Proteine (
IAPs:
Inhibitors of apoptosis proteins), die normalerweise eine als
Caspasen
bezeichnete Enzymgruppe hemmen. Caspasen sind in der gesunden Zelle auch vorhanden, aber inaktiv.
Man unterscheidet zwischen
Effektorcaspasen (sie führen eine geordnete "Exekution" der Zelle durch) und
Adaptercaspasen (sie vermitteln zwischen dem auslösenden Signal und Effektorcaspasen).
Mitochondrien setzen bei
"eingeschalteter" Apoptose
Zytochrom c von der Mitochondrienmembran ins
Zytosol frei - auch dies aktiviert eine Caspase.
Diese Vorgänge können regulativ beeinflusst werden. Beispielsweise wird
die Freisetzung des Zytochrom c durch einen anderen Faktor der
Mitochondrienmembran verhindert: BCL-2-Proteine (nach B-Cell Lymphoma) stabilisieren das Membransystem, beeinflussen die Freisetzung von Zytochrom c und damit die Apoptose.

Man kennt apoptosefördernde (
proapoptotische) und apoptosehemmende (
antiapoptotische)
Faktoren. Diese Faktoren stehen in einem
Gleichgewicht, das bei
Triggerung zugunsten des Zelluntergangs auf die proapoptotische Seite
verschoben wird.
Zellen, die einer Apoptose unterlaufen, verlieren den Kontakt zu ihren
Nachbarzellen, verklumpen anschließend (Kondensation) und stülpen ihre
Membran so um, dass sie die Zellbestandteile in Vesikel einschließen,
die dann von
Makrophagen
(Histiozyten) "entsorgt" werden können. Dabei wird auch das Genom
geordnet abgebaut (Caspase-aktivierte Desoxyribonuklease, CAD)
Channelopathien (Ionenkanalerkrankungen) sind genetisch bedingte Abnormitäten in Form und Funktion von Ionenkanälen. So können Veränderungen an
Natriumkanälen Krämpfe, Muskel- und Herzerkrankungen bedingen; an
Chloridkanälen
Bewegungsstörungen, Nierenfunktionsprobleme und Taubheit. Verschiedene
Ionenkanalerkrankungen können auch Epilepsieneigung zur Folge haben.
Hypothalamisch
bedingte Unfruchtbarkeit kann durch diskontinuierliche Gabe von
Gonadotropin behandelt
werden. Die Frequenz der hypothalamischen Hormonfreisetzung ist auf die
Dauer der Refrakterität an den Empfängerzellen abgestimmt.
Dauerinfusion des Hormons hätte nur geringen Effekt (Rezeptor
downregulation).
Tuberkelbakterien
(Mycobacterium tuberculosis, Erreger der Tuberkulose) verhindern die Fusion der Phagosomen (in die sie von Makrophagen
aufgenommen wurden) mit Lysosomen und können so in der Zelle überleben,
obwohl sie phagozytiert wurden.

Der Aufbau von
Mikrotubuli kann durch
Spindelgifte behindert werden. Beispielsweise wird
Colchicin zur
Behandlung akuter Gichtanfälle genutzt, weil es die
Wanderung von
neutrophilen Granulozyten und damit den akuten Entzündungsprozess
hemmt.
Ein weiteres Beispiel:
Zytostatika
wie
Vincristin und
Vinblastin führen zum Zerfall von Mikrotubuli, was
vor allem Zellen mit hoher Teilungsrate betrifft und damit
Tumorwachstum eindämmt - allerdings auch den Mikrotubulus-Mechanismus
der Nervenzellen, was die neurotoxischen Nebenwirkungen erklärt.

Der Körper besteht zur Hälfte seiner Masse aus Zellen - bestehend zu
70% aus Wasser, 15-20% Eiweiß, ~10% Nukleinsäuren, Elektrolyten u.a.
Teilweise sind sie polar
aufgebaut, z.B. Epithelzellen mit einer apikalen und einer
basolateralen Membran, gegeneinander abgedichtet und
funktionsabhängig mit unterschiedlichen Membranproteinen ausgestattet. Gase gelangen direkt,
Wassermoleküle über Aquaporine, Elektrolyte über Ionenkanäle;
Glukose, Aminosäuren u.a. über Transporter durch Biomembranen. Stoffe
können auch über Endozytose in die, über Exozytose aus der Zelle
gelangen (Transzytose: durch die Zelle hindurch). Extrazellulärer
Stoffaustausch ist zwischen Zellen möglich (parazellulärer Transport),
die keine extrazelluläre Abdichtung (Schlussleisten) aufbauen
Zellmembranen
grenzen ab - gegen andere intrazelluläre Kompartimente oder den
Extrazellulärraum -, lassen aber gezielten Stoffaustausch und
Kommunikation zu - über Rezeptoren, Permeasen, Austauscher,
Kotransporter, Pumpen oder andere Strukturen, die zum Großteil aus
Protein bestehen. Gase und lipophile Stoffe können direkt durch die
Membran diffundieren. Grundbaustein von Zellmembranen sind
Phospholipide (>50%), sie wirken
hydrophob und separieren (hydrophile) Funktionsräume. Die Ausstattung
mit Lipiden, Proteinen und Kohlenhydraten ist seiten-, kompartiment-
und zellspezifisch. Das gesamte Membranmaterial wird innerhalb von ~3
Wochen vollständig erneuert
Integrale Proteine sind in Membranen verankert, meist mittels
α-helikaler Sequenzen aus ~20 vorwiegend hydrophoben Aminosäuren.
Permeasen,
Transporter, Pumpen haben Innenporen mit vorwiegend hydrophilen
Aminosäuren.
Der transmembranale Stoffaustausch hängt ab vom Konzentrationsgefälle
für die jeweilige Substanz, vom elektrischem Potential an der Membran
(Ionen), und der Permeabilität der Membran für den
jeweiligen Stoff. Proteine sind in der Membran frei
beweglich (Lateraldiffusion), können aber auch Ansatzpunkt für extra-
und intrazelluläre Gerüststrukturen sein. Sie wirken z.B. als Enzyme,
Rezeptoren, Erkennungsstrukturen (Glykolipide, Glykoporoteine,
"Glykokalix-Ausweis")
Diffusion ist die Verteilung von Teilchen nach ihrem
Konzentrationsgefälle (das durch Transportprozesse aufgebaut wurde).
Die Menge eines Stoffes, der über eine Grenzfläche diffundiert, ist
proportional der Austauschfläche und dem Konzentrationsgrandienten
sowie umgekehrt proportional der Diffusionsstrecke (Fick'sches Gesetz).
Der Krogh'sche Diffusionskoeffizient kennzeichnet die spezifische
Beweglichkeit (Permeabilität) der Substanz in der Matrix. Osmose ist
die Diffusion einer Flüssigkeit durch eine Grenzfläche, die für
(größere) in ihr gelöste Moleküle schwer passierbar ist. Die
Osmolarität gibt die Konzentration gelöster Stofe an; isoton nennt man
Flüssigkeiten mit gleicher osmotischer Konzentration wie Blutplasma
(~285 mOsm/l)
Stoffe diffundieren nach ihrem elektrochemischen Gradienten ("passiv"),
werden mit dem Gradienten eines anderen gegen ihren eigenen Gradienten
mitgenommen (Kotransport) oder ausgetauscht (Antiport - sekundär
aktiv), oder unter Energieaufwand (ATP) befördert (primär aktiver
Transport). Permeasen können "geschlossen", "offen" oder "inaktiviert"
sein. Der Zustand wechselt 1-100 mal pro Mikrosekunde (Transporter
wechseln ihre Konformation höchstens einmal pro Millisekunde). Die
Wahrscheinlichkeit des "Offen"-Zustandes bestimmt die Permeabilität,
sie kann durch verschiedene Faktoren (z.B. Transmitter) beeinflusst
werden.
Ist eine Permease für ein Ion selektiv durchgängig, wird sie nach dem
Ion benannt ("Kaliumkanal", "Natriumkanal"). Das
Gleichgewichtspotential für ein Ion ist die Membranspannung, welche
seine Diffusion verhindert
In Blutplasma und anderen extrazellulären Flüssigkeitn ist Natrium das
Kation, Chlorid das Anion mit der höchsten Konzentration. Im Zytoplasma
ist Kalium das Kation mit der höchsten Konzentration. Ausfall
ATP-betriebener Transporter wie der Na-K-Pumpe führt zu Anreicherung
von Kationen in der Zelle sowie zu osmotischem Wassereinstrom
(Schwellung)
Das Zytoskelett hat
Aktinfilamente (stress fibers), Intermediärfilamente (belastbar,
über Adhäsionspunkte / Desmosomen mit Nachbarzellen verbunden),
Myosinfilamente (Verformung, Bewegung, Kontraktion), Mikrotubuli
(Hohlzylinder aus Tubulin für intrazellulären Transport, als
Spindelapparat der Zellteilung). Der Zellkern
hat den Großteil der genetischen Information (typischerweise ~10%
des Zellvolumens), Nucleoli produzieren Ribosomen, Kernporen erlauben
selektiven Moleküldurchtritt. Das glatte endoplasmatische Retikulum speichert Ca++,
nimmt an Biotransformation teil, glukuroniert Biliruin, synthetisiert
Membranmoleküle, Fettsäuren und Steroide; das rauhe bildet Proteine
(Translation). Vesikel separieren, speichern, modifizieren, sortieren und transportieren ihren Inhalt. Der Golgi-Apparat
modifiziert, transportiert und verteilt seinen Inhalt; er besteht aus
einem kernnahen "Cis-Golgi-Netzwerk", einem "Golgi-Stapel" und einem
zellmembranseitigen "Trans-Golgi-Netzwerk". Innerhalb von ~20 Minuten
kann ein Golgi-Apparat vollständig neu gebildet werden, eine Zelle kann
über 200 Golgi-Apparate enthalten. Mitochondrien (meist ~103 pro Zelle, ~1/5 des Zellvolumens, Lebensdauer 10-20 Tage) nutzen Sauerstoff zur Energiegewinnung (Atmungskette), speichern Ca++,
sind enzymatisch aktiv und können Apoptose triggern. Lysosomen und
Peroxisomen bauen zelleigene (Autophagie) oder endozytierte
(Heterophagie) Stoffe ab
Apoptose ist die komplex regulierte "Selbstaufgabe" der Zelle, wenn
diese überflüssig oder nicht funktionstüchtig geworden ist. Sie kann
durch innere (DNS-Schäden, falsch gefaltete Proteine,
Fehlen von Wachstumsfaktoren) oder äußere Signale (z.B.
TNF-α) ausgelöst werden: Endogene (intrinsischer / mitochondrialer Weg
- Sauerstoffmangel, Strahlung, Hitze, Gifte) vs. extrinsische
(rezeptormediierte) Apoptose (Todesrezeptor-Signalweg). Caspase ist
eines der beteiligten Enzyme. Zytoplasma und
Kern schrumpfen und werden abgebaut, die Zelle wird fragmentiert und
verliert den Kontakt zu ihren Nachbarzellen; Nachbargewebe bleibt
unbeschädigt. Manche Zellen gehen zugrunde, wenn sie keine anregenden
Signale empfangen (Wachstumsfaktoren, Zytokine, Antigen). Es gibt
proapoptotische und antiapoptotische Faktoren; wird deren
Gleichgewicht zugunsten des Zelluntergangs verschoben, resultiert
Apoptose
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