Anion: ἀνά = hinauf, ἰόν = das Wandernde (ἰέναι = gehen)
Apoptose: ἀπό- = ab-, πτωσις = Fall (abfallen)
Biomembran: βίος = Leben, membrana = Häutchen
Caspase: Cystein-Protease, die nach Aspartat schneidet
Clathrin: clatratus = wie ein Gitter (clatri)
Gibbs-Donnan-Effekt: Josiah W. Gibbs, Frederick G. Donnan
Endozytose: ἔνδον = innen, κύτος = Gefäß (Zelle)
Fas: first apoptosis signal
Fick-sches Gesetz: Adolf Fick
Kation: κατά = herab, ἰόν = das Wandernde
Kompartiment: com-parare = zusammenstellen, verbinden
Ligand: ligare = binden
Pendrin: Vaughan Pendred
Permease: permeare = durchdringen
Phagozytose: φαγεῖν = fressen, κύτος = Höhlung, Gefäß
Tachypjylaxie: ταχύς = rasch, φύλαξις = Schutz

Eine erwachsene Person verfügt über knapp hundert Billionen (10¹⁴) Körperzellen (alleine die Zahl der roten Blutkörperchen macht ca. 25 Billionen aus - 5 Millionen pro µl Blut), und jede Sekunde entstehen im Körper ~50 Millionen neue Zellen.

Einige Epithelzellen und weiße Blutkörperchen haben nur wenige Tage Lebensdauer, andere Zellen können Jahre oder Jahrzehnte überdauern, bevor sie ihre Funktion einstellen und ihre Komponenten wiederverwertet werden.

Zellen sind von einer Zellmembran umgeben, die einerseits der Abgrenzung gegenüber der "Außenwelt" - oder in der Zelle gegenüber anderen Reaktionsräumen - dient (Lipid-Doppellamelle), andererseits der Kommunikation (Rezeptoren) und dem gezielten Stoffaustausch, der teils "passiv" (Permeasen), teils "aktiv", d.h. gegen Konzentrationsgefälle erfolgt ("Pumpen").

Membransysteme der Zelle können einschichtig (Zellmembran, endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Apparat, Vesikel, Lysosomen, Peroxisomen) oder zweischichtig sein (Zellkern, Mitochondrien) und dienen der Eingrenzung der betreffenden Reaktionsräume.

Zellen zeigen räumliche Spezialisierung: So haben epitheliale Zellen, die sich entlang von Oberflächen organisieren (Haut, Schleimhäute, Auskleidung von Hohlorganen, Tubuli in der Niere,..), einerseits einen apikalen Pol mit einer entsprechenden Membran, andererseits eine basolaterale Membran, die z.T. auf einer Basalmembran aufsitzen kann. Diese beiden Membranen sind spezialisiert auf unterschiedliche Aufgaben - entsprechend mit Membranmolekülen (Rezeptoren, Permeasen etc) ausgestattet - und durch Sperrmoleküle (die den Übertritt der eingelagerten Moleküle in die jeweils andere Zone verhindern) gegeneinander abgegrenzt.

So haben Epithelzellen in Darmschleimhaut und Nierentubuli eine als luminal (an das "Lumen", d.h. den Rohrinhalt angrenzende) bezeichnete apikale, und eine zur Seite bzw. zum Interstitium gerichtete basolaterale Membran. Soll z.B. eine Aminosäure aus dem Tubulus zum Blut befördert werden, muss die luminale Seite diese in die Zelle hinein und die basolaterale aus der Zelle heraus bringen, was unterschiedliche molekulare Transportmechanismen erfordert.

An der Etablierung der Zellpolarität (oben - unten, vorne - hinten, apikal - basolateral) nimmt zu einem wesentlichen Teil das Zytoskelett (Aktin- und Intermediärfilamente sowie Mikrotubuli) teil. Auch wenn die Geometrie der Zelle u.U. auf lange Zeit unverändert anhält, werden die Moleküle des Zytoskeletts ständig ausgetauscht und erneuert (Turnover-Zeit etwa 2 Tage).

Bevor auf die Vorgänge entlang von Zellmembranen näher eingegangen wird, folgt eine Darstellung der Prinzipien von Diffusion und Osmose, sowie der Notwendigkeit für partiell separierte Reaktionsräume (Kompartimentierung) in der Zelle.
 

Diffusion
 

Liegt ein (frei beweglicher) Stoff an einer Stelle im Raum in höherer Konzentration vor als in seiner Umgebung, ist die Wahrscheinlichkeit für die Bewegung seiner Teilchen ("Brown'sche Molekularbewegung") von hier in die Umgebung größer als für eine Bewegung in die Gegenrichtung (zunehmende Entropie → Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik).
 
    Diese - den Regeln der Wahrscheinlichkeit folgende - Netto-Bewegung in die Richtung abnehmender Konzentration des betreffenden Stoffes heisst Diffusion. Diffusion ist die Bewegung von Teilchen von Orten ihrer höheren Konzentration zu Orten ihrer geringeren Konzentration. Sie gleicht also Konzentrationsunterschiede aus, soferne diese nicht durch Transportprozesse (weiter) aufrecht erhalten werden.

  

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Diffusion spielt überall im Körper eine Rolle, beisapielsweise

    In jeder Zelle, wo Stoffe zwischen Zellkompartimenten hin- und herwandern,
 
    im Gewebe, z.B. diffundieren Nahrungsstoffe in Richung Zellen (die sie einlagern oder verbrauchen) und Stoffwechselprodukte von Zellen (die sie produzieren) fort,
 
    zwischen Blutgefäßen und Gewebe (kapillärer Stoffaustausch), wobei sehr unterschiedliche Permeabilitäten vorliegen - z.B. Blut-Hirn-Schranke, Chorioidea und Netzhaut (Bruch'sche Membran im Auge),
 
    zwischen Atemluft und Blut (Lunge).

Besteht an einer Membran ein Konzentrationsunterschied für einen Stoff (für den die Membran durchlässig ist), so ist auch hier die Zahl der Moleküle, die sich in Richtung der niedrigeren Konzentration bewegen, größer als die Zahl der Moleküle, die in die Gegenrichtung streben (soferne nicht ein entgegengesetzter Transportmechanismus - eine molekulare "Pumpe" - wirksam ist).

Überall im Körper finden sich unterschiedliche Konzentrationen - etwa was intra- vs. extrazelluläre Flüssigkeit betrifft. Warum gleichen die Gesetze der Diffusion diese Unterschiede nicht aus? Die Erklärung ist in den Lebensvorgängen selbst begründet: Solche Konzentrationsunterschiede sind das Ergebnis vorausgegangener gerichteter Transportvorgänge (z.B. in Form von Na/K-Pumpen) durch die Membran, welche diese Unterschiede etabliert haben, Energie verbrauchen (kein Widerspruch zu Gesetzen der Thermodynamik) und durch physiologische Regulation stabilisiert sind.
 
Diffusionsgesetz: Je größer die verfügbare Austauschfläche, je geringer der Durchmesser eines allfälligen Hindernisses (z.B. Zellmembran) und je größer dessen Durchlässigkeit (Permeabilität), desto intensiver kann die Diffusion erfolgen.

>Abbildung: Diffusion durch eine Zellmembran

Mittlere Diffusionszeit von Glucosemolekülen   Nach A. Einstein 1905
Strecke	Zeit	In-vivo-Beispiel
0,1 µm	0,000005 s	Spaltraum an der motorischen Endplatte
1 µm	0,0005 s	Kapillarwand
10 µm	0,05 s	Strecke Kapillare - Zelle
1 mm	~9 min	Arterienwand
1 cm	~15 h	Wand des linken Ventrikels

 
Diffusionsgesetz  nach A. Fick

Die Menge eines Stoffes, der in einer bestimmten Zeit über eine Grenzfläche (physiologisch: Kompartmentgrenze, "Membran") diffundiert (Diffusionsstrom J), ist proportional der Austauschfläche (A) und dem Konzentrationsgrandienten (Δc) sowie umgekehrt proportional der Diffusionsstrecke (Membrandicke d). Zusätzlich erlaubt eine Stoffkonstante (Krogh'scher Diffusionskoeffizient D) - spezifisch für die Materialien, also jeweils für diffundierende und Membransubstanz - eine direkte molare Berechnung (Stoffmenge pro Zeit). In der üblichen Notation:

Hier steht ∆x für die Membrandicke.

Der Diffusionskoeffizient (D) hängt - abgesehen von der Temperatur (mit der er steigt) - ab vom Radius der diffundierenden Teilchen (je kleiner desto besser) und den Eigenschaften (Viskosität) des Lösungsmittels (Stokes-Einstein-Gleichung).
  
    Die Permeabilität (P) einer Membran (durch die Diffusion stattfindet) kann definiert werden als diffusionsstreckenabhängiger Diffusionskoeffizient, oder: P = D / d. Die Permeabilität gibt an, wie rasch ein Stoff durch eine Membran hindurch gelangen kann; ihre Dimension ist Weg / Zeit.

Lipidlösliche Substanzen gelangen leicht durch Lipid-Doppellamellen, die Permeabilität ist ihnen gegenüber hoch; umgekehrt ist die Permeabilität gering für Ionen bzw. große Moleküle. In die Membran eingelagerte Transportsysteme beeinflussen die Membranpermeabilität ganz wesentlich; verschiedene Einflüsse wie Membranpotential oder Bindung von Signalstoffen können sie verändern (Öffnungswahrscheinlichkeit von "Permeasen").

 

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    Osmose ( s. dort) ist die Strömung von Lösungsmittel (im Organismus: Wasser) durch eine Membran, die für das Lösungsmittel, nicht aber für gelöste (größere) Moleküle durchgängig ist - und zwar in die Richtung, in der die Konzentration des Lösungsmittels niedriger (d.h. die Konzentration der gelösten Stoffe höher) ist.

Das hat zur Folge, dass z.B. Zellen in hypotoner Umgebung anschwellen (Wasserkonzentration außen größer als innen) und in hypertoner schrumpfen (Wasserkonzentration innen größer als außen, <Abbildung).

Physiologische Membranen sind im Allgemeinen für Wasser nur schwer permeabel, es sei denn, sie haben Aquaporine eingelagert.

Kompartimente
 

Lipidmembranen trennen Reaktionsräume (compartments) voneinander, deren unterschiedlichen Stoffkonzentrationen erforderlich sind, um den Metabolismus von Zellen und Geweben aufrechtzuerhalten. Andererseits lassen Zellmembranen einen kontrollierten, selektiven Austausch zwischen diesen Räumen zu, was unabdingbar für Lebensfunktionen ist.

     Viele Zellorganellen bilden mit ihrem Membranen Kompartimente, in denen biochemische Vorgänge von ihrer Umgebung abgeschirmt ablaufen können - dies unterstützt geordneten Stoffwechsel und strukturierte Informationsübertragung.

>Abbildung: Membran-Recycling von Endo- bis Exozytose
Nach: Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings

Membranflächen, die zur Endozytose herangezogen werden, sind an ihrer Innenseite mit Clathrin-Proteinen ausgestattet. Diese umgeben nach Einschnürung (Invagination) der Membran das entstandene Vesikel und stabilisieren es vorübergehend. Der Inhalt des Vesikels wird anschließend abgebaut oder wiederverwertet.
 
Fettlösliche Stoffe können direkt durch die (fetthaltige) Zellmembran gelangen, wasserlösliche benötigen Transportmoleküle. Die Zellmembran kann zwischen äußerer und innerer Verortung wechseln. Verlagerung von Hormonrezeptoren nach intrazellulär senkt die Hormonempfindlichkeit der Zelle (receptor downregulation), der umgekehrte Vorgang (receptor upregulation) erhöht sie.
 
Exozytose ist eine Möglichkeit, Stoffe aus der Zelle zu befördern - durch Verschmelzen eines Vesikels mit der Zellmembran
 
Der Golgi-Komplex baut Membranmaterial um, bildet sekretorische Vesikel und Lysosomen
 
  Lysosomen sind Vesikel mit hoher H+-Konzentration (niedrigem pH-Wert) ihres Inhalts

 Rezeptoren binden Signalmoleküle (Liganden = zu bindende Stoffe). Diese Bindung löst spezifische Reaktionen der Zelle, andererseits Endozytose und Unterbrechung der Signalübermittlung aus (Regulierung der Rezeptorzahl)

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Die Zellmembran unterliegt ständigem Auf-, Um- und Abbau (>Abbildung). Fettlösliche Stoffe können direkt durch die Lipidschichte der Zellmembran gelangen, wasserlösliche benötigen Transportmoleküle.

Bei der Endozytose helfen Clathrin-Proteine, die Membran einzustülpen (Invagination) und die entstehenden Vesikel (coated vesicles) vorübergehend zu stabilisieren. Der Inhalt des Vesikels wird anschließend abgebaut bzw. wiederverwertet.

Die Zellmembran kann zwischen äußerer und innerer Verortung wechseln. Exozytose ist eine Möglichkeit, Stoffe aus der Zelle zu befördern - durch Verschmelzen eines Vesikels mit der Zellmembran.

Fettlösliche (lipophile) Stoffe - wie z.B. Steroidhormone - gelangen leicht durch Zellmembranen, die ja hauptsächlich aus Lipiden bestehen. Wasserlösliche (hydrophile, lipophobe) Substanzen benötigen für die Membranpassage spezielle Membranproteine. Diese

     erleichtern die Diffusion (erleichterte Diffusion: facilitated diffusion),
 
     lassen Kombinationen von Stoffen durch die Membran treten (Symport, z.B. Natrium und Glucose),
 
     tauschen Stoffe zwischen innen und außen aus (Antiport, z.B. Natrium- gegen Wasserstoffionen),
 
     oder "pumpen" unmittelbar energieverbrauchend (ATP-abbauend) gegen ein vorhandenes Konzentrationsgefälle, wie  die Natrium-Kalium-ATPase ("Na⁺-K⁺-Pumpe"), die Kaliumionen in die Zelle und Natriumionen aus ihr heraus treibt (jeweils entgegen dem bestehenden Konzentrationsgradienten). Solche "Pumpen" sind die Verursacher von Konzentrationsunterschieden, die wiederum zu Diffusionsströmungen durch Membranen führen (die Diffusion läuft immer in Richtung des Konzentrationsausgleichs).
 
     Endozytose ist die Internalisierung von Teilen der Zellmembran und an diese gebundener Stoffe zwecks Verarbeitung in der Zelle. Sie kann ohne Rezeptoren für das aufzunehmende Partikel erfolgen (fluid-phase endocytosis) oder über Rezeptoren in der Membran, die das aufzunehmende Molekül binden (receptor-mediated endocytosis).
 
Membranstellen, an denen ein Endozytosevesikel entstehen soll, können an der Zellinnenseite mit Clathrinmolekülen oder Caveolinen ausgestattet werden, um die Absprossung nach innen zu erleichtern (>Abbildung).

Endozytose steht im Dienst mehrerer Funktionen:
  Aufnahme von Nährstoffen, für welche die Zellmembran keinen einfachen Permease-Mechanismus verfügbar hat - z.B. Eisen auf Transferrin
  Begrenzung hormoneller Anregung durch Verlagerung der Hormonrezeptoren nach intrazellulär (Herunterregulierung, receptor downregulation)
  Recycling und Erneuerung von Membranmaterial via Golgi-Apparat
  Extrazelluläre Proteine (und Pathogene), die für den Abbau bestimmt sind, können durch Endozytose in die Zelle aufgenommen werden
 
  Über Phagozytose s. dort.   

* Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan, Methionin

Rezeptoren und Transporter

 

Rezeptormoleküle ermöglichen die Entschlüsselung extrazellulärer Information
   
 

 

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Man unterscheidet am Rezeptor zwei Domänen: Eine ligandenbindende (sie erkennt und bindet spezifisch Signalstoffe) und eine Effektordomäne (ihre Aktivierung führt zum entsprechenden zellulären Effekt - >Abbildung). Bei membrangebundenen Rezeptoren befindet sich die ligandenbindende Domäne auf der extrazellulären Seite der Zellmembran; die Effektordomäne liegt immer intrazellulär. (Bei intrazellulären Rezeptoren befiunden sich naturgemäß beide Teile in der Zelle.)
 
  Membranständige Rezeptoren verfügen über drei Teile:

     Einen extrazellulären mit der ligandenbindenden Domäne, welche in den Extrazellulärraum vorragt und den Signalstoff (z.B. Peptid, Transmitter) bindet
 
     Einen transmembranalen Teil (bei G-Protein-Rezeptoren 7 lipophile Aminosäuresequenzen), der den Rezeptor in der Zellmembran verankert (bei ionenkanalgekoppelten Rezeptoren enthält dieser Teil einen zentral gelegenen Kanal)
 
     Einen intrazellulären Teil mit seiner Effektordomäne, die ein Second-messenger-System aktivieren kann (Ausnahme Ionenkanal)

Man unterscheidet weiters nach dem Wirkungsmechanismus ( Näheres s. dort):

    Ligandenaktivierte Ionenkanäle (ligand-gated ion channel receptors,): Sie verändern den Durchtritt von Ionen durch die Membran (ionenkanalgekoppelte oder ionotrope Rezeptoren)
 
    G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bewirken biochemische Folgemechanismen (Enzymwirkung, G-Proteine → second messenger): Metabotrope Rezeptoren
 
    Transmembran-regulierte Tyrosinkinasen

  Intrazelluläre Rezeptoren binden den extrazellulären Signalstoff in der Zelle, binden dann ihrerseits an hormone response elements (HRE) der Zielgene und beeinflussen die Ablesung genetischer Information (Transkription).
 
Die regulatorische Wirkung der Rezeptoraktivierung kann direkt an intrazellulären Zielmolekülen, an Enzymen, oder vermittels intrazellulärer Transducer (second messenger) erfolgen. Die Gesamtheit der involvierten Ionen und Moleküle wird als Signaltransduktionsweg oder Rezeptor-Effektor-System bezeichnet. Zahlreiche "Gerüst-" bzw. "Verankerungsproteine" begrenzen den Verbreitungs- bzw. Aktionsradius involvierter second messenger-Moleküle - z.B. von Calciumionen - auf einen eng begrenzten Raum in der Zelle (Kompartmentalisierung).

Viele Zielproteine werden bei Aktivierung der Signalkaskade phosphoryliert (ein Werk von Kinasen), und diese Phosphorylierung ist reversibel. So können zelluläre Funktionen je nach Bedarf gesteuert, der Phosphorylierungsgrad adaptiv eingestellt werden. Die Phosphorylierung wirkt entweder direkt auf Regulatorproteine (diese stellen die gewünschte Funktion ein), oder indirekt auf Transkriptionsfaktoren (diese steuern die Expression entsprechender Gene).
 

<Abbildung: Die zentrale Bedeutung von Kinasen in der Signaltransduktion
Nach einer Vorlage in Ritter / Flower / Henderson / Loke / MacEwan / Rang, Rang & Dale's Pharmacology, 9th ed. Elsevier 2020

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Kinase-Kaskaden können durch G-Protein-gekoppelte (GPCR), cGMP-generierende oder Kinase-verknüpfte Rezeptoren aktiviert werden.
  
Die Kinasen regulieren (aktivieren oder inaktivieren) Zielproteine, was kurz- bis langfristige Effekte zeitigt.
  
CaM-Kinasen = Ca⁺⁺/Calmodulin-abhängige Kinasen DAG = Diacylglycerol GRK = GPCR-Kinase IP3 = Inositoltriphosphat PKA = cAMP-abhängige Proteinkinase PKC = Proteinkinase C PKG = cGMP-abhängige Proteinkinase

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Eine wichtige Eigenschaft dieser Anordnungen ist die Möglichkeit zur Signalverstärkung. Extrazelluläre Liganden (z.B. Hormone) haben oft eine sehr geringe Konzentration (nano- bis mikromolar), und intrazelluläre Enzymkaskaden können eine molekulare Verstärkung über mehrere Zehnerpotenzen ergeben.

Die folgende Tabelle gibt Beispiele für Rezeptoren, ihre Zuordnung, Aktivatoren (Bindungspartner, Liganden) und second-messenger-Mechanismen (Effektoren):

Rezeptoren   Modifiziert nach Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapautics, 2nd ed. McGraw Hill 2014
Strukturell	Funktionell	Ligand(en)	Effektoren / Transducer
GPCR (G-Protein- gekoppelte Rezeptoren)	ß-Adrenozeptoren	Catecholamine	Gs, AC (Adenylylcyclase)
	Muskarinische cholinerge Rezeptoren	Acetylcholin	Gi, Gq, AC, Ionenkanäle, PLC
	Eikosanoid- rezeptoren	Prostaglandine, Leukotriene, Thromboxane	Gs, Gi, Gq
Ionenkanäle	Ligandengesteuert	Acetylcholin (M2) GABA Histamin	Permeasewirkung für Na+, Ca++, K+, Cl-
Transmembranale Enzyme	Rezeptor- Tyrosinkinase	Insulin EGF, PDGF, VEGF	Proteine mit Bindungsdomänen
	Membrangebundene Guanylatzyklase	Natriuretische Peptide	cGMP
Transmembranal, Nicht-Enzyme	Zytokinrezeptoren	Interleukine u.a.	Jak/STAT lösliche Tyrosinkinasen
	Toll-like Rezeptoren	Bakterielle Produkte Lipopolysaccharide	z.B. NF-κB
Nukleäre Rezeptoren	Steroidrezeptoren	z.B. Östrogene Testosteron	Co-Aktivatoren
	Thyroidhormon- rezeptoren	T3 / T4
Intrazelluläre Enzyme	Lösliche Guanylatzyklase	NO, Ca++	cGMP

 
Regulierung der Zahl und des Zustands von Rezeptoren
 

Zellen enthalten in ihrer Außenmembran durchschnittlich ~10⁴Hormonrezeptoren. Sowohl ihre Anzahl in der Zellmembran als auch ihr Zustand sind veränderlich. Diese Dynamik ermöglicht Anpassungen an die jeweils herrschenden funktionellen Szenarien.

Tachyphylaxie und Toleranz: Bei konstanter bzw. hochfrequenter Anwesenheit eines Liganden an "seinem" Rezeptor kann der Effekt auf die Zelle bzw. das Gewebe abnehmen oder ganz verschwinden. Dieses Phänomen nennt man Desensitierung oder Tachyphylaxie, wenn es rasch (über Sekunden bis Minuten) auftritt, und als Toleranz, wenn es erst im Laufe von Stunden bis Monaten auftritt. Verursacht wird dies meist durch einen Mix an Mechanismen:
   Zustandswechsel von Rezeptoren (z.B. an der motorischen Endplatte: Allosterisch, wobei der Ligand - hier Acetylcholin - fester gebunden wird und der Ionenkanal nicht mehr öffnet; oder durch Phosphorylierung des intrazellulären Anteils des Rezeptors, wodurch dieser die Second-messenger-Kaskade - s. unten - nicht mehr aktiviert)
   Translokation von Rezeptoren (Internalisierung: Endozytose von der Außenmembran in das endoplasmatische Retikulum, wo der Rezeptor nicht mehr für extrazelluläre Liganden zugänglich ist - typisch für Hormone - auch als Hinabregulierung, downregulation bezeichnet. Anschließend exportiert die Zelle wieder Rezeptoren in die Außenmembran, sie ist für den Liganden wieder ansprechbar)
   Absinken der Konzentration eines Botenstoffes ("Erschöpfung")
   Rascher Abbau des Liganden (stoffwechselbedingt)
   Physiologische Adaptation (durch eine homöostatische Reaktion des Körpers hervorgerufen, z.B. wenn durch veränderte Genexpression die Konzentration regulatorischer Stoffe variiert)

Ist der Signalweg blockiert (Refrakterität / refractoriness = vorübergehende Unempfindlichkeit gegenüber einem Reiz), kann es Minuten bis Stunden dauern, bis die Übertragung von Signalen durch Hormone, Transmitter oder anbdere Signalstoffe wieder in voller Stärke möglich ist.

   Ein Beispiel für Tachyphylaxie ist die sinkende bronchodilatatorische Wirkung von ß-Rezeptor-Agonisten infolge wiederholter Applikation bei Asthmapatienten.

  
Die Empfindlichkeit gegenüber einer Signalsubstanz kann andererseits z.B. durch Erhöhung der Rezeptordichte an der Zellmembran (Verlagerung von Membranflächen aus intrazellulären Kompartimenten in die Zellmembran: Exozytose) steigen (Hinaufregulierung, Supersensitivity, Receptor upregulation).

    Erhöhte Sensibilität durch Hinaufregulierung der Rezeptorzahl tritt nach längerer Rezeptorblockade auf, z.B. nach Langzeitbehandlung mit ß-Blockern wie Metoporolol, das u.a. gegen Herzrhythmusstörungen eingesetzt wird. Setzt man das Pharmakon ab, ist der physiologische Effekt der Rezeptorreizung besonders intensiv.

  
Zeitabhängigkeit. Die Hormonempfindlichkeit vieler Zellen ist zustands- und zeitabhängig: so werden hypophysäre Hormone nicht kontinuierlich, sondern "gepulst" an das Blut abgegeben und dadurch eine "frequenzmodulierte" Übereinstimmung mit der zeitabhängigen Empfindlichkeit der Zielzellen erreicht.

Hinauf- und Hinunterregulierung der Rezeptorzahl kann ausser durch Endo- / Exozytose auch durch Veränderung der Proteinsynthese (Translation) beeinflusst werden (z.B. nimmt in Zellen schwangerer Frauen die GH-Rezeptor-mRNS-Konzentration zu). Der Rezeptor kann auch von der second-messenger-Kette entkoppelt und dadurch inaktiv gemacht werden (z.B. durch intrazelluläre Bindung von Arrestin an phosphorylierte Betarezeptoren). In jedem Fall nimmt die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber dem betreffenden Signalstoff zu, wenn die Rezeptordichte / Rezeptoraktivität in der Membran steigt (z.B. die Dopaminrezeptordichte bei Mb. Parkinson: Sensitivierung) - oder sie nimmt ab, wenn die Rezeptordichte / Rezeptoraktivität sinkt (z.B. die Wachstumshormon-Rezeptorzahl bei niedrigem Blutzuckerspiegel: Desensitivierung).
 
Rezeptoren sind am Prozess der Endozytose beteiligt: Binden Stoffe (Liganden) an Rezeptoren, können diese eine Einstülpung der Membran (Clathrin-Mechanismus )  und Aufnahme des Liganden in die Zelle bewirken (rezeptormediierte Endozytose). Beispielsweise erfolgt die Aufnahme von Eisen über Transferrinrezeptoren oder die von Lipiden über LDL-Rezeptoren. Auch am Mechanismus der Übertragung hormoneller Signale an das Zellinnere kann rezeptormediierte Endozytose beteiligt sein. Der Mechanismus ist von der Zahl verfügbarer Rezeptoren abhängig und daher sättigbar, andererseits werden endozytierte Rezeptormoleküle an die Zelloberfläche recycelt.

Einige Rezeptoren sprechen auf intrazelluläre Signale an, wie Kaliumkanäle, die z.B. durch Ca⁺⁺ oder durch sinkende ATP-Konzentration aktiviert werden. So kontrollieren IP3- und Ryanodin-Rezeptoren in der Membran des endoplasmatischen Retikulums die Mobilisierung intrazellulärer Ca⁺⁺-Speicher.

Zeitabhängigkeit: Zellen verändern ihr Funktionsprofil abhängig von Zeitablauf, vorhergehendem Zustand und anderen (vor allem äußeren) Begleitumständen. Das erklärt u.a. rhythmische Phänomene (Spontanentladung, biologische Rhythmen, Schlaf-Wach-Folge, fluktuierende Aufmerksamkeit, prä- vs. postprandialer Stoffwechsel ..).

Folgereaktionen: Signalstoffbindung an Rezeptoren löst Reaktionen der Zelle aus, wie z.B.

Vor allem wasserlösliche Stoffe brauchen für ihre Passage durch Biomembranen mehr oder weniger zylinderförmige Proteinkomplexe ("Permeasen"), die in der Zellmembran stecken und ihrem Substrat den Wechsel zwischen Intra- und Extrazellulärraum erlauben. Dabei können diese unterschiedlich funktionieren:
  So weisen Ionenkanäle tunnelartige Poren (Radius meist <1 nm) auf. Ihre Konfiguration kann zwischen den Zuständen "geschlossen" oder "offen" (allosterisch) wechseln, und zwar unter dem Einfluss verschiedener Faktoren, wie Membranspannung (spannungsgesteuerte Kanäle, voltage-gated channels), Bindung extrazellulärer (ligandengesteuerte Kanäle, ligand-gated channels) oder intrazellulärer Signalstoffe (z.B. Kinasen). Ionenkanäle unterscheiden sich in ihrer Spezifität, d.h. Durchgängigkeit für (bestimmte) Kationen und / oder Anionen.
Oder es handelt sich um Carrier (Transporter), hier ist für die Passage des Substrats die "offene" Konformation notwendig. Solche Carrier erlauben entweder transmembranale Netto-Strömung entsprechend einer vorhandenen Konzentrationsdifferenz (erleichterte Diffusion) oder nutzen ein anderes Konzentrationsgefälle (z.B. von Natriumionen), mit dem zusammen der "eigentlich" transportierte Stoff bewegt wird - entweder in dieselbe Richtung (Cotransport) oder in die Gegenrichtung (Austausch).
Oder der Transport erfolgt direkt energieverbrauchend (ATPase, Ionenpumpe).

Das heißt: Der Durchtritt des "Passagiers" kann entweder
 
     mit dem chemischen / elektrochemischen Gradienten für diesen Stoff (bei entsprechendem Membranpotential und Konzentrationsgefälle) erfolgen, ohne zusätzlichen Energieaufwand, also durch Diffusion - Passiver (downhill) Transport: Stoffe wandern entsprechend ihrem chemischen (Konzentrations-), Ionen entsprechend ihrem elektrochemischen Gradienten - oder
 
     unter Energieaufwand: Aktiver (uphill) Transport - Stoffe werden gegen ihren Konzentrations-, Ionen gegen ihren elektrochemischen Gradienten befördert.
 
Die meisten biologisch relevanten Ionen (wie Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Cl^-, HCO₃^-) und gelösten Substanzen (wie Zucker, Aminosäuren etc) lösen sich nicht in der Lipidphase von Zellmembranen. Daher gelangen sie auch nicht durch einfache Diffusion durch diese Barrieren (Kompartimentierung) - zur Passage benötigen sie spezielle Proteine, die von der Zelle je nach Bedarf exprimiert und in die betreffenden Membranen integriert werden. Diese Proteine bilden
 
    Poren in Membranen (die immer offen sind; z.B. Porine in der äußeren Mitochondrienmembran, durch welche Moleküle bis 5 kDa frei diffundieren können. Poren ermöglichen den Durchtritt von bis zu 2.10⁹ Teilchen pro Sekunde.
 
Aquaporine stehen für den Durchtritt von Wasser bereit und werden an verschiedenen Stellen des Körpers bedarfsabhängig exprimiert. Kernporen ermöglichen den Durchtritt eher kleiner (bis 45 kDa) Moleküle zwischen Zellplasma und Zellkern, und sind Bestandteil eines komplexen Schleusensystems. Perforine bilden offene "Löcher" in der Membran von Zellen, die durch Wirkung zytotoxischer T-Lymphozyten angegriffen werden;

    Kanäle, die offen oder durch ein "Tor"verschlossen sein können (gated channels), z.B. für Na⁺, Cl^-, K⁺, Ca⁺⁺ - ihr Öffnungszustand oszilliert. Beim Wechsel zwischen geöffnetem und geschlossenem Zustand durchlaufen Kanäle eine Konformationsänderung; der geöffnete Zustand kann unterschiedlich lang andauern. Kanäle lassen in geöffnetem Zustand 10⁶ bis 10⁸ Teilchen pro Sekunde hindurchtreten, also um 2-3 Größenordnungen weniger als Poren.
 
Darüber hinaus verfügen Kanäle über Sensoren, die auf die chemische (extrazelluläre Liganden, intrazelluläre second messenger) oder elektrische Signale (Membranpotential) mit einer Änderung ihrer Öffnungswahrscheinlichkeit reagieren. Schließlich haben Kanäle einen Selektivitätsfilter, der bestimmt, welche Ionen passieren können. Meist sind Kanäle für ein bestimmtes Ion ziemlich selektiv durchgängig ("Kaliumkanal", "Natriumkanal" usw). Dabei beeinflusst das Aminosäuremuster der Domänen (Helices), aus denen die Pore aufgebaut ist, deren Transporteigenschaften (hydrophob vs. hydrophil) und -spezifitäten (welches Ion wird unter welchen Bedinungen wie stark durchgelassen?);

    Carrier (Transporter), die über ein äußeres und ein inneres Tor verfügen, die alternartiv geöffnet werden - sie durchlaufen jeweils einen definierten Funktionszyklus. Dadurch ist es möglich, im Rahmen eines mehrschrittigen Verfahrens Ionen auf einer Seite "einzufangen" und dann auf der anderen Seite der Membran wieder freizusetzen. Carrier "schaffen" pro Sekunde allerdings nur 200 bis 5.10⁴ Teilchen, um Zehnerpotenzen weniger ist als Kanäle.
 
Carrier sind nie durchgängig offen, ein Tor ist immer verschlossen. Einige Carrier ermöglichen Diffusion kleiner gelöster Stoffe, wie z.B. Glucose (erleichterte Diffusion). Im Gegensatz zu einfacher Diffusion (deren Intensität linear mit der Konzentrationsdifferenz des diffundierenden Stoffes ansteigt) unterliegt der Transport bei erleichterter Diffusion einer Sättigungskinetik (nichtlinear: Mit zunehmender Konzentrationsdifferenz wird die Zunahme der Diffusion immer geringer).
 
Poren bestehen aus ß-Faltblattstrukturen (sie stehen immer offen); Ionenkanäle (die nur oszillierend öffnen) sind aus helikalen Strukturen aufgebaut, die parallel zueinander in die Membran "gesteckt" erscheinen. So kann z.B. ein Kaliumkanal aus vier Einheiten aufgebaut sein, die ihrerseits aus jeweils 6 transmembranalen α-Helices bestehen.
 
   Passiver Transport (downhill) erfolgt

-- via einfache passive Diffusion durch die Lipid-Doppellamelle der Zellmembran, indem ein Stoff von der flüssigen Phase in die Lipidphase überwechselt, über die Doppellamelle diffundiert und schließlich an der Gegenseite wieder in die flüssige Phase übergeht (Abbildung) - das tun z.B. Gase (Sauerstoff, Kohlendioxid, Stickstoff...) und kleine polare Moleküle wie Harnstoff oder Ethanol.

-- Oder durch Proteinkomplexe in der Membran: Permeasen bzw. Transporter (erleichterte Diffusion, facilitated diffusion).
 
     Ionenkanäle erlauben den mehr oder weniger spezifischen Durchtritt (Diffusion) von Ionen, der Mechanismus der Selektivität ist nicht vollständig geklärt (>Abbildung). Ihre Eigenschaften - z.B. die Beziehung zwischen Spannung und Stromstärke - lassen sich mit der Patch-clamp-Methode untersuchen, bei der ein Stück Zellmembran mit einem einzelnen Ionenkanal an die Spitze einer Mikropipette gebracht und so separiert studiert werden kann.
  
Ionenkanäle können in zwei Zuständen vorliegen, "geschlossen" oder "offen" (ein dritter Zustand, "inaktiviert", entspricht permeabilitätsmäßig dem geschlossenen). Das Kippen zwischen diesen Zuständen erfolgt typischerweise 10⁶ bis 10⁸-mal pro Sekunde, entsprechend ausgiebig (bis zu 10⁸ Ionen pro Sekunde) kann der Transport ausfallen. Die (über die Zeit gemittelte) Wahrscheinlichkeit, mit der die "offene" Form vorliegt, entscheidet über die Permeabilität des Kanals für seine Passagiere (Natriumionen, Kaliumionen etc).

Die Wahrscheinlichkeit des "Offen"-Zustandes von Ionenkanälen kann beeinflusst werden durch die Anlagerung von Signalstoffen (interzellulären Mediatoren, wie Hormonen, Transmittern etc) (ligand gated), Änderungen des Membranpotentials (voltage gated), mechanische Kräfte (stretch activated), Temperatur (temperature activated), Status intrazellulärer Speicher (store activated). Obwohl Ionenkanäle relativ hohe Transportwerte ermöglichen, sind sie auch sättigbar in dem Sinne, dass ihre Zahl und Transportrate begrenzt sind.

Bei spannungsabhängigen Ionenkanälen (voltage gated ion channels) bilden positiv geladene Aminosäureketten im Ionenkanal Spannungssensoren, die ihre Position je nach Membranpotential verändern. Diese Konformationsschwankungen öffnen bzw. schließen den Ionenkanal. Unabhängig davon kann ein zusätzlicher Abschnitt des Rezeptorkomplexes von die Innenseite aus die Passage durch den Ionenkanal verschließen (wie ein "Stöpsel" - "ball and chain inactivation", vgl. dort), auch bei ligandenaktivierten Kanälen (ligand gated ion channels); dann ist der Kanal "inaktiviert" (spannungsabhängige Kanäle) oder "desensitisiert" (ligandengesteuerte Kanäle) und für Ionen vorübergehend unpassierbar. Erst die Entfernung des "Stöpsels" aus dem intrazellulären Kanaleingang macht den Kanal wieder aktivierbar.

Mehrere Isoformen von Ionenkanälen für Natrium, Kalium, Calcium und Chlorid finden sich in der Membran aller Zellen. Kaliumkanäle weisen eine besonders große Diversität auf. Spannungsgesteuerte Na⁺- und Ca⁺⁺-Kanäle bestehen aus kanalbildenden und regulatorischen Untereinheiten, sie ermöglichen Aktionspotentiale bzw. deren Verlängerung, und Calciumeinstrom in Neurone vermittelt deren Transmitterfreigabe. Ligandengesteuerte Kanäle sind z.B. (exzitatorisch wirkende) cholinerge und glutamaterge, oder (inhibitorsich wirkende) glycinerge und GABAerge Kanäle.
 
Kanalproteine sind auch Aquaporine ("Wasserkanäle") sowie junktionale Kanäle in interzellulären Verbindungsstrukturen (gap junctions, wohl auch tight junctions).
 
     Transporter (Carrier), die das zu transportierende Molekül vorübergehend anlagern, um über eine Konformationsänderung seinen Durchtritt zu ermöglichen, können ~1 bis 10³ Konformationsänderungen pro Sekunde durchlaufen. Dieser Transport erfolgt ebenfalls ohne Energieaufwand, entsprechend dem elektrochemischen bzw. Konzentrationsgradienten des Transportgutes. Der Mechanismus ist nicht nur sättigbar, er kann auch durch Substrat-Analoge gehemmt werden (Transportkinetik).

Beispiel: Glucosetransporter (GLUT), ein sogenannter Uniporter-Mechanismus (singulärer Transport eines Substratmoleküls nach seinem Konzentrationsgradienten).

 

   Aktiver Transport (uphill) kann erfolgen

     durch direkten Verbrauch (Hydrolyse) von ATP (ABC-Transporter s. unten) - primär aktiver Transport; Beispiel: Die allgegenwärtige Na/K-Pumpe;
 
     unter Nutzung einer vorher (aktiv) schon aufgebauten Konzentrationsdifferenz eines Stoffes, der für einen Mittransport (Symport) oder Austausch (Antiport) des zu transportierenden Stoffes durch die Membran genützt wird (sekundär aktiver Transport).

      Aquaporine sind Proteine, die Wassermoleküle (und andere ungeladene Moleküle, z.B. Harnstoff oder Glyzerin - daher die gelegentliche Bezeichnung "Aquaglyzeroporine") durch Zellmembranen treten lassen. Wahrscheinlich beteiligen sie sich auch an der Durchlässigkeit für weitere Moleküle, z.B. CO₂ oder Ammoniak.

Unterschiedliche Gewebe exprimieren unterschiedliche Aquaporine (AQP0, AQP1 etc - in der Biologie kennt man mittlerweile über 200 verschiedene Aquaporine, bei Säugetieren 13) mit unterschiedlichen funktionellen Eigenschaften.

Wasser kann im Gewebe zwischen (parazellulär, z.B. durch Systeme von Schlussleisten) oder durch Zellen (transzellulär, insbesondere vermittels Aquaporinen) gelangen. Der Mechanismus, der das Wasser befördert, kann eine Strömung sein - konvektiv, entsprechend (hydrostatischen) Druckgradienten, wie bei der kapillären Filtration oder dem Lymphfluss; entsprechend einer Konzentrationsdifferenz (durch Diffusion oder Osmose) auf die Seite geringerer Wasserkonzentration.

Die Durchlässigkeit einer Grenzfläche - z.B. Zellmembran, Kapillarwand - gegenüber einer Wasserströmung nennt man ihre hydraulische Leitfähigkeit. Statt der Wasserkonzentration (~56.000 mM) wird allgemein die Osmolalität angegeben (in den meisten Körperflüssigkeiten knapp 300 mOsm), die ersterer umgekehrt proportional ist.

Der Durchtritt von Wasser durch die Zellmembran wird durch Aquaporine ganz wesentlich erleichtert (H₂O ist ein polares Molekül). Man findet sie vor allem dort, wo reger Wasseraustausch stattfindet: Nierentubuli, Drüsenzellen, Erythrozyten, Kapillarwände, Lungenalveolen, Gallenblase. Arbeitende Muskelzellen geben Laktat und Kalium an ihre Umgebung ab, was hier die Osmolalität steigert und Wasser (durch Aquaporin-1-Kanäle) aus der Blutbahn in das Interstitium saugt (der aktive Muskel schwillt an).

Aquaporine finden sich überall im Körper. Meist sind es Tetramere aus 4 identen Untereinheiten, die aus jeweils 6 miteinander verbundene transmembranalen α-Helices separate Wasserkanäle formen (der Gesamtkomplex bildet einen gemeinsamen größeren Kanal, wahrscheinlich mit speziellen funktionellen Eigenschaften wie z.B. CO₂-Durchlässigkeit). Die Regulation ihrer Zahl in der Zellmembran erfolgt (beim Menschen) zum Großteil durch Verlagerung der Tetramere zwischen intrazellulärer und externer Membranposition (trafficking).

<Abbildung: Aquaporin als "Wasserkanal" in der Zellmembran
Nach einer Vorlage bei nobelprize.org

Gezeigt ist ein Aquaporin1-Kanal. Die positive Ladung in seiner Mitte verhindert den Durchtritt von H₃O⁺ und damit von Wasserstoffionen (Sauerstoffatome rot, Wasserstoffatome weiß).
 
Die zentrale Engstelle des ("sanduhrförmigen") Kanals (bei AQP1 ~3 nm) ist so beschaffen, dass sie selektiv H2O-Moleküle durchtreten lässt, wahrscheinlich über Wasserstoffbrückenbindungen zu speziellen Aminosäuren in der Kanalenge. Die Durchtrittsquote beträgt z.B. bei AQP1 etwa 10⁹ Moleküle pro Sekunde

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Aquaporine erlauben die Passage der Wassermoleküle in einer Weise, dass bis zur Mitte der Pore das Sauerstoffatom, dann die Wasserstoffatome "vorwärts" gerichtet sind (<Abbildung). Protonen werden dadurch an der Passage ausgeschlossen, was für die Erhaltung der zellulären Homöostase wichtig ist (Protonen "reiten" gerne auf Wassermolekülen mit - "proton wire").

Orthodoxe Aquaporine (AQP 0, 1, 2, 4, 5, 8) lassen nur Wasser passieren, Aquaglyceroporine (AQP 3, 7, 9) auch u.a. Glycerin und Harnstoff.

    Aquaporin 0 in der Augenlinse (auch AQP1 und AQP5)

    Aquaporin 1 (Erythrozyten sowie die apikale und basale Membran von Zellen im proximalen Tubulus und im absteigenden Schenkel der Henle-Schleife sind konstitutiv (von der Anlage her) mit Aquaporin 1 ausgestattet)

    Aquaporin 2 (die apikale Membran von Sammelrohrepithelzellen lagert unter der Wirkung von Vasopressin Aquaporin ein)

    Aquaporin 3 (basolaterale Membran von Sammelrohrepithelzellen)

    Aquaporin 4 (basolaterale Membran von Sammelrohrepithelzellen; beteiligt an der Blut-Hirn-Schranke)

    Aquaporin 5  (Azinuszellen der Speicheldrüsen)

Das Genom des Menschen enthält zahlreiche Baupläne für Varianten von Ionenkanälen: 9 Gene für spannungsgesteuerte Natriumkanäle, 10 Gene für Calciumkanäle, mehr als ein Dutzend Chloridkanäle, 70 für ligandengesteuerte Kanäle, 80 Gene für Kaliumkanäle. Diese Gene kann man Genfamilien und Gen-Superfamilien zuordnen, mit ähnlichem Aufbau und analoger Funktion der Kanäle.
 

Ionenkanäle (Abbildung) haben meist eindeutige Präferenz für ein bestimmtes Ion. Sie können (in)aktiviert werden durch
 
      Bindung von Liganden ("kanalgebundener", ligandengesteuerter oder "ionotroper" Rezeptor) oder durch
 
      Änderung des Membranpotentials (spannungsgesteuerter Ionenkanal). So ermöglichen z.B. spannungsabhängige Calciumkanäle (Voltage dependent calcium channels, VDCC) Einstrom von Calciumionen in die Zelle.

Freie Calciumionen liegen außerhalb der Zelle (Interstitium, Extrazellulärraum)      um >3 Zehnerpotenzen konzentrierter vor als im Zytoplasma Dieses hohe extra / intrazelluläre Konzentrationsverhältnis bedingt einen intensiven Ca++-Gradienten in die Zelle (Gleichgewichtspotential ca. +150 mV)

 

  Details zum Mechanismus  s. dort

  Expression und Aktivität der ENaC werden durch Aldosteron beeinflusst und können pharmazeutisch blockiert werden (z.B. Amilorid, ein kaliumsparendes Diuretikum; ENaCs bezeichnet man daher als amiloridempfindlich).

Tetrodotoxin ist ein bakterielles Gift, das von manchen - resistenten - Tierarten (z.B. Kugelfischen - japanische Delikatesse) in ihrem Körper (beim Kugelfisch in den Ovarien) konzentriert werden kann. Es blockiert selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal und wird daher in der Forschung verwendet. Auch das aus Muscheln stammende Saxitoxin blockiert den spannungsabhängigen Natriumkanal. Umgekehrt wirkt das Froschalkaloid Batrachotoxin, indem es selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal offenhält und dadurch ähnlich giftig ist wie die vorher erwähnten Neurotoxine.

  
     mechanosensitiv (stretch gated) - solche Ionenkanäle erhöhen ihre Permeabilität bei Dehnung der Membran, z.B. in Sensoren der Oberflächensensitivität, und sind auch für andere Kationen (Kalium, Calcium) permeabel
  
    ASICs (acid-sensing ion channels) sind Natriumkanäle an Nervenzellen, deren Durchlässigkeit durch extrazelluläres H⁺ ansteigt. Die so bewirkte Depolarisation triggert Sekundäraktivitäten wie Phosphorylierungen oder Schmerzimpulse und können spannungsabhängige  Calciumkanäle (Voltage-dependent calcium channels, VDCCs) aktivieren.

    

<Abbildung: Aufbau von Kaliumkanälen
Nach Pardo LA, Stühmer W. The roles of K+ channels in cancer. Nature Rev Cancer 2014; 14: 39-48

Kaliumkanäle bestehen aus 4 Proteinen (α-Untereinheiten), die aus transmembranalen (helikalen) Sequenzen (zylinderförmig dargestellt) und dazwischenliegenden Aminosäureschleifen bestehen. Der Kaliumkanal K_ir (“inwardly rectifying“) hat je α-Untereinheit zwei helikale Sequenzen (links), spannungsgesteuerte Kaliumkanäle K_v (voltage gated) deren sechs (Mitte). Die Untereinheiten sind jeweils zu Vierergruppen zu einem Kanalkomplex angeordnet (rechts, Ansicht auf die Membran). Aminosäureschleifen können als Spannungsdetektoren fungieren

CNG-Kanäle (CNGC, Cyclic nucleotide-gated ion channels) sind komplex aufgebaute, nichtselektive Kationenkanäle, die auf die Bindung zyklischer Nukleotide (cGMP, cAMP) mit Öffnung reagieren. Sie lassen Kationen (rot) durch die Zellmembran treten und wirken de- oder auch hyperpolarisierend.
  
CNG-Kanäle sind komplex aufgebaut, bestehen aus verschiedenen Domänen und Untereinheiten. Hauptsächlich dienen sie der Reiztransduktion in Sinnerorganen - Photorezeptoren in der Netzhaut, olfaktorischer Rezeptoren (Geruchssinn). Man findet sie auch in Herzmuskel-, Nierenepithel-, Gonaden- und Nervenzellen; ihre Struktur bestimmt ihre Funktion (z.B. Gonadotropinsekretion, Elektrolyt- und Flüssigkeitstransport in Nierentubuli, Chemotaxis und akrosomale Reaktion von Spermien).

Calciumkanäle

<Abbildung: Mechanismus des speicherbetriebenen Calciumeinstroms
Nach Prakriya M, Lewis RS, Store-Operated Calcium Channels. Physiol Rev 2015; 95: 1383-436

Kommt es zu einer Entleerung der Calciumspeicher aus dem endoplasmatischen Retikulum, lagern sich Orai1- und STIM1-Moleküle in der Zellmembran bzw. der Wand des endoplasmatischen Retikulums clusterförmig aneinander (mittleres Bild). Daraufhin öffnen sich Oari1-Kanäle und lassen Ca⁺⁺ in die Zelle strömen (unteres Bild)

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Calciumkanäle können unterschiedliche Eigenschaften und Funktionen haben, zum Beispiel

      Mechanosensible Calciumkanäle bewirken z.B. den Bayliss-Effekt

      Ca⁺⁺-ATPasen befördern - primär aktiv, also unter Energieverbrauch - Calciumionen aus dem Zytoplasma - Plasmamembran Ca⁺⁺-ATPase (PMCA) pumpt Calcium aus der Zelle, Sarkoplasmatisches-Retikulum-Ca⁺⁺-ATPase (SERCA) in das endoplasmatische Retikulum

      TRPV6 (ein transient receptor potential cation channel) ist vor allem für die Calciumresorption aus dem Darm erforderlich und wird auch als Epithelialer Calciumkanal ECaC (epithelial calcium channel) bezeichnet.

 
      Eine eigene Gruppe (mit keiner anderen Ionenkanalgruppe homolog) sind die ORAI1 (Calcium release-activated calcium channel protein 1) der Zellmembran, die durch Entleerung intrazellulärer Ca⁺⁺-Speicher angeregt werden. Durch direkte Interaktion mit STIM1 (Stromal interaction molecule 1), einem Calciumsensor des endoplasmatischen Retikulums, können sie aktiviert werden (>Abbildung). Der Mechanismus wird als speicherbetriebener Calciumeinstrom (SOCE: store-operated calcium entry) bezeichnet

      Speicherbetriebene Calciumkanäle (Store-operated calcium channels, SOCs - <Abbildung) sind eine herausragende Ca⁺⁺-Quelle (sowohl in erregbaren als auch nicht-erregbaren Zellen). Während Ca⁺⁺-Freisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum aufgrund dessen begrenzter Speicherkapazität nur einen kurzzeitigen Effekt aufweist, hält die Aktivierung speicherbetriebener Calciumkanäle - die auch nicht spannungsabhängig sind - lang an (Minuten bis Stunden). Vorgänge wie Sekretion, Gentranskription und Enzymaktivität können so nachhaltig beeinflusst werden.

      Mitochondriale Calcium-Uniporter (MCU) ermöglichen Mitochondrien die Aufnahme von Ca⁺⁺, abhängig von der zytoplasmatischen Calciumkonzentration und dem Potential der inneren Mitochondrienmembran, und im Zusammenwirken mit dem Na/Ca-Austauscher. Seine Affinität gegenüber Ca⁺⁺ ist gering, die [Ca⁺⁺] muss für einen Influx entsprechend hoch sein (5-10 µM), was durch enge Nachbarschaft zum endoplasmatischen Retikulum (IP3-getriggerte Kontaktstellen) erleichtert wird.

>Abbildung: Ca⁺⁺-gesteuerter Chloridkanal
Nach Whorton M. Structural biology: Calcium-activated proteins visualized. Nature 2014; 516: 176-8

Bestrophin 1, ein Calcium-gesteuerter Chloridkanal in der Netzhaut, der volumenregulatorisch wirken kann: Bindung von Calciumionen öffnet die Pore für Chloridionen unabhängig vom Membranpotential.
 
Die Ladungsverteilung innerhalb des Kanals unterstützt dessen Selektivität

Cotransport (auch sekundär-aktiver Transport): Die transmembranale Diffusion eines "primären" Diffusionspartners kann genutzt werden, um einen "sekundären" Partner mit durch die Membran zu bewegen.

Die Mehrzahl der Cotransportsysteme verwendet den Natriumgradienten für den Transport sekundärer "Passagiere" (<Abbildung): Na/K-ATPasen verbringen Natriumionen fortlaufend in den Extrazellulärraum ([Na⁺] >140 mM), und diese diffundieren wo immer möglich in die Zelle ([Na⁺] ~ 15 mM).

<Abbildung: Sekundär-aktiver Transport
Nach einer Vorlage in studyblue.com

Der Natriumgradient - erzeugt durch die Na-K-Pumpe - ermöglicht energetisch sekundäre Transportvorgänge: Auswärtstransport von Ca⁺⁺ und H⁺ (Antiport, links), Einwärtstransport von Glucose und Aminosäuren (Symport, rechts).
 
Zellaußenseite oben, Innenseite unten. Natriumgradient (roter Pfeil): außen 145 mM, innen 8-30 mM, s. Tabelle

Symport
 

>Abbildung: Modell eines Na/Glucose-Symporters
Nach Gyimesi G, Pujol-Gimenez J, Kanai Y, Hediger MA. Sodium-coupled glucose transport, the SLC5 family, and therapeutically relevant inhibitors: from molecular discovery to clinical application. Eur J Physiol 2020; 472: 1177-206

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Im Ruhezustand ist der Kanal geschlossen (1). Nach Öffnung des Kanals nach außen binden zunächst zwei Natriumionen (2), gefolgt von einer weiteren Öffnung des äußeren Gate und Anlagerung des Glucosemoleküls in einer taschenförmigen Mulde (3). Dann öffnet das innere Gate (4), Glucose und Natriumionen verlassen den Kanal Richtung Zytoplasma (5)

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Auffallend ist der Reichtum an Kochsalz (NaCl) in den extrazellulären Flüssigkeiten sowie die hohe intrazelluläre Calciumkonzentration. Die Konzentration an Calciumionen (Ca⁺⁺) ist extrazellulär um Zehnerpotenzen höher als in der Zelle, wo sie entscheidene Signalfunktionen ausüben. Die osmotische Konzentration der meisten Körperflüssigkeiten ist so gut wie gleich hoch (um 290 mOsm/kg - "isotone" Flüssigkeiten), Ausnahmen machen insbesondere Schweiß (hypoton) und Harn (hypo-, iso- oder hyperton).

Auf Triggerreize hin können sich diese Proteine (Monomere) aneinanderlagern und bilden dann relativ stabile längliche Strukturen (Polymere). Auf Grund ihres asymmetrischen, polaren Aufbaus tun sie das geordnet - und durch nicht-kovalente Wechselwirkungen recht reversibel. Im zusammengesetzten Zustand bilden sie Filamente / Tubuli, die dem intrazellulären Netzwerk Halt und Struktur verschaffen, verhalten sich dabei aber sehr dynamisch - bei Bedarf sind sie ab-, um- und neu aufbaubar:

     Dünne (Aktin-) Filamente (~8 nm Durchmesser) sind flexibel, helikal aufgebaut, bilden netzartige Strukturen (gerade Bündel, Netze oder Gele) und stabilisieren die Zellmembran (stress fibers), insbesondere direkt unter ihr ("Zellrinde"), sowie auch in Mikrovilli (zusammen mit Begleitproteinen, wie Villin, Fimbrin, Myosin). Sie vermitteln zelluläre Fortbewegung, befestigen membranständige Proteine, beteiligen sich an der Ausbildung interzellulärer (fokaler Adhäsions-) Kontakte und am Stofftransport in der Zelle sowie Kontraktionen (zusammen mit Myosin: → Muskelkontraktion) und Verformungen. Stereozilien im Innenohr erlangen durch sie Festigkeit.

Aktinfilamente (fibrilläres F-Aktin) setzen sich aus Aktinmolekülen (kugelförmiges G-Aktin: globular) zusammen. Wirbeltiere verfügen über drei Isoformen: α-Aktin findet sich in Muskelzellen, β- und γ-Aktin in anderen Zellen. Diese können - unter ATP-Verbrauch - rasch aus G-Aktin zu F-Aktin polymerisieren; das "Plus-Ende" wächst dabei rascher als das "Minus-Ende", das sich auch wieder verkürzen kann. So bilden sich funktionsabhängig verschiedene dynamische Strukturen in der Zelle, teils in paralleler Anordnung (dichte Filamentbündel in Filopodien - schmalen, länglichen Zellfortsätzen -, kontraktile Stressfasern) oder Netzwerke (gelartig in der aktinreichen Zellrinde, die Zellmembran und darunter liegendes Zytoplasma und Organellen voneinander trennt, oder dendritisch in Lamellipodien, blattförmigen Zellausstülpungen, die bei der Zellwanderung über Oberflächen auftreten).

Gesteuert werden diese Formationen durch bündelnde bzw. gelbildende Proteine. Bündelnde Proteine bestimmen auch den Abstand der Aktinfilamente zueinander und schließen sich gegenseitig aus (Fimbrin führt zu enger paralleler Anordnung der Aktinfilamente, während α-Aktinin die Filamente - mit gegensätzlicher Polarisierung - auf Abstand hält und die Einlagerung von Myosin ermöglicht, wodurch die Bündel kontraktil werden). Gelartige Netze aus Aktinfilamenten entstehen  z.B. unter der Einwirkung des Proteins Filamin (z.B. in Lamellipodien, also flachen "Scheinfüßchen" der Zelle).

Für die Regulierung der Dynamik von Aktinfilamenten spielen mehrere Faktoren eine Rolle: Ihr Verhalten in der Zelle hängt ab von der Konzentration energiereicher Nukleotide (ATP / ADP), der Konzentration (Verfügbarkeit) monomerer Aktinmoleküle, der Konzentration von Elektrolyten, sowie der Anwesenheit aktinbindender Hilfsproteine: So bildet Formin einen "Kondensationskern" für die Entstehung neuer Filamente (und verbleibt am Plus-Ende); Thymosin behindert diesen Aufbau, während Profilin das Wachstum fördert (und mit Thymosin um Bindungsstellen konkurriert); kappenbildendes Protein bremst die Dynamik am Plus-Ende, Tropomodulin am Minus-Ende; Tropomyosin stabilisiert das Aktinfilament; usw.

Filamente können sowohl am Plus- als auch am Minus-Ende wachsen, und Hilfsproteine bestimmen ihre räumliche Anordnung, indem sie entweder seitlich binden (z.B. Tropomyosin an mehreren Aktinfilamenten gleichzeitig, was die Filamente versteift und die Bindung anderer Proteine behindert) oder an den Enden (was Wachstum bzw. Abbau der Filamente beeinflusst). Wieder andere Proteine regulieren die Depolymerisation der Filamente - wie die aktinspaltenden Gelsoline, die durch zytosolisches Ca⁺⁺ aktiviert werden.

Der Abbau (die Depolymerisation) von Aktinfilamenten kann durch Phalloidin, ein Gift des grünen Knollenblätterpilzes, gehemmt werden (Phalloidin dringt allerdings nicht durch die Zellmembran; gefährlich ist der Pilz wegen eines anderen Giftes, nämlich des lebertoxischen Amanitins)
 
Im Sarkomer der quergestreiften Muskulatur stecken die Plus-Enden der Aktinfilamente im Z-Streifen (der aus CapZ- und α-Aktinin besteht und die Depolymerisation der Aktinfilamente verhindert), die zur Sarkomermitte gerichteten Minus-Enden tragen eine Kappe aus Tropomodulin. Weiters umhüllt ein riesiges Protein - Nebulin - spiralig das Aktinfilament und bestimmt dessen Länge (die im Sarkomer gleich bleibt).

     Intermediärfilamente (~10 nm Durchmesser) bestehen aus unterschiedlichen fibrillären Molekülen aus derselben Genfamilie, sind sehr stabil (zugfest, "seilartig") und fangen größere mechanische Belastungen auf.
 
Über Adhäsionspunkte bzw. Desmosomen sind Intermediärfilamente mechanisch mit Nachbarzellen verbunden (z.B. in Epithelien). Im Gegensatz zu Aktinfilamenten oder Mikrotubuli haben sie kein "Plus"- oder "Minus"-Ende, sie sind symmetrisch und lösen auch keine Hydrolyse von Nukleotiden aus. Phosphorylierung durch Kinasen lässt sie aber rasch dissoziieren.
 
Intermediärfilamente treten gewebespezifisch auf - als Keratin- (Epithelzellen), Vimentin- (Fibroblasten, Endothel, Leukozyten, Muskelzellen, Gliazellen) oder Neurofilamente (Neuronen, vor allem im Axon), nukleäre Lamine (sie umhüllen den Zellkern innerhalb der Kernmembran als "Schutzkäfig" für die DNA, an ihnen ist chromosomale DNA befestigt) oder saures Gliafaserprotein (glial fibrillary acidic protein), das exquisit nur in Gliazellen vorkommt.

Intermediärfilamente bestehen aus insgesamt 32 spiralig strukturierten Monomeren, die sich zu Tetrameren zusammenlagern (die Tetramere gruppieren sich dann zum fertigen Filament), sind also seilähnlich aufgebaut. Sie können bis zum Dreifachen ihrer Ruhelänge gedehnt werden, bevor sie reißen - das verleiht der Zelle hohe mechanische Festigkeit (Beispiel Keratine). Mit ihrer Umgebung sind sie über Linkerproteine am übrigen Zytoskelett verankert - bausteinartige, große Eiweißmoleküle, die als Plakine bezeichnet werden (Plektin, Desmoplakin und viele mehr).
 
     Dicke Filamente sind aus Myosin aufgebaut (von dem es verschiedene Varianten gibt) und - wie Aktinfilamente - in fast jeder Zelle vorhanden. Myosinmoleküle bestehen aus einem ATP-konsumierenden globulären Kopfteil, dessen Winkel zum gestreckten Körper (Schwanzteil) scharnierartig veränderbar ist (die Basis für Verformung, Bewegung und Kontraktion). Wie Dynein und Kinesin an Mikrotubuli, können Myosinmoleküle sich an Aktinfilamenten entlang bewegen. Diese Filamente enthalten etwa 300 Myosinköpfe, die ATP hydrolysieren und die gewonnene Energie dazu nutzen, sich an einem Aktinfilament in Richtung dessen Plus-Endes (mit jedem Bewegungszyklus - freigeben, verformen, anheften, Kraft erzeugen - um ca. 5 nm) fortzubewegen - vergleichbar mit einer Person, die sich an einem Seil entlang hantelt.

 
     Mikrotubuli sind lange, steife Hohlzylinder (mehrere µm lang, 25 nm Durchmesser), sie stützen die Zelle ebenfalls und transportieren intrazellulär Moleküle und Zellorganellen. Sie bestehen aus Tubulin, binden GTP (Guanosintriphosphat, ein energiereiches Nukleotid) und können (wie Aktinfilamente) bedarfsabhängig schnell auf- und abgebaut werden. Eines ihrer Enden ist oft an einem Zentrosom (in dem ein Zentriolenpaar eingeschlossen ist - dieses organisiert eine perizentrioläre Matrix, an der Polymerisationsursprünge für Mikrotubuli liegen - Spindelpolkörper, s. Mitose) oder Basalkörper fixiert (MTOC: Microtubule organizing center), an dem sie zu wachsen beginnen und durch laufenden Auf- und Abbau ihre zelluläre Umgebung "erforschen". Das MTOC dient sozusagen als Mittelpunkt der Zelle (bei polaren Zellen kann es auch exzentrisch liegen), die nach allen Richtungen ausstrahlenden Mikrotubuli bilden eine Art Koordinatensystem für die Positionierung von Zellorganellen.

Mikrotubuli sind dynamisch instabil: Trägt ihr Endstück eine "Kappe" aus GTP, neigt es zum Polymerisieren, d.h. es kann wachsen; trägt das Ende GDP (Guanosindiphosphat), depolymerisiert es um einen Faktor 10² rascher und neigt zum Schrumpfen. Auf diese Weise können Mikrotubuli bedarfsabhängig zwischen Phasen raschen Abbaus und langsamen Wachstums oszillieren. Proteine, die Mikrotubuli binden (MAPs: Microtubule-associated proteins), können das Verhalten von Mikrotubuli steuern, indem sie diese stabilisieren oder ihre Beziehung zu anderen zellulären Elementen beeinflussen.

 
Mikrotubuli bilden u.a. den Spindelapparat der Zellteilung (hier werden sie von Zentrosomen aus gebildet) und kommen in Zilien (z.B. des Flimmerepithels in der Lunge, im Ependym des Gehirns, im Eileiter - extrazelluläre Transportfunktion) vor. Sie sind polarisiert, d.h. sie haben ein "Plus"- (peripher) und ein "Minus"- (zentral) Ende; ihr Wachstum (aus Tubulin-Hetero-Dimeren) erfolgt am Plus-Ende. Sie tragen wesentlich zu Zellform und Zellpolarität bei.
 

Der  Zellkern, der den Großteil der genetischgen Information enthält (Mitochondrien besitzen eigene Restbestände "ihrer" DNA), mißt zwischen 2 bis 20 µm im Durchmesser - je nach Zelltyp - und nimmt typischerweise etwa 10% des Zellvolumens ein. Er besteht aus dem Nucleolus, der DNA enthält und in dem RNA synthetisiert wird; dem Nucleoplasma (Äquivalent zum Zytoplasma), das den Nucleolus umgibt; und der Kernhülle (nuclear envelope), einem doppelten Membransystem, das den Kern vom Zytoplasma separiert. Die Kernhülle hat komplex verschlossene runde Öffnungen (Kernporen, >Abbildung), die eine regulierte Passage von Stoffen zwischen den Kompartimenten erlaubt.

 

 
>Abbildung: Kernpore
Nach Lin DH, Hoelz A: Infographic: The Nuclear Pore Complex. The Scientist, December 2016

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Kernporen haben einen Außendurchmesser von 100-120 nm, der Innenkanal hat kaum mehr als 5 nm Durchmesser (ein mRNS-Strang ist ≤1 nm dick) und eine Tiefe von ~45 nm. Sie lassen kleinere Moleküle passieren und befördern Proteine und Nukleinsäuren; dabei helfen Rezeptoren, Importine beim Eintritt in den und Exportine beim Austritt aus dem Zellkern

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Die Kernmembran ist aus zwei Lipid-Doppelschichten aufgebaut: Die Außenmembran ist eine Fortsetzung des rauhen endoplasmatischen Retikulums (sie enthält Ribosomen), die Innenmembran ist "glatt" und kernseitig von einer fibrillären (aus Laminen aufgebauten) Proteinhaut überzogen.

Die beiden Membranen gehen an Kernporen ineinander über, behalten aber ihre Identität (außer während einer Mitose). Kernporen (>Abbildung - 0,1 µm Außendurchmesser) enthalten einige hundert Proteine (mehr als 30 verschiedene Arten), diese formen einen Innenring und zwei Außenringe sowie Begleitstrukturen (Filamente außen, Kernporenkörbchen innen). Diese komplizierte Konstruktion (Kernporenkomplex, Nuclear Pore Complex) ermöglicht strukturelle Stabilität, selektiven Transport (Proteine, Nukleinsäuren) sowie Interaktion mit Chromatin und dem Transkriptionsapparat.

Durch Kernporen müssen z.B. Proteine, darunter zytoplasmatische Signalmoleküle, welche die Transkription beeinflussen wollen, in das Karyoplasma eintreten; umgekehrt verlassen hier z.B. RNS-Moleküle den Kern auf dem Weg zur Transkription. Durch Kernporen können kleinere (~50 kD) Moleküle generell leicht, größere Moleküle über Vermittlung nukleärer Lokalisationssequenzen (nuclear localization sequences, bestehend aus einigen Aminosäuren) hindurchtreten. Die Permeabilität unterliegt intensiver Regulation, die Poren können sich selektiv öffnen und schließen.

Die vor allem aus Nukleinsäuren und Proteinen bestehenden Nucleoli (<Abbildung) produzieren Ribosomen; ribosomale Proteine und RNS (18S, 28S, 5S-r u.a.) werden via Kernporen aus dem Zytosol zu den Nucleoli gebracht, hier entstehen kleine (40S) und große (60S) Ribosomen-Untereinheiten. Diese gelangen anschließend in das Zytoplasma, kondensieren zu 80S-Ribosomen und produzieren Eiweiße.

<Abbildung: Nucleolus
Nach einer Vorlage bei pediaa.com

Der Nukleolus besteht aus drei Komponenten: Dicht fibrillär (dense fibrillar component DFC), fibrilläres Zentrum (fibrillar center FC), granuläre Komponente (granular component GC). Im FC erfolgt die Transkription von ribosomaler DNA; die DFC bearbeitet frisch transkribierte ribosomale RNS und enthält ribosomales Protein; die GC ist am Aufbau der Ribosomen beteiligt

     Zum Chromatin s. dort

Ribosomen sind aus zwei Einheiten aufgebaut: 60S und 40S. Diese werden im Nukleolus aus rRNS (die hier entsteht) und Proteinen (aus dem Zytoplasma) zusammengesetzt und dann separat durch Poren der Kernmembran in das Zytoplasma exportiert. Bei Anwesenheit von mRNS setzen sich außerhalb des Zellkerns komplette (80S-)Ribosomen zusammen.

    Proteine, die im Zytosol verbleiben sollen, werden hier synthetisiert. Das Zytoplasma einer typischen Zelle enthält Millionen Ribosomen.

    Proteine, die für Lysosomen, als Membranproteine oder für den "Export" bestimmt sind, werden von Ribosomen des rauhen endoplasmatischen Retikulums gebildet und gelangen zwecks "Reifung" (Modifikation) zum Golgi-Apparat.

 
>Abbildung: Dynamik der Membran (1)
Modifiziert nach einer Vorlage bei Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, Garland 2008

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Die membranös umschlossenen Kompartimente kommunizieren miteinander und können z.T. ineinander übergehen. Grün: endozytotische Wege, rot: sekretorische Wege, blau: Rücktransportwege

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Das  endoplasmatische Retikulum, das durch Endo- oder Exozytose einen Wechsel zwischen Extra- und Intrazellulärraum ermöglicht (>Abbildung) und fettlösliche Substanzen auf-, um- und abbaut. Man unterscheidet rauhes und glattes EPR, die ineinander übergehen können:

Am rauhen EPR sind Ribosomen angelagert (Proteinsynthese), das glatte EPR bildet vor allem Membranmoleküle (Phospholipide, Cholesterin..) und Steroide (so sind Zellen der Nebennierenrinde reich an glattem endoplasmatischen Retikulum).

Glattes endoplasmatisches Retikulum synthetisiert neues Membranmaterial, es speichert aber auch Calciumionen (z.B. in Muskelzellen), komplettiert die Glukoneogenese, vollführt Biotransformationsschritte (Leberzelle), bildet und glucuroniert Bilirubin (ebenfalls Leberzelle), kann Fettsäuren bilden u.a.

Das endoplasmatische Retikulum speichert Ca⁺⁺-Ionen, die es mittels einer Calciumpumpe (SERCA: Sarcoplasmic / endoplasmic reticulum calcium ATPase - einer ATPase vom P-Typ) aus dem Zytoplasma (typische Konzentration ~10^-7 molar) aufnimmt und so eine etwa zehntausendfache Anreicherung (auf ~10^-3 M) ermöglicht. Der Ausstrom von Ca⁺⁺-Ionen aus dem endoplasmatischen Retikulum erfolgt durch ligandenaktivierte Ca⁺⁺-Kanäle - Ca⁺⁺-sensitive Ca⁺⁺-Kanäle (Ryanodinrezeptoren) oder IP3-Rezeptoren.

Ca⁺⁺-Ionen spielen in der Zelle eine vielfache Rolle als Signalübeträger, z.B. im Rahmen der elektromechanischen Koppelung, als second messsenger, der Regulierung der Transkription (Genexpression), der Beeinflussung enzymatischer Aktivitäten usw.
Intrazelluläre Vesikel dienen der Speicherung (z.B. von präformiertem Transmitter an präsynaptischen Nervenendigungen), der Modifikation ihres Inhalts, oder dem Transport; ihre Wand besteht aus einer Lipid-Doppellamelle. Sie entstammen der Zellmembran (Endozytose) oder dem endoplasmatischen Retikulum (Abschnürung, anschließende Verschmelzung mit Zisternen des Golgi-Apparates, Modifikation des Inhalts - z.B. Glykosylierung von Proteinen; Sortierung, Verteilung auf bestimmte Kompartimente). Der Inhalt von Vesikeln kann an den Extrazellulärraum abgegeben werden (Exozytose).

<Abbildung: Dynamik der Membran (2)
Modifiziert nach einer Vorlage bei Alberts et al, Molecular Biology of the Cell, Garland 2008

Grün: endozytotische Wege, rot: sekretorische Wege, blau: Rücktransportwege. Die Pfeile deuten die Dynamik der Membranbewegungen an

Kompartimentierung und Kinetik: Der Transport von Inhaltsstoffen über Vesikel, die von einem Membranraum abknospen (<Abbildung), ist ein Zeichen des Übergangs von einem Kompartiment zu einem nächsten (z.B. vom endoplasmatischen Retikulum zum Golgi-Apparat oder von letzterem zu sekretorischen Vesikeln und zum Extrazellulärraum). Lösliche Proteine wechseln zum Inhalt des nächsten Kompartiments, membranständige Proteine gehen den Weg der entsprechenden Doppellamelle.

Der Inhalt der Vesikelsysteme ist vom Zytoplasma isoliert, auch während der Wanderung der Vesikel findet kein Austausch mit dem Zytoplasma statt. Der Transport der Vesikel durch die Zelle wird durch das Zytoskelett bewerkstelligt. Sekretorische Vesikel können die Strecke vom rauhen endoplasmatischen Retikulum zur Zellmembran - wo Membranfusion und Exozytose des Inhalts erfolgen - in weniger als einer Stunde zurücklegen.

Die Membranen sind in ständigem Fluss und werden zum Teil recycelt; die Syntheserate ist niedriger als der Umsatz der Membranpartien zwischen den Kompartimenten (Zellmembran, Endozytosevesikel, endoplasmatisches Retikulum, Golgi-System, Sekretionsvesikel, Zellmembran). Spezifische Proteine, die für bestimmte Membransysteme typisch sind und ihre Funktion mitbestimmen, nehmen am interkompartimentellen Fluß der Membranlipide nicht teil, sondern bleiben ihrem Kompartiment (z.B. dem Golgi-Apparat) erhalten, was z.T. über "retrograde" Transportvesikel bewerkstelligt wird.

Posttranslationale Modifikation und Reifung: Einige der neu synthetisierten Proteine werden im rauhen endoplasmatischen Retikulum glykosyliert, Disulfidbrücken werden aufgebaut, eine tertiäre Struktur bildet sich aus. Im Golgi-Apparat erfolgt dann eine postsynthetische Reifung, wie durch Umbau von Zuckerketten, Sulfatierung und komplexe Glycosylierung. So entstehen z.B. sulfatierte Proteoglycane, wie sie in Schleim und extrazellulärer Matrix, aber auch an Zelloberflächen vorkommen.

Die Exozytose kann
 
     konstitutiv sein - das ist der fortwährende Prozess der Verschmelzung von Vesikeln aus dem Golgi-Apparat mit der Zellmembran, deren Lipide und Proteine dadurch erneuert werden. Dieser unregulierte Mechanismus findet sich bei den meisten Zelltypen; oder
 
     reguliert erfolgen - ein kontrollierter Vorgang in Zellen, die Hormone, Transmitter, Enzyme oder Mucine an ihre Umgebung abgeben.

Oft sind die Vesikel dabei von einem Proteinkörbchen (meist Clathrin) umgeben (vgl. Endozytose). Die Sekretion kann über Signalstoffe wie Ca⁺⁺ oder IP₃ ausgelöst werden (regulierte Exozytose).

  Über Exozytose und SNARE-Mechanismus s. dort

Der Golgi-Apparat ist in ein kernnahes "Cis-Golgi-Netzwerk", einen "Golgi-Stapel" und ein zellmembranseitiges "Trans-Golgi-Netzwerk" organisiert (>Abbildung). Er verteilt und modifiziert Membran- und sekretorische Proteine auf verschiedene subzelluläre Destinationen und kann sie glycosylieren (die Galactosyl-Transferase gilt als Leitenzym des Golgi-Apparates), sulfatieren oder mit Lipidgruppen anreichern (posttranslationale Prozessierung). Er produziert sekretorische Bläschen (für Sekretvesikel) und lysosomales Eiweiß. Wird mehr Membranmaterial für den Golgi-Apparat benötigt, liefert das endoplasmatische Retikulum dieses nach.
 

Diese ellipsoiden Zellorganellen gelten als die Kraftwerke der Zelle, sie bilden ATP (Adenosintriphosphat) durch aeroben Stoffwechsel. Sie verfügen über zwei Membranen (für Zellorganellen unüblich, aber durch ihre endosymbiotische Herkuft erklärbar - sie entstammen sauerstoffkonsumierenden Archaebakterien, die von frühen Zellen aufgenommen wurden und deren oxidative Kapazität nutzten), was zwei getrennte Kompartimente mit unterschiedlicher Funktion ergibt:
 
    Die äußere Mitochondrienmembran trennt das System vom Zytoplasma. Sie enthält Porine, transmembranale Proteine mit einem Kanal, der <5kDa-Moleküle passieren lässt (z.B. Aminosäuren, kurzkettige Fettsäuren, Pyruvat).
 
    Der Intermembranraum erhält aus dem Mitochondrien - über die Elektronentransportkette des oxidativen Systems - Wasserstoffionen, deren elektrochemischer Gradient dient der ATP-Synthese.
 
    Die innere Mitochondrienmembran ist der Ort, an dem die Elektronen transportierenden Proteine des energiebildenden Systems untergebracht ist.
 
    Die innere Mitochondrienmatrix enthält zahlreiche Enzyme. Hier finden so wesentliche Prozesse wie der Citratzyklus, der Harnstoffzyklus sowie der Fettsäuremetabolismus statt. Hier findet sich auch mitochondrielle DNA.

Mitochondrien  ( vgl. dort)
 
     nutzen Sauerstoff zur Energiegewinnung (Atmungskette),
 
     speichern Calciumionen (Ca⁺⁺-Homöostase),
 
     vermitteln spezielle Stoffwechselschritte (Enzymausstattung) und
 
     können programmierten Zelltod (Apoptose) mitverursachen.

Die Anzahl pro Zelle (meist um die 10³ pro Zelle, entsprechend ~1/5 des Zellvolumens) hängt von deren Funktion ab - Muskelzellen mit ihrem besonders hohen Energiedurchsatz (mechanische Arbeit) enthalten viele, Fettzellen (Speicherfunktion) wenig, Erythrozyten (hohe Verformbarkeit) überhaupt keine Mitochondrien.

Mitochondrien verfügen über eigene zirkuläre - mitochondriale - mtDNA (kodiert 13 mitochondriale Enzyme; der Bauplan der restlichen ~85% aller mitochondrial benötigten Enzyme ist im Zellkern kodiert) und eigene mt-Ribosomen (bestehend aus 70S- unsd 30S-Einheiten, typisch für Prokaryonten) für die Translation der mitochondriell kodierten Proteine.

Mitochondrien entstehen ständig neu, nach 10-20 Tagen Lebensdauer werden sie lysosomal abgebaut. Mitochondrien stammen ausschließlich von denjenigen der Mutter ab (maternaler Erbgang), da Mitochondrien der Spermien bei der Befruchtung nicht in die Eizelle eindringen.
      Lysosomen (<Abbildung) und Peroxisomen (microbodies; jeweils mehrere hundert pro Zelle) bilden den "Magen der Zelle". Sie bauen zelleigene (Autophagie) oder endozytierte (Heterophagie), potentiell giftige Substanzen ab - deren Komponenten können im Zytosol wiederverwertet werden (andernfalls bleiben Residualkörper bestehen).

    Lysosomen sind Abspaltungen aus dem Golgi-Apparat und enthalten saure Hydrolasen - Glykosidasen, Lipasen, Proteasen, Nukleasen, Phosphatasen (Leitenzym saure Phosphatase), Sulfatasen, Lysozym. Protonenpumpen in ihrer Membran stellen ein saures Milieu her (pH~5). Sie können zelleigene Komponenten (wie denaturierte Proteine) oder auch endozytierte Fremdstoffe abbauen, z.B. in Granulozyten. Man kann sie als die "Müllverbrennungsanlage" der Zelle sehen. Der Abbeu zelleigener Organellen (bzw. derer Komponenten) wird als Autophagie bezeichnet (dabei wird auch Stoffwechselenergie gewonnen).

    Peroxisomen stammen nicht aus dem Golgi-Apparat, sondern bilden sich durch Teilung schon vorhandener. Sie finden sich vor allem in Hepatozyten und Nierenepithelzellen (Entgiftungsfunktion). Sie entziehen Zielmolekülen Wasserstoffatome, indem sie diese oxidieren (daher der Name). Dazu nützen sie Wasserstoffperoxid (H₂O₂), das durch Katalase (Leitenzym der Peroxisomen) abgebaut wird (bei solch aggressiven Vorgängen ist die Notwendigkeit der Kompartimentierung - Abtrennung von Reaktionsräumen - besonders evident).

Weiters übernehmen Peroxisomen einen Teil des Abbaus von Alkohol (zu Acetaldehyd) und Fettsäuren (wobei H₂O₂ entsteht, anders als sonst beim Fettsäureabbau). Aus dem in den Peroxisomen gebildeten H₂O₂ entsteht durch Katalase-Aktivität Sauerstoff und Wasser.
 
     Sekretionsgranula finden sich in sekretorischen (z.B. endokrin aktiven) Zellen, wo chemische Modifikationen ("Reifung") der zu sezernierenden Moleküle stattfindet. Ihr Durchmesser beträgt <1 µm.

Die Membranen der Zellorganellen haben eine große Oberfläche: So enthält 1 ml Lungengewebe eine intrazelluläre Membran-Gesamtfläche von 10 m².

Werden Zellen ungenügend versorgt (z.B. mit Sauerstoff: Hypoxie, Nährstoffen, Elektrolyten), gelangen sie in zu belastendes Milieu (z.B. Hämolyse) oder werden sie anderweitig verletzt, werden sie nekrotisch, schwellen an, platzen, und der in die Umgebung gelangte Inhalt bewirkt eine Entzündung, die Auswirkungen auf die lokale Durchblutung und allenfalls auf den gesamten Körper hat.

Im Gegensatz dazu steht der durch spezifische Signale ausgelöste, geordnete, wohlkoordinierte Zelltod, die Apoptose: Dabei bestimmt das Gleichgewicht von Faktoren, die für "Überleben" oder "Tod" stehen, das Schicksal der Zelle; es tritt keine Entzündung auf.

Bei zunächst intakter Zellmembran und intakten Zellorganellen kommt es zu Abrundung der Zelle, Schrumpfung des Zytoplasmas, Kondensierung des Kernmaterials, das Zytoskelett verliert seine Struktur, die Kernhülle löst sich auf, das Chromatin zerbricht und die DNA wird durch Endonukleasen abgebaut, und es entstehen von Zellmembran umhüllte Fragmente (apoptotische Körperchen). Veränderungen in der Zellmembran (wie die Verlagerung von Phosphatidylserin-Molekülen an deren Außenseite) werden von Makrophagen als Zeichen einer Apoptose erkannt, worauf hin sie die Zelle phagozytieren. Nachbargewebe bleibt unbeschädigt.

Apoptose ist in zahlreichen Zusammenhängen ein normaler Vorgang: Er eliminiert unerwünschte Zellen

    Wenn Zellen nicht mehr benötigt werden (z.B. im Rahmen ontogenetischer Entwicklungsschritte; im Rahmen der Gehirnentwicklung sterben ~50% der ursprünglich angelegten Zellen apoptotisch ab)

    Wenn Zellen am Ende ihrer physiologischen Lebensspanne stehen (Erneuerung z.B. von Blutkörperchen, Gewebsregeneration z.B. in Epithelien)
 
    Bei Zelldefekten (z.B. nach allzu fehlerhafter mitotischer DNA-Replikation)
 
Apoptose läuft im Rahmen einer proteolytischen Kaskade ab. Diese wird vermittelt durch Proteasen (mit Cystein in ihrem aktiven Zentrum), die Zielproteine (an Aspartat) aufschneiden: Man hat sie daher Caspasen genannt (Cystein, Aspartat). Normalerweise inaktiv, werden sie durch Schlüsselreize "scharf gemacht". Man teilt die Caspasen in zwei Hauptklassen ein, Initiator- und Effektor-Caspasen:
  Initiator-Caspasen ("Pro-Caspasen", Caspase 8, 9) finden sich im Zytoplasma in monomerer Form, in der sie inaktiv sind. Taucht ein apoptotisches Signal auf - entweder von außen ("Todesrezeptoren") oder von innen (mitochondrial) ausgelöst -,  lagern diese sich über Wirkung von Adapterproteinen zu Komplexen zusammen, die (durch gegenseitige enzymatische Wirkung) zu aktiver Caspase werden und Effektor-Caspase aktivieren.
  Effektor-Caspasen (Caspase 3, 6, 7) liegen normalerweise in dimerer Form vor, die inaktiv ist. Die Aktivierung erfolgt durch "gezündete" Initiator-Caspasen, und es kommt zu einer selbstverstärkenden proteolytischen Aktivität. Als Ziele kommen über 10³ verschiedene zelluläre Proteine in Frage - u.a. interzelluläre Adhäsionseiweiße (Ablösung vom Zellverband), Bestandteile des Zytoskeletts (Formverlust) oder der Kernmembran.

      Caspasen sind intrazelluläre Proteasen, deren aktives Zentrum Cystein enthält und die am C-Terminus ihrer Zielproteine an Aspartat schneiden. Die meisten sind Bestandteile enzymatischer Kaskaden, an deren Ende die Apoptose der Zelle steht.
 
Die Apoptose kann (über Initiator-Caspasen) durch innere (DNA-Schäden, falsch gefaltete Proteine, Fehlen von Wachstumsfaktoren) oder äußere Signale (wie Binden von TNF-α) ausgelöst werden: