Eine Reise durch die Physiologie - Wie der Körper des Menschen funktioniert
Grundlagen
und Methoden der Physiologie; molekulare und zelluläre Aspekte
Membransysteme, Zellorganellen, Rezeptoren, Apoptose 
Anion: ἀνά = hinauf, ἰόν = das Wandernde (ἰέναι = gehen)
Apoptose: ἀπό- = ab-, πτωσις = Fall (abfallen)
Biomembran: βίος = Leben, membrana = Häutchen
Caspase: Cystein-Protease, die nach Aspartat schneidet
Clathrin: clatratus = wie ein Gitter (clatri)
Gibbs-Donnan-Effekt: Josiah W. Gibbs, Frederick G. Donnan
Endozytose: ἔνδον = innen, κύτος = Gefäß (Zelle)
Fas: first apoptosis signal
Fick-sches Gesetz: Adolf Fick
Kation: κατά = herab, ἰόν = das Wandernde
Kompartiment: com-parare = zusammenstellen, verbinden
Ligand: ligare = binden
Pendrin: Vaughan Pendred
Permease: permeare = durchdringen
Phagozytose: φαγεῖν = fressen, κύτος = Höhlung, Gefäß
Kompartimentierung bedeutet Aufbau und Erhaltung definierter Funktionsräume im Körper. So kann die Zelle
als Kompartiment gesehen werden: Die Zellmembran - sie besteht hautpsächlich aus Lipiden - trennt
den intrazellulären vom extrazellulären Raum. Extra- und intrazelluläre
gelöste Stoffe können meist nur über spezielle Mechanismen ("Kanäle",
Transporter, "Pumpen") durch die Lipidschichte
der Membran treten.
Der zelluläre Stoffwechsel läuft auf diese Weise geschützt
vor unerwünschten Durchmischungseffekten ab; Konzentrationsgradienten
entstehen und werden erhalten, sie treiben Diffusion und sekundäre
Transportvorgänge
an. Die Diffusion von Substanzen kann genützt
werden, um Begleitstoffe "huckepack" mitzutransportieren (Symport, z.B. Glukose mit Natrium); oder sie werden gegeneinander über Membranproteine ausgetauscht (Antiport).
Stoffe können auch unter Energieverbrauch (ATP) durch eine "Pumpe"
(ATPase) gegen ihren Konzentrationsgradienten durch Membranen geschleust werden, z.B. Natrium und Kalium
mittels der Na-K-Pumpe - Kalium in die, Natrium aus der Zelle.
Die Zellmembran verfügt über Rezeptormoleküle:
Diese binden Signalmoleküle (Hormone, Transmitter,..) und dies löst
sekundäre Vorgänge aus - wie Ionenfluss durch die Membran (z.B. Natriumeinstrom) oder intrazelluläre Sekundäreffekte (Enzymwirkung, Auftreten von Folge-Signalstoffen, Wirkung auf Genablesung im Zellkern..).
Steht das Überleben einer Zelle in
Frage (etwa wenn sie überflüssig geworden oder pathologisch verändert ist),
kann ein geordneter Absterbeprozess (Apoptose)
aktiviert werden. Die Zellfragmente werden im Anschluss in geordneter
Weise entsorgt, ihre chemischen Bestandteile wiederverwertet.
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Alles Leben baut auf der Funktion von Zellen auf
Der
menschliche Organismus besteht aus Zellen und extrazellulären Anteilen.
Wächst ein Organismus heran, steuern die sich teilenden Zellen nicht
nur ihr eigenes Wachstum, sondern auch das ihrer unmittelbaren Umgebung
(des "Gewebegerüsts"). Bei der Konstruktion künstlicher Organe
benötigen die hier verwendeten Stammzellen ein interstitielles
Maschenwerk, an dem sie sich orientieren können, und dieses ist wiederum das Ergebnis zellulären Stoffwechsels.
Ohne Zellen geht es nicht, und eine der grundlegenden Fragen der
Physiologie ist, wie Zellen funktionieren (Zellphysiologie) und wie der
Körper ihre Funktionen unterstützt.
>Abbildung: Zelle im Interstitium, am "Ufer" des Kreislaufs
Rechte Abbildung modifiziert nach einer Vorlage in Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, 8th ed. McGraw Hill 2014
Erstes Bild: Eine Zelle nimmt aus der extrazellulären Flüssigkeit (dem Interstitium) - hier als Flußlauf symbolisiert - Aminosäuren, Zucker, Salze,
Spurenelemente, Signalstoffe, O2 etc. auf ("Input").
Andere Stoffe - Substrate, Hormone,
Transmitter, CO2 usw. - werden an die extrazelluläre
Flüssigkeit abgegeben ("Output").
Zweites Bild: Gewebezellen "schwimmen" in der interstitiellen Flüssigkeit, die mit dem Blutkreislauf in regem Austausch steht. Die Lunge tauscht Sauerstoff gegen Kohlendioxid
Eine erwachsene Person verfügt über etwa hundert Billionen (10
14) Körperzellen (alleine die Zahl der
roten Blutkörperchen
macht ca. 25
Billionen aus - 5 Millionen pro µl Blut), und jede Sekunde werden ≈50 Millionen neue Zellen
gebildet (einige Epithelzellen und weiße Blutkörperchen haben nur
wenige Tage Lebensdauer, andere Zellen können Jahre oder Jahrzehnte
überdauern, bevor sie ihre Funktion einstellen und ihre Komponenten
wiederverwertet werden).
Rund die Hälfte der Körpermasse besteht aus Zellen (Intrazellulärraum), der Rest ist extrazellulär (Interstitium, extrazelluläre Flüssigkeiten). Zellen sind von einer Zellmembran
umgeben, die einerseits der Abgrenzung dient (Lipid-Doppellamelle),
andererseits der Kommunikation (Rezeptoren) und dem gezielten
Stoffaustausch, der teils "passiv", d.h. Konzentrationsunterschieden
folgt (Permeasen), teils "aktiv", d.h. gegen solche
Konzentrationsgefälle, unter Energieverbrauch ("Pumpen"). Die Zelle
selbst sowie Zellkern (Informationszentrum) und Mitochondrien
(Energiefabriken) verfügen über zweischichtige, endoplasmatisches Retikulum und Golgi-Apparat
(Synthese und Modifikation), Lysosomen und Peroxisomen (Abbau,
Recycling) über einschichtige Membranen.
Diese dienen der Eingrenzung der betreffenden Reaktionsräume.
Zellen zeigen meist räumliche Spezialisierung: So verfügen Epithel- und
Endothelzellen über eine "Innen-" und "Außen"-Seite, die voneinander
durch "Sperrzonen" getrennt und unterschiedlich mit Proteinen in ihrer
Außenmembran ausgestattet sind. Beispielsweise haben Epithelzellen in Darmschleimhaut und Nierentubuli eine luminale (an das "Lumen", d.h. den Rohrinhalt angrenzende) und eine basolaterale
(zur Seite bzw. zum Interstitium gerichtete) Seite bzw. Membran, und
diese Membranen sind ganz unterschiedlich mit Transportsystemen
ausgestattet. Soll z.B. eine Aminosäure aus dem Tubulus zum Blut befördert werden, muss sie die luminale Seite in die Zelle hinein und die basolaterale aus der Zelle heraus bringen, was unterschiedliche molekulare Transportmechanismen erfordert.
Membranen sind
dynamisch und können ineinander übergehen, d.h. werden ständig neu
zugeordnet (und mit Begleitmolekülen, z.B. Permeasen, ausgestattet).
Der Ursprung des Membranmaterials liegt im endoplasmatischen Retikulum, das Membranbestandteile (Lipide, Membranproteine) neu synthetisieren und allenfalls Kohlenhydrate an diese knüpfen kann. Die Zellmembran ist asymmetrisch, außen finden sich die Glykokalix mit antigenen Glykoproteinen und die neutralen Lipide Lezithin und Sphingomyelin, innen z.T. negativ geladene Komponenten (Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol).
Die Bestandteile sind innerhalb der Membran mobil ("flüssig"): Zum Beispiel kann in der Erythrozytenmembran ein Lipidmolekül durch Lateralbewegung die gesamte Zelle in wenigen Sekunden vollständig umrunden.
Flüssig-Mosaik-Modell (fluid mosaic model):
Biomembranen sind nicht starr, sondern sehr beweglich, und die Zelle
kann ihre Eigenschaften beeinflussen - z.B. durch Veränderung der
Fließfähigkeit (Fluidität), die durch Einbau von Doppelbindungen
(ungesättigte Fettsäuren) erhöht werden kann. Phospholipide können
innerhalb "ihrer" Membranschicht ihre Position (Transversalbewegung),
Cholesterinmoleküle auch die Seite wechseln (Flip/flop-Mechanismus),
was Phospholipide nur gelegentlich tun. Je mehr Cholesterin die Membran
enthält, umso fester verhält sie sich - Cholesterinmoleküle
positionieren sich zwischen Fettsäureketten der Phospholipide und
erhöhen mit ihrem starren Steroidskelett die Membranstabilität.
Fettlösliche Moleküle können innerhalb der Membran frei diffundieren
(laterale Diffusion), außer dies wird durch spezielle Kräfte behindert.
Hydrophile Moleküle bedürfen für die transmembranale Passage besonderer
Transportmöglichkeiten, z.B. können Wassermoleküle über Aquaporine,
Ionen über "Ionenkanäle" durch Biomembranen gelangen.
Die Zellmembran umschließt das Protoplasma - außerhalb des Zellkerns als Zytoplasma, innerhalb als Karyoplasma bezeichnet. Das Zytoplasma enthält (lichtmikroskopisch ungeformtes) Zytosol und darin eingelagerte Zellorganellen sowie
Filamente (Zytoskelett) für Stabilisierung und Verankerung - deren
Ausprägung hängt von der spezifischen Funktion der jeweiligen
Zelle ab. So dient z.B. das rauhe endoplasmatische Retikulum der
Proteinsynthese - und diese unterliegt wiederum der Steuerung aus dem
Zellkern, d.h. der jeweils aktiven Gene.
Genexpression (Exprimierung):
Wie eine Zelle
beschaffen ist (Blutkörperchen, Nervenzelle, Epithelzelle usw), hängt
davon ab, welche Moleküle sie wie stark bildet (exprimiert) - das
heisst, wie die Erbinformation abgelesen (Transkription) und für Synthesevorgänge übersetzt wird (Translation). Mit anderen Worten: Wie die Zelle den Genotyp (die genetische DNS-Vorgabe) zu einem konkreten Phänotyp umsetzt.
Zellen bestehen
zu
70% aus Wasser, 15-20% Eiweiß, ≈10% Nukleinsäuren, Elektrolyten, sowie
weiteren Stoffen in vergleichsweise geringer Konzentration. Membranen erlauben den
geordneten
Austausch dieser Stoffe innerhalb der Zelle sowie mit ihrer Umgebung und begrenzen zelluläre Reaktionsräume. In solchen Reaktionsräumen (Zytosol, Zellorganellen) werden
Stoffe angereichert und biochemische Abläufe gesteuert.
<Abbildung: Flüssigmosaikmodell der Zellmembran
Nach: Pietzsch J. Mind the membrane. Horizon Symposia: Living Frontier, 1-4 (2004). Nature Publishing Co
Die
Zellmembran ist eine komplexe Struktur aus Lipiden,
Eiweißen und Kohlenhydraten. Der Anteil dieser Komponenten
ist von Membran zu Membran unterschiedlich, je nach Erfordernissen. Die Membran enthält drei Arten von Lipiden:
Phospholipide sind der Hauptbestandteil (→ nächste Abbildung).
Cholesterin
mit seinem starren Steroidgerüst ist sehr lipophil. Es lagert sich
zwischen die Kohlenwasserstoffketten der Phospholipide und reduziert
die Verformbarkeit der Membran (je geringer der
Cholesteringehalt, desto "weicher" ist die Membran).
Glykolipide sind zusammen mit Glykoproteinen Bestandteile der Glykokalix,
welche die Spezifität der Zelle (z.B. Epithelzelle, Nervenzelle...)
signalisiert (Voraussetzung für die Bildung von Gewebsverbänden).
Proteine fungieren als
Ankerpunkte für das Zytoskelett, können Ionenkanäle und
Transportsysteme bilden, wirken als Enzyme, und dienen als Rezeptoren
für extrazelluläre Signalstoffe
Biomembranen
gibt es
in lebenden Strukturen seit
Milliarden Jahren, sie sind in der Evolution sehr früh entstanden und
stellen ein fundamentales Bauprinzip der Zelle dar. Sie sind 6-10 nm
dick (etwa ein Tausendstel des Durchmessers eines roten
Blutkörperchens) und sind die Basis der äußeren Zellmembran genauso wie die zahlreicher Zellorganellen
(endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Apparat, Vesikel, Lysosomen,
Kernmembran). Je nach ihrer
speziellen Funktion sind Biomembranen unterschiedlich zusammengesetzt. Tragender
Baustein sind Lipide,
die aufgrund ihrer hydrophoben Eigenschaft ideal für die Separation von
Funktionsräumen - z.B. Zellinhalt vs. Umgebung - geeignet sind (Salze,
Kohlenhydrate, Aminosäuren u.a. sind hydrophil, also wasserlöslich und
können daher nicht ohne Transportechanismen durch Lipidmembranen
treten).
Das gesamte Membranmaterial wird innerhalb von ≈3 Wochen vollständig erneuert.
Gegenseitige Zellerkennung. Zellmembranen enthalten u.a. Glykoproteine (mit einem nach extrazellulär gerichteten Kohlenhydratanteil), vor allem im Nervengewebe finden sich auch Glykolipide
(mit Sphingosin als Rückgrat: z.B. Cerebroside, Ganglioside). Der
Zuckeranteil (meist <15 Zuckerreste - Glukose, Galaktose, Mannose,
Fukose, Aminozucker) wird in endoplasmatischem Retikulum und
Golgi-Apparat an Eiweiß bzw. Phospholipid angehängt. Da eine enorme
Zahl molekularer Kombinationen dieses Arrangements möglich ist,
fungieren Glykolipide und Glykoporoteine als Erkennungsmoleküle. Sie bauen die Glykokalix auf, ein System von "Antennen", die signalisieren, welche Differenzierungdie
jeweilige Zelle erfahren hat (die Glykokalix kann einen größeren
Durchmesser haben als die Lipid-Doppelschicht). So unterscheidet sich
die Glykokalix
einer Nervenzelle von der einer Muskelzelle etc. Bei der Ausbildung von
Gewebsverbänden erkennen sich auf diese Weise gleiche Zellen
untereinander, sie tragen an ihrer Oberfläche einen biochemischen
"Ausweis".
Glykoproteine sind darüber hinaus Strukturträger von interzellulären Verbindungen wie gap junctions, bauen Rezeptormoleküle mit auf, und fungieren als immunologische Signalstrukturen (z.B. Blutgruppensubstanzen).
>Abbildung: Phospholipidmolekül in der Zellmembran
Nach einer Vorlage bei homepage.smc.edu
Membranlipide sind amphipathisch (weisen fett- und wasserlösliche Enden auf): Der Hauptanteil sind Phospholipide, bei
denen eine der drei Fettsäuren eines Triazylglyzerins durch eine
Phosphatgruppe ersetzt ist.
Die häufigsten an die Phosphatidsäure
gekoppelten Moleküle sind Serin, Äthanolamin, Cholin und Inositol (im
hellgrünen Kreis), die häufigsten Fettsäuren (ocker) sind Palmitinsäure
(C16, gesättigt) und Ölsäure (C18, ungesättigt)
Phospholipide (>Abbildung) sind Grundelement und Hauptbestandteil (mindestens 50%) der Zellmembran. Sie sind amphipathisch, d.h. sie weisen lipophile (nonpolarer "Schwanzteil") und hydrophile Enden (polarer "Kopfteil") auf.
In wässriger Lösung richten sich Phospholipide so aus, dass zweischichtige Membranen entstehen, die
außen je eine hydrophile (polare, d.h. elektrisch asymmetrische) sowie
in der Mitte eine lipophile (apolare) Zone aufweisen.
Diese ≈5 nm (Nanometer: 10-6 mm) dicken Membranen
(Lipid-Doppellamellen) sind das Grundelement verschiedener Zellorganellen, die Schichtform
(flächenhafte Grenzstruktur: Zellmembran, Kernmembran,
Mitochondrienmembran) oder Bläschenform annehmen können (d.h. sie
umschließen einen mehr oder weniger kugelförmigen Innenraum, der
hauptsächlich aus Wasser besteht).
Zu den Phospholipiden gehören Glyzerophosphatide (wie in der Abbildung gezeigt; im Gegensatz zu einem Triglyzerid hängt an einem C-Atom des Glyzerins ein Phosphatrest) und Sphingosinderivate (hier verankert der zweiwertige Aminoalkohol Sphingosin Fettsäuren, Phosphate und Zucker). Die Zellmembran verfügt über
Das Muster an Polarität (hydrophil) und Nonpolarität (lipophil) unterstützt
die Bildung von Zellstrukturen und die Ausbildung von Kompartimenten
, in denen Stoffe angereichert oder aus denen andere
Substanzen evakuiert werden.
Wie bewegen sich Moleküle und Ionen durch die Zelle?
Der Stoffaustausch durch Zellbarrieren hängt im Wesentlichen von folgenden Faktoren ab:
(1)
Konzentrationsverhältnisse
- ist eine Substanz an den beiden Seiten einer Membran unterschiedlich
konzentriert, dann unterscheidet sich auch die Wahrscheinlichkeit, mit
der ihre Moleküle (im Rahmen der thermischen Bewegung) die Membran
durchdringen (nach innen vs. nach außen), und sie bewegen sich
insgesamt in
die Richtung, in der ihre Konzentration niedriger ist (
Diffusion).
(2)
Elektrisches Potential an der Membran: Zellmembranen sich meist elektrisch aufgeladen, z.B. um 70 mV (innen negativ, außen positiv, "
Ruhepotential").
Das beeinflusst die Bewegungswahrscheinlichkeit elektrisch geladener
Teilchen (Ionen), wie z.B. Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium,
Wasserstoffionen (Kationen), Chlorid, Bikarbonat, Phosphat, organische
Verbindungen (Anionen).
Die Summe der Effekte (1) und (2) ergibt - jeweils für ein bestimmtes Ion bei einer bestimmten Membranladung - das
elektrochemische Potential
für diese Substanz. (Hat eine Membran gerade den Betrag des
Gleichgewichtspotentials für ein bestimmtes Ion angenommen, dann ist
hier für das betreffende Ion der elektrochemische Gradient Null - es
bewegt sich netto nicht durch die Membran.)
(3) Durchlässigkeit (
Permeabilität)
der betreffenden Membran (Struktur) für den jeweiligen Stoff. So ist an
epithelialen Häuten (Beispiel Darmschleimhaut) zwischen
transmembranalem (durch die Membran) und
parazellulärem Weg (durch Lücken zwischen den Zellen) zu unterscheiden (>Abbildung unten).
Apolare (fettlösliche, lipophile) Stoffe - wie Steroidhormone, Gase (CO2, O2, NO etc), Endocannabinoide - dringen leicht durch Lipidmembranen, weil sie sich zwischen deren Molekülen leicht bewegen können - die Membran stellt für sie kein wesentliches Hindernis dar. Transzelluläre Passage ist auch für kleine hydrophile Nichtelektrolyt wie Harnstoff (0,2 nm Molekülradius) möglich - der virtuelle Porenradius
beträgt z.B. im Dünndarmepithel 0,3-0,4 nm.
Polare Moleküle hingegen - wie Ionen (Elektrolyte), Glukose, Aminosäuren - benötigen für den Membran-Durchtritt aus Proteinen aufgebaute "Kanäle" (Permeasen , Transporter, "Pumpen", 
s. unten). Die "Bauanleitungen" für diese spezifischen Proteine nehmen einen erheblichen Anteil der genetischen
Information in Anspruch.
Wandern Stoffe durch eine Zelle (z.B. vom Darmlumen durch eine Epithelzelle in das Interstitium des Darms), spricht man von einer transzellulären Bewegung (>Abbildung). Moleküle können epitheliale Strukturen (z.B. Darmschleimhaut, Nierentubulus) auch parazellulär
(zwischen den Zellen) durchdringen, abhängig von der Durchlässigkeit
der interzellulären Befestigungsstrukturen (Schlussleisten, Desmosomen).
>Abbildung: Überwindung von Epithelzellbarrieren
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology (1st ed.). Philadelphia, Saunders, 2003
Moleküle
können Zellbarrieren auf unterschiedlichen Wegen passieren. Hier ist
eine Epithelzellbarriere im Querschnitt gezeigt: Die Zellen sind
seitlich über tight junctions miteinander verknüpft. Moleküle können solche Barrieren (z.B. im Darm oder in der Niere) auf zwei Wegen durchdringen:
Transzellulär (durch die Zelle): Die Zellmembran (braun angedeutet) beinhaltet Kanäle (z.B. für Wasser, Kalium) bzw. Transportproteine (Na-Glukose-Kotransport, Na-H-Antiport, Na-K-Pumpe).
Der Besatz mit solchen Permeasen ist je nach Funktion des Membranabschnittes verschieden: in der apikalen (links: luminalen - z.B. zur inneren Darm- oder Nierentubulusoberfläche gerichteten) anders als in der basolateralen
Membran (rechts: zur Blutseite gerichtet).
Parazellulär (zwischen Zellen), hier die (elektrisch
angetriebene) Wanderung von Natriumionen in das, und von Wasser aus
dem, Lumen
Die >Abbildung zeigt einige Beispiele für
transmembranal / transzellulären und parazellulären Transport (mit weniger als
1% der Fläche, die für den transzellulären Austausch zur Verfügung steht). Man erkennt auch die Spezialisierung der Zellmembran: Epithelzellen haben eine zum Lumen (apikale) und eine zu Interstitium und Blutgefäßen gerichtete (basolaterale) Seite, durch die Moleküle und Ionen in
unterschiedlicher Weise transportiert werden können, z.B. im Darm oder in der Niere.
Ionisationsgrad: Mit dem Ionisationsgrad
eines Stoffes, der eine biologische Barriere überwinden will, sinken seine apolaren (lipophilen)
Eigenschaften.
So diffundieren organische Säuren oder Basen im nichtionisierten Zustand durch Zellmembranen (non-ionic diffusion). Das kann bei der Verteilung zwischen Kompartimenten unterschiedlichen pH-Wertes eine Rolle spielen - die Ionisierung ist pH-abhängig,
und ein diffusibler Ausgleich wird durch Apolarität des betreffenden
Stoffes erleichtert (beim pK-Wert ist die Hälfte des Stoffes
dissoziiert, die andere Hälfte liegt in apolarer Form vor).
<Abbildung: Transzytose
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2006
In diesem Beispiel erfolgt die Endozytose mittels des
Clathrinmechanismus (s. auch weiter unten), die Exozytose am
entgegengesetzten Zellpol: Der Stoff (grüne Kügelchen) wird durch die Zelle
hindurchgeschleust
Zahlreiche Stoffe können durch Endozytose (Phago-, Pinozytose - Bindung an spezifische Membranrezeptoren) in das Zellinnere aufgenommen werden und durch Transzytose durch Zellbarrieren gelangen - Transport durch eine Zelle mit Endozytose an einem Ende (z.B.
apikal) und Exozytose am anderen Ende (z.B. basolateral).
Fast alle Zellen sind zur Pinozytose fähig - ultrakleine Partikel, bis 0,2 µm, werden auf diesem Wege aufgenommen. Makrophagen sind dabei besonders effizient. Phagozytose
ermöglicht die Endozytose wesentlich größerer Teilchen (Bakterien,
Zellen, Gewebestücke, mehrere µm); nur wenige Zellen können das:
Leukozyten und Gewebsmakrophagen.
Beim Mechanismus der Transzytose spielten Rezeptormoleküle
eine Rolle: Diese können mit ihrem Transportgut durch die Zelle
geschleust werden, über "frühe Endosomen", Transportvesikel,
"Recycling-Endosomen" und schließlich Transportvesikel, die an der
entgegengesetzten Seite der Zelle mit der Membran fusionieren und
ihren "Passagier" wieder an den Extrazellulärraum abgeben
(<Abbildung).
Transzytotisch werden z.B. Transferrin (Eisentransport), Lipoproteine, Hormone
(Insulin) oder Immunglobuline (IgA) , aber auch auch Gifte (z.B. Botulinustoxin) durch Zellen gebracht. Transzytose
erfolgt vor allem in Epithelzellen (Nieren, Darm etc.), Endothelien, aber auch im
Knochen (Osteoklasten), in M-Zellen des Darms und in Nervenzellen.
>Abbildung: Formen der Endozytose
Nach einer Vorlage in Stoelting's Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice, 5ed. 2014. Lippincott Williams&Wilki
Phagozytose ist die Aufnahme fester Partikel, (Makro-) Pinozytose die Aufnahme gelöster Teilchen
Über Phagozytose s. dort.
(1) Konzentration: Frei bewegliche Moleküle (Ionen) gleichen Konzentrationsunterschiedliche automatisch aus:
Liegt ein Stoff an einer Stelle im Raum
konzentrierter vor als in seiner
Umgebung, ist die Wahrscheinlichkeit, dass von hier aus seine Moleküle in die
Umgebung hüpfen ("Brown'sche Molekularbewegung") größer als für die Gegenrichtung. Diese Netto-Bewegung heisst Diffusion:
ein Ergebnis der Wahrscheinlichkeit.
Über die Angabe von
Stoffmengen (Gramm, Mol) und Stoffkonzentrationen s.
dort.
<Abbildung: Diffusion
Liegen mobile Teilchen (rote Kugeln) an einer Stelle konzentriert
vor (links), dann wandern sie im Rahmen der Wärmebewegung aus diesem
Areal heraus (Diffusion), weil die Molekularbewegung in Richtung ihrer
abnehmenden Konzentration wahrscheinlicher ist als in der Gegenrichtung
(Durchmischungseffekt).
Ihre Konzentration ist schließlich - bei Abwesenheit zusätzlicher
"Ordnungskräfte" - in allen Bereichen gleich groß (rechts)
Besteht
an einer Membran ein Konzentrationsunterschied für einen Stoff (für den die Membran durchlässig ist), so ist
auch hier die Zahl der Moleküle, die sich in Richtung der niedrigeren
Konzentration
bewegen, größer als die Zahl der Moleküle, die in die Gegenrichtung
streben (soferne nicht ein entgegengesetzter Transportmechanismus, z.B. Na/K-Pumpe, wirksam ist).
Ein solcher Konzentrationsunterschied ist das Ergebnis vorausgegangener gerichteter
Transportvorgänge durch die Membran.
Diffusion ist die Bewegung von Teilchen von Orten (ihrer) höherer Konzentration zu Orten (ihrer) geringerer Konzentration.
Sie gleicht also Konzentrationsunterschiede aus, soferne
diese nicht durch Transportprozesse (weiter) aufrecht erhalten werden.
Diffusion ist der Ablauf der in Summe wahrscheinlichsten molekularen
Bewegung. Sie spielt überall im Körper eine Rolle:
In jeder Zelle, wo Stoffe zwischen Zellkompartimenten hin- und herwandern,
im Gewebe, z.B. diffundieren Nahrungsstoffe zu Zellen und Stoffwechselprodukte von Zellen weg,
zwischen
Blutgefäßen und Gewebe (kapillärer Stoffaustausch), wobei sehr unterschiedliche Permeabilitäten vorliegen - z.B. Blut-Hirn-Schranke, Chorioidea und Netzhaut (Bruch'sche Membran
im Auge),
zwischen Atemluft und Blut (Lunge)
und so weiter. Je größer die verfügbare Trennfläche und je
geringer ihr Durchmesser, umso leichter kann der Austausch erfolgen
(umso höher ist die Permeabilität):
>Abbildung: Diffusion durch eine Zellmembran
Diffusionsgesetz nach A. Fick
Die Menge eines Stoffes, der in einer bestimmten Zeit über eine Grenzfläche diffundiert (J), ist proportional der Austauschfläche (A) und dem
Konzentrationsgrandienten (Δc) sowie umgekehrt proportional der
Diffusionsstrecke (Membrandicke d). Zusätzlich erlaubt eine Stoffkonstante
(Krogh'scher Diffusionskoeffizient D) - spezifisch für die Materialien, also
jeweils für diffundierende und Membransubstanz - eine direkte molare
Berechnung (Stoffmenge pro Zeit). In der üblichen Notation:
Der Diffusionskoeffizient (D) hängt -
abgesehen von der Temperatur (mit der er steigt) - ab vom Radius der
diffundierenden Teilchen (je kleier desto besser) und den Eigenschaften
(
Viskosität) des Lösungsmittels (die Stokes-Einstein-Gleichung präzisiert diesen Zusammenhang).
Die
Permeabilität (P) einer
Membran (durch die Diffusion stattfindet) kann definiert werden als
diffusionsstreckenabhängiger Diffusionskoeffizient, oder: P = D / d.
Die Permeabilität gibt an, wie rasch ein Stoff durch sie
hindurchgelangen kann; ihre Dimension ist Weg / Zeit.
Lipidlösliche Substanzen gelangen leicht durch Lipid-Doppellamellen,
die Permeabilität ist ihnen gegenüber hoch; umgekehrt ist die
Permeabilität gering für Ionen bzw. große Moleküle. In die Membran
eingelagerte
Transportsysteme beeinflussen
die Membranpermeabilität ganz wesentlich; verschiedene Einflüsse wie
Membranpotential oder Bindung von Signalstoffen
(Öffnungswahrscheinlichkeit von "Permeasen") können sie stark verändern.
<Abbildung: Tonizität und Osmose
Nach einer Vorlage bei Guyton & Hall, Textbook of Medical Physiology, 10th ed, Saunders Philadelphia 2000
Gelangt
eine Zelle in hypotone Flüssigkeit (z.B. Schweiss), schwillt sie an
(links unten), gerät sie in hypertone Umgebung (z.B. im Nierenmark), schrumpft sie (rechts unten).
Isoton ist eine Flüssigkeit, wenn sie
die gleiche osmotische Konzentration hat wie Blutplasma (≈285 mOsm/l)
Fettlösliche
(lipophile) Stoffe - wie z.B. Steroidhormone - gelangen leicht durch
Zellmembranen, die ja hauptsächlich aus Lipiden bestehen.
Wasserlösliche (hydrophile, lipophobe) Substanzen benötigen für die
Membranpassage...
(2) ... spezielle Membranproteine. Diese
erleichtern die Diffusion (erleichterte Diffusion: facilitated diffusion),
lassen Kombinationen von Stoffen durch die Membran treten (Symport, z.B. Natrium und Glukose),
tauschen Stoffe zwischen innen und außen aus (Antiport, z.B. Natrium- gegen Wasserstoffionen),
oder "pumpen" unmittelbar
energieverbrauchend (ATP-abbauend) gegen ein vorhandenes
Konzentrationsgefälle, wie die Natrium-Kalium-ATPase ("Na+-K+-Pumpe"),
die Kaliumionen in die Zelle und Natriumionen aus ihr heraus treibt
(jeweils entgegen dem bestehenden Konzentrationsgradienten). Solche
"Pumpen" sind die Verursacher von Konzentrationsunterschieden, die
wiederum zu Diffusionsströmungen durch Membranen führen (die Diffusion
läuft immer in Richtung des Konzentrationsausgleichs).
Lipidmembranen trennen Reaktionsräume (compartments) voneinander,
deren unterschiedlichen Stoffkonzentrationen erforderlich
sind, um den Metabolismus von Zellen und Geweben
aufrechtzuerhalten.
Andererseits lassen Zellmembranen einen kontrollierten, selektiven
Austausch zwischen diesen Räumen zu, was unabdingbar für
Lebensfunktionen ist.
Auch die meisten Zellorganellen bilden mit ihrem Membranen Kompartimente, in denen biochemische Vorgänge von ihrer Umgebung abgeschirmt ablaufen können - dies ermöglicht geordneten
Stoffwechsel und strukturierte Informationsübertragung.
1974 ehrte das Nobelpreiskommittee Albert Claude, Christian de Duve und Georg E. Palade mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin "für ihre
Entdeckungen zur strukturellen und funktionellen Organisation der
Zelle". Claude und Palade befassten sich bahnbrechend mit der elektronenmikroskopischen Untersuchung zellulärer Strukturen.
>Abbildung: Membran-Recycling von Endo- bis Exozytose
Nach: Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings
Membranflächen,
die zur Endozytose herangezogen werden, sind an ihrer Innenseite mit
Clathrin-Proteinen ausgestattet. Diese umgeben nach Einschnürung
(Invagination) der Membran das entstandene Vesikel und stabilisieren es
vorübergehend. Der Inhalt des Vesikels wird anschließend abgebaut oder
wiederverwertet.
Fettlösliche Stoffe können direkt durch die (fetthaltige) Zellmembran gelangen, wasserlösliche benötigen Transportmoleküle. Die
Zellmembran kann zwischen äußerer und innerer Verortung wechseln. Verlagerung von
Hormonrezeptoren nach intrazellulär senkt die Hormonempfindlichkeit der Zelle (receptor
downregulation), der umgekehrte Vorgang (receptor upregulation) erhöht sie.
Exozytose ist eine Möglichkeit, Stoffe aus der Zelle zu befördern - durch Verschmelzen eines Vesikels mit der Zellmembran
Der Golgi-Komplex baut Membranmaterial um, bildet sekretorische Vesikel und Lysosomen
Lysosomen sind Vesikel mit hoher H+-Konzentration (niedrigem pH-Wert) ihres Inhalts
Rezeptoren binden
Signalmoleküle (Liganden = zu bindende Stoffe). Diese Bindung löst
spezifische Reaktionen der Zelle, andererseits Endozytose und
Unterbrechung der Signalübermittlung aus (Regulierung der Rezeptorzahl)
Die Zellmembran
ist ein äußerst dynamisches System - sie unterliegt ständigem Auf-, Um- und Abbau (>Abbildung).
Fettlösliche Stoffe können direkt durch die Lipidschichte der Zellmembran gelangen, wasserlösliche benötigen Transportmoleküle.
Verlagerung von
Hormonrezeptoren nach intrazellulär (Endozytose) senkt die extrazellulär verfügbare Rezeptorzahl und damit die Hormonempfindlichkeit der Zelle (receptor
downregulation), der umgekehrte Vorgang (receptor upregulation) erhöht sie (s. weiter unten).
Bei der Endozytose helfen Clathrin-Proteine, die Membran einzustülpen (Invagination) und die entstehenden Vesikel (coated vesicle) vorübergehend zu stabilisieren. Der Inhalt des Vesikels wird anschließend abgebaut bzw. wiederverwertet.
Die
Zellmembran kann zwischen äußerer und innerer Verortung wechseln. Exozytose ist eine Möglichkeit, Stoffe aus der Zelle zu befördern - durch Verschmelzen eines Vesikels mit der Zellmembran.
Transmembranaler Transport
Vor allem wasserlösliche Stoffe brauchen
für ihre Passage durch Biomembranen mehr oder weniger zylinderförmige
Proteinkomplexe ("Permeasen"), die in der Zellmembran stecken und
ihrem Substrat den Wechsel zwischen Intra- und Extrazellulärraum
erlauben. Dabei können diese unterschiedlich funktionieren: So weisen
Ionenkanäle tunnelartige Poren (Radius meist <1 nm) auf. Oder es handelt sich um
Carrier (
Transporter),
hier ist für die Passage des Substrats eine Konformationsänderung des
Kanals (der vorübergehend verschlossen vorliegt) notwendig. Oder der
Transport erfolgt unter Energieaufwand (ATPase,
Ionenpumpe). Das heißt:
Der Durchtritt des "Passagiers" kann entweder
mit dem chemischen / elektrochemischen Gradienten
für diesen Stoff (bei entsprechendem Membranpotential und
Konzentrationsgefälle) erfolgen,
ohne zusätzlichen
Energieaufwand, also durch
Diffusion -
Passiver (downhill) Transport:
Stoffe wandern entsprechend ihrem chemischen (Konzentrations-), Ionen entsprechend ihrem elektrochemischen Gradienten - oder
unter Energieaufwand: Aktiver (uphill) Transport - Stoffe werden gegen ihren Konzentrations-, Ionen gegen ihren elektrochemischen Gradienten befördert.
|
Der elektrochemische Gradient ΔG ergibt sich aus Konzentrationsverhältnis des betreffenden Ions (extrazellulär: ce, intrazellulär: ci) und Membranpotential - berechnet wie folgt:
ΔG = RT ln (ci/ce) + zFU
wobei
R = Gaskonstante, T = absolute Temperatur, z = Wertigkeit des Ions, F =
Faradaykonstante (Ladung eines Mols einwertiger Ionen), U = Spannung.
Bei gegebenen Werten (Körpertemperatur: 310 K etc) und Umrechnung auf
den dekadischen Logarithmus (=Hochzahl auf der Basis 10) lässt sich ein
Membranpotential E (Gleichgewichtspotential) errechnen:
E = (61,5 mV / z) log (ce/ci)
Diese Formulierung entspricht der Nernst'schen Gleichung.
Weicht das Membranpotential von [E] für ein bestimmtes Ion ab, ergibt
sich ein elektrochemischer Gradient, dem entsprechend das Ion durch die
Membran diffundiert.
|
Meist sind Kanäle für ein
bestimmtes Ion ziemlich
selektiv durchgängig ("Kaliumkanal", "Natriumkanal" usw).
Abbildung: Diffusion, Osmose und passiver Transport
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2010
Links: Einfache passive Diffusion durch eine Zellmembran (z.B. Sauerstoff). Die Transportrate nimmt (bis zu einer Obergrenze) linear mit der Konzentrationsdifferenz zu
Mitte: Erleichterte
Diffusion, d.h. durch ein Kanalprotein - spezifisch oder unspezifisch.
Bei sättigbaren Mechanismen ("Carrier", "Pumpe") nimmt die
Transportrate mit zunehmender Konzentrationsdifferenz immer weniger zu (Michaelis-Menten-Kinetik)
Rechts: Wasser diffundiert einfach (Osmose = Diffusion des Lösungsmittels) und durch Aquaporine erleichtert
Passiver Transport (downhill) erfolgt
-- via einfache
passive Diffusion durch die Lipid-Doppellamelle
der Zellmembran, indem ein Stoff von
der flüssigen in die Lipidphase überwechselt, über die Doppellamelle
diffundiert und schließlich an der Gegenseite wieder in die flüssige
Phase übergeht (Abbildung) - das tun z.B. Gase (Sauerstoff,
Kohlendioxid, Stickstoff...) und kleine polare Moleküle wie Harnstoff
oder Äthanol.
-- Oder durch Proteinkomplexe in der Membran: Permeasen bzw. Transporter (erleichterte Diffusion, facilitated diffusion).
Ionenkanäle erlauben den mehr oder weniger spezifischen Durchtritt (Diffusion) von Ionen, indem sie
sich vorübergehend öffnen - sie können in zwei Zuständen vorliegen,
"geschlossen" oder "offen" (ein dritter Zustand, "inaktiviert", entspricht permeabilitätsmäßig dem geschlossenen). Das Kippen zwischen diesen Zuständen erfolgt typischerweise 106 bis 108-mal
pro Sekunde, entsprechend ausgiebig (bis zu 108 Ionen pro Sekunde) kann der Transport ausfallen (meist
höher als bei Transportern, keine Konformationsänderung notwendig). Die (über die Zeit
gemittelte) Wahrscheinlichkeit, mit der die "offene" Form vorliegt,
entscheidet über die Permeabilität des Kanals für "seine" Passagiere,
z.B. Natriumionen, Kaliumionen etc.
Die Wahrscheinlichkeit des "Offen"-Zustandes von Ionenkanälen kann
beeinflusst werden durch die Anlagerung von Signalstoffen
(interzellulären Mediatoren, wie Hormonen, Transmittern etc) (ligand gated), Änderungen des Membranpotentials (voltage gated), mechanische Kräfte (stretch activated), Temperatur (temperature activated), Status intrazellulärer Speicher (store activated). Obwohl Ionenkanäle relativ hohe Transportwerte ermöglichen, sind sie auch sättigbar in dem Sinne, dass ihre Zahl und Transportrate begrenzt sind.
Bei spannungsabhängigen Ionenkanälen (voltage gated ion channels) bilden positiv geladene Aminosäureketten im Ionenkanal Spannungssensoren,
die ihre Position je nach Membranpotential verändern. Diese
Konformationsschwankungen öffnen bzw. schließen den Ionenkanal.
Unabhängig davon kann ein zusätzlicher Abschnitt des Rezeptorkomplexes von die Innenseite aus die Passage durch den Ionenkanal verschließen (wie ein "Stöpsel" - "ball and chain inactivation", vgl. dort), auch bei ligandenaktivierten Kanälen (ligand gated ion channels); dann
ist der Kanal "inaktiviert" (spannungsabhängige Kanäle) oder
"desensitisiert" (ligandengesteuerte Kanäle) und für Ionen
vorübergehend unpassierbar. Erst die Entfernung des "Stöpsels" aus dem
intrazellulären Kanaleingang macht den Kanal wieder aktivierbar.
Mehrere Isoformen von Ionenkanälen für Natrium, Kalium, Kalzium und
Chlorid finden sich in der Membran aller Zellen. Kaliumkanäle weisen
eine besonders große Diversität auf. Spannungsgesteuerte Na+- und Ca++-Kanäle
bestehen aus kanalbildenden und regulatorischen Untereinheiten, sie
ermöglichen Aktionspotentiale bzw. deren Verlängerung, und
Kalziumeinstrom in Neurone vermittelt deren Transmitterfreigabe. Ligandengesteuerte
Kanäle sind z.B. (exzitatorisch wirkende) cholinerge und glutamaterge,
oder (inhibitorsich wirkende) glyzinerge und GABAerge Kanäle.
Kanalproteine sind auch Aquaporine ("Wasserkanäle") sowie junktionale Kanäle in interzellulären Verbindungsstrukturen (gap junctions, wohl auch tight junctions).
Transporter (Carrier), die das zu transportierende Molekül vorübergehend anlagern, um über eine Konformationsänderung seinen Durchtritt
zu ermöglichen, können ≈1 bis
103
Konformationsänderungen pro Sekunde durchlaufen. Dieser Transport
erfolgt ebenfalls ohne Energieaufwand,
entsprechend dem elektrochemischen bzw. Konzentrationsgradienten des Transportgutes. Der
Mechanismus ist nicht nur sättigbar, er kann auch durch Substrat-Analoge gehemmt
werden (Transportkinetik).
Beispiel: Glukosetransporter (GLUT), ein sogenannter Uniporter-Mechanismus (singulärer Transport eines Substratmoleküls nach seinem Konzentrationsgradienten).
Aktiver Transport (uphill) kann erfolgen
durch direkten Verbrauch (Hydrolyse) von ATP (ABC-Transporter s. unten) - primär aktiver Transport; Beispiel: Die allgegenwärtige Na/K-Pumpe;
unter Nutzung einer vorher (aktiv) schon aufgebauten Konzentrationsdifferenz eines Stoffes, der für einen Mittransport (Symport) oder Austausch (Antiport) des zu transportierenden Stoffes durch die Membran genützt wird (sekundär aktiver Transport).
Passiver Transport (downhill)
nach (elektro-)chemischen Gradienten
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Aktiver Transport (uphill)
gegen (elektro-)chemischen Gradienten
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Kanäle
Transporter (Carrier)
erleichterte Diffusion
z.B. Kaliumkanal
Glukosetransporter
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ATPasen
primär aktiv
z.B. Na/K-Pumpe
|
|
Symporter
sekundär aktiv
z.B. Natrium-Glukose-
Kotransporter
|
Antiporter
sekundär aktiv
z.B. Natrium-Kalzium-
Austauscher
|
Diese Einteilung
ist etwas willkürlich, denn natürlich stellt sich die
Frage, wo denn beim "passiven" Transport ein Konzentrationsunterschied
bzw. ein Membranpotential überhaupt herkommt? Dieses muss letztlich auch durch einen aktiven
Separierungsprozess entstanden sein, wie z.B. ein Natriumgradient durch
Tätigkeit der Na/K-Pumpe.
Die Geschwindigkeit des Austausches von Stoffen über Membranen ist von mehreren Faktoren abhängig, wie
von bestehenden Konzentrationsdifferenzen;
von elektrischen Ladungen, die sich durch Transportvorgänge aufbauen (Membranpotential);
von der Zahl verfügbarer Transporter (allfällige Sättigung
des Transportsystems mit dem "Passagier");
allenfalls von
gleichzeitiger Anwesenheit anderer Komponenten, die um den Transport
über ein und dasselbe System konkurrieren (Kompetition);
von der Verfügbarkeit des Energieträgers (wenn der Transport energieverbrauchend ist).
Im folgenden Text werden besprochen:
Transporter, die in anderen Teilen dieser Website besprochen werden:
Aquaporine
<Abbildung: Aquaporin als "Wasserkanal" in der Zellmembran
Nach einer Vorlage bei nobelprize.org
Gezeigt
ist ein Aquaporin1-Kanal. Die positive Ladung in der Mitte des Kanals
verhindert den Durchtritt von H3O+ und damit von Wasserstoffionen
(Sauerstoffatome rot, Wasserstoffatome weiß)
Der Durchtritt von Wasser durch die
Zellmembran wird durch Aquaporine
- aus jeweils 4 Untereinheiten bestehende Proteinkomplexe, die in den
meisten Zellmembranen vorhanden sind - ganz wesentlich erleichtert (H2O
ist ein polares Molekül). Sie erlauben die Passage der Wassermoleküle
in einer Weise, dass bis zur Mitte der Pore das Sauerstoffatom, dann
die Wasserstoffatome "vorwärts" gerichtet sind (<Abbildung).
Protonen werden dadurch an der Passage ausgeschlossen, was für die
Erhaltung der zellulären Homöostase wichtig ist (Protonen "reiten"
gerne auf Wassermolekülen mit - "proton wire").
Orthodoxe Aquaporine (AQP 0, 1, 2, 4, 5, 8) lassen nur Wasser passieren, Aquaglyzeroproteine (AQP 3, 7, 9) auch u.a. Glyzerin und Harnstoff.
Aquaporin 1 (apikale Membran proximaler Nierentubuluszellen)
Aquaporin 2 (hormonabhämgig - Vasopressin -, apikale Membran von Sammelrohrepithelzellen)
Aquaporin 3 (Sammelrohrepithel: basolaterale Membran)
Aquaporin 4 (u.a. an der Blut-Hirn-Schranke beteiligt)
Aquaporin 5 (Azinuszellen der Speicheldrüsen) ...
Aquaporine finden sich vor allem
dort, wo reger Wasseraustausch stattfindet: Nierentubuli, Drüsenzellen, Erythrozyten, Kapillarwände,
Lungenalveolen, Gallenblase.
SLC-Transporter
Solute Carrier
(SLC-Transporter) ist ein Sammelbegriff für etwa 50 Familien von
Transportproteinen, die an die 400 Gene des menschlichen Erbguts
repräsentieren. Transportgut können dabei Ionen (Ionenkanäle) oder
organische Moleküle (organische Kationen-Transporter OCT, organische
Anionen-Transporter OAT) sein.
>Abbildung: Natrium- und Kalium-Permease ("Kanal")
Nach Bohnen MS et al, Molecular Pathophysiology of Congenital Long QT Syndrome. Physiol Rev 2016; 97: 89-134
Das Konzentrationsgefälle für Kalium (innen ≈150, außen 4-5 mM) und Natrium
(außen 140-145, innen 8-30 mM) treibt diese Ionen durch selektive
Permeasen in der Zellmembran, die ansonsten für Ionen weitgehend
undurchlässig ist (erleichterte Diffusion).
Öffnungswahrscheinlichkeit
und damit Durchlässigkeit der Permeasen hängen von den Begleitumständen
ab
spannungsabhängig (voltage gated) - z.B. an Nerven- (Aufstrich des Aktionspotentials), Muskel-, Glia- oder Epithelzellen; Depolarisation öffnet sie (s. auch dort). Spannungsgesteuerte Natriumkanäle können in drei Zuständen vorliegen: In Ruhe geschlossen / aktivierbar; bei Erregung der Zelle geöffnet (Natriumeinstrom), dann nicht aktivierbar
(refraktär, ≈2 ms, ermöglicht die Repolarisierung der Zelle).
Schließlich stellt sich wieder der Zustand "geschlossen / aktivierbar"
ein
ligandengesteuert (ligand gated)
- z.B. an der motorischen Endplatte; ihre Öffnungswahrscheinlichkeit
hängt von der Bindung eines Transmitters (wie Azetylcholin) an den
Rezeptor ab
mechanosensitiv (stretch gated)
- solche Ionenkanäle erhöhen ihre Permeabilität bei Dehnung der Membran, z.B. in Sensoren der Oberflächensensitivität, und sind auch für andere Kationen (Kalium, Kalzium) permeabel
ASICs (acid-sensing ion channels) sind Natriumkanäle an Nervenzellen, deren Durchlässigkeit durch extrazelluläres H+ ansteigt. Die so bewirkte Depolarisation triggert Sekundäraktivitäten wie Phosphorylierungen oder Schmerzimpulse und können spannungsabhängiger Kalziumkanäle (Voltage-dependent calcium channels, VDCCs) aktivieren.
<Abbildung: Regulation eines epithelialen Natriumkanals (ENaC)
Nach Bhalla V, Hallows KR, Mechanisms of ENaC regulation and clinical implications. JASN 2008; 19: 1845-54
ENaCs bestehen aus α,
β und γ-Untereinheiten; jeweils mit zwei membrandurchspannenden
Domänen. Sowohl die N- als auch die C-Enden liegen intrazellulär.
Die
Regulation erfolgt über externe (Hormonwirkung, Scherkräfte,
proteolytische Spaltung) und interne Faktoren (Natriumionen,
Ubiquinierung, Kinasen u.a.).
AMP, Adenosinmonophosphat Thr: Aminosäuren (Serin, Threonin) P = Phosphat Ubiquitine
(Ub) sind kleine Proteine, das an andere Proteine reversibel binden und
deren Eigenschaften (Funktion, Lebenszeit, Verteilung) verändern
Manche Ionenkanäle sind speziell auf bestimmten Zellen zu finden, z.B. der epitheliale Natriumkanal (ENaC; <Abbildung) in der Apikalmembran polarer Epithelzellen in Niere, Lunge, Harnblase, Colon, Speichel- und Schweißdrüsen, Geschmacksrezeptoren (Salzgeschmack).
ENaC sind am Transport von
Natriumionen (zusammen mit der Na-K-Pumpe) beteiligt; durch ihren
Einfluss auf die Natriumresorption in Niere und Darm sind sie wichtig
für die Aufrechterhaltung der Na+- und K+-Konzentration in Blut und Gewebe.
Expression und Aktivität der ENaC werden durch Aldosteron
beeinflusst und können pharmazeutisch blockiert werden (z.B. Amilorid,
ein kaliumsparendes Diuretikum; ENaCs bezeichnet man daher als amiloridempfindlich).
Tetrodotoxin
ist ein bakterielles Gift, das von manchen - resistenten - Tierarten
(z.B. Kugelfischen - japanische Delikatesse) in ihrem Körper (beim
Kugelfisch in den Ovarien) konzentriert werden kann. Es blockiert selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal und wird daher in der Forschung verwendet. Auch das aus Muscheln stammende Saxitoxin blockiert den spannungsabhängigen Natriumkanal. Umgekehrt wirkt das Froschalkaloid Batrachotoxin, indem es selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal offenhält und dadurch ähnlich giftig ist wie die vorher erwähnten Neurotoxine.
>Abbildung: Kaliumkanal-Bausteine von der Seite (links), kompletter Kanal im Blick auf die Membran (rechts)
Nach Pardo LA, Stühmer W. The roles of K+ channels in cancer. Nature Rev Cancer 2014; 14: 39-48
Kir = inwardly rectifying, Kalium-"Einbahnstraße" nach innen
Kv = voltage gated, von Membranspannung gesteuert
Kaliumkanäle (K+-Permeasen) kommen in verschiedenen Ausführungen vor:
Spannungsgesteuerte (voltage gated), deren Öffnungswahrscheinlichkeit vom Membranpotential abhängt, z.B. am Herzen,
im Nervengewebe (KCNQ-Kanäle 1 bis 5) oder in Nierentubuli. Kaliumionen
passieren insbesondere eine spezielle Klasse von Kaliumkanälen:
"Einwärtsgerichtete" Kaliumkanäle, GIRK:
GIRK: G protein-coupled inwardly rectifying potassium (K) channels lassen Kaliumionen leichter in die Zelle (Herz, Nephron) als aus ihr diffundieren - auch wenn der Kalikumstrom meist aus der Zelle erfolgt. Zu dieser Gruppe gehören auch ATP-sensitive Kanäle (KATP channels), vorwiegend in der Zellmembran, aber auch in Sarkolemm (sarcKATP), Mitochiondrien- (mitoKATP) oder Kernmembran (nucKATP), diese werden von intrazellulären Nukleotiden (ATP, ADP) beeinflusst
In der luminalen (apikalen) Membran von Tubulus- und Sammelrohrzellen der Niere spielen ROMK (Renal Outer Medullary Potassium (K) channel) für die Ausscheidung von Kalium eine tragende Rolle
Kalziumaktivierte Kaliumkanäle öffnen bei Bindung von Ca++, z.B. im Herzmuskel, an Gefäßen, Leberzellen oder im Innenohr. Hierher gehören SK3 (small conductance calcium-activated potassium channel 3), IK (Intermediate conductance channels) und andere Ca++-aktivierte Kaliumkanäle
<Animation: CNG-Kanal
Quelle: Biel M, Michalakis S. Function and Dysfunction
of CNG Channels: Insights from Channelopathies and Mouse Models. Mol
Neurobiol 2007; 35: 266-77
CNG-Kanäle
werden durch zyklische Nukleotide aktiviert, lassen Kationen durch die
Zellmembran treten und wirken de- oder auch hyperpolarisierend.
Hauptsächlich dienen sie der Reiztransduktion in Sinnerorganen
(Netzhaut, Geruchsorgan), man findet sie auch in Herzmuskel-,
Nierenepithel-, Gonaden- und Nervenzellen
CNG: Cyclic nucleotide-gated ion channels sind komplex aufgebaute, nichtselektive Kationenkanäle,
die auf die Bindung zyklischer Nukleotide (cGMP, cAMP) mit Öffnung
reagieren (<Abbildung). Sie finden sich in diversen Zelltypen, insbesondere sind sie in die Signaltransduktion von
Photorezeptoren in der Netzhaut und olfaktorischer Rezeptoren (Geruchssinn) involviert; ihre Struktur bestimmt ihre Funktion (z.B. Gonadotropinsekretion, Funktionen in Nierentubuli, Spermien).
HCN-Kanäle (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channels) - Ionenkanäle, die je nach Lage des entsprechenden
Gleichgewichtspotentials Kationen (Na+, K+)
durch
die Zellmembran strömen lassen. Sie werden durch Hyperpolarisierung
und/oder zyklische Nukleotide geöffnet und schließen bei Depolarisierung der Membran, Sie spielen eine Schlüsselrolle
bei der Beeinflussung der Erregbarkeit von Nerven- und Herzmuskelzellen ("Schrittmacherkanäle", "pacemaker channels") - vor allem im Sinusknoten des Herzens, wo sie rhythmusgenerierende Funktion haben.
>Abbildung: Mechanismus des speicherbetriebenen Kalziumeinstroms
Nach Prakriya M, Lewis RS, Store-Operated Calcium Channels. Physiol Rev 2015; 95: 1383-436
Kommt
es zu einer Entleerung der Kalziumspeicher aus dem endoplasmatischen
Retikulum, lagern sich Orai1- und STIM1-Moleküle in der Zellmembran
bzw. der Wand des endoplasmatischen Retikulums clusterförmig aneinander
(mittleres Bild). Daraufhin öffnen sich Oari1-Kanäle und lassen Ca++ in die Zelle strömen (unteres Bild)
Kalziumkanäle können unterschiedliche Eigenschaften und Funktionen haben:
Mechanosensible Kalziumkanäle bewirken z.B. den
Bayliss-Effekt
Spannungsabhängige Kalziumkanäle (
Voltage dependent calcium channels VDCC) finden sich z.B. im
Herzen
Ca++-ATPasen befördern - primär aktiv, also unter Energieverbrauch - Kalziumionen aus dem Zytoplasma - Plasmamembran Ca++-ATPase (PMCA) pumpt Kalzium aus der Zelle, Sarkoplasmatisches-Retikulum-Ca++-ATPase (SERCA) in das endoplasmatische Retikulum
TRPV6 (ein transient receptor potential cation channel) ist vor allem für die Kalziumresorption aus dem Darm erforderlich und wird auch als Epithelialer Kalziumkanal ECaC (epithelial calcium channel) bezeichnet
Über TRP-Kanäle s. dort
Eine eigene Gruppe (mit keiner anderen Ionenkanalgruppe homolog) sind die
ORAI1 (Calcium release-activated calcium channel protein 1) der Zellmembran, die durch Entleerung intrazellulärer Ca
++-Speicher angeregt werden. Durch direkte Interaktion mit
STIM1 (Stromal interaction molecule 1), einem
Kalziumsensor des endoplasmatischen Retikulums, können sie aktiviert werden (>Abbildung). Der Mechanismus wird als
speicherbetriebener Kalziumeinstrom (SOCE: store-operated calcium entry) bezeichnet
Speicherbetriebene Kalziumkanäle (
Store-operated calcium channels,
SOCs) sind eine herausragende Ca
++-Quelle (sowohl in erregbaren als auch nicht-erregbaren Zellen). Während Ca
++-Freisetzung aus dem
endoplasmatischen Retikulum
aufgrund dessen begrenzter Speicherkapazität nur einen kurzzeitigen
Effekt aufweist, hält die Aktivierung speicherbetriebener Kalziumkanäle
- die auch nicht spannungsabhängig sind - lang an (Minuten bis
Stunden). Vorgänge wie
Sekretion,
Gentranskription und
Enzymaktivität
können so nachhaltig beeinflusst werden.
Chloridkanäle (ClC, Chloride channels), z.B. im Zusammenhang mit Rezeptoren inhibitorischer Neurotransmitter (GABA, Glyzin), in der Lunge, in Nierentubuli, in Speicheldrüsen und Pankreas, in Gallengängen, im Magen (Belegzellen), im Darm. Chloridkanäle stabilisieren auch das Membranpotential in Skelettmuskelzellen.
Epitheliale Chloridkanäle werden als Epithelial Chloride Channel (E-ClC) bezeichnet.
Der Mensch verfügt über neun Isoformen (ClC1 bis ClC9), die
unterschiedlich exprimiert werden - teils in der Zellmembran, teils intrazellulär (Chloride Intracellular Ion Channels, CLIC).
Der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) an Epithelzellen ist cAMP-reguliert und wird auch zu den ATP-bindenden ABC-Transportern
gezählt; er reguliert den transmembranalen Salztransport (Chlorid
gelangt durch den CFTR aus der Zelle, Wasser folgt osmotisch nach). Genmutationen können zum Krankheitsbild der zystischen Fibrose (Mukoviszidose) führen.
"Für
ihre Entwicklung einer Methode zum direkten Nachweis von Ionenkanälen
in Zellmembranen zur Erforschung der Signalübertragung innerhalb der
Zelle und zwischen den Zellen" - mit anderen Worten, für die Einführung
der patch-clamp-Technik - erhielten die Deutschen Erwin Neher und Bert Sakmann 1991 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.
Organische Ionen-Transporter: OAT, OCT
Zu den Membrantransportproteinen (Permeasen) gehört die sehr diverse Gruppe (über 300 Vertreter) der SLC-Transporter (solute carrier), die sowohl Ionen als auch organische Moleküle durch die Membran passieren lassen - z.B.
OATs,
organische
Anionen
transporter. Sie befördern organische Anionen im
Austausch gegen eine Dikarbonsäure (z.B. Glutarat) in die Zelle. Das funktioniert, solange die
Zelle über einen entsprechenden "Vorrat" an Dikarbonsäuren verfügt -
daher gibt es Membransysteme, die Dikarbonsäure im
Austausch gegen Na+ wieder in die Zelle bringen.
OCTs,
organische
Kationen
transporter.
Diese Membranstrukturen ermöglichen den Durchtritt wenig lipophiler (d.h. polarer, wasserlöslicher)
Moleküle;
"Ionenkanäle" erlauben den (zum Teil selektiven) Durchtritt von Ionen (Na+, K+, Ca++, Cl--Kanäle, etc.).
Für die Aufnahme von Aminosäuren über die Zellmembran stehen 14 unterschiedliche Transportsysteme zur
Verfügung; diese befördern eine oder meist mehrere Arten von
Aminosäuren - teilweise natriumabhängig. Ist eines dieser Systeme
beschädigt, resultiert eine Aminosäuretransportstörung, die betreffenden Aminosäuren werden z.B. in Niere oder Darm nicht ausreichend resorbiert; Folge sind Mangelerkrankungen
(Cystinurie, Glycinurie, Hartnup-Krankheit).
<Abbildung: Protonenpumpe
Nach einer Vorlage bei Addison Wesley Longman 1999
Dieser
Transporter befördert energieabhängig (unter ATP-Verbrauch)
Wasserstoffionen aus der Zelle . Dadurch steigt der intrazelluläre pH-Wert an (niedriges [H+])
Wasserstoffionenpumpen (<Abbildung) finden sich u.a. in der "sealed zone" von Osteoklasten (sie erzeugen ein saures Milieu, dadurch löst sich der Knochen auf), in präsynaptischen Vesikeln oder in der inneren Mitochondrienmembran.
In diese Gruppe gehört auch Thermogenin (UPC1, uncoupling protein 1),
das ausschließlich in braunem Fettgewebe nachgewiesen worden ist und
und dort durch Entkopplung im Mechanismus der ATP-Energieübertragung
Wärme entstehen lässt.
ABC-Transporter
ABC-Transporter (ATP binding cassette) transportieren Stoffe spezifisch und energieverbrauchend (ATP)
durch die Membran. Die Bauanleitung für diese "Pumpen"
(ABC-Superfamilie) wird durch ca. 50 Gene kodiert. ABC-Transporter
finden sich vor
allem in sezernierenden Geweben
(Leber, Darm, Blut-Hirn-Schranke), sie bringen meist hydrophobe Moleküle aus der Zelle
(Exporter) und dienen dabei typischerweise der Entgiftung.
>Abbildung: Na+-K+-ATPase (Natrium-Kalium-Pumpe)
Nach einer Vorlagebei science.halleyhosting.comt
Das Molekül kann in zwei
Zuständen vorliegen:
Nach innen offen (Natrium wird aufgenommen,
Kalium abgegeben - links), Energie für die Konformationsänderung wird aus ATP-Abbau
gewonnen;
nach außen offen (Natrium wird abgegeben, Kalium
aufgenommen -rechts)
Die Natrium-Kalium-Pumpe (Na+-K+-induzierbare
ATPase, >Abbildung) fördert unter Energieverbrauch (ATP → ADP +
Phosphat) 3 Natrium- (nach außen) gegen 2 Kaliumionen (nach innen),
d.h. es überwiegt der Transport von Kationen nach außen.
Dies gleicht die Tatsache aus, dass die hohe Konzentration großer
(nicht-permeabler) Anionen - Proteine - in der Zelle dazu führt, dass
Kationen (die über Ionenkanäle durch die Membran treten können) die
Tendenz haben, die Zelle zu betreten und die zelluläre Osmolalität zu
steigern (z.B. 300 mOsm innen vs. 298 mOsm im Interstitium); Anionen wandern
hingegen aus der Zelle (Unterschied jeweils 8 mOsm). Die ungleiche
Ionenverteilung führt zu einer leichten Aufladung (der Beitrag zum
Membranpotential beträgt durch diesen Mechanismus etwa 1,5 mV: Gibbs-Donnan-Potential ).
| Ausfall ATP-betriebener Transporter wie der Na-K-Pumpe führt zu Anreicherung von Kationen in der Zelle und osmotischen Wassereinstrom ("trübe Schwellung" in der
Pathologie) |
<Abbildung: Sekundär-aktiver Transport
Nach einer Vorlage in studyblue.com
Der Natriumgradient - erzeugt durch die Na-K-Pumpe, >Abbildung oben - ermöglicht energetisch sekundäre Transportvorgänge: Auswärtstransport von Ca++ und H+ (Antiport),
Einwärtstransport von Glukose und Aminosäuren (Symport).
Zellaußenseite oben, Innenseite unten. Natriumgradient (roter Pfeil): außen 145 mM,
innen 8-30 mM, s. Tabelle
Kalziumexportpumpen (plasma membrane calcium ATPases, PMCAs) sind ebenfalls ATP-betrieben, sie bringen ein Ca++-Ion
aus der Zelle im Austausch gegen ein oder mehrere Proton(en). Sie haben
hohe Affinität (0.2–0.5 μM) und sind dadurch in der Lage, Kalzium aus
der Zelle über ein Konzentrationsgefälle von mindestens zwei
Zehnerpotenzen (!) in den Extrazellulärraum ([Ca++] >1mM) zu transportieren.
Die physiologische Bedeutung der PMCAs ist aus mehreren Erkrankungen
ersichtlich, die auf PMCA-Defeken beruhen (Ataxie, Taubheit, Autismus,
Bluthochdruck, Präeklampsie, koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt
u.a.).
Die Aufnahme freier Ca++-Ionen aus dem Zytoplasma in das sarkoplasmatische Retikulum verschiedenster Muskelzellen erfolgt über
SERCA (Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase), eine
energieabhängige Kalziumpumpe (ATPase) in der Membran des
sarkoplasmatischen Retikulums. Die Aktivität dieses Systems ermöglicht
die Entspannung des Muskels (vgl. Lusitropie am Herzmuskel)
Die H+-K+-ATPase (Protonen-Kalium-Pumpe findet sich an der basolateralen Membran so gut wie
aller Epithelzellen, wie auch in der Zellmembran nichtpolarer Zellen.
Sie besteht aus einer α- und einer β-Untereinheit, mit
unterschiedlicher Aufgabe: Die katalytische
Funktion hat die α-Untereinheit, die β-Untereinheit weiß, wo es
hingeht: Sie "steuert" das Enzym in die apikale Membran. Zur vollen
Aktivität bedarf diese ATPase beider Einheiten. Besonders bedeutsam ist die Protonen-Kalium-Pumpe in den Belegzellen des Magens, welche Salzsäure produzieren.
Kotransport (Symport,
d.h. Mittransport in dieselbe Richtung) - sekundär energieverbrauchend,
ein bestehender elektrochemischer Gradient wird für den Mittransport
einer zweiten Molekülart (in dieselbe Richtung) genutzt. Man kennt z.B.
Natrium-Glukose-Kotransporter (SGLT: Sodium glucose transporter) - dieser bringt Glukose gegen ihr Konzentrationsgefälle ("bergauf") in die Zelle, angetrieben durch den Natriumgradienten in die Zelle (<Abbildung) und damit energetisch durch die Na+/K+-ATPase "befeuert" (sekundär aktiver Transport). Natrium-Glukose-Kotransport findet sich im Bürstensaum von Darmmukosa- und Nierentubuluszellen
Natrium-Aminosäure-Kotransporter (z.B. Glutamat)
Natrium-Cholin-Kotransporter (z.B. in cholinergen Varikositäten)
Natrium-Chlorid-Serotonin-Transporter (SERT)
Natrium-Taurocholat-Kotransporter
Natrium-Phosphat-Kotransporter (NaPi) im Dünndarm und im proximalen Nierentubulus (resorbiert ≈80% des angebotenen / filtrierten Phosphats, 3 Na mit 1 Phosphat)
Natrium-Bikarbonat-Kotransporter (NBC), z.B. im proximalen Nierentubulus
Natrium-Kalium-Chlorid-Kotransporter (Na+/K+/2Cl--Cotransport, NKCC), z.B. in den Azinusepithelien der Speicheldrüsen, im Dünn- und Dickdarm, im Pankreas, in der Henle'schen Schleife der Niere oder der stria vascularis des Innenohrs
Natrium-Chlorid-Kotransporter (NCC), z.B. in distalen Nierentubuli
Kalium-Chlorid-Kotransporter (KCC), z.B. in Nervenzellen (zur Aufrechterhaltung niedriger intrazellulärer Chloridkonzentrationen), im proximalen Nierentubulus und Darmschleimhautzellen (transportiert rückresorbiertes Chlorid über die basolaterale Membran)
Natrium-Jodid-Kotransporter (NIS, Natrium-Jodid-Symporter) in den Follikelepithelzellen der Schilddrüse
Wasserstoffionen-Oligopeptid-Kotransporter (PepT 1), resorbiert Peptide H+-abhängig in Nierentubulus und Darm
Wasserstoffionen-Monokarboxylat-Kotransporter (MCT 1, 2, ...), transportieren H+-abhängig Monokarboxylate (wie Laktat, Pyruvat, Azetessigsäure usw. - wichtig z.B. für den Export von Laktat aus Erythrozyten oder den Import von Laktat in das Gehirn)
Wasserstoffionen-divalente Kationen-Kotransporter (DCT 1)
- auch: Divalent metal transporter (DMT), Natural
resistance-associated macrophage protein (NRAMP) - bindet und
transportiert zweiwertige Kationen wie Eisen, Zink, Kupfer, Mangan,
Cadmium
>Abbildung: Passiver ("Kanäle", "Carrier") und aktiver Transport ("Pumpen", gekoppelter Transport) durch die Zellmembran
Nach: Purves et al., Life: The Science of Biology, 4th Ed. Sinauer Associates & WH Freeman
Uniport: Diffusion durch Membranporen
Symport: Diffusion eines Stoffes treibt energetisch den Mittransport eines anderen an
Antiport: Diffusion eines Stoffes treibt energetisch den Transport eines anderen in die Gegenrichtung an ("Austausch")
Austausch (Exchanger, Antiport) - sekundär energieverbrauchend, ein bestehender elektrochemischer
Gradient wird für den Austausch mit einer zweiten Molekülart (in
die Gegenrichtung) genutzt. Man kennt z.B.
Natrium-Kalzium-Austauscher (
NCX), z.B. im
Herzmuskel, in der
Dünndarmschleimhaut, in distalen Tubulusepithelzellen der
Niere, in
Photorezeptoren in der Netzhaut des Auges
Natrium-Wasserstoffionen-Austauscher (
NHE) - ein sehr wichtiger Natriumtransporter, z.B. in der apikalen Membran von
Nierentubulus-,
Darmschleimhaut- oder
Gallenblasenzellen
Chlorid-HCO
3--Austauscher (Anionenaustauscher,
AE), tauscht an Zellmembranen Cl
- gegen HCO
3- aus, z.B. in den Ausführungsgängen der
Speicheldrüsen, des
Pankreas, in der basolateralen Membran von
Belegzellen im Magen, in der apikalen Membran von
Dickdarmmukosazellen, oder in der Membran von Erythrozyten (
Hamburger-Effekt).
Pendrin ist ein Anionenaustauscher (Chlorid, Bikarbonat, Sulfat, Jodid, Formiat), der u.a. in der
Niere (Chlorid / Bikarbonat) und in der
Schilddrüse vorkommt (Jodid)
Natriumbetriebener Chlorid-Bikarbonat-Austauscher (tauscht Natrium und Bikarbonat gegen zwei Chloridionen aus)
Sulfat-Austauscher (
SAT, Sulfat gegen zwei Anionen)
Renaler
Organic Anion Transporter (
OAT, z.B. PAH gegen Ketoglutarat)
Chlorid-Formiat-Austauscher (Cl
- gegen COO
-)
Chlorid-Oxalat-Austauscher (Cl
- gegen C
2O
4--)
primär aktiv (energieverbrauchend), z.B.
ABC-Transporter
- diese (phylogenetisch sehr alten) membrandurchspannenden Proteine
nehmen von ATP die Energie für den Transport von endogenen wie auch
körperfremden Stoffen (Medikamenten!) - dies kann sowohl in die Zelle
(z.B.
Vitamin B12) als auch aus ihr heraus erfolgen.
Intrazelluläre und extrazelluläre Flüssigkeit
Die Zusammensetzung der Flüssigkeit im Zytosol hängt wesentlich von der
Art der Zelle ab. So ist die Chloridkonzentration in Epithelzellen
höher als in Nervenzellen. (Messtechnisch wird nicht die Konzentration, sondern die Aktivität
von Ionen im Zytosol bestimmt und aus ihr die
Konzentration ermittelt.) Die
Tabelle zeigt neben intrazellulären Referenzwerten (Zytosol) Vergleichswerte für
die extrazelluläre
(interstitielle) Flüssigkeit bzw. das Blutplasma:
|
Zusammensetzung physiologischer Flüssigkeiten
(Bereiche bzw. gerundete Mittelwerte)
|
|
Intrazelluläre Flüssigkeit
|
Extrazelluläre Flüssigkeit
|
| Interstitium |
Blutplasma * |
Na+
|
10 (8-30) mM/l |
143 mM/l | 142 mM/l |
| K+ |
135-150 mM/l |
4,4 mM/l | 4,4 mM/l |
| Ca++ |
≈10-4 mM/l
|
1,3 mM/l | 2,5 mM/l
|
| Mg++ |
0,25-1,0 mM/l
(oder höher?)
|
0,7 mM/l | 0,9 mM/l
|
| Cl- |
8 (4-30) mM/l |
115 mM/l | 102 mM/l
|
| HCO3- |
10 (8-15) mM/l |
28 mM/l | 24 mM/l |
SO4--
|
10 mM/l
|
0,5 mM/l
| 0,5 mM/l
|
Phosphat
|
65
(inkl. Nukleotide, Glukosephosphat etc)
|
1
|
1
|
Organische Säuren
|
frei 2 mM/l
(Aminosäuren in Proteinen: ≈140 mM)
|
4 mM/l
|
4 mM/l
(davon Aminosäuren ≈2,4, Urat ≈0,3
mM/l)
|
| Proteine |
≈6 mM/l |
≈0,3 mM/l |
≈1 mM/ |
* 6% des Plasmavolumens werden von Proteinen beansprucht. Im Plasmawasser (Ultrafiltrat, z.B. glomerulär) sind die Konzentrationswerte für Mikrostoffe daher um ≈6% höher als im Blutplasma
Im Blutplasma (und in der extrazellulären Flüssigkeit) ist Natrium das Kation, Chlorid das Anion mit der höchsten Konzentration.
Im Zytoplasma ist Kalium das Kation mit der höchsten Konzentration.
|
Die wesentlich höhere Kaliumkonzentration im Zytosol - verglichen mit dem
Extrazellulärraum, ein Ergebnis der Aktivität der
Natrium-Kalium-Pumpe - ist der Motor für die permanente
Auswärtsdiffusion von
Kaliumionen, was wiederum die Zellmembran auflädt (Ruhepotential).
Umgekehrt ist die Natriumkonzentration außerhalb der Zelle höher als
innerhalb (ebenfalls wegen der Na-K-ATPase), und gelegentliche Öffnung von Natriumkanälen (bei Erregung der Zelle)
führt zum Einströmen von Natriumionen und temporärem Zusammenbrechen des
Ruhepotentials (Aktionspotential).
Ein besonders hoher Konzentrationsunterschied liegt für Kalziumionen vor; extrazellulär ist [Ca++] um etwa drei Zehnerpotenzen höher als intrazellulär.
Kalziumionen haben besonders vielfältige Bedeutung für die Physiologie
der Zelle (Signalvermittlung, Erregung, Kontraktion etc).
Der pH-Wert des Intrazellulärraums
beträgt 7,2, leicht basisch (Blut hat 7,4). Zellen produzieren fortlaufend saure Valenzen, die Stabilisierung bei pH 7,2 erfolgt über zwei Mechanismen:
Metabolische Pufferung: Enzymsysteme sind teils H+-Produzenten, teils verbrauchen sie H+.
Dementsprechend wird ihre Aktivität bei Imbalancen des zellulären pH
hoch- oder heruntergefahren. Saure Substanzen (Laktat, Pyruvat etc)
können in Glukose (neutral) und CO2 umgewandelt werden, letzteres wird abgeatmet und so aus dem Körper entfernt
Transport von sauren / basischen Stoffen durch die Zellmembran: Der Na+-H+-Austauscher
erlaubt die Entfernung von Protonen aus der Zelle unter dem Antrieb des
Natriumgradienten. Er wird durch zelluläre Azidose stimuliert (durch
interstitielle - extrazelluläre - Azidose hingegen gehemmt). Dazu kommen in speziellen Zellen weitere Protonentransportsysteme, die z.T. aktiv als ATPasen wirken.
Zellorganellen sind spezialisierte Funktionsträger
<Abbildung: Zellorganellen
Nach
einer Vorlage in Stoelting's Pharmacology & Physiology in
Anesthetic Practice, 5ed. 2014. Lippincott Williams & Wilkins
Ultramikroskopisch darstellbare, räumlich strukturierte Funktionsträger der Zelle mit hoher molekularer Dynamik
Zellorganellen
(<Abbildung) stellen spezialisierte Reaktionsräume in der Zelle dar
und werden durch Biomembranen von ihrer Umgebung abgetrennt. Zu solchen
Kompartimenten zählen
Das
Zytoplasma, das in seinem
Zytosol verschiedenste gelöste Stoffe sowie Zellorganellen und das
Zytoskelett beinhaltet. Das Zytoskelett besteht aus drei Arten von Filamenten, die alle aus Proteinmolekülen aufgebaut sind:
Aktinfilamente
(7 nm Durchmesser) bilden netzartige Strukturen und stabilisieren die Zellmembran,
insbesondere direkt unter ihr ("Zellrinde") und auch in Mikrovilli; sie
dienen auch Bewegungen (z.B. Muskelkontraktion).
Diese Filamente können
rasch aus einzelnen Aktinmolekülen (G-Aktin) aufgebaut (F-Aktin) und
auch wieder abgebaut werden, je nach Erfordernissen. Sie vermitteln
zelluläre Fortbewegung, befestigen membranständige Proteine, beteiligen
sich an der Ausbildung interzellulärer (fokaler Adhäsions-) Kontakte
und am Stofftransport in der Zelle sowie Kontraktionen (zusammen mit
Myosin). Der Abbau (Depolymerisation) von Aktinfilamenten kann durch Phalloidin, ein
Gift des grünen Knollenblätterpilzes, gehemmt werden (Phalloidin dringt
allerdings nicht durch die Zellmembran; gefährlich ist der Pilz wegen
eines anderen Giftes, nämlich des lebertoxischen Amanitins)
Intermediärfilamente (10 nm Durchmesser) bestehen aus unterschiedlichen Molekülen,
die gewebespezifisch auftreten - als Keratin- (Epithelzellen), Vimentin- (Fibroblasten, Endothel, Leukozyten, Muskelzellen, Gliazellen) oder Neurofilamente (Neuronen, vor allem im Axon). Sie sind sehr stabil (zugfest) und fangen größere mechanische
Belastungen auf; über Desmosomen kommunizieren sie mit Nachbarzellen (Epithelien). Sie bilden Lamine innerhalb der Kernmembran, an ihnen ist chromosomale DNS befestigt
Mikrotubuli
sind steife Hohlzylinder (25 nm Durchmesser), sie stützen die Zelle ebenfalls und transportieren intrazellulär Moleküle
und Zellorganellen. Sie bestehen aus Tubulin und können (wie
Aktinfilamente) bedarfsabhängig schnell auf- und abgebaut werden. Mikrotubuli bilden u.a. den Spindelapparat der Zellteilung (hier werden sie von Zentrosomen aus gebildet) und kommen in Zilien
(z.B. des Flimmerepithels in der Lunge oder im Eíleiter -
extrazelluläre Transportfunktion) vor. Sie sind polarisiert, d.h. sie
haben ein "Plus"- (peripher) und ein "Minus"- (zentral) Ende; ihr
Wachstum (aus Tubulin-Hetero-Dimeren) erfolgt am Plus-Ende. Sie tragen
wesentlich zu Zellform und Zellpolarität bei.
>Abbildung: Kernpore
Nach Lin DH, Hoelz A: Infographic: The Nuclear Pore Complex. The Scientist, December 2016
Kernporen haben einen Außendurchmesser von 100-120 nm, der Innenkanal hat kaum mehr als 5 nm Durchmesser (ein mRNS-Strang ist ≤1 nm dick) und
eine Tiefe von ≈45 nm. Sie lassen kleinere Moleküle passieren und
befördern Proteine und Nukleinsäuren; dabei helfen Rezeptoren, Importine beim Eintritt in den, Exportine beim Austritt aus dem Zellkern
Der
Zellkern, der den Großteil der "
Erbinformation" enthält, nimmt typischerweise etwa 10% des Zellvolumens ein. Die aus zwei Lipid-Doppelschichten aufgebaute
Kernmembran weist spezielle Öffnungen auf (
Kernporen), durch die kleinere (≈50 kD) Moleküle generell leicht, größere Moleküle über Vermittlung
nukleärer Lokalisationssequenzen (einige Aminosäuren) hindurchtreten können. Eine
Kernpore
(>Abbildung) enthält mehr als 30 verschiedene Proteine, diese formen
einen Innenring und zwei Außenringe sowie Begleitstrukturen (Filamente
außen, Kernporenkörbchen innen). Diese komplizierte Konstruktion
(Kernporenkomplex,
Nuclear Pore Complex)
ermöglicht strukturelle Stabilität, selektiven Transport (Proteine,
Nukleinsäuren) sowie Interaktion mit Chromatin und dem
Transkriptionsapparat.
Die vor allem aus Nukleinsäuren und Proteinen bestehenden
Nucleoli
(<Abbildung) produzieren Ribosomen; ribosomale Proteine und RNS
(18S, 28S, 5S-r u.a.) werden via Kernporen aus dem Zytosol zu den
Nucleoli gebracht, hier entstehen kleine (40S) und große (60S)
Ribosomen-Untereinheiten.
Diese gelangen anschließend in das
Zytoplasma, kondensieren zu 80S-Ribosomen und produzieren Eiweiße.
<Abbildung: Nucleolus
Nach einer Vorlage bei pediaa.com
Der Nukleolus besteht aus drei Komponenten: Dicht fibrillär (dense fibrillar component DFC), fibrilläres Zentrum (fibrillar center FC), granuläre Komponente (granular component GC). Im FC erfolgt die Transkription von ribosomaler DNS; die DFC bearbeitet frisch transkribierte ribosomale RNS und enthält ribosomales Protein; die GC ist am Aufbau der Ribosomen beteiligt
Zum Chromatin s. dort
Ribosomen (Durchmesser ≈20 nm, typischerweise 105-107 pro eukaryotischer Zelle), an denen die
Translation
und damit die Synthese von Eiweißen abläuft (Geschwindigkeit: ≥2 Aminosäuren pro Sekunde).
Jedes Ribosom besteht aus mehr als 50 verschiedenen ribosomalen Proteinen sowie mehreren ribosomalen RNS-Molekülen.
Ribosomen sind aus zwei Einheiten aufgebaut: 60S und
40S. Diese werden im
Nukleolus
aus rRNS (die hier entsteht) und Proteinen (aus dem Zytoplasma)
zusammengesetzt und dann separat durch Poren der Kernmembran in das Zytoplasma
exportiert. Bei Anwesenheit von mRNS setzen sich außerhalb des Zellkerns komplette
(80S-)Ribosomen zusammen.
Proteine, die im Zytosol verbleiben sollen, werden hier synthetisiert.
Das Zytoplasma einer typischen Zelle enthält Millionen Ribosomen.
Proteine, die für Lysosomen, als Membranproteine
oder für den "Export" bestimmt sind, werden von Ribosomen des rauhen
endoplasmatischen Retikulums gebildet und gelangen zwecks "Reifung"
(Modifikation) zum Golgi-Apparat.
>Abbildung: Dynamik der Membran (1)
Modifiziert nach einer Vorlage bei Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, Garland 2008
Die
membranös umschlossenen Kompartimente kommunizieren miteinander und
können z.T. ineinander übergehen. Grün: endozytotische Wege, rot:
sekretorische Wege, blau: Rücktransportwege
Das
endoplasmatische Retikulum,
das durch Endo- oder
Exozytose einen
Wechsel zwischen Extra- und Intrazellulärraum ermöglicht (>Abbildung) und
fettlösliche Substanzen auf-, um- und abbaut. Man unterscheidet
rauhes und
glattes
EPR, die ineinander übergehen können:
Am
rauhen sind Ribosomen
angelagert (Proteinsynthese), das glatte bildet vor allem
Membranmoleküle (Phospholipide, Cholesterin..) und Steroide (so sind
Zellen der
Nebennierenrinde reich an glattem endoplasmatischen
Retikulum).
Glattes endoplasmatisches Retikulum synthetisiert neues
Membranmaterial, es speichert aber auch Kalziumionen (z.B. in
Muskelzellen), komplettiert die Glukoneogenese, vollführt
Biotransformationsschritte (
Leberzelle), bildet und glukuroniert
Bilirubin (ebenfalls Leberzelle), kann Fettsäuren bilden u.a.
Intrazelluläre Vesikel dienen der
Speicherung (z.B. von präformiertem Transmitter an präsynaptischen Nervenendigungen), der
Modifikation ihres Inhalts, oder dem
Transport;
ihre Wand besteht aus einer Lipid-Doppellamelle. Sie entstammen der
Zellmembran (Endozytose) oder dem endoplasmatischen Retikulum
(Abschnürung, anschließende Verschmelzung mit Zisternen des
Golgi-Apparates, Modifikation des Inhalts - z.B. Glykosylierung von
Proteinen; Sortierung, Verteilung auf bestimmte Kompartimente). Der
Inhalt von Vesikeln kann an den Extrazellulärraum abgegeben werden
(Exozytose).
Exozytose kann
konstitutiv
sein - das ist der fortwährende Prozess der Verschmelzung von Vesikeln
aus dem Golgi-Apparat mit der Zellmembran, deren Lipide und Proteine
dadurch erneuert werden; oder
reguliert
- in Zellen, die Hormone, Transmitter, Enzyme oder Muzine an ihre
Umgebung abgeben. Oft sind die Vesikel dabei von einem Proteinkörbchen
(meist Clathrin) umgeben (vgl.
Endozytose). Die Sekretion wird über Signalstoffe wie Ca
++ oder IP
3 ausgelöst (daher "regulierte" Exozytose).
>Abbildung: Dynamik der Membran (2)
Modifiziert nach einer Vorlage bei Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, Garland 2008
Grün: endozytotische Wege, rot: sekretorische Wege, blau:
Rücktransportwege. Der Golgi-Apparat weist ein kernnahes
"Cis-Golgi-Netzwerk", einen "Golgi-Stapel" und ein zellmembranseitiges
"Trans-Golgi-Netzwerk" auf. Die Pfeile deuten die Dynamik der
Membranbewegungen an
Der
Golgi-Apparat, der Membranmaterial und zu sezernierende Stoffe modifiziert (abschließend glykosyliert -
die
Galaktosyl-Transferase gilt als Leitenzym des Golgi-Apparates -, sulfatiert oder mit Lipidgruppen anreichert:
posttranslationale Prozessierung),
sekretorische Bläschen (für Sekretvesikel) und lysosomales Eiweiß bildet. Wird mehr
Membranmaterial für den Golgi-Apparat benötigt, liefert das
endoplasmatische Retikulum dieses nach (<Abbildung).
Der Golgi-Apparat einer Leberzelle nimmt etwa 2% des gesamten
Zellvolumens in Anspruch; eine Zelle kann über 200 Golgi-Felder
enthalten, und nach ≈20 Minuten ist ein Golgi-Apparat durch Neubildung
vollständig ersetzt.
Mitochondrien
(durchschnittlich ≈2000 pro Zelle, entsprechend ≈25% des Zellvolumens),
die Sauerstoff zur
Energiegewinnung nutzen (Atmungskette) und
Kalziumionen speichern können (Ca
++-Homöostase), auf diverse Stoffwechselschritte spezialisiert sind und programmierten Zelltod (
Apoptose) mitverursachen können.
Mitochondrien verfügen über eigene zirkuläre -
mi
tochondriale -
mtDNS (kodiert 13 Enzyme; der Bauplan der restlichen ≈85% aller mitochondrial benötigten Enzyme ist im Zellkern kodiert) und eigene
mt-Ribosomen
(70S- unsd 30S-Einheiten, typisch für Prokaryonten). Mitochondrien
entstehen ständig neu, nach
10-20 Tagen Lebensdauer werden sie
lysosomal abgebaut. Mitochondrien stammen ausschließlich von denjenigen
der Mutter ab (maternaler Erbgang), da Mitochondrien der Spermien bei der
Befruchtung nicht
in die Eizelle eindringen.
Lysosomen (<Abbildung) und
Peroxisomen (
microbodies;
jeweils mehrere hundert pro Zelle) bilden den "Magen der Zelle". Sie
bauen
zelleigene (Autophagie) oder endozytierte (Heterophagie), potentiell
giftige Substanzen ab - deren Komponenten können im Zytosol
wiederverwertet werden (andernfalls bleiben Residualkörper bestehen).
Lysosomen
(pH≈5) sind Abspaltungen aus dem Golgi-Apparat und enthalten saure
Hydrolasen - Glykosidasen, Lipasen, Proteasen, Nukleasen, Phosphatasen
(Leitenzym saure Phosphatase), Sulfatasen, Lysozym. Sie können
zelleigene Komponenten oder auch Fremdstoffe abbauen, z.B. in
Granulozyten.
Peroxisomen
stammen nicht aus dem Golgi-Apparat, sondern bilden sich durch Teilung
schon vorhandener. Sie finden sich vor allem in Hepatozyten und
Nierenepithelzellen (Entgiftungsfunktion). Sie entziehen Zielmolekülen
Wasserstoffatome, indem sie diese oxidieren (daher der Name). Dazu
nützen sie Wasserstoffperoxid (H
2O
2), das durch Katalase (Leitenzym der Peroxisomen) abgebaut wird (bei solch aggressiven Vorgängen ist die Notwendigkeit der
Kompartimentierung
- Abtrennung von Reaktionsräumen - besonders evident). Weiters
übernehmen Peroxisomen einen Teil des Abbaus von Alkohol (zu
Azetaldehyd) und Fettsäuren (wobei H
2O
2 entsteht, anders als sonst beim Fettsäureabbau). Aus dem in den Peroxisomen gebildeten H
2O
2 entsteht durch Katalase-Aktivität Sauerstoff und Wasser.
Sekretionsgranula finden sich in sekretorischen (z.B. endokrin aktiven) Zellen, ihr Durchmesser beträgt weniger als 1 µm.
Die Membranen der Zellorganellen haben eine große
Oberfläche: So enthält 1 ml Lungengewebe eine
intrazelluläre Membran-Gesamtfläche von 10 m
2.
Rezeptormoleküle ermöglichen die Entschlüsselung extrazellulärer Information
>Abbildung: Rezeptortypen
Nach einer Vorlage in dvm5.blogspot.com
Ionenkanalgekoppelt: Bindung des Signalstoffs öffnet den Ionenkanal, es kommt zu Ioneneinstrom und Ladungsveränderung der Membran.
Enzymgekoppelt: Bindung
des Signalstoffs führt zu Di- oder Tetramerisierung der
Rezeptormoleküle und aktiviert diese: sie phosphorylieren zelluläres
Protein (Rezeptor-Proteinkinase). Der Rezeptor kann selbst (Tyrosin-, Serin-, Threonin-) Kinase-Aktivität haben oder bei seiner Aktivierung Tyrosinkinase anlagern.
G-Protein-gekoppelt: Die Rezeptoren (über 500 Arten bekannt) weisen sieben durch die Zellmembran "gesteckte" α-helikale Sequenzen auf (heptahelikale Rezeptoren). Bindung des Signalstoffs aktiviert das G-Protein-System und dieses (im Bild nicht gezeigt) "zweite Botenstoffe" (second messenger: cAMP, DG, IP3).
Intrazellulär:
Fettlöslicher Signalstoff (z.B. ein Steroid) diffundiert durch Zellmembran und bindet an
intrazellulären Rezeptor, dieser aktiviert DNS-Ablesung und
Proteinsynthese
Rezeptoren
binden Liganden (Signalmoleküle, z.B. Hormone) und lösen in Folge
Wirkungen in
der Zelle aus (>Abbildung). Dementsprechend kann man am
Rezeptormolekül (bzw. Molekülkomplex) folgende zwei Domänen
unterscheiden: Eine ligandenbindende und eine Effektordomäne. Abgesehen von intrazellulären Rezeptoren befindet sich die ligandenbindende Domäne auf der extrazellulären Seite der Zellmembran; die Effektordomäne liegt immer intrazellulär.
Membranständige Rezeptoren verfügen über drei Teile:
Einen
extrazellulären mit der ligandenbindenden Domäne, welche in den Extrazellulärraum vorragt und den Signalstoff (z.B. Peptid, Transmitter) bindet
Einen
transmembranalen
Teil (bei G-Protein-Rezeptoren 7 lipophile Aminosäuresequenzen), der
den Rezeptor in der Zellmembran verankert (bei ionenkanalgekoppelten
Rezeptoren enthält dieser Teil einen zentral gelegenen Kanal)
Einen
intrazellulären Teil mit seiner Effektordomäne, die ein
Second-messenger-System aktivieren kann (Ausnahme Ionenkanal)
Man unterscheidet weiters nach dem Wirkungsmechanismus ( Näheres s. dort):
Ligandenaktivierte
Ionenkanäle (
ligand-gated ion channel receptors, Typ 2-Rezeptoren): Sie verändern den Durchtritt von Ionen durch die Membran (ionenkanalgekoppelte oder ionotrope Rezeptoren)
G-Protein-gekoppelte
(Typ 3-) Rezeptoren bewirken biochemische Folgemechanismen
(Enzymwirkung, G-Proteine → second messenger): Metabotrope Rezeptoren
Transmembran-regulierte
Tyrosinkinasen (Typ 1-Rezeptoren)
Intrazelluläre Rezeptoren binden den extrazellulären Signalstoff in der Zelle, binden dann ihrerseits an hormone response elements (HRE) der Zielgene und beeinflussen die Ablesung genetischer Information (Transkription).
Die regulatorische Wirkung der Rezeptoraktivierung kann direkt an intrazellulären Zielmolekülen, an Enzymen (Zielproteinen), oder vermittels intrazellulärer Transducer (second messenger) erfolgen. Die Gesamtheit der involvierten Ionen und Moleküle wird als Signaltransduktionsweg oder Rezeptor-Effektor-System bezeichnet. Zahlreiche "Gerüst-" bzw. "Verankerungsproteine" begrenzen den Verbreitungs- bzw. Aktionsradius involvierter second messenger-Moleküle - z.B. von Kalziumionen - auf einen eng begrenzten Raum in der Zelle (Kompartmentalisierung).
Viele Zielproteine werden bei Aktivierung der Signalkaskade phosphoryliert, und diese Phosphorylierung ist reversibel.
So können zelluläre Funktionen je nach Bedarf gesteuert, der
Phosphorylierungsgrad adaptiv eingestellt werden. Die Phosphorylierung
wirkt entweder direkt auf Regulatorproteine (diese stellen die gewünschte Funktion ein), oder indirekt auf Transkriptionsfaktoren (diese steuern die Expression entsprechender Gene).
Eine wichtige Eigenschaft dieser Anordnungen ist die Möglichkeit zur Signalverstärkung.
Extrazelluläre Liganden (z.B. Hormone) haben oft eine sehr geringe
Konzentrration (nano- bis mikromolar), und intrazelluläre Enzymkaskaden
können eine molekulare Verstärkung über mehrere Zehnerpotenzen ergeben.
Die folgende Tabelle gibt Beispiele für Rezeptoren, ihre Zuordnung, Aktivatoren (Bindungspartner, Liganden) und second-messenger-Mechanismen (Effektoren):
Rezeptoren
Modifiziert
nach Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of
Pharmacology and Therapautics, 2nd ed. McGraw Hill 2014
|
Strukturell
|
Funktionell
|
Ligand(en)
|
Effektoren /
Transducer
|
GPCR
(G-Protein-
gekoppelte
Rezeptoren)
|
ß-Adrenozeptoren
|
Katecholamine
|
Gs, AC
(Adenylatzyklase)
|
Muskarinische
cholinerge
Rezeptoren
|
Azetylcholin
|
Gi, Gq, AC, Ionenkanäle, PLC
|
Eikosanoid-
rezeptoren
|
Prostaglandine,
Leukotriene,
Thromboxane
|
Gs, Gi, Gq
|
Ionenkanäle
|
Ligandengesteuert
|
Azetylcholin (M2)
GABA
Histamin
|
Permeasewirkung für
Na+, Ca++, K+, Cl-
|
Transmembranale
Enzyme
|
Rezeptor-
Tyrosinkinase
|
Insulin
EGF, PDGF, VEGF
|
Proteine mit Bindungsdomänen |
Membrangebundene
Guanylatzyklase
|
Natriuretische
Peptide
|
cGMP
|
Transmembranal,
Nicht-Enzyme
|
Zytokinrezeptoren
|
Interleukine u.a.
|
Jak/STAT
lösliche Tyrosinkinasen
|
Toll-like Rezeptoren
|
Bakterielle Produkte
Lipopolysaccharide
|
z.B. NF-κB
|
Nukleäre
Rezeptoren
|
Steroidrezeptoren
|
z.B. Östrogene
Testosteron
|
Koaktivatoren
|
Thyroidhormon-
rezeptoren
|
T3 / T4
|
|
Intrazelluläre
Enzyme
|
Lösliche
Guanylatzyklase
|
NO, Ca++
|
cGMP
|
Regulierung der Rezeptordichte
Man nennt dieses Phänomen auch Tachyphylaxie.
Beispiel: Sinkende bronchodilatatorische Wirkung von
ß-Rezeptor-Agonisten infolge wiederholter Applikation bei
Asthmapatienten.
Anschließend exportiert die Zelle wieder Rezeptoren in die
Außenmembran, sie ist für den Liganden wieder ansprechbar.
Umgekehrt kann die Empfindlichkeit gegenüber einer
Signalsubstanz durch Erhöhung der Rezeptordichte an der Zellmembran
(Verlagerung von Membranflächen aus intrazellulären Kompartimenten in die Zellmembran: Exozytose) steigen (Hinaufregulierung, Supersensitivity, Receptor upregulation).
Erhöhte Sensibilität durch Hinaufregulation der Rezeptorzahl tritt nach
längerer Rezeptorblockade auf, z.B. nach Langzeitbehandlung mit
ß-Blockern wie Metoporolol, das u.a. gegen Herzrhythmusstörungen
eingesetzt wird. Setzt man das Pharmakon ab, ist der physiologische
Effekt der Rezeptorreizung besonders intensiv.
Zeitabhängigkeit. Die Hormonempfindlichkeit vieler
Zellen ist zustands- und zeitabhängig: so werden hypophysäre Hormone
nicht kontinuierlich, sondern "gepulst" an das Blut abgegeben und
dadurch eine "frequenzmodulierte" Übereinstimmung mit der
zeitabhängigen Empfindlichkeit der Zielzellen erreicht.
Hinauf- und Hinunterregulierung der Rezeptorzahl kann ausser durch
Endo- / Exozytose auch durch Veränderung der Proteinsynthese (Translation)
beeinflusst werden (z.B. nimmt in Zellen schwangerer Frauen die
GH-Rezeptor-mRNS-Konzentration zu). Der Rezeptor kann auch von der second-messenger-Kette entkoppelt und dadurch inaktiv gemacht werden (z.B. durch intrazelluläre Bindung von Arrestin
an phosphorylierte Betarezeptoren). In jedem Fall nimmt die
Empfindlichkeit der Zelle gegenüber dem betreffenden Signalstoff zu,
wenn die Rezeptordichte / Rezeptoraktivität in der Membran steigt (z.B.
die Dopaminrezeptordichte bei Mb. Parkinson: Sensitivierung)
- oder sie nimmt ab, wenn die Rezeptordichte / Rezeptoraktivität sinkt
(z.B. die Wachstumshormon-Rezeptorzahl bei niedrigem Blutzuckerspiegel:
Desensitivierung).
Rezeptoren sind am Prozess der Endozytose
beteiligt: Binden Stoffe (Liganden) an
Rezeptoren, können diese eine Einstülpung der Membran
(Clathrin-Mechanismus ) und Aufnahme des Liganden in die
Zelle bewirken (rezeptormediierte Endozytose). Beispielsweise erfolgt die Aufnahme von Eisen über Transferrinrezeptoren oder die von Lipiden über LDL-Rezeptoren. Auch am Mechanismus der Übertragung hormoneller Signale an das Zellinnere kann rezeptormediierte Endozytose beteiligt sein. Der Mechanismus ist von der Zahl verfügbarer Rezeptoren abhängig und daher sättigbar, andererseits werden endozytierte
Rezeptormoleküle an die Zelloberfläche recycelt.
Einige Rezeptoren sprechen auf
intrazelluläre Signale an, wie Kaliumkanäle, die z.B. durch Ca++ oder durch sinkende
ATP-Konzentration aktiviert werden. So kontrollieren IP3- und Ryanodin-Rezeptoren in der Membran des endoplasmatischen Retikulums die Mobilisierung intrazellulärer Ca++-Speicher.
Zeitabhängigkeit: Zellen
verändern ihr Funktionsprofil abhängig von Zeitablauf, vorhergehendem
Zustand und anderen (vor allem äußeren) Begleitumständen. Das erklärt
u.a. rhythmische Phänomene (Spontanentladung, biologische Rhythmen, Schlaf-Wach-Folge, fluktuierende Aufmerksamkeit,
prä- vs. postprandialer Stoffwechsel ..).
Folgereaktionen: Signalstoffbindung an Rezeptoren löst Reaktionen der Zelle aus, wie z.B.
Apoptose: Zellen können sich aufgeben
<Abbildung: Apoptose
Modifiziert nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Saunders 2004
Links intrinsischer Weg (mitochondrial), rechts extrinsischer (Todesrezeptor-mediierter) Mechanismus.
Apoptotische Enzyme (Caspasen) werden aktiviert, die Zelle spaltet sich in Komponenten auf, Ausbuchtungen (blobs) werden zu Apoptosekörperchen und diese von Makrophagen erkannt und phagozytiert
Das Gleichgewicht zellulärer Zustände, die für "Überleben" oder "Tod" stehen, entscheidet über das Schicksal der Zelle. In
bestimmten Situationen sterben Zellen nach einem
molekularbiologisch
vorgegebenen Plan ab:
Wird die
Zelle nicht mehr benötigt (z.B. im Rahmen ontogenetischer
Entwicklungsschritte; im Rahmen der Gehirnentwicklung sterben ≈50%
der ursprünglich angelegten Zellen apoptotisch ab),
steht
sie am Ende ihrer physiologischen Lebensspanne (Erneuerung z.B. von
Blutkörperchen, Gewebsregeneration z.B. in Epithelien), oder
ist sie defekt
(z.B. nach allzu fehlerhafter mitotischer DNS-Replikation),
wird die Apoptose
induziert (<Abbildung). Dieser Vorgang ist ein physiologischer Stoffwechselprozess.
Apoptose ist
komplex reguliert. Bei zunächst intakter Zellmembran und intakten
Zellorganellen kommt es zu Abrundung der Zelle, Schrumpfung des
Zytoplasmas, Kondensierung des Kernmaterials, die DNS wird durch
Endonukleasen abgebaut, die Zelle fragmentiert; Nachbargewebe bleibt
unbeschädigt. Veränderungen in der
Zellmembran (wie die Verlagerung von Phosphatidylserin-Molekülen an deren Außenseite) werden von Makrophagen
als Zeichen einer Apoptose erkannt, worauf hin sie die Zelle
phagozytieren (die Zelle behält
währenddessen ihren Inhalt). Anders als bei einem nekrotischen Zelltod
handelt es sich hier nicht um eine entzündliche Reaktion.
Die Apoptose kann durch innere (DNS-Schäden, falsch gefaltete Proteine, Fehlen von Wachstumsfaktoren) oder äußere Signale (wie Binden von TNF-α) ausgelöst werden:
Von innen ausgelöste (endogene)
Apoptose
(intrinsischer /
mitochondrialer Weg,
Stressor-Stimulation): Verschiedene physiologische
Vorgänge bedienen sich dieses Weges. Ursachen können z.B.
Hitze, Strahlung (inklusive UV-Licht), Gifte (z.B. Zytostatika), Sauerstoffmangel
oder Schäden an der DNS (nach der S-Phase!) sein (Probleme
in der Zelle).
So hat z.B. Zytochrom c nichts im Zellplasma zu suchen; vermehrte
Durchlässigkeit beschädigter Mitochondrien führt zur Freisetzung
pro-apoptotischer Moleküle
(death inducers) ins Zytoplasma. Ein zentrales
Auslösermolekül ist das
Protein P53, das in einer gesunden Zelle nur in geringer Konzentration vorliegt, aber nach Zellschädigungen vermehrt auftritt.
Bestimmte hormonsensitive Zellen gehen zugrunde, wenn sie keine anregenden Signale empfangen (
Lymphozyten ohne Antigen- / Zytokinreiz, Neurone ohne
NGF).
Die Abwesenheit dieser für die betreffenden Zellen essentiellen
Faktoren löst bei ihnen intrinsische Apoptose aus - ein physiologischer
Bestandteil immunologischer Auslese und neuronaler Ontogenese.
Von außen ausgelöste (extrinsische,
rezeptormediierte) Apoptose (
Todesrezeptor-Signalweg): Mehrere Botenstoffe können den Zell-Suizid von außen triggern, z.B.
Zytokine wie
TNF,
Retinsäure,
Glukokortikoide
u.a.
Liganden aus dem Extrazellulärraum binden an Rezeptoren aus der
TNF-Rezeptorfamilie oder andere (z.B. Fas-Ligand); diese enthalten eine
zytoplasmatische
"death domain" (Procaspasen), ohne die keine Apoptose ausgelöst wird (Caspasen müssen aktiviert werden). Auch das
Fehlen von Wachstumsfaktoren kann Apoptose triggern.
Extrinsische Apoptose ist für die Entwicklung / Funktion einiger Gewebe / Organe
erforderlich, wie in der
Embryogenese:
So
unterziehen sich Zellen der Handanlage zwischen den Fingern einer
Apoptose, es entstehen die Fingerstrahlen; zahlreiche Neuronen im sich entwickelnden Gehirn "beschließen" zu sterben. Oder im
Immunsystem, wo
z.B. die Mehrzahl der T-Zellen im Thymus "aussortiert" werden (
s.
dort). Bindet der
Fas-Ligand in der Membran von T-Lymphozyten (er gehört zur TNF-Familie)
an den
Fas-Rezeptor
(CD95) anderer Zellen, führt dies zu deren
Apoptose, was für die T-Zell-Homöostase bedeutsam zu sein scheint.
Man unterscheidet zwischen Effektorcaspasen (sie führen eine geordnete "Exekution" der Zelle durch) und Adaptercaspasen (sie vermitteln zwischen dem auslösenden Signal und Effektorcaspasen).
Mitochondrien setzen bei
"eingeschalteter" Apoptose Zytochrom c von der Mitochondrienmembran ins
Zytosol frei - auch dies aktiviert eine Caspase.
Diese Vorgänge können regulativ beeinflusst werden. Beispielsweise wird
die Freisetzung des Zytochrom c durch einen anderen Faktor der
Mitochondrienmembran verhindert: BCL-2-Proteine (nach B-Cell Lymphoma) stabilisieren das Membransystem, beeinflussen die Freisetzung von Zytochrom c und damit die Apoptose.
Man kennt apoptosefördernde (proapoptotische) und apoptosehemmende (antiapoptotische)
Faktoren. Diese Faktoren stehen in einem Gleichgewicht, das bei
Triggerung zugunsten des Zelluntergangs auf die proapoptotische Seite
verschoben wird.
Zellen, die einer Apoptose unterlaufen, verlieren den Kontakt zu ihren
Nachbarzellen, verklumpen anschließend (Kondensation) und stülpen ihre
Membran so um, dass sie die Zellbestandteile in Vesikel einschließen,
die dann von Makrophagen
(Histiozyten) "entsorgt" werden können. Dabei wird auch das Genom
geordnet abgebaut (Caspase-aktivierte Desoxyribonuklease, CAD).
Hypothalamisch
bedingte Unfruchtbarkeit kann durch diskontinuierliche Gabe von Gonadotropin behandelt
werden. Die Frequenz der hypothalamischen Hormonfreisetzung ist auf die
Dauer der Refrakterität an den Empfängerzellen abgestimmt.
Dauerinfusion des Hormons hätte nur geringen Effekt (Rezeptor downregulation).
Tuberkelbakterien
(Mycobacterium tuberculosis, Erreger der Tuberkulose) verhindern die Fusion der Phagosomen (in die sie von Makrophagen
aufgenommen wurden) mit Lysosomen und können so in der Zelle überleben,
obwohl sie phagozytiert wurden.
Der Aufbau von Mikrotubuli kann durch Spindelgifte behindert werden. Beispielsweise wird Colchicin zur
Behandlung akuter Gichtanfälle genutzt, weil es die Wanderung von
neutrophilen Granulozyten und damit den akuten Entzündungsprozess
hemmt. Ein weiteres Beispiel: Zytostatika
wie Vincristin und Vinblastin führen zum Zerfall von Mikrotubuli, was
vor allem Zellen mit hoher Teilungsrate betrifft und damit
Tumorwachstum eindämmt - allerdings auch den Mikrotubulus-Mechanismus der Nervenzellen, was die neurotoxischen Nebenwirkungen erklärt.
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Zellmembran 
