Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
 

    
Grundlagen und Methoden der Physiologie; molekulare und zelluläre Aspekte
 
Membransysteme, Zellorganellen, Rezeptoren, Apoptose
© Hinghofer-Szalkay

Anion: ἀνά = hinauf, ἰόν = das Wandernde (ἰέναι = gehen)
Apoptose: ἀπό- = ab-, πτωσις = Fall (abfallen)
Biomembran: βίος = Leben, membrana = Häutchen
Caspase: Cystein-Protease, die nach Aspartat schneidet
Clathrin: clatratus = wie ein Gitter (clatri)
Gibbs-Donnan-Effekt: Josiah W. Gibbs, Frederick G. Donnan
Endozytose: ἔνδον = innen, κύτος = Gefäß (Zelle)
Fas: first apoptosis signal
Fick-sches Gesetz: Adolf Fick
Kation: κατά = herab, ἰόν = das Wandernde
Kompartiment: com-parare = zusammenstellen, verbinden
Ligand: ligare = binden
 Pendrin: Vaughan Pendred
Permease: permeare = durchdringen
Phagozytose: φαγεῖν = fressen, κύτος = Höhlung, Gefäß
Kompartimentierung bedeutet Aufbau und Erhaltung definierter Funktionsräume im Körper. So kann die Zelle als Kompartiment gesehen werden: Die Zellmembran - sie besteht hautpsächlich aus Lipiden - trennt den intrazellulären vom extrazellulären Raum. Extra- und intrazelluläre gelöste Stoffe können meist nur über spezielle Mechanismen ("Kanäle", Transporter, "Pumpen") durch die Lipidschichte der Membran treten.

Der zelluläre Stoffwechsel läuft auf diese Weise geschützt vor unerwünschten Durchmischungseffekten ab; Konzentrationsgradienten entstehen und werden erhalten, sie treiben Diffusion und sekundäre Transportvorgänge an. Die Diffusion von Substanzen kann genützt werden, um Begleitstoffe "huckepack" mitzutransportieren (Symport, z.B. Glukose mit Natrium); oder sie werden gegeneinander über Membranproteine ausgetauscht (Antiport).

 Stoffe können auch unter Energieverbrauch (ATP) durch eine "Pumpe" (ATPase) gegen ihren Konzentrationsgradienten durch Membranen geschleust werden, z.B. Natrium und Kalium mittels der Na-K-Pumpe - Kalium in die, Natrium aus der Zelle.

 Die Zellmembran verfügt über Rezeptormoleküle: Diese binden Signalmoleküle (Hormone, Transmitter,..) und dies löst sekundäre Vorgänge aus - wie Ionenfluss durch die Membran (z.B. Natriumeinstrom) oder intrazelluläre Sekundäreffekte (Enzymwirkung, Auftreten von Folge-Signalstoffen, Wirkung auf Genablesung im Zellkern..).

Steht das Überleben einer Zelle in Frage (etwa wenn sie überflüssig geworden oder pathologisch verändert ist), kann ein geordneter Absterbeprozess (Apoptose) aktiviert werden. Die Zellfragmente werden im Anschluss in geordneter Weise entsorgt, ihre chemischen Bestandteile wiederverwertet.


Einführung  Zellmembran Organisation des Transports, Polarität von Zellen Diffusion Kompartimentierung Transmembranaler Transport Intrazelluläre Flüssigkeit Zellorganellen Rezeptoren (De)Sensitivierung: Rezeptoraktivität und -zahl Apoptose
 Alles Leben baut auf der Funktion von Zellen auf
Der menschliche Organismus besteht aus Zellen und extrazellulären Anteilen. Wächst ein Organismus heran, steuern die sich teilenden Zellen nicht nur ihr eigenes Wachstum, sondern auch das ihrer unmittelbaren Umgebung (des "Gewebegerüsts", das seinerseits wachsenden Zellen als Leitstruktur dient). Ohne Zellen geht es nicht, und eine der grundlegenden Fragen der Physiologie ist, wie Zellen funktionieren (Zellphysiologie) und wie der Körper ihre Funktionen unterstützt.
 

>Abbildung: Zellen und Kreislauf
Modifiziert nach einer Vorlage in Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, 8th ed. McGraw Hill 2014
Austausch (Pfeile): Zellen nehmen aus der extrazellulären Flüssigkeit (dem Interstitium) Aminosäuren, Zucker, Salze, Spurenelemente, Signalstoffe, Sauerstoff etc. auf. Andere Stoffe - Substrate, Hormone, Transmitter, Kohlendioxid usw. - werden an die extrazelluläre Flüssigkeit abgegeben.
 
In der Lunge werden Atemgase ausgetauscht

Eine erwachsene Person verfügt über knapp hundert Billionen (1014) Körperzellen (alleine die Zahl der roten Blutkörperchen macht ca. 25 Billionen aus - 5 Millionen pro µl Blut), und jede Sekunde werden ≈50 Millionen neue Zellen gebildet.

Einige Epithelzellen und weiße Blutkörperchen haben nur wenige Tage Lebensdauer, andere Zellen können Jahre oder Jahrzehnte überdauern, bevor sie ihre Funktion einstellen und ihre Komponenten wiederverwertet werden.

Rund die Hälfte der Körpermasse besteht aus Zellen (diese enthalten intrazelluläre Flüssigkeit), der Rest ist extrazellulär (Interstitium und spezielle extrazelluläre Räume mit extrazellulärer Flüssigkeit).

Zellen sind von einer Zellmembran umgeben, die einerseits der Abgrenzung dient (Lipid-Doppellamelle), andererseits der Kommunikation (Rezeptoren) und dem gezielten Stoffaustausch, der teils "passiv" (Permeasen), teils "aktiv", d.h. gegen Konzentrationsgefälle erfolgt ("Pumpen").

Membransysteme der Zelle können zweischichtig (Zellkern, Mitochondrien) oder einschichtig sein (endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Apparat, Vesikel, Lysosomen, Peroxisomen) und dienen der Eingrenzung der betreffenden Reaktionsräume.

Zellen zeigen räumliche Spezialisierung: So haben epitheliale Zellen, die sich entlang von Oberflächen organisieren (Haut, Schleimhäute, Auskleidung von Hohlorganen, Tubuli in der Niere,..), einerseits einen apikalen Pol mit einer entsprechenden Membran, andererseits eine basolaterale Membran, die z.T. auf einer Basalmembran aufsitzen kann. Diese beiden Membranen haben unterschiedliche Aufgaben, sind durch Sperrmoleküle gegeneinander abgegrenzt und unterschiedlich mit Membranmolekülen (Rezeptoren, Permeasen etc) ausgestattet.

So  haben Epithelzellen in Darmschleimhaut und Nierentubuli eine luminale (an das "Lumen", d.h. den Rohrinhalt angrenzende) und eine basolaterale (zur Seite bzw. zum Interstitium gerichtete) Membran. Soll z.B. eine Aminosäure aus dem Tubulus zum Blut befördert werden, muss sie die luminale Seite in die Zelle hinein und die basolaterale aus der Zelle heraus bringen, was unterschiedliche molekulare Transportmechanismen erfordert.
 
Zellmembran: Panta rhei
 
Membranen sind dynamisch und können ineinander übergehen, d.h. werden ständig neu zugeordnet (und mit Begleitmolekülen, z.B. Permeasen, ausgestattet). Der Ursprung des Membranmaterials liegt im endoplasmatischen Retikulum, das Membranbestandteile (Lipide, Membranproteine) neu synthetisieren und allenfalls Kohlenhydrate an diese knüpfen kann. Die Zellmembran ist asymmetrisch, außen finden sich die Glykokalix mit antigenen Glykoproteinen und die neutralen Lipide Lezithin und Sphingomyelin, innen z.T. negativ geladene Komponenten (Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol). Die Bestandteile sind innerhalb der Membran mobil ("flüssig"): Zum Beispiel kann in der Erythrozytenmembran ein Lipidmolekül durch Lateralbewegung die gesamte Zelle in wenigen Sekunden vollständig umrunden.

Flüssig-Mosaik-Modell (fluid mosaic model): Biomembranen sind nicht starr, sondern sehr beweglich, und die Zelle kann ihre Eigenschaften beeinflussen - z.B. durch Veränderung der Fließfähigkeit (Fluidität), die durch Einbau von Doppelbindungen (ungesättigte Fettsäuren) erhöht werden kann. Phospholipide können innerhalb "ihrer" Membranschicht ihre Position (Transversalbewegung), Cholesterinmoleküle auch die Seite wechseln (Flip/flop-Mechanismus), was Phospholipide nur gelegentlich tun.

Je mehr Cholesterin die Membran enthält, umso fester verhält sie sich - Cholesterinmoleküle positionieren sich zwischen Fettsäureketten der Phospholipide und erhöhen mit ihrem starren Steroidskelett die Membranstabilität. Fettlösliche Moleküle können innerhalb der Membran frei diffundieren (laterale Diffusion), außer dies wird durch spezielle Kräfte behindert. Hydrophile Moleküle bedürfen für die transmembranale Passage besonderer Transportmöglichkeiten, z.B. können Wassermoleküle über Aquaporine, Ionen über "Ionenkanäle" durch Biomembranen gelangen.

Die Zellmembran umschließt das Protoplasma - außerhalb des Zellkerns als Zytoplasma, innerhalb als Karyoplasma bezeichnet. Das Zytoplasma enthält (lichtmikroskopisch ungeformtes) Zytosol und darin eingelagerte Zellorganellen sowie Filamente (Zytoskelett) für Stabilisierung und Verankerung - deren Ausprägung hängt von der spezifischen Funktion der jeweiligen Zelle ab. So dient z.B. das rauhe endoplasmatische Retikulum der Proteinsynthese - und diese unterliegt wiederum der Steuerung aus dem Zellkern, d.h. der jeweils aktiven Gene.
 
     Genexpression (Exprimierung): Wie eine Zelle beschaffen ist (Blutkörperchen, Nervenzelle, Epithelzelle usw), hängt davon ab, welche Moleküle sie wie stark bildet (exprimiert) - das heisst, wie die Erbinformation abgelesen (Transkription) und für Synthesevorgänge übersetzt wird (Translation). Mit anderen Worten: Wie die Zelle den Genotyp (die genetische DNS-Vorgabe) zu einem konkreten Phänotyp umsetzt.

Zellen bestehen zu 70% aus Wasser, 15-20% Eiweiß, ≈10% Nukleinsäuren, Elektrolyten, sowie weiteren Stoffen in vergleichsweise geringer Konzentration. Membranen erlauben den geordneten Austausch dieser Stoffe innerhalb der Zelle sowie mit ihrer Umgebung und begrenzen zelluläre Reaktionsräume. In solchen Reaktionsräumen (Zytosol, Zellorganellen) werden Stoffe angereichert und biochemische Abläufe gesteuert.
 

<Abbildung: Flüssigmosaikmodell der Zellmembran
Nach: Pietzsch J. Mind the membrane. Horizon Symposia: Living Frontier, 1-4 (2004). Nature Publishing Co
Die Zellmembran ist eine komplexe Struktur aus Lipiden, Eiweißen und Kohlenhydraten. Der Anteil dieser Komponenten ist von Membran zu Membran unterschiedlich, je nach Erfordernissen. Ein Beispiel sind Merkmale, die im CD-System charakterisiert sind.

Die Membran enthält drei Arten von Lipiden:

   Phospholipide sind der Hauptbestandteil (→ nächste Abbildung).

   Cholesterin mit seinem starren Steroidgerüst ist sehr lipophil. Es lagert sich zwischen die Kohlenwasserstoffketten der Phospholipide und reduziert die Verformbarkeit der Membran (je geringer der Cholesteringehalt, desto "weicher" ist die Membran).

   Glykolipide sind zusammen mit Glykoproteinen Bestandteile der Glykokalix, welche die Spezifität der Zelle (z.B. Epithelzelle, Nervenzelle...) signalisiert (Voraussetzung für die Bildung von Gewebsverbänden).

Proteine fungieren als Ankerpunkte für das Zytoskelett, können Ionenkanäle und Transportsysteme bilden, wirken als Enzyme, und dienen als Rezeptoren für extrazelluläre Signalstoffe

Biomembranen gibt es in lebenden Strukturen seit Milliarden Jahren, sie sind in der Evolution sehr früh entstanden und stellen ein fundamentales Bauprinzip der Zelle dar. Sie sind 6-10 nm dick (etwa ein Tausendstel des Durchmessers eines roten Blutkörperchens) und sind die Basis der äußeren Zellmembran genauso wie die zahlreicher Zellorganellen (endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Apparat, Vesikel, Lysosomen, Kernmembran). Je nach ihrer speziellen Funktion sind Biomembranen unterschiedlich zusammengesetzt. Tragender Baustein sind Lipide, die aufgrund ihrer hydrophoben Eigenschaft ideal für die Separation von Funktionsräumen - z.B. Zellinhalt vs. Umgebung - geeignet sind (Salze, Kohlenhydrate, Aminosäuren u.a. sind hydrophil, also wasserlöslich und können daher nicht ohne Transportechanismen durch Lipidmembranen treten).
 
     Das gesamte Membranmaterial wird innerhalb von ≈3 Wochen vollständig erneuert.

Gegenseitige Zellerkennung. Zellmembranen enthalten u.a. Glykoproteine (mit einem nach extrazellulär gerichteten Kohlenhydratanteil), vor allem im Nervengewebe finden sich auch Glykolipide (mit Sphingosin als Rückgrat: z.B. Cerebroside, Ganglioside). Der Zuckeranteil (meist <15 Zuckerreste - Glukose, Galaktose, Mannose, Fukose, Aminozucker) wird in endoplasmatischem Retikulum und Golgi-Apparat an Eiweiß bzw. Phospholipid angehängt. Da eine enorme Zahl molekularer Kombinationen dieses Arrangements möglich ist, fungieren Glykolipide und Glykoporoteine als Erkennungsmoleküle. Sie bauen die Glykokalix auf, ein System von "Antennen", die signalisieren, welche Differenzierungdie jeweilige Zelle erfahren hat (die Glykokalix kann einen größeren Durchmesser haben als die Lipid-Doppelschicht). So unterscheidet sich die Glykokalix einer Nervenzelle von der einer Muskelzelle etc. Bei der Ausbildung von Gewebsverbänden erkennen sich auf diese Weise gleiche Zellen untereinander, sie tragen an ihrer Oberfläche einen biochemischen "Ausweis".

Glykoproteine sind darüber hinaus Strukturträger von interzellulären Verbindungen wie gap junctions, bauen Rezeptormoleküle mit auf, und fungieren als immunologische Signalstrukturen (z.B. Blutgruppensubstanzen).
 

>Abbildung: Phospholipidmolekül in der Zellmembran
Nach einer Vorlage bei homepage.smc.edu
Membranlipide sind amphipathisch (weisen fett- und wasserlösliche Enden auf): Der Hauptanteil sind Phospholipide, bei denen eine der drei Fettsäuren eines Triazylglyzerins durch eine Phosphatgruppe ersetzt ist.
  
Die häufigsten an die Phosphatidsäure gekoppelten Moleküle sind Serin, Äthanolamin, Cholin und Inositol (im hellgrünen Kreis), die häufigsten Fettsäuren (ocker) sind Palmitinsäure (C16, gesättigt) und Ölsäure (C18, ungesättigt)

Phospholipide (>Abbildung) sind Grundelement und Hauptbestandteil (mindestens 50%) der Zellmembran. Sie sind amphipathisch, d.h. sie weisen lipophile (nonpolarer "Schwanzteil") und hydrophile Enden (polarer "Kopfteil") auf.

In wässriger Lösung richten sich Phospholipide so aus, dass zweischichtige Membranen entstehen, die

     außen je eine hydrophile (polare, d.h. elektrisch asymmetrische) sowie
 
     in der Mitte eine lipophile (apolare) Zone aufweisen.

Diese ≈5 nm (Nanometer: 10-6 mm) dicken Membranen (Lipid-Doppellamellen) sind das Grundelement verschiedener Zellorganellen, die Schichtform (flächenhafte Grenzstruktur: Zellmembran, Kernmembran, Mitochondrienmembran) oder Bläschenform annehmen können (d.h. sie umschließen einen mehr oder weniger kugelförmigen Innenraum, der hauptsächlich aus Wasser besteht).

Zu den Phospholipiden gehören Glyzerophosphatide (wie in der Abbildung gezeigt; im Gegensatz zu einem Triglyzerid hängt an einem C-Atom des Glyzerins ein Phosphatrest) und Sphingosinderivate (hier verankert der zweiwertige Aminoalkohol Sphingosin Fettsäuren, Phosphate und Zucker). Die Zellmembran verfügt über

Das Muster an Polarität (hydrophil) und Nonpolarität (lipophil) unterstützt die Bildung von Zellstrukturen und die Ausbildung von Kompartimenten , in denen Stoffe angereichert oder aus denen andere Substanzen evakuiert werden.
 
Wie bewegen sich Moleküle und Ionen durch die Zelle?
 
Der Stoffaustausch durch Zellbarrieren hängt im Wesentlichen von folgenden Faktoren ab:

(1)  Konzentrationsverhältnisse - ist eine Substanz an den beiden Seiten einer Membran unterschiedlich konzentriert, dann unterscheidet sich auch die Wahrscheinlichkeit, mit der ihre Moleküle (im Rahmen der thermischen Bewegung) die Membran durchdringen (nach innen vs. nach außen), und sie bewegen sich insgesamt in die Richtung, in der ihre Konzentration niedriger ist (Diffusion).

(2) Elektrisches Potential an der Membran: Zellmembranen sich meist elektrisch aufgeladen, z.B. um 70 mV (innen negativ, außen positiv, "Ruhepotential"). Das beeinflusst die Bewegungswahrscheinlichkeit elektrisch geladener Teilchen (Ionen), wie z.B. Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Wasserstoffionen (Kationen), Chlorid, Bikarbonat, Phosphat, organische Verbindungen (Anionen).

Die Summe der Effekte (1) und (2) ergibt - jeweils für ein bestimmtes Ion bei einer bestimmten Membranladung - das elektrochemische Potential für diese Substanz. (Hat eine Membran gerade den Betrag des Gleichgewichtspotentials für ein bestimmtes Ion angenommen, dann ist hier für das betreffende Ion der elektrochemische Gradient Null - es bewegt sich netto nicht durch die Membran.)

(3)  Durchlässigkeit (Permeabilität) der betreffenden Membran (Struktur) für den jeweiligen Stoff. So ist an epithelialen Häuten (Beispiel Darmschleimhaut) zwischen transmembranalem (durch die Membran) und parazellulärem Weg (durch Lücken zwischen den Zellen) zu unterscheiden (>Abbildung unten).


Apolare (fettlösliche, lipophile) Stoffe - wie Steroidhormone, Gase (CO2, O2, NO etc), Endocannabinoide - dringen leicht durch Lipidmembranen, weil sie sich zwischen deren Molekülen leicht bewegen können - die Membran stellt für sie kein wesentliches Hindernis dar. Transzelluläre Passage ist auch für kleine hydrophile Nichtelektrolyt wie Harnstoff (0,2 nm Molekülradius) möglich - der virtuelle Porenradius beträgt z.B. im Dünndarmepithel 0,3-0,4 nm.

Polare Moleküle hingegen - wie Ionen (Elektrolyte), Glukose, Aminosäuren - benötigen für den Membran-Durchtritt aus Proteinen aufgebaute "Kanäle" (Permeasen , Transporter, "Pumpen", s. unten). Die "Bauanleitungen" für diese spezifischen Proteine nehmen einen erheblichen Anteil der genetischen Information in Anspruch.

Wandern Stoffe durch eine Zelle (z.B. vom Darmlumen durch eine Epithelzelle in das Interstitium des Darms), spricht man von einer transzellulären Bewegung (>Abbildung). Moleküle können epitheliale Strukturen (z.B. Darmschleimhaut, Nierentubulus) auch parazellulär (zwischen den Zellen) durchdringen, abhängig von der Durchlässigkeit der interzellulären Befestigungsstrukturen (Schlussleisten, Desmosomen).
 

>Abbildung: Überwindung von Epithelzellbarrieren
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology (1st ed.). Philadelphia, Saunders, 2003
Moleküle können Zellbarrieren auf unterschiedlichen Wegen passieren. Hier ist eine Epithelzellbarriere im Querschnitt gezeigt: Die Zellen sind seitlich über tight junctions miteinander verknüpft. Moleküle können solche Barrieren (z.B. im Darm oder in der Niere) auf zwei Wegen durchdringen:
  
Transzellulär (durch die Zelle): Die Zellmembran (braun angedeutet) beinhaltet Kanäle (z.B. für Wasser, Kalium) bzw. Transportproteine (Na-Glukose-Kotransport, Na-H-Antiport, Na-K-Pumpe).
  
Der Besatz mit solchen Permeasen ist je nach Funktion des Membranabschnittes verschieden: in der apikalen (links: luminalen - z.B. zur inneren Darm- oder Nierentubulusoberfläche gerichteten) anders als in der basolateralen Membran (rechts: zur Blutseite gerichtet).
  
Parazellulär (zwischen Zellen), hier die (elektrisch angetriebene) Wanderung von Natriumionen in das, und von Wasser aus dem, Lumen

Die >Abbildung zeigt einige Beispiele für transmembranal / transzellulären und parazellulären Transport (mit weniger als 1% der Fläche, die für den transzellulären Austausch zur Verfügung steht). Man erkennt auch die Spezialisierung der Zellmembran: Epithelzellen haben eine zum Lumen (apikale) und eine zu Interstitium und Blutgefäßen gerichtete (basolaterale) Seite, durch die Moleküle und Ionen in unterschiedlicher Weise transportiert werden können, z.B. im Darm oder in der Niere.

Ionisationsgrad: Mit dem Ionisationsgrad eines Stoffes, der eine biologische Barriere überwinden will, sinken seine apolaren (lipophilen) Eigenschaften.

So diffundieren organische Säuren oder Basen im nichtionisierten Zustand durch Zellmembranen (non-ionic diffusion). Das kann bei der Verteilung zwischen Kompartimenten unterschiedlichen pH-Wertes eine Rolle spielen - die Ionisierung ist pH-abhängig, und ein diffusibler Ausgleich wird durch Apolarität des betreffenden Stoffes erleichtert (beim pK-Wert ist die Hälfte des Stoffes dissoziiert, die andere Hälfte liegt in apolarer Form vor).
 

<Abbildung: Transzytose
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2006
In diesem Beispiel erfolgt die Endozytose mittels des Clathrinmechanismus (s. auch weiter unten), die Exozytose am entgegengesetzten Zellpol: Der Stoff (grüne Kügelchen) wird durch die Zelle hindurchgeschleust
Zahlreiche Stoffe können durch Endozytose (Phago-, Pinozytose - Bindung an spezifische Membranrezeptoren) in das Zellinnere aufgenommen werden und durch Transzytose durch Zellbarrieren gelangen - Transport durch eine Zelle mit Endozytose an einem Ende (z.B. apikal) und Exozytose am anderen Ende (z.B. basolateral).

Fast alle Zellen sind zur Pinozytose fähig - ultrakleine Partikel, bis 0,2 µm, werden auf diesem Wege aufgenommen. Makrophagen sind dabei besonders effizient. Phagozytose ermöglicht die Endozytose wesentlich größerer Teilchen (Bakterien, Zellen, Gewebestücke, mehrere µm); nur wenige Zellen können das: Leukozyten und Gewebsmakrophagen.

Beim Mechanismus der Transzytose spielten Rezeptormoleküle eine Rolle: Diese können mit ihrem Transportgut durch die Zelle geschleust werden, über "frühe Endosomen", Transportvesikel, "Recycling-Endosomen" und schließlich Transportvesikel, die an der entgegengesetzten Seite der Zelle mit der Membran fusionieren und ihren "Passagier" wieder an den Extrazellulärraum abgeben (<Abbildung).

Transzytotisch werden z.B. Transferrin (Eisentransport), Lipoproteine, Hormone (Insulin) oder Immunglobuline (IgA) , aber auch auch Gifte (z.B. Botulinustoxin) durch Zellen gebracht. Transzytose erfolgt vor allem in Epithelzellen (Nieren, Darm etc.), Endothelien, aber auch im Knochen (Osteoklasten), in M-Zellen des Darms und in Nervenzellen.
 

>Abbildung: Formen der Endozytose
 Nach einer Vorlage in Stoelting's Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice, 5ed. 2014. Lippincott Williams&Wilki
Phagozytose ist die Aufnahme fester Partikel, (Makro-) Pinozytose die Aufnahme gelöster Teilchen

  Über Phagozytose s. dort.   

  Konzentration: Frei bewegliche Moleküle (Ionen) gleichen Konzentrationsunterschiedliche automatisch aus:
  
Diffusion
 
Liegt ein Stoff an einer Stelle im Raum konzentrierter vor als in seiner Umgebung, ist die Wahrscheinlichkeit, dass von hier aus seine Moleküle in die Umgebung hüpfen ("Brown'sche Molekularbewegung") größer als für die Gegenrichtung. Diese Netto-Bewegung heisst Diffusion: ein Ergebnis der Wahrscheinlichkeit.

  Über die Angabe von Stoffmengen (Gramm, Mol) und Stoffkonzentrationen s. dort.
 

<Abbildung: Diffusion
Liegen mobile Teilchen (rote Kugeln) an einer Stelle konzentriert vor (links), dann wandern sie im Rahmen der Wärmebewegung aus diesem Areal heraus (Diffusion), weil die Molekularbewegung in Richtung ihrer abnehmenden Konzentration wahrscheinlicher ist als in der Gegenrichtung (Durchmischungseffekt). Ihre Konzentration ist schließlich - bei Abwesenheit zusätzlicher "Ordnungskräfte" - in allen Bereichen gleich groß (rechts)

Besteht an einer Membran ein Konzentrationsunterschied für einen Stoff (für den die Membran durchlässig ist), so ist auch hier die Zahl der Moleküle, die sich in Richtung der niedrigeren Konzentration bewegen, größer als die Zahl der Moleküle, die in die Gegenrichtung streben (soferne nicht ein entgegengesetzter Transportmechanismus, z.B. Na/K-Pumpe, wirksam ist).

Ein solcher Konzentrationsunterschied ist das Ergebnis vorausgegangener gerichteter Transportvorgänge durch die Membran.

Diffusion ist die Bewegung von Teilchen von Orten (ihrer) höherer Konzentration zu Orten (ihrer) geringerer Konzentration. Sie gleicht also Konzentrationsunterschiede aus, soferne diese nicht durch Transportprozesse (weiter) aufrecht erhalten werden.

Diffusion ist der Ablauf der in Summe wahrscheinlichsten molekularen Bewegung. Sie spielt überall im Körper eine Rolle:

    In jeder Zelle, wo Stoffe zwischen Zellkompartimenten hin- und herwandern,
 
    im Gewebe, z.B. diffundieren Nahrungsstoffe zu Zellen und Stoffwechselprodukte von Zellen weg,
 
    zwischen Blutgefäßen und Gewebe (kapillärer Stoffaustausch), wobei sehr unterschiedliche Permeabilitäten vorliegen - z.B. Blut-Hirn-Schranke, Chorioidea und Netzhaut (Bruch'sche Membran im Auge),
 
    zwischen Atemluft und Blut (Lunge)

und so weiter. Je größer die verfügbare Trennfläche und je geringer ihr Durchmesser, umso leichter kann der Austausch erfolgen (umso höher ist die Permeabilität):
 

>Abbildung: Diffusion durch eine Zellmembran

   Diffusionsgesetz  nach A. Fick

Die Menge eines Stoffes, der in einer bestimmten Zeit über eine Grenzfläche diffundiert (J), ist proportional der Austauschfläche (A) und dem Konzentrationsgrandienten (Δc) sowie umgekehrt proportional der Diffusionsstrecke (Membrandicke d). Zusätzlich erlaubt eine Stoffkonstante (Krogh'scher Diffusionskoeffizient D) - spezifisch für die Materialien, also jeweils für diffundierende und Membransubstanz - eine direkte molare Berechnung (Stoffmenge pro Zeit). In der üblichen Notation:



Der Diffusionskoeffizient (D) hängt - abgesehen von der Temperatur (mit der er steigt) - ab vom Radius der diffundierenden Teilchen (je kleier desto besser) und den Eigenschaften (Viskosität) des Lösungsmittels (die Stokes-Einstein-Gleichung präzisiert diesen Zusammenhang).

Die Permeabilität (P) einer Membran (durch die Diffusion stattfindet) kann definiert werden als diffusionsstreckenabhängiger Diffusionskoeffizient, oder: P = D / d. Die Permeabilität gibt an, wie rasch ein Stoff durch sie hindurchgelangen kann; ihre Dimension ist Weg / Zeit.

Lipidlösliche Substanzen gelangen leicht durch Lipid-Doppellamellen, die Permeabilität ist ihnen gegenüber hoch; umgekehrt ist die Permeabilität gering für Ionen bzw. große Moleküle. In die Membran eingelagerte Transportsysteme beeinflussen die Membranpermeabilität ganz wesentlich; verschiedene Einflüsse wie Membranpotential oder Bindung von Signalstoffen (Öffnungswahrscheinlichkeit von "Permeasen") können sie stark verändern.
 

 
<Abbildung: Tonizität und Osmose
Nach einer Vorlage bei Guyton & Hall, Textbook of Medical Physiology, 10th ed, Saunders Philadelphia 2000
Gelangt eine Zelle in hypotone Flüssigkeit (z.B. Schweiss), schwillt sie an (links unten), gerät sie in hypertone Umgebung (z.B. im Nierenmark), schrumpft sie (rechts unten).
  
Isoton ist eine Flüssigkeit, wenn sie die gleiche osmotische Konzentration hat wie Blutplasma (≈285 mOsm/l)

Ein spezieller Fall der Diffusion ist die Osmose ( Genaueres s. dort): Diffusion einer Flüssigjkeit durch eine Membran, durch welche zwar die Flüssigkeitsmoleküle (z.B. Wasser), nicht aber in ihr gelöste (größere) Moleküle gelangen können. Das hat zur Folge, dass z.B. Zellen in hypotoner Umgebung anschwellen (Wasserkonzentration außen größer als innen) und in hypertoner schrumpfen (Wasserkonzentration innen größer als außen, <Abbildung).

Fettlösliche (lipophile) Stoffe - wie z.B. Steroidhormone - gelangen leicht durch Zellmembranen, die ja hauptsächlich aus Lipiden bestehen. Wasserlösliche (hydrophile, lipophobe) Substanzen benötigen für die Membranpassage...

  (2) ... spezielle Membranproteine. Diese

     erleichtern die Diffusion (erleichterte Diffusion: facilitated diffusion),
 
     lassen Kombinationen von Stoffen durch die Membran treten (Symport, z.B. Natrium und Glukose),
 
     tauschen Stoffe zwischen innen und außen aus (Antiport, z.B. Natrium- gegen Wasserstoffionen),
 
     oder "pumpen" unmittelbar energieverbrauchend (ATP-abbauend) gegen ein vorhandenes Konzentrationsgefälle, wie  die Natrium-Kalium-ATPase ("Na+-K+-Pumpe"), die Kaliumionen in die Zelle und Natriumionen aus ihr heraus treibt (jeweils entgegen dem bestehenden Konzentrationsgradienten). Solche "Pumpen" sind die Verursacher von Konzentrationsunterschieden, die wiederum zu Diffusionsströmungen durch Membranen führen (die Diffusion läuft immer in Richtung des Konzentrationsausgleichs).
  
Kompartimente
 
Lipidmembranen trennen Reaktionsräume (compartments) voneinander, deren unterschiedlichen Stoffkonzentrationen erforderlich sind, um den Metabolismus von Zellen und Geweben aufrechtzuerhalten. Andererseits lassen Zellmembranen einen kontrollierten, selektiven Austausch zwischen diesen Räumen zu, was unabdingbar für Lebensfunktionen ist.

  Auch die meisten Zellorganellen bilden mit ihrem Membranen Kompartimente, in denen biochemische Vorgänge von ihrer Umgebung abgeschirmt ablaufen können - dies ermöglicht geordneten Stoffwechsel und strukturierte Informationsübertragung.


1974 ehrte das Nobelpreiskommittee Albert Claude, Christian de Duve und Georg E. Palade mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre Entdeckungen zur strukturellen und funktionellen Organisation der Zelle". Claude und Palade befassten sich bahnbrechend mit der elektronenmikroskopischen Untersuchung zellulärer Strukturen.
 

 
>Abbildung: Membran-Recycling von Endo- bis Exozytose
Nach: Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings
Membranflächen, die zur Endozytose herangezogen werden, sind an ihrer Innenseite mit Clathrin-Proteinen ausgestattet. Diese umgeben nach Einschnürung (Invagination) der Membran das entstandene Vesikel und stabilisieren es vorübergehend. Der Inhalt des Vesikels wird anschließend abgebaut oder wiederverwertet.
 
Fettlösliche Stoffe können direkt durch die (fetthaltige) Zellmembran gelangen, wasserlösliche benötigen Transportmoleküle. Die Zellmembran kann zwischen äußerer und innerer Verortung wechseln. Verlagerung von Hormonrezeptoren nach intrazellulär senkt die Hormonempfindlichkeit der Zelle (receptor downregulation), der umgekehrte Vorgang (receptor upregulation) erhöht sie.
 
Exozytose ist eine Möglichkeit, Stoffe aus der Zelle zu befördern - durch Verschmelzen eines Vesikels mit der Zellmembran
 
Der Golgi-Komplex baut Membranmaterial um, bildet sekretorische Vesikel und Lysosomen
 
  Lysosomen sind Vesikel mit hoher H+-Konzentration (niedrigem pH-Wert) ihres Inhalts

 Rezeptoren binden Signalmoleküle (Liganden = zu bindende Stoffe). Diese Bindung löst spezifische Reaktionen der Zelle, andererseits Endozytose und Unterbrechung der Signalübermittlung aus (Regulierung der Rezeptorzahl)
Die Zellmembran ist ein äußerst dynamisches System - sie unterliegt ständigem Auf-, Um- und Abbau (>Abbildung). Fettlösliche Stoffe können direkt durch die Lipidschichte der Zellmembran gelangen, wasserlösliche benötigen Transportmoleküle.

Verlagerung von Hormonrezeptoren nach intrazellulär (Endozytose) senkt die extrazellulär verfügbare Rezeptorzahl und damit die Hormonempfindlichkeit der Zelle (receptor downregulation), der umgekehrte Vorgang (receptor upregulation) erhöht sie (s. weiter unten).

Bei der Endozytose helfen Clathrin-Proteine, die Membran einzustülpen (Invagination) und die entstehenden Vesikel (coated vesicle) vorübergehend zu stabilisieren. Der Inhalt des Vesikels wird anschließend abgebaut bzw. wiederverwertet.

Die Zellmembran kann zwischen äußerer und innerer Verortung wechseln. Exozytose ist eine Möglichkeit, Stoffe aus der Zelle zu befördern - durch Verschmelzen eines Vesikels mit der Zellmembran.

  
Transmembranaler Transport
 
Vor allem wasserlösliche Stoffe brauchen für ihre Passage durch Biomembranen mehr oder weniger zylinderförmige Proteinkomplexe ("Permeasen"), die in der Zellmembran stecken und ihrem Substrat den Wechsel zwischen Intra- und Extrazellulärraum erlauben. Dabei können diese unterschiedlich funktionieren: So weisen Ionenkanäle tunnelartige Poren (Radius meist <1 nm) auf. Oder es handelt sich um Carrier (Transporter), hier ist für die Passage des Substrats eine Konformationsänderung des Kanals (der vorübergehend verschlossen vorliegt) notwendig. Oder der Transport erfolgt unter Energieaufwand (ATPase, Ionenpumpe). Das heißt:

Der Durchtritt des "Passagiers" kann entweder
 
     mit dem chemischen / elektrochemischen Gradienten für diesen Stoff (bei entsprechendem Membranpotential und Konzentrationsgefälle) erfolgen, ohne zusätzlichen Energieaufwand, also durch Diffusion - Passiver (downhill) Transport: Stoffe wandern entsprechend ihrem chemischen (Konzentrations-), Ionen entsprechend ihrem elektrochemischen Gradienten - oder
 
     unter Energieaufwand: Aktiver (uphill) Transport - Stoffe werden gegen ihren Konzentrations-, Ionen gegen ihren elektrochemischen Gradienten befördert.
 
Der elektrochemische Gradient ΔG ergibt sich aus Konzentrationsverhältnis des betreffenden Ions (extrazellulär: ce, intrazellulär: ci) und Membranpotential - berechnet wie folgt:
 
ΔG = RT ln (ci/ce) + zFU
 
wobei R = Gaskonstante, T = absolute Temperatur, z = Wertigkeit des Ions, F = Faradaykonstante (Ladung eines Mols einwertiger Ionen), U = Spannung.

Bei gegebenen Werten (Körpertemperatur: 310 K etc) und Umrechnung auf den dekadischen Logarithmus (=Hochzahl auf der Basis 10) lässt sich ein Membranpotential E (Gleichgewichtspotential) errechnen:
  
E = (61,5 mV / z) log (ce/ci)
  
Diese Formulierung entspricht der Nernst'schen Gleichung.

Weicht das Membranpotential von [E] für ein bestimmtes Ion ab, ergibt sich ein elektrochemischer Gradient, dem entsprechend das Ion durch die Membran diffundiert.


Meist sind Kanäle für ein bestimmtes Ion ziemlich selektiv durchgängig ("Kaliumkanal", "Natriumkanal" usw).
 


Abbildung: Diffusion, Osmose und passiver Transport
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2010
Links: Einfache passive Diffusion durch eine Zellmembran (z.B. Sauerstoff). Die Transportrate nimmt (bis zu einer Obergrenze) linear mit der Konzentrationsdifferenz zu
  
Mitte: Erleichterte Diffusion, d.h. durch ein Kanalprotein - spezifisch oder unspezifisch. Bei sättigbaren Mechanismen ("Carrier", "Pumpe") nimmt die Transportrate mit zunehmender Konzentrationsdifferenz immer weniger zu (Michaelis-Menten-Kinetik)
  
Rechts: Wasser diffundiert einfach (Osmose = Diffusion des Lösungsmittels) und durch Aquaporine erleichtert
 
Passiver Transport (downhill) erfolgt

-- via einfache passive Diffusion durch die Lipid-Doppellamelle der Zellmembran, indem ein Stoff von der flüssigen in die Lipidphase überwechselt, über die Doppellamelle diffundiert und schließlich an der Gegenseite wieder in die flüssige Phase übergeht (Abbildung) - das tun z.B. Gase (Sauerstoff, Kohlendioxid, Stickstoff...) und kleine polare Moleküle wie Harnstoff oder Äthanol.

-- Oder durch Proteinkomplexe in der Membran: Permeasen bzw. Transporter (erleichterte Diffusion, facilitated diffusion).

     Ionenkanäle erlauben den mehr oder weniger spezifischen Durchtritt (Diffusion) von Ionen, indem sie sich vorübergehend öffnen - sie können in zwei Zuständen vorliegen, "geschlossen" oder "offen" (ein dritter Zustand, "inaktiviert", entspricht permeabilitätsmäßig dem geschlossenen). Das Kippen zwischen diesen Zuständen erfolgt typischerweise 106 bis 108-mal pro Sekunde, entsprechend ausgiebig (bis zu 108 Ionen pro Sekunde) kann der Transport ausfallen (meist höher als bei Transportern, keine Konformationsänderung notwendig). Die (über die Zeit gemittelte) Wahrscheinlichkeit, mit der die "offene" Form vorliegt, entscheidet über die Permeabilität des Kanals für "seine" Passagiere, z.B. Natriumionen, Kaliumionen etc.

Die Wahrscheinlichkeit des "Offen"-Zustandes von Ionenkanälen kann beeinflusst werden durch die Anlagerung von Signalstoffen (interzellulären Mediatoren, wie Hormonen, Transmittern etc) (ligand gated), Änderungen des Membranpotentials (voltage gated), mechanische Kräfte (stretch activated), Temperatur (temperature activated), Status intrazellulärer Speicher (store activated). Obwohl Ionenkanäle relativ hohe Transportwerte ermöglichen, sind sie auch sättigbar in dem Sinne, dass ihre Zahl und Transportrate begrenzt sind.

Bei spannungsabhängigen Ionenkanälen (voltage gated ion channels) bilden positiv geladene Aminosäureketten im Ionenkanal Spannungssensoren, die ihre Position je nach Membranpotential verändern. Diese Konformationsschwankungen öffnen bzw. schließen den Ionenkanal. Unabhängig davon kann ein zusätzlicher Abschnitt des Rezeptorkomplexes von die Innenseite aus die Passage durch den Ionenkanal verschließen (wie ein "Stöpsel" - "ball and chain inactivation", vgl. dort), auch bei ligandenaktivierten Kanälen (ligand gated ion channels); dann ist der Kanal "inaktiviert" (spannungsabhängige Kanäle) oder "desensitisiert" (ligandengesteuerte Kanäle) und für Ionen vorübergehend unpassierbar. Erst die Entfernung des "Stöpsels" aus dem intrazellulären Kanaleingang macht den Kanal wieder aktivierbar.

Mehrere Isoformen von Ionenkanälen für Natrium, Kalium, Kalzium und Chlorid finden sich in der Membran aller Zellen. Kaliumkanäle weisen eine besonders große Diversität auf. Spannungsgesteuerte Na+- und Ca++-Kanäle bestehen aus kanalbildenden und regulatorischen Untereinheiten, sie ermöglichen Aktionspotentiale bzw. deren Verlängerung, und Kalziumeinstrom in Neurone vermittelt deren Transmitterfreigabe. Ligandengesteuerte Kanäle sind z.B. (exzitatorisch wirkende) cholinerge und glutamaterge, oder (inhibitorsich wirkende) glyzinerge und GABAerge Kanäle.

Kanalproteine sind auch Aquaporine ("Wasserkanäle") sowie junktionale Kanäle in interzellulären Verbindungsstrukturen (gap junctions, wohl auch tight junctions).

     Transporter (Carrier), die das zu transportierende Molekül vorübergehend anlagern, um über eine Konformationsänderung seinen Durchtritt zu ermöglichen, können ≈1 bis 103 Konformationsänderungen pro Sekunde durchlaufen. Dieser Transport erfolgt ebenfalls ohne Energieaufwand, entsprechend dem elektrochemischen bzw. Konzentrationsgradienten des Transportgutes. Der Mechanismus ist nicht nur sättigbar, er kann auch durch Substrat-Analoge gehemmt werden (Transportkinetik).

Beispiel: Glukosetransporter (GLUT), ein sogenannter Uniporter-Mechanismus (singulärer Transport eines Substratmoleküls nach seinem Konzentrationsgradienten).
 
Aktiver Transport (uphill) kann erfolgen

     durch direkten Verbrauch (Hydrolyse) von ATP (ABC-Transporter s. unten) - primär aktiver Transport; Beispiel: Die allgegenwärtige Na/K-Pumpe;
 
     unter Nutzung einer vorher (aktiv) schon aufgebauten Konzentrationsdifferenz eines Stoffes, der für einen Mittransport (Symport) oder Austausch (Antiport) des zu transportierenden Stoffes durch die Membran genützt wird (sekundär aktiver Transport).

 
Passiver Transport (downhill)
 
nach (elektro-)chemischen Gradienten
Aktiver Transport (uphill)
 
gegen (elektro-)chemischen Gradienten
Kanäle
Transporter (Carrier)

erleichterte Diffusion

z.B. Kaliumkanal
Glukosetransporter
ATPasen
primär aktiv
 z.B. Na/K-Pumpe

Symporter
sekundär aktiv
 z.B. Natrium-Glukose-
Kotransporter
 Antiporter
sekundär aktiv
 z.B. Natrium-Kalzium-
Austauscher
 
Diese Einteilung ist etwas willkürlich, denn natürlich stellt sich die Frage, wo denn beim "passiven" Transport ein Konzentrationsunterschied bzw. ein Membranpotential überhaupt herkommt? Dieses muss letztlich auch durch einen aktiven Separierungsprozess entstanden sein, wie z.B. ein Natriumgradient durch Tätigkeit der Na/K-Pumpe.


 
Die Geschwindigkeit des Austausches von Stoffen über Membranen ist von mehreren Faktoren abhängig, wie

     von bestehenden  Konzentrationsdifferenzen;
 
     von elektrischen Ladungen, die sich durch Transportvorgänge aufbauen (Membranpotential);
 
     von der Zahl verfügbarer Transporter (allfällige Sättigung des Transportsystems mit dem "Passagier");
 
     allenfalls von gleichzeitiger Anwesenheit anderer Komponenten, die um den Transport über ein und dasselbe System konkurrieren (Kompetition);
 
     von der Verfügbarkeit des Energieträgers (wenn der Transport energieverbrauchend ist).

 
Im folgenden Text werden besprochen:

Passiver Transport (downhill)
 
elektrochemischen Gradienten folgend
Aktiver Transport (uphill)
 
gegen elektrochemische Gradienten
Permeasen /

Transporter

erleichterte Diffusion		 Ionen-
kanäle
 Natrium
ATPasen
primär aktiv
Kalium
Protonenpumpen / ABC-Transporter
Kalzium
Symport
sekundär aktiv		 Antiport
sekundär aktiv
Chlorid
Symporter
 Antiporter
Aquaporine
 H2O


Ionen-
kanäle 		Glutamatrezeptor


CNG


HCN


TRP


Solute carrier, OAT, OCT



Transporter, die in anderen Teilen dieser Website besprochen werden:

Passiver Transport (downhill)
 
elektrochemischen Gradienten folgend
Permeasen /

Transporter

erleichterte Diffusion		 Ionen-
kanäle		 Nikotinischer
Rezeptor
NMDA / AMPA-
Rezeptoren
Glyzinrezeptor
GABA-Rezeptor
Solute
carrier
 GLUT

Transportsysteme in Hepatozyten

 
Aquaporine
 
<Abbildung: Aquaporin als "Wasserkanal" in der Zellmembran
 Nach einer Vorlage bei nobelprize.org
Gezeigt ist ein Aquaporin1-Kanal. Die positive Ladung in der Mitte des Kanals verhindert den Durchtritt von H3O+ und damit von Wasserstoffionen (Sauerstoffatome rot, Wasserstoffatome weiß)
Der Durchtritt von Wasser durch die Zellmembran wird durch Aquaporine - aus jeweils 4 Untereinheiten bestehende Proteinkomplexe, die in den meisten Zellmembranen vorhanden sind - ganz wesentlich erleichtert (H2O ist ein polares Molekül). Sie erlauben die Passage der Wassermoleküle in einer Weise, dass bis zur Mitte der Pore das Sauerstoffatom, dann die Wasserstoffatome "vorwärts" gerichtet sind (<Abbildung). Protonen werden dadurch an der Passage ausgeschlossen, was für die Erhaltung der zellulären Homöostase wichtig ist (Protonen "reiten" gerne auf Wassermolekülen mit - "proton wire").

Orthodoxe Aquaporine (AQP 0, 1, 2, 4, 5, 8) lassen nur Wasser passieren, Aquaglyzeroproteine (AQP 3, 7, 9) auch u.a. Glyzerin und Harnstoff.

    Aquaporin 1 (apikale Membran proximaler Nierentubuluszellen)

    Aquaporin 2 (hormonabhämgig - Vasopressin -, apikale Membran von Sammelrohrepithelzellen)

    Aquaporin 3 (Sammelrohrepithel: basolaterale Membran)

    Aquaporin 4 (u.a. an der Blut-Hirn-Schranke beteiligt)

    Aquaporin 5  (Azinuszellen der Speicheldrüsen) ...

Aquaporine finden sich vor allem dort, wo reger Wasseraustausch stattfindet: Nierentubuli, Drüsenzellen, Erythrozyten, Kapillarwände, Lungenalveolen, Gallenblase.
SLC-Transporter
 
Solute Carrier (SLC-Transporter) ist ein Sammelbegriff für etwa 50 Familien von Transportproteinen, die an die 400 Gene des menschlichen Erbguts repräsentieren. Transportgut können dabei Ionen (Ionenkanäle) oder organische Moleküle (organische Kationen-Transporter OCT, organische Anionen-Transporter OAT) sein.
 
Ionenkanäle
 
Ionenkanäle haben meist eindeutige Präferenz für ein bestimmtes Ion. Sie können (in)aktiviert werden durch

  Bindung von Liganden ("kanalgebundener", ligandengesteuerter oder "ionotroper" Rezeptor) oder durch
 
  Änderung des Membranpotentials (spannungsgesteuerter Ionenkanal). So ermöglichen z.B. spannungsabhängige Kalziumkanäle (Voltage dependent calcium channels, VDCC) Einstrom von Kalziumionen in die Zelle.


Ca++ liegt außerhalb der Zelle (Interstitium, Extrazellulärraum) um >3 Zehnerpotenzen konzentrierter vor als im Zytoplasma.

  Ionenkanäle und damit die Zellfunktion können in vielfacher Weise durch Medikamente beeinflusst werden - beispielsweise ligandengesteuerte durch Nikotin (ahmt Azetylcholinwirkung an nikotinergen Rezeptoren nach), spannungsgesteuerte durch Lidokain (ein Lokalanästhetikum, verhindert das Entstehen von Aktionspotentialen).

 

>Abbildung: Natrium- und Kalium-Permease ("Kanal")
Nach Bohnen MS et al, Molecular Pathophysiology of Congenital Long QT Syndrome. Physiol Rev 2016; 97: 89-134
Das Konzentrationsgefälle für Kalium (innen ≈150, außen 4-5 mM) und Natrium (außen 140-145, innen 8-30 mM) treibt diese Ionen durch selektive Permeasen in der Zellmembran, die ansonsten für Ionen weitgehend undurchlässig ist (erleichterte Diffusion).
  
Öffnungswahrscheinlichkeit und damit Durchlässigkeit der Permeasen hängen von den Begleitumständen ab

Natriumkanäle
 
Natriumkanäle funktionieren
 
     spannungsabhängig (voltage gated) - z.B. an Nerven- (Aufstrich des Aktionspotentials), Muskel-, Glia- oder Epithelzellen; Depolarisation öffnet sie (s. auch dort). Spannungsgesteuerte Natriumkanäle können in drei Zuständen vorliegen: In Ruhe geschlossen / aktivierbar; bei Erregung der Zelle geöffnet (Natriumeinstrom), dann nicht aktivierbar (refraktär, ≈2 ms, ermöglicht die Repolarisierung der Zelle). Schließlich stellt sich wieder der Zustand "geschlossen / aktivierbar" ein
 
     ligandengesteuert (ligand gated) - z.B. an der motorischen Endplatte; ihre Öffnungswahrscheinlichkeit hängt von der Bindung eines Transmitters (wie Azetylcholin) an den Rezeptor ab
 
     mechanosensitiv (stretch gated) - solche Ionenkanäle erhöhen ihre Permeabilität bei Dehnung der Membran, z.B. in Sensoren der Oberflächensensitivität, und sind auch für andere Kationen (Kalium, Kalzium) permeabel
 
    ASICs (acid-sensing ion channels) sind Natriumkanäle an Nervenzellen, deren Durchlässigkeit durch extrazelluläres H+ ansteigt. Die so bewirkte Depolarisation triggert Sekundäraktivitäten wie Phosphorylierungen oder Schmerzimpulse und können spannungsabhängiger Kalziumkanäle (Voltage-dependent calcium channels, VDCCs) aktivieren.
 
 
<Abbildung: Regulation eines epithelialen Natriumkanals (ENaC)
Nach Bhalla V, Hallows KR, Mechanisms of ENaC regulation and clinical implications. JASN 2008; 19: 1845-54
ENaCs bestehen aus α, β und γ-Untereinheiten; jeweils mit zwei membrandurchspannenden Domänen. Sowohl die N- als auch die C-Enden liegen intrazellulär.
 
Die Regulation erfolgt über externe (Hormonwirkung, Scherkräfte, proteolytische Spaltung) und interne Faktoren (Natriumionen, Ubiquitinierung, Kinasen u.a.).

   AMP, Adenosinmonophosphat    Thr: Aminosäuren (Serin, Threonin)    P = Phosphat    Ubiquitine (Ub) sind kleine Proteine, das an andere Proteine reversibel binden und deren Eigenschaften (Funktion, Lebenszeit, Verteilung) verändern
Manche Ionenkanäle sind speziell auf bestimmten Zellen zu finden, z.B. der epitheliale Natriumkanal (ENaC; <Abbildung) in der Apikalmembran polarer Epithelzellen in Niere, Lunge, Harnblase, Colon, Speichel- und Schweißdrüsen, Geschmacksrezeptoren (Salzgeschmack).

ENaC sind am Transport von Natriumionen (zusammen mit der Na-K-Pumpe) beteiligt; durch ihren Einfluss auf die Natriumresorption in Niere und Darm sind sie wichtig für die Aufrechterhaltung der Na+- und K+-Konzentration in Blut und Gewebe.

  Expression und Aktivität der ENaC werden durch Aldosteron beeinflusst und können pharmazeutisch blockiert werden (z.B. Amilorid, ein kaliumsparendes Diuretikum; ENaCs bezeichnet man daher als amiloridempfindlich).

Tetrodotoxin ist ein bakterielles Gift, das von manchen - resistenten - Tierarten (z.B. Kugelfischen - japanische Delikatesse) in ihrem Körper (beim Kugelfisch in den Ovarien) konzentriert werden kann. Es blockiert selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal und wird daher in der Forschung verwendet. Auch das aus Muscheln stammende Saxitoxin blockiert den spannungsabhängigen Natriumkanal. Umgekehrt wirkt das Froschalkaloid Batrachotoxin, indem es selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal offenhält und dadurch ähnlich giftig ist wie die vorher erwähnten Neurotoxine.
 
  Kaliumkanäle
  


>Abbildung: Kaliumkanal-Bausteine von der Seite (links), kompletter Kanal im Blick auf die Membran (rechts)
 Nach Pardo LA, Stühmer W. The roles of K+ channels in cancer. Nature Rev Cancer 2014; 14: 39-48
Kir = inwardly rectifying, Kalium-"Einbahnstraße" nach innen
  
Kv = voltage gated, von Membranspannung gesteuert

Kaliumkanäle (K+-Permeasen) kommen in verschiedenen Ausführungen vor:

      Spannungsgesteuerte (voltage gated), deren Öffnungswahrscheinlichkeit vom Membranpotential abhängt, z.B. am Herzen, im Nervengewebe (KCNQ-Kanäle 1 bis 5) oder in Nierentubuli. Kaliumionen passieren insbesondere eine spezielle Klasse von Kaliumkanälen: "Einwärtsgerichtete" Kaliumkanäle, GIRK:
 
      GIRK: G protein-coupled inwardly rectifying potassium (K) channels lassen Kaliumionen leichter in die Zelle (Herz, Nephron) als aus ihr diffundieren - auch wenn der Kalikumstrom meist aus der Zelle erfolgt. Zu dieser Gruppe gehören auch ATP-sensitive Kanäle (KATP channels), vorwiegend in der Zellmembran, aber auch in Sarkolemm (sarcKATP), Mitochiondrien- (mitoKATP) oder Kernmembran (nucKATP), diese werden von intrazellulären Nukleotiden (ATP, ADP) beeinflusst
 
      In der luminalen (apikalen) Membran von Tubulus- und Sammelrohrzellen der Niere spielen ROMK (Renal Outer Medullary Potassium (K) channel) für die Ausscheidung von Kalium eine tragende Rolle

      Kalziumaktivierte Kaliumkanäle öffnen bei Bindung von Ca++, z.B. im Herzmuskel, an Gefäßen, Leberzellen oder im Innenohr. Hierher gehören SK3 (small conductance calcium-activated potassium channel 3), IK (Intermediate conductance channels) und andere Ca++-aktivierte Kaliumkanäle
 
CNG-Kanäle
 
     
<Animation: CNG-Kanal
Quelle: Biel M, Michalakis S. Function and Dysfunction of CNG Channels: Insights from Channelopathies and Mouse Models. Mol Neurobiol 2007; 35: 266-77
CNG-Kanäle werden durch zyklische Nukleotide aktiviert, lassen Kationen durch die Zellmembran treten und wirken de- oder auch hyperpolarisierend. Hauptsächlich dienen sie der Reiztransduktion in Sinnerorganen (Netzhaut, Geruchsorgan), man findet sie auch in Herzmuskel-, Nierenepithel-, Gonaden- und Nervenzellen

CNG: Cyclic nucleotide-gated ion channels sind komplex aufgebaute, nichtselektive Kationenkanäle, die auf die Bindung zyklischer Nukleotide (cGMP, cAMP) mit Öffnung reagieren (<Abbildung). Sie finden sich in diversen Zelltypen, insbesondere sind sie in die Signaltransduktion von Photorezeptoren in der Netzhaut und olfaktorischer Rezeptoren (Geruchssinn) involviert; ihre Struktur bestimmt ihre Funktion (z.B. Gonadotropinsekretion, Funktionen in Nierentubuli, Spermien).
 
HCN-Kanäle
 
HCN-Kanäle (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channels) - Ionenkanäle, die je nach Lage des entsprechenden Gleichgewichtspotentials Kationen (Na+, K+) durch die Zellmembran strömen lassen. Sie werden durch Hyperpolarisierung und/oder zyklische Nukleotide geöffnet und schließen bei Depolarisierung der Membran, Sie spielen eine Schlüsselrolle bei der Beeinflussung der Erregbarkeit von Nerven- und Herzmuskelzellen ("Schrittmacherkanäle", "pacemaker channels") - vor allem im Sinusknoten des Herzens, wo sie rhythmusgenerierende Funktion haben.
    
Kalziumkanäle
 

>Abbildung: Mechanismus des speicherbetriebenen Kalziumeinstroms
Nach Prakriya M, Lewis RS, Store-Operated Calcium Channels. Physiol Rev 2015; 95: 1383-436
Kommt es zu einer Entleerung der Kalziumspeicher aus dem endoplasmatischen Retikulum, lagern sich Orai1- und STIM1-Moleküle in der Zellmembran bzw. der Wand des endoplasmatischen Retikulums clusterförmig aneinander (mittleres Bild). Daraufhin öffnen sich Oari1-Kanäle und lassen Ca++ in die Zelle strömen (unteres Bild)

Kalziumkanäle können unterschiedliche Eigenschaften und Funktionen haben:

      Mechanosensible Kalziumkanäle bewirken z.B. den Bayliss-Effekt

      Spannungsabhängige Kalziumkanäle (Voltage dependent calcium channels VDCC) finden sich z.B. im Herzen

       Ca++-ATPasen befördern - primär aktiv, also unter Energieverbrauch - Kalziumionen aus dem Zytoplasma - Plasmamembran Ca++-ATPase (PMCA) pumpt Kalzium aus der Zelle, Sarkoplasmatisches-Retikulum-Ca++-ATPase (SERCA) in das endoplasmatische Retikulum

      TRPV6 (ein transient receptor potential cation channel) ist vor allem für die Kalziumresorption aus dem Darm erforderlich und wird auch als Epithelialer Kalziumkanal ECaC (epithelial calcium channel) bezeichnet
       Über TRP-Kanäle s. dort

       Eine eigene Gruppe (mit keiner anderen Ionenkanalgruppe homolog) sind die ORAI1 (Calcium release-activated calcium channel protein 1) der Zellmembran, die durch Entleerung intrazellulärer Ca++-Speicher angeregt werden. Durch direkte Interaktion mit STIM1 (Stromal interaction molecule 1), einem Kalziumsensor des endoplasmatischen Retikulums, können sie aktiviert werden (>Abbildung). Der Mechanismus wird als speicherbetriebener Kalziumeinstrom (SOCE: store-operated calcium entry) bezeichnet

      Speicherbetriebene Kalziumkanäle (Store-operated calcium channels, SOCs) sind eine herausragende Ca++-Quelle (sowohl in erregbaren als auch nicht-erregbaren Zellen). Während Ca++-Freisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum aufgrund dessen begrenzter Speicherkapazität nur einen kurzzeitigen Effekt aufweist, hält die Aktivierung speicherbetriebener Kalziumkanäle - die auch nicht spannungsabhängig sind - lang an (Minuten bis Stunden). Vorgänge wie Sekretion, Gentranskription und Enzymaktivität können so nachhaltig beeinflusst werden.

      Mitochondriale Kalzium-Uniporter (MCU) ermöglichen Mitochondrien die Aufnahme von Ca++, abhängig von der zytoplasmatischen Kalziumkonzentration und dem Potential der inneren Mitochondrienmembran, und im Zusammenwirken mit dem Na/Ca-Austauscher. Seine Affinität gegenüber Ca++ ist gering, die [Ca++] muss für einen Influx entsprechend hoch sein (5-10 µM), was durch enge Nachbarschaft zum endoplasmatischen Retikulum (IP3-getriggerte Kontaktstellen) erleichtert wird.
 
Chloridkanäle
 
Chloridkanäle (ClC, Chloride channels), z.B. im Zusammenhang mit Rezeptoren inhibitorischer Neurotransmitter (GABA, Glyzin), in der Lunge, in Nierentubuli, in Speicheldrüsen und Pankreas, in Gallengängen, im Magen (Belegzellen), im Darm. Chloridkanäle stabilisieren auch das Membranpotential in Skelettmuskelzellen. Epitheliale Chloridkanäle werden als Epithelial Chloride Channel (E-ClC) bezeichnet.

Der Mensch verfügt über neun Isoformen (ClC1 bis ClC9), die unterschiedlich exprimiert werden - teils in der Zellmembran, teils intrazellulär (Chloride Intracellular Ion Channels, CLIC).

Der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) an Epithelzellen ist cAMP-reguliert und wird auch zu den ATP-bindenden ABC-Transportern gezählt; er reguliert den transmembranalen Salztransport (Chlorid gelangt durch den CFTR aus der Zelle, Wasser folgt osmotisch nach). Genmutationen können zum Krankheitsbild der zystischen Fibrose (Mukoviszidose) führen.
 
"Für ihre Entwicklung einer Methode zum direkten Nachweis von Ionenkanälen in Zellmembranen zur Erforschung der Signalübertragung innerhalb der Zelle und zwischen den Zellen" - mit anderen Worten, für die Einführung der patch-clamp-Technik - erhielten die Deutschen Erwin Neher und Bert Sakmann 1991 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.
 
Solute Carrier, Organische Ionen-Transporter OAT, OCT
 
Zu den Membrantransportproteinen (Permeasen) gehört die sehr diverse Gruppe (über 300 Vertreter) der SLC-Transporter (solute carrier), die sowohl Ionen als auch organische Moleküle durch die Membran passieren lassen - z.B.

  OATs, organische Anionentransporter. Diese SLC-Proteine befördern organische Anionen im Austausch gegen eine Dikarbonsäure (z.B. Glutarat) in die Zelle. Das funktioniert, solange die Zelle über einen entsprechenden "Vorrat" an Dikarbonsäuren verfügt - daher gibt es Membransysteme, die Dikarbonsäure im Austausch gegen Na+ wieder in die Zelle bringen.

  OCTs, organische Kationentransporter (SLC-Unterfamilie 22). Sie transportieren u.a. biogene Amine und Harnsäure.

Organische Ionentransporter finden sich z.B. in den Nierentubuli. Ihre Membranstrukturen ermöglichen den Durchtritt wenig lipophiler (d.h. polarer, wasserlöslicher) Moleküle; "Ionenkanäle" erlauben den (zum Teil selektiven) Durchtritt von Ionen (Na+, K+, Ca++, Cl--Kanäle, etc.).

Für die Aufnahme von Aminosäuren  über die Zellmembran stehen 14 unterschiedliche Transportsysteme zur Verfügung; diese befördern eine oder meist mehrere Arten von Aminosäuren - teilweise natriumabhängig.

Ist eines dieser Systeme beschädigt, resultiert eine Aminosäuretransportstörung, die betreffenden Aminosäuren werden z.B. in Niere oder Darm nicht ausreichend resorbiert; Folge sind Mangelerkrankungen (Cystinurie, Glycinurie, Hartnup-Krankheit).
 
H+-Transporter
   
 
<Abbildung: Protonenpumpe
Nach einer Vorlage bei Addison Wesley Longman 1999
Dieser Transporter befördert energieabhängig (unter ATP-Verbrauch) Wasserstoffionen aus der Zelle . Dadurch steigt der intrazelluläre pH-Wert an (niedriges [H+])

Wasserstoffionenpumpen (<Abbildung) finden sich u.a. in der "sealed zone" von Osteoklasten (sie erzeugen ein saures Milieu, dadurch löst sich der Knochen auf), in präsynaptischen Vesikeln oder in der inneren Mitochondrienmembran.

In diese Gruppe gehört auch Thermogenin (UPC1, uncoupling protein 1), das ausschließlich in braunem Fettgewebe nachgewiesen worden ist und und dort durch Entkopplung im Mechanismus der ATP-Energieübertragung Wärme entstehen lässt.
 
ABC-Transporter
 
ABC-Transporter (ATP binding cassette) transportieren Stoffe spezifisch und energieverbrauchend (ATP) durch die Membran. Die Bauanleitung für diese "Pumpen" (ABC-Superfamilie) wird durch ca. 50 Gene kodiert. ABC-Transporter finden sich vor allem in sezernierenden Geweben (Leber, Darm, Blut-Hirn-Schranke), sie bringen meist hydrophobe Moleküle aus der Zelle (Exporter) und dienen dabei typischerweise der Entgiftung.
  

>Abbildung: Na+-K+-ATPase (Natrium-Kalium-Pumpe)
Nach einer Vorlagebei science.halleyhosting.comt
Das Molekül kann in zwei Zuständen vorliegen:
  
      Nach innen offen (Natrium wird aufgenommen, Kalium abgegeben - links), Energie für die Konformationsänderung wird aus ATP-Abbau gewonnen;
  
      nach außen offen (Natrium wird abgegeben, Kalium aufgenommen -rechts)

      Die Natrium-Kalium-Pumpe (Na+-K+-induzierbare ATPase, >Abbildung) fördert unter Energieverbrauch (ATP → ADP + Phosphat) 3 Natrium- (nach außen) gegen 2 Kaliumionen (nach innen), d.h. es überwiegt der Transport von Kationen nach außen.

Dies gleicht die Tatsache aus, dass die hohe Konzentration großer (nicht-permeabler) Anionen - Proteine - in der Zelle dazu führt, dass Kationen (die über Ionenkanäle durch die Membran treten können) die Tendenz haben, die Zelle zu betreten und die zelluläre Osmolalität zu steigern (z.B. 300 mOsm innen vs. 298 mOsm im Interstitium); Anionen wandern hingegen aus der Zelle (Unterschied jeweils 8 mOsm). Die ungleiche Ionenverteilung führt zu einer leichten Aufladung (der Beitrag zum Membranpotential beträgt durch diesen Mechanismus etwa 1,5 mV: Gibbs-Donnan-Potential ).
 
Ausfall ATP-betriebener Transporter wie der Na-K-Pumpe führt zu Anreicherung von Kationen in der Zelle und osmotischen Wassereinstrom ("trübe Schwellung" in der Pathologie)

 

<Abbildung: Sekundär-aktiver Transport
Nach einer Vorlage in studyblue.com
Der Natriumgradient - erzeugt durch die Na-K-Pumpe, >Abbildung oben - ermöglicht energetisch sekundäre Transportvorgänge: Auswärtstransport von Ca++ und H+ (Antiport), Einwärtstransport von Glukose und Aminosäuren (Symport).
 
Zellaußenseite oben, Innenseite unten. Natriumgradient (roter Pfeil): außen 145 mM, innen 8-30 mM, s. Tabelle

      Kalziumexportpumpen (plasma membrane calcium ATPases, PMCAs) sind ebenfalls ATP-betrieben, sie bringen ein Ca++-Ion aus der Zelle im Austausch gegen ein oder mehrere Proton(en). Sie haben hohe Affinität (0.2–0.5 μM) und sind dadurch in der Lage, Kalzium aus der Zelle über ein Konzentrationsgefälle von mindestens zwei Zehnerpotenzen (!) in den Extrazellulärraum ([Ca++] >1mM) zu transportieren.

Die physiologische Bedeutung der PMCAs ist aus mehreren Erkrankungen ersichtlich, die auf PMCA-Defeken beruhen (Ataxie, Taubheit, Autismus, Bluthochdruck, Präeklampsie, koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt u.a.).

      Die Aufnahme freier Ca++-Ionen aus dem Zytoplasma in das sarkoplasmatische Retikulum verschiedenster Muskelzellen erfolgt über SERCA (Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase), eine energieabhängige Kalziumpumpe (ATPase) in der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums. Die Aktivität dieses Systems ermöglicht die Entspannung des Muskels (vgl. Lusitropie am Herzmuskel)

      Die H+-K+-ATPase (Protonen-Kalium-Pumpe findet sich an der basolateralen Membran so gut wie aller Epithelzellen, wie auch in der Zellmembran nichtpolarer Zellen. Sie besteht aus einer α- und einer β-Untereinheit, mit unterschiedlicher Aufgabe: Die katalytische Funktion hat die α-Untereinheit, die β-Untereinheit weiß, wo es hingeht: Sie "steuert" das Enzym in die apikale Membran. Zur vollen Aktivität bedarf diese ATPase beider Einheiten. Besonders bedeutsam ist die Protonen-Kalium-Pumpe in den Belegzellen des Magens, welche Salzsäure produzieren.
  
Symport (Kotransport)
 
Kotransport (Symport, d.h. Mittransport in dieselbe Richtung) - sekundär energieverbrauchend, ein bestehender elektrochemischer Gradient wird für den Mittransport einer zweiten Molekülart (in dieselbe Richtung) genutzt. Man kennt z.B.

      Natrium-Glukose-Kotransporter (SGLT: Sodium glucose transporter) - dieser bringt Glukose gegen ihr Konzentrationsgefälle ("bergauf") in die Zelle, angetrieben durch den Natriumgradienten in die Zelle (<Abbildung) und damit energetisch durch die Na+/K+-ATPase "befeuert" (sekundär aktiver Transport). Natrium-Glukose-Kotransport findet sich im Bürstensaum von Darmmukosa- und Nierentubuluszellen
 
      Natrium-Aminosäure-Kotransporter (z.B. Glutamat)
 
      Natrium-Cholin-Kotransporter (z.B. in cholinergen Varikositäten)
 
      Natrium-Chlorid-Serotonin-Transporter (SERT)
 
      Natrium-Taurocholat-Kotransporter
 
      Natrium-Phosphat-Kotransporter (NPT) im Dünndarm und im proximalen Nierentubulus (resorbiert 70-80% des angebotenen / filtrierten Phosphats, 3 Na+ mit 1 Phosphat)
 
      Natrium-Bikarbonat-Kotransporter (NBC), z.B. im proximalen Nierentubulus
 
      Natrium-Kalium-Chlorid-Kotransporter (Na+/K+/2Cl--Cotransport, NKCC), z.B. in den Azinusepithelien der Speicheldrüsen, im Dünn- und Dickdarm, im Pankreas, in der Henle'schen Schleife der Niere oder der stria vascularis des Innenohrs
 
      Natrium-Chlorid-Kotransporter (NCC), z.B. in distalen Nierentubuli
 
      Kalium-Chlorid-Kotransporter (KCC), z.B. in Nervenzellen (zur Aufrechterhaltung niedriger intrazellulärer Chloridkonzentrationen), im proximalen Nierentubulus und Darmschleimhautzellen (transportiert rückresorbiertes Chlorid über die basolaterale Membran)
 
      Natrium-Jodid-Kotransporter (NIS, Natrium-Jodid-Symporter) in den Follikelepithelzellen der Schilddrüse
 
      Wasserstoffionen-Oligopeptid-Kotransporter (PepT 1), resorbiert Peptide H+-abhängig in Nierentubulus und Darm
 
      Wasserstoffionen-Monokarboxylat-Kotransporter (MCT 1, 2, ...), transportieren H+-abhängig Monokarboxylate (wie Laktat, Pyruvat, Azetessigsäure usw. - wichtig z.B. für den Export von Laktat aus Erythrozyten oder den Import von Laktat in das Gehirn)
 
      Wasserstoffionen-divalente Kationen-Kotransporter (DCT 1) - auch: Divalent metal transporter (DMT), Natural resistance-associated macrophage protein (NRAMP) - bindet und transportiert zweiwertige Kationen wie Eisen, Zink, Kupfer, Mangan, Cadmium




>Abbildung: Passiver ("Kanäle", "Carrier") und aktiver Transport ("Pumpen", gekoppelter Transport) durch die Zellmembran
Nach: Purves et al., Life: The Science of Biology, 4th Ed. Sinauer Associates & WH Freeman
Uniport: Diffusion durch Membranporen
  
Symport: Diffusion eines Stoffes treibt energetisch den Mittransport eines anderen an
  
Antiport: Diffusion eines Stoffes treibt energetisch den Transport eines anderen in die Gegenrichtung an ("Austausch")
Antiport
 
Austausch (Exchanger, Antiport) - sekundär energieverbrauchend, ein bestehender elektrochemischer Gradient wird für den Austausch mit einer zweiten Molekülart (in die Gegenrichtung) genutzt. Man kennt z.B.

      Natrium-Kalzium-Austauscher (NCX), z.B. im Herzmuskel, in der Dünndarmschleimhaut, in distalen Tubulusepithelzellen der Niere, in Photorezeptoren in der Netzhaut des Auges
 
      Natrium-Wasserstoffionen-Austauscher (NHE) - ein sehr wichtiger Natriumtransporter, z.B. in der apikalen Membran von Nierentubulus-, Darmschleimhaut- oder Gallenblasenzellen
 
      Chlorid-HCO3--Austauscher (Anionenaustauscher, AE), tauscht an Zellmembranen Cl- gegen HCO3- aus, z.B. in den Ausführungsgängen der Speicheldrüsen, des Pankreas, in der basolateralen Membran von Belegzellen im Magen, in der apikalen Membran von Dickdarmmukosazellen, oder in der Membran von Erythrozyten (Hamburger-Effekt).
 
      Pendrin ist ein Anionenaustauscher (Chlorid, Bikarbonat, Sulfat, Jodid, Formiat), der u.a. in der Niere (proximaler Teil der Henle´schen Schleife: Austausch Chlorid / Formiat oder Bikarbonat über die luminale Membran) und in der Schilddrüse vorkommt (Jodidtransport in das Kolloid)
 
      Natriumbetriebener Chlorid-Bikarbonat-Austauscher (tauscht Natrium und Bikarbonat gegen zwei Chloridionen aus)
 
      Sulfat-Austauscher (SAT, Sulfat gegen zwei Anionen)
 
      Renaler Organic Anion Transporter (OAT, z.B. PAH gegen Ketoglutarat)
 
      Chlorid-Formiat-Austauscher (Cl- gegen COO-)
 
      Chlorid-Oxalat-Austauscher (Cl- gegen C2O4--)

  primär aktiv (energieverbrauchend), z.B.

     ABC-Transporter - diese (phylogenetisch sehr alten) membrandurchspannenden Proteine nehmen von ATP die Energie für den Transport von endogenen wie auch körperfremden Stoffen (Medikamenten!) - dies kann sowohl in die Zelle (z.B. Vitamin B12) als auch aus ihr heraus erfolgen.

 
Intrazelluläre und extrazelluläre Flüssigkeit
 
Die Zusammensetzung der Flüssigkeit im Zytosol hängt wesentlich von der Art der Zelle ab. So ist die Chloridkonzentration in Epithelzellen höher als in Nervenzellen. (Messtechnisch wird nicht die Konzentration, sondern die Aktivität von Ionen im Zytosol bestimmt und aus ihr die Konzentration ermittelt.) Die Tabelle zeigt neben intrazellulären Referenzwerten (Zytosol) Vergleichswerte für die extrazelluläre (interstitielle) Flüssigkeit bzw. das Blutplasma:
 

 
Zusammensetzung physiologischer Flüssigkeiten  (mM/l)

Bereiche bzw. gerundete Mittelwerte

Intrazelluläre Flüssigkeit
 Extrazelluläre Flüssigkeit
Interstitium Blutplasma *
Na+
 12 (8-30)  143142
K+ 140 (135-150) 4,44,4
Ca++ ≈10-4
1,32,5
Mg++ 0,25-1,6
 0,71
Kationen
 ≈153
≈150
Cl- 4 115104
HCO3- 12 (8-15) 2424
SO4--
  ?
 0,5
0,5
Phosphat
(primär / sekundär)
 29
2
 2
Organisch-
saure Salze
 54
 4
 4
(davon Aminosäuren ≈2,4, Urat ≈0,3)
Proteine 54 ≈5 15
(Ladungs-
äquivalente)
Anionen
 ≈153
≈150
* 6% des Plasmavolumens werden von Proteinen beansprucht. Im Plasmawasser (Ultrafiltrat, z.B. glomerulär) sind die Konzentrationswerte für Mikrostoffe daher um ≈6% höher als im Blutplasma
  
Im Blutplasma (und in der extrazellulären Flüssigkeit) ist Natrium das Kation, Chlorid das Anion mit der höchsten Konzentration.
 
Im Zytoplasma ist Kalium das Kation mit der höchsten Konzentration.
 
Die wesentlich höhere Kaliumkonzentration im Zytosol - verglichen mit dem Extrazellulärraum, ein Ergebnis der Aktivität der Natrium-Kalium-Pumpe - ist der Motor für die permanente Auswärtsdiffusion von Kaliumionen, was wiederum die Zellmembran auflädt (Ruhepotential). Umgekehrt ist die Natriumkonzentration außerhalb der Zelle höher als innerhalb (ebenfalls wegen der Na-K-ATPase), und gelegentliche Öffnung von Natriumkanälen (bei Erregung der Zelle) führt zum Einströmen von Natriumionen und temporärem Zusammenbrechen des Ruhepotentials (Aktionspotential).

Ein besonders hoher Konzentrationsunterschied liegt für Kalziumionen vor; extrazellulär ist [Ca++] um etwa drei Zehnerpotenzen höher als intrazellulär. Kalziumionen haben besonders vielfältige Bedeutung für die Physiologie der Zelle (Signalvermittlung, Erregung, Kontraktion etc).

Der pH-Wert des Intrazellulärraums beträgt 7,2, leicht basisch (Blut hat 7,4). Zellen produzieren fortlaufend saure Valenzen, die Stabilisierung bei pH 7,2 erfolgt über zwei Mechanismen:

     Metabolische Pufferung: Enzymsysteme sind teils H+-Produzenten, teils verbrauchen sie H+. Dementsprechend wird ihre Aktivität bei Imbalancen des zellulären pH hoch- oder heruntergefahren. Saure Substanzen (Laktat, Pyruvat etc) können in Glukose (neutral) und CO2 umgewandelt werden, letzteres wird abgeatmet und so aus dem Körper entfernt

     Transport von sauren / basischen Stoffen durch die Zellmembran: Der Na+-H+-Austauscher erlaubt die Entfernung von Protonen aus der Zelle unter dem Antrieb des Natriumgradienten. Er wird durch zelluläre Azidose stimuliert (durch interstitielle - extrazelluläre - Azidose hingegen gehemmt). Dazu kommen in speziellen Zellen weitere Protonentransportsysteme, die z.T. aktiv als ATPasen wirken. 
 
Zellorganellen sind spezialisierte Funktionsträger
 


Zytoplasma Zellkern Ribosomen Endoplasmatisches Retikulum Vesikel Golgi-Apparat Mitochondrien Lysosomen, Peroxisomen
 
    
<Abbildung: Zellorganellen

Nach einer Vorlage in Stoelting's Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice, 5ed. 2014. Lippincott Williams & Wilkins
Ultramikroskopisch darstellbare, räumlich strukturierte Funktionsträger der Zelle mit hoher molekularer Dynamik

Zellorganellen (<Abbildung) stellen spezialisierte Reaktionsräume in der Zelle dar und werden durch Biomembranen von ihrer Umgebung abgetrennt. Zu solchen Kompartimenten zählen

     Das  Zytoplasma, das in seinem Zytosol verschiedenste gelöste Stoffe sowie Zellorganellen und das Zytoskelett beinhaltet. Das Zytoskelett besteht aus drei Arten von Filamenten, die alle aus Proteinmolekülen aufgebaut sind:

     Aktinfilamente (7 nm Durchmesser) bilden netzartige Strukturen und stabilisieren die Zellmembran, insbesondere direkt unter ihr ("Zellrinde") und auch in Mikrovilli; sie dienen auch Bewegungen (z.B. Muskelkontraktion). Diese Filamente können rasch aus einzelnen Aktinmolekülen (G-Aktin) aufgebaut (F-Aktin) und auch wieder abgebaut werden, je nach Erfordernissen. Sie vermitteln zelluläre Fortbewegung, befestigen membranständige Proteine, beteiligen sich an der Ausbildung interzellulärer (fokaler Adhäsions-) Kontakte und am Stofftransport in der Zelle sowie Kontraktionen (zusammen mit Myosin).

Der Abbau (Depolymerisation) von Aktinfilamenten kann durch Phalloidin, ein Gift des grünen Knollenblätterpilzes, gehemmt werden (Phalloidin dringt allerdings nicht durch die Zellmembran; gefährlich ist der Pilz wegen eines anderen Giftes, nämlich des lebertoxischen Amanitins)

     Intermediärfilamente (10 nm Durchmesser) bestehen aus unterschiedlichen Molekülen, die gewebespezifisch auftreten - als Keratin- (Epithelzellen), Vimentin- (Fibroblasten, Endothel, Leukozyten, Muskelzellen, Gliazellen) oder Neurofilamente (Neuronen, vor allem im Axon). Sie sind sehr stabil (zugfest) und fangen größere mechanische Belastungen auf; über Desmosomen kommunizieren sie mit Nachbarzellen (Epithelien). Sie bilden Lamine innerhalb der Kernmembran, an ihnen ist chromosomale DNS befestigt

     Mikrotubuli sind steife Hohlzylinder (25 nm Durchmesser), sie stützen die Zelle ebenfalls und transportieren intrazellulär Moleküle und Zellorganellen. Sie bestehen aus Tubulin und können (wie Aktinfilamente) bedarfsabhängig schnell auf- und abgebaut werden. Mikrotubuli bilden u.a. den Spindelapparat der Zellteilung (hier werden sie von Zentrosomen aus gebildet) und kommen in Zilien (z.B. des Flimmerepithels in der Lunge oder im Eíleiter - extrazelluläre Transportfunktion) vor. Sie sind polarisiert, d.h. sie haben ein "Plus"- (peripher) und ein "Minus"- (zentral) Ende; ihr Wachstum (aus Tubulin-Hetero-Dimeren) erfolgt am Plus-Ende. Sie tragen wesentlich zu Zellform und Zellpolarität bei.
 
 
>Abbildung: Kernpore
Nach Lin DH, Hoelz A: Infographic: The Nuclear Pore Complex. The Scientist, December 2016
Kernporen haben einen Außendurchmesser von 100-120 nm, der Innenkanal hat kaum mehr als 5 nm Durchmesser (ein mRNS-Strang ist ≤1 nm dick) und eine Tiefe von ≈45 nm. Sie lassen kleinere Moleküle passieren und befördern Proteine und Nukleinsäuren; dabei helfen Rezeptoren, Importine beim Eintritt in den, Exportine beim Austritt aus dem Zellkern

    Der  Zellkern, der den Großteil der "Erbinformation" enthält, nimmt typischerweise etwa 10% des Zellvolumens ein. Die aus zwei Lipid-Doppelschichten aufgebaute Kernmembran weist spezielle Öffnungen auf (Kernporen), durch die kleinere (≈50 kD) Moleküle generell leicht, größere Moleküle über Vermittlung nukleärer Lokalisationssequenzen (einige Aminosäuren) hindurchtreten können. Eine Kernpore (>Abbildung) enthält mehr als 30 verschiedene Proteine, diese formen einen Innenring und zwei Außenringe sowie Begleitstrukturen (Filamente außen, Kernporenkörbchen innen). Diese komplizierte Konstruktion (Kernporenkomplex, Nuclear Pore Complex) ermöglicht strukturelle Stabilität, selektiven Transport (Proteine, Nukleinsäuren) sowie Interaktion mit Chromatin und dem Transkriptionsapparat.

Die vor allem aus Nukleinsäuren und Proteinen bestehenden Nucleoli (<Abbildung) produzieren Ribosomen; ribosomale Proteine und RNS (18S, 28S, 5S-r u.a.) werden via Kernporen aus dem Zytosol zu den Nucleoli gebracht, hier entstehen kleine (40S) und große (60S) Ribosomen-Untereinheiten. Diese gelangen anschließend in das Zytoplasma, kondensieren zu 80S-Ribosomen und produzieren Eiweiße.
 
 
<Abbildung: Nucleolus
Nach einer Vorlage bei pediaa.com
Der Nukleolus besteht aus drei Komponenten: Dicht fibrillär (dense fibrillar component DFC), fibrilläres Zentrum (fibrillar center FC), granuläre Komponente (granular component GC). Im FC erfolgt die Transkription von ribosomaler DNS; die DFC bearbeitet frisch transkribierte ribosomale RNS und enthält ribosomales Protein; die GC ist am Aufbau der Ribosomen beteiligt
  
     Zum Chromatin s. dort

     Ribosomen (Durchmesser ≈20 nm, typischerweise 105-107 pro eukaryotischer Zelle), an denen die Translation und damit die Synthese von Eiweißen abläuft (Geschwindigkeit: ≥2 Aminosäuren pro Sekunde). Jedes Ribosom besteht aus mehr als 50 verschiedenen ribosomalen Proteinen sowie mehreren ribosomalen RNS-Molekülen.

Ribosomen sind aus zwei Einheiten aufgebaut: 60S und 40S. Diese werden im Nukleolus aus rRNS (die hier entsteht) und Proteinen (aus dem Zytoplasma) zusammengesetzt und dann separat durch Poren der Kernmembran in das Zytoplasma exportiert. Bei Anwesenheit von mRNS setzen sich außerhalb des Zellkerns komplette (80S-)Ribosomen zusammen.

    Proteine, die im Zytosol verbleiben sollen, werden hier synthetisiert. Das Zytoplasma einer typischen Zelle enthält Millionen Ribosomen.

    Proteine, die für Lysosomen, als Membranproteine oder für den "Export" bestimmt sind, werden von Ribosomen des rauhen endoplasmatischen Retikulums gebildet und gelangen zwecks "Reifung" (Modifikation) zum Golgi-Apparat.
 
 
>Abbildung: Dynamik der Membran (1)
Modifiziert nach einer Vorlage bei Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, Garland 2008
Die membranös umschlossenen Kompartimente kommunizieren miteinander und können z.T. ineinander übergehen. Grün: endozytotische Wege, rot: sekretorische Wege, blau: Rücktransportwege

     Das  endoplasmatische Retikulum, das durch Endo- oder Exozytose einen Wechsel zwischen Extra- und Intrazellulärraum ermöglicht (>Abbildung) und fettlösliche Substanzen auf-, um- und abbaut. Man unterscheidet rauhes und glattes EPR, die ineinander übergehen können:

Am rauhen sind Ribosomen angelagert (Proteinsynthese), das glatte bildet vor allem Membranmoleküle (Phospholipide, Cholesterin..) und Steroide (so sind Zellen der Nebennierenrinde reich an glattem endoplasmatischen Retikulum).

Glattes endoplasmatisches Retikulum synthetisiert neues Membranmaterial, es speichert aber auch Kalziumionen (z.B. in Muskelzellen), komplettiert die Glukoneogenese, vollführt Biotransformationsschritte (Leberzelle), bildet und glukuroniert Bilirubin (ebenfalls Leberzelle), kann Fettsäuren bilden u.a.
 
     Intrazelluläre  Vesikel dienen der Speicherung (z.B. von präformiertem Transmitter an präsynaptischen Nervenendigungen), der Modifikation ihres Inhalts, oder dem Transport; ihre Wand besteht aus einer Lipid-Doppellamelle. Sie entstammen der Zellmembran (Endozytose) oder dem endoplasmatischen Retikulum (Abschnürung, anschließende Verschmelzung mit Zisternen des Golgi-Apparates, Modifikation des Inhalts - z.B. Glykosylierung von Proteinen; Sortierung, Verteilung auf bestimmte Kompartimente). Der Inhalt von Vesikeln kann an den Extrazellulärraum abgegeben werden (Exozytose).

Exozytose kann
 
     konstitutiv sein - das ist der fortwährende Prozess der Verschmelzung von Vesikeln aus dem Golgi-Apparat mit der Zellmembran, deren Lipide und Proteine dadurch erneuert werden; oder
 
     reguliert - in Zellen, die Hormone, Transmitter, Enzyme oder Muzine an ihre Umgebung abgeben. Oft sind die Vesikel dabei von einem Proteinkörbchen (meist Clathrin) umgeben (vgl. Endozytose). Die Sekretion wird über Signalstoffe wie Ca++ oder IP3 ausgelöst (daher "regulierte" Exozytose).
 
 
>Abbildung: Dynamik der Membran (2)
Modifiziert nach einer Vorlage bei Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, Garland 2008
Grün: endozytotische Wege, rot: sekretorische Wege, blau: Rücktransportwege. Der Golgi-Apparat weist ein kernnahes "Cis-Golgi-Netzwerk", einen "Golgi-Stapel" und ein zellmembranseitiges "Trans-Golgi-Netzwerk" auf. Die Pfeile deuten die Dynamik der Membranbewegungen an
     Der  Golgi-Apparat, der Membranmaterial und zu sezernierende Stoffe modifiziert (abschließend glykosyliert - die Galaktosyl-Transferase gilt als Leitenzym des Golgi-Apparates -, sulfatiert oder mit Lipidgruppen anreichert: posttranslationale Prozessierung), sekretorische Bläschen (für Sekretvesikel) und lysosomales Eiweiß bildet. Wird mehr Membranmaterial für den Golgi-Apparat benötigt, liefert das endoplasmatische Retikulum dieses nach (<Abbildung).

Der Golgi-Apparat einer Leberzelle nimmt etwa 2% des gesamten Zellvolumens in Anspruch; eine Zelle kann über 200 Golgi-Felder enthalten, und nach ≈20 Minuten ist ein Golgi-Apparat durch Neubildung vollständig ersetzt.
 
     Mitochondrien (durchschnittlich ≈2000 pro Zelle, entsprechend ≈25% des Zellvolumens), die Sauerstoff zur Energiegewinnung nutzen (Atmungskette) und Kalziumionen speichern können (Ca++-Homöostase), auf diverse Stoffwechselschritte spezialisiert sind und programmierten Zelltod (Apoptose) mitverursachen können.

Mitochondrien verfügen über eigene zirkuläre - mitochondriale - mtDNS (kodiert 13 Enzyme; der Bauplan der restlichen ≈85% aller mitochondrial benötigten Enzyme ist im Zellkern kodiert) und eigene mt-Ribosomen (70S- unsd 30S-Einheiten, typisch für Prokaryonten). Mitochondrien entstehen ständig neu, nach 10-20 Tagen Lebensdauer werden sie lysosomal abgebaut. Mitochondrien stammen ausschließlich von denjenigen der Mutter ab (maternaler Erbgang), da Mitochondrien der Spermien bei der Befruchtung nicht in die Eizelle eindringen.
 
     Lysosomen (<Abbildung) und Peroxisomen (microbodies; jeweils mehrere hundert pro Zelle) bilden den "Magen der Zelle". Sie bauen zelleigene (Autophagie) oder endozytierte (Heterophagie), potentiell giftige Substanzen ab - deren Komponenten können im Zytosol wiederverwertet werden (andernfalls bleiben Residualkörper bestehen).

    Lysosomen (pH≈5) sind Abspaltungen aus dem Golgi-Apparat und enthalten saure Hydrolasen - Glykosidasen, Lipasen, Proteasen, Nukleasen, Phosphatasen (Leitenzym saure Phosphatase), Sulfatasen, Lysozym. Sie können zelleigene Komponenten oder auch Fremdstoffe abbauen, z.B. in Granulozyten.

    Peroxisomen stammen nicht aus dem Golgi-Apparat, sondern bilden sich durch Teilung schon vorhandener. Sie finden sich vor allem in Hepatozyten und Nierenepithelzellen (Entgiftungsfunktion). Sie entziehen Zielmolekülen Wasserstoffatome, indem sie diese oxidieren (daher der Name). Dazu nützen sie Wasserstoffperoxid (H2O2), das durch Katalase (Leitenzym der Peroxisomen) abgebaut wird (bei solch aggressiven Vorgängen ist die Notwendigkeit der Kompartimentierung - Abtrennung von Reaktionsräumen - besonders evident). Weiters übernehmen Peroxisomen einen Teil des Abbaus von Alkohol (zu Azetaldehyd) und Fettsäuren (wobei H2O2 entsteht, anders als sonst beim Fettsäureabbau). Aus dem in den Peroxisomen gebildeten H2O2 entsteht durch Katalase-Aktivität Sauerstoff und Wasser.
 
     Sekretionsgranula finden sich in sekretorischen (z.B. endokrin aktiven) Zellen, ihr Durchmesser beträgt weniger als 1 µm.

Die Membranen der Zellorganellen haben eine große Oberfläche: So enthält 1 ml Lungengewebe eine intrazelluläre Membran-Gesamtfläche von 10 m2.
  
Rezeptormoleküle ermöglichen die Entschlüsselung extrazellulärer Information
  
 
>Abbildung: Rezeptortypen
Nach einer Vorlage in dvm5.blogspot.com
Ionenkanalgekoppelt: Bindung des Signalstoffs öffnet den Ionenkanal, es kommt zu Ioneneinstrom und Ladungsveränderung der Membran.
  
Enzymgekoppelt: Bindung des Signalstoffs führt zu Di- oder Tetramerisierung der Rezeptormoleküle und aktiviert diese: sie phosphorylieren zelluläres Protein (Rezeptor-Proteinkinase). Der Rezeptor kann selbst (Tyrosin-, Serin-, Threonin-) Kinase-Aktivität haben oder bei seiner Aktivierung Tyrosinkinase anlagern.
 
G-Protein-gekoppelt: Die Rezeptoren (über 500 Arten bekannt) weisen sieben durch die Zellmembran "gesteckte" α-helikale Sequenzen auf (heptahelikale Rezeptoren). Bindung des Signalstoffs aktiviert das G-Protein-System und dieses (im Bild nicht gezeigt) "zweite Botenstoffe" (second messenger: cAMP, DG, IP3).
  
Intrazellulär: Fettlöslicher Signalstoff (z.B. ein Steroid) diffundiert durch Zellmembran und bindet an intrazellulären Rezeptor, dieser aktiviert DNS-Ablesung und Proteinsynthese

  Rezeptoren binden Liganden (Signalmoleküle, z.B. Hormone) und lösen in Folge Wirkungen in der Zelle aus (>Abbildung). Dementsprechend kann man am Rezeptormolekül (bzw. Molekülkomplex) folgende zwei Domänen unterscheiden: Eine ligandenbindende und eine Effektordomäne. Abgesehen von intrazellulären Rezeptoren befindet sich die ligandenbindende Domäne auf der extrazellulären Seite der Zellmembran; die Effektordomäne liegt immer intrazellulär.

  Membranständige Rezeptoren verfügen über drei Teile:

  Einen extrazellulären mit der ligandenbindenden Domäne, welche in den Extrazellulärraum vorragt und den Signalstoff (z.B. Peptid, Transmitter) bindet
 
  Einen transmembranalen Teil (bei G-Protein-Rezeptoren 7 lipophile Aminosäuresequenzen), der den Rezeptor in der Zellmembran verankert (bei ionenkanalgekoppelten Rezeptoren enthält dieser Teil einen zentral gelegenen Kanal)
 
  Einen intrazellulären Teil mit seiner Effektordomäne, die ein Second-messenger-System aktivieren kann (Ausnahme Ionenkanal)

Man unterscheidet weiters nach dem Wirkungsmechanismus ( Näheres s. dort):

    Ligandenaktivierte Ionenkanäle (ligand-gated ion channel receptors, Typ 2-Rezeptoren): Sie verändern den Durchtritt von Ionen durch die Membran (ionenkanalgekoppelte oder ionotrope Rezeptoren)
 
    G-Protein-gekoppelte (Typ 3-) Rezeptoren bewirken biochemische Folgemechanismen (Enzymwirkung, G-Proteine → second messenger): Metabotrope Rezeptoren
 
    Transmembran-regulierte Tyrosinkinasen (Typ 1-Rezeptoren)

  Intrazelluläre Rezeptoren binden den extrazellulären Signalstoff in der Zelle, binden dann ihrerseits an hormone response elements (HRE) der Zielgene und beeinflussen die Ablesung genetischer Information (Transkription).

Die regulatorische Wirkung der Rezeptoraktivierung kann direkt an intrazellulären Zielmolekülen, an Enzymen (Zielproteinen), oder vermittels intrazellulärer Transducer (second messenger) erfolgen. Die Gesamtheit der involvierten Ionen und Moleküle wird als Signaltransduktionsweg oder Rezeptor-Effektor-System bezeichnet. Zahlreiche "Gerüst-" bzw. "Verankerungsproteine" begrenzen den Verbreitungs- bzw. Aktionsradius involvierter second messenger-Moleküle - z.B. von Kalziumionen - auf einen eng begrenzten Raum in der Zelle (Kompartmentalisierung).

Viele Zielproteine werden bei Aktivierung der Signalkaskade phosphoryliert, und diese Phosphorylierung ist reversibel. So können zelluläre Funktionen je nach Bedarf gesteuert, der Phosphorylierungsgrad adaptiv eingestellt werden. Die Phosphorylierung wirkt entweder direkt auf Regulatorproteine (diese stellen die gewünschte Funktion ein), oder indirekt auf Transkriptionsfaktoren (diese steuern die Expression entsprechender Gene).

Eine wichtige Eigenschaft dieser Anordnungen ist die Möglichkeit zur Signalverstärkung. Extrazelluläre Liganden (z.B. Hormone) haben oft eine sehr geringe Konzentrration (nano- bis mikromolar), und intrazelluläre Enzymkaskaden können eine molekulare Verstärkung über mehrere Zehnerpotenzen ergeben.

Die folgende Tabelle gibt Beispiele für Rezeptoren, ihre Zuordnung, Aktivatoren (Bindungspartner, Liganden) und second-messenger-Mechanismen (Effektoren):
Rezeptoren

Modifiziert nach Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapautics, 2nd ed. McGraw Hill 2014
Strukturell
 Funktionell
 Ligand(en)
 Effektoren /
Transducer
GPCR
(G-Protein-
gekoppelte
Rezeptoren)
 ß-Adrenozeptoren
 Katecholamine
 Gs, AC
(Adenylatzyklase)
Muskarinische
cholinerge
Rezeptoren
 Azetylcholin
 Gi, Gq, AC, Ionenkanäle, PLC
Eikosanoid-
rezeptoren
 Prostaglandine,
Leukotriene,
Thromboxane
 Gs, Gi, Gq
Ionenkanäle
 Ligandengesteuert
 Azetylcholin (M2)
GABA
Histamin
 Permeasewirkung für
Na+, Ca++, K+, Cl-
Transmembranale
Enzyme
 Rezeptor-
Tyrosinkinase
 Insulin
EGF, PDGF, VEGF
 Proteine mit Bindungsdomänen
Membrangebundene
Guanylatzyklase
 Natriuretische
Peptide
 cGMP
Transmembranal,
Nicht-Enzyme
 Zytokinrezeptoren
 Interleukine u.a.
 Jak/STAT
lösliche Tyrosinkinasen
Toll-like Rezeptoren
 Bakterielle Produkte
Lipopolysaccharide
 z.B. NF-κB
Nukleäre
Rezeptoren
 Steroidrezeptoren
 z.B. Östrogene
Testosteron
 Koaktivatoren
Thyroidhormon-
rezeptoren
 T3 / T4
Intrazelluläre
Enzyme
 Lösliche
Guanylatzyklase
 NO, Ca++
 cGMP


Regulierung der Rezeptordichte
 
Zellen enthalten in ihrer Außenmembran durchschnittlich ≈104 Hormonrezeptoren. Werden diese Rezeptormoleküle, die den Signalstoff gebunden haben, in das Innere der Zelle verlagert (Endozytose), sind sie für den "Empfang" nicht mehr verfügbar (Herabregulierung, Desensitivierung, Adaptation, Receptor downregulation) und gelangen erst nach einer Refraktärzeit (Refrakterität / refractoriness = vorübergehende Unempfindlichkeit gegenüber einem Reiz) wieder an die Zelloberfläche. Dies kann Minuten bis Stunden dauern.

Man nennt dieses Phänomen auch Tachyphylaxie. Beispiel: Sinkende bronchodilatatorische Wirkung von ß-Rezeptor-Agonisten infolge wiederholter Applikation bei Asthmapatienten.

Anschließend exportiert die Zelle wieder Rezeptoren in die Außenmembran, sie ist für den Liganden wieder ansprechbar.

Umgekehrt kann die Empfindlichkeit gegenüber einer Signalsubstanz durch Erhöhung der Rezeptordichte an der Zellmembran (Verlagerung von Membranflächen aus intrazellulären Kompartimenten in die Zellmembran: Exozytose) steigen (Hinaufregulierung, Supersensitivity, Receptor upregulation).

Erhöhte Sensibilität durch Hinaufregulation der Rezeptorzahl tritt nach längerer Rezeptorblockade auf, z.B. nach Langzeitbehandlung mit ß-Blockern wie Metoporolol, das u.a. gegen Herzrhythmusstörungen eingesetzt wird. Setzt man das Pharmakon ab, ist der physiologische Effekt der Rezeptorreizung besonders intensiv.

Zeitabhängigkeit. Die Hormonempfindlichkeit vieler Zellen ist zustands- und zeitabhängig: so werden hypophysäre Hormone nicht kontinuierlich, sondern "gepulst" an das Blut abgegeben und dadurch eine "frequenzmodulierte" Übereinstimmung mit der zeitabhängigen Empfindlichkeit der Zielzellen erreicht.

Hinauf- und Hinunterregulierung der Rezeptorzahl kann ausser durch Endo- / Exozytose auch durch Veränderung der Proteinsynthese (Translation) beeinflusst werden (z.B. nimmt in Zellen schwangerer Frauen die GH-Rezeptor-mRNS-Konzentration zu). Der Rezeptor kann auch von der second-messenger-Kette entkoppelt und dadurch inaktiv gemacht werden (z.B. durch intrazelluläre Bindung von Arrestin an phosphorylierte Betarezeptoren). In jedem Fall nimmt die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber dem betreffenden Signalstoff zu, wenn die Rezeptordichte / Rezeptoraktivität in der Membran steigt (z.B. die Dopaminrezeptordichte bei Mb. Parkinson: Sensitivierung) - oder sie nimmt ab, wenn die Rezeptordichte / Rezeptoraktivität sinkt (z.B. die Wachstumshormon-Rezeptorzahl bei niedrigem Blutzuckerspiegel: Desensitivierung).
 
Rezeptoren sind am Prozess der Endozytose beteiligt: Binden Stoffe (Liganden) an Rezeptoren, können diese eine Einstülpung der Membran (Clathrin-Mechanismus )  und Aufnahme des Liganden in die Zelle bewirken (rezeptormediierte Endozytose). Beispielsweise erfolgt die Aufnahme von Eisen über Transferrinrezeptoren oder die von Lipiden über LDL-Rezeptoren. Auch am Mechanismus der Übertragung hormoneller Signale an das Zellinnere kann rezeptormediierte Endozytose beteiligt sein. Der Mechanismus ist von der Zahl verfügbarer Rezeptoren abhängig und daher sättigbar, andererseits werden endozytierte Rezeptormoleküle an die Zelloberfläche recycelt.

Einige Rezeptoren sprechen auf intrazelluläre Signale an, wie Kaliumkanäle, die z.B. durch Ca++ oder durch sinkende ATP-Konzentration aktiviert werden. So kontrollieren IP3- und Ryanodin-Rezeptoren in der Membran des endoplasmatischen Retikulums die Mobilisierung intrazellulärer Ca++-Speicher.

Zeitabhängigkeit: Zellen verändern ihr Funktionsprofil abhängig von Zeitablauf, vorhergehendem Zustand und anderen (vor allem äußeren) Begleitumständen. Das erklärt u.a. rhythmische Phänomene (Spontanentladung, biologische Rhythmen, Schlaf-Wach-Folge, fluktuierende Aufmerksamkeit, prä- vs. postprandialer Stoffwechsel ..).

Folgereaktionen: Signalstoffbindung an Rezeptoren löst Reaktionen der Zelle aus, wie z.B.

  Änderung der elektrischen Ladung der Zellmembran

  Bewegung

  Wachstum

  Zellteilung

  Selbstzerstörung (Apoptose)

 
Apoptose: Die Zelle gibt sich auf
 

<Abbildung: Apoptose
Modifiziert nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Saunders 2004
Links intrinsischer Weg (mitochondrial), rechts extrinsischer (Todesrezeptor-mediierter) Mechanismus.
 
Apoptotische Enzyme (Caspasen) werden aktiviert, die Zelle spaltet sich in Komponenten auf, Ausbuchtungen (blobs) werden zu Apoptosekörperchen und diese von Makrophagen erkannt und phagozytiert

Das Gleichgewicht zellulärer Zustände, die für "Überleben" oder "Tod" stehen, entscheidet über das Schicksal der Zelle. In bestimmten Situationen sterben Zellen nach einem molekularbiologisch vorgegebenen Plan ab:

   Wird die Zelle nicht mehr benötigt (z.B. im Rahmen ontogenetischer Entwicklungsschritte; im Rahmen der Gehirnentwicklung sterben ≈50% der  ursprünglich angelegten Zellen apoptotisch ab),

   steht sie am Ende ihrer physiologischen Lebensspanne (Erneuerung z.B. von Blutkörperchen, Gewebsregeneration z.B. in Epithelien), oder
 
   ist sie defekt (z.B. nach allzu fehlerhafter mitotischer DNS-Replikation),
 
wird die Apoptose induziert (<Abbildung). Dieser Vorgang ist ein physiologischer Stoffwechselprozess.

Apoptose ist komplex reguliert. Bei zunächst intakter Zellmembran und intakten Zellorganellen kommt es zu Abrundung der Zelle, Schrumpfung des Zytoplasmas, Kondensierung des Kernmaterials, die DNS wird durch Endonukleasen abgebaut, die Zelle fragmentiert; Nachbargewebe bleibt unbeschädigt. Veränderungen in der Zellmembran (wie die Verlagerung von Phosphatidylserin-Molekülen an deren Außenseite) werden von Makrophagen als Zeichen einer Apoptose erkannt, worauf hin sie die Zelle phagozytieren (die Zelle behält währenddessen ihren Inhalt). Anders als bei einem nekrotischen Zelltod handelt es sich hier nicht um eine entzündliche Reaktion.
 
Die Apoptose kann durch innere (DNS-Schäden, falsch gefaltete Proteine, Fehlen von Wachstumsfaktoren) oder äußere Signale (wie Binden von TNF-α) ausgelöst werden:
 
     Von innen ausgelöste (endogene) Apoptose (intrinsischer / mitochondrialer Weg, Stressor-Stimulation): Verschiedene physiologische Vorgänge bedienen sich dieses Weges. Ursachen können z.B. Hitze, Strahlung (inklusive UV-Licht), Gifte (z.B. Zytostatika), Sauerstoffmangel oder Schäden an der DNS (nach der S-Phase!) sein (Probleme in der Zelle). So hat z.B. Zytochrom c nichts im Zellplasma zu suchen; vermehrte Durchlässigkeit beschädigter Mitochondrien führt zur Freisetzung pro-apoptotischer Moleküle (death inducers) ins Zytoplasma. Ein zentrales Auslösermolekül ist das Protein P53, das in einer gesunden Zelle nur in geringer Konzentration vorliegt, aber nach Zellschädigungen vermehrt auftritt.

Bestimmte hormonsensitive Zellen gehen zugrunde, wenn sie keine anregenden Signale empfangen (Lymphozyten ohne Antigen- / Zytokinreiz, Neurone ohne NGF). Die Abwesenheit dieser für die betreffenden Zellen essentiellen Faktoren löst bei ihnen intrinsische Apoptose aus - ein physiologischer Bestandteil immunologischer Auslese und neuronaler Ontogenese.
 
      Von außen ausgelöste (extrinsische, rezeptormediierte) Apoptose (Todesrezeptor-Signalweg): Mehrere Botenstoffe können den Zell-Suizid von außen triggern, z.B. Zytokine wie TNF, Retinsäure, Glukokortikoide u.a.

Liganden aus dem Extrazellulärraum binden an Rezeptoren aus der TNF-Rezeptorfamilie oder andere (z.B. Fas-Ligand); diese enthalten eine zytoplasmatische "death domain" (Procaspasen), ohne die keine Apoptose ausgelöst wird (Caspasen müssen aktiviert werden). Auch das Fehlen von Wachstumsfaktoren kann Apoptose triggern.

Extrinsische Apoptose ist für die Entwicklung / Funktion einiger Gewebe / Organe erforderlich, wie in der Embryogenese: So unterziehen sich Zellen der Handanlage zwischen den Fingern einer Apoptose, es entstehen die Fingerstrahlen; zahlreiche Neuronen im sich entwickelnden Gehirn "beschließen" zu sterben. Oder im Immunsystem, wo z.B. die Mehrzahl der T-Zellen im Thymus "aussortiert" werden ( s. dort). Bindet der Fas-Ligand in der Membran von T-Lymphozyten (er gehört zur TNF-Familie) an den Fas-Rezeptor (CD95) anderer Zellen, führt dies zu deren Apoptose, was für die T-Zell-Homöostase bedeutsam zu sein scheint.



Apoptose scheint mit Einstrom bzw. Freisetzung von Ca++-Ionen in das Zytoplasma zu beginnen. Mitochondrien - normalerweise gehemmt durch Regulatorproteine - setzen dann das mitochondriale Protein Diablo frei, dieses bindet an apoptose-hemmende Proteine (IAPs: Inhibitors of apoptosis proteins), die normalerweise eine als Caspasen bezeichnete Enzymgruppe hemmen. Caspasen sind in der gesunden Zelle auch vorhanden, aber inaktiv.

Man unterscheidet zwischen Effektorcaspasen (sie führen eine geordnete "Exekution" der Zelle durch) und Adaptercaspasen (sie vermitteln zwischen dem auslösenden Signal und Effektorcaspasen). Mitochondrien setzen bei "eingeschalteter" Apoptose Zytochrom c von der Mitochondrienmembran ins Zytosol frei - auch dies aktiviert eine Caspase.

Diese Vorgänge können regulativ beeinflusst werden. Beispielsweise wird die Freisetzung des Zytochrom c durch einen anderen Faktor der Mitochondrienmembran verhindert: BCL-2-Proteine (nach B-Cell Lymphoma) stabilisieren das Membransystem, beeinflussen die Freisetzung von Zytochrom c und damit die Apoptose.

Man kennt apoptosefördernde (proapoptotische) und apoptosehemmende (antiapoptotische) Faktoren. Diese Faktoren stehen in einem Gleichgewicht, das bei Triggerung zugunsten des Zelluntergangs auf die proapoptotische Seite verschoben wird.

Zellen, die einer Apoptose unterlaufen, verlieren den Kontakt zu ihren Nachbarzellen, verklumpen anschließend (Kondensation) und stülpen ihre Membran so um, dass sie die Zellbestandteile in Vesikel einschließen, die dann von Makrophagen (Histiozyten) "entsorgt" werden können. Dabei wird auch das Genom geordnet abgebaut (Caspase-aktivierte Desoxyribonuklease, CAD).

 
Channelopathien (Ionenkanalerkrankungen) sind genetisch bedingte Abnormitäten in Form und Funktion von Ionenkanälen. So können Veränderungen an Natriumkanälen Krämpfe, Muskel- und Herzerkrankungen bedingen; an Chloridkanälen Bewegungsstörungen, Nierenfunktionsprobleme und Taubheit. Verschiedene Ionenkanalerkrankungen können auch Epilepsieneigung zur Folge haben.

Hypothalamisch bedingte Unfruchtbarkeit kann durch diskontinuierliche Gabe von Gonadotropin behandelt werden. Die Frequenz der hypothalamischen Hormonfreisetzung ist auf die Dauer der Refrakterität an den Empfängerzellen abgestimmt. Dauerinfusion des Hormons hätte nur geringen Effekt (Rezeptor downregulation).

Tuberkelbakterien (Mycobacterium tuberculosis, Erreger der Tuberkulose) verhindern die Fusion der Phagosomen (in die sie von Makrophagen aufgenommen wurden) mit Lysosomen und können so in der Zelle überleben, obwohl sie phagozytiert wurden.

  Der Aufbau von Mikrotubuli kann durch Spindelgifte behindert werden. Beispielsweise wird Colchicin zur Behandlung akuter Gichtanfälle genutzt, weil es die Wanderung von neutrophilen Granulozyten und damit den akuten Entzündungsprozess hemmt. Ein weiteres Beispiel: Zytostatika wie Vincristin und Vinblastin führen zum Zerfall von Mikrotubuli, was vor allem Zellen mit hoher Teilungsrate betrifft und damit Tumorwachstum eindämmt - allerdings auch den Mikrotubulus-Mechanismus der Nervenzellen, was die neurotoxischen Nebenwirkungen erklärt.


Eine Reise durch die Physiologie


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