© Hinghofer-Szalkay

>Abbildung: Zellen und Kreislauf
Modifiziert nach einer Vorlage in Mohrman DE / Heller LJ, Cardiovascular Physiology, 8th ed. McGraw Hill 2014

Austausch (Pfeile): Zellen nehmen aus der extrazellulären Flüssigkeit (dem Interstitium) Aminosäuren, Zucker, Salze, Spurenelemente, Signalstoffe, Sauerstoff etc. auf. Andere Stoffe - Substrate, Hormone, Transmitter, Kohlendioxid usw. - werden an die extrazelluläre Flüssigkeit abgegeben.
 
In der Lunge werden Atemgase ausgetauscht

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Zellmembran: Panta rhei
 

Biomembranen gibt es in lebenden Strukturen seit Milliarden Jahren, sie sind in der Evolution sehr früh entstanden und stellen das Grundelement biologischer Trennflächen in der Zelle dar. Sie sind nur wenige Nanometer dick und bilden die äußere Zellmembran genauso wie die zahlreicher Zellorganellen (endoplasmatisches Retikulum, Golgi-Apparat, Vesikel, Lysosomen, Kernmembran). Ihr Ursprung liegt im endoplasmatischen Retikulum, das Lipide und Membranproteine fortlaufend neu synthetisiert und mit Begleitmolekülen ausstattet.

Je nach ihrer speziellen Funktion sind Membranen unterschiedlich zusammengesetzt. Tragender Baustein sind Lipide, insbesondere Phospholipide (s. weiter unten). Aufgrund ihrer hydrophoben Eigenschaft sind sie ideal für die Separation von Funktionsräumen geeignet. Die meisten "Passagiere" der Membran - wie Salze, Kohlenhydrate, Aminosäuren - sind hydrophil (wasser-, nicht fettlöslich) und können diese daher nicht ohne spezielle Öffnungen bzw. Transportechanismen durchdringen.

Die Zellmembran ist asymmetrisch gestaltet: Außen finden sich Glykoproteine und neutrale Lipide (Lezithin, Sphingomyelin), diese signalisieren die Spezifität der Zelle (z.B. Epithelzelle, Nervenzelle...) - Voraussetzung für die Bildung von Gewebsverbänden. Innen liegen Komponenten wie Phosphatidylserin und Phosphatidylinositol. Die Zellmembran umschließt Protoplasma - außerhalb des Zellkerns als Zytoplasma, innerhalb als Karyoplasma bezeichnet.

Das Zytoplasma enthält (lichtmikroskopisch ungeformtes) Zytosol und darin eingelagerte Zellorganellen sowie Filamente (Zytoskelett) für Stabilisierung und Verankerung - deren Ausprägung hängt von der spezifischen Funktion der jeweiligen Zelle ab. So dient z.B. das rauhe endoplasmatische Retikulum der Proteinsynthese - und diese unterliegt wiederum der Steuerung aus dem Zellkern, d.h. der jeweils aktiven Gene.

Zellen bestehen zu 70% aus Wasser, 15-20% Eiweiß, ~10% Nukleinsäuren, Elektrolyten, sowie weiteren Stoffen in vergleichsweise geringer Konzentration. Membranen erlauben den geordneten Austausch dieser Stoffe innerhalb der Zelle sowie mit ihrer Umgebung und begrenzen zelluläre Reaktionsräume. Hydrophile Moleküle bedürfen für die transmembranale Passage besonderer Transporter, z.B. gelangen Wassermoleküle über Aquaporine, Ionen über "Ionenkanäle" durch Biomembranen.

<Abbildung: Flüssigmosaikmodell der Zellmembran
Nach: Pietzsch J. Mind the membrane. Horizon Symposia: Living Frontier, 1-4 (2004). Nature Publishing Co

Die Zellmembran ist eine komplexe Struktur aus Lipiden, Eiweißen und Kohlenhydraten. Der Anteil dieser Komponenten ist von Membran zu Membran unterschiedlich, je nach Erfordernissen. Ein Beispiel sind Merkmale, die als CD-System bezeichnet werden.

Die Membran enthält drei Arten von Lipiden:
 
   Phospholipide sind der Hauptbestandteil (→ nächste Abbildung).
 
   Cholesterin mit seinem starren Steroidgerüst ist sehr lipophil. Es lagert sich zwischen die Kohlenwasserstoffketten der Phospholipide und kann innerhalb der Membran von einer Schichte zur anderen wechseln.
 
   Glykolipide sind zusammen mit Glykoproteinen Bestandteile der Glykokalix, der "Außenhaut" der Zelle.

Proteine fungieren als Ankerpunkte für das Zytoskelett, können Ionenkanäle und Transportsysteme bilden, wirken als Enzyme, und dienen als Rezeptoren für extrazelluläre Signalstoffe

     Das gesamte Membranmaterial in den Zellen des Körpers wird innerhalb von ~3 Wochen vollständig erneuert.

Proteine, die in die Zellmembran fix eingelagert sind - meist transmembranal mittels α-helikaler Sequenzen aus ~20 Aminosäuren - nennt man integrale Proteine. Diese Helices enthalten vorwiegend nonpolare (hydrophoben) bzw. ungeladene Aminosäuren in einer Anordnung, die einerseits eine lipophile Außenfläche (Verankerung in der Zellmembran), andererseits eine Innenpore ergeben, durch welche gegebenenfalls polare Substanzen diffundieren können (hier finden sich vorwiegend polare Aminosäurereste).

Auf der extrazellulären Membranseite können Proteine mittels eines Oligosaccharids an Phospholipide (s. unten), oder nichtkovalent an Membranproteine angelagert sein - letzteres sowohl extra- ("periphere" Proteine) als auch intrazellulär. Einige Membranproteine interagieren mit anderen (intra- oder extrazellulär gelegenen). Proteine können auch direkt an Membranlipide gekoppelt sein.

Membranproteine sind - soferne sie nicht an extra- (Matrix) oder intrazelluläre Strukturen (Zytoskelett) stationär fixiert sind - in der Membran frei beweglich; ihre Lateraldiffusion erfolgt allerdings um Größenordnungen langsamer als die von Phospholipiden. Auch können Membranproteine von intrazellulären Motorproteinen aktiv entlang der Membranfläche gezogen werden; die Topologie des Proteins (d.h. seine Zuordnung in der Membranstruktur) bleibt dabei erhalten.

All diese Proteine erfüllen spezifische Funktionen, z.B. der gegenseitigen Zellerkennung (außen) oder enzymatische Aktivitäten.

Neben Glykoproteinen finden sich in der Zellmembran - vor allem im Nervengewebe - auch Glykolipide (mit Sphingosin als Rückgrat: z.B. Cerebroside, Ganglioside). Der Zuckeranteil (meist <15 Zuckerreste - Glukose, Galaktose, Mannose, Fukose, Aminozucker) wird in endoplasmatischem Retikulum und Golgi-Apparat an Eiweiß bzw. Phospholipid angehängt.

Da eine enorme Zahl molekularer Kombinationen dieses Arrangements möglich ist, fungieren Glykolipide und Glykoporoteine als Erkennungsmoleküle. Sie bauen die Glykokalix auf, ein System von "Antennen", die signalisieren, welche Spezifität (Nerven-, Muskel- Epithelzelle..) und Differenzierung die jeweilige Zelle hat (die Glykokalix kann einen größeren Durchmesser haben als die Lipid-Doppelschicht). Bei der Ausbildung von Gewebsverbänden erkennen sich gleiche Zellen (sie tragen an ihrer Oberfläche sozusagen einen "Glykokalix-Ausweis").

Glykoproteine sind darüber hinaus Strukturträger von interzellulären Verbindungen wie gap junctions, bauen Rezeptormoleküle mit auf, und fungieren als immunologische Signalstrukturen (z.B. Blutgruppensubstanzen).

>Abbildung: Phospholipidmolekül in der Zellmembran
Nach einer Vorlage bei homepage.smc.edu

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Membranlipide haben fett- und wasserlösliche Enden. Als Doppelschicht sind sie zu Membranen (links unten) gruppiert, deren Oberflächen wasserlöslich (hydrophil, blau) sind, die Innenseiten sind lipophil (ocker).
 
Phospholipide bilden den Hauptanteil der Membranbausteine. Ihr Glyzerinskelett bindet an zwei OH-Gruppen Fettsäuren (nonpolare Kohlenwasserstoffketten), die dritte OH-Gruppe eine Phosphatgruppe. An diese ist eine Kopfgruppe gebunden, dessen Identität den Namen des Phospholipids bestimmt. Sphingomyeline haben statt Glyzerin- ein Serinskelett.
 
Die häufigsten an die Phosphatgruppe gekoppelten Kopfgruppen-Moleküle sind Äthanolamin, Cholin und Inositol, die häufigsten Fettsäuren Palmitinsäure (C₁₆, gesättigt) und Ölsäure (C₁₈, ungesättigt)

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Phospholipide (>Abbildung) sind Grundelement und Hauptbestandteil (mindestens 50%) der Zellmembran. Sie sind amphipathisch, d.h. sie weisen lipophile (nonpolarer Schwanzteil) und hydrophile Enden (polarer Kopfteil) auf.

In wässriger Lösung richten sich Phospholipide so aus, dass zuerst Monolyer, in höherer Konzentration Mizellen mit zweischichtigen Membranen entstehen:

     Außen liegt je eine hydrophile (polare, d.h. elektrisch asymmetrische),
 
     in der Mitte eine lipophile (apolare) Zone.

Diese Anordnung ergibt sich von selbst, die apolaren Gruppen (Fettsäuren) sind so energiesparend vor einer Interaktion mit dem Lösungsmittel Wasser geschützt.

Zellmembranen ermöglichen die Separation verschiedener Reaktionsräume (Kompartimentierung), sowohl zwischen der Zelle und ihrer Umgebung (Zellmembran) sowie auch in der Zelle: Organellen können Schichtform (flächenhafte Grenzstruktur: Zellmembran, Kernmembran, Mitochondrienmembran) oder Bläschenform annehmen (d.h. sie umschließen einen mehr oder weniger kugelförmigen Innenraum, der hauptsächlich aus Wasser besteht). In den dadurch aufgebauten Kompartimenten können Stoffe angereichert, oder aus ihnen evakuiert werden.

Sauerstoff-, Kohlendioxid-, Ammoniak- und zu einem gewissen Grad auch Wassermoleküle können die Zellmembran direkt passieren (vermutlich durch kurzfristig auftretende Spaltbildungen zwischen den Lipidketten). Die Durchgängigkeit der Membran für diese Moleküle ist biologisch äußerst bedeutsam (z.B. Atemgasautsausch), ihr Grad (Diffusionskonstante) hängt stark von der Zusammensetzung der jeweiligen Membran ab; Zellmembranen  mit niedriger Fluidität (s. weiter unten) haben niedrige H₂O-Permeabilität.

Zu den Phospholipiden gehören Glyzerophosphatide (>Abbildung) und Sphingosinderivate (hier verankert der zweiwertige Aminoalkohol Sphingosin Fettsäuren, Phosphate und Zucker). Die Zusammensetzung der Membranen aus diesen Elementen bestimmt ihre physikalischen (z.B. Dicke, Flexibilität) und chemischen Eigenschaften. Während einzelne Phospholipidmoleküle wegen des hohen erforderlichen Energieaufwands nur sehr selten von einer Membranschichte in die andere wechseln (flip-flop), sind sie innerhalb ihrer Schichte frei beweglich. Diese Lateraldiffusion steigt mit der Temperatur an.
  

<Abbildung: Phasenübergang in Lipid-Doppellamelle
Nach Stein WD, Litman T, in: Channels, Carriers, and Pumps, 2nd ed 2015

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Übergang vom geordneten gelartigen (links) zum eher ungeordneten solartigen Zustand (rechts). Bei der Übergangstemperatur T_m "schmilzt" die Membran, in diesem Beeich koexistieren beide Phasen

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Bei der sogenannten Übergangstemperatur T_m (melting oder transition temperature) - deren Betrag von der Zusammensetzung der Membran abhängt - wechselt der Zustand der Membran zwischen einem eher festen Gel- und einem eher flüssigen Solzustand (<Abbildung). Die Moleküle sind innerhalb der Membran mobil, zum Beispiel kann in der Erythrozytenmembran ein Lipidmolekül durch Lateralbewegung die gesamte Zelle in wenigen Sekunden vollständig umrunden.

Die Übergangstemperatur kann je nach Länge der Fettsäuren über oder unter der Körpertemperatur liegen. Allerdings ist bei komplexer Zusammensetzung der Membran keine klare Übergangstemperatur definierbar, vielmehr ergibt sich ein Temperaturbereich, in dem der Sol-Gel-Zustand kontinuierlich variiert, und gel-ähnliche mit benachbarten sol-ähnlichen Zonen koexistieren können.

Sowohl Muster als auch Konzentration ihrer Bestandteile bestimmt die Fluidität der Membran:

    Ist sie reich an Phospholipiden mit langen, gesättigten Fettsäuren (wenige Doppelbindungen), ist sie rigide und läßt nur wenig Wassermoleküle passieren. Steigender Anteil an Doppelbindungen und/oder kürzere Fettsäureketten verschieben den Zustand in Richtung höherer Fluidität, die Membran wird nachgiebiger und gleichzeitig durchlässiger für Wassermoleküle.

    Cholesterin mit seinem rigiden Steroidring senkt in mäßiger Konzentration die Fluidität und trägt zur Festigkeit der Membran bei; in hoher Konzentration hingegen behindert es die Interaktion von Phospholipiden, senkt die Übergangstemperatur und macht die Membran flüssiger.

Cholesterin erhöht die Durchlässigkeit der Zellmembran für Wasser, wahrscheinlich durch Disruption der Interaktion von Phospholipiden. Auf diese Weise steigt die Permeabilität einer Membran für Wasser, wenn ihr Cholesterinanteil erhöht wird.

Die Wasserpermeabilität von Membranen wird durch Einlagerung von Aquaporinen ganz wesentlich erhöht, z.B. in resorbierenden Epithelien.

Wie bewegen sich Moleküle und Ionen durch die Zelle?
 

Atemgase und fettlösliche Substanzen können durekt durch die Zellmembran diffundieren; Stoffe wie Wasser, Ammoniak oder Harnstoff in gewissem Maße auch (auch abhängig vom Muster an Lipiden, welche die jeweilige Membran aufbauen); andere bedürfen dazu eigener Permeasen / Transporter:

    Poren und Kanäle erlauben den "passiven" (konzentrationsabhängigen) Durchtritt von bestimmten Ionen / Elektrolyten (Ionenkanäle), Wassermolekülen (Aquaporine) und auch großen Molekülen (wie Proteinen)

    Carrier (Transporter) erleichtern den Durchtritt spezifischer Stoffe (facilitated diffusion) oder koppeln den Durchtritt mit der Passage eines anderen Stoffes (sekundär aktiver Transport)

    Pumpen sind Enzyme, die bestimmte Stoffe gegen deren Konzentrationsgefälle unter Verbrauch von Stoffwechselenergie (ATP) durch die Membran befördern (ATPasen)
 
Der Stoffaustausch durch Barrieren (Membranen) hängt im Wesentlichen von folgenden Faktoren ab:

(1)  Konzentrationsverhältnisse - ist eine Substanz an den beiden Seiten einer Membran unterschiedlich konzentriert, dann unterscheidet sich auch die Wahrscheinlichkeit, mit der ihre Moleküle (im Rahmen der thermischen Bewegung) die Membran durchdringen (nach innen vs. nach außen), und sie bewegen sich insgesamt in die Richtung, in der ihre Konzentration niedriger ist (Diffusion).

(2)  Elektrisches Potential an der Membran: Zellmembranen sich meist elektrisch aufgeladen, z.B. um 70 mV (innen negativ, außen positiv, "Ruhepotential"). Das beeinflusst die Bewegungswahrscheinlichkeit elektrisch geladener Teilchen (Ionen), wie z.B. Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Wasserstoffionen (Kationen), Chlorid, Bikarbonat, Phosphat, organische Verbindungen (Anionen).

Die Summe der Effekte (1) und (2) ergibt - jeweils für ein bestimmtes Ion bei einer bestimmten Membranladung - das elektrochemische Potential für diese Substanz. (Hat eine Membran gerade den Betrag des Gleichgewichtspotentials für ein bestimmtes Ion angenommen, dann ist hier für das betreffende Ion der elektrochemische Gradient Null - es bewegt sich netto nicht durch die Membran.)

(3)  Durchlässigkeit (Permeabilität) der betreffenden Membran (Struktur) für den jeweiligen Stoff. So ist an epithelialen Häuten (Beispiel Darmschleimhaut) zwischen transmembranalem (durch die Membran) und parazellulärem Weg (durch Lücken zwischen den Zellen) zu unterscheiden (>Abbildung unten).

Apolare (fettlösliche, lipophile) Stoffe - wie Steroidhormone, Gase (CO₂, O₂, NO etc), Endocannabinoide - dringen leicht durch Lipidmembranen, weil sie sich zwischen deren Molekülen leicht bewegen können - die Membran stellt für sie kein wesentliches Hindernis dar. Transzelluläre Passage ist auch für kleine hydrophile Nichtelektrolyt wie Harnstoff (0,2 nm Molekülradius) möglich - der virtuelle Porenradius beträgt z.B. im Dünndarmepithel 0,3-0,4 nm.

Polare Moleküle hingegen - wie Ionen (Elektrolyte), Glukose, Aminosäuren - benötigen für den Membran-Durchtritt aus Proteinen aufgebaute "Kanäle" (Permeasen , Transporter, "Pumpen", s. unten). Die "Bauanleitungen" für diese spezifischen Proteine nehmen einen erheblichen Anteil der genetischen Information in Anspruch.

Wandern Stoffe durch eine Zelle (z.B. vom Darmlumen durch eine Epithelzelle in das Interstitium des Darms), spricht man von einer transzellulären Bewegung (>Abbildung). Moleküle können epitheliale Strukturen (z.B. Darmschleimhaut, Nierentubulus) auch parazellulär (zwischen den Zellen) durchdringen, abhängig von der Durchlässigkeit der interzellulären Befestigungsstrukturen (Schlussleisten, Desmosomen).

>Abbildung: Überwindung von Epithelzellbarrieren
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology (1st ed.). Philadelphia, Saunders, 2003

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Moleküle können Zellbarrieren auf unterschiedlichen Wegen passieren. Hier ist eine Epithelzellbarriere im Querschnitt gezeigt: Die Zellen sind seitlich über tight junctions miteinander verknüpft. Moleküle können solche Barrieren (z.B. im Darm oder in der Niere) auf zwei Wegen durchdringen:
 
Transzellulär (durch die Zelle): Die Zellmembran (braun angedeutet) beinhaltet Kanäle (z.B. für Wasser, Kalium) bzw. Transportproteine (Na-Glukose-Kotransport, Na-H-Antiport, Na-K-Pumpe).
 
Der Besatz mit solchen Permeasen ist je nach Funktion des Membranabschnittes verschieden: in der apikalen (links: luminalen - z.B. zur inneren Darm- oder Nierentubulusoberfläche gerichteten) anders als in der basolateralen Membran (rechts: zur Blutseite gerichtet).
 
Parazellulär (zwischen Zellen), hier die (elektrisch angetriebene) Wanderung von Natriumionen in das, und von Wasser aus dem, Lumen

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Die >Abbildung zeigt einige Beispiele für transmembranal / transzellulären und parazellulären Transport (mit weniger als 1% der Fläche, die für den transzellulären Austausch zur Verfügung steht).

Man erkennt auch die Spezialisierung der Zellmembran: Epithelzellen haben eine zum Lumen (apikale) und eine zu Interstitium und Blutgefäßen gerichtete (basolaterale) Seite, durch die Moleküle und Ionen in unterschiedlicher Weise transportiert werden können, z.B. im Darm oder in der Niere. Diese beiden Membrananteile sind mit unterschiedlichen Proteinen ausgestattet, was die Spezialisierung ihrer Transportwege widerspiegelt. Durch Schlussleistensysteme sind die beiden Kompartimente gegeneinander separiert; beispielsweise kommen Na/K-Pumpen in den meisten Epithelien nur in der basoletaralen Membran vor.

Die apikale Membranfläche ist in vielen Epithelien stark vergrößert: mikroskopisch feine Ausstülpungen, sogenannte Mikrovilli, sind ~0,1 µm dick und - je nach Zellart - bis zu 2 µm lang. Sie können die apikale Oberfläche bis um den Faktor 20 vergrößern und spielen an Orten intensiven Stoffaustauschs - z.B. in der Darmschleimhaut oder in Nierentubuli - eine entscheidende Rolle. Ihre Membran enthält reichlich Enzyme und Transporter für die Aufnahme von Kohlenhydraten, Aminosäuren, Peptiden, Elektrolyten u.a.

Auch die basolaterale Membran kann Einfaltungen aufweisen, was z.B. die Zahl in der Membran untergebrachter Na/K-Pumpen wesentlich erhöhen kann.
 
Ionisationsgrad: Mit dem Ionisationsgrad eines Stoffes, der eine biologische Barriere überwinden will, sinken seine apolaren (lipophilen) Eigenschaften.

So diffundieren organische Säuren oder Basen im nichtionisierten Zustand durch Zellmembranen (non-ionic diffusion). Das kann bei der Verteilung zwischen Kompartimenten unterschiedlichen pH-Wertes eine Rolle spielen - die Ionisierung ist pH-abhängig, und ein diffusibler Ausgleich wird durch Apolarität des betreffenden Stoffes erleichtert (beim pK-Wert ist die Hälfte des Stoffes dissoziiert, die andere Hälfte liegt in apolarer Form vor).

<Abbildung: Transzytose
Nach einer Vorlage bei Pearson Education 2006

In diesem Beispiel erfolgt die Endozytose mittels des Clathrinmechanismus (s. auch weiter unten), die Exozytose am entgegengesetzten Zellpol: Der Stoff (grüne Kügelchen) wird durch die Zelle hindurchgeschleust

Zahlreiche Stoffe können durch Endozytose (Phago-, Pinozytose - Bindung an spezifische Membranrezeptoren) in das Zellinnere aufgenommen werden und durch Transzytose durch Zellbarrieren gelangen - Transport durch eine Zelle mit Endozytose an einem Ende (z.B. apikal) und Exozytose am anderen Ende (z.B. basolateral).
 
Endozytose und Exoytose erlauben eine hohe Dynamik der Bestandteile der Zellmembran: Sie sind z.B. Transporteure für Proteine, die aus der Zelle in die Membran eingelagert oder aus der Membran wieder in die Zelle befördert werden sollen (protein trafficking). Das ist beispielsweise notwendig, wenn die Ausstattung einer Epithelzelle mit Transportmolekülen an wechselnde Bedingungen angepasst werden muss (z.B. im Nierentubulus bei sich änderndem Salzangebot).
 
Fast alle Zellen sind zur Pinozytose fähig - ultrakleine Partikel, bis 0,2 µm, werden aufgenommen (Makrophagen tun dies besonders effizient). Phagozytose ermöglicht die Endozytose wesentlich größerer Teilchen (Bakterien, Zellen, Gewebestücke, mehrere µm); nur wenige Zellen können das: Leukozyten und Gewebsmakrophagen.

Beim Mechanismus der Transzytose spielten Rezeptormoleküle eine Rolle: Diese können mit ihrem Transportgut durch die Zelle geschleust werden, über "frühe Endosomen", Transportvesikel, "Recycling-Endosomen" und schließlich Transportvesikel, die an der entgegengesetzten Seite der Zelle mit der Membran fusionieren und ihren "Passagier" wieder an den Extrazellulärraum abgeben (<Abbildung).

Transzytotisch werden z.B.
 
     Transferrin (Eisentransport),
 
     Lipoproteine,
 
     Hormone (Insulin),
 
     Immunglobuline (IgA), aber auch
 
     Gifte (z.B. Botulinustoxin)
 
durch Zellen gebracht.

Transzytose erfolgt vor allem in Epithelzellen (Nieren, Darm etc.), Endothelien, aber auch im Knochen (Osteoklasten), in M-Zellen des Darms und in Nervenzellen.

>Abbildung: Formen der Endozytose
Nach einer Vorlage in Boron W, Boulpaep E: Medical Physiology, 3rd ed., Elsevier 2016

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Als Phagozytose bezeichnet man die Aufnahme fester Partikel (auch Zellfragmente, Bakterien), als Pinozytose die Aufnahme gelöster Teilchen.
 
Endozytose kann mittels Clathrin, Caveolin, oder unabhängig von diesen Hilsfaktoren erfolgen. Aufgenommene Stoffe oder Partikel können in Lysosomen gelangen und dort abgebaut werden. Vorher führt die Ansäuerung (pH<6) zur Ablösung endozytierter Proteine (z.B. LDL) von ihrem Rezeptor (4), und die freien Rezeptoren werden wieder in die Zellmembran eingebracht (5), d.h. sie werden wiederverwertet

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Endozytose  kann ohne Rezeptoren für das aufzunehmende Partikel erfolgen (fluid-phase endocytosis) oder über Rezeptoren in der Zellmembran, die das aufzunehmende Molekül binden (receptor-mediated endocytosis).

Membranstellen, an denen ein Endozytosevesikel entstehen soll, können an der Zellinnenseite mit Clathrinmolekülen oder Caveolinen ausgestattet werden, um die Absprossung nach innen zu erleichtern (>Abbildung).

Endozytose steht im Dienst mehrerer Funktionen:
  Aufnahme von Nährstoffen, für welche die Zellmembran keinen einfachen Permease-Mechanismus verfügbar hat - z.B. Eisen auf Transferrin
  Begrenzung hormoneller Anregung durch Verlagerung der Hormonrezeptoren nach intrazellulär (Herunterregulierung, receptor downregulation)
  Recycling und Erneuerung von Membranmaterial via Golgi-Apparat
  Extrazelluläre Proteine (und Pathogene), die für den Abbau bestimmt sind, können durch Endozytose in die Zelle aufgenommen werden
 
 
Stoffkonzentration:  Frei bewegliche Moleküle (Ionen) gleichen Konzentrationsunterschiedliche automatisch aus:

Diffusion
 

Liegt ein Stoff an einer Stelle im Raum konzentrierter vor als in seiner Umgebung, ist die Wahrscheinlichkeit, dass von hier aus seine Moleküle in die Umgebung hüpfen ("Brown'sche Molekularbewegung") größer als für die Gegenrichtung. Diese Netto-Bewegung heisst Diffusion: ein Ergebnis der Wahrscheinlichkeit.

  Über die Angabe von Stoffmengen (Gramm, Mol) und Stoffkonzentrationen s. dort.

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Besteht an einer Membran ein Konzentrationsunterschied für einen Stoff (für den die Membran durchlässig ist), so ist auch hier die Zahl der Moleküle, die sich in Richtung der niedrigeren Konzentration bewegen, größer als die Zahl der Moleküle, die in die Gegenrichtung streben (soferne nicht ein entgegengesetzter Transportmechanismus, z.B. Na/K-Pumpe, wirksam ist).

Ein solcher Konzentrationsunterschied ist das Ergebnis vorausgegangener gerichteter Transportvorgänge durch die Membran.

Diffusion ist die Bewegung von Teilchen von Orten (ihrer) höherer Konzentration zu Orten (ihrer) geringerer Konzentration. Sie gleicht also Konzentrationsunterschiede aus, soferne diese nicht durch Transportprozesse (weiter) aufrecht erhalten werden.

Diffusion ist der Ablauf der in Summe wahrscheinlichsten molekularen Bewegung. Sie spielt überall im Körper eine Rolle:

    In jeder Zelle, wo Stoffe zwischen Zellkompartimenten hin- und herwandern,
 
    im Gewebe, z.B. diffundieren Nahrungsstoffe zu Zellen und Stoffwechselprodukte von Zellen weg,
 
    zwischen Blutgefäßen und Gewebe (kapillärer Stoffaustausch), wobei sehr unterschiedliche Permeabilitäten vorliegen - z.B. Blut-Hirn-Schranke, Chorioidea und Netzhaut (Bruch'sche Membran im Auge),
 
    zwischen Atemluft und Blut (Lunge)

und so weiter. Je größer die verfügbare Trennfläche und je geringer ihr Durchmesser, umso leichter kann der Austausch erfolgen (umso höher ist die Permeabilität):

>Abbildung: Diffusion durch eine Zellmembran

Mittlere Diffusionszeit von Glukosemolekülen   Nach A. Einstein 1905
Strecke	Zeit	In-vivo-Beispiel
0,1 µm	0,000005 s	Spaltraum an der motorischen Endplatte
1 µm	0,0005 s	Kapillarwand
10 µm	0,05 s	Strecke Kapillare - Zelle
1 mm	~9 min	Arterienwand
1 cm	~15 h	Wand des linken Ventrikels

 
   Diffusionsgesetz  nach A. Fick

Die Menge eines Stoffes, der in einer bestimmten Zeit über eine Grenzfläche diffundiert (J), ist proportional der Austauschfläche (A) und dem Konzentrationsgrandienten (Δc) sowie umgekehrt proportional der Diffusionsstrecke (Membrandicke d). Zusätzlich erlaubt eine Stoffkonstante (Krogh'scher Diffusionskoeffizient D) - spezifisch für die Materialien, also jeweils für diffundierende und Membransubstanz - eine direkte molare Berechnung (Stoffmenge pro Zeit). In der üblichen Notation:

 

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Ein spezieller Fall der Diffusion ist die Osmose ( Genaueres s. dort): Diffusion einer Flüssigkeit durch eine Membran, durch welche zwar die Flüssigkeitsmoleküle (z.B. Wasser), nicht aber in ihr gelöste (größere) Moleküle gelangen können. Das hat zur Folge, dass z.B. Zellen in hypotoner Umgebung anschwellen (Wasserkonzentration außen größer als innen) und in hypertoner schrumpfen (Wasserkonzentration innen größer als außen, <Abbildung).

Fettlösliche (lipophile) Stoffe - wie z.B. Steroidhormone - gelangen leicht durch Zellmembranen, die ja hauptsächlich aus Lipiden bestehen. Wasserlösliche (hydrophile, lipophobe) Substanzen benötigen für die Membranpassage...

  (2) ... spezielle Membranproteine. Diese

     erleichtern die Diffusion (erleichterte Diffusion: facilitated diffusion),
 
     lassen Kombinationen von Stoffen durch die Membran treten (Symport, z.B. Natrium und Glukose),
 
     tauschen Stoffe zwischen innen und außen aus (Antiport, z.B. Natrium- gegen Wasserstoffionen),
 
     oder "pumpen" unmittelbar energieverbrauchend (ATP-abbauend) gegen ein vorhandenes Konzentrationsgefälle, wie  die Natrium-Kalium-ATPase ("Na⁺-K⁺-Pumpe"), die Kaliumionen in die Zelle und Natriumionen aus ihr heraus treibt (jeweils entgegen dem bestehenden Konzentrationsgradienten). Solche "Pumpen" sind die Verursacher von Konzentrationsunterschieden, die wiederum zu Diffusionsströmungen durch Membranen führen (die Diffusion läuft immer in Richtung des Konzentrationsausgleichs).

Kompartimente
 

Lipidmembranen trennen Reaktionsräume (compartments) voneinander, deren unterschiedlichen Stoffkonzentrationen erforderlich sind, um den Metabolismus von Zellen und Geweben aufrechtzuerhalten. Andererseits lassen Zellmembranen einen kontrollierten, selektiven Austausch zwischen diesen Räumen zu, was unabdingbar für Lebensfunktionen ist.

     Viele Zellorganellen bilden mit ihrem Membranen Kompartimente, in denen biochemische Vorgänge von ihrer Umgebung abgeschirmt ablaufen können - dies unterstützt geordneten Stoffwechsel und strukturierte Informationsübertragung.

>Abbildung: Membran-Recycling von Endo- bis Exozytose
Nach: Silverthorn, Human Physiology, an integrated approach, 4th Int'l ed. 2007, Pearson / Benjamin Cummings

Membranflächen, die zur Endozytose herangezogen werden, sind an ihrer Innenseite mit Clathrin-Proteinen ausgestattet. Diese umgeben nach Einschnürung (Invagination) der Membran das entstandene Vesikel und stabilisieren es vorübergehend. Der Inhalt des Vesikels wird anschließend abgebaut oder wiederverwertet.
 
Fettlösliche Stoffe können direkt durch die (fetthaltige) Zellmembran gelangen, wasserlösliche benötigen Transportmoleküle. Die Zellmembran kann zwischen äußerer und innerer Verortung wechseln. Verlagerung von Hormonrezeptoren nach intrazellulär senkt die Hormonempfindlichkeit der Zelle (receptor downregulation), der umgekehrte Vorgang (receptor upregulation) erhöht sie.
 
Exozytose ist eine Möglichkeit, Stoffe aus der Zelle zu befördern - durch Verschmelzen eines Vesikels mit der Zellmembran
 
Der Golgi-Komplex baut Membranmaterial um, bildet sekretorische Vesikel und Lysosomen
 
  Lysosomen sind Vesikel mit hoher H+-Konzentration (niedrigem pH-Wert) ihres Inhalts

 Rezeptoren binden Signalmoleküle (Liganden = zu bindende Stoffe). Diese Bindung löst spezifische Reaktionen der Zelle, andererseits Endozytose und Unterbrechung der Signalübermittlung aus (Regulierung der Rezeptorzahl)

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Die Zellmembran ist ein äußerst dynamisches System - sie unterliegt ständigem Auf-, Um- und Abbau (>Abbildung). Fettlösliche Stoffe können direkt durch die Lipidschichte der Zellmembran gelangen, wasserlösliche benötigen Transportmoleküle.

Verlagerung von Hormonrezeptoren nach intrazellulär (Endozytose) senkt die extrazellulär verfügbare Rezeptorzahl und damit die Hormonempfindlichkeit der Zelle (receptor downregulation), der umgekehrte Vorgang (receptor upregulation) erhöht sie (s. weiter unten).

Bei der Endozytose helfen Clathrin-Proteine, die Membran einzustülpen (Invagination) und die entstehenden Vesikel (coated vesicles) vorübergehend zu stabilisieren. Der Inhalt des Vesikels wird anschließend abgebaut bzw. wiederverwertet.

Die Zellmembran kann zwischen äußerer und innerer Verortung wechseln. Exozytose ist eine Möglichkeit, Stoffe aus der Zelle zu befördern - durch Verschmelzen eines Vesikels mit der Zellmembran.

Transmembranaler Transport
 
 

Passiver Transport (downhill)   nach (elektro-)chemischen Gradienten		Aktiver Transport (uphill)   gegen (elektro-)chemischen Gradienten
Kanäle Transporter (Carrier) erleichterte Diffusion z.B. Kaliumkanal Glukosetransporter		ATPasen primär aktiv z.B. Na/K-Pumpe
		Symporter sekundär aktiv z.B. Natrium-Glukose- Kotransporter	Antiporter sekundär aktiv z.B. Natrium-Kalzium- Austauscher

 

Die Geschwindigkeit des Austausches von Stoffen über Membranen ist von mehreren Faktoren abhängig, wie

     von bestehenden  Konzentrationsdifferenzen;
 
     von elektrischen Ladungen, die sich durch Transportvorgänge aufbauen (Membranpotential);
 
     von der Zahl verfügbarer Transporter (allfällige Sättigung des Transportsystems mit dem "Passagier");
 
     allenfalls von gleichzeitiger Anwesenheit anderer Komponenten, die um den Transport über ein und dasselbe System konkurrieren (Kompetition);
 
     von der Verfügbarkeit des Energieträgers (wenn der Transport energieverbrauchend ist).

 
Im folgenden Text werden besprochen:

Passiver Transport (downhill)   elektrochemischen Gradienten folgend				Aktiver Transport (uphill)   gegen elektrochemische Gradienten
Permeasen / Transporter erleichterte Diffusion	Ionen- kanäle	Natrium		ATPasen (primär aktiv)
		Kalium		P-Typ
		Kalzium		F-Typ
		Chlorid		V-Typ
	Aquaporine	H2O		ABC-Transporter
	Ionen- kanäle	Glutamatrezeptor
		CNG		Kotransport (sekundär aktiv)
		HCN		Symporter	Antiporter
		TRP
		Solute carrier, OAT, OCT

Transporter, die in anderen Teilen dieser Website besprochen werden:

Passiver Transport (downhill)   elektrochemischen Gradienten folgend
Permeasen / Transporter erleichterte Diffusion	Ionen- kanäle	Nikotinischer Rezeptor
		NMDA / AMPA- Rezeptoren
		Glyzinrezeptor
		GABA-Rezeptor
	Solute carrier	GLUT
Transportsysteme in Hepatozyten

 
Aquaporine
  
 

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>Abbildung: Natrium- und Kalium-Permease ("Kanal")
Nach Bohnen MS et al, Molecular Pathophysiology of Congenital Long QT Syndrome. Physiol Rev 2016; 97: 89-134

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Das Konzentrationsgefälle für Kalium (innen ~150, außen 4-5 mM) und Natrium (außen 140-145, innen 8-30 mM) treibt diese Ionen durch selektive Permeasen in der Zellmembran, die ansonsten für Ionen weitgehend undurchlässig ist (erleichterte Diffusion).
 
Öffnungswahrscheinlichkeit und damit Durchlässigkeit der Permeasen hängen von den Begleitumständen ab

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Natriumkanäle
 

Natriumkanäle funktionieren
 
     spannungsabhängig (voltage gated) - z.B. an Nerven- (Aufstrich des Aktionspotentials), Muskel- (Herzmuskelzellen: s. dort), Glia- oder Epithelzellen; Depolarisation öffnet sie ( s. auch dort). Spannungsgesteuerte Natriumkanäle können in drei Zuständen vorliegen: In Ruhe geschlossen / aktivierbar; bei Erregung der Zelle geöffnet (Natriumeinstrom), dann nicht aktivierbar (~2 ms, ermöglicht Repolarisierung der Zelle). Schließlich stellt sich wieder der Zustand "geschlossen / aktivierbar" ein
 
     ligandengesteuert (ligand gated) - z.B. an der motorischen Endplatte; ihre Öffnungswahrscheinlichkeit hängt von der Bindung eines Transmitters (wie Azetylcholin) an den Rezeptor ab
 
     mechanosensitiv (stretch gated) - solche Ionenkanäle erhöhen ihre Permeabilität bei Dehnung der Membran, z.B. in Sensoren der Oberflächensensitivität, und sind auch für andere Kationen (Kalium, Kalzium) permeabel
 
    ASICs (acid-sensing ion channels) sind Natriumkanäle an Nervenzellen, deren Durchlässigkeit durch extrazelluläres H⁺ ansteigt. Die so bewirkte Depolarisation triggert Sekundäraktivitäten wie Phosphorylierungen oder Schmerzimpulse und können spannungsabhängiger Kalziumkanäle (Voltage-dependent calcium channels, VDCCs) aktivieren.

<Abbildung: Regulation eines epithelialen Natriumkanals (ENaC)

Nach Bhalla V, Hallows KR, Mechanisms of ENaC regulation and clinical implications. JASN 2008; 19: 1845-54

ENaCs bestehen aus α, β und γ-Untereinheiten; jeweils mit zwei membrandurchspannenden Domänen. Sowohl die N- als auch die C-Enden liegen intrazellulär.
 
Die Regulation erfolgt über externe (Hormonwirkung, Scherkräfte, proteolytische Spaltung) und interne Faktoren (Natriumionen, Ubiquitinierung, Kinasen u.a.).

   AMP, Adenosinmonophosphat    Thr: Aminosäuren (Serin, Threonin)    P = Phosphat    Ubiquitine (Ub) sind kleine Proteine, das an andere Proteine reversibel binden und deren Eigenschaften (Funktion, Lebenszeit, Verteilung) verändern

Manche Ionenkanäle sind speziell auf bestimmten Zellen zu finden, z.B. der epitheliale Natriumkanal (ENaC; <Abbildung) in der Apikalmembran polarer Epithelzellen in Niere, Lunge, Harnblase, Colon, Speichel- und Schweißdrüsen, Geschmacksrezeptoren (Salzgeschmack).

ENaC sind am Transport von Natriumionen (zusammen mit der Na-K-Pumpe) beteiligt; durch ihren Einfluss auf die Natriumresorption in Niere und Darm sind sie wichtig für die Aufrechterhaltung der Na⁺- und K⁺-Konzentration in Blut und Gewebe.

  Expression und Aktivität der ENaC werden durch Aldosteron beeinflusst und können pharmazeutisch blockiert werden (z.B. Amilorid, ein kaliumsparendes Diuretikum; ENaCs bezeichnet man daher als amiloridempfindlich).

>Abbildung: Aufbau von Kaliumkanälen
Nach Pardo LA, Stühmer W. The roles of K+ channels in cancer. Nature Rev Cancer 2014; 14: 39-48

Kaliumkanäle bestehen aus 4 Proteinen (α-Untereinheiten), die aus transmembranalen (helikalen) Sequenzen (zylinderförmig dargestellt) und dazwischenliegenden Aminosäureschleifen bestehen. Der Kaliumkanal K_ir (“inwardly rectifying“) hat je α-Untereinheit zwei helikale Sequenzen (links), spannungsgesteuerte Kaliumkanäle K_v (voltage gated) deren sechs (Mitte). Die Untereinheiten sind jeweils zu Vierergruppen zu einem Kanalkomplex angeordnet (rechts, Ansicht auf die Membran). Aminosäureschleifen können als Spannungsdetektoren fungieren

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      In der luminalen (apikalen) Membran von Tubulus- und Sammelrohrzellen der Niere spielen ROMK (Renal Outer Medullary Potassium (K) channel) für die Ausscheidung von Kalium eine tragende Rolle.
 
      Kalziumaktivierte Kaliumkanäle öffnen bei Bindung von Ca⁺⁺, z.B. im Herzmuskel, an Gefäßen, Leberzellen oder im Innenohr. Man unterscheidet SK_Ca (small conductance), IK_Ca (intermediate conductance) und BK_Ca (big conductance) Kaliumkanäle (calcium-activated potassium channels). Die Subtypen sind pharmakologisch unterschiedlich ansprechbar.

      Hypoxieempfindliche Kaliumkanäle in Chemorezeptorzellen zeigen bei sinkendem pO₂ reduzierte Öffnungswahrscheinlichkeit, der Kaliumausstrom nimmt ab, die Zelle depolarisiert.

     

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HCN-Kanäle (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channels) - Ionenkanäle, die je nach Lage des entsprechenden Gleichgewichtspotentials Kationen (Na⁺, K⁺) durch die Zellmembran strömen lassen. Sie werden durch Hyperpolarisierung und/oder zyklische Nukleotide geöffnet und schließen bei Depolarisierung der Membran, Sie spielen eine Schlüsselrolle bei der Beeinflussung der Erregbarkeit von Nerven- und Herzmuskelzellen ("Schrittmacherkanäle", "pacemaker channels") - vor allem im Sinusknoten des Herzens, wo sie rhythmusgenerierende Funktion haben.

 

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      Mechanosensible Kalziumkanäle bewirken z.B. den Bayliss-Effekt

      Spannungsabhängige Kalziumkanäle (Voltage dependent calcium channels VDCC) finden sich z.B. im Herzen

      Ca⁺⁺-ATPasen befördern - primär aktiv, also unter Energieverbrauch - Kalziumionen aus dem Zytoplasma - Plasmamembran Ca⁺⁺-ATPase (PMCA) pumpt Kalzium aus der Zelle, Sarkoplasmatisches-Retikulum-Ca⁺⁺-ATPase (SERCA) in das endoplasmatische Retikulum

      TRPV6 (ein transient receptor potential cation channel) ist vor allem für die Kalziumresorption aus dem Darm erforderlich und wird auch als Epithelialer Kalziumkanal ECaC (epithelial calcium channel) bezeichnet

       Über TRP-Kanäle s. dort

      Eine eigene Gruppe (mit keiner anderen Ionenkanalgruppe homolog) sind die ORAI1 (Calcium release-activated calcium channel protein 1) der Zellmembran, die durch Entleerung intrazellulärer Ca⁺⁺-Speicher angeregt werden. Durch direkte Interaktion mit STIM1 (Stromal interaction molecule 1), einem Kalziumsensor des endoplasmatischen Retikulums, können sie aktiviert werden (>Abbildung). Der Mechanismus wird als speicherbetriebener Kalziumeinstrom (SOCE: store-operated calcium entry) bezeichnet

      Speicherbetriebene Kalziumkanäle (Store-operated calcium channels, SOCs) sind eine herausragende Ca⁺⁺-Quelle (sowohl in erregbaren als auch nicht-erregbaren Zellen). Während Ca⁺⁺-Freisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum aufgrund dessen begrenzter Speicherkapazität nur einen kurzzeitigen Effekt aufweist, hält die Aktivierung speicherbetriebener Kalziumkanäle - die auch nicht spannungsabhängig sind - lang an (Minuten bis Stunden). Vorgänge wie Sekretion, Gentranskription und Enzymaktivität können so nachhaltig beeinflusst werden.

      Mitochondriale Kalzium-Uniporter (MCU) ermöglichen Mitochondrien die Aufnahme von Ca⁺⁺, abhängig von der zytoplasmatischen Kalziumkonzentration und dem Potential der inneren Mitochondrienmembran, und im Zusammenwirken mit dem Na/Ca-Austauscher. Seine Affinität gegenüber Ca⁺⁺ ist gering, die [Ca⁺⁺] muss für einen Influx entsprechend hoch sein (5-10 µM), was durch enge Nachbarschaft zum endoplasmatischen Retikulum (IP3-getriggerte Kontaktstellen) erleichtert wird.

 

Chloridkanäle (ClC, Chloride channels), z.B. im Zusammenhang mit Rezeptoren inhibitorischer Neurotransmitter (GABA, Glyzin), in der Lunge, in Nierentubuli, in Speicheldrüsen und Pankreas, in Gallengängen, im Magen (Belegzellen), im Darm. Chloridkanäle stabilisieren auch das Membranpotential in Skelettmuskelzellen. Epitheliale Chloridkanäle werden als Epithelial Chloride Channel (E-ClC) bezeichnet.

Der Mensch verfügt über neun Isoformen (ClC1 bis ClC9), die unterschiedlich exprimiert werden - teils in der Zellmembran, teils intrazellulär (Chloride Intracellular Ion Channels, CLICs).

Der Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) an Epithelzellen ist cAMP-reguliert und wird auch zu den ATP-bindenden ABC-Transportern gezählt; er reguliert den transmembranalen Salztransport (Chlorid gelangt durch den CFTR aus der Zelle, Wasser folgt osmotisch nach). Er kann neben Chlorid auch andere Anionen transportieren, wie Bikarbonat (über einen CFTR verlässt Bikarbonat Ausführungsgangs-Epithelzellen von Speicheldrüsen Richtung Lumen).

Genmutationen können zum Krankheitsbild der zystischen Fibrose (Mukoviszidose) führen.

"Für ihre Entwicklung einer Methode zum direkten Nachweis von Ionenkanälen in Zellmembranen zur Erforschung der Signalübertragung innerhalb der Zelle und zwischen den Zellen" - mit anderen Worten, für die Einführung der patch-clamp-Technik - erhielten die Deutschen Erwin Neher und Bert Sakmann 1991 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

ABC (ATP binding cassette) -Transporter gehören zu einer in der Natur weit verbreiteten Superfamilie (von Prokaryoten bis Wirbeltieren). ABC-Transporter finden sich beim Menschen vor allem in sezernierenden Geweben (Leber, Nieren, Darm, Blut-Hirn-Schranke), sie bringen meist hydrophobe Moleküle aus der Zelle (Exporter) und dienen dabei typischerweise der Entgiftung.

Ein Beispiel ist die Familie der MDRs (multidrug resistance transporters), die kationische Stoffwechselprodukte und bestimmte Medikamente aus Leber-, Nieren- oder Darmschleimhautzellen befördern.

Sekundär aktiver Transport

   

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Kotransport (Symport, d.h. Mittransport in dieselbe Richtung) - sekundär energieverbrauchend, ein bestehender elektrochemischer Gradient wird für den Mittransport einer zweiten Molekülart (in dieselbe Richtung) genutzt.

          Natrium-abhängig funktionieren:

      Natrium-Glukose-Kotransporter (SGLT: Sodium glucose transporter) - dieser bringt Glukose gegen ihr Konzentrationsgefälle ("bergauf") in die Zelle, angetrieben durch den Natriumgradienten in die Zelle (<Abbildung) und damit energetisch durch die Na⁺/K⁺-ATPase "befeuert" (sekundär aktiver Transport). Natrium-Glukose-Kotransport findet sich im Bürstensaum von Darmmukosa- und Nierentubuluszellen
 
      Natrium-Aminosäure-Kotransporter (z.B. Glutamat)
 
      Natrium-Cholin-Kotransporter (z.B. in cholinergen Varikositäten)
 
      Natrium-Chlorid-Serotonin-Transporter (SERT)
 
      Natrium-Gallensäure-Kotransporter (Ileal sodium / bile acid cotransporter)
 
      Natrium-Taurocholat-Kotransporter (NTCP, Natrium-taurocholate cotransporting peptide)

      Natrium-Phosphat-Kotransporter (NPT) im Dünndarm und im proximalen Nierentubulus (resorbiert 70-80% des angebotenen / filtrierten Phosphats, 3 Na⁺ mit 1 Phosphat)
 
      Natrium-Bikarbonat-Kotransporter (NBC), z.B. im proximalen Nierentubulus
 
      Natrium-Kalium-Chlorid-Kotransporter (Na⁺/K⁺/2Cl^-, NKCC, NK2Cl cotransporter) findet sich in verschiedenen nichtepithelialen, sowie in zahlreichen Epithelzellen, z.B. in den Azinusepithelien der Speicheldrüsen, im Dünn- und Dickdarm, im Pankreas, in der Henle'schen Schleife der Niere oder der stria vascularis des Innenohrs. NKCCs sind durch Furosemid hemmbar. NKCC können an der Regulation des Zellvolumens teilnehmen (regulatory volume increase RVI).
 
      Natrium-Chlorid-Kotransporter (NCC), z.B. in distalen Nierentubuli. Sie sind kalium-unabhängig und durch Thiazid-Diuretika hemmbar

      Natrium-Jodid-Kotransporter (NIS, Natrium-Jodid-Symporter) in den Follikelepithelzellen der Schilddrüse
 
          Von Protonengradienten angetrieben sind:

      Der Wasserstoffionen-Oligopeptid-Kotransporter (PepT) resorbiert in Nierentubuli und im Darm kleine (2-4 Aminosäuren) Peptide, angetrieben vom H⁺-Gradienten (Lumen zu Zelle)
 
      Wasserstoffionen-Monokarboxylat-Kotransporter (MCT 1, 2, ...) transportieren H⁺-abhängig Monokarboxylate (wie Laktat - z.B. aus Erythrozyten, die Laktat produzieren, oder in das Gehirn, das Laktat konsumiert -, Pyruvat, Azetessigsäure usw. )
 
      Wasserstoffionen-divalente Kationen-Kotransporter (DCT) - auch: Divalent metal transporter (DMT), Natural resistance-associated macrophage protein (NRAMP) - bindet und transportiert zweiwertige Kationen wie Eisen (Fe⁺⁺), Zink, Kupfer, Mangan, Cadmium. DCT werden vor allem von Zellen in Nierentubuli und Darmschleimhaut exprimiert
 
         Weitere Kotransporter:

     Chlorid-Bikarbonat-Kotransporter bringen z.B. in Speicheldrüsen-Azini Cl^- und HCO₃^- über die akipale Membran in das Lumen (wodurch dieses negativ aufgeladen wird, dadurch werden Natriuionen parazellulär in das Lumen verbracht)

     Kalium-Chlorid-Kotransporter (KCC) bewirken Ausstrom von Cl^- zusammen mit K⁺ , z.B. in Nervenzellen (zur Aufrechterhaltung niedriger intrazellulärer Chloridkonzentrationen), im proximalen Nierentubulus und Darmschleimhautzellen (transportieren rückresorbiertes Chlorid über die basolaterale Membran)

Uniport: Diffusion durch Membranporen
  
Symport: Diffusion eines Stoffes treibt energetisch den Mittransport eines anderen an
  
Antiport: Diffusion eines Stoffes treibt energetisch den Transport eines anderen in die Gegenrichtung an ("Austausch")

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Austausch (Exchanger, Antiport) - sekundär energieverbrauchend, ein bestehender elektrochemischer Gradient wird für den Austausch mit einer zweiten Molekülart (in die Gegenrichtung) genutzt. Man kennt z.B.

      Der Natrium-Kalzium-Austauscher (NCX) kommt fast ubiquitär vor, z.B. im Herzmuskel, in der Dünndarmschleimhaut, in distalen Tubulusepithelzellen der Niere, oder in Photorezeptoren in der Netzhaut des Auges. Er tauscht üblicherweise Na⁺ gegen Ca⁺⁺ im Verhältnis 3:1 aus, d.h. er arbeitet elektrogen (pro Austausch eine positive Ladung in Na⁺-Richtung, also üblicherweise zum Zellinneren). Dabei werden Kalziumionen aus der Zelle entfernt, wo ja die [Ca⁺⁺] um Zehnerpotenzen niedriger ist als im Extrazellulärraum
 
      Natrium-Wasserstoffionen-Austauscher (NHE) - ein sehr wichtiger Natriumtransporter, der von fast allen Zellen des Körpers exprimiert wird, z.B. in Nierentubuli (der NHE der proximalen Tubuli ist Angiotensin-gesteuert), Darmepithel, Leber oder Gallenblase (Natriumresorption, Säuresekretion). Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Stabilisierung von Zellvolumen und pH-Wert

      Chlorid-Bikarbonat-Austauscher (Anionenaustauscher, AE), tauscht an Zellmembranen Cl^- gegen HCO^₃- aus, z.B. in den Ausführungsgängen der Speicheldrüsen, des Pankreas, in der basolateralen Membran von Belegzellen im Magen, in der apikalen Membran von Dickdarmmukosazellen, oder in der Membran von Erythrozyten (Hamburger-Effekt)
 
      Pendrin ist ein Anionenaustauscher (Chlorid, Bikarbonat, Sulfat, Jodid, Formiat), der u.a. in der Niere (proximaler Teil der Henle´schen Schleife: Austausch Chlorid / Formiat oder Bikarbonat über die luminale Membran) und in der Schilddrüse vorkommt (Jodidtransport in das Kolloid)
 
      Der Natriumbetriebener Chlorid-Bikarbonat-Austauscher tauscht Natrium und Bikarbonat (das auf diese Weise in die Zelle gelangt und den intrazellulären pH-Wert anhebt) gegen zwei Chloridionen aus
 
      Sulfat-Austauscher (SAT, tauscht Sulfat gegen zwei Anionen) kommen in Dünndarm und Nierentubuli vor, wo sie die Resorption von Sulfat unterstützen
 
      Renaler Organic Anion Transporter (OAT, z.B. PAH gegen Ketoglutarat)
 
      Chlorid-Formiat-Austauscher (Cl^- gegen COO^-) und
 
      Chlorid-Oxalat-Austauscher (Cl^- gegen C2O4^--) in der apikalen Membran proximaler Tubuluszellen in der Niere unterstützen die Resorption von Chlorid.

Intrazelluläre und extrazelluläre Flüssigkeit
 

Die Zusammensetzung der Flüssigkeit im Zytosol hängt wesentlich von der Art der Zelle ab. So ist die Chloridkonzentration in Epithelzellen höher als in Nervenzellen. (Messtechnisch wird nicht die Konzentration, sondern die Aktivität von Ionen im Zytosol bestimmt und aus ihr die Konzentration ermittelt.) Die Tabelle zeigt neben intrazellulären Referenzwerten (Zytosol) Vergleichswerte für die extrazelluläre (interstitielle) Flüssigkeit bzw. das Blutplasma:

Zusammensetzung physiologischer Flüssigkeiten  (mM/l) Bereiche bzw. gerundete Mittelwerte nach verschiedenen Quellen interpoliert
	Intrazelluläre Flüssigkeit	Extrazelluläre Flüssigkeit
		Interstitium	Blutplasma *
Na+	15 (8-30)	144	142
K+	140 (120-150)	4,5	4,4
Ca++	10-4 - 10-7	1,3 (ionisiert)	2,5 (gesamt) 1,2 (ionisiert)
Mg++	18 (gesamt) 1 (ionisiert)	0,6 (ionisiert)	1
Kationen	~153		~150
Cl-	4-20	116	103
HCO3-	12 (8-15)	25	24 (venös)
SO4--	?	0,5	0,5
Phosphat (primär und sekundär)	29 (gesamt) 0,7 (frei)	2 (gesamt) 0,8 (ionisiert)	0,8-1,5 (gesamt) 0,7 (ionisiert)
Organisch- saure Salze	54	4	4  (davon Aminosäuren ~2,4, Urat ~0,3)
Glukose	sehr niedrig	5,9	5,5
Proteine	54 ~30 g/dl	~5 >1 g/dl	14 (Ladungs- äquivalente)
Anionen	~153		~150
pH	~7,2	7,4	7,4
Osmolalität (mOsm/kg)	290	290	291

* 6% des Plasmavolumens werden von Proteinen beansprucht. Im Plasmawasser (Ultrafiltrat, z.B. glomerulär) sind die Konzentrationswerte für Mikrostoffe daher um ~6% höher als im Blutplasma
 

Die wesentlich höhere Kaliumkonzentration im Zytosol - verglichen mit dem Extrazellulärraum, ein Ergebnis der Aktivität der Natrium-Kalium-Pumpe - ist der Motor für die permanente Auswärtsdiffusion von Kaliumionen, was wiederum die Zellmembran auflädt (Ruhepotential). Umgekehrt ist die Natriumkonzentration außerhalb der Zelle höher als innerhalb (ebenfalls wegen der Na-K-ATPase), und gelegentliche Öffnung von Natriumkanälen (bei Erregung der Zelle) führt zum Einströmen von Natriumionen und temporärem Zusammenbrechen des Ruhepotentials (Aktionspotential).

Ein besonders hoher Konzentrationsunterschied liegt für Kalziumionen vor; extrazellulär ist [Ca⁺⁺] um etwa drei Zehnerpotenzen höher als intrazellulär. Kalziumionen haben besonders vielfältige Bedeutung für die Physiologie der Zelle (Signalvermittlung, Erregung, Kontraktion etc).

Der pH-Wert des Intrazellulärraums beträgt 7,2, leicht basisch (Blut hat 7,4). Zellen produzieren fortlaufend saure Valenzen, die Stabilisierung bei pH 7,2 erfolgt über zwei Mechanismen:

     Metabolische Pufferung: Enzymsysteme sind teils H⁺-Produzenten, teils verbrauchen sie H⁺. Dementsprechend wird ihre Aktivität bei Imbalancen des zellulären pH hoch- oder heruntergefahren. Saure Substanzen (Laktat, Pyruvat etc) können in Glukose (neutral) und CO₂ umgewandelt werden, letzteres wird abgeatmet und so aus dem Körper entfernt

     Transport von sauren / basischen Stoffen durch die Zellmembran: Der Na⁺-H⁺-Austauscher erlaubt die Entfernung von Protonen aus der Zelle unter dem Antrieb des Natriumgradienten. Er wird durch zelluläre Azidose stimuliert (durch interstitielle - extrazelluläre - Azidose hingegen gehemmt). Dazu kommen in speziellen Zellen weitere Protonentransportsysteme, die z.T. aktiv als ATPasen wirken. 

<Abbildung: Zellorganellen

Nach einer Vorlage in Stoelting's Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice, 5ed. 2014. Lippincott Williams & Wilkins

Ultramikroskopisch darstellbare, räumlich strukturierte Funktionsträger der Zelle mit hoher molekularer Dynamik

Zellorganellen (<Abbildung) stellen spezialisierte Reaktionsräume in der Zelle dar und werden durch Biomembranen von ihrer Umgebung abgetrennt. Zu solchen Kompartimenten zählen

   
 
 

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Rezeptormoleküle ermöglichen die Entschlüsselung extrazellulärer Information
   
 

 

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Dementsprechend kann man am Rezeptormolekül (bzw. Molekülkomplex) folgende zwei Domänen unterscheiden: Eine ligandenbindende und eine Effektordomäne. Abgesehen von intrazellulären Rezeptoren befindet sich die ligandenbindende Domäne auf der extrazellulären Seite der Zellmembran; die Effektordomäne liegt immer intrazellulär.

  Membranständige Rezeptoren verfügen über drei Teile:

  Einen extrazellulären mit der ligandenbindenden Domäne, welche in den Extrazellulärraum vorragt und den Signalstoff (z.B. Peptid, Transmitter) bindet
 
  Einen transmembranalen Teil (bei G-Protein-Rezeptoren 7 lipophile Aminosäuresequenzen), der den Rezeptor in der Zellmembran verankert (bei ionenkanalgekoppelten Rezeptoren enthält dieser Teil einen zentral gelegenen Kanal)
 
  Einen intrazellulären Teil mit seiner Effektordomäne, die ein Second-messenger-System aktivieren kann (Ausnahme Ionenkanal)

Man unterscheidet weiters nach dem Wirkungsmechanismus ( Näheres s. dort):

    Ligandenaktivierte Ionenkanäle (ligand-gated ion channel receptors, Typ 2-Rezeptoren): Sie verändern den Durchtritt von Ionen durch die Membran (ionenkanalgekoppelte oder ionotrope Rezeptoren)
 
    G-Protein-gekoppelte (Typ 3-) Rezeptoren bewirken biochemische Folgemechanismen (Enzymwirkung, G-Proteine → second messenger): Metabotrope Rezeptoren
 
    Transmembran-regulierte Tyrosinkinasen (Typ 1-Rezeptoren)

  Intrazelluläre Rezeptoren binden den extrazellulären Signalstoff in der Zelle, binden dann ihrerseits an hormone response elements (HRE) der Zielgene und beeinflussen die Ablesung genetischer Information (Transkription).

Die regulatorische Wirkung der Rezeptoraktivierung kann direkt an intrazellulären Zielmolekülen, an Enzymen (Zielproteinen), oder vermittels intrazellulärer Transducer (second messenger) erfolgen. Die Gesamtheit der involvierten Ionen und Moleküle wird als Signaltransduktionsweg oder Rezeptor-Effektor-System bezeichnet. Zahlreiche "Gerüst-" bzw. "Verankerungsproteine" begrenzen den Verbreitungs- bzw. Aktionsradius involvierter second messenger-Moleküle - z.B. von Kalziumionen - auf einen eng begrenzten Raum in der Zelle (Kompartmentalisierung).

Viele Zielproteine werden bei Aktivierung der Signalkaskade phosphoryliert, und diese Phosphorylierung ist reversibel. So können zelluläre Funktionen je nach Bedarf gesteuert, der Phosphorylierungsgrad adaptiv eingestellt werden. Die Phosphorylierung wirkt entweder direkt auf Regulatorproteine (diese stellen die gewünschte Funktion ein), oder indirekt auf Transkriptionsfaktoren (diese steuern die Expression entsprechender Gene).

Eine wichtige Eigenschaft dieser Anordnungen ist die Möglichkeit zur Signalverstärkung. Extrazelluläre Liganden (z.B. Hormone) haben oft eine sehr geringe Konzentrration (nano- bis mikromolar), und intrazelluläre Enzymkaskaden können eine molekulare Verstärkung über mehrere Zehnerpotenzen ergeben.

Die folgende Tabelle gibt Beispiele für Rezeptoren, ihre Zuordnung, Aktivatoren (Bindungspartner, Liganden) und second-messenger-Mechanismen (Effektoren):

Rezeptoren   Modifiziert nach Hilal-Dandan / Brunton, Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapautics, 2nd ed. McGraw Hill 2014
Strukturell	Funktionell	Ligand(en)	Effektoren / Transducer
GPCR (G-Protein- gekoppelte Rezeptoren)	ß-Adrenozeptoren	Katecholamine	Gs, AC (Adenylatzyklase)
	Muskarinische cholinerge Rezeptoren	Azetylcholin	Gi, Gq, AC, Ionenkanäle, PLC
	Eikosanoid- rezeptoren	Prostaglandine, Leukotriene, Thromboxane	Gs, Gi, Gq
Ionenkanäle	Ligandengesteuert	Azetylcholin (M2) GABA Histamin	Permeasewirkung für Na+, Ca++, K+, Cl-
Transmembranale Enzyme	Rezeptor- Tyrosinkinase	Insulin EGF, PDGF, VEGF	Proteine mit Bindungsdomänen
	Membrangebundene Guanylatzyklase	Natriuretische Peptide	cGMP
Transmembranal, Nicht-Enzyme	Zytokinrezeptoren	Interleukine u.a.	Jak/STAT lösliche Tyrosinkinasen
	Toll-like Rezeptoren	Bakterielle Produkte Lipopolysaccharide	z.B. NF-κB
Nukleäre Rezeptoren	Steroidrezeptoren	z.B. Östrogene Testosteron	Koaktivatoren
	Thyroidhormon- rezeptoren	T3 / T4
Intrazelluläre Enzyme	Lösliche Guanylatzyklase	NO, Ca++	cGMP

Regulierung der Rezeptordichte
 

Zellen enthalten in ihrer Außenmembran durchschnittlich ~10⁴ Hormonrezeptoren. Werden diese Rezeptormoleküle, die den Signalstoff gebunden haben, in das Innere der Zelle verlagert (Endozytose), sind sie für den "Empfang" nicht mehr verfügbar (Herabregulierung, Desensitivierung, Adaptation, Receptor downregulation) und gelangen erst nach einer Refraktärzeit (Refrakterität / refractoriness = vorübergehende Unempfindlichkeit gegenüber einem Reiz) wieder an die Zelloberfläche. Dies kann Minuten bis Stunden dauern.

Man nennt dieses Phänomen auch Tachyphylaxie. Beispiel: Sinkende bronchodilatatorische Wirkung von ß-Rezeptor-Agonisten infolge wiederholter Applikation bei Asthmapatienten.

Anschließend exportiert die Zelle wieder Rezeptoren in die Außenmembran, sie ist für den Liganden wieder ansprechbar.

Umgekehrt kann die Empfindlichkeit gegenüber einer Signalsubstanz durch Erhöhung der Rezeptordichte an der Zellmembran (Verlagerung von Membranflächen aus intrazellulären Kompartimenten in die Zellmembran: Exozytose) steigen (Hinaufregulierung, Supersensitivity, Receptor upregulation).

Erhöhte Sensibilität durch Hinaufregulation der Rezeptorzahl tritt nach längerer Rezeptorblockade auf, z.B. nach Langzeitbehandlung mit ß-Blockern wie Metoporolol, das u.a. gegen Herzrhythmusstörungen eingesetzt wird. Setzt man das Pharmakon ab, ist der physiologische Effekt der Rezeptorreizung besonders intensiv.

Zeitabhängigkeit. Die Hormonempfindlichkeit vieler Zellen ist zustands- und zeitabhängig: so werden hypophysäre Hormone nicht kontinuierlich, sondern "gepulst" an das Blut abgegeben und dadurch eine "frequenzmodulierte" Übereinstimmung mit der zeitabhängigen Empfindlichkeit der Zielzellen erreicht.

Hinauf- und Hinunterregulierung der Rezeptorzahl kann ausser durch Endo- / Exozytose auch durch Veränderung der Proteinsynthese (Translation) beeinflusst werden (z.B. nimmt in Zellen schwangerer Frauen die GH-Rezeptor-mRNS-Konzentration zu). Der Rezeptor kann auch von der second-messenger-Kette entkoppelt und dadurch inaktiv gemacht werden (z.B. durch intrazelluläre Bindung von Arrestin an phosphorylierte Betarezeptoren). In jedem Fall nimmt die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber dem betreffenden Signalstoff zu, wenn die Rezeptordichte / Rezeptoraktivität in der Membran steigt (z.B. die Dopaminrezeptordichte bei Mb. Parkinson: Sensitivierung) - oder sie nimmt ab, wenn die Rezeptordichte / Rezeptoraktivität sinkt (z.B. die Wachstumshormon-Rezeptorzahl bei niedrigem Blutzuckerspiegel: Desensitivierung).
 
Rezeptoren sind am Prozess der Endozytose beteiligt: Binden Stoffe (Liganden) an Rezeptoren, können diese eine Einstülpung der Membran (Clathrin-Mechanismus )  und Aufnahme des Liganden in die Zelle bewirken (rezeptormediierte Endozytose). Beispielsweise erfolgt die Aufnahme von Eisen über Transferrinrezeptoren oder die von Lipiden über LDL-Rezeptoren. Auch am Mechanismus der Übertragung hormoneller Signale an das Zellinnere kann rezeptormediierte Endozytose beteiligt sein. Der Mechanismus ist von der Zahl verfügbarer Rezeptoren abhängig und daher sättigbar, andererseits werden endozytierte Rezeptormoleküle an die Zelloberfläche recycelt.

Einige Rezeptoren sprechen auf intrazelluläre Signale an, wie Kaliumkanäle, die z.B. durch Ca⁺⁺ oder durch sinkende ATP-Konzentration aktiviert werden. So kontrollieren IP3- und Ryanodin-Rezeptoren in der Membran des endoplasmatischen Retikulums die Mobilisierung intrazellulärer Ca⁺⁺-Speicher.

Zeitabhängigkeit: Zellen verändern ihr Funktionsprofil abhängig von Zeitablauf, vorhergehendem Zustand und anderen (vor allem äußeren) Begleitumständen. Das erklärt u.a. rhythmische Phänomene (Spontanentladung, biologische Rhythmen, Schlaf-Wach-Folge, fluktuierende Aufmerksamkeit, prä- vs. postprandialer Stoffwechsel ..).

Folgereaktionen: Signalstoffbindung an Rezeptoren löst Reaktionen der Zelle aus, wie z.B.

  Änderung der elektrischen Ladung der Zellmembran

  Bewegung

  Wachstum

  Zellteilung

  Selbstzerstörung (Apoptose)

Apoptose: Die Zelle gibt sich auf
  
 

<Abbildung: Apoptose
Modifiziert nach einer Vorlage in Kumar / Abbas / Fausto: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th ed. Saunders 2004

Links intrinsischer Weg (mitochondrial), rechts extrinsischer (Todesrezeptor-mediierter) Mechanismus.
 
Apoptotische Enzyme (Caspasen) werden aktiviert, die Zelle spaltet sich in Komponenten auf, Ausbuchtungen (blobs) werden zu Apoptosekörperchen und diese von Makrophagen erkannt und phagozytiert

Apoptose ist komplex reguliert. Bei zunächst intakter Zellmembran und intakten Zellorganellen kommt es zu Abrundung der Zelle, Schrumpfung des Zytoplasmas, Kondensierung des Kernmaterials, die DNS wird durch Endonukleasen abgebaut, die Zelle fragmentiert; Nachbargewebe bleibt unbeschädigt.

Veränderungen in der Zellmembran (wie die Verlagerung von Phosphatidylserin-Molekülen an deren Außenseite) werden von Makrophagen als Zeichen einer Apoptose erkannt, worauf hin sie die Zelle phagozytieren (die Zelle behält währenddessen ihren Inhalt). Anders als bei einem nekrotischen Zelltod handelt es sich hier nicht um eine entzündliche Reaktion.
 
Die Apoptose kann durch innere (DNS-Schäden, falsch gefaltete Proteine, Fehlen von Wachstumsfaktoren) oder äußere Signale (wie Binden von TNF-α) ausgelöst werden:
 

     Von innen ausgelöste (endogene) Apoptose (intrinsischer / mitochondrialer Weg, Stressor-Stimulation): Verschiedene physiologische Vorgänge bedienen sich dieses Weges. Ursachen können z.B. Hitze, Strahlung (inklusive UV-Licht), Gifte (z.B. Zytostatika), Sauerstoffmangel oder Schäden an der DNS (nach der S-Phase!) sein (Probleme in der Zelle). So hat z.B. Zytochrom c nichts im Zellplasma zu suchen; vermehrte Durchlässigkeit beschädigter Mitochondrien führt zur Freisetzung pro-apoptotischer Moleküle (death inducers) ins Zytoplasma. Ein zentrales Auslösermolekül ist das Protein P53, das in einer gesunden Zelle nur in geringer Konzentration vorliegt, aber nach Zellschädigungen vermehrt auftritt.

Bestimmte hormonsensitive Zellen gehen zugrunde, wenn sie keine anregenden Signale empfangen (Lymphozyten ohne Antigen- / Zytokinreiz, Neurone ohne NGF). Die Abwesenheit dieser für die betreffenden Zellen essentiellen Faktoren löst bei ihnen intrinsische Apoptose aus - ein physiologischer Bestandteil immunologischer Auslese und neuronaler Ontogenese.
 
      Von außen ausgelöste (extrinsische, rezeptormediierte) Apoptose (Todesrezeptor-Signalweg): Mehrere Botenstoffe können den Zell-Suizid von außen triggern, z.B. Zytokine wie TNF, Retinsäure, Glukokortikoide u.a.

Liganden aus dem Extrazellulärraum binden an Rezeptoren aus der TNF-Rezeptorfamilie oder andere (z.B. Fas-Ligand); diese enthalten eine zytoplasmatische "death domain" (Procaspasen), ohne die keine Apoptose ausgelöst wird (Caspasen müssen aktiviert werden). Auch das Fehlen von Wachstumsfaktoren kann Apoptose triggern.

Extrinsische Apoptose ist für die Entwicklung / Funktion einiger Gewebe / Organe erforderlich, wie in der Embryogenese: So unterziehen sich Zellen der Handanlage zwischen den Fingern einer Apoptose, es entstehen die Fingerstrahlen; zahlreiche Neuronen im sich entwickelnden Gehirn "beschließen" zu sterben. Oder im Immunsystem, wo z.B. die Mehrzahl der T-Zellen im Thymus "aussortiert" werden ( s. dort). Bindet der Fas-Ligand in der Membran von T-Lymphozyten (er gehört zur TNF-Familie) an den Fas-Rezeptor (CD95) anderer Zellen, führt dies zu deren Apoptose, was für die T-Zell-Homöostase bedeutsam zu sein scheint.

Apoptose scheint mit Einstrom bzw. Freisetzung von Ca⁺⁺-Ionen in das Zytoplasma zu beginnen. Mitochondrien - normalerweise gehemmt durch Regulatorproteine - setzen dann das mitochondriale Protein Diablo frei, dieses bindet an apoptose-hemmende Proteine (IAPs: Inhibitors of apoptosis proteins), die normalerweise eine als Caspasen bezeichnete Enzymgruppe hemmen. Caspasen sind in der gesunden Zelle auch vorhanden, aber inaktiv.

Man unterscheidet zwischen Effektorcaspasen (sie führen eine geordnete "Exekution" der Zelle durch) und Adaptercaspasen (sie vermitteln zwischen dem auslösenden Signal und Effektorcaspasen). Mitochondrien setzen bei "eingeschalteter" Apoptose Zytochrom c von der Mitochondrienmembran ins Zytosol frei - auch dies aktiviert eine Caspase.

Diese Vorgänge können regulativ beeinflusst werden. Beispielsweise wird die Freisetzung des Zytochrom c durch einen anderen Faktor der Mitochondrienmembran verhindert: BCL-2-Proteine (nach B-Cell Lymphoma) stabilisieren das Membransystem, beeinflussen die Freisetzung von Zytochrom c und damit die Apoptose.

Man kennt apoptosefördernde (proapoptotische) und apoptosehemmende (antiapoptotische) Faktoren. Diese Faktoren stehen in einem Gleichgewicht, das bei Triggerung zugunsten des Zelluntergangs auf die proapoptotische Seite verschoben wird.

Zellen, die einer Apoptose unterlaufen, verlieren den Kontakt zu ihren Nachbarzellen, verklumpen anschließend (Kondensation) und stülpen ihre Membran so um, dass sie die Zellbestandteile in Vesikel einschließen, die dann von Makrophagen (Histiozyten) "entsorgt" werden können. Dabei wird auch das Genom geordnet abgebaut (Caspase-aktivierte Desoxyribonuklease, CAD)

Channelopathien (Ionenkanalerkrankungen) sind genetisch bedingte Abnormitäten in Form und Funktion von Ionenkanälen. So können Veränderungen an Natriumkanälen Krämpfe, Muskel- und Herzerkrankungen bedingen; an Chloridkanälen Bewegungsstörungen, Nierenfunktionsprobleme und Taubheit. Verschiedene Ionenkanalerkrankungen können auch Epilepsieneigung zur Folge haben.

Hypothalamisch bedingte Unfruchtbarkeit kann durch diskontinuierliche Gabe von Gonadotropin behandelt werden. Die Frequenz der hypothalamischen Hormonfreisetzung ist auf die Dauer der Refrakterität an den Empfängerzellen abgestimmt. Dauerinfusion des Hormons hätte nur geringen Effekt (Rezeptor downregulation).

Tuberkelbakterien (Mycobacterium tuberculosis, Erreger der Tuberkulose) verhindern die Fusion der Phagosomen (in die sie von Makrophagen aufgenommen wurden) mit Lysosomen und können so in der Zelle überleben, obwohl sie phagozytiert wurden.

  Der Aufbau von Mikrotubuli kann durch Spindelgifte behindert werden. Beispielsweise wird Colchicin zur Behandlung akuter Gichtanfälle genutzt, weil es die Wanderung von neutrophilen Granulozyten und damit den akuten Entzündungsprozess hemmt.

Ein weiteres Beispiel: Zytostatika wie Vincristin und Vinblastin führen zum Zerfall von Mikrotubuli, was vor allem Zellen mit hoher Teilungsrate betrifft und damit Tumorwachstum eindämmt - allerdings auch den Mikrotubulus-Mechanismus der Nervenzellen, was die neurotoxischen Nebenwirkungen erklärt.

Der Körper besteht zur Hälfte seiner Masse aus Zellen - bestehend zu 70% aus Wasser, 15-20% Eiweiß, ~10% Nukleinsäuren, Elektrolyten u.a. Teilweise sind sie polar aufgebaut, z.B. Epithelzellen mit einer apikalen und einer basolateralen Membran, gegeneinander abgedichtet und funktionsabhängig mit unterschiedlichen Membranproteinen ausgestattet. Gase gelangen direkt, Wassermoleküle über Aquaporine, Elektrolyte über Ionenkanäle; Glukose, Aminosäuren u.a. über Transporter durch Biomembranen. Stoffe können auch über Endozytose in die, über Exozytose aus der Zelle gelangen (Transzytose: durch die Zelle hindurch). Extrazellulärer Stoffaustausch ist zwischen Zellen möglich (parazellulärer Transport), die keine extrazelluläre Abdichtung (Schlussleisten) aufbauen        Zellmembranen grenzen ab - gegen andere intrazelluläre Kompartimente oder den Extrazellulärraum -, lassen aber gezielten Stoffaustausch und Kommunikation zu - über Rezeptoren, Permeasen, Austauscher, Kotransporter, Pumpen oder andere Strukturen, die zum Großteil aus Protein bestehen. Gase und lipophile Stoffe können direkt durch die Membran diffundieren. Grundbaustein von Zellmembranen sind Phospholipide (>50%), sie wirken hydrophob und separieren (hydrophile) Funktionsräume. Die Ausstattung mit Lipiden, Proteinen und Kohlenhydraten ist seiten-, kompartiment- und zellspezifisch. Das gesamte Membranmaterial wird innerhalb von ~3 Wochen vollständig erneuert        Integrale Proteine sind in Membranen verankert, meist mittels α-helikaler Sequenzen aus ~20 vorwiegend hydrophoben Aminosäuren. Permeasen, Transporter, Pumpen haben Innenporen mit vorwiegend hydrophilen Aminosäuren.  Der transmembranale Stoffaustausch hängt ab vom Konzentrationsgefälle für die jeweilige Substanz, vom elektrischem Potential an der Membran (Ionen), und der Permeabilität der Membran für den jeweiligen Stoff. Proteine sind in der Membran frei beweglich (Lateraldiffusion), können aber auch Ansatzpunkt für extra- und intrazelluläre Gerüststrukturen sein. Sie wirken z.B. als Enzyme, Rezeptoren, Erkennungsstrukturen (Glykolipide, Glykoporoteine, "Glykokalix-Ausweis")         Diffusion ist die Verteilung von Teilchen nach ihrem Konzentrationsgefälle (das durch Transportprozesse aufgebaut wurde). Die Menge eines Stoffes, der über eine Grenzfläche diffundiert, ist proportional der Austauschfläche und dem Konzentrationsgrandienten sowie umgekehrt proportional der Diffusionsstrecke (Fick'sches Gesetz). Der Krogh'sche Diffusionskoeffizient kennzeichnet die spezifische Beweglichkeit (Permeabilität) der Substanz in der Matrix. Osmose ist die Diffusion einer Flüssigkeit durch eine Grenzfläche, die für (größere) in ihr gelöste Moleküle schwer passierbar ist. Die Osmolarität gibt die Konzentration gelöster Stofe an; isoton nennt man Flüssigkeiten mit gleicher osmotischer Konzentration wie Blutplasma (~285 mOsm/l)         Stoffe diffundieren nach ihrem elektrochemischen Gradienten ("passiv"), werden mit dem Gradienten eines anderen gegen ihren eigenen Gradienten mitgenommen (Kotransport) oder ausgetauscht (Antiport - sekundär aktiv), oder unter Energieaufwand (ATP) befördert (primär aktiver Transport). Permeasen können "geschlossen", "offen" oder "inaktiviert" sein. Der Zustand wechselt 1-100 mal pro Mikrosekunde (Transporter wechseln ihre Konformation höchstens einmal pro Millisekunde). Die Wahrscheinlichkeit des "Offen"-Zustandes bestimmt die Permeabilität, sie kann durch verschiedene Faktoren (z.B. Transmitter) beeinflusst werden. Ist eine Permease für ein Ion selektiv durchgängig, wird sie nach dem Ion benannt ("Kaliumkanal", "Natriumkanal"). Das Gleichgewichtspotential für ein Ion ist die Membranspannung, welche seine Diffusion verhindert         In Blutplasma und anderen extrazellulären Flüssigkeitn ist Natrium das Kation, Chlorid das Anion mit der höchsten Konzentration. Im Zytoplasma ist Kalium das Kation mit der höchsten Konzentration. Ausfall ATP-betriebener Transporter wie der Na-K-Pumpe führt zu Anreicherung von Kationen in der Zelle sowie zu osmotischem Wassereinstrom (Schwellung)         Das Zytoskelett hat Aktinfilamente (stress fibers), Intermediärfilamente (belastbar, über Adhäsionspunkte / Desmosomen mit Nachbarzellen verbunden), Myosinfilamente (Verformung, Bewegung, Kontraktion), Mikrotubuli (Hohlzylinder aus Tubulin für intrazellulären Transport,  als Spindelapparat der Zellteilung). Der  Zellkern hat den Großteil der genetischen Information (typischerweise ~10% des Zellvolumens), Nucleoli produzieren Ribosomen, Kernporen erlauben selektiven Moleküldurchtritt. Das glatte endoplasmatische Retikulum speichert Ca++, nimmt an Biotransformation teil, glukuroniert Biliruin, synthetisiert Membranmoleküle, Fettsäuren und Steroide; das rauhe bildet Proteine (Translation). Vesikel separieren, speichern, modifizieren, sortieren und transportieren ihren Inhalt. Der Golgi-Apparat modifiziert, transportiert und verteilt seinen Inhalt; er besteht aus einem kernnahen "Cis-Golgi-Netzwerk", einem "Golgi-Stapel" und einem zellmembranseitigen "Trans-Golgi-Netzwerk". Innerhalb von ~20 Minuten kann ein Golgi-Apparat vollständig neu gebildet werden, eine Zelle kann über 200 Golgi-Apparate enthalten. Mitochondrien (meist ~103 pro Zelle, ~1/5 des Zellvolumens, Lebensdauer 10-20 Tage) nutzen Sauerstoff zur Energiegewinnung (Atmungskette), speichern Ca++, sind enzymatisch aktiv und können Apoptose triggern. Lysosomen und Peroxisomen bauen zelleigene (Autophagie) oder endozytierte (Heterophagie) Stoffe ab       Apoptose ist die komplex regulierte "Selbstaufgabe" der Zelle, wenn diese überflüssig oder nicht funktionstüchtig geworden ist. Sie kann durch innere (DNS-Schäden, falsch gefaltete Proteine, Fehlen von Wachstumsfaktoren) oder äußere Signale (z.B. TNF-α) ausgelöst werden: Endogene (intrinsischer / mitochondrialer Weg - Sauerstoffmangel, Strahlung, Hitze, Gifte) vs. extrinsische (rezeptormediierte) Apoptose (Todesrezeptor-Signalweg). Caspase ist eines der beteiligten Enzyme. Zytoplasma und Kern schrumpfen und werden abgebaut, die Zelle wird fragmentiert und verliert den Kontakt zu ihren Nachbarzellen; Nachbargewebe bleibt unbeschädigt. Manche Zellen gehen zugrunde, wenn sie keine anregenden Signale empfangen (Wachstumsfaktoren, Zytokine, Antigen). Es gibt proapoptotische und antiapoptotische Faktoren; wird deren Gleichgewicht zugunsten des Zelluntergangs verschoben, resultiert Apoptose